PT673374E - Composicao farmaceutica contendo compostos do tipo biciclico - Google Patents
Composicao farmaceutica contendo compostos do tipo biciclico Download PDFInfo
- Publication number
- PT673374E PT673374E PT94902045T PT94902045T PT673374E PT 673374 E PT673374 E PT 673374E PT 94902045 T PT94902045 T PT 94902045T PT 94902045 T PT94902045 T PT 94902045T PT 673374 E PT673374 E PT 673374E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- dihydro
- dimethyl
- alkyl
- benzopyran
- cyano
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- -1 perfluoro Chemical group 0.000 claims abstract description 92
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical class C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005204 heteroarylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 11
- WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-ol Chemical compound OC1=CC=COC1 WXLPKTIAUMCNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001091 aminosulfinyl group Chemical group [H]N([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical group C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004685 alkoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018762 Grunting Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002698 mandibular nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RCLXAPJEFHPYEG-UHFFFAOYSA-N n-(6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C(O)C1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RCLXAPJEFHPYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ
DESCRICÃO "Composição farmacêutica contendo compostos do tipo bicíclico" O presente invento refere-se a novos compostos, a processos para a sua preparação e sua utilização como agentes terapêuticos. O pedido de patente Europeia publicado No. 0126311 descreve compostos de benzopirano substituídos com actividade de diminuição da pressão sanguínea, incluindo o 6-acetil-íra/7s-4-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol.
Em EP-A-0 376 524, EP-A-0 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-0 093 535, EP-A-0 150 202, EP-A-0 076 075 e a WO/89/05808 (Beecham Group pic) descrevem-se alguns derivados de benzopirano que possuem actividade anti-hipertensiva.
Em EP-A-0 350 805 (Biersdorf), EP-A-0 277 611, EP-A-0 277612, EP-A-0 337 179 e EP-A-0 355 565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0 466 131 (Nissan Chemical Industries Ltd), EP-A-0339562 (Yoshitomi
Pharmaceuticals) EP-A-415 065 (E. Merck) EP-A-450415 (Squibb), EP-A-0482934, EP-A-0296975, JO-2004-791 e WO/89/07103 descrevem-se também alguns derivados de benzopirano que se pensa terem actividade anti-hipertensiva.
Em EP-A-0 430 621 e a EP-A-0 385 584 (Beecham Group pic) descreve-se a resolução de alguns intermediários úteis para a preparação dos compostos descritos nos pedidos de patente acima mencionados.
Em EP-A-0 139 992 (Beecham Group pic) descrevem-se alguns derivados de benzopirano que têm isomerismo cis nas posições 3 e 4, cujos compostos são descritos como tendo actividade anti-hipertensiva.
Em PCT/GB92/01045 (SmithKline Beecham pic; não publicado na data de prioridade) descrevem-se alguns fluorobenzoilamino-benzopiranos, piranopiridinas e tetra-hidronaftalenos em que os substituintes nas posições 3 e
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 2 4 são trans em relação um ao outro. Estes compostos são descritos como tendo, inter alia, uma actividade ansiolítica e anticonvulsiva.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que alguns compostos de fórmula (I) (a seguir) possuem actividade anticonvulsiva e pensa-se também que têm utilidade no tratamento, ou prevenção, da ansiedade, mania, depressão, desordens associadas com uma hemorragia subaracnóide ou choque neural, efeitos associados com a privação de substâncias de abuso, doença de Parkinson, psicose, enxaqueca e/ou isquemia cerebral.
