ES2207590T3 - Benzopiranos y su uso como agentes terapeuticos. - Google Patents
Benzopiranos y su uso como agentes terapeuticos.Info
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Abstract
Un compuesto elegido entre el grupo que consta de: trans-6-acetil-4S-(3, 5-difluorobenzoilamino)-3, 4-dihidro- 2, 2-dimetil-2H-1- benzopiran-3R-ol, y trans-6-acetil-4S-(2, 3, 4-trifluorobenzoilamino)-3, 4-dihidro- 2, 2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol.
Description
Benzopiranos y uso como agentes terapéuticos.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos, a
procedimientos para prepararlos y a su utilización como agentes
terapéuticos.
La Solicitud de Patente Europea Publicada Nº
0126311 describe compuestos de benzopirano sustituido que tienen
actividad reductora de la presión sanguínea, incluyendo el
6-acetil-trans-4-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-ol.
También los documentos
EP-A-0376524,
EP-A-0205292,
EP-A-0250077,
EP-A-0093535,
EP-A-0150202,
EP-A-0076075 y WO/89/05.808 (Beecham
Group plc) describen ciertos derivados del benzopirano que poseen
actividad anti-hipertensiva.
Los documentos
EP-A-0350805 (Biersdorf),
EP-A-0277611,
EP-A-0277612,
EP-A-0337179 y
EP-A-0355565 (Hoechst
Aktiengesellschaft); EP-A-0466131
(Nissan Chemical Industries Ltd.),
EP-A-0339562 (Yoshitomi
Pharmaceuticals). EP-A-0415065
(E.Merck), EP-A-450415 (Squibb),
EP-A-0482934,
EP-A-0296975,
JO-2.004-791 y WO/89/07.103 también
describen ciertos derivados del benzopirano de los que se cree que
poseen actividad anti-hipertensiva.
Los documentos
EP-A-0430621 y
EP-A-0385584 (Beecham Group plc)
describen la resolución de ciertos intermedios útiles en la
preparación de los compuestos descritos en las solicitudes de
patente mencionadas anteriormente.
El documento
EP-A-0139992 (Beecham Group plc)
describe ciertos derivados de benzopirano que tienen isomerismo
cis en las posiciones 3 y 4, cuyos compuestos se describen
como poseedores de actividad anti-hipertensiva.
El documento PCT/GB92/01.045 (SmithKline Beecham
plc) describe ciertos fluorobenzoilamino benzopiranos,
piranopiridinas y tetrahidronaftalenos en los que los sustituyentes
en las posiciones 3 y 4 son trans uno con respecto al otro.
Estos compuestos se describen como poseedores de actividad
ansiolítica y anticonvulsiva entre otras.
Los documentos PCT/GB93/02.512 y PCT/GB93/02.513
describen grupos adicionales de compuestos que poseen entre otras
actividad anticonvulsiva. Estas solicitudes de patente están sin
publicar en la fecha de prioridad de esta solicitud.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
ciertos compuestos citados a continuación poseen actividad
anticonvulsiva y que por lo tanto son útiles en el tratamiento de la
epilepsia y también se cree que tienen utilidad en el tratamiento o
la prevención de la ansiedad, manía, depresión, trastornos asociados
con una hemorragia subaracnoidea o conmoción neuronal, los efectos
asociados con el abandono de sustancias de abuso, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña con o sin aura, isquemia cerebral,
enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, comportamiento obsesivo
compulsivo (generalmente denominado OCD por sus iniciales en inglés,
Obsessive Compulsive Disorder), es decir
trastornos compulsivos obsesivos y/o pánico y/o agresión.
Consecuentemente, la presente invención
proporciona los siguientes compuestos:
trans-6-acetil-4S-(3,5-difluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol,
y
trans-6-acetil-4S-(2,3,4-trifluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tales compuestos se denominan de ahora en
adelante como compuestos de fórmula (I).
Debería apreciarse que los compuestos de la
fórmula (I) pueden tener átomos de carbono quirales en las
posiciones 3 y 4 y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros.
La presente invención se extiende a cada enantiómero y a sus
mezclas incluyendo los racematos. Debería además apreciarse que para
diferentes utilidades se prefieren formas enantioméricas
particulares, de este modo para utilidades distintas de la
hemorragia subaracnoidea o conmoción neural, se prefieren los
enantiómeros 3R, 4S y 3S, 4S sin embargo para la hemorragia
subaracnoidea o la conmoción neural, se prefieren los enantiómeros
3S, 4R y 3R, 4R.
Debería apreciarse que los compuestos de la
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable también
incluyen solvatos de tales compuestos, tales como por ejemplo del
hidrato.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, como se ha definido en la parte precedente de este
texto, el cual existe predominantemente en la forma enantiomérica
3S, 4S o 3R, 4S dependiendo de si los compuestos son cis o
trans.
\newpage
Por ejemplo, debería apreciarse que la expresión
“existe predominantemente en la forma enantiomérica 3S, 4S”
significa que hay presente más del 50% del enantiómero 3S, 4S en
comparación con el enantiómero 3R, 4R.
