DE60017941T2 - Benzoesäureester von oxazolidinonen, die hydroxyacetylpiperazin-gruppen tragen - Google Patents
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Description
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoesäureester von Oxazolidinonen mit einem Hydroxyacetylpiperazinsubstituenten und deren Herstellungsarten. Diese Verbindungen besitzen starke Aktivitäten gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel sind eine neue synthetische Klasse antimikrobieller Mittel mit starker Aktivität gegenüber einer Zahl von humanen und veterinärmedizinischen Pathogenen, die grampositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylokokken und Streptokokken, anaerobe Organismen, wie Bacteroides- und Clostridia-Arten, und säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, umfassen.
- Jedoch zeigen Oxazolidinone allgemein keine Aktivität in einer brauchbaren Höhe gegenüber aeroben gramnegativen Organismen. Daher ist die Verwendung dieser Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel auf Infektionszustände aufgrund grampositiver Bakterien beschränkt. Daher ist eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung pharmazeutischer Verbindungen, die eine breitere antibakterielle Aktivität, die die Aktivität gegenüber aeroben gramnegativen Organismen umfasst, aufweisen. Wir ermittelten nun, dass die Oxazolidinone der vorliegenden Erfindung das Aktivitätsspektrum so erweitern, dass es gramnegative Organismen, wie Haemophilus influenza und Moraxella catarrhalis, umfasst. Ferner sind dien Verbindungen der vorliegenden Er findung hervorragende wasserlösliche Mittel, was sie zur intravenösen und oralen Verabreichung zur Behandlung mikrobieller Infektionen besonders geeignet macht.
- OFFENBARTE INFORMATION
- Das US-Patent 5 652 238 offenbart Carbonsäure- und Phosphatester substituierter Hydroxyacetylpiperazinphenyloxazolidinone.
- Die PCT International Publication WO 98/54161 offenbart Oxazolidinon-antibakterielle-Mittel mit Thiocarbonylfunktionalität.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel Ioder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, worin:
R1 H, NH2, NH-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Resten von F, Cl oder CN substituiert ist, C2-4-Alkenyl, O-C1-4-Alkyl, S-C1-4-Alkyl oder (CH2)0-2-C3-6-Cycloalkyl bedeutet;
R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl oder C1-2-Alkyl bedeuten; und
R4 entweder an C-3 oder C-4 sitzt und -CHR5-NR7R8, worin R5 H oder CH3 ist und jeder der beiden Reste R7 und R8 unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl ist oder NR7R8 ein gesättigter 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring, der aus O, S(O)0-2, NH und NCH3 ausgewählte zusätzliche Heteroatome aufweisen kann, ist, bedeutet. - Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie oben definierte Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Ein weiterer Aspekt ist die Verwendung einer derartigen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mikrobiellen Infektion. Die Infektion kann eine grampositive oder gramnegative Infektion bei einem Menschen oder anderen Warmblüter sein.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die folgenden Definitionen werden, falls nicht anders angegeben, verwendet.
- Der Ausdruck Alkyl, Alkenyl und dgl. bezeichnet sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen, doch umfasst der Verweis auf einen individuellen Rest, wie "Propyl", nur den geradkettigen Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", speziell angegeben wird.
- Der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten wird durch ein Präfix, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, angegeben, d.h. das Präfix Ci-j gibt eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise C1-7-Alkyl Alkyl mit einem bis einschließlich sieben Kohlenstoffatomen.
- Säuger bezeichnet den Menschen oder Tiere.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt. Abkürzungen, die einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt sind, können verwendet werden (beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "O" für ein Sauerstoffatom, "S" für ein Schwefelatom, "N" für ein Stickstoffatom, "h" für Stunde oder Stunden und "rt" für Raumtemperatur).
- Spezielle und bevorzugte Werte, die im folgenden für Reste, Substituenten und Bereiche angegeben sind, dienen lediglich der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht aus.
- Speziell kann C1-4-Alkyl eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und die isomeren Formen derselben, sein; C2-4-Alkenyl Vinyl, Propenyl, Allyl, Butenyl und die isomeren Formen derselben sein; C3-6-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und die isomeren Formen derselben sein.
- Ein spezieller Wert für R1 ist C1-4-Alkyl.
- Ein speziellerer Wert für R1 ist Ethyl.
- Ein spezieller Wert für R1 ist Cyclopropyl.
- Ein spezieller Wert für R1 ist NH2.
- Ein spezieller Wert für R2 und R3 besteht darin, dass sie unabhängig voneinander H oder F bedeuten.