Deste modo, o presente invento proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável:
em que: ou Y é N e R2 é hidrogénio, ou Y é C-F^ em que um de R1 e R2 é hidrogénio e o outro é seleccionado de entre a classe de hidrogénio, cicloalquiloC3_8, alquiloC^ opcionalmente interrompido por oxigénio, ou substituído com hidroxi, alcoxiC^e ou aminocarbonilo substituído, alquilC^gcarbonilo, alcoxiC^gcarbonilo, alquilC^gcarboniloxi, alcoxiCve/ nitro, ciano, halogéneo, trifluorometilo, CF3S ou um grupo CF3-A-, em que A é -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), S02, SO, CH2-0 ou CONH ou um grupo CF2H-A'-, em que A' é oxigénio, enxofre, SO, S02, CF2 ou CFH; trifluorometoxi, alquilC^gSulfinilo, perfluoroalquilC2.6sulfonilo, alquilC^ _6sulfonilo, alcoxiC^gSulfinilo, alcoxiC^gSulfonilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo em que qualquer porção aromática é opcionalmente substituída, alquilC^gCarbonilamino, alcoxiC^gcarbonilamino; alquilC^gtiocarbonilo, alcoxiC^gtiocarbonilo, alquilC^gtiocarboniloxi, 1-mercaptoalquiloC2.7, formilo ou aminossulfinilo, aminossulfonilo ou aminocarbonilo, sendo qualquer porção amino opcionalmente substituída com
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 3 um ou dois grupos alquiloC^g, ou alquilC^gSulfinilamino, alquilC^eSulfonílamino, alcoxiCT.gSulfinilamino ou alcoxiCYgSulfonilamino, ou etilenilo substituído na extremidade com alquilC^gcarbonilo, nitro ou ciano ou -CíalquilC^gjNOH ou -CíalquilCT.gJNNHj ou um de R·, e R2 é nitro, ciano, ou alquilC^carbonilo e o outro é metoxi ou amino opcionalmente substituído com um ou dois alquiloC^g ou por alcanoiloC2.7 ; ou Rt e R2 são, em conjunto, (CH2)4- ou -CH = CH-CH = CH-, ou formam um anel triazolo ou oxadiazolo opcionalmente substituídos; um de R3 e R4 é hidrogénio ou alquiloC^ e o outro é alquiloC^, CF3 ou CH2Xa, em que Xa é flúor, cloro, bromo, iodo, alcoxiC^, hidroxi, alquilC^carboniloxi, -S-alquiloC^, nitro, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquiloC^; ciano ou alcoxiC-i^carbonilo, ou R3 e R4 em conjunto são polimetilenoC2_5, opcionalmente substituído com alquiloC^; R5 é alquilC-i^carboniloxi, benzoiloxi, 0N02, benziloxi, feniloxi ou alcoxiC^g e R6 e R9 são hidrogénio, ou R5 é hidroxi e R6é hidrogénio ou alquiloC1.2 e R9 é hidrogénio; R7 é heteroarilo ou fenilo; sendo ambos opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, independentemente, com um grupo ou átomo seleccionados de entre cloro, flúor, bromo, iodo, nitro, amino opcionalmente substituído uma ou duas vezes com alquiloC^, ciano, azido, alquiloC^, alcoxiC^, trifluorometoxi e trifluorometilo; R8 é hidrogénio, alquiloC^g, OR9 ou NHCOR10, em que R9 é hidrogénio, alquiloCq_6, formilo, alcanoiloC^g, aroilo, ou arilalquiloCT.g e R10 é hidrogénio, alquiloC^g, alcoxiC^g, mono ou dialquilC^gamino, amino, aminoalquiloC1.6, hidroxialquiloC^g, haloalquiloCvg, aciloxiCT.galquiloCT.g alcoxiC^gCarbo-nilalquiloCT.g, arilo ou heteroarilo; sendo o grupo R8-N-CO-R7 cis, em relação ao grupo R5 e X é oxigénio ou NR10, em que R10 é hidrogénio ou alquiloC^g, com a condição de o composto não ser c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico. 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 4
Todos os grupos que contêm alquiloC^g, ou alquiloC-1.4, ou alquilo, na fórmula (I) são de preferência seleccionados de entre metilo, etilo, n- e /so-propilo, n-, iso, sec- e ferc-butilo.
Os grupos cicloalquiloC3.8 adequados incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.
Os substituintes halogéneo incluem flúor, cloro e bromo.
Sempre que aqui for mencionado arilo, este inclui, mas não se limita a, fenilo e naftilo.
Sempre que for aqui mencionado o termo heteroarilo, este inclui um heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros, ou bicíclico de 9 ou 10 membros, de entre os quais se prefere o heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros. Para além disso, o heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 9 ou 10 membros contém de preferência um, dois ou três heteroátomos que são seleccionados a partir da classe de oxigénio, azoto, e enxofre e que, no caso de serem mais que um heteroátomo, são o mesmo ou diferente. Exemplos do heteroarilo monocíclico de 5 ou 6 membros que contém um, dois, ou três heteroátomos que são seleccionados a partir da classe de oxigénio, azoto e enxofre, incluem furilo, tienilo, pirrilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo e tiadiazolilo e piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo e triazolilo. Exemplos preferidos destes grupos incluem furanilo, tienilo, pirrilo e piridilo, em particular 2- e 3-furilo, 2- e 3-pirrilo, 2- e 3-tienilo e 2-, 3- e 4-piridilo. Exemplos de heteroarilos bicíclicos de 9 ou 10 membros que contêm um, dois ou três heteroátomos, que são seleccionados de entre a classe de oxigénio, azoto e enxofre, incluem benzofuranilo, benzotienilo indolilo e indazolilo, quinolilo e isoquinolilo e quinazolilo. Exemplos preferidos destes grupos incluem 2- e 3-benzofurilo, 2- e 3-benzotienilo, e 2- e 3-indolilo e 2- e 3-quínolilo.