Más preferiblemente hay presente más que 60% del
enantiómero 3S, 4S, todavía más preferiblemente más que 70% de
presencia del enantiómero 3S, 4S, incluso más preferiblemente más
que 80% del enantiómero 3S, 4S presente y más preferiblemente
todavía más que 90% del enantiómero 3S, 4S presente. Más
preferiblemente hay más que 95% del compuesto enantiómero 3S, 4S con
respecto al enantiómero 3R, 4R.
Lo mismo es aplicable para el caso del 3R,
4S.
Se cree que tales compuestos y sus sales
farmacéuticamente aceptables son nuevos y conforman un aspecto
preferido de la presente invención.
La administración a los mamíferos puede ser por
vía de administración oral, parenteral, sublingual o
transdérmica.
Una cantidad efectiva para tratar los trastornos
descritos en la parte precedente de este texto depende de los
factores usuales, tales como la naturaleza y la severidad de los
trastornos que deben ser tratados y el peso del mamífero. Sin
embargo, una dosis unitaria contendrá normalmente de 1 a 1.000 mg,
convenientemente de 1 a 500 mg, por ejemplo una cantidad en el
intervalo de 2 a 400 mg tales como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100,
200, 300 y 400 mg del compuesto activo. Las dosis unitarias se
administrarán normalmente una vez o más de una vez por día, por
ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más generalmente de 1 a 4
veces al día, de manera que la dosis diaria total esté en el
intervalo, para un adulto de 70 kg, de 1 a 1.000 mg, por ejemplo de
1 a 500 mg, es decir: en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 15
mg/kg/día, más generalmente de 0.1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1
a 6 mg/kg/día.
Se prefiere de forma importante que el compuesto
de la fórmula (I) se administre en la forma de composiciones en
dosis unitarias, tales como una dosis unitaria oral, incluyendo
composición sublingual, rectal, tópica o parenteral (especialmente
intravenosa).
Tales composiciones se preparan mediante mezcla
y se adaptan convenientemente para administración oral o parenteral,
y como tales pueden ser en forma de comprimidos, cápsulas,
preparaciones orales líquidas, polvos, gránulos, pastillas, polvos
reconstituibles, disoluciones inyectables y que se puedan
preparar en infusión o suspensiones o supositorios. Se prefieren
composiciones administrables oralmente, en particular composiciones
orales con forma definida, ya que son más convenientes para uso
general.
Los comprimidos y las cápsulas para la
administración oral se presentan por lo general en una dosis
unitaria, y contienen excipientes convencionales, tales como
agentes aglomerantes, ingredientes de relleno, diluyentes, agentes
para la fabricación de comprimidos, lubricantes, desintegrantes,
colorantes, agentes saborizantes y humectantes. Los comprimidos
pueden revestirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la
técnica.
Ingredientes de relleno adecuados para su
utilización incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes
similares. Agentes desintegrantes adecuados incluyen almidón,
polivinilpirrolidona y derivados del almidón, tales como el
glicolato sódico de almidón. Lubricantes adecuados incluyen, por
ejemplo, el estearato de magnesio. Agentes humectantes adecuados
farmacéuticamente aceptables incluyen el lauril sulfato de
sodio.
Estas composiciones orales sólidas pueden
prepararse mediante los métodos convencionales de mezcla, relleno,
fabricación de comprimidos o similares. Se pueden utilizar
operaciones repetidas de mezcla para distribuir el agente activo en
todas aquellas composiciones que emplean cantidades grandes de
ingredientes de relleno. Tales operaciones son, por supuesto,
convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o pueden ser presentadas como un
producto seco para su reconstitución con agua o con otro vehículo
adecuado antes de su utilización. Tales preparaciones líquidas
pueden contener aditivos convencionales tales como agentes
mejoradores de la suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe,
metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles,
agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán
o goma arábiga; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir
aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de
coco fraccionado, ésteres oleicos tales como ésteres de glicerina,
propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o ácido
sórbico, y si se desea agentes saborizantes o colorantes.
Las formulaciones orales también incluyen
formulaciones convencionales de liberación continua, tales como
comprimidos o gránulos que tienen un revestimiento entérico.
Para la administración parenteral, las formas
fluidas de dosis unitarias se preparan conteniendo el compuesto y
un vehículo estéril. El compuesto puede estar tanto en suspensión
como disuelto, dependiendo del vehículo y de la concentración. Las
disoluciones parenterales normalmente se preparan disolviendo el
compuesto en un vehículo y esterilizándolo por filtrado antes de
rellenar un vial o ampolla adecuada y sellarla. Provechosamente,
también pueden disolverse en el vehículo coadyuvantes tales como
anestésicos locales, conservantes y agentes amortiguadores. Para
mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de
rellenar el vial y eliminar el agua a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto está en
suspensión en el vehículo en vez de estar disuelto y se esteriliza
por exposición a óxido de etileno antes de ponerlo en suspensión en
el vehículo estéril. Provechosamente, se incluye en la composición
un agente tensioactivo o humectante para facilitar la distribución
uniforme del compuesto de la invención.
Como es práctica habitual, las composiciones se
acompañarán por regla general de instrucciones escritas o impresas
para la utilización en el tratamiento médico concerniente.
La presente invención además proporciona una
composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento y/o
la profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos
asociados con una hemorragia subaracnoidea o conmoción neuronal, los
efectos asociados con el abandono de sustancias de abuso, tales como
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia;
enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral,
enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y/o agresión, que consta de
un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente
invención proporciona también un compuesto de fórmula (I) o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable para su utilización como un
producto farmacéutico.
