SK281456B6 - Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich - Google Patents
Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich Download PDFInfo
- Publication number
- SK281456B6 SK281456B6 SK1587-96A SK158796A SK281456B6 SK 281456 B6 SK281456 B6 SK 281456B6 SK 158796 A SK158796 A SK 158796A SK 281456 B6 SK281456 B6 SK 281456B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzopyran
- acetyl
- dihydro
- dimethyl
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- -1 2,3-dichlorobenzoylamino Chemical group 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 12
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- LDLAFVDRSAFZHX-UXHICEINSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2,3-dimethylbenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1C LDLAFVDRSAFZHX-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 3
- PNCWUMHYINLRBQ-RPWUZVMVSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2-phenoxybenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PNCWUMHYINLRBQ-RPWUZVMVSA-N 0.000 claims description 3
- GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N n-[(3s,4r)-7-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=C(C=C2OC(C)(C)[C@H]1O)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CS1 ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 3
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1Cl KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- IHZXYJVVGYNMTF-UHFFFAOYSA-N N=1COC=2C=1C=COC=2 Chemical compound N=1COC=2C=1C=COC=2 IHZXYJVVGYNMTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012550 audit Methods 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113601 irrigation solution Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002698 mandibular nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- KOMOEWFPCFCWKS-ZCZZTKKGSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2-chloro-5-fluoro-3h-thiophene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1(Cl)CC=C(F)S1 KOMOEWFPCFCWKS-ZCZZTKKGSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané cis a trans benzopyrány, ktoré majú substituované benzamidy na pozícii C-4 a ich použitie pri liečení a/alebo prevencii CNS chorôb.ŕ
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových zlúčenín, spôsobov ich výroby a ich použitia ako terapeutických látok.
Doterajší stav techniky
Publikovaná európska patentová prihláška č. 0126311 uvádza substituované benzopyránové zlúčeniny, ktoré znižujú krvný tlak, obsahujúce 6-acetyl-trans-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-01.
Tiež EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 a WO/89/05808 (Beecham Group plc) opisujú určité benzopyránové deriváty, ktoré majú anti-hypertenzívnu aktivitu.
EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277 612, EP-A-0 337 179 a EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd.), EP-A-0 339 562 (Yoshitomi Pharmaceuticals), EP-A-415 065 (E.Merck), EP-A-450 415 (Squibb), EP-A-0482934, EP-A-0296975, JO-2004791 a
WO/89/07103 tiež opisujú určité benzopyránové deriváty, ktoré majú anti-hypertenzívnu aktivitu.
EP-A-0 430 621 a EP-A-0 385 584 (Beecham Group plc) opisujú rozlíšenie určitých medziproduktov užitočných pri príprave zlúčenín opísaných v uvedených patentových prihláškach.
EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) opisuje určité benzopyránové deriváty, ktoré majú formu cis izoméru na polohe 3 a 4, ktorých zlúčeniny sú opísané tak, že majú anti-hypertenzívnu aktivitu.
PCT/GB92/01045 (SmithKline Beecham plc) opisuje určité tluórbenzoylaminové benzopyrány, pyranopyridíny a tetrahydronaftalény, v ktorých 3 a 4 polohové substituenty sú navzájom trans. Tieto zlúčeniny sú opísané tak, že majú medzi iným anxiolytickú a anti-konvulzívnu aktivitu.
PCT/GB93/02512 a PCT/GB93/02513 opisujú dodatočné skupiny zlúčenín, ktoré majú okrem iného anti-konvulzívnu aktivitu. Tieto patentové prihlášky nie sú publikované ku prioritnému dátumu tejto prihlášky.
Teraz bolo prekvapujúco zistené, že určité uvedené zlúčeniny majú anti-konvulzívnu aktivitu a sú preto vhodné pri liečení epilepsie a predpokladá sa, že sú užitočné pri liečení alebo prevencii úzkosti, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemorágiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény s a bez aury (predzvesti záchvatu), cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie, OCD, napríklad obsesno-kompulzívnej poruchy a/alebo paniky, a/alebo agresie.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje tieto zlúčeniny: cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-di-hydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acety l-4S-(3,5 -dichlórbenzoy lamino)-3,4-dihy dro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -enzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-tiofenkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2
-dimetyl-2H-1 -benzopyran-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -enzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,5-trichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimctyl-2H-1 -enzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-jódbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-2H-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-fluór-2-metylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-chlór-2-methoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2,3-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 S-ol, cis-6-acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2-fluór-5-pyridínkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-7-acetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-6-acetyl-4S-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol a cis-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Tieto zlúčeniny sú označené ako zlúčeniny vzorca (I). Zlúčeniny vzorca (I) môžu mať chirálne uhlíkové atómy na pozíciách 3 a 4 a preto môžu existovať ako enantioméry. Tento vynález sa vzťahuje na každý enantiomér a ich zmesi, ktoré zahŕňajú racemáty. Ďalej časticové enantioméme formy sú výhodné na ďalšie využitia, napríklad na iné využitia ako subarachnoidálnu hemoragiu alebo nervový šok sú výhodné 3R, 4S a 3S, 4S enantioméry, ale pre subarachnoidálnu hemoragiu alebo nervové šoky sú výhodné 3 S, 4R a 3 R, 4R enantioméry.
Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ môže byť vo forme napríklad hydrátu.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako bolo definované, ktorá prevažne existuje v 3S, 4S alebo 3R, 4S enantiomérnej forme, ktorá závisí od toho, či sú zlúčeniny vo forme cis alebo trans.
Napríklad termín „prevažne existuje v 3S, 4S enantiomémej forme“ znamená, že výskyt 3 S, 4S enatioméru je vyšší ako 50 % v porovnaní s 3R, 4R enantiomérom.
Výhodne je vyšší ako 60 % súčasného 3S, 4S enantiomeru, ešte výhodnejšie pokiaľ možno vyšší než 70 % súčasného 3S, 4S enantioméru, ešte výhodnejšie vyšší ako 80 % súčasného 3S, 4S enantioméru a pokiaľ možno vyšší ako 90 % súčasného 3S, 4S enantioméru. Najvýhodnejšie ak je vyšší ako 95 % zlúčeniny 3S, 4S enantioméru v porovnaní s 3R, 4R enantiomérom.
To isté sa týka 3R, 4S prípadu.
Takéto zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli sú považované za nové a tvoria hlavný aspekt tohto vynálezu.
Podávanie látky cicavcom môže byť orálne, parenterálne, sublingválne (podjazykové) a transdermálne.