- Ein spezieller Wert für R2 und R3 besteht darin, dass ein
- Rest H bedeutet und der andere F bedeutet.
- Ein spezieller Wert für R4 ist -CH2N(CH3)2.
- Ein spezieller Wert für R4 ist 4-Morpholinylmethyl.
- Ein spezieller Wert für R4 ist 4-Methyl-1-piperazinylmethyl.
- Ein spezieller Wert besteht darin, dass R4 an entweder C-3 oder C-4 positioniert ist. Die Positionen C-3 und C-4 bezeichnen die folgenden Positionen:
-
- Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, worin der Oxazolidinring die folgende optische Konfiguration aufweist:
-
- Diese absolute Konfiguration wird nach dem Cahn-Ingold-Prelog-Nomenklatursystem als (S)-Konfiguration bezeichnet.
- Beispiele für die vorliegende Erfindung sind:
- (1) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester,
- (2) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester,
- (3) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-(morpholinomethyl)benzoesäureester,
- (4) (S)-N-[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoesäureester,
- (5) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(diethylamino)methyl]benzoesäureester,
- (6) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(diethylamino)methyl]benzoesäureester,
- (7) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(morpholinomethyl)benzoesäureester,
- (8) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoesäureester,
- (9) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]cyclopropancarbothioamid-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester,
- (10) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester,
- (11) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(glycylamino)benzoesäureester,
- (12) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]cyclopropancarbothioamid-4-(glycylamino)benzoesäureester oder
- (13) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(L-alanylamino)benzoesäureester.
- Die folgenden Reaktionsschemata beschreiben die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder durch einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Verfahren hergestellt. In den Reaktionsschemata bedeutet X S, Aund andere Variablen sind wie oben definiert.
- Wie in Reaktionsschema I angegeben, wird die Verbindung 1-a mit einer geeigneten Aminoschutzgruppe (P) mit 3- oder 4-Nitrobenzoylchlorid verestert, wobei die Verbindung 1-b hergestellt wird. Bei dieser Reaktion kann eine Base eines tertiären Amins, wie Triethylamin, zur Neutralisation des gebildeten Chlorwasserstoffs verwendet werden. Aprotische Lösemittel, wie CH2Cl2 oder THF, und Temperaturen im Bereich von 0–24 °C sind für diese Reaktion geeignet. Schutzgruppen (P) werden im Hinblick auf deren Kompatibilität mit der Chemie und den funktionellen Gruppen der zu synthetisierenden Moleküle gewählt. Für die in den Beispielen 1–12 synthetisierten Verbindungen ist tert-Butoxycarbonyl (Boc) eine geeignete Schutzgruppe; jedoch können in Abhängigkeit von der Chemie und den gewünschten Verbindungen andere Schutzgruppen verwendet werden. Die Synthese der Verbindung 1-b, worin P Boc ist, ist in PCT International Publication WO 98/54161 beschrieben und in Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung als Beispiel angegeben. Die Nitrogruppe der Verbindung 1-b wird zum Amin reduziert, wobei die Verbindung 1-c erhalten wird. Dies wird bequem durch katalytische Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator in Lösemitteln, wie MeOH, EtOH und CH2Cl2, bei Raumtemperatur durchgeführt; jedoch können, falls gewünscht, andere dem Fachmann bekannte katalytische oder chemische Verfahren verwendet werden. Die Verbindung 1-c, worin R5 Methyl ist, kann durch Alkylieren des bei dieser Reaktion gebildeten Amins erhalten werden.
