HUT76136A - Benzopyran compounds and their use as therapeutic agents - Google Patents
Benzopyran compounds and their use as therapeutic agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76136A HUT76136A HU9603415A HU9603415A HUT76136A HU T76136 A HUT76136 A HU T76136A HU 9603415 A HU9603415 A HU 9603415A HU 9603415 A HU9603415 A HU 9603415A HU T76136 A HUT76136 A HU T76136A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- benzopyran
- acetyl
- dimethyl
- dihydro
- trans
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- -1 2,3-dichlorobenzoylamino Chemical group 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 14
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 8
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 8
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 6
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- LDLAFVDRSAFZHX-UXHICEINSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2,3-dimethylbenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1C LDLAFVDRSAFZHX-UXHICEINSA-N 0.000 claims description 3
- PNCWUMHYINLRBQ-RPWUZVMVSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2-phenoxybenzamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PNCWUMHYINLRBQ-RPWUZVMVSA-N 0.000 claims description 3
- ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CS1 ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 3
- GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N n-[(3s,4r)-7-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=C(C=C2OC(C)(C)[C@H]1O)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1Cl KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001353 anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- KOMOEWFPCFCWKS-ZCZZTKKGSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-2-chloro-5-fluoro-3h-thiophene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1(Cl)CC=C(F)S1 KOMOEWFPCFCWKS-ZCZZTKKGSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új, benzopirán vegyületek, eljárás ezen vegyületek előállítására, valamint terápiás szerként való alkalmazásuk.
A 0126311 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírtak vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező szubsztituált bezopirán-származékokat, mint például a 6-acetil-transz-4 -(4-fluor-bezoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-olt.
Az EP-A-0 376 524 számú, az EP-A-0 205 292 számú, az EP-A-0 250 777 számú, az EP-A-0 093 535, az EP-A-0 150 202, az EP-A-0-076 .075 és a WO 89/05808 számú (Beecham Group plc) szabadalmi bejelentésekben ugyancsak leírtak bizonyos benzopirán- származékokat , amelyek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
Az EP-A-0 350 805 számú (Beiersdorf), az EP-A-0 277 611 számú, az EP-A-0 277 612 számú, az EP-A-0-337 179 számú és az EP-A-0 355 565 számú (Hoechst Aktiengesellschaft); az EP-A-0 466 131 számú (Nissan Chemical Industries Ltd), az EP-A-0 339 562 számú (Yoshitomi Pharmaceuticals), az
EP-A-415 065 számú (E. Merck), az EP-A-0 450 415 (Squibb), az EP-A-0 482 934 számú, az EP-A-0 296 795 számú, a JO-2004791 számú és a WO 89/07103 számú szabadalmi bejelentésekben ugyancsak leírtak bizonyos benzopirán-származékokat, amelyek feltehetően vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
Az EP-A-0 430 621 számú és az EP-A-0 385 584 számú (Beecham Group plc) szabadalmi bejelentésekben leírták bizonyos közbenső termékek reszolválási eljárását, amely vegyületek alkalmasak a fenti szabadalmi bejelentésekben • · · · · · · • · · ·· ··· · · ··
- 3 előállított származékok előállításában való felhasználásra.
Az EP-A-0 139 992 (Beecham Group plc) szabadalmi bejelentésben leírtak bizonyos benzopirán-származékokat, amelyek a 3- és 4-helyzetben cisz-izomer vegyületek és ezek a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek.
A PCT/GB92/01045 számú (SmithKline Beecham plc) számú szabadalmi bejelentésben leírtak bizonyos fluor-benzoil-amino-benzopirán vegyületeket, pirano-piridin vegyületeket, illetve tetrahidro-naftalin vegyületeket, amelyek a 3- és 4-helyzetben transz-izomer szubsztituenseket tartalmaznak. Ezek a vegyületek egyebek között szorongásellenes, illetve görcsoldó hatással rendelkeznek.
A PCT/GB93/02512 számú és a PCT/GB93/02513 számú szabadalmi bejelentésekben további vegyületcsoportokat írtak le, amelyek egyebek között görcsoldó aktivitással rendelkeznek. Ezek a szabadalmi bejelentések nem kerültek közzételre a jelen bejelentés elsőbbségének dátumáig.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az alább leírt vegyületek közül néhány görcsoldó aktivitással rendelkezik, ezért alkalmasak epilepszia kezelésében történő felhasználásra, továbbá feltehető, hogy szorongás, mánia, depresszió kezelésében is felhasználhatók, és olyan betegségek kezelésében is, amelyek arachnoia alatti haemorrhagiával vagy idegi sokkal kapcsolatosak, továbbá alkalmasak a különböző kábítószer-megvonás vagy túlzott fogyasztás után megvonási tünetek kezelésére, Parkinson-kór kezelésére, pszichózis kezelésére, aura nélküli vagy ezzel járó migrén, agyi ischaeima, Alzheimer-kór, skizofrénia, OCD, azaz kényszeres kompuzív betegség és/vagy • · · · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· · ·
- 4 pánikbetegség és/vagy agresszió kezelésére.
A találmány tárgya az alábbi vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói:
cisz-6-acetil-4S(2,3 -diklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3S-ol, transz - 6-acetil-4S-(2,3-diklór-4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(3,5-diklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(3,5-difluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-Acetil-4-(2-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetÍ1-2H-l-benzopirán-3-ol, transz-6-acetil-4S-(3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(2,5-diklór-3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, cisz-6-acetil-4S-(2,5-diklór-3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol, transz-6-acetil-4S-(2,3,5-triklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro -2 ,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(2,3,4-trifluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2 -dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-benzoil-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(3-jód-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(5-fluor-2-metil-benzoil-amino)-3,4• · · > » • · · · · ·· ··· · · ··
-dihidro-2,2 -dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(5-klór-2-metoxi-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4-(2,3-dimetil-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol, cisz-6-acetil-4S-)2,3-diklór-4-fluor-benzoil-amino)-3,4 -dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol, cisz-6-acetil-4S-(3-klór-4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol, transz-6-acetil-4S-(2-fluor-5-piridin-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4-(2-fenoxi-benzoil-amino) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol, transz - 7-acetil-4 -(4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol, transz-6-acetil-4S-(2-klór-5-fluor-2-tiofén-karbonil-amino) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, cisz-6-acetil-4S-(2-klór-5-fluor-2-tiofén-karbonil-amino) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol, és cisz-6-acetil-4S-(2,3/4-trifluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol.
Ezeket a vegyületeket a továbbiakban (I) általános képletű vegyületekként jelöljük.
A szakember felismeri, hogy az (I) általános képletű vegyületek a 3-as és 4-es helyzetben királis szénatomokat tartalmazhatnak, és enantiomer formában létezhetnek. A találmány tárgykörébe beletartozik valamennyi enantiomer, illetve az enantiomerek keverékei, beleértve a racemátokat is.
- 6 Ezen túlmenően a szakember felismeri, hogy a különféle felhasználás esetében egyes enantiomer formák előnyösebben alkalmazhatók; például amennyiben nem szub-arachnoid, haemorrhagia vagy idegi sokk kezelésében alkalmazzuk a vegyületeket, akkor a 3R, 4S, illetve 3S, 4S enantiomerek előnyösebben alkalmazhatók. Amennyiben a vegyületeket szub-arachnoid haemorrhagia vagy idegi sokk kezelésében használjuk, akkor a 3S, 4R, továbbá a 3R, 4R-enantiomerek előnyösebben alkalmazhatók.
A szakember továbbá felismeri, hogy az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói körébe beleértjük a vegyületek szolvát formáit, amelyek lehetnek például hidrát formák is.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyü let vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyet a korábbiakban leírtunk, és amely elsősorban 3S, 4S vagy 3R, 4S enenatiomer formában létezik attól függően, hogy a vegyület cisz- vagy transz - izomer forma.
Az elsősorban 3S, 4S enantiomer formában létező elnevezés alatt például azt értjük, hogy a 3S, 4S enantiomer forma 50 %-nál nagyobb mennyiségben van jelen, mint a 3R, 4R enantiomer forma.