Exemplos adequados de grupos de átomos para substituição opcional especialmente de arilo e heteroarilo, incluem um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquiloC^, alcoxiC^, halogéneo (como flúor, cloro, bromo), hidroxi, nitro, amino, opcionalmente substituído uma 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 5
ou duas vezes com alquiloC^» ciano e SOnH, em que n = 0 a 2.
De preferência, é ciano, acetilo, nitro e etilo. Mais preferencialmente, R·, é acetilo ou etilo.
De preferência R2é hidrogénio.
De preferência R3 e R4 são ambos metilo.
De preferência R5 é hidroxi e R6e Rg são hidrogénio.
Deverá entender-se que quando R7 é fenilo, opcionalmente, independentemente substituído, isso inclui a substituição com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos ou átomos, ligados ao anel fenilo. De preferência, estão ligados 1 ou 2 grupos, ou átomos, ao anel fenilo. Os grupos ou átomos podem estar em qualquer posição em torno do anel fenilo. De igual modo, deve ter-se em conta que quando R7 é heteroarilo opcionalmente, independentemente substituído, isto inclui substituintes em qualquer posição livre em torno da porção heteroarilo. De preferência há 1 ou 2 grupos ou átomos em torno da porção heteroarilo, mais preferencialmente há um grupo, ou átomo, em torno da porção heteroarilo.
De preferência, R7 é 2-, 3-, ou 4-fluorofenilo, fenilo, 2- ou 3-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2-trifluotometilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 2-clorotiofen-3-ilo, 3-clorotiofen-2-ilo ou 3-cloro-4-fluorofenilo.
De preferência, R7 é fluorofenilo. Mais preferencialmente, R7 é mono-fluorofenilo e ainda mais preferencialmente, R7 é 2-, 3- ou 4-fluorofenilo. Mais preferencialmente R7 é 4-fluorofenilo.
De preferência R8 é hidrogénio
De preferência X é oxigénio
Deverá ter-se em conta que os compostos de fórmula (I) poderão ter átomos de carbono quirais nas posições 2, 3 e 4 e podem, portanto, existir como enantiómeros. 0 presente invento estende-se a cada enantiómero e
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 6 misturas suas derivadas, incluindo racematos. Deve ainda ter-se em conta que as formas enantioméricas particulares são preferidas para diferentes utilidades, e portanto para outras utilidades que não a hemorragia subaracnóide ou choque neural preferem-se os enantiómeros 3S,4S, preferindo-se, no entanto, para hemorragia sub-aracnóide ou choque neural os enantiómeros 3R,4R.
Deverá ter-se em conta que alguns substituintes R, também têm centros quirais e podem, portanto, existir como enantiómeros. O presente invento inclui cada enantiómero e misturas suas derivadas, incluindo racematos.
Deverá ter-se em conta que o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável inclui também solvatos desses compostos, como por exemplo o hidrato. O presente invento proporciona ainda um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido, que existe predominantemente na forma enantiomérica 3S,4S.
Deverá ter-se em conta que o termo "existe predominantemente na forma enantiomérica 3S,4S" significa que há mais de 50% do enantiómero 3S,4S, comparativamente com o enantiómero 3R,4R.
Mais preferencialmente, existe mais de 60% do enantiómero 3S,4S, ainda mais preferencialmente mais de 70% do enantiómero 3S,4S e mais preferencialmente, mais de 80% do enantiómero 3S,4S e ainda mais preferencialmente mais de 90% do enantiómero 3S,4S. Mais preferencialmente há mais que 95% do composto enantiómero 3S,4S, em relação ao enantiómero 3R,4R.