- Das Acylieren des Anilins 1-c mit einem in passender Weise aktivierten Aminosäurederivat ergibt 1-d. Das Beispiel 11, Stufe 3, erläutert die Verwendung eines Säurechlorids und einer Base eines tertiären Amins für diese Reaktion; jedoch können Kondensationsmittel, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxybenzotriazol, die auf dem Gebiet der Peptidchemie bekannt sind, ebenfalls für diese Reaktion verwendet werden. In den Reaktionsschemata I, II und III kann, wenn R6 ein OH oder SH enthält und wenn R7 und/oder R8 Wasserstoff sind, eine Schutzgruppe (P') erforderlich sein. Das Beispiel 11, Stufe 3, erläutert die Verwendung von 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) zum Schützen der Aminogruppe von Glycin. Fmoc ist gegenüber zur Entfernung von Boc geeigneten Bedingungen stabil (Beispiel 11, Stufe 4), kann jedoch in Gegenwart eines Thioamids ohne weiteres entfernt werden (Piperidin in DMF) (Beispiel 11, Stufe 6). Das Benzyloxycarbonyl kann ebenfalls in Gegenwart eines Thioamids entfernt werden (HBr/HOAc) und ist daher eine günstige P'-Gruppe. Die Verbindung 1-d wird entschützt, wobei 1-e erhalten wird. Die Acylierung von 1-e ergibt 1-f. Alle zusätzlichen Schutzgruppen (P') können in dieser Stufe dann entfernt werden. Das Entfernen der Boc-Schutzgruppe von 1-d kann bequem mit HCl in Dioxan durchgeführt werden, wobei das Hydrochloridsalz des Amins erhalten wird. Dieses Salz kann häufig direkt bei der anschließenden Acylierung verwendet werden. Die Acylierung des Amins oder Aminhydrochlorids 1-e mit Dithioestern und einer Base eines tertiären Amins unter Bildung von Thioamiden wird in Lösemitteln, wie CH2Cl2, THF oder vorzugsweise MeOH, bei Temperaturen im Bereich von 24–50 °C durchgeführt. Die Herstellung anderer Thiocarbonylverbindungen kann nach dem in der PCT International Publication WO 98/54161 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- In Reaktionsschema 2 wird das Zwischenprodukt des Alkohols 2-a mit einem 3- oder 4-(1-Chloralkyl)benzoylchlorid und einer Base eines tertiären Amins in einem passenden Lösemittel, wie CH2Cl2, bei einer Temperatur im Bereich von 0–40 °C verestert, wobei die Verbindung 2-b erhalten wird. Die Alkylierung eines Amins mit 2-b ergibt die Verbindung 2-c. Die Reaktion kann in Lösemitteln, wie Aceton oder CH2Cl2, mit einer katalytischen Menge Natriumiodid bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt werden. Das Entschützen von 2-c unter Bildung von 2-d und die Herstellung der Verbindung 2-e werden durch die gleichen Verfahren, wie sie in Reaktionsschema I beschrieben sind, durchgeführt.
- Im Reaktionsschema III wird das Zwischenprodukt des Alkohols 3-a mit einer passend substituierten Benzoesäureverestert, wobei die Verbindung 3-b erhalten wird. Wie in den Reaktionsschemata I und II beschrieben, können die Säurechloride und eine Base eines tertiären Amins für diese Reaktion verwendet werden. Ferner kann diese Reaktion mit Reagenssystemen, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin oder Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat durchgeführt werden. Die übrigen Stufen, die zu den Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung führen, werden durch die gleichen Verfahren, die in den Reaktionsschemata I und II beschrieben sind, durchgeführt.
- REAKTIONSSCHEMA I
- REAKTIONSSCHEMA II
- REAKTIONSSCHEMA III
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Kombination der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional pharmazeutisch akzeptablen Adjuvantien und Streckmitteln unter Verwendung von Standard- und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel und Verkapselungsmittel fungieren kann, sein. Inerte feste Träger um fassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Zusammensetzungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen gelöst, die optional geeignete herkömmliche Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
- Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher Techniken in Einheitsdosisform, die wirksame oder passende Mengen der aktiven Komponente, d.h. der Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung, enthält, bereitgestellt.
- Die Menge der aktiven Komponente, d.h. der Verbindung der Formel I gemäß dieser Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und der Einheitsdosisform derselben kann in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung, der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und der gewünschten Konzentration in breitem Umfang variiert oder eingestellt werden. Allgemein liegt die Menge der aktiven Komponente im Bereich von 0,5 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
- Bei einer therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral, topisch, transdermal und/oder parenteral in einer derartigen Dosierung, dass eine Konzentration, d.h. eine Menge, oder ein Blutspiegel einer aktiven Komponente in dem der Behandlung unterzogenen Tier, die antibakteriell wirksam ist, erhalten und aufrechterhalten wird, verabreicht. Allgemein liegt eine derartige antibak teriell wirksame Dosierungsmenge einer aktiven Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es ist klar, dass die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der behandelten bakteriellen Infektion und der verwendeten speziellen Verbindung variieren können. Es ist auch klar, dass in Abhängigkeit von der speziellen Situation die verabreichte Anfangsdosis über die obige obere Menge hinaus erhöht werden kann, um rasch den gewünschten Blutspiegel zu erreichen, oder die Anfangsdosis kleiner als die optimale Dosis sein kann und die Tagesdosis im Laufe der Behandlung fortschreitend erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis auch in mehrere Dosen zur Verabreichung beispielsweise 2–4mal pro Tag geteilt werden.