Előnyösebben, a vegyületben nagyobb, mint 60 % 3S, 4S enantiomer található, különösen előnyösen a 3S, 4S enantiomer mennyisége nagyobb, mint 70 %, és legelőnyösebben a 3S, 4S enantiomer mennyisége nagyobb, mint 80 %, sőt különösen előnyösen a 3S, 4S enantiomer mennyisége nagyobb, mint 90 %. A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek azok, ahol a 3S, « ·
4S enantiomer mennyisége a 3R, 4R enantiomerhez képest nagyobb, mint 95 %-os.
Ugyanez érvényes a 3R, 4S enantiomerek esetére is.
Az ilyen vegyületek és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói új vegyületek és a jelen találmány előnyös megvalósítását jelentik.
A vegyületek adagolása emlősök számára lehet orális, parenterális, nyelv alatti vagy transzdermális adagolás.
Az adott betegség kezelésében alkalmazandó hatásos mennyiség különféle tényezők függvénye, amelyek például a betegség súlyossága és fajtája, ezen túlmenően a kezelt emlős testtömege. Általában az alkalmazott dózis 1 - 1000 mg, alkalmasan 1 - 500 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz, amely mennyiség lehet például 2 - 400 mg, mint például 2, 5,
10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 és 400 mg aktív hatóanyag.
Az egységdózis formát általában napi egy vagy több alkalommal adagoljuk, amely lehet például 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 nap, általánosabban, 1-4 alkalommal úgy, hogy a teljes napi dózis egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében 1-1000 mg, például 1 - 500 mg, dózis legyen. Ez körülbelül napi 0,01-15 mg/kg/nap, általánosabban a 0,1-6 mg/kg/nap, például 1-6 mg/kg/nap dózisnak felel meg.
Különösen előnyösen az (I) általános képletű vegyületeket egységdózis formában adagoljuk, amely lehet például orális, (beleértve a nyelv alatti) rektális, helyi vagy parenterális (különösen intravénás) adagolásé készítmény egységdózis forma.
Az adagolt készítményeket megfelelő orális vagy parenterális adagolásra alkalmas segédanyagokkal állíthatjuk elő, • · • · · és ezek lehetnek tabletta, kapszula, orális folyékonykészítmény, por, granulátum, labdacs, rekonstituálható por, injektálható és infúzióra alkalmas oldat vagy szuszpenzió vagy kúp forma. Előnyösen alkalmazhatók az orálisan adagolható formák, különösen az alakra formált orális készítmények, mivel ezek az általános használatban könnyebben használhatók.
Az egységdózis formák lehetnek például tabletták és kapszulák orális adagolás céljára, és ezek szokásos segédanyagokat, mint például kötőanyagokat, töltőanyagokat, hígítóanyagokat, tablettázó segédanyagokat, kenőanyagokat, dezintegráló szereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és nedvesítőszereket tartalmazhatnak. A tabletták ezen túlmenően a szakirodalomban ismert módon bevonattal is elláthatók.
A készítmények előállításában alkalmazható töltőanyagok lehetnek például cellulóz, mannitol, laktóz vagy más hasonló anyagok. Az alkalmazható dezintegráló szerek lehetnek például keményítők, polivinil-pirrolidon és keményítő-származékok, mint például nátrium-keményítő-glikolát. Az alkalmazható kenőanyag lehet például magnézium-sztearát. Alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható nedvesítőszer lehet például nátrium-lauril-szulfát.
A szilárd orális adagolású készítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek keverés, töltés tablettázás vagy hasonló eljárások. Az ismételt keverési eljárásokat is alkalmazhatjuk abból a célból, hogy az aktív hatóanyagot a készítményen egyenletesen eloszlassuk, amennyiben nagy mennyiségben töltőanyagokat alkalmazunk. Ezek az eljárások természetesen a szakirodalomban jól ismertek.
• · · · · · · • · ···· ··· · • · · · · · · ··· * · ··· ·· · ·
Az orális folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek vagy ezek lehetnek száraz formák is, amelyeket vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal rekonstituálhatunk a felhasználás előtt. Ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak szokásos segédanyagokat, mint például szuszpendálószereket, például szorbitolt, szirupot, metil-cellulózt, zselatint, hidroxi-etil-cellulőzt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearátot, amely gélformájú, vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulzifikáló szereket, mint például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy akáciát; nem-vizes horodzóanyagokat (amelyek lehetnek ehető olajok), mint például mandulaolaj, frakcionált kókuszolaj, olajos-észter, mint például glicerin-észterek, propilén-glikol vagy etanol; tartósítóanyagokat, mint például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat, és kívánt esetben szokásos ízesítő- vagy színezőanyagokat.
Az orális adagolásé készítmények lehetnek szokásos, fenntartott hatóanyag-kibocsátású készítmények, mint például enterikus bevonattal rendelkező tabletta- vagy granulátum formák.
Parenterális adagolás céljára fluid egységdózis formákat is előállíthatunk, amelyek a találmány szerinti vegyületeket, illetve egy steril hordozóanyagot tartalmaznak. A hordozóanyagtól, illetve koncentrációtól függően a találmány szerinti vegyület szuszpendált vagy oldott állapotban lehet jelen a készítményben. A parenterális adagolású oldatokat általában úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti • · · · · · · « · · *·· *·· · • · · · · · · ··· * · ·«· · » · ·
- 10 vegyületet valamely hordozóanyagban oldjuk, majd szűréssel az oldatot sterilizáljuk, és ezután az oldatot alkalmas ampulla vagy injektáló edénybe töltjük, ezután ezt az edényt lezárjuk. Előnyösen, az ilyen készítményekben segédanyagokat is alkalmazunk, amelyek lehetnek lokális érzéstelenítő-, tartósító- és pufferanyagok és ezeket is a hordozóanyagban oldjuk. A készítmény stabilitását növelhetjük úgy, hogy az ampullába való töltés után ezt fagyasztjuk és a vizet vákuumban elpárologtatjuk.
A parenterális adagolású szuszpenzió formákat a fentiek szerint állíthatjuk elő azzal a különbséggel, hogy a találmány szerinti vegyületet oldás helyett a hordozóanyagban szuszpendáljuk, valamint a szuszpenziót úgy sterilizáljuk, hogy a steril hordozóanyagba történő szuszpendálás előtt etilén-oxiddal kezeljük az elegyet. Előnyösen az ilyen elegyben felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is alkalmazunk abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyület egyenletes eloszlását biztosítsuk.
A szokásos gyakorlatnak megfelelően az ilyen készítmények általában írott vagy nyomtatott adagolási és tájékoztatási információkkal ellátottan kerülnek forgalomba az adott gyógyszerészeti célnak megfelelően.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas szorongás, mánia, depresszió, szub-arachnoid, haemorrhagia betegséggel kapcsolatos betegségek vagy idegi sokk kezelésére; továbbá alkalmas olyan betegségek kezelésére amely kokain, nikotin, alkohol, illetve benzodiazepinek megvonásával kapcsolatos; görcsoldó szerekkel ··(>·« » · I» · ··«« * · • · · · » · »
- 11 kezelhető vagy megelőzhető betegségek kezelésére, amely lehet például epilepszia, Parkinson-kór, pszichózis, migrén, agyi ischaeimia, Alzheimer-kór, skizoférénia és/vagy agresszió, azzal jellemezve, hogy ez a gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és emellett gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás szorongás, mánia, depresszió, a szub-arachnoid haemorrhagiával vagy idegi sokkal kapcsolatos betegségek, a kokain, nikotin, alkohol és benzodiazepin megvonással kapcsolatos tünetek, a görcsoldó szerekkel kezelhető vagy megelőzhető betegségek, mint például epilepszia, Parkinson-kór, pszichózis, migrén, agyi ischaemia, Alzheimier-kór, skizofrénia és/vagy agresszió kezelésére vagy megelőzésére, mely lényege, hogy az ilyen betegségben szenvedő betegnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos vagy megelőzésben hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyószerészetileg elfogadható sójának alkalmazása gyógyszer előállítására, amely alkalmas szorongás, mánia, depresszió, szub-arachnoid, haemorrhagia vagy idegi sokkal kapcsolatos betegségek, kokain, nikotin, alkohol és benzodiazepinek megvonásával kapcsolatos betegségek, görcsoldó szerekkel kezelhető vagy megelőzőhető betegségek, mint például epilepszia, Parkinson-kór, pszichózis, migrén, agyi ischaemia, Alzheimer-kór, skizofrénia és/vagy agresszió kezelésére.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása terápiás szerként, előnyösen szorongás, mánia, depresszió, szub-arachnoid, haemorrhagiával, idegi sokkal kapcsolatos betegségek, kokain, nikotin, alkohol és bezodiazepinek megvonási tüneteinek kezelésére, görcsoldó szerekkel kezelhető vagy megelőzhető betegségek, mint például epilepszia, Parkinson-kór, pszichózis, migrén, agyi ischaemia, Alzheimer-kór, skizofrénia és/vagy agresszió kezelésére.