Exemplos de compostos de fórmula (I) são: c/s-( + )-6-acetil-4-(4-fluorobenzoilamino)-3.4-di-hidro-2.2-dimetil-2H-1 -benzopi-ran-3-ol, C7s-6-acetil-4R-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3R-ol,
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 7 c/s-6-acetil-4S-{4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol, c/s-6-ciano-4R-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3R-ol, c/s-6-ciano-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol, c/s-6-etil-4R-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol, c/s-6-etil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3f4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3S- ol, c/s-6-acetil-4S-(2-clorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol, c/s-6-acetil-4S-(benzoilannino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3S-ol, c/s-6-acetil-4S-(2-metilbenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol, c/s-6-acetil-4-(2,3-diclorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol, c/s-6-acetil-4S-(2-trifluorometilbenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-ben- zopiran-3S-ol, c/s-6-ciano-4R-(3-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3R-ol, c/s-4-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-nitro-2H-1 -benzopiran-3-ol,
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 8 c/s-6-acetil-4S-(2-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-ol, c/s-6-acetil-4S-(3-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol, c/s-6-acetil-4S-(2-nitrobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol, c/s-6-acetil-4S-(2-aminobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-ol, c/s-6-acetil-4S-(3-clorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol, c/s-6-acetil-4S-(2-clorotiofen-3-carbonilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-ben- zopiran-3S-ol, c/s-6-ciano-4-(benzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-ol, c/s-6-acetil-4S-(3-clorotiofen-2-carbonil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopi-ran-3-ol e c/s-6-acetil-4S-(2-cloro-4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -ben-zopiran-3-ol
Pensa-se que estes compostos, excepto o c/s-6-ciano-4-(4-benzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são novos e constituem um aspecto preferido do presente invento. A administração a um mamífero pode ser por administração oral ou parentérica.
Uma quantidade eficaz para tratar as desordens aqui descritas, depende dos factores usuais, como a natureza e gravidade da desordem a ser tratada e o peso do mamífero. No entanto, uma dose unitária terá, usualmente, de 1 a
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 9 1000 mg, adequadamente de 1 a 500 mg, por exemplo uma quantidade na gama de 2 a 400 mg, como por exemplo, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 e 400 mg de composto activo. As doses unitárias serão normalmente administradas uma ou mais vezes por dia, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia, mais usualmente 1 a 4 vezes por dia, de modo que a dose diária total está normalmente na gama de 1 a 1000 mg, por exemplo de 1 a 500 mg, para um adulto de 70 kg, ou seja na gama de aproximadamente 0,01 a 15mg/kg/dia, mais usualmente de 0,1 a 6 mg/kg/dia, por exemplo 1 a 6 mg/kg/dia.
Do modo mais preferido, o composto de fórmula (I) é administrado na forma de uma composição em dose unitária, tal como uma composição em dose unitária oral, rectal, tópica ou parentérica (especialmente intravenosa).
Estas composições são preparadas por mistura e são adaptadas de forma adequada para administração oral ou parentérica e, como tal, podem ser na forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, losangos, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injectáveis e para infusão, ou supositórios. As composições administráveis oralmente são preferidas, em particular as composições orais moldadas, uma vez que são mais convenientes para utilização geral.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral são normalmente apresentados numa dose unitária e contêm excipientes convencionais, como agentes ligantes, agentes de enchimento, diluentes, agentes de compressão, lubrificantes, desintegrantes, corantes, aromatizantes e molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte.
Os agentes de enchimento adequados incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Os desintegrantes adequados incluem amido, polivinilpirrolidona e derivados de amido, como amidoglicolato de sódio. Os lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio. Os agentes molhantes adequados farmaceuticamente aceitáveis, incluem laurilsulfato de sódio. 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 10
Estas composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento, compressão ou semelhantes. Podem-se utilizar operações de mistura repetidas para distribuir o agente activo por toda a composição, utilizando grandes quantidades de agentes de enchimento. Estas operações são, obviamente, convencionais na arte.
As preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, aquosos ou oleosos, ou podem apresentar-se como um produto seco para a reconstituição com água ou outro veículo adequado, antes de utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano ou goma arábica, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos como os ésteres de glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo, ou ácido sórbico e, se desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.
As formulações orais incluem também formulações de libertação sustentada convencionais, como comprimidos ou grânulos com um revestimento entérico.
Para a administração parentérica, as formas de dose unitária fluidas são preparadas contendo o composto e um veículo estéril. O composto, dependendo do veículo e da concentração, pode ser suspenso ou dissolvido. As soluções parentéricas são normalmente preparadas por dissolução do composto num veículo e esterilização por filtração, antes do enchimento num frasco ou ampola adequados e selagem. Com vantagem, os adjuvantes, tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tamponantes também são dissolvidos no veículo. A fim de aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no frasco e a água pode ser removida sob vácuo.
As suspensões parentéricas são preparadas substancialmente do mesmo modo, excepto que o composto é suspenso no veículo, em vez de ser dissolvido
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 11 e é esterilizado por exposição a óxido de etileno, antes de ser suspenso no veículo estéril. Com vantagem, inclui-se um agente tensioactivo ou molhante na composição, para facilitar uma distribuição uniforme do composto de acordo com o invento.