- Die Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung werden parenteral, d.h. durch Injektion, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder durch andere parenterale Verabreichungswege, verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten allgemein eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß der Formel I als lösliches Salz (Säureadditionssalz oder Basesalz), das in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken, gelöst ist, und einen Puffer zur Bereitstellung einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung, beispielsweise mit einem pH-Wert von etwa 3,5–6. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um nur einige repräsentative Puffermittel zu nennen. Die Verbindungen gemäß der Formel I werden allgemein in dem Träger in einer so ausreichenden Menge gelöst, dass eine pharmazeutisch akzeptable injizierbare Konzentration im Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml Lösung bereitgestellt wird. Die gebildete flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die im vorhergehenden genannte antibakteriell wirksame Dosierungsmenge erhalten wird. Die Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierungsformen verabreicht.
- Die Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel dieser Erfindung weisen eine brauchbare Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Organismen auf. Die In-vitro-Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung kann durch Standardtestverfahren, wie die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MIC) durch Agarverdünnung gemäß der Beschreibung in "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobiobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3. Auflage, veröffentlicht 1993 von National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA, getestet werden. Die Aktivität von Verbindungen dieser Erfindung gegenüber Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis und H. influenzae ist in Tabelle 1 angegeben.
- Minimale Hemmkonzentration der antibakteriellen Aktivität (μg/ml) Tabelle 1
- BEISPIELE
- Beispiel 1: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester (7) Stufe 1:
- Ein gerührtes eiskaltes Gemisch von 1 (PCT International Publication WO 98/54161) (20,0 g, 50,7 mmol), Aceton (1500 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml) wird während 20 min mit einer Lösung von Benzyloxyacetylchlorid (9,5 ml, 60,8 mmol) in Aceton (150 ml) behandelt. Das Gemisch wird langsam auf Umgebungstemperatur (24 °C) erwärmt und 18 h stehengelassen. Es wird mit Et2O extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei 25,4 g des Produkts 2 erhalten werden.
- Stufe 2:
- Ein Gemisch aus 2 (25,0 g, 46,1 mmol), MeOH (1700 ml) und 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (6,25 g) wird mit einem Anfangsdruck von 35 psi 4 Tage hydriert. Weiterer Katalysator (6,25 g) wird zugegeben, und die Hydrierung wird einen Tag fortgesetzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 2,5 % MeOH/CH2Cl2 ergab das Produkt, das aus Aceton-CH2Cl2 umkristallisiert wird, wobei 13,7 g von 3 erhalten wurden.
- Stufe 3:
- Ein gerührtes Gemisch von 3 (5,70 g, 12,6 mmol) und Triethylamin (2,99 ml, 21,4 mmol) in CH2Cl2 (76 ml) wird bei Umgebungstemperatur (24 °C) mit einer Lösung von 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid (3,57 g, 18,9 mmol) in CH2Cl2 (32 ml) behandelt und vier Tage bei Umgebungstemperaturen gehalten. Es wird mit gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5 % MeOH/CH2Cl2 ergab das Produkt, das in CH2Cl2 (40 ml) gelöst und mit Hexan gefällt wurde, wobei 5,37 g von 4 erhalten wurden.
- Stufe 4:
- Ein gerührtes Gemisch von 4 (650 mg, 1,05 mmol), NaI (11 mg), 2 M Dimethylamin in MeOH (2,1 ml, 4,20 mmol) und Aceton (14 ml) wird 24 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit Wasser (20 ml) gemischt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5 % MeOH/0,5 NH4OH/CH2Cl2 ergab 559 mg von 5.
- Stufe 5:
- Die Verbindung 5 (520 mg, 0,847 mmol) wird in einem Eisbad gekühlt und mit 4 N HCl in Dioxan (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird 2 h in dem Eisbad und 1,5 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) gerührt und eingeengt. Drei 4,0-ml-Portionen CH2Cl2 werden mit dem Rest unter Einengen nach jeder Zugabe gemischt, wobei 6 erhalten wird.
- Stufe 6:
- Ein gerührtes Gemisch von 6 (400 mg, 0,727 mmol), Triethylamin (0,81 ml, 5,82 mmol) und Methyldithiopropionat (350 mg, 2,91 mmol) in CH2Cl2 (7 ml)/THF (7 ml) wird zwei Tage bei Umgebungstemperatur (24 °C) gehalten, mit Wasser gemischt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5 % MeOH/0,5 % NH4OH/CH2Cl2 ergab das Produkt, das aus CH2Cl2/Heptan kristallisiert wurde, wobei das Titelprodukt 7 erhalten wurde.