Účinné množstvo na liečenie opísaných porúch závisí od bežných faktorov, ako napríklad povahy a stupňa poruchy, ktorá je liečená a hmotnosti cicavca. Jednotková dávka však bude normálne obsahovať 1 až 1000 mg, výhodne 1 až 500 mg, napríklad množstvo v rozsahu od 2 do 400 mg, ako napríklad 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktívnej látky. Jednotkové dávky budú normálne podávané raz alebo viackrát za deň, napríklad 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6- krát, výhodnejšie 1 až 4- krát za deň, takže celková denná dávka je normálne v rozsahu pre 70 kg dospelého jedinca od 1 do 1000 mg, napríklad 1 až 500 mg, t. j. v rozsahu približne 0,01 až 15 mg/kg/deň, výhodne 0,1 až 6 mg/kg/deň, napríklad 1 až 6 mg/kg/dcň.
Je výhodné, ak sa látka vzorca (I) podáva vo forme jednotkovej dávky zmesi, napríklad jednotková dávka zmesi orálna, sublinguálna, rektálna, lokálna alebo parenterálna (najmä intravenózne).
Takéto zmesi sú pripravené zmiešaním a sú vhodne upravené na orálne alebo parenterálne podávanie, a samé osebe môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, práškov na rozmiešanie pred použitím, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzii alebo čapíkov. Výhodné sú orálne podávateľné zmesi, zvlášť vytvarované orálne zmesi, pretože sú vhodnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obvykle poskytované v jednotkovej dávke, a obsahujú konvenčné expicienty, ako napríklad spojivá, plnivá, zried’ovacie látky, tabletovacic činidlá, mazivá, dezintegračné látky, farbivá, príchute a zmáčadlá. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metód známych v tejto oblasti techniky.
Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné zlúčeniny. Vhodné dezintegračné látky zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad škrobový glykolát sodný. Vhodné mazivá zahrnujú napríklad stearát horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zmáčacie činidlo zahrnuje laurylsíran sodný.
Tuhé orálne zmesi môžu byť pripravené konvenčnými metódami zmiešavania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Opakované zmiešavacie operácie môžu byť použité na rozptýlenie aktívnej zložky v takýchto zmesiach s použitím veľkých množstiev plnív. Takéto operácie sú v tejto oblasti techniky zvyčajné.
Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť poskytované ako suché produkty na rozmiešanie s vodou alebo s iným vhodným vehikulom pred podávaním. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, ako napríklad suspcndujúce reagenty, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan monooleát, alebo akácia; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, fŕakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako sú napríklad estery glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné látky, napríklad metyl- alebo propyl- p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová, a ak sa to požaduje príchuťové alebo farbiace činidlá.
Orálne prípravky tiež zahrnujú konvenčné prípravky s oneskoreným uvoľňovaním, ako sú napríklad tablety alebo granuly s enteriálnym povlakom.
Na parenterálne podávanie sú pripravené tekuté jednotkové dávky, ktoré obsahujú látku a sterilné vehikulum. Látka môže byť v závislosti od vehikula a koncentrácie buď suspendovaná, alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sú normálne pripravované rozpustením látky vo vehikule a filtrované a sterilizované pred plnením do vhodných fľaštičiek alebo ampúl a zapečatené. Výhodne sú adjuvanty, ako lokálne anestetiká, ochranné látky a pufrovacie činidlá, tiež rozpustené vo vehikule. Na zvýšenie stability, zmes môže byť zmrazená po naplnení do fľaštičky a voda môže byť odstránená za vákua.
Parenterálne suspenzie sú pripravované v podstate tým istým spôsobom s výnimkou, že látka je suspendovaná vo vehikule namiesto rozpustenia a sterilizovaná vystaveniu etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne je ak je povrchovo aktívna látka alebo zmáčacia látka zahrnutá do zmesi na uľahčenie rovnomernej distribúcie látky podľa vynálezu.
Ako je bežné v praxi, zmesi budú zvyčajne vyznačené písanými alebo tlačenými pokynmi na použitie pri liečení. Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profylaxii anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, ako napríklad kokaínu» nikotínu, alkoholu a benzodiazepínu; porúch, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami; ako napríklad epilepsia; Parkinsonovej chorobe, psychóze, migréne, cerebrálnej ischémii, Alzheimerovej chorobe, schizofrénie a/alebo agresie, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných solí a farmaceutický prijateľného nosiča.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob liečenia a/alebo» profylaxie anxiozity, mánie, depresií, porúch spojených sa subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, ú-, činkov spojenými s odvykaním od návykových látok, aká napríklad kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínu», porúch, ktoré sa môžu liečiť a/alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami, ako napríklad epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie zahrnujúcej podávanie chorému ak je to potrebné v účinnom alebo profylaktickom množstve zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Ďalej vynález poskytuje použitie látky vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu medikamentov na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok ako napríklad kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínov, porúch, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami, ako je napríklad epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychóz, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie.
Z ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako terapeutického činidla, zvlášť na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou, nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok ako napríklad kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínov; porúch, ktoré sa môžu liečiť, alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi
SK 281456 Β6 prostriedkami, ako napríklad epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychóz, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie.
Takéto zmesi môžu byť pripravené spôsobom, ktorý je opísaný.
Všeobecne cis zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené z príslušných trans zlúčenín postupmi na prípravu, ktoré sú opísané v EP-0126311, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-0150202, EP-0076075,
WO/89/05808, EP-0350805, EP-0277611, EP-0277612, EP-0337179, EP-0339562, EP-0355565, EP-A-415 065 (E. Merck), EP-A-450 415 (Squibb), EP-0466131, EP-A-0482934, EP-A-0296975, JO-2004-791 a WO/89/07103.
Cis zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené podľa postupov všeobecne opísaných v EP-A-0139992 alebo im podobné.
Cis zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež pripravené podľa postupov opísaných v G. Burrell et al Tet. Letters, 31, 3649 až 3652 (1990) alebo postupmi opísanými v U. Quast and E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol, Molecular Pharmacology Section 245, 165 až 171 (1993).
Treba zdôrazniť, že racemáty vzorca (I) môžu byť rozdelené alebo enantioméme čistené látky vzorca (I) môžu byť pripravené použitím postupov, ktoré sú v tejto oblasti konvenčné a najmä použitím postupov opísaných v EP-0430631 aEP-0355584.
Tiež treba zdôrazniť, že zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené v požadovanej enantiomémej forme tvarovaním chirálnc čistého cpoxidu použitím katalyzátorov a podmienok všeobecne opísaných v WO91/14694 alebo WO93/17026 a potom premenou epoxidov na požadovanú látku vzorca (I) použitím tu opísaných postupov.
Trans zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené podľa postupov opísaných v PCT/GB92/01045, tieto postupy sú pripojené odkazom alebo trans zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené podľa postupov analogických k tým, ktoré sú opísané v niektorom zo zmienených patentov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce látky boli pripravené metódami analogickými metódam, opísaným v uvedených patentových publikáciách a publikáciách.