En un aspecto posterior, la invención proporciona
la utilización de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la ansiedad, manía,
depresión, trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o
conmoción neuronal, los efectos asociados con el abandono de
sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y
benzodiazepinas; trastornos tratables o prevenibles con agentes
anticonvulsivos, tales como epilepsia; enfermedad de Parkinson,
psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer,
esquizofrenia y/o agresión.
En un aspecto posterior, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto
de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tales composiciones pueden prepararse en la forma
como se ha descrito en la parte precedente de este texto.
Generalmente los compuestos trans de la
fórmula (I) pueden prepararse utilizando los procedimientos que
están descritos de manera general en EP-0126311,
EP-0376524, EP-205292,
EP-0250077, EP-0093535,
EP-0150202, EP-0076075,
WO/89/05.808, EP-0350805,
EP-0277611, EP-0277612,
EP-0337179, EP-0339562,
EP-0355565,
EP-A-415065 (E. Merck),
EP-A-450415 (Squibb),
EP-0466131,
EP-A-0482934,
EP-A-0296975,
JO-2.004-791 y
WO/89/
07.103.
07.103.
Debería apreciarse que los racematos de la
fórmula (I) pueden resolverse o se pueden preparar compuestos de la
fórmula (I) purificados enantioméricamente utilizando los
procedimientos convencionales en la técnica y en particular
utilizando los procedimientos explicados en términos generales en
los documentos EP-0430631 y
EP-0355584.
También debería apreciarse que se prefiere que
los compuestos de la fórmula (I) puedan prepararse en la forma
enantiómera necesaria mediante la formación de un epóxido
quiralmente puro, utilizando catalizadores y condiciones explicadas
en términos generales en los documentos WO91/14.694 o WO93/17.026 y
convirtiendo después los epóxidos en los compuestos de la fórmula
(I) necesarios utilizando los procedimientos explicados en términos
generales en este texto.
Los compuestos trans de la fórmula (I)
pueden prepararse según los procedimientos explicados en términos
generales en el documento PCT/GB92/01.045 cuyos procedimientos se
incorporan en este texto como referencia, o los compuestos
trans de la fórmula (I) pueden prepararse según métodos
análogos a estos descritos en las patentes mencionadas.
Los siguientes compuestos fueron preparados por
métodos análogos a aquellos descritos en las publicaciones de
patente y publicaciones mencionadas anteriormente.
Las siguientes descripciones, ejemplos y
resultados de los ensayos farmacológicos ilustran la presente
invención.
Descripción
1
Se calentaron
2,3-diclorofluorobenceno (5 g), tricloruro de
aluminio (6,91 g) y cloruro de acetilo (3,85 mL) a 130ºC durante 20
horas en atmósfera de argón. El residuo negro se vertió sobre una
mezcla de HCl concentrado-hielo y se añadió éter.
Se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. Por filtración y evaporación se
obtuvo un residuo negro que se trató con n-hexano.
La disolución de n-hexano se filtró y el disolvente
se evaporó para dar
2,3-dicloro-4-fluoroacetofenona
(1,04 g).
Se mantuvieron a reflujo durante 16 horas este
material bruto (0,69 g), una disolución de hipoclorito de sodio al
5% (23 mL) y dioxano (20 mL). La disolución se enfrió y se evaporó,
y se añadió agua (20 mL) junto con HCl concentrado hasta obtener pH
1 y el sólido que precipitó se filtró y se recristalizó en
acetona-agua para dar el ácido
2,3-dicloro-4-fluorobenzoico
(0,36 g).
Descripción
2
Se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días
una disolución de trans
6-acetil-4S-(3-cloro-4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2,-dimetil-2H-benzo[b]piran-3R-ol
(Ejemplo 62 en el documento WO 94/13.656) (3,37 g; 8,6 mmoles) en
diclorometano seco (90 mL) y DAST (1,40 mL; 10,59 mmoles). La
evaporación a vacío seguida por cromatografía del residuo sobre
Kieselgel 60 en etilato al 25%/n-hexano dio la
oxazolina del título como una goma incolora (2,50 g; 78%).
^{1}H rmn (CDCl_{3}): \delta: 1,35 (3H, s);
1,59 (3H, s); 2,60 (3H, s); 4,80 (1H, d); 5,35 (1H, d); 6,90 (1H,
d); 7,15 (1H, t); 7,82 (1H, m); 8,00 (1H, dd); 8,10 (1H, d).
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió
trans-6-acetil-4S-(2,3-diclorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2H,1-benzopiran-3R-ol
(0,84 g) en diclorometano (50 mL). Se añadió
sulfo-trifluoruro de dietilamina (DAST) (0,325 mL)
y se agitó la disolución durante la noche. La mezcla se evaporó a
sequedad y se realizó la cromatografía sobre Kieselgel 60. La
elución con CH_{2}-Cl_{2}-EtOAc
por elución en gradiente dio una goma amarillo pálido (0,71 g) que
se guardó en dioxano (20 mL) y agua (6 mL) que contenía
H_{2}SO_{4} 5N (3 mL) durante 2 días. La mezcla se basificó con
bicarbonato de sodio sólido, se agitó durante 2 horas, y se evaporó
a sequedad. La mezcla se separó en fases en acetato de etilo y agua
y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó para dar una
goma amarillo pálido (0,639 g). Los productos de esta reacción y
uno previo (0,3 g) se combinaron, y se realizó la cromatografía
sobre Kieselgel 60. La elución con
diclorometano-metanol al 1% dio un sólido blanco
(0,47 g) y su recristalización en acetato de
etilo-hexano y luego en
acetona-hexano dio el compuesto del título de pf
104-107ºC.