MS (FAB) m/z 586 M+H+); HRMS (FAB) berechnet für C29H37FN5O5S (M+H+) 586,2499, gefunden 586,2485. Analyse berechnet für C29H36FN5O5S: C, 59,47; H, 6,20; N, 11,96. Gefunden: C, 59,04; H, 6,25; N, 11,83. - Beispiel 2: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl) -1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester (11) Stufe 1:
-
- Eine gerührte Lösung von 3 (Beispiel 1, Stufe 2) (1,80 g, 3,99 mmol) und Triethylamin (0,83 ml, 5,99 mmol) in CH2Cl2 (24 ml) wird tropfenweise mit einer Lösung von 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid (980 mg, 5,18 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) behandelt und 18 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) und 5 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Weiteres 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid (150 ml) und Triethylamin (166 μl) werden zugegeben, und das Gemisch wird 18 h unter Rückflusskühlung erhitzt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 gemischt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 2,5 % MeOH/CH2Cl2 ergab 1,68 g von 8.
- Stufe 2:
- Ein gerührtes Gemisch von 8 (725 mg, 1,20 mmol), Natriumiodid (12 mg), 2 M Dimethylamin in MeOH (2,3 ml, 4,56 mmol) und Aceton (16 ml) wird 4 Tage bei Umgebungstemperatur (24 °C) gehalten, mit Wasser gemischt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit Gemischen von MeOH/CH2Cl2, die 2,5–5 % MeOH enthielten, ergab 632 mg von 9.
- Stufe 3:
- Die Verbindung 9 (570 mg, 0,929 mmol) wird in einem Eisbad gekühlt und mit 4 N HCl in Dioxan (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird 2 h in dem Eisbad und 1,5 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit drei 40-ml-Portionen CH2Cl2 unter Einengen nach jeder Zugabe gemischt, wobei 10 erhalten wird.
- Stufe 4:
- Ein gerührtes Gemisch von 10 (490 mg, 0,891 mmol), Tri ethylamin (0,99 ml, 7,13 mmol) und Methyldithiopropionat (429 mg, 3,56 mmol) in CH2Cl2 (8,5 ml)/THF (8,5 ml) wird 18 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) gehalten und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 5 MeOH/CH2Cl2 ergab ein Gemisch aus 11 und dessen Hydrochloridsalz. Dieses wird mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gemischt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Kristallisation des Rückstands aus EtOAc/Heptan ergab 329 mg des Titelprodukts 11.
Analyse berechnet für C29H36FN5O5S: C, 59,47; H, 6,20; N, 11,96. Gefunden: C, 59,16; H, 6,30; N, 11,81. - Beispiel 3: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-(morpholinomethyl)benzoesäureester (12)
- Diese Verbindung wird wie für 11 in Beispiel 2 durch Ersetzen von Dimethylamin durch Morpholin in Stufe 2 und Erhitzen des Gemischs unter Rückfluss während 4 Tagen hergestellt. Die Titelverbindung 12 wurde aus MeOH umkristallisiert und zeigte: MS (EI) m/z 627 (M+).
Analyse berechnet für C31H38FNSO6S: C, 59,31; H, 6,10; N, 11,16. Gefunden: C, 59,32; H, 6,18; N, 11,12. - Beispiel 4: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoesäureester (13)
- Diese Verbindung wird wie für 11 in Beispiel 2 durch Ersetzen von Dimethylamin durch 4-Methylpiperazin und von Aceton durch CH2Cl2 in Stufe 2 und Erhitzen des Gemischs unter Rückflusskühlung während 18 h hergestellt, wobei das Titelprodukt (13) erhalten wird.
MS (EI) m/z 640 (M+); HRMS (FAB) berechnet für C32H42FN6O6S (M+H+) 641,2921, gefunden: 641,2915. - Beispiel 5: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(diethylamino)methyl]benzoesäureester (14)
- Diese Verbindung wird wie für 11 in Beispiel 2 beschrieben durch Ersetzen von Dimethylamin durch Diethylamin in Stufe 2 und Erhitzen des Gemischs unter Rückflusskühlung während 18 h hergestellt. Das Titelprodukt (14) wird aus Aceton/Heptan umkristallisiert.