Nasledujúce opisy, príklady a výsledky farmaceutických testov ilustrujú tento vynález.
Opis 1 Kyselina 2,3-dichlór-4-fluórbenzoová
2,3-Dichlórfluórbenzén (5 g), chlorid hlinitý (6,91 g) a acetylchlorid (3,85 ml) sa ohrievali na 130 °C počas 20 hodín pod argónom. Čierna zrazenina sa vliala do zmesi koncentrovaná HC1 a ľad a pridal sa éter. Vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla so saturovaným roztokom uhličitanu sodného a soľného roztoku a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a odparovaním sa získala čiema zrazenina, ktorá sa upravila n-hexánom. N-hexánový roztok sa filtroval a rozpúšťadlo sa evaporovalo, aby sa získal 2,3-dichlór-4-fluóracetofenón (1,04 g).
Tento surový materiál (0,69 g), 5 % roztok chlómanu sodného (23 ml) a dioxán (20 ml) sa refluxovali počas 16 hodín. Roztok sa ochladil a vyparil, a pridala sa voda (20 ml) spolu s koncentrovanou HC1 na pH 1 a hmota, ktorá je precipitovaná sa odfiltrovala a rekryštalizovala zo zmesi acetón-voda tak, aby sa získala kyselina 2,3-dichlór-4-fluórbenzoová (0,36 g).
Opis 2 cis-8-Acetyl-2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-3a,9b-dihydro-4,4-dimetyl-4H-benzo[b]pyrano[4,3-d]oxazol
Roztok trans 6-acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzo[b]pyran-3R-olu (príklad 62 v WO94/13656) (3,37 g; 8,6 mmol) v suchom dichlórmetáne (90 ml) a DAST (1,40 ml; 10,59 mmol) sa ponechal pri izbovej teplote počas 2 dní. Odparovaním vo vákuu nasledovaným chromatografiou zrazeniny na Kieselgel 60 v 25 % etylát/n-hexáne sa získal titulný oxazolín ako bezfarebná guma (2,50 g; 78 %).
'H nmr (CDC13):8:1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,80 (IH, d), 5,35 (IH, d), 6,90 (IH, d), 7,15 (IH, t), 7,82 (lH,m), 8,00 (lH,dd), 8,10 (lH,d).
Príklad 1 cis-6-Acetyl-4S-(2,3-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3 S-ol
Trans-6-acetyl-4S-(2,3-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3R-ol (0,84 g) sa rozpustil v dichlórmetáne (50 ml). Pridal sa trifluórtiodietylamín (Diethylamino sulphur trifluoride - DAST) a roztok sa miešal počas noci. Zmes sa odparovala do sucha a chromatografovala na Kieselgel 60. Elúciou s CH2Cl2-EtOAc so stúpajúcim koeficientom sa získala svetložltá guma (0,71 g), ktorá sa ponechala v dioxáne (20 ml) a vode (6 ml), ktorá obsahovala 5N H2SO4 (3 ml) počas 2 dní. Zmes sa alkalizovala s roztokom tuhého hydrouhličitanu sodného, premiešavala sa počas 2 hodín a odparovala do sucha. Zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu a organická vrstva sa premyla soľným roztokom. Organická vrstva sa sušila prostredníctvom bezvodého síranu sodného, filtrovala sa a odparovala, aby sa získala svetložltá guma (0,639 g). Produkty z tejto a predchádzajúcej reakcie (0,3 g) sa kombinovali a chromatografovali na Kieselgel 60. Elúciou s dichlórmetán/1 % metanolom sa získala biela hmota (0,47 g) a rekryštalizáciou z etylecatát/hexánu a potom acetón/hexánu za získala titulná zlúčenina.
Teplota topenia 104 až 107 “C. [ot]D= -7,50 (MeOH, c = 1,0).
Príklad 2 trans-6-Acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol
Zlúčenina podľa tohto príkladu sa pripravila reakciou kyseliny 2,3-dichlór-4-fluórbenzoovej (opis 1) s D-(-)mandľovou soľou trans-6-acetyl-4S-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-olu podľa postupu použitého v príklade 1. Titulná zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetón/hexánu za vzniku kryštálov. Teplota topenia 205 až 206 °C;
[a]D 2°= +17,6 (MeOH, c = 0,44).
Príklad 3 trans-6-Acetyl-4S-(3,5-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benopyran-3R-ol
Teplota topenia 220 °C; [aJD 20 = +22,2 (MeOH, c = 1,18).
Príklad 4 trans-6-Acetyl-4S-(3,5-difluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 R-ol
Teplota topenia 203 °C;
[ufo20 = +28,9 (MeOH, c = 1,0).
Príklad 5 trans-6-Acetyl-4-(2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol
Teplota topenia 175,5 až 177 °C.
Príklad 6 trans-6-Acetyl-4S-(3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimeyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 211 až 213 “C.
Príklad 7 trans-6-Acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol
Teplota topenia 194 °C;
[a]D 20 = -1,0 (MeOH, c = 1,03).
Príklad 8 cis-6- Acety l-4S-(2,5 -dichlór-3 -tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol
Hnedožltá pena NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H), 1,54 (3H), 2,06 (lH,d), 3,84 (1H, dd), 5,60 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, brd)), 7,30 (1H), 7,85 (1H, dd), 7,96 (1H).
Príklad 9 trans-6-Acetyl-4S-(2,3,5-trichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 219 až 223 °C.
Príklad 10 trans-6-Acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol
Teplota topenia 167 °C;
[a]D 20 = + 3,0 (MeOH, c = 0,945).
Príkladll trans-6-Acetyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 188 až 191 °C.
Príklad 12 trans-6-Acetyl-4S-(3-jódbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-2H-benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 171 až 173 °C;
[a]D 20 = +15,4 (MeOH, c = 1,00).
Príklad 13 trans-6-Acetyl-4S-(5-fluór-3-metylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol
Teplota topenia 194 až 196 °C.
Príklad 14 trans-6-Acetyl-4S-(5-chlór-2-metoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benopyran-3R-ol
Teplota topenia 191 až 194 °C.
Príklad 15 trans-6-Acetyl-4-(2,3-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Teplota topenia 188 až 189 °C.
Príklad 16 cis-6-Acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 S-ol
Teplota topenia 130 “C.