[\alpha]_{D} = -7,50º (MeOH, c=
10)
Ejemplo de referencia
2
El compuesto de este ejemplo se preparó mediante
la unión del ácido
2,3-dicloro-4-fluorobenzoico
(Descripción 1) con la sal D-(-)-mandelato de
trans-6-acetil-4S-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol
según el método utilizado en el ejemplo 1. El compuesto del título
recristalizó en acetona-hexano como cristales de pf
205-206ºC; [\alpha]^{20}_{D} =
+17,6º(MeOH, c = 0,44).
Ejemplo
1
pf 203ºC; [\alpha]^{20}_{D} = +
28,9º (MeOH, c = 1,0).
Ejemplo
2
pf 167ºC; [\alpha]^{20}_{D} = + 3,0º
(MeOH, c = 0,945).
La utilidad terapéutica de los compuestos de la
fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables puede ensayarse
utilizando el procedimiento explicado en términos generales como
sigue:
Las propiedades ansiolíticas potenciales se
evaluaron utilizando el procedimiento de interacción social en
ratas, basado en el originalmente descrito por File (1.980,
J.Neurosci. Methods, 2, 219-238). En este
modelo los agentes ansiolíticos aumentan selectivamente la
interacción social independientemente de cualquier efecto sobre la
actividad locomotora.
Se alojaron ratas Sprague-Dawley
macho (Charles River, Reino Unido, 250-300 g)
individualmente durante 3 días antes del ensayo. En el día del
ensayo, los animales se asignaron entonces al azar en grupos de 8 a
16 y se les dosificó oralmente a un volumen de dosis de 1 mL/kg con
varias dosis de compuesto (1-300 mg/kg) o de
vehículo. 60 minutos después de la dosis las ratas se colocaron con
otro macho del mismo peso - y tratamiento - (encontrándose por
primera vez) en la caja de interacción social con iluminación
intensa, condiciones desconocidas. La caja estaba fabricada en
metacrilato blanco de 54 x 37 x 26 cm con un lado frontal en
metacrilato transparente. El suelo estaba dividido en 24 cuadrados
iguales y estaba brillantemente iluminado (115 lux). El tiempo
empleado (segundos) en interacción social activa (olfatear,
acicalarse, seguirse, montarse, trepar arriba y abajo, boxear
morder) se contabilizó "a ciegas" por seguimiento remoto, así
como el número de cuadrados atravesados (como un índice de
locomoción).
La media y el error estándar para el tiempo
empleado en la interacción social y el número de cuadrados
atravesados se calculó luego para cada grupo particular de
tratamiento y los cambios inducidos por los fármacos se expresaron
como aumento o disminución en tanto por ciento con respecto a los
valores de control. Se realizaron comparaciones estadísticas entre
los grupos tratados con el vehículo y los tratados con los fármacos
usando el procedimiento de comparaciones múltiples de Dunnett
siguiendo el análisis de varianza significativo de una vía.
Los fármacos estaban en suspensión en
metilcelulosa al 1%.
El ensayo del umbral máximo de convulsión por
electrochoque (denominado generalmente MES por sus inciales en
inglés, Maximal Electroshock Seizure) en
ratones es particularmente sensible para detectar propiedades
anticonvulsivas potenciales^{1}. En este modelo los agentes
anticonvulsivos elevan el umbral de convulsión inducida
eléctricamente, mientras que los proconvulsivos disminuyen el umbral
de convulsión.
Los ratones (macho, Charles River, Reino Unido,
línea CD-1, 25-30 g) se asignaron al
azar en grupos de 10-20 y se les dosificó oral o
intraperitonealmente a un volumen de dosis de 10 mL/kg con varias
dosis de compuesto (0,3-300 mg/kg) o vehículo. Los
ratones se sometieron entonces, 30 o 60 minutos después de la
dosis, a un único electrochoque (0,1 s, 50 Hz, forma de la onda
sinusoidal) administrado a través de electrodos cornéales. La
corriente media y el error estándar necesario para inducir una
convulsión tónica en el 50% de los ratones (CC_{50}) en un grupo
de tratamiento particular se determinó mediante el método vertical
de Dixon y Mood (1.948)^{2}. Las comparaciones
estadísticas entre los grupos tratados con excipiente y los tratados
con fármacos se realizaron utilizando el método de Litchfield y
Wilcoxon (1.949)^{3}.
En los animales de control la CC_{50} es
generalmente de 14-18 mA. Por tanto el primer
animal en el grupo de control es sometido a una corriente de 16 mA.
Si no sobreviene una convulsión tónica, la corriente se aumenta para
un ratón subsiguiente. Si ocurre una convulsión tónica, entonces se
disminuye la corriente, y así sucesivamente hasta que todos los
animales del grupo hayan sido ensayados.