Az ilyen készítményeket a korábban leírtaknak megfelelően állíthatjuk elő.
Általában az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő transz - izomerekből, mely eljárásokat az EP-0 126 311 számú, az EP-0 376 524 számú, az EP-2 052 292 számú, az EP-0 250 077 számú, az EP-0 093 535 számú, az EP-0 150 202 számú, az EP-0 076 075 számú, a WO
89/15808 számú, az EP-0 350 805 számú, az EP-0 277 611 számú, az EP-0 277 612 számú, az EP-0 337 179 számú, az EP-0 339 562 számú, az EP-0 355 565 számú, az EP-A-415 065 számú (E.
Merck), az EP-A-450 415 számú (Squibb), az EP-0 466 131 számú, az EP-A-0 482 934 számú, az EP-A-0 296 975 számú, a
JO-2004-791 számú és a WO 89/07103 számú szabadalmi bejelentésekben leírták.
• · · · • · · · ··· · • · · · · • · · · · · ·
- 13 Az (I) általános képletű cisz-izomer vegyületeket az EP-A-0 139992 számú szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek cisz-izomerjeit ezen túlmenően előállíthatjuk G. Burell és munkatársai, Tét. Letters, 31:3649-3652 (1990) és U. Quast és E. Villhauer, Eur.
J. Pharmacol, Molecular Pharmacology Section 245:165-171 (1993) közleményekben leírt eljárásoknak megfelelően.
Az (I) általános képletű vegyületeket ezen túlmenően reszolválhatjuk vagy az (I) általános képletű vegyületeket enantiomer-izomer szempontjából tisztított formában állíthatjuk elő a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően, különösen az EP-0 430 631 számú és az EP-0 355 584 számú szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások szerint.
Előnyösen a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a kívánt enantiomer formában úgy állíthatjuk elő, hogy királis szempontból tiszta epoxid-származékot állítunk elő a WO 91/14694 számú vagy a WO 93/17026 számú szabadalmi bejelentésekben leírt eljárások, illetve katalizátorok alkalmazásával, majd ezt követően az epoxidokat az ott leírt eljárásoknak megfelelően a kívánt (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű találmány szerinti transz-izomer vegyületeket a PCT/GB92/01045 számú szabadalmi bejelentésben leírt eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő, amely eljárást referenciaként adunk meg vagy az (I) általános képletű vegyület transz-izomerjeit a fent leírt szabadalmi bejelentéseknek megfelelő eljárások bármelyikével analóg eljárással • ·
állíthatjuk elő.
Az alább leírt vegyületeket a fent hivatkozott szabadalmi bejelentéseknek és közleményeknek megfelelő eljárásokkal állítottuk elő.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk abból a célból, hogy a találmány tárgyát részletesen ismertessük.
1. előállítás
2,3-Diklór-4-fluor-benzoesav g 2,3-diklór-fluor-benzol, 6,91 g alumínium-triklorid és 3,85 ml acetil-klorid elegyét argon atmoszférában 20 órán át 130°C hőmérsékletre melegítjük. A kapott fekete maradékot tömény sósav-jég elegyébe öntjük, majd az elegyhez étert adagolunk. Ezt követően a rétegeket elválasztjuk, majd a szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A kapott fekete színű maradékot n-hexánnal eldolgozzuk. Az n-hexános oldatot leszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. így 1,04 g 2,3-diklór-4-fluor-acetofenont nyerünk.
0,69 g fenti nyerstermék, 23 ml 5 %-os nátrium-hipoklorit oldat és 20 ml dioxán elegyét ezt követően 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, bepároljuk és a maradékhoz 20 ml vizet, illetve tömény sósavat adagolunk úgy, hogy pH értéke 1-re álljon be. A kivált csapadékot leszűrjük, majd aceton/víz • ·
- 15 oldószerelegyből átkristályosítjuk. így 0,36 g 2,3-diklór-4-fluor-benzoesavat nyerünk.
2. előállítás cisz-8-Acetil-2-(3-klór-4-fluor-fenil)-3a,9b-dihidro-4,4-dimetil-4H-benzo íbloxazol
3,37 g (8,6 mmól, WO 94/13656 számú szabadalmi bejelentés
62. példa szerinti anyaga) transz-o-acetil-4S-(3-klór-4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]pirán-3R-ol 90 ml száraz diklór-metánban készült oldatát és 1,40 ml (10,59 mmól) DAST reagenst 2 napon át szobahőmérsékleten tartunk. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot Kieselgel 60 oszlopon 25 % etilát/n-hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. így 2,50 g (78 % kitermelés) színtelen, gumiszerű cím szerinti oxazolin-vegyületet nyerünk.
-'-H-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,80 (1H,
d), 5,35 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,82 (1H, m) , 8,00 (1H, dd) , 8,10 (1H, d) .
1. példa cisz-6-Acetil-4S~)2,3-diklór-benzoil-amino) -3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3S-ol
0,84 g transz-6-acetil-4S-(2,3-diklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3R-olt oldunk 50 ml diklór-metánban. Ezt követően az oldathoz 0,325 ml dietil-amino-kén-trifluoridot (DAST) adagolunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd • · · ·
Μ
- 16 szárazra pároljuk. A maradékot Kieselgel 60 adszorbensen kromatográfia segítségével tisztítjuk. Eluensként diklór-metán-etil-acetát gradiens eluenst alkalmazunk. 0,71 g halványsárga, gumiszerű terméket nyerünk, amelyet 20 ml dioxán és 6 ml víz elegyében tartunk, amely elegy 3 ml 5 normál kénsavat tartalmaz. Ezt a tárolást 2 napon át végezzük. Ezt követően az elegyet szilárd nátrium-hidrogén-karbonát segítségével meglúgosítjuk, majd 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a kapott maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. 0,639 g halványsárga gumiszerű maradékot nyerünk. A reakcióban nyert terméket, illetve egy korábbi ugyanilyen reakcióban nyert, 0,3 g terméket egyesítjük, majd Kieselgel 60 adszorbensen diklór-metán - 1 % metanol eluens alkalmazásával kromatográf ia segítségével tisztítjuk. 0,47 g fehér, szilárd maradékot kapunk, amelyet etil-acetát-hexán oldószerelegyből, majd aceton-hexán oldószerelegyből kristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelynek olvadáspontja 104-107°C közötti.
[ce] D = 7,50° (MeOH, c = 1,0).
. példa transz-6-Acetil-4S-(2,3-diklór-4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol
Az 1. előállítás szerint előállított 2,3-diklór-4-fluor-benzoesavból kiindulva kapcsolási reakció segítségével a cím • · ···· «· · · • · · · · · · • · · ·· ··· ·· ··
- 17 szerinti vegyületet állítjuk elő az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően. A cím szerinti vegyületet aceton-hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, így kristályos terméket nyerünk.
Op.: 205-206°C.
[a] 2g = + 17,6° (MeOH, c = 0,44).
3. példa transz-6-Acetil-4S-(3,5-diklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopirán-3R-ol
Op.: 220°C.
[a]2g = + 22,2° (MeOH, c = 1,18).
. példa transz - 6-Acetil-4S-(3,5-difluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-3R-ol
Op.: 203°C.
[a]2g = + 28,8° (MeOH, c = 1,0).
5. példa transz-6-Acetil-4-(2-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol
Op.: 175,5-177°C.
6. példa transz - 6-Acetil-4S-(3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2 -dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol
Op.: 211-213°C.
« · · · • · · · · • ·
- 18 7. példa transz-6-Acetil-4S-(2,5-diklór-3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dimetÍ1-2H-1-benzopirán-3R-ol
Op.: 194°C.
[a]2g = 1,0° (MeOH, c = 1,03).
8. példa cisz-6-Acetil-4S- (2,5-diklór-3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-2-benzopirán-3S-ol
A termék barnássárga habos anyag.