MS (EI) m/z 613 (M+). Analyse berechnet für C31H40FN5O5S: C, 60,67; H, 6,57; N, 11,41. Gefunden: C, 60,55; H, 6,62; N, 11,39. - Beispiel 6: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(diethylamino)methyl]benzoesäureester (15)
- Die Verbindung 15 wird wie für Verbindung 7 in Beispiel 1 beschrieben durch Ersetzen von Dimethylamin durch Diethylamin in Stufe 4 und Fortschreitenlassen der Reaktion während 2 Tagen bei Umgebungstemperatur und 5 h bei Rückflusstemperatur hergestellt. Das Titelprodukt (15) wird aus EtOAc/Heptan umkristallisiert.
MS (EI) m/z 613 (M+). Analyse berechnet für C31H40FN5O5S: C, 60,67; H, 6,57; N, 11,41. Gefunden: C, 60,61; H, 6,67; N, 11,32. - Beispiel 7: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(morpholinomethyl)benzoesäureester (16)
- Diese Verbindung wird wie für Verbindung 7 in Beispiel 1 beschrieben durch Ersetzen von Dimethylamin durch Morpholin in Stufe 4 und Erhitzen des Gemischs unter Rückflusskühlung während 24 h hergestellt. Das Titelprodukt 16 wird aus Aceton/CH2Cl2 umkristallisiert.
MS (EI) m/z 627 (M+). Analyse berechnet für C31H38FN5O6S: C, 59,31; H, 6,10; N, 11,16. Gefunden: C, 59,17; H, 6,21; N, 11,05. - Beispiel 8: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoesäureester (17)
- Diese Verbindung wird wie für Verbindung 7 in Beispiel 1 beschrieben durch Ersetzen von Dimethylamin durch 1-Methylpiperazin und von Aceton durch CH2Cl2 in Stufe 4 und Erhitzen des Gemischs unter Rückflusskühlung während 24 h hergestellt. In Stufe 6 dieser Synthese wird das Produkt mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gemischt und mit EtOAc extrahiert, wobei die reine freie Base 17 erhalten wird, die aus Aceton/Heptan umkristallisiert wird.
MS (EI) m/z 640 (M+). HRMS (FAB) berechnet für C32H42FN6O5S (M+H+) 641,2921, gefunden: 641,2916. Analyse berechnet für C32H41FN6O5S: C, 59,98; H, 6,45; N, 13,11. Gefunden: C, 59,70; H, 6,53; N, 13,05. - Beispiel 9: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]cyclopropancarbothioamid-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester (18)
- Ein gerührtes Gemisch von 6 (Beispiel 1, Stufe 5) (792 mg, 1,44 mmol), Triethylamin (1,6 ml, 11,5 mmol), Ethyldithiocyclopropancarboxylat (842 mg, 5,76 mmol) und MeOH (20 ml) wird 2 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) gehalten und eingeengt. Der Rückstand wird mit EtOAc (15 ml) 18 h verrieben, und der gebildete Feststoff wird mit 4 % MeOH/CH2Cl2 auf Silicagel chromatographiert. Das Produkt wird aus EtOAc/Heptan kristallisiert, wobei 388 mg der Titelverbindung 18 erhalten werden.
MS (EI) m/z 597 (M+). HRMS (FAB) berechnet für C30H37FN5O5S (M+H+) 598,2499, gefunden: 598,2510. Analyse berechnet für C30H36FN5O5S: C, 60,28; H, 6,07; N, 11,72. Gefunden: C, 60,06; H, 6,14; N, 11,62. - Beispiel 10: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester (19) Stufe 1:
- Das Chlorwasserstoffsäuresalz (6), das aus 5 (762 mg, 1,24 mmol) wie in Beispiel 1, Stufe 5, hergestellt wurde, wird mit wässriger NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei 658 mg 20 erhalten werden.
- Stufe 2:
- Eine gerührte eiskalte Lösung von 20 (594 mg, 1,16 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) wird mit 1,1'-Thiocarbonyldi-2(1H)-pyridon (323 mg, 1,39 mmol) behandelt, 18 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) gehalten und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 2,5 % MeOH/CH2Cl2 ergab ein Produktgemisch, das mit Wasser gemischt und mit CH2Cl2 extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wobei 483 mg von 21 erhalten wurden.
- Stufe 3:
- Wasserfreies Ammoniak wird im Überschuss in eine eiskalte Lösung von 21 (483 mg, 0,869 mmol) in THF (25 ml) perlen gelassen, und das Gemisch wird 20 min gerührt und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 10 MeOH/CH2Cl2 ergab die Titelverbindung 19, die aus Acetonitril umkristallisiert wird.