Se calcula el porcentaje de aumento o disminución
en la CC_{50} para cada grupo comparado con el control.
Los estudios se realizaron utilizando un
generador de conmoción de corriente constante de Hugo Sachs
Electronik con un control totalmente variable del nivel de
conmoción de 0 a 300 mA y utilizando generalmente incrementos de 2
mA.
Los fármacos estaban en suspensión en
metilcelulosa al 1%.
- 1.-
- Loscher, W. y Schmidt, D. (1.988). Epilepsy Res. 2, 145-181.
- 2.-
- Dixon, W. J. y Mood, A. M. (1.948). J. Amer. Stat. Assn. 43, 109-126.
- 3.-
- Litchfield, J. T. y Wilcoxon, F. (1.949). J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113.
La utilidad terapéutica de los compuestos de la
fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables puede ensayarse
utilizando el procedimiento explicado en términos generales como
sigue:
El ensayo de ansiedad del Laberinto en X (Handley
y Mithani, 1.984) examina la respuesta exploratoria de ratas que no
han sido utilizadas previamente en experimentos en un entorno en el
que se les ofrece tanto áreas ansiogénicas (brazos abiertos) como
relativamente no ansiogénicas (brazos cerrados). Un aumento
selectivo en la exploración de los brazos abiertos a raíz del
pretratamiento con el fármaco es por lo tanto postulado como
indicador de efectos ansiolíticos.
El laberinto en X se elevó 70 cm por encima del
suelo y consitía en 2 brazos cercados de 45 cm (largo) x 15 cm
(ancho) x 10 cm (alto) y 2 brazos abiertos 45 x 10 x 1 cm,
dispuestos de manera que los dos brazos de cada tipo estuvieran en
frente uno de otro. Ambos tipos de brazos estaban marcados en dos
secciones iguales. Las ratas se situaron en el centro del laberinto
en X y se observaron durante un período de 10 minutos, tiempo
durante el que se registraron los siguientes parámetros: 1) el
número de entradas y el tiempo consumido en (a) los brazos abiertos,
(b) los brazos cerrados, (c) el final de los brazos abiertos, y (d)
el final de los brazos cerrados; 2) el número de secciones
atravesadas. El impulso del miedo provocado en los brazos abiertos
sobrepasó al de los brazos cerrados y la ratas mostraron típicamente
una clara preferencia por los brazos cerrados. Los fármacos
ansiolíticos aumentaron el número de entradas hechas y el tiempo
consumido en la mitad exterior de los brazos abiertos, y también el
porcentaje de entradas hechas y el tiempo consumido en el conjunto
de los brazos abiertos. Estas cuatro medidas de la ansiedad, y
también el número total de secciones atravesadas, se calcularon
para cada animal. Los fármacos se administraron intraperitoneal u
oralmente a grupos de 6 a 12 ratas, de 30 a 60 minutos antes del
ensayo. Las comparaciones estadísticas entre los grupos tratados con
el vehículo y los tratados con los fármacos se hicieron utilizando
un ensayo en "U" de Mann-Witney (de dos
vías).
S. L. Handley y S. Mithani. Arch.
Pharmacol., 1.984, 327, 1-5.
La utilidad terapéutica de los compuestos de la
fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables puede ensayarse
utilizando los procedimientos explicados en términos generales como
sigue:
En estos estudios se utilizaron veinticinco
perros vagabundos macho, de peso entre 9-12 kg. Los
animales se alojaron y se cuidaron de acuerdo con "Guide for the
Care and Use of Laboratory Animals" [publicación DEG (DHHS) Nº
(NIH) 85-23, revisada en 1.985]. Todos los
procedimientos en la utilización de animales de laboratorio furon
aprobados por el Comité Institucional para el Cuidado y Utilización
de Animales de SmithKline Beecham Pharmaceutical. Se anestesió cada
animal con pentobarbital (35 mg/kg, mediante inyección intravenosa)
y se colocó en la posición supina sobre una mesa de operaciones
calefactora. Se practicó la traqueotomía a todos los animales, se
paralizaron (tubocurarina; 0,1 mg/kg mediante inyección intravenosa)
y se les mantuvo con ventilación artificial con aire ambiente. El
contenido de CO_{2} al final de la espiración (denominado
generalmente et-CO_{2} por sus iniciales en
inglés: end-tidal CO_{2}) se siguió de manera
continua y se realizaron periódicamente análisis de gas en la sangre
arterial para asegurar una ventilación estable y adecuada a lo
largo del experimento. Se colocaron cánulas de polietileno en la
vena yugular externa izquierda y en la arteria y vena femorales
derechas para la administración de fármacos, el seguimiento de la
presión sanguínea arterial y la toma de muestras sanguíneas,
respectivamente. Se realizó luego la cateterización transfemoral de
la arteria vertebral izquierda por vía de la arteria femoral
izquierda utilizando un catéter de dracón Lehman de tamaño
5-F (Bard, Tewksbury MA). Se suministró cuanta
anestesia sea necesaria con pentobarbital (5 mg/kg, vía intravenosa)
antes del periodo experimental.
Los efectos de los compuestos de esta invención
sobre el espasmo vascular cerebral agudo se evaluaron en 15 perros.