1H-NMR-spektrum (CDCl3), ö:
| 1,40 | (3H), 1,54 (3H), 2,06 (1H, d), 3,84 | (1H, dd), |
| 5,60 | (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, sz | d), 7,30 |
| (1H) , | 7,85 (1H, dd), 7,96 (1H). |
9. példa transz-6-Acetil-4S-(2,3,5-triklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetÍ1-2H-1-benzopirán-3R-ol
Op.: 219-223°C.
10. példa transz-6-Acetil-4S-(2,3,4 -trifluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetÍ1-2H-1-benzopirán-3R-ol
Op.: 167°C.
+ 3,0° (MeOH, c = 0,945).
* ·
- 19 11. példa transz-6-Acetil-4S-benzoil-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol
Op.: 188-191°C.
12. példa transz-6-Acetil-4S- (3-~iód-benzoil-amino) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopirán-3R-ol
Op.: 171-173°C.
[a]2g = + 15,5° (MeOH, c = 1,00).
13. példa transz-6-Acetil-4S- (5-fluor-2-inetiI-benzoil-amin.o) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol
Op.: 194-196°C.
14. példa transz-6-Acetil-4S-(5-klór-2-metoxi-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol
Op.: 191-194°C.
15. példa transz-6-Acetil-4-(2,3-dimetil-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol
Op.: 188-189°C.
• · · · · · · • · ···· ··· · • · · · · · · • · · ·· ··* * · ··
- 20 16. példa cisz-6-Acetil-4S-(2,3-diklór-4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol
Op.: 130°C.
17. példa cisz-6-Acetil-4S-(3-klór-4-fluor-benzoil-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol
2,5 g oxazolin (6,68 mmól, 2. előállítás szerinti anyag) 45 ml 1,4-dioxán és 15 ml víz, valamint 6 ml 5 normál kénsav elegyében készült oldatát 1 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az elegyhez felesleg mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adagolunk, majd a kapott szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel, telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk.
A szerves oldatot vákuumban bepároljuk és így halványsárga, gumiszerű maradékot nyerünk, amelyet Kieselgel 60 adszorbensen 25 % etil-acetát/n-hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd a terméket aceton/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. így fehér, kristályos 1,20 g (46 % kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 151-153°C.
Elemanalízis a C2oHi9ClFN04 képlet alapján:
számított: C: 61,31, H: 4,89, N: 3,57 %.
mért :
C: 61,04, H: 4,91, N: 3,86 • ···· ··· « • · · · · • · ··· ·· ··
IR-spektrum -1 max (KBR) : 3360, 3310, 2950, 1680, 1260 és
840 cm
H-NMR-spektrum (CDCl3), δ:
1,40 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,12 (1H, d, ex.D2O), 2,50 (3H, s), 3,84 (1H, dd), 5,62 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 6,95 (1H, sz d), 7,23 (1H, t), 7,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd), 7,92 (1H, d), 7,96 (1H, dd).
MS-spektrum, m/z: 391 (M+, 1 %), 373 (4), 358 (88), 203 (50),
157 (100).
18. példa cisz-6-Acetil-4-(2,3,4-trifluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol
-'-Η-NMR-spektrum (CDCI3), δ:
| 1,41 | (3H, | s), 1,55 | (3H, s), 2,50 | (3H, s), 3, | 85 (1H, |
| dd) , | 5,67 | (1H, dd), | 6,92 (1H, d), | 7,03-7,20 | (1H, m) , |
| 7,78 | -7,90 | (2H, m) , | 7,95 (1H, s). |
19. példa transz-7-Acetil-4-(4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol
Op.: 189-193°C.
20. példa transz-6-Acetil-4S-(2-fluor-5-piridin-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol
Op.: 84°C.
- 22 21. példa transz-6-Acetil-4-(2-fenoxi-benzoil-amino) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol
Op.: 208°C.
Az alábbi példák szerinti vegyületeket a fent leírt eljárásoknak megfelelően állítjuk elő.
22. példa transz-6-Acetil-4- (2-klór-5-fluor-2-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol
23. példa cisz - 6-Acetil-4 -(2-klór-5-fluor-2-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol
Farmakológiai adatok
1) Patkány szociális kölcsönhatás tesztvizsgálat
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat terápiás felhasználhatóság céljából, az alábbi eljárásokkal vizsgáltuk:
A potenciális szorongásos hatást a patkány szociális kölcsönhatás eljárás segítségével vizsgáltuk, amely a Fiié (180, J. Neurosci. Methods, 2, 219-238) közleményben leírt eljárás. Ebben az esetben a szorongást kiváltó hatóanyagokkal szelektíven növelték a szociális kölcsönhatást anélkül, hogy bármely hatást kifejtettek volna a lokomotor aktivitásra • · · (helyzetváltoztatási aktivitás).
Élj árás
Hím Sprague-Dawley patkányokat (Charles River, U. K., 250-300 g testtömeg) 3 napon át a tesztvizsgálat előtt egyenként ketrecekben tartottunk. A tesztvizsgálati napon az állatokat véletlenszerűen 8-16 tagot számláló csoportokba helyeztük, majd orálisan 1 ml/kg különféle dózisú találmány szerinti vegyületet (1-300 mg/kg) vagy hordozóanyagot adagoltunk nekik. A dózis adagolása után az állatokat egy tömeg, illetve kezelés illesztett hím párba helyeztük (első alkalommal találkozó állatok). Az egybezárást egy szociális interakciós ketrecben végeztük, amely igen erősen megvilágított és az állatok számára nem természetes körülmény. A találkozási ketrec fehér perspex 54 x 37 x 26 cm-es doboz, amely az előoldalon átlátszó fallal rendelkezik. A ketrec alapja 24 egyenlő négyzetre bontott és ez igen nagymértékben megvilágított (115 lux). Az aktív szociális kölcsönhatással töltött időt (másodperc) (szimatolás, vakarászás, követés, felállás, alá- vagy fölémászás, verekedés és harcolás) vakpróbának tekintettük távoli követéssel, és így ezt egy adott jelzőszámmmal adtuk meg (a mozgás, illetve helyzetváltoztatás indexének tekintettük).
A szociális kölcsönhatásban eltelt időt, a jelzőszámok átlagát, illetve standard hibáját számítottuk minden egyes kezelt csoport, illetve minden egyes hatóanyag esetében. Ezeket az értékeket a kontroll csoporttal összehasonlított • ·
- 24 növekedési százalékban fejeztük ki. Statisztikus összehasonlítást végeztünk a hordozóanyag, illetve a hatóanyaggal kezelt csoportok között a Dunnett többszörös összehasonlítási eljárással, amely egy egyutas variációs jelentőség számítás.
A hatóanyagokat 1 % metil-cellulózban szuszpendáltuk.
2) MEST tesztvizsgálat
A maximális elektrosokk epilepsziás roham (MES) határérték tesztvizsgálat rágcsálókban különösen érzékenyen mutatja az adott vegyület potenciális görcs-ellenes hatását1. A modellben a görcs-ellenes hatóanyagok megnövelik az elektromosan indukált rohamokkal szembeni határértéket, míg a görcsöt elősegítő anyagok ezt a határértéket csökkentik.
Eljárás
Hím egereket (Charles River, U. K. CD-I törzs, 25-30 g testtömeg) esetlegesen 10-20 tagú csoportokba osztottunk, majd 10 ml/kg dózisértékben orális vagy intraperitoneális úton különféle vegyületekkel (0,3-300 mg/kg) vagy hordozóanyaggal kezeltük. Ezt követően a dózist követő 30. vagy 60. percben az állatokat elektrosokknak (0,1 másodperc, 50 Hz, sin függvény) vetettük alá. Ezeket szaruhártyába vezetett elektródok segítségével alkalmaztuk. Az átlagos áramot, valamint a standard hibát, amely a tonikus görcsöt okozza, 50 % (CC50) értékben az egérben egy adott kezelt csoport esetében, az úgynevezett fent és lent eljárással mértük; Dixon és Mood (1948)2. a ··· fl • · ·
- 25 hordozóanyag, valamint a hatóanyag által kezelt csoportok közötti statisztikus összehasonlítást a Litchfield és Wilcoxon (1949)3 közleményében leírt eljárással mértük.