Príklad 17 cis-6-Acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol
Roztok oxazolínu (D2) (2,5 g; 6,68 mmol) v 1,4-dioxáne (45 ml), vody a 5N kyseliny sírovej (6 ml) sa ponechal pri izbovej teplote počas 1 dňa. Pridal sa nadbytok NaHCO3 a výsledná suspenzia sa miešavala pri izbovej teplote počas 2 hodín. Zmes sa skoncentrovala za vákua a potom sa delila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla vodou, soľným roztokom a usušila (Na2SO4). Odparovaním za vákua sa získala svetložltá guma, ktorá sa chromatografovala na Kieselgel 60 v 25 % etylacetát/n-hexáne. Kombináciou príslušných frakcií nasledovaných rekryštalizáciou z acetón/n-hexánu sa získala titulná zlúčenina ako biele kryštály (1,20 g; 46 %).
Teplota topenia 151 až 153 “C. nájdené: C 61,04 % H 4,91 % N 3,86 % C20H19ClFNO4 vypočítané:C 61,31% H 4,89% N 3,57% v max (KBr): 3360,3310,2950,1680,1640 a 840 cm’1 'H nmr (CDC13)5: 1,40 (3H,s), 1,56 (3H,s), 2,12 (lH,d,exD2O), 2,50 (3H,s), 3,84 (lH,dd), 5,62 (lH,dd), 6,91 (lH,d), 6,95 (lH,br,d), 7,23 (lH,t), 7,75 (lH,m), 7,83 (lH,dd), 7,92 (lH,d), 7,96 (lH,dd).
m/z: 391 (M+, 1 %), 373 (4), 358 (88), 203 (50), 157 (100).
Príklad 18 cis-6-Acetyl-4-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol
NMR (CDC13):5 1,41 (3H,s), 1,55 (3H,s), 2,50 (3H,s), 3,85 (lH,dd), 5,67 (lH,dd), 6,92 (lH,d), 7,03 - 7,20 (lH,m), 7,78 - 7,90 (2H,m), 7,95 (lH,s).
Príklad 19 trans-7-Acetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyran-3-ol Teplota topenia 189 až 193 °C.
Príklad 20 trans-6-Acetyl-4S(2-fluór-5-pyridínkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol Teplota topenia 84 °C.
Príklad 21 trans-6-Acetyl-4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol Teplota topenia 208 °C.
Nasledujúce príklady sa pripravujú použitím postupov analogických k tým, ktoré boli opísané.
Príklad 22 trans-6-Acetyl-4-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Príklad 23 cis-6-Acetyl-4-(2-chlór-5-íluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol
Farmakologické údaje
1. Potkaní sociálny interakčný test
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu testovať na terapeutické využitie použitím opísaných postupov a to nasledovne:
Potenciálne anxiolytické vlastnosti sa vyhodnocujú použitím postupu potkanej sociálnej interakcie, ktorý je opísaný v publikácii (1980, J. Neurosci, Methods 2, 219 až
238). V tomto modeli anxiolytických činidiel sa selektívne
SK 281456 Β6 zvyšuje sociálna interakcia nezávisle od účinku pohybovej aktivity.
Metóda
Samčie Sprague-Dawley potkany (Charles River, U. K., 250 - 300 g) sa umiestnia jednotlivo na 3 dni pred testovaním. V testovaný deň sa zvieratá náhodne určia do skupín s 8 až 16 členmi a sú dávkované orálne pri objeme dávky 1 ml/kg s rôznymi dávkami zlúčeniny (1 až 300 mg/kg) alebo sa podáva vehikulum. Po 60 minútach sa potkany umiestnia podľa váhy a liečby zostaveného páru samcov (stretávajúcich sa po prvýkrát) v sociálno interakčnej škatuli pri vysokom osvetlení, v neznámych pomeroch. Škatuľa je vyrobená z bieleho plexiskla s rozmermi 54 x 37 x 26 cm s priesvitnou čelnou stranou. Dno je rozdelené do 24 rovnakých štvorcov a je jasne osvetlené (115 lux). Čas (sek.) strávený v aktívnej sociálnej interakcii (oňuchávanie, čistenie, sledovanie, párenie, preliezanie cez alebo pod, zápasenie, hryzenie) je vyhodnocovaná „naslepo“ diaľkovým sledovaním, ako je počet pretnutí štvorcov (ako index schopnosti pohybu).
Stredná a štandardná chyba pre čas strávený v sociálnej interakcii a množstvo pretnutí štvorcov sa vypočítajú na každú osobitnú liečebnú skupinu a liečivo-vyvolávajúce zmeny sa vyjadrujú ako percento nárastu alebo úbytku z kontrolných hodnôt. Štatistické porovnania sa robia medzi vehikulom a liečivom liečených skupín použitím postupu Dunnctťs mnohonásobného porovnania nasledujúcou významnou cestou variantnej analýzy.
Drogy sú suspendované v 1 % metylcelulóze.
2. MES test
Test maximálneho elektrošokového záchvatu (MES) pri hlodavcoch je obzvlášť citlivý na detekciu potenciálnych anti-konvulzívnych vlastností. V tomto modeli anti-konvulzívne činidlá zdvíhajú prah elektricky indukovaných záchvatov, zatiaľ čo pro-konvulzanty znižujú záchvatový prah.
Metóda
Myši (samce, Charles River, U.K. CD-1 rod, 25 až 30 g) sa náhodne označili do skupín po 10 až 20 a bolo im podávané orálne alebo intraperitoneálne dávkový objem 10 ml/kg s rôznymi dávkami látky (0,3 až 300 mg/kg) alebo vehikula. Myši sa potom podrobili po 30 alebo 60 minutách po dávke jednoduchého elektrošoku (0,1 sek., 50 Hz, sínusový tvar vlny) vykonanému komeálnymi elektródami. Stredný prúd a štandardná chyba požadované na indukovanie tónického záchvatu pri 50 % (CC50) myší v konkrétnej liečenej skupine sa určilo metódou „hore a dolu“ Dixona a Mooda (1948)2. Štatistické porovnania medzi vehikulom a drogou liečenými skupinami sa urobili metódou Litchfield a Wilcoxon (1949)3.
Pri kontrolných zvieratách CC50 je zvyčajne 14 až 18 mA. Preto prvé zviera v kontrolnej skupine je podrobené prúdu 16 mA. Ak tónický záchvat nenasleduje, prúd sa pre nasledujúcu myš zvýši. Ak sa tónický záchvat vyskytne, potom sa prúd zmenší, a tak ďalej, až kým nie sú testované všetky zvieratá v skupine.
Počíta sa nárast alebo pokles v CC50 pre každú skupinu v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Štúdie sa uskutočnili s použitím Hugo Sachs elektronického stáleho bežného šokového generátora s celkovo premenným riadením úrovne šoku od 0 do 300 mA a menilo sa po 2 mA krokoch.
Drogy sú suspendované v 1 % metylcelulóze.