Tal como é de prática comum, as composições serão normalmente acompanhadas por orientações escritas ou impressas para utilização no tratamento médico. O presente invento proporciona ainda uma composição farmacêutica para utilização no tratamento e/ou profilaxia da ansiedade, mania, depressão, desordens associadas com uma hemorragia subaracnóide ou choque neural, os efeitos associados com a privação de substâncias de abuso, como cocaína, nicotina, álcool e benzodiazepinas, desordens tratáveis ou evitáveis com agentes anticonvulsivos, como a epilepsia, doença de Parkinson, psicose, enxaqueca e/ou isquemia cerebral, que compreende um composto de fórmula (I) (incluindo c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, o invento proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) (incluindo c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da ansiedade, mania, depressão, desordens associadas com uma hemorragia subaracnóide ou choque neural, efeitos associados com a privação de substâncias de abuso, como cocaína, nicotina, álcool e benzodiazepinas, desordens tratáveis ou evitáveis com agentes anticonvulsivos, como a epilepsia; doença de Parkinson, psicose, enxaqueca e/ou isquemia cerebral.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula (I) (não incluindo c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 12
Estas composições podem ser preparadas do modo aqui descrito.
De um modo geral, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir dos compostos trans correspondentes, estando os processo para a preparação dos mesmos descritos, de um modo geral, em EP-0126311, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-0150202, EP-0076075, WO/89/05808, EP-0350805, EP-0277611, EP-0277612, EP-0337179, EP-0339562, EP-0355565, EP-A-415 065 (E. Merck), EP-A-450 415 (Squibb), EP-0466131, EP-A-0482934, EP-A-0296975, JO-2004-791 e WO/89/07103.
Os compostos cis podem ser preparados por processos geralmente descritos, ou análogos aos descritos na EP-A-0139992.
Os compostos de fórmula (I) podem ser também preparados de acordo com os processos descritos por G. Burrell et al, Tet. Letters, 31, 3649-3652 (1990) ou por processos descritos por U. Quast e E. Villhauer, Eur. J. Pharmacol, Molecular Pharmacology Section 245, 165-171 (1993).
Num outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) (não incluindo c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende o tratamento do composto trans correspondente, em que R5 é hidroxi e R8 é hidrogénio, com anidrido sulfónico de trifluorometano num solvente adequado, como a piridina, para se obter o composto c/s-oxazolina de fórmula (II);
(Π) em que todas as variáveis são como definido em relação à fórmula (I), seguido de (i) tratamento ácido utilizando, por exemplo, ácido sulfúrico diluído e (ii) tratamento com base, por exemplo, utilizando solução de bicarbonato de sódio para originar o composto cfs de fórmula (I) e em seguida, se desejado, e na
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 13 ordem adequada, separar quaisquer enantiómeros, convertendo R5 hidroxi noutros grupos de R5 e/ou R8 hidrogénio noutros grupos de R8 e/ou formando um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Deverá entender-se que os compostos c/s-oxazolina de fórmula (II) que não a oxazolina de c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico são novos e constituem, portanto, outro aspecto do presente invento.
As conversões de R5 hidroxi e R8 respectivamente, podem ser realizadas utilizando processos convencionais da arte, em particular utilizando os processos descritos nas patentes acima mencionadas.
Deverá entender-se que os racematos de fórmula (I) podem ser resolvidos, ou que se podem preparar compostos de fórmula (I) purificados do ponto de vista enantiomérico, utilizando processos convencionais da arte e em particular utilizando processos descritos em EP-0430631 e EP-0355584.
Deve ter-se em conta que é preferido que os compostos de fórmula (I) possam ser preparados na forma enantiomérica necessária, por formação de um epóxido puro do ponto de vista quiral, utilizando catalisadores e condições geralmente descritas em WO 91/14694 ou WO 93/17026 e convertendo em seguida os epóxidos no composto desejado de fórmula (I), utilizando os processos aqui descritos.
Os compostos trans de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os processos descritos em PCT/GB92/01045 ou os compostos trans de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com métodos análogos aos descritos nas patentes acima mencionadas.
Os compostos trans de fórmula (I) em que R5 é hidroxi, R6 é alquiloC^ e Rg é hidrogénio podem ser preparados de acordo com os processos descritos em R. Gericke et aL J. Med. Chem vol. 34, p3074 (1991).
Prepararam-se os compostos seguintes por métodos análogos aos descritos nas publicações de patente acima mencionadas.