A kontroll állatokban a CC50 érték általában 11-18 mA, volt. Ebből eredően a kontroll csoportban az első állatot 16 mA értékkel kezeltük. Amennyiben a tonikus görcs nem állt be, akkor a következő egér esetében az áramerőt megnöveltük. Amennyiben a tonikus görcs beállt, akkor az áramerőt csökkentettük, és így addig végeztük ezt a csökkentést, amíg a csoportba tartozó összes állatot nem vizsgáltuk.
A CC50 érték növekedési vagy csökkenési százalékát minden állatcsoport esetében összehasonlítottuk a kontroll állatoknál tapasztaltakkal és ebből százalék értéket számítottuk.
A vizsgálatokat egy Hugó Sachs Electronik Constant Current Shock Generátor készülékkel végeztük. Egy 0-300 mA érték közötti 2 mA lépésekben változtatható sokk kontrollt alkalmaztunk a készüléken.
A hatóanyagokat 1 % metil-cellulózban szuszpendáltuk.
Referenciák
Loscher, W. és Schmidt, D. (1988), Epilepsy Rés.,
2:145-181
Dixon, W. J. és Mood, A. M. (1948), J. Amer. Stat. Assn.,
43:109-126
Litchfield, J. . és Wilcoxon, F. (1949), J. exp. Ther., 96:99-113.
Pharmacol.
• · · « · · ·
- 26 Eredmények
A 17. példa szerinti vegyület a sokk határértéket 105 % kai 10 mg/kg perorális adagolás esetében megnövelte.
3) X-zavarodottság
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat a terápiás felhasználás céljából az alábbi eljárásban vizsgáltuk.
Bevezetés
A X-labirintus tesztvizsgálatot (Handley és Mithani, 1984) közleményben leírtak szerint végeztük és ez azt vizsgálja, hogy naív patkányok milyen felderítő mozgást végeznek egy olyan környezetben, amely részben szoronságos (nyitott karok), részben nem szorongásos (zárt karok) környezetet biztosít a számukra. A nyitott karok felfedezésének szelektív növelése a hatóanyaggal történő kezelés után azt jelenti, hogy a hatóanyag szorongásos hatást eredményez.
Élj árás cm-rel a talaj fölöt egy X-labirintust alakítottunk ki, és ez a labirintus két összefüggő karral rendelkezett, amely 45 cm (hosszúság) x 15 cm (szélesség) x 10 cm (magasság) méretű volt, továbbá két nyitott karral rendelkezett, amelyek • ·· · ··
- 27 45 χ 10 χ 1 cm méretűek voltak. A két kar úgy volt elhelyezve, hogy ezek egymással szemben helyezkedjenek el. Mindkét kartípus két egyenlő szekcióban helyezkedett el. A patkányokat az X-labirintus közepére helyeztük, majd 10 perc időtartam alatt megfigyeltük mozgásukat. Az alábbi paramétereket vizsgáltuk: 1) a belépések számát, illetve az egyes kamrákban töltött időt (a) nyitott kapuk, (b) zárt kapuk, (c) nyitott kapuk vége és (d) zárt kapuk vége mellett. 2) az adott szekciókon áthaladási számot mértük. Egy félelemszerű viselkedést tapasztaltunk a nyitott kapukon keresztül a zárt kapukhoz viszonyítva és a patkányok általában előnyben részesítették a zárt kapukat. A szorongást csökkentő hatóanyagok általában megnövelték a behaladás számát, illetve a benntartózkodás számát a fél-nyitott kapukon kívül, ezen túlmenően megnövelték a teljesen nyitott kapukon történő áthaladás számát, valamint az ezen történő tartózkodás idejét. A szorongás fenti négy fajtájának mérése alapján, valamint a szekciókon a keresztülhaladás összes idejét mértük és minden egyes állat esetében meghatároztuk. A hatóanyagokat intraperitoneális vagy orális úton adagoltuk 6-12 patkánynak a tesztvizsgálat előtt 30-60 perc értékben. A hordozóanyag, illetve a hatóanyag által kezelt csoportokat összehasonlítottuk és a statisztikus mérést Mann-Whitney U tesztvizsgálattal értékeltük (kétsoros tesztvizsgálat).
S. L. Handley és S. Mithani, Arch. Pharmacol., (1984) 327:1-5.
• · ·« ···
- 28 4) Keverék kutyákon végzett késleltetett agyi érgörcs tesztvizsgálat
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóikat az alábbi tesztizsgálat szerint, terápiás célra vizsgáltuk:
A vizsgálatokban 25 keverék fajú kutyát alkalmaztunk, amelyek testtömege 9-12 kg volt. Az állatokat a megfelelő kezelési módszerek, illetve az analitikai laboratóriumi vizsgálatokhoz szükséges körülmények között tenyésztettük [DHEW (DHHS) , közzétételi szám (NIH) 85-23, ellenőrzött 1985] .
A kísérletben alkalmazott valamennyi laboratóriumi tesztvizsgálatnak alávetett állatot az Institutional Animál Care and
Use Committee of Smith Kline Beecham Pharmaceutical általi módszerrel vizsgáltuk, és ezek alkalmazását jóváhagytuk. Valamennyi állatot pentobarbital (35 mg/kg, iv) injekció segítségével érzéstelenítettük és ezt követően egy fűtött tesztvizsgálati lapra helyeztük hanyattfekvő állapotban. Valamennyi állat esetében légcsőmetszést, majd érzéstelenítést végzünk (tubocuranine; 0,1 mg/kg i.v.), és az állatokat szobai levegővel mesterségesen lélegeztetjük. A végső belélegzett levegőt (C02-tartalom vonatkozásában) mértük, illetve artériás vérvizsgálatot végeztünk időszakonként abból a célból, hogy az egyes kísérletek során az artériás vér gázellátását biztosítsuk. A bal külső nyaki vénába polietilén kanült és a jobb combi artériába, illetve vénába is kanült helyeztünk. Ezeken keresztül adagoltuk a hatóanyagot, az artériás vérnyomást mértük, továbbá vérmintákat vettünk. A combi • «b •« >
ο · » · • · · « Λ « * • Φ · ·* ··· · F «·
- 29 katéterezés során a bal vertebrális artériába egy bal combi artérián keresztül öt Lehman dakron katétert helyeztünk (Bard, Tewksbury MA). Amennyiben szükséges, további érzéstelenítést gyakoroltunk pentobarbital (5 mg/kg, i.v.) segítségével a kísérlet megkezdése előtt.
A találmány szerinti vegyületek akut agyi érgörcsre való hatását 15 kutyán vizsgáltuk. Valemennyi állat esetében kontroll digitális angiogram levonást végeztünk az elülső gerincartéria, illetve a basilaris artéria területén, miután az intravertebrális radiokontrast anyag injektálását elvégeztük (Omnipaque 300). Minden egyes kutya esetében ezután 4 ml cerebrospinalis folyadékmintát vettünk a dorsalis cisternából az alhasi csigolyán keresztül végzett tűszúrással az alhasi csigolyamembránon keresztül. Ezt követően 4 ml autolog vénás vért injektáltunk. Ezután minden egyes kutya esetében az angiogram mérését elvégeztük az intracisternális véradagolás után 30 perccel és mértük az akut érgörcs kialakulást basiliáris, illetve elülső gerinci artériákban és ennek mennyiségi értékét is meghatároztuk. A hordozóanyag (10 % polietilén-glikol 200) adagolása 30 percen át nem fejtett ki hatást az akut érgörcsre. A tesztvizsgálati vegyület 30 percen át történő infúziója az akut érgörcsöt megfordította a basilaris és az elülső gerincartériákban.
A találmány szerinti vegyületek hatását ezen túlmenően krónikus kutya-modellekben is vizsgáltuk, amelyek késleltetett celebrális érgörcsben szenvedtek (két haemorrhagiás modell, amely cerebrális érgörcsben szenved). A modellben kontroll vertebrális angiogrammot mértünk és autolog vért adagoltunk • ·· ··· · « Μ intracisternás módon az első napon (a fentiek szerint). A harmadik napon a vér intracisternális adagolását megismételtük és így súlyos késleltetett érgörcsöt mértünk és angigráfiás módon a 7. napon az összes állatban ezt kvantitatív módon is kimutattuk. Az infúziós hordozóanyag (10 % polietilén-glikol 200) 60 percen át történő alkalmazása nem befolyásolta a késleltetett érgörcsöt, amelyet a balisiliaris és az első gerinci artériákban megfigyelhetünk (n = 5). A tesztvizsgálati vegyületek infúziója megfordított a jelentősen csökkentett cerebrális érgörcsöt, amely azt jelenti, hogy a hatóanyagok aktívak ebben a szimptómában.
5) Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat terápiás szempontból az alábbiak szerint vizsgáltuk:
1) Anti-Parkinson aktivitás
6-hidroxi-dopamin-sérült patkány modell
A tesztvizsgálatot leírták a Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand 367:49-68 és/vagy
Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol Scnad. 367:69-93 közleményben és így meghatározhatjuk az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói Parkinson-kór ellenes hatását.
2) Anti-pszichotlkus aktivitás ···· ··· · • · · · · • · · · · · ·
Amfetamin-indukált patkány hipermozgási modell
A tesztvizsgálatot a Kokkindis L. és Anisman, M, 1980, Psychological Bulletin, 88:551-579 közlemény szerinti eljárással hajtottuk végre, és így meghatároztuk az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik anti-pszichotikus hatását.
3) Migrén-ellenes aktivitás
Kérgi terjedő depresszió és migrén
A tesztvizsgálatot Wahl és munkatársai, 1987, Brain Research, 411:72-80 közlemény szerint végeztük és így meghatároztuk az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik migrén ellenes hatását.
Állatok előkészítése
A kísérleteket 2,5-3,3 kg testtömegű nőstény vagy hím macskákon végeztük, amelyeket a kísérlet előtt éjszakán át éheztettünk, de vízzel szabadon elláttunk. Az érzéstelenítést 4-5 %-os halotán segítségével indukáltuk, majd ezt intravénás adagolással a-kloralóz (90-110 mg/kg) adagolással fenntartottuk. A rektális hőmérsékletet, valamint a sav-bázis egyensúlyt a fiziológiai határértéken belül tartottuk. A jobb combi artériát, valamint vénát kanüllel láttuk el azért, hogy sorrendben a vérnyomást mérjük, illetve az artériás vérmintavételt, valamint a hatóanyagadagolást megoldjuk. A szívverés sebességét ugyancsak a vérnyomás értékből mértük és ezt rögzítettük. A jobboldali koponyacsont-fali lékelés elvégzése után, illetve a bemetszés elvégzésével az agyat előre me- 32 légitett 37°C hőmérsékletű ásványi olajjal fedtük. Az éredény átmérőjnek változását mértük egy életállapotban végrehajtott videomikroszkópikus mérés segítségével és videoszalagon rögzítettük .
A kérecrelter j edésú depresszió indukálása
CSD anyagot indukáltunk kis mennyiségben (30 mg kristály) KCl formában a suprasylvianus területre, amely a mérő elektródoktól, megfigyelt erektől és egyéb vérerektől távoli. Ezt követően, amint az agyat meleg ásványi olajjal fedtük, a KCl lassan az agyba oldódott 5 perc adagolási időtartam alatt. Ezt követően a maradék KCl anyagot az agy felületéről fiziológiás sóoldattal lemostuk. Az extracelluláris potenciál, illetve az artériában és a vénában mérhető átmérő változását mértük 120 percen át.
Hatóanyagkezelés.
A 17. példa szerinti vegyület szuszpenzióját (10 mg/kg, i.p.) vagy a hordozóanyagot (1 % labrasol i.p.) adagoltuk a CSD indukálás előtt 90 perccel.
A kontroll állatokban a KCl-indukált reprodukálható CSD hatást mértük (n = 4) a megfigyelési időtartam alatt. Ezzel szemben a 17. példa szerinti vegyületekkel kezelt állatok (n = 3) esetében csak a kezdeti CSD hatást mértük a KCl adagolás vonatkozásában. A kontroll és a kezelt állatcsoportokban a CSD esetek összes átlagos (minimum - maximum) száma sorrendben 5,5 (4-9) és 2 (1-2) érték volt. A CSD - hasonló események hossza általában 6,3 ± 6 perc (n = 4) volt a kont33 • · · · · • ···· ··· ·
9 9 9 9 9
999 9 · ** roll állatokban és ez jelentősen csökkent (p <0,05) a 17. példa szerinti vegyületekkel kezelt állatokban (n = 3) 13,7 + 0,3.
4) Agyi ischaemia
a) Mongol egér tesztvizsgálat
Az in vivő tesztvizsgálatot felnőtt mongol egereken (Tumblebrook Farm (MA) amelyek 60-80 g testtömegűek) hajtottuk végre. Átmeneti előagyi ischemiát idéztünk elő úgy, hogy bilaterális nyaki verőér elkötést alkalmaztunk 2,5 % izoflurán 100 %-os oxigénben történő anasztézia alkalmazásával és az állatokat olyan melegítő lapra helyeztük, amely a testhőmérsékletet 37°C értéken tartotta. Az együttes nyaki verőér artériákat aneurisma klippekkel zártuk, és ezeket mindkét artériába behelyezzük bizonyos időtartam alatt, amelyet az ábra jeleiben megjelöltünk. Bólus formában PBN fiziológiai sóoldatban készült oldatát adagoltuk intraperitoneális úton az elzáródás előtt 30 perccel (előkezelés) vagy közvetlenül a reperfúzió után, illetve a reperfúziót követő 6.
órában.
Ugyanazt a dózist alkalmaztuk, b.i.d. 2 napon át (utókezelés) . Az állatokat az ischemia után 7 nappal a CA1 neuronok mennyiségi meghatározása számára elpusztítottuk, majd puffereit formalinnal perfúziót hajtottunk végre. Ezt követően az agyakat eltávolítottuk, majd 3 napon át formaliban tároltuk. Az az oldat paraffinba ágyazott volt. Ezt követően az elegyet 7 gm vastag körös szekciókra (1,5-1,9 mm a koponyatető előtt és után15) metszettük és tioninnal festettük. Az érintetlen neuronokat, - amelyek nagyobb, mint 750 μτη CA1 ré• · ·
- 34 teghosszúságúak a hippokampális oldalon a három metszetben minden egyes állat esetében számoltuk.
b) MCAO eljárás
A vizsgálatban érett, hím patkányokat (SHR) alkalmaztunk, amelyeket kereskedelemben szereztünk be (Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA; és Charles River). Az állatok 18 hetesek voltak és testtömegük 250-300 g volt.
Az állatokat a felhasználás előtt 2-4 héten át klimatizálásként tároltuk. Abból a célból, hogy meghatározzuk, hogy az állatok törzse megfelelő, ezeket vizsgálatnak vetettük alá, és megállapítottuk, hogy ezek magasvérnyomású vagy normális vérnyomású minták, és ezután az egyes törzsekből származó állatokat 2 % izofluránnal érzéstelenítettük (Anaquest, Madison, Wl), majd krónikus állapotba vittük aszeptikus körülmények között abból a célból, hogy a vérnyomást megállapíthassuk. A combi artériába kanült helyeztünk egy polietilén cső segítségével (PE60; Clay Adams. Parsippany, NJ), amely a lemenő aorta területéig terjedt ki. A csővezeték az artériától terjedt és a lapocka irányába haladt, amely a nyak mögött helyezkedett el, és ezt steril izotóniás sóoldattal tisztítottuk/töltöttük. A bemetszéseket 2-0 selyem varrattal láttuk el, majd 5 %-os lidokain kenőccsel kezeltük (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M.A.). A sebészeti beavatkozásból, illetve érzéstelenítésből az állatok 5 percen belül feléledtek. Ezt követően a sebészeti beavatkozás után az átlagos artériás vérnyomást mértük 4-5 órán keresztül 5 perc/patkány gyakorisággal. Minden egyes patkányt külsőleg megfelelő Statham nyomásátalakítóra kötöttünk
• ·
- 35 (P2.3Db; Statham Medical Instruments, Los Angeles, CA).
A jelzőberendezést poligráfra kötöttük (Model R711; Beckman Instruments, Inc., Fullerton. CA).