En todos los animales se obtuvo un angiograma de control con
sustracción digital de la arteria espinal anterior y de la arteria
basilar después de la inyección intravertebral de material de
radiocontraste (Omnipaque 300). En cada perro, se retiraron
entonces 4 mL de fluido cerebroespinal del depósito dorsal mediante
la punción con una aguja en la membrana
atlanto-occipital y se inyectaron 4 mL de sangre
venosa del mismo individuo. Se repitió entonces un angiograma en
cada perro 30 minutos después de la administración de sangre en el
depósito, y se identificó y cuantificó un espasmo vascular agudo en
las arterias basilar y espinal anterior. La infusión del vehículo
(polietilenglicol 200 al 10%) durante 30 minutos no tuvo efectos
sobre el espasmo vascular agudo. El efecto de una infusión durante
30 minutos de los compuestos de ensayo sobre la remisión del espasmo
vascular agudo se observó en las arterias basilar y espinal
anterior.
Los efectos de los compuestos de esta invención
también se examinaron en el modelo de espasmo vascular cerebral
retardado crónico en perros (modelo de espasmo vascular cerebral en
dos hemorragias). En este modelo, se obtuvo un angiograma vertebral
de control y se administró sangre del mismo individuo dentro del
depósito en el primer día (como anteriormente). El tercer día se
repitió la administración de sangre dentro del depósito y se
cuantificó angiofráficamente el espasmo vascular severo retardado el
séptimo día en todos los animales. La infusión del vehículo
(polietilenglicol 200 al 10%) durante 60 minutos no tuvo efectos
sobre el espasmo vascular retardado observado en las arterias
basilar y espinal anterior (n = 5). El efecto de una infusión de
los compuestos de ensayo sobre la remisión del espasmo cerebral
retardado significativamente indica que el compuesto es activo.
5. La utilidad terapéutica de los compuestos de
la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables puede
ensayarse utilizando los procedimientos explicados en términos
generales como sigue:
El ensayo anterior, como ha sido descrito por
Ungerstedt, U., 1.971, Acta Physiol. Scand. 367,
49-68 y/o Ungersetdt, U., 1.971, Acta Physiol.
Scand., 367, 69-93, puede ser utilizado para
determinar la actividad antiparkinson de los compuestos de la
fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El ensayo anterior, como ha sido descrito por
Kokkindis, L. y Anisman, M., 1.980, Psychological Bulletin,
88, 551-579, puede ser utilizado para determinar la
actividad antipsicótica de los compuestos de la fórmula (I) o de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
El ensayo anterior como ha sido descrito por Wahl
et al., 1.987, Brain Research, 411,
72-80 puede ser utilizado para determinar la
actividad antimigraña de los compuestos de la fórmula (I) o de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Los experimentos se realizaron en gatos hembra o
macho (2,5-3,0 kg) que se mantuvieron en ayuno
durante la noche con acceso libre a agua. Se indujo anestesia con
halotano al 4-5% y se mantuvo con administración
intravenosa de \alpha-cloralosa
(90-110 mg/kg). La temperatura rectal y el estado
ácido-base se mantuvieron dentro del intervalo
fisiológico. Se introdujeron cánulas en la arteria y venas femorales
derechas para medir la presión sanguínea, toma de muestras de sangre
arterial y administración de los fármacos respectivamente. La
velocidad del corazón también se determinó a partir de la señal de
la presión sanguínea y se registró. Se realizó una craneotomía y
durectomía en el hueso parietal del lado izquierdo y el cerebro se
cubrió con una capa de aceite mineral pre-calentado
a 37ºC. Los cambios en el diámetro del vaso se investigaron por
videomicroscopía intravital y se registraron en una cinta de
vídeo.
La depresión por extensión cortical (denominada
generalmente CSD por sus siglas en inglés: Cortical
Spreading Depression) se indujo mediante la
administración de una pequeña cantidad de KCl (cristal de 30 mg) en
una región de la circunvolución suprasilviana distante de los
electrodos de registro, de los vasos bajo observación y de otros
vasos sanguíneos. Como el cerebro está cubierto con una capa de
aceite mineral caliente, el KCl se disolvió lentamente en el cerebro
durante el período de aplicación de 5 minutos. Después de este
tiempo, el KCl remanente se lavó de la superficie del cerebro con un
algodón con suero salino. Se registraron entonces los cambios en el
potencial extracelular y en el diámetro de la arteria y de la vena
durante un periodo de hasta 120 minutos.
El compuesto del ejemplo 17, en suspensión (10
mg/kg, i. p.) o el vehículo (labrasol al 1%, i.p.) se administraron
90 minutos antes de la inducción del CSD.
Episodios reproducibles de CSD inducidos por KCl
se siguieron en los animales de control (n = 4) durante el período
de observación. Por el contrario, en los animales tratados con el
ejemplo 17 (n = 3), solo se detectaron episodios iniciales de CSD en
respuesta a la aplicación de KCl. El número mediano total (min -
max) de episodios de CSD en los grupos de control y tratado fueron
de 5,5 (4 - 9) y 2 (1 - 2), respectivamente. La duración total de
los episodios similares a CSD fue de 60,3 \pm 6 minutos en el
control (n = 4) y se redujo significativamente (p < 0,05) a 13,7
\pm 0,3 minutos en los animales tratados con el ejemplo 17 (n =
3).