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 14
As descrições, exemplos e resultados de testes farmacológicos seguintes ilustram o presente invento:
Descrição 1 c/s-(+J-8-acetil-2-(4-fluorofenil)-3a,9b-di-hidro-4,4-dimetil-4H-1-benzopirano- [4,3-d]oxazolo
Dissolveu-se í/'ar7S-(±.)-6-acetil-4-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-ol (exemplo 13 de EP0 126 311B1, 2,0 g) em piridina (30 ml) e agitou-se a solução de -5 a 0°C, sob atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, anidrido sulfónico de trifluorometano (1,74 g) à solução, com agitação, durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A piridina foi evaporada sob vácuo e adicionou-se água (50 ml) ao resíduo. A solução foi extractada com diclorometano (50 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e seca sobre MgS04 anidro. Por filtração e evaporação obteve-se um produto bruto que foi recristalizado em acetato de etilo-hexano, para originar a oxazolina em título na forma de um sólido branco (1,222 g) de p.f. 185-186°C. RMN (DMSO-d6) δ: 1,30 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 5,05 (d, J = 10Hz, 1H), 5,48 (d, J = 10Hz, 1 h), 6,93 (d, J = 8Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 10,2Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,05 (d, J = 2Hz, 1H).
Espectro de massa: m/z 339, 324, 268, 123 IR (nujol):1640, 1670 cm'1
Descrição 2
Sulfato de c/s-(_±>6-acetil-4-amino-3-(4-fluorobenzoiloxi)-3,4-di-hidro-2,2-dimetii-2H-1 -benzopirano
Dissolveu-se c/s(jJoxazolina (500 mg) em 1,4-dioxano (40 ml), água (15 ml) e H2S04 5N (12 gotas). A mistura resultante foi deixada a agitar à
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 15 temperatura ambiente durante 2 dias. Ο 1,4-dioxano foi evaporado sob vácuo a 30°C e o produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca (MgS04), filtrada e evaporada. O material residual (500 mg) foi recristalizado duas vezes em acetona/hexano para originar (260 mg) do sal de aminoéster na forma de um sal cristalino branco, p.f. 187°C. RMN (DMSO-d6) Ô: 1.30 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 5,10 (d, J = 4Hz, 1H), 5,60 (d, J = 4Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,90 (m, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,98 (s Ig, 2H)
Espectro de massa: m/z 339, 324, 268, 163, 148, 123 IV: 1681, 1732 cm'1
Exemplo 1 c/s-(Ji)-6-acetil-4-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dímetil-2H-1-benzo- piran-3-ol O composto aminoéster (260 mg) foi dissolvido em 1,4-dioxano (30 ml) e água (20 ml) e adicionou-se NaHC03 (sólido) até se obter um pH 8. Evaporou-se o 1,4-dioxano sob vácuo, a 40°C. O produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 50 ml), seco (MgS04), filtrado e evaporado. 0 material residual (250 mg) obtido foi recristalizado em acetona/hexano para originar (150 mg) de c/s(_+Jbenzamida, na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 190 °C. RMN (DMSO-d6) Ô: 1.30 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 5,5 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,53 (d, J = 10 Hz, 1H)
Espectro de massa: m/z 358, 339, 324, 203, 123 IV (Nujol): 1620, 1667, 3360, 3400 cm'1
Os exemplos seguintes foram preparados de modo análogo ao do 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 16
composto do exemplo 1, a partir de compostos trans adequados.