Literatúra
L Loscher, W. a Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2, 145 až 181
2. Dixon, W. J. a Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43, 109 až 126
3. Litchfield, J. T. a Wilcoxon, F. (1949). J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99 až 113
Výsledky
Zlúčenina z príkladu 17 zvýšila prah šoku na 105 % pri dávke 10 mg/kg p.o.
3. X-bludisko
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť testované na terapeutickú funkčnosť použitím postupu vysvetleného nasledovným spôsobom:
Úvod
Test X-bludisko anxiozity (Handley a Mithani, 1984) skúša prieskumnú odpoveď naivných potkanov v okolí, ktoré poskytuje dva anxiogénne (otvorené ramená) a relatívne neanxiogénne (zatvorené ramená) priestory. Selektívny výber v prieskume otvorených ramien nasledujúci po aplikácii drogy sa potom považuje za indikovanie anxiolutických účinkov.
Metóda
X-bludisko bolo zdvihnuté 70 cm nad podlahu a pozostávalo z dvoch uzavretých ramien 45 cm (dlhé) x 15 cm (široké) a 10 cm (vysoké) a dvoch otvorených ramien 45 x x 10 x 1 cm, usporiadaných tak, že dve ramená každého typu boli oproti sebe. Oba typy ramien boli označené do dvoch rovnakých sekcií. Potkany boli umiestnené do stredu X-bludiska a pozorované počas 10 minút, v tomto čase sa zaznamenávali nasledujúce parametre: L Počet vstupov do a čas strávený (a) v otvorených ramenách, (b) v uzavretých ramenách, (c) na konci otvorených ramien a (d) na konci uzavretých ramien; 2. počet prejdených sekcií. Strach vyvolaný v otvorených ramenách prevyšuje strach v zatvorených ramenách a potkany typicky majú jasnú preferenciu pre zatvorené ramená. Anxiolytické drogy zvyšujú počet vstupov do a čas strávený na vonkajšej polovici otvorených ramien, a tiež percento vstupov do a čas strávený v celkom otvorených ramenách. Tieto štyri miery anxiozity, a tiež celkový počet prejdených sekcií, boli počítané pre každé zviera. Drogy boli podávané intraperitoneálne alebo orálne skupinám 6 až 12 potkanov 30 až 60 minút pred testovaním. Štatistické porovnania medzi vehikulom a drogou liečenými skupinami sa urobili „U“-testom Mann-Whitneya (dvojstranný).
S. L. Handley a S. Mithani, Arch.Pharmacol., 1984, 327, 1 až 5
4. Krížený pes zdržaný cerebrálnym vazospazmom
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť testované na terapeutickú funkčnosť použitím postupov vysvetlených nasledujúcim spôsobom:
Dvadsaťpäť samčích krížených psov, s váhou 9 až 12 kg, sa použije v týchto štúdiách. Zvieratá sa umiestnia a stará sa o ne v súlade s Guide pre Čare and Use of Laboratory Animals [DHEW (DHHS)] číslo publikácie (NIH) 85 23, upravené 1985], Všetky postupy použitia laboratórnych zvierat sú schválené Institutional Animal Čare a Use Committe SmithKline Beecham Pharmaceutical. Každé zviera je anestetizované s pentobarbitálom (35 mg/kg, i v) a umiestnené na ohriaty operačný stôl v polohe ležiac na chrbte. Všetky zvieratá sa potom tracheotomizujú, paraly
SK 281456 Β6 žujú (tubokurarín; 0,1 mg/kg, i.v.) a umelo ventilované izbovým vzduchom. Prílivový koniec CO2 (et CO2) je nepretržite monitorovaný a arteriálna analýza krvného plynu sa vykonáva periodicky tak, aby zistila stabilné a adekvátne vetranie v priebehu každého experimentu. Polyetylénové kanyly sa umiestnia v ľavej vonkajšej krčnej žile a pravej femorálnej artérii a žile na podanie drogy, pričom sa súčasne monitoruje arteriálny krvný tlak a krvná vzorka. Transfemorálna katetrizácia ľavej vertebrálnej artérie sa potom vykonáva cez ľavú femorálnu artériu použitím 5 fŕench Lehman dakron katétra (Bard, Tewksbury MA). Anestéza je doplnená, ak je to potrebné s pentobarbitalom (5 mg/kg, intravenózne) pred experimentálnou periódou.
Účinky zlúčenín tohto vynálezu na akútny cerebrálny vazospazmus sú vyhodnotené na 15 psoch. Pri všetkých zvieratách kontrolný digitálny odčítaci angiogram prednej spinálnej artérie a bazilámej artérie sa ziska nasledovnými intravertebrálnymi injekciami rádiokontrastného materiálu (Omnipaque 300). Pri každom psovi sa potom 4 ml cerebrospinálnej tekutiny odstráni z dorzálnej cisterny cez ihlovú punkciu atlantookcipitálnej membrány a vstrekne sa 4 ml autológovej venóznej krvi. Angiogram sa potom opakuje pri každom psovi 30 minút následným podaním intracisternálnej krvi a akútny vazospazmus bazilámej a prednej spinálnej tepny sa určí a vypočíta. Infúzia vehikula (10 % polyetylénglykolu 200) počas 30 minút nemá žiadny účinok na akútny vazospazmus. Účinok 30 minútovej infúzie testovanej zlúčeniny na zmenu akútneho vazospazmu sa zachováva v bazilámych a predných spinálnych artériách.
Účinky zlúčenín tohto vynálezu sa tiež skúšajú v chronickom psom modeli zdržaného cerebrálneho vazospazmu (dva hemoragické modely cerebrálneho vazospazmu). V tomto modeli sa získa kontrola vertebrálneho angiogramu a autológna krv sa podáva intracistemálne 1 deň (ako je uvedené). Na 3 deň sa intracistemálne podávanie krvi opakuje a ťažký zdržaný vazospazmus sa kvantituje angiografikálne na 7 deň pri všetkých zvieratách. Infúzia vehikula (10 % polyetylénglykólu 200) počas 60 minút nemá žiadny účinok na zdržaný vazospazmus pozorovaný v bazilámych a predných spinálnych artériách (n = 5). Účinok infúzie testovaných zlúčenín na zmenu významne zdržaného vazospazmu indikuje to, že zlúčenina je aktívna.