MS (EI) m/z 572 (M+). Analyse berechnet für C27H33FN6O5S: C, 56,63; H, 5,81; N, 14,68. Gefunden: C, 56,41; H, 5,89; N, 14,56. - Beispiel 11: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(glycylamino)benzoesäureester (22) Stufe 1:
- Ein gerührtes Gemisch von 3 (Beispiel 1, Stufe 2) (1,098 g, 2,43 mmol) und Triethylamin (0,70 ml) in CH2Cl2 (20 ml) unter Stickstoff wird mit 4-Nitrobenzoylchlorid (0,553 g, 2,98 mmol) behandelt und 3 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) gehalten. Es wird dann mit 1 N HCl (10 ml) behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 2 % MeOH/CH2Cl2 ergab 1,24 g von 23.
- Stufe 2:
-
- Ein Gemisch aus 23 (1,24 g, 2,06 mmol), 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator (0,51 g), MeOH (75 ml) und CH2Cl2 (75 ml) wird mit einem Anfangsdruck von 20 psi 1 h 50 min hydriert und filtriert. Einengen des Filtrats ergab 1,08 g von 24.
- Stufe 3:
- Ein eiskaltes gerührtes Gemisch von 24 (0,56 g, 0,98 mmol) und Diisopropylethylamin (0,17 ml, 0,96 mmol) in THF (20 ml) unter Stickstoff wird portionsweise während 80 Sekunden mit N-Fmoc-Glycylchlorid (0,336 g, 1,06 mmol) behandelt und 1 h in dem Eisbad gehalten. Weiteres Diisopropylethylamin (9 μl) und N-Fmoc-Glycylchlorid (0,04 g) werden zugegeben und die Reaktion wird 65 min fortgesetzt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird auf Silicagel mit 3 % MeOH/CH2Cl2 chromatographiert, wobei 0,80 g von 25 erhalten werden.
- Stufe 4:
- Eine eiskalte Lösung von 25 (0,23 g, 0,27 mmol) in Dioxan (6 ml) unter Stickstoff wird tropfenweise mit kaltem 4 N HCl in Dioxan (3 ml) behandelt, 100 min in dem Eisbad und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,31 g von 26 erhalten werden.
- Stufe 5:
- Ein gerührtes Gemisch von 26 (0,20 g), Diisopropylethylamin (0,26 ml), THF (6 ml) und CH2Cl2 (25 ml) wird mit Ethyldithiopropionat (0,10 ml) behandelt und 26 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) gehalten. Methanol (5 ml) wird zu dem Gemisch gegeben, das 48 h bei Umgebungstemperatur und 4 h bei 45–50 °C gehalten wird. Es wird eingeengt und der Rückstand wird über Silicagel mit 2,5 % MeOH/CH2Cl2 chromatographiert, wobei 0,09 g von 27 erhalten werden.
- Stufe 6:
- Eine gerührte Lösung von 27 (0,09 g) in DMF (1 ml) unter Stickstoff wird mit Piperidin (0,027 ml) behandelt, 15 min bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 0,4 NH4OH/4 % MeOH/CH2Cl2 ergab die Titelverbindung 22.
HRMS (FAB) berechnet für C28H34FN6O6S (M+H+) 601, 2244, gefunden: 601,2251. - Beispiel 12: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]cyclopropancarbothioamid-4-(glycylamino)benzoesäureester (28)
- Die Titelverbindung 28 wird wie für Verbindung 22 in Beispiel 11 beschrieben durch Ersetzen von Ethyldithiopropio nat durch Ethyldithiocyclopropancarboxylat in Stufe 5, die in MeOH bei 45 °C durchgeführt wird, hergestellt.
HRMS (FAB) berechnet für C29H34FN6O6S (M+H+) 613, 2244, gefunden: 613,2233. - Beispiel 13: (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(L-alanylamino)benzoesäureester (29) Stufe 1:
- Ein gerührtes Gemisch von Carbobenzyloxy-L-alanin (0,48 g, 0,0022 mol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC, 0,43 g, 0,0023 mol) in Pyridin (15 ml) wurde 5 min unter Stickstoff gehalten und mit 4-(Dimethylamino)pyridin (15 mg) und 24 (Beispiel 11, Stufe 2) (1,0 g, 0,0018 mol) behandelt. Das Gemisch wurde 21 h bei Umgebungstemperatur (24 °C) gehalten, mit weiterem Carbobenzyloxy-L-alanin (0,20 g) und EDC (0,18 g) behandelt, 6 h bei Umgebungstemperatur und 72 h bei 0 °C gehalten und unter Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 2,5 % MeOH/CHCl3 ergab 1,1 g von 30: MS (ES) m/z 777 (M+H+), 799 (M+Na+)
- Stufe 2:
- Ein eisgekühltes gerührtes Gemisch von 30 (1,1 g) und Dioxan (20 ml) unter Stickstoff wurde während 3 min mit eiskaltem 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) behandelt und 1 h in dem Eisbad und 2 h und 20 min bei Umgebungstemperatur gehalten. Überschüssiger Chlorwasserstoff wurde unter einem Stickstoffstrom entfernt und das verbliebene Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wobei 1,1 g von 31, einem weißen Feststoff, erhalten wurden: MS (ES) m/z 677 (M+H+).