Exemplo 2 c/s-6-acetil-4R-{4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3R-ol
p.f. 161 °C
[a]D25 +107,3°, MeOH (c=1,0)
Exemplo 3 c/s-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol
p.f. 1 61 °C
[a]D25 -106,1°, MeOH (c=1,0)
Exemplo 4 c/s-6-ciano-4R-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3R-ol
p.f. 105-106°C
[a]D25 +86,9°, MeOH (c=1,0)
Exemplo 5 c/s-6-ciano-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-ol
p.f. 102-105°C
[a]D25 -79,9°, MeOH (c=1,0)
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 17
Exemplo 6 c/s-6-etil-4R-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R- ol
p.f. 1 30°C
[a]D25 +51,4°, MeOH (c=1,0)
Exemplo 7 c/s-6-etil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3S- ol
p.f. 1 30°C
[a]D20 -40,1°(MeOH, c = 1,0)
Exemplo 8 c/s-6-acetil-4S-{2-clorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol
p.f. 176°C
[a]D25 -22,T, MeOH (c=1,0)
Exemplo 9 c/s-6-acetil-4S-(benzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzoplran-3S-ol Exemplo 10 c/s-6-acetil-4S-(2-metilbenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 18
Exemplo 11 c/s-6-acetil-4-(2,3-diclorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3-ol
Exemplo 12 c/s-6-acetil-4S-(2-trifluorometilbenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetll-2H-1-ben- zopiran-3S-ol
Exemplo 13 c/s-6-ciano-4R-(3-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1'benzopiran- 3R-ol
Exemplo 14 c/s-4-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dlmetll-6-nitro-2H-1-benzopiran-3-ol Exemplo 15 c/s-6-acetil-4S-(2-fluorobenzoilamlno)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol
Exemplo 16 c/s-6-acetΐl-4S-(3-fluorobenzoίlamino)-3,4'dl·hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol
Exemplo 17 c/s-6-acetil-4S-(2-nitrobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 19
Exemplo 18 c/s-6-acetil-4S-(2-aminobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol
Exemplo 19 c/s-6-acetil-4S-(3-clorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran- 3S-ol
p.f. 110°C
[a]D25 -105,7o, (MeOH c= 1,01)
Exemplo 20 c/s-6-acetil-4S-(2-clorotiofeno-3-carbonilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1- benzopiran-3S-ol
Exemplo 21 cÁs-6-ciano-4-(benzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-ol
Este composto foi preparado como descrito no exemplo 3 de patente US 4,687,779 (1987)
Exemplo 22 c/s-6-acetil-4S-(3-clorotiofen-2-carbonil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzo- piran-3-ol
Exemplo 23 c/.s-6-acetil-4S-{2-cloro-4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-ben-
zopiran-3-ol p.f. 189°C
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 20 DADOS FARMACOLÓGICOS 1. Teste da interacção social de ratos
Os compostos de fórmula (I), incluindo o c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser testados quanto à utilidade terapêutica utilizando o processo a seguir descrito:
As propriedades ansiolíticas potenciais são avaliadas utilizando o procedimento de interacção social de ratos, baseado no originalmente descrito por File (1980, J. Neurosci. Methods, 2, 219-238). Neste modelo, os agentes ansiolíticos aumentam selectivamente a interacção social, independentemente de qualquer efeito na actividade locomotora. Método
Colocam-se ratos macho Sprague-Dawley (Charles River, U.K. 250-300 g) em gaiolas individuais durante 3 dias antes do teste. No dia do teste, os animais são agrupados ao acaso em grupos de 8-16 e é-lhes fornecido oralmente um volume de dose oral de 1mg/kg, com várias doses de composto (1-300 mg/kg), ou veículo. Aos 60 min após a dose, os ratos são colocados com um par macho, emparelhado em relação ao peso - e tratamento -(encontram-se pela primeira vez) na caixa de interacção social sob condições de luz forte, não familiares. A caixa é fabricada em perspex branco, de 54 x 37 x 26 cm com um lado frontal em perspex transparente. 0 chão é dividido em 24 quadrados iguais e é iluminado com claridade (115 lux). O tempo despendido (s) em interacção social activa (cheirar, grunhir, seguir, montar, trepar por cima ou passar por baixo, lutar, morder) é pontuado "às cegas" por monitorização remota, como o número de quadrados atravessados (como um índice de locomoção). O erro médio e erro padrão para o tempo despendido em interacção social e o número de quadrados atravessados são então calculados para cada grupo particular de tratamento e as alterações induzidas pelo medicamento são expressas como uma percentagem, ou decréscimo em relação aos valores de 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 21
controlo. Estabelecem-se comparações estatísticas entre os grupos tratados com veículo - e medicamento - utilizando o processo de comparações múltiplas de Dunnett, utilizando uma análise da variância de uma via, significativa.
Os medicamentos são suspensos em metilcelulose a 1 %.
2. TESTE MES O teste do limite máximo de ataque por choque eléctrico (MES) em roedores, é particularmente sensível para a detecção de propriedades anticonvulsivas potenciais1. Neste modelo, os agentes anticonvulsivos elevam o limite dos ataques induzidos electricamente, enquanto que os pró-convulsivos diminuem o limite dos ataques. Método
Agrupam-se ao acaso ratinhos (macho, Charles River, U.K. CD - 1 estirpe, 25-30 g) em grupos de 10 - 20 e é-lhes fornecida oral ou intraperitonealmente um volume de dose de 10 ml/kg com várias doses de composto (0,3 -300 mg/kg), ou veículo. Os ratinhos são em seguida submetidos, 30 ou 60 min após a dose, a um único choque eléctrico (0,1 seg, 50 Hz na forma sinusoidal) administrado através de eléctrodos da córnea. A corrente média e o erro padrão necessários para induzir um ataque tónico em 50% (CC50) nos ratinhos de um grupo particular de tratamento é determinado pelo método "up and down" de Dixon e Mood (1948)2. As comparações estatísticas entre os grupos tratados com veículo - e medicamento - são feitas utilizando o método de Litchfield e Wilcoxon (1949)3.