Zlúčeniny vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť testované na terapeutickú funkčnosť použitím postupov vysvetlených nasledovným spôsobom:
1. Anti-Parkinsonová aktivita
Potkaní model pokrytý léziami 6-hydroxidopamínu
Uvedený test ako je opísaný v Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand 367, 49 až 68 a/alebo Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand. 367, 66 až 93, môže byť použitý aby sa stanovila anti-Parkinsonová aktivita zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
2. Anti-psychotická aktivita
Amfetaminom indukovaný potkaní hyperlokomočný model
Tento test ako je opísaný v Kokkindis L. a Anisman M. 1980, Psychological Bulletin, 88, 551-579, môže byť použitý na stanovenie anti-psychotickej aktivity zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí. 3 * * * * *
3. Anti-migrénová aktivita
Kortikálne rozširovaná depresia a migréna
Tento test ako je opísaný vo Wahl et al, 1987, Brain
Research, 411, 72 až 80, môže byť použitý, aby stanovil anti-migrénovú aktivitu zlúčenín vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Príprava zvietaťa
Experimenty sa urobili v samičích alebo samčích mačkách (2,5 až 3,0 kg), ktoré sa cez noc vyhladovali s voľným prístupom k vode. Anestéza sa indukovala so 4 až 5 % halotánu a udržiavala intravenóznym podávaním a-chloralózy (90 až 110 mg/kg). Rektálna teplota a základný kyselinový stav sa udržiavali vnútri psychologického rozsahu. Pravá femorálna artéria a žily sa zaviedli kanylou na meranie súčasne krvného tlaku, arteriálneho krvného odberu a podania drogy. Frekvencia srdca sa stanoví tiež zo signálu krvného tlaku a zaznamená sa. Ľavostranná parietálna kostená kraniostómia a durektómia sa sformovali a mozog sa potiahol vrstvou predbežne zohriateho minerálneho oleja na 37 °C. Zmeny v cievnom diametre sa skúmali s intravitálnym videomikroskopom a zaznamenali na videopásku.
Indukcia kortikálnej rozširovacej depresie
CSD sa indukoval pri podávaní malého množstva (30 mg kryštálovej) KC1 do oblasti nachádzajúcej sa nad bočnou kruhovou brázdou vzdialenou od záznamových elektród, skúmaných ciev a ostatných krvných ciev. Ak je mozog potiahnutý do vrstvy teplého minerálneho oleja, KC1 sa pomaly rozpúšťa do mozgu podávaním počas 5 minút. Následkom tohto času, zostávajúca KC1 sa premyla z povrchu mozgu so soľným tampónom. Zmeny v extracelulámom potenciáli a v tepnovom a žilovom diametre sa potom zaznamenali v čase až do 120 minút.
Drogová liečba
Zlúčenina z príkladu 17, suspenzia (10 mg/kg, i.p.) alebo vehikulum (1 % labrasol i.p.) sa podávala 90 minút pred CSD indukciou.
KCl-indukované reprodukované CSD výsledky pri kontrolných zvieratách (n = 4) sa monitorovali počas skúšobnej doby. V kontraste, v príklade 17 liečené zvieratá (n = 3) len počiatočné CSD výsledky sa detegujú v reakcii na KC1 aplikáciu. Celkové stredné (min - max) Číslo CSD výsledkov v kontrolných a liečených skupinách boli súčasne 5,5 (4 až 9) a 2 (1 až 2).
Celkové trvanie CSD-podobných výsledkov bolo
60,3 ± 6 minút (n = 4) v kontrole a bolo významne (p < 0,5) redukované na 13,7 ± 0,3 minút v prípade 17 liečených zvierat (1 = 3).
4. Cerebrálna ischémia
a) Mongoloidný gerbil test
In vivo experimenty sa prenášajú von na dospelé mongoloidné gerbils (Tumblebrook Farm (MA)), s váhou 60 až 80 g. Prechodná ischémia predného mozgu je produkovaná spojením bilaterálnej karotídnej artérie pod 2,5 % izoflouránu v 100%-nej O2 anestézii, zvieratá boli umiestnené na vykurovací vankúš tak, aby sa zachovala telová teplota na 37 °C. Bežné karotické artérie sú exponované a aneurizmové svorky sú umiestnené na obe artérie počas určitého časového intervalu indikovaného na obrázkových legendách. PBN rozpustený vo fyziologickom roztoku sa podával intraperitoneálne ako bolus 30 min. pred oklúziou (predliečením) alebo okamžite po a znovu na 6 hodín reperfúziou, následne tou istou dávkou b.i.d. počas 2 dní (následnou liečbou). Na kvantifikáciu CA1 neurónov, sa zvieratá obetujú na 7 dní postischémiou a premyjú s pufrovaným formalínom. Mozgy sú vytiahnuté, uskladnené vo formalíne počas 3 dní, vložené do parafínu, rozkrojené na 7 pm hrubé koronálne sekcie (1,5 až 1,9 mm zozadu k bregme15) a zafarbené s tionínom. Číslo intaktných neurónov pri 750 pm dĺžke CA1 vrstvy na obe hipokampálne strany 3 sekcií je vypočítané na každé zviera.
b) MCAO metóda
Tri rasy dospelých samčích potkanov (SHR) sa získajú od komerčných predajcov (Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA; a Charles River, jednotlivo) vo veku 18 týždňoch (250 až 300 g váha) a umiestnia sa počas 2 až 4 týždňov až do využitia v týchto štúdiách. Aby sa preskúmalo, že rasy študovaných zvierat sú skutočne hypertenzné a normotenzné, skupiny zvierat z každej rasy sa anestetizovali s 2 % izoflouránom (Anaquest, Madison, Wl) a chronicky pripravili za aseptickými pomermi na zaznamenanie krvného tlaku. Femorálna artéria sa zaviedla kanylou s polyetylénovou rúrkou (PE60; Clay Adams. Parsippany, NJ) rozšírením práve do zostupujúcej aorty. Rúrka sa viedla subdermálne z artérie a upevnila sa medzi lopatku presne pod chrbát šije a čistila/plnila sa so sterilným izotonickým fyziologickým roztokom. Incízie sa uzavreli bežným 2-0 hodvábnym stehom a liečili sa s 5 % lidokaínovou masťou (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M.A.). Zvieratá sa uzdravia z operácie/anestézy do 5 minút. Stredné krvné arteriálne tlaky sa zaznamenali 4 až 5 hodín po operácii počas 5 minút/potkan spojením exteriérovej rúrky pri každom potkanovi do Statham tlaku transduktorom (P2.3Db; Statham Medical Inštrumente, Los Angeles, CA) s výkonom polygrafii (Model R711: Beckman Instruments, Inc., Fullerton. CA).