Góc-Stroke eljárás
Az MCAO vagy ál beavatkozás sebészeti folyamatát a SHR,
SD patkányokban végeztük nátrium-pentobarbitállal végzett (65 mg/kg i.p. és szükség szerint további adagolt) érzéstelenítés mellett. Valamennyi állatnak szabadon táplálékot és vizet biztosítottunk a sebészeti beavatkozás előtt, valamint ezt követően. Az állatok testhőmérsékletét melegítő pad segítségével a sebészeti eljárás során 37°C hőmérsékleten tartottuk. A sebészeti beavatkozást a korábban leírt (2.4) eljárásnak megfelelően hajtottuk végre. A patkányon borotváltuk és providon-jóddal előkészítettük a dorsális felületet, majd a patkányt sztereotaxikus eszközbe helyeztük (Dávid Kopf Instrumetns, Tujunga, CA). A sebészeti beavatkozást a fej felső területének jobb oldalán végeztük. A szemüreg és az externális hallójárat között 1-2 cm méretű bemetszést végeztünk. A halánték izmot a koponyából kimetszettük, majd a járomcsont vagy az állkapcsi ideg megsértése nélkül kivontuk. Egy működő mikroszkóp alatt fiziológiai sóoldattal történő átöblítés után 2-3 mm kraniotomiát végeztünk és így csak a járomcsonti-pikkelyes koponyavarrat melletti rostrális metszetet készítettünk. A kemény agyburkot felnyitottuk az artéria fölött egy módosított tű segítségével, amely egy 30-méretű tű. A permanens jobb MCAO előállítása céljából elektrokoagulációt végeztünk (Force 2 Electrosurgical Generátor, Valley Láb Inc., Boulder, CO). Az artériát
párhuzamosan lezártuk és a dorsalist az oldal szaglási traktusból metszettük az alsó cerebrális véna szintjén. Kis méretű steril fiziológiás sóoldattal mosott darab Gelfoam-ot (Upjohn, Kalamazoo, Ml) ezután a kraniotomia fölé helyeztünk, majd a halánték izmot és bőrt két rétegben lezártuk. Az állatokat hagytuk érzéstelenítésből felébredni egy melegítő lámpa alatt, majd ezt követően a ketreceikbe visszahelyeztük őket. Az MCAO operációt követően az állatokat 24 órával elpusztítottuk, majd az agyat kipreparáltuk reaktív hisztológiai vizsgálat céljából.
Ischaemiás károsodás mérése
A neurológiai értékelést követően (24 órával a sebészeti beavatkozás után) a patkányokat eutanalizáltuk nátrium-pentobarbitál túladagolás segítségével. 2-3 percen belül az agyakat eltávolítottuk és 6 coronalis előagyi metszetet (2 mm vastag) készítettünk. A metszeteket a szaglószervi szervek szintjén készítettük a kéreg-cerebelláris kapcsolódás területen egy patkány agy metsző segítségével [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA]. A kapott előagyi metszeteket azonnal 1 %-os trifenil-tetrazólium-klorid (TTC) foszfátpufferben készült oldatba merítettük 37°C hőmérsékleten és 20-30 percen át (6,78) ebben tartottuk. Ezt követően a festett szöveteket fixáltuk 10 %-os foszfát-puffereit formaiin oldat segítségével. Minden egyes TTC-festett metszet két oldalát színes fotóval lefotóztuk polaroid kamera segítségével. A fényképeket az ischemiás sérülés szempontjából méréssel analizáltuk ábra analízisrendszer segítségével (Amersham RAS 3000,• ·
Loats Associates, Inc.).
A sebészeti beavatkozást követő morfológiai változásokat a teljes előagyban minden egyes állat esetében vizsgáltuk (összesen 11 sík felületen). Minden egyes állat esetében 11 sík ábrát nyerünk a sík felületekről. A 11 sík ábrát a hat 2 mm vastag metszetek mindkét oldaláról nyertük és ez körülbelül 1 mm méretű metszetielület + 5 mm - 5 mm kopanyatető metszet (97) mérésének felel meg és egyben a teljes előagyat tartalmazza. Ezeket a planáris képeket és felületeket a fényképekről digitalizáltuk és az Image Analysis Sistem segítségével planimetriás meghatározást végeztünk az infarktus méretéről, illetve a duzzadásról. Az MCAO következtében létrejött ischemiás károsodás két paraméterét minden egyes metszet esetében meghatároztuk a korábban leírtak szerint (2,4,98,122).
A hemiszférás duzzadást az ugyanazon oldali méretnövekedés (azaz a sebészeti oldali) hemiszféra százalékos növekedésben adtuk meg az ellenkező oldali (normál) hemiszférával összehasonlítva számítottuk:
és ezt az alábbiak szerint hemiszféra = ugyanazon oldali - ellenkező oldali hemiszféra terület hemiszféra terület ellenkező oldali hemiszféra terület x 100
Az infarctus méretet úgy számítottuk, hogy a referencia állatban az ellenkező oldali (normál) hemiszféra infarctus %-át mértük és az alábbiak szerint számítottuk:
infarctusos terület hemiszféra infarctus méret % x 100 ellenkező oldali hemiszféra terület
A duzzadást, valamint az infarctus méretet az ellenkező oldali hemiszférára vonatkoztatva adtuk meg (azaz az ugyanazon oldali ischemiás sérülést normáltuk a normál ellenkező oldali hemiszférára vonatkoztatva. Ezeket a paraméterekek minden egyes metszetre meghatároztuk abból a célból, hogy az egész előagyon keresztül a sérülés profilt meghatározzuk (azaz előagy profilt adjunk meg), továbbá, hogy meghatározzuk az összes előagy változást úgy, hogy minden egyes metszet adatait összegeztük ezekben a képletekben.
Az MCAO-t követő agy ödéma előfordulást, amely a hemiszféra duzzadással jár együtt, meghatároztuk úgy, hogy megmértük a nedves/száraz tömeget a korábbiakban leírtaknak megfelelően (45,118). A patkányokat a nátrium-pentobarbitál túladagolásával öltük meg 24 órával a MCAO sebészti beavatkozást, illetve az álkísérletet követően. Az agyakat gyorsan eltávolítottuk a cerebelláris csatlakozásnál izoláltuk és két hemiszférára metszettük. Minden egyes előagy hemiszférát Mettler típus H5 kémiai mérlegen (Mettler Instruments Corp. Hightstown, NJ) mértük a lefejezést követő 2 perc elteltével. A száraz tömeget ugyanezen a skálán mértük, miután a hemiszférát 80°C hőmérsékleten 48-72 órán át szárítottuk. Minden egyes hemiszféra víztartalmát meghatároztuk a nedves és a száraz tömeg összehasonlításával és a nedves tömeg százalék értékében fejeztük ki az alábbiak szerint:
nedves tömeg - száraz tömeg víztartalom % = - x 100 nedves tömeg
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az alábbi vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik:cisz-6-acetil-4S(2,3-diklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3S-ol, transz -6-acetil-4S-(2,3-diklór-4 - fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(3,5-diklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-)3,5-difluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-Acetil-4-(2-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-3-ol, transz-6-acetil-4S-(3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(2,5-diklór-3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, cisz - 6-acetil-4S-(2,5-diklór-3-tiofén-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-3S-ol, transz - 6-acetil-4S-(2,3,5-triklór-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2 ,2-dimetil-2H-1-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(2,3,4-trifluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro- 2 ,2-dimetil-2H-1-benzopirán-3R-ol, transz- 6-acetil-4S-benzoil-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-3R-ol, • « · · · · · ··· ·· ··· ·· ··- 40 transz-6-acetil-4S-(3-jód-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(5-fluor-2-metil-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4S-(5-klór-2-metoxi-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4-(2,3-dimetil-benzoil-amino)-3,4-dihidro- 2 , 2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol, cisz-6-acetil-4S-)2,3-diklór-4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol, cisz-6-acetil-4S-(3-klór-4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol, transz-6-acetil-4S-(2-fluor-5-piridin-karbonil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, transz-6-acetil-4-(2-fenoxi-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol, transz-7-acetil-4-(4-fluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3-ol, transz-6-acetil-4S-(2-klór-5-fluor-2-tiofén-karbonil-amino) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3R-ol, cisz-6-acetil-4S-(2-klór-5-fluor-2-tiofén-karbonil-amino) -3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol, és cisz-6-acetil-4S-(2,3,4-trifluor-benzoil-amino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-3S-ol.
- 2. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas szorongás, mánia, depresszió, szubarachnoid haemorrhagiával vagy idegi sokkal • ·- 41 kapcsolatos betegségek, kokain, nikotin, alkohol és benzodiazepin hatóanyagok túlzott használata után bekövetkeztő megvonási tünetek, görcsoldó szerekkel kezelhető vagy megelőzhető betegségek, mint például epilepszia, Parkinsonkór, pszichózis, migrén, agyi ischaeimia, Alzheimer-kór, skizofrénia és/vagy agresszió kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamint gyógyszerészetileg elfogahdató hordozóanyagot tartalmaz.