Los experimentos in vivo se realizaron en
jerbos de Mongolia adultos (Tumblebrook Farm (MA), de
60-80 g de peso. La isquemia transitoria en el
cerebro anterior se produjo mediante ligadura bilateral de la
arteria carótida bajo anestesia de isofluorano al 2,5% en 100%
O_{2}, estando los animales situados sobre una superficie
calefactora para mantener la temperatura corporal a 37ºC. Las
arterias carótidas comunes se descubrieron y se colocroan pinzas de
aneurisma en ambas arterias durante cierto periodo de tiempo
indicado en las leyendas de la figura. Se administró
intraperitonealmente PBN disuelto en suero salino como un bolo 30
minutos antes de la oclusión (pretratamientos) o inmediatamente
después y de nuevo a las 6 horas de la reperfusión, seguida por la
misma dosis dos veces al día durante 2 días
(post-tratamiento). Para la cuantificación de las
neuronas del área CA1, se sacrificaron los animales a los 7 días
después de la isquemia y se perfundieron con formalina. Se retiraron
los cerebros, se almacenaron en formalina amortiguada durante 3
días, se embebieron en parafina, se cortaron en secciones coronales
de 7 \mum de grosor (1,5-1,9 mm posterior al
bregma^{15}) y se tintaron con tionina. Para cada animal se contó
el número de neuronas intactas sobre una longitud de 750 \mum de
la capa CA1 a ambos lados del hipocampo de 3 secciones.
Se obtuvieron 3 líneas de ratas (SHR) macho
maduras de vendedores comerciales (Taconic Farms, Germantown, NY;
Charles River, Danvers, MA; y Charles River, respectivamente) de 18
semanas de edad (250-300 g de peso) y se guardaron
durante 2 a 4 semanas antes de su utilización en estos estudios. Con
el fin de verificar que las líneas de los animales estudiados eran
en efecto hipertensivos y normotensivos, se anestesiaron grupos de
animales de cada línea con isofluorano al 2% (Anaquest, Madison, W1)
y se prepararon crónicamente en condiciones asépticas para el
registro de la presión sanguínea. Se introdujo en la arteria femoral
una cánula con tubo de polietileno (PE60; Clay Adams. Parsippany,
NJ) prolongándose exactamente dentro de la aorta descendente. El
tubo se dirigió subdérmicamente desde la arteria y se sacó al
exterior entre la escápula precisamente debajo del la parte trasera
del cuello y se desocupa/llena con suero salino isotónico estéril.
Las incisiones se cerraron utilizando seda de sutura de
2-0 y se trataron con pomada de lidocaina al 5%
(Astra Pharmaceuticals, Westborough, M. A.) Los animales se
recuperaron de la cirugía/anestesia en 5 minutos. Se registraron las
presiones sanguíneas arteriales medias de 4 a 5 horas después de la
cirugía durante 5 minutos/rata conectando el tubo exteriorizado de
cada rata a un transductor de presión Statham (P2,3Db; Statham
Medical Instruments. Los Angeles, CA) con salida a un polígrafo
(Modelo R711: Beckman Instruments, Inc., Fullerton. CA).
El método de oclusión de la arteria cerebral
media (generalmente denominado MCAO por sus iniciales en inglés:
Middle Cerebral Artery Occlusion) o
cirugía simulada se realizó en ratas SHR, SD bajo anestesia con
pentobarbital sódico (65 mg/kg, i.p. y aumentado si es necesario). A
todos los animales se les permitió tener acceso libre a comida y
agua antes de y después de la cirugía. La temperatura del cuerpo se
mantuvo a 37ºC utilizando una superficie calefactora a lo largo del
procedimiento quirúrgico. La cirugía se realizó de forma similar a
la descrita previamente (2.4). Se afeitó la superficie dorsal
derecha de la cabeza y se preparó con
providona-yodo, y la rata se situó en un aparato
estereotáxico (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) con la zona
quirúrgica del lado (derecho) de la cabeza hacia arriba. Se realizó
una incisión de 1-2 cm entre la órbita y el canal
auditivo externo. Se disecciona el músculo temporal a partir del
cráneo y se retrae sin dañar la unión zigomática ni el nervio
mandibular. Bajo un microscopio de operación y con irrigación
salina, se realizó una craneotomía de 2-3 mm
exactamente hacia la región nasal, a la sutura
zigomático-escamosal del cráneo. Se abrió la
duramadre por encima de la arteria utilizando la punta modificada de
una aguja de calibre 30. Para MCAO derecha permanente, utilizando
electrocoagulación (Force 2 Electrosurgical Generator, Valley Lab
Inc., Boulder, CO), la arteria se ocluyó y se cortó de forma
simultánea dorsalmente al tracto olfativo lateral al nivel de la
vena cerebral inferior. Una pieza pequeña de Gelfoam (Upjohn,
Kalamazoo, M1) empapada en suero salino se situó entonces por
encima de la craneotomía y el músculo temporal y la piel se cerró en
2 capas. Se dejó que los animales se recuperaran de la anestesia
bajo una lámpara calefactora y luego se les devolvió a sus jaulas.