Fokálna mŕtvicová procedúra
MCAO alebo predstieraná operácia sa vykonala v SHR, SD potkanoch pod anestézou pentobarbitalu sodného (65 mg/kg, i.p. a ak je to potrebné doplnený). Všetkým zvieratám sa umožnil voľný prístup ku krmivu a vode pred a po operácii. Telová teplota sa v priebehu chirurgického postupu udržiavala na 37 C použitím vykurovacieho vankúša. Operácia sa vykonávala rovnako ako v predchádzajúcom opise (2.4). Pravý dorzálny povrch na hlave a oholený a pripravený na operáciu s prividón-jodínom, potkan sa umiestnil do stereotaxického zariadenia (Dávid Kopf Instruments, Tujunga, CA) na operáciu (pravej) strany hornej hlavy. 1 až 2 cm incízia sa vyrobila medzi orbitou a vonkajším auditívnym kanálom. Temporálny sval sa oddelil od lebky a stiahol bez toho, aby sa poškodilo zygomatické spojenie alebo mandibulámy nerv. Pod operačným mikroskopom a s fyziologickým roztokom irigácie, urobila sa 2 až 3 mm kraniostómia patrične rostrálna na zygiomatický skvamozálny lebkový švík. Dura mater sa otvorila nad artériou použitím upraveného hrotu 30-kalibrovej ihly. Na permanentný nárok MCAO, použitím elektrokoagulácie (Force 2 Electrosurgical Generátor, Valley Lab Inc., Boulder, CO), sa artéria stimulujúco okludovala a dorzálne rozrezala laterálnym olfaktorickým traktom na úroveň inferiórnej cerebrálnej „vain“. Malý kúsok sterilného presakujúceho fyziologického roztoku Gelfoam (Upjohn, Kalamazoo, Ml) sa potom umiestnil na kraniostómiu a spánkový sval a koža sa uzavreli do dvoch vrstiev. Zvieratá na uzdravenie z anestézy boli pripustené pod vykurovaciu lampu a potom boli navrátené do ich klietok. Zvieratá sa utratili 24 hodín podľa MCAO a mozgy sa pripravili na reakčnú histologickú skúšku.
Merania ischemických zranení
Na základe neurologickej evaluácie (24 hodín po operácii) bola potkanom uskutočnená eutanázia, podaním priveľkej dávky pentobarbitalu sodného. Počas 2 až 3 minút, mozgy sa odstránili a šesť koronálnych predných mozgo vých dielov (s hrúbkou 2 mm) sa vyrobilo z úrovne olfaktorických bulbusov kortikálnym cerebrálnym spojením, tým že sa použili potkanie mozgové plátky [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA], Tieto plátky predného mozgu sa potom okamžite ponorili do 1%-neho roztoku trifenyltetrazolium chloridu (TTC) vo fosfátovom pufri pri 37 °C počas 20 až 30 minút (6.78). Napäté tkaniny sa potom fixujú filtráciou v 10%-tnom fosfáte pufrované formalínom. Dve strany každej TTC-napätej sekcie sa fotografovali vo farbe použitím polaroidovej kamery. Tieto fotografie sa analyzovali na kvantifikovanie ischemických zranení použitím zobrazovacích analýzových systémov (Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.). Morfologické zmeny vzniknuté v dôsledku operácie sa vyhodnocovali v celom prednom mozgu (celkovo 11 rovinných povrchov) pri každom zvierati. 11 rovinných vyobrazení je (rovinných povrchov) pri každom zvierati. 11 rovinných vyobrazení sa získalo z každej strany šiestimi 2 mm hrubými sekciami a zodpovedajú približne 1 mm sekciovým povrchom od + 5 mm do - 5 mm z bregma (97) a zahŕňajú celý predný mozog. Tieto rovinné vyobrazovacie povrchy (z fotografií) sa digitalizovali a použili v Image Analysis Systems na stanovenie merania plôch veľkosti infarktu a opuchu. Dva parametre ischemického zranenia pred MCAO sa určia pre každý plátok ako bolo predchádzajúco opísané (2,4,98,122). „Hemisférický opuch“ sa vyjadrí ako percento vzrastu v hrúbke ipsilaterálnej (napríklad, operovaná strana) hemisféry lomeno kontralaterálna hemisféra a vypočíta sa ako:
Ipsilaterálna Kontralaterálna hemisférická - hemisférická percento oblasť oblasť hemisférického --------------------------------x 100 opuchu Kontralaterálna hemisférická oblasť „Veľkosť infarktu“ sa vyjadrí ako percento tkanív postihnutých infarktom s odvolaním sa na kontralaterálnu hemisféru a vypočíta sa ako:
percento oblasť infarktu hemisférickej =—------------------------x 100 veľkosti infarktu kontralaterálna hemisférická oblasť
Opuch a veľkosť infarktu sa vyjadria s odvolaním sa na kontralaterálnu hemisféru (napríklad, ipsilaterálne ischemické zranenie sa normalizuje do normálnej kontralaterálnej hemisféry). Tieto parametre sa determinujú pri každom plátku tak, aby sa vyhodnotil profil zranenia v celom prednom mozgu (napríklad, „predno-mozgový profil“) a na „totálnych“ zmenách predného mozgu použitím súčtu všetkých dát individuálnych plátkov v týchto formulách.
Výskyt mozgového edému spojeného s hemisférickým opuchom v dôsledku MCAO sa určil porovnaním mokrej/suchej váhy ako bolo opísané (45,118). Potkany sa utratili pomocou priveľkej dávky pentobarbitalu sodného 24 hodín po simulácii alebo MCAO operácii. Mozgy sa rýchlo odstránili, predné mozgy sa izolovali pri cerebelámom kortikálnom spojení a rozrezali sa na dve hemisféry, a každá hemisféra predného mozgu sa merala na Mettler Types H5 chemickou bilanciou (Mettler Instruments Corp. Hightstown, NJ) počas 2 minút po dekapitácii. Suchá váha sa merala pri rovnakej škále po vyschnutí hemisféry pri a nad 80 °C počas 48 až 72 hodín. Obsah vody v každej hemisfére sa vypočítal ako rozdiel medzi mokrou a suchou váhou, tak ako percento zlomku z mokrej váhy:
percento mokrá váha - suchá váha obsahu -----------------------------------x 100.
vody mokrá váha
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Benzopyrány vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: cis-6-acetyl-4S-(2,3-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3 S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3,5-dichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3,5-difluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2,5-dichlór-3-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,5-trichlórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acefyl-4S-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(3-jódbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran-2H-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-fluór-2-metylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4S-(5-chlór-2-metoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2,3-dimetylbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3-ol, cis-6-acctyl-4S-(2,3-dichlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, cis-6-acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3S-ol, trans-6-acetyl-4S-(2-fluór-5-pyridínkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3R-ol, trans-6-acetyl-4-(2-fenoxybenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-7-acetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety 1-2H-1 -benzopyran-3 -ol, trans-6-acetyl-4S-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-3R-ol, cis-6-acetyl-4S-(2-chlór-5-fluór-2-tiofénkarbonylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol a cis-6-acetyl-4S-(2,3,4-trifluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1 -benzopyran-3 S-ol alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje benzopyrán podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
- 3. Použitie benzopyránu podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu medikamentov na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, ako napríklad kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínov, porúch, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami; ako napríklad epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychóz, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie.