- Stufe 3:
- Ein gerührtes Gemisch von 31 (0,5 g) und Triethylamin (0,36 ml) in Methanol (10 ml) unter Stickstoff wurde mit Ethyldithiopropionat (0,10 ml) behandelt und 1 h 45 min bei Umgebungstemperatur gehalten. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit kaltem MeOH gewaschen, wobei 0,26 g von 32, einem weißen Feststoff, erhalten wurden: MS (ES) m/z 749 (M+H+).
- Stufe 4:
- Die Verbindung 32 (0,13 g) wurde mit 30 % Bromwasserstoff in Essigsäure (3,8 ml) behandelt, 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Et2O (25 ml) gemischt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der Rest wurde zweimal mit Et2O gewaschen und durch Filtration gewonnen. Eine Lösung des Feststoffs in Wasser wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3 neutralisiert (pH 9–10), und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, wobei 0,073 g Produkt erhalten wurden. Dieses wurde mit dem Produkt (0,097 g) einer zweiten identischen Reaktion vereinigt und auf Silicagel mit 4 % MeOH/0,2 NH4OH-CH2Cl2 chromatographiert. Kristallisation des gebildeten Produkts aus MeOH ergab 0,071 g von 29: Fp 220–221 °C. HRMS (FAB) berechnet für C29H36FN6O6S (M+H+) 615, 2401, gefunden 615,2405.
Claims (20)
- Verbindung der Formel I:oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: R1 H, NH2, NH-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl, das optional mit einem oder mehreren Resten von F, Cl oder CN substituiert ist, C2-4-Alkenyl, O-C1-4-Alkyl, S-C1-4-Alkyl oder (CH2)0-2-C3-6-Cycloalkyl bedeutet; R2 und R3 unabhängig voneinander H, F, Cl oder C1-2-Alkyl bedeuten; und R4 entweder an C-3 oder C-4 sitzt und -CHR5-NR7R8, worin R5 H oder CH3 ist und jeder der beiden Reste R7 und R8 unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl ist oder NR7R8 ein gesättigter 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring, der aus O, S(O)0-2, NH und NCH3 ausgewählte zusätzliche Heteroatome aufweisen kann, ist, bedeutet.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 C1-4-Alkyl bedeutet.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Ethyl bedeutet.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 NH2 bedeutet.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 C3-6-Cycloalkyl bedeutet.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Cyclopropyl bedeutet.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 und R3 unabhängig voneinander H oder F bedeuten.
- Verbindung nach Anspruch 7, worin einer der Reste von R2 und R3 H bedeutet und der andere F bedeutet.
- Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 -CH2N(CH3)2 bedeutet.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 4-Morpholinylmethyl bedeutet.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R4 4-Methyl-1-piperazinylmethyl bedeutet.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester, (2) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester, (3) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1- piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-(morpholinomethyl)benzoesäureester, (4) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoesäureester, (5) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-3-[(diethylamino)methyl]benzoesäureester, (6) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(diethylamino)methyl]benzoesäureester, (7) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(morpholinomethyl)benzoesäureester, (8) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoesäureester, (9) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]cyclopropancarbothioamid-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester, (10) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioharnstoff-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester, (11) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(glycylamino)benzoesäureester, (12) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]cyclopropancarbothioamid-4-(glycylamino)benzoesäureester oder (13) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(L-alanylamino)benzoesäureester.
- Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (1) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(dimethylamino)methyl]benzoesäureester, (2) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-(morpholinomethyl)benzoesäureester oder (3) (S)-N-[[3-[3-Fluor-4-[4-(hydroxyacetyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]propanthioamid-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]benzoesäureester.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mikrobiellen Infektion.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Medikament oral, parenteral, transdermal oder topisch zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag zu verabreichen ist.
- Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Menge 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag beträgt.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei die Infektion eine Hautinfektion ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei die Infektion eine Augeninfektion ist.
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