Los animales se sacrificaron 24 horas después de la MCAO y los
cerebros se prepararon para el examen histológico reactivo.
Después de la evaluación neurológica (24 horas
después de la cirugía) se procedió a la eutanasia de las ratas con
una sobredosis de pentobarbital sódico. En 2-3
minutos, se retiraron los cerebros y se realizaron 6 rodajas
coronales del cerebro anterior (2 mm de grosor) desde el nivel de
los bulbos olfativos a la unión cortical-cereberal
utilizando un cortador de cerebro [(59);
Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA].
Estas rodajas del cerebro anterior se sumergieron inmediatamente
entonces en una disolución de cloruro de trifeniltetrazolio al 1%
(TTC) tamponada con fosfato a 37ºC durante 20-30
minutos (6.78). Los tejidos estirados se fijaron entonces por
filtración en formalina al 10% tamponada con fosfato. Los dos lados
de cada sección estirada con TTC se fotografiaron en color
utilizando una cámara Polaroid. Estas fotografías se analizaron para
la cuantificación del daño isquémico utilizando un sistema de
análisis de imágenes (Amersham RAS 3000, Loats Associates, Inc.).
Para cada animal se evaluaron los cambios morfológicos después de la
cirugía en el cerebro anterior completo (11 superficies planares en
total). Las 11 imágenes planares se obtuvieron de cada lado de las
seis secciones de 2 mm de grosor y correspondían aproximadamente a
superficies de 1 mm de sección a +5 mm a -5 mm del bregma (97) e
incluyeron el cerebro anterior completo. Estas superficies de
imagen planar (a partir de las fotografías) se digitalizaron y se
usaron en el Sistema de Análisis de Imagen para la determinación por
planimetría del tamaño del infarto y de la hinchazón. Se
determinaron dos parámetros del daño isquémico debido a la MCAO por
cada rodaja como se ha descrito previamente (2, 4, 98, 122). La
"hinchazón hemisférica" se expresa como el tanto por ciento de
aumento en el tamaño del hemisferio ipsilateral (es decir, en el
lado de la cirugía) con respecto al hemisferio contralateral
(normal) y se calcula como:
Porcentaje de hinchazón
hemisférica = \frac{\text{Área del hemisferio ipsilateral - Área
del hemisferio contralateral}}{\text{ Área del hemisferio
contralateral}} x
100
El "tamaño del infarto" que se expresa como
el porcentaje de tejido infartado con respecto al del hemisferio
contralateral (normal) y se calcula como:
Porcenje de tamaño del
infarto hemisférico = \frac{\text{Área del infarto}}{\text{ Área
del hemisferio contralateral}} x
100
La hinchazón y el tamaño del infarto se expresan
con respecto al hemisferio contralateral (es decir, el daño
isquémico ipsilateral se normaliza al hemisferio contralateral
normal). Estos parámetros se determinaron para cada rodaja para
evaluar el perfil de daño a lo largo del cerebro anterior (es decir,
"el perfil del cerebro anterior") y para los cambios
"totales" en el cerebro anterior utilizando la suma de los
datos de todas las rodajas individuales en estas fórmula.
La existencia de edema cerebral asociado con la
hinchazón hemisférica después de la MCAO se determinó por
comparación entre peso húmedo/peso seco como se ha descrito
anteriormente (45, 118). Las ratas se sacrificaron mediante una
sobredosis de pentobarbital sódico 24 horas antes de la cirugía
simulada o MCAO. Los cerebros se retiraron rápidamente, el cerebro
anterior se aisló a la unión cortical cerebélica y se cortó en dos
hemisferios, y cada hemisferio del cerebro anterior se midió con una
balanza química Mettler Types H5 (Mettler Instruments Corp,
Hightstown, NJ) durante los 2 minutos siguientes a la decapitación.
El peso seco se midió en la misma escala después de haber secado el
hemisferio en un horno a 80ºC durante 48-72 horas.
El contenido en agua de cada hemisferio se calculó como la
diferencia entre el peso seco y el peso húmedo como fracción en
tanto por ciento del peso húmedo:
Porcentaje de contenido en
agua = \frac{\text{Peso húmedo - Peso seco}}{\text{Peso húmedo}}
x
100
Claims (5)
1. Un compuesto elegido entre el grupo que consta
de:
trans-6-acetil-4S-(3,5-difluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol,
y
trans-6-acetil-4S-(2,3,4-trifluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol.
2. Una composición farmacéutica para su
utilización en el tratamiento y/o la profilaxis de la ansiedad,
manía, depresión, trastornos asociados con una hemorragia
subaracnoidea o conmoción neuronal, los efectos asociados con el
abandono de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina,
alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables o prevenibles con
agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia, enfermedad de
Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer, esquizofrenia y/o agresión, que consta de un compuesto
según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización como
producto farmacéutico.
4. La utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la
profilaxis de la ansiedad, manía, depresión, trastornos asociados
con una hemorragia subaracnoidea o conmoción neuronal, los efectos
asociados con el abandono de sustancias de abuso, tales como
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia,
enfermedad de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral,
enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y/o agresión.
5. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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|---|---|---|---|
| GB9411632 | 1994-06-10 | ||
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| GB9411798 | 1994-06-13 | ||
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