- 3. Eljárás szorongás, mánia, depresszió, szubarachnoid, haemorrhagiával vagy idegi sokkal kapcsolatos betegségek, kokain, nikotin, alkohol és benzodiazepin hatóanyagok túlzott használata után bekövetkeztő megvonási tünetek, görcsoldó szerekkel kezelhető vagy megelőzhető betegségek, mint például epilepszia, Parkinson-kór, pszichózis, migrén, agyi ischaeimia, Alzheimer-kór, skizofrénia és/vagy agresszió kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos vagy megelőzésben hatásos mennyiségét adagoljuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása gyógyszer előállítására, amely alkalmas szorongás, mánia, szubarachnoid hemorrhagiával vagy idegi sokkal kapcsolatos betegség, kokain, nikotin, alkohol és benzodiazepin túlzott fogyasztása után bekövetkező megvonási tünetek, görcsellenes szerekkel kezelhető vagy«. · megelőzhető betegségek, mint például epilepszia, Parkinsonkór, pszichózis, migrén, agyi ischaemia, Alzheimer-kór, skizofrénia és/vagy agresszió kezelésére és/vagy megelőzésére.
- 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása terápiás szerként, különösen szorongás, mánia, depresszió, szubarachnoid haemorrhagiával vagy idegi sokkal kapcsolatos betegségek, kokain, nikotin, alkohol és benzodiazepin hatóanyagok túlzott használata után bekövetkeztő megvonási tünetek, görcsoldó szerekkel kezelhető vagy megelőzhető betegségek, mint például epilepszia, Parkinson-kór, pszichózis, migrén, agyi ischaemia, Alzheimer-kór, skizofrénia és/vagy agresszió kezelésére .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9411632A GB9411632D0 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Novel treatment |
| GB9411798A GB9411798D0 (en) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | Novel treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603415D0 HU9603415D0 (en) | 1997-02-28 |
| HUT76136A true HUT76136A (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=26305044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603415A HUT76136A (en) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopyran compounds and their use as therapeutic agents |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760074A (hu) |
| EP (2) | EP0764157B1 (hu) |
| JP (2) | JP3575767B2 (hu) |
| KR (1) | KR100397721B1 (hu) |
| CN (2) | CN1174975C (hu) |
| AP (1) | AP714A (hu) |
| AT (2) | ATE211469T1 (hu) |
| AU (1) | AU701060B2 (hu) |
| BG (1) | BG63339B1 (hu) |
| BR (1) | BR9507980A (hu) |
| CA (1) | CA2192480C (hu) |
| CY (1) | CY2508B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286081B6 (hu) |
| DE (2) | DE69531801T2 (hu) |
| DK (2) | DK0764157T3 (hu) |
| ES (2) | ES2207590T3 (hu) |
| FI (1) | FI120686B (hu) |
| HK (1) | HK1039115B (hu) |
| HU (1) | HUT76136A (hu) |
| NO (1) | NO315651B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ287872A (hu) |
| OA (1) | OA10593A (hu) |
| PL (1) | PL188134B1 (hu) |
| PT (2) | PT764157E (hu) |
| RO (1) | RO113463B1 (hu) |
| SG (1) | SG67930A1 (hu) |
| SI (2) | SI0764157T1 (hu) |
| SK (1) | SK281456B6 (hu) |
| WO (1) | WO1995034545A1 (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010021780A1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| GB9411635D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9619492D0 (en) * | 1996-09-18 | 1996-10-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6492415B2 (en) * | 1996-09-18 | 2002-12-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of benzopyranols to treat neurological disorders |
| GB9726543D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| GB9813949D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0028697D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | S P A | Novel process |
| GEP20105001B (en) * | 2005-04-04 | 2010-06-10 | Takeda Pharmaceuticals Co | Preventive or remedy for depression or anxiety neurosis |
| JP2011522031A (ja) * | 2008-06-05 | 2011-07-28 | ミンスター・リサーチ・リミテッド | 新規な治療 |
| EP2307004A1 (en) * | 2008-06-05 | 2011-04-13 | Minster Research Limited | Novel treatments |
| RU2012124837A (ru) * | 2009-12-03 | 2014-01-10 | Проксимэджен ЛТД | Лечение аллодинии и гипералгезии |
| CN102770134A (zh) | 2009-12-03 | 2012-11-07 | 普罗克西梅根有限公司 | 传染性失调的治疗 |
| US20140011773A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Proximagen Limited | Pro-drug Compounds |
| GB201304814D0 (en) * | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322932D0 (en) * | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322934D0 (en) | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Prodrug compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| GB9112721D0 (en) * | 1991-06-13 | 1991-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| DK0673374T3 (da) * | 1992-12-11 | 2000-07-31 | Smithkline Beecham Corp | Farmaceutisk præparat, der indeholder bicykliske forbindelsestyper |
| JPH08505132A (ja) * | 1992-12-11 | 1996-06-04 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 医薬活性を有する二環式化合物 |
| US5536718A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-16 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 DK DK95921798T patent/DK0764157T3/da active
- 1995-05-31 SK SK1587-96A patent/SK281456B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 AU AU26727/95A patent/AU701060B2/en not_active Expired
- 1995-05-31 EP EP95921798A patent/EP0764157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 CZ CZ19963617A patent/CZ286081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 DK DK01200801T patent/DK1114821T3/da active
- 1995-05-31 SI SI9530579T patent/SI0764157T1/xx unknown
- 1995-05-31 NZ NZ287872A patent/NZ287872A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 CN CNB951944134A patent/CN1174975C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AT AT95921798T patent/ATE211469T1/de active
- 1995-05-31 PT PT95921798T patent/PT764157E/pt unknown
- 1995-05-31 AT AT01200801T patent/ATE250052T1/de active
- 1995-05-31 HU HU9603415A patent/HUT76136A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-05-31 CA CA002192480A patent/CA2192480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 SG SG1996008495A patent/SG67930A1/en unknown
- 1995-05-31 RO RO96-02326A patent/RO113463B1/ro unknown
- 1995-05-31 JP JP50155696A patent/JP3575767B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 EP EP01200801A patent/EP1114821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 PT PT01200801T patent/PT1114821E/pt unknown
- 1995-05-31 DE DE69531801T patent/DE69531801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 ES ES01200801T patent/ES2207590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 BR BR9507980A patent/BR9507980A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 PL PL95317579A patent/PL188134B1/pl unknown
- 1995-05-31 SI SI9530691T patent/SI1114821T1/xx unknown
- 1995-05-31 AP APAP/P/1996/000889A patent/AP714A/en active
- 1995-05-31 ES ES95921798T patent/ES2170798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 CN CNB01124366XA patent/CN1234702C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 DE DE69524871T patent/DE69524871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 KR KR1019960707048A patent/KR100397721B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 WO PCT/EP1995/002076 patent/WO1995034545A1/en not_active Ceased
- 1995-06-02 US US08/460,151 patent/US5760074A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-09 NO NO19965260A patent/NO315651B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 FI FI964936A patent/FI120686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 OA OA60933A patent/OA10593A/en unknown
- 1996-12-10 BG BG101040A patent/BG63339B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-10 HK HK02100192.4A patent/HK1039115B/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 JP JP2003014984A patent/JP2003238554A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-15 CY CY0500017A patent/CY2508B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76136A (en) | Benzopyran compounds and their use as therapeutic agents | |
| JPH08504409A (ja) | アミノメチルインダン、‐ベンゾフラン及び‐ベンゾチオフエン | |
| PT673374E (pt) | Composicao farmaceutica contendo compostos do tipo biciclico | |
| WO1994013292A1 (en) | Potassium channel activators for use in therapy | |
| US6211211B1 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| JPH08505132A (ja) | 医薬活性を有する二環式化合物 | |
| RU2147581C1 (ru) | Бензопираны, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| AU739678B2 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| CA2349776A1 (en) | Novel crystalline forms of (3s-trans)-2-¬3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2h-1-benzopyran-7-yl|-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid | |
| US20010021780A1 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| HK1012377B (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC4A | Lapse of provisional application due to refusal |