- 4. Benzopyrány podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie ako terapeutické činidlá, na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity, mánie, depresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou, nervovým šokom, účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, ako kokaínu, nikotínu, alkoholu a benzodiazepínov; porúch, ktoré sa môžu liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať s anti-konvulzívnymi prostriedkami; ako epilepsia; Parkinsonovej choroby, psychóz, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby, schizofrénie a/alebo agresie.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9411632A GB9411632D0 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Novel treatment |
| GB9411798A GB9411798D0 (en) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | Novel treatment |
| PCT/EP1995/002076 WO1995034545A1 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopyrans and their use as therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK158796A3 SK158796A3 (en) | 1997-07-09 |
| SK281456B6 true SK281456B6 (sk) | 2001-03-12 |
Family
ID=26305044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1587-96A SK281456B6 (sk) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760074A (sk) |
| EP (2) | EP1114821B1 (sk) |
| JP (2) | JP3575767B2 (sk) |
| KR (1) | KR100397721B1 (sk) |
| CN (2) | CN1234702C (sk) |
| AP (1) | AP714A (sk) |
| AT (2) | ATE250052T1 (sk) |
| AU (1) | AU701060B2 (sk) |
| BG (1) | BG63339B1 (sk) |
| BR (1) | BR9507980A (sk) |
| CA (1) | CA2192480C (sk) |
| CY (1) | CY2508B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ286081B6 (sk) |
| DE (2) | DE69524871T2 (sk) |
| DK (2) | DK0764157T3 (sk) |
| ES (2) | ES2207590T3 (sk) |
| FI (1) | FI120686B (sk) |
| HK (1) | HK1039115B (sk) |
| HU (1) | HUT76136A (sk) |
| NO (1) | NO315651B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ287872A (sk) |
| OA (1) | OA10593A (sk) |
| PL (1) | PL188134B1 (sk) |
| PT (2) | PT764157E (sk) |
| RO (1) | RO113463B1 (sk) |
| SG (1) | SG67930A1 (sk) |
| SI (2) | SI0764157T1 (sk) |
| SK (1) | SK281456B6 (sk) |
| WO (1) | WO1995034545A1 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010021780A1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| GB9411635D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6492415B2 (en) * | 1996-09-18 | 2002-12-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of benzopyranols to treat neurological disorders |
| GB9619492D0 (en) * | 1996-09-18 | 1996-10-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9726543D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| GB9813949D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0028697D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | S P A | Novel process |
| AU2006231752B2 (en) * | 2005-04-04 | 2012-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventive or remedy for depression or anxiety neurosis |
| CA2726874A1 (en) * | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Minster Research Limited | Novel treatments |
| EP2307004A1 (en) * | 2008-06-05 | 2011-04-13 | Minster Research Limited | Novel treatments |
| CN102970991A (zh) * | 2009-12-03 | 2013-03-13 | 普罗克西梅根有限公司 | 异常性疼痛和痛觉增敏的治疗 |
| CN102770134A (zh) | 2009-12-03 | 2012-11-07 | 普罗克西梅根有限公司 | 传染性失调的治疗 |
| CA2877578A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Proximagen Limited | Pro-drug compounds |
| GB201304814D0 (en) * | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322934D0 (en) | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Prodrug compounds |
| GB201322932D0 (en) * | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| GB9112721D0 (en) * | 1991-06-13 | 1991-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| DK0673374T3 (da) * | 1992-12-11 | 2000-07-31 | Smithkline Beecham Corp | Farmaceutisk præparat, der indeholder bicykliske forbindelsestyper |
| US5908860A (en) * | 1992-12-11 | 1999-06-01 | Smithkline Beecham Plc, | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
| US5536718A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-16 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 CN CNB01124366XA patent/CN1234702C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AT AT01200801T patent/ATE250052T1/de active
- 1995-05-31 AP APAP/P/1996/000889A patent/AP714A/en active
- 1995-05-31 DE DE69524871T patent/DE69524871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SG SG1996008495A patent/SG67930A1/en unknown
- 1995-05-31 PL PL95317579A patent/PL188134B1/pl unknown
- 1995-05-31 SI SI9530579T patent/SI0764157T1/xx unknown
- 1995-05-31 DK DK95921798T patent/DK0764157T3/da active
- 1995-05-31 CZ CZ19963617A patent/CZ286081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 SI SI9530691T patent/SI1114821T1/xx unknown
- 1995-05-31 KR KR1019960707048A patent/KR100397721B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 DE DE69531801T patent/DE69531801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 PT PT95921798T patent/PT764157E/pt unknown
- 1995-05-31 EP EP01200801A patent/EP1114821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 CA CA002192480A patent/CA2192480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AU AU26727/95A patent/AU701060B2/en not_active Expired
- 1995-05-31 PT PT01200801T patent/PT1114821E/pt unknown
- 1995-05-31 ES ES01200801T patent/ES2207590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 WO PCT/EP1995/002076 patent/WO1995034545A1/en not_active Ceased
- 1995-05-31 HU HU9603415A patent/HUT76136A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-05-31 DK DK01200801T patent/DK1114821T3/da active
- 1995-05-31 ES ES95921798T patent/ES2170798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 CN CNB951944134A patent/CN1174975C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SK SK1587-96A patent/SK281456B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 EP EP95921798A patent/EP0764157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 BR BR9507980A patent/BR9507980A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 JP JP50155696A patent/JP3575767B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 NZ NZ287872A patent/NZ287872A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 AT AT95921798T patent/ATE211469T1/de active
- 1995-05-31 RO RO96-02326A patent/RO113463B1/ro unknown
- 1995-06-02 US US08/460,151 patent/US5760074A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-09 NO NO19965260A patent/NO315651B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 OA OA60933A patent/OA10593A/en unknown
- 1996-12-10 BG BG101040A patent/BG63339B1/bg unknown
- 1996-12-10 FI FI964936A patent/FI120686B/fi not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-10 HK HK02100192.4A patent/HK1039115B/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 JP JP2003014984A patent/JP2003238554A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-15 CY CY0500017A patent/CY2508B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281456B6 (sk) | Benzopyrány, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich | |
| EP0673374B1 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| KR100326968B1 (ko) | 약학적 활성을 가진 이환식 화합물 | |
| WO1994013292A1 (en) | Potassium channel activators for use in therapy | |
| US6211211B1 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| RU2147581C1 (ru) | Бензопираны, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| AU739678B2 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| WO1994013297A1 (en) | Potassium channel activators and use thereof in therapy | |
| US20010021780A1 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| HK1012377B (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20150531 |