Nos animais de controlo, a CC50 é normalmente de 14-18 mA. Assim, o primeiro animal no grupo de controlo é submetido a uma corrente de 16 mA. Se não se segue um ataque tónico, a corrente é aumentada para um ratinho subsequente. Se ocorre uma convulsão tónica, a corrente é diminuída, e assim sucessivamente até todos os animais do grupo terem sido testados.
Calcula-se a percentagem de aumento ou decréscimo na CC50 para cada grupo, em comparação com o controlo. 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 22
Os estudos são realizados utilizando um gerador de choque de corrente constante Hugo Sachs Electronik, com o controlo do nível de choque totalmente variável entre 0 e 300 mA e utilizam-se normalmente passos de 2 mA.
Os medicamentos são suspensos em metilcelulose a 1 %.
Referências 1. Loscher, W. e Schmidt, D. (1988), Epilepsy Res, 2, 145-181 2. Dixon, W.J. e Mood, A.M. (1948) J. Amer. Stat. Assn., 43, 109-126 3. Litchfield, J.T. e Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99-113
Resultados
Os compostos do exemplo 7 aumentam o limite dos ataques em 105% a 10 mg/kg p.o. e o composto do exemplo 3 aumenta o limite dos ataques em 84%, a 10 mg/kg p.o.
3. Labirinto-X
Os compostos de fórmula (I) incluindo o c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser testados quanto à sua utilidade terapêutica utilizando o processo a seguir descrito:
Introdução O teste do labirinto-X de ansiedade (Handley e Mithani, 1 984) avalia a resposta exploratória de ratos nativos num meio ambiente que oferece tanto áreas ansiogénicas (braços abertos), como relativamente não ansiogénicas (braços fechados). É portanto postulado que um aumento selectivo na exploração dos braços abertos após o pré-tratamento com o medicamento é indicativo de efeitos ansiolíticos. 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 23
Método Ο labirinto-X foi elevado a 70 cm acima do solo e consistia de dois braços encaixados com 45 cm(comprimento) x 15 cm(largura) x 10 cm (altura) e dois braços abertos de 45 x 10 x 1 cm, orientados de forma a que os dois braços de cada tipo ficam opostos um ao outro. Ambos os tipos de braços foram marcados èm duas secções iguais. Colocaram-se os ratinhos no centro do labirinto-X e observaram-se durante um período de 10 minutos, durante os quais se registaram os parâmetros seguintes: 1) número de entradas e tempo de permanência (a) nos braços abertos, (b) nos braços fechados, (c) nas extremidades dos braços abertos e (d) nas extremidades dos braços fechados. 2) o número de secções atravessadas. O impulso evocado pelo medo nos braços abertos excede o que ocorre nos braços fechados e os ratos apresentam tipicamente uma preferência clara pelos braços fechados. Os medicamentos ansiolíticos aumentam o número de entradas e o tempo de permanência na metade exterior dos braços abertos e também a percentagem de entradas e o tempo de permanência na totalidade dos braços abertos. Calcularam-se estas quatro medidas de ansiedade e também o número total de secções atravessadas, para cada animal. Os medicamentos foram administrados intraperitoneal ou oralmente, a grupos de 6 a 12 ratos durante 30 a 60 minutos antes do teste. As comparações estatísticas entre os grupos tratados com veículo e com medicamento foram feitas utilizando um teste "U" de Mann-Whitney (de dois extremos). S.L. Handley e S. Mithani, Arch. Pharmacol., 1984 327 1-5 4. Vasoespasmo cerebral atrasado de cães Mongrel
Os compostos de fórmula (I) incluindo o c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser testados quanto à sua utilidade terapêutica utilizando os processos a seguir descritos:
Utilizam-se vinte e cinco cães Mongrel macho, com pesos de 9-12 kg nestes estudos. Os animais são acomodados e tratados de acordo com o Guia para o tratamento e utilização de animais de laboratório [Guide for Care and Use 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 24
of Laboratory Animais, publicação DHEW (DHHS) No. (NIH) 85-23, revista em 1985]. Todos os procedimentos utilizando animais de laboratório são aprovados pelo Institutional Animal Care and Use Committee of SmithKline Beecham Pharmaceuticals. Cada animal é anestesiado com pentobarbital (35 mg/kg, iv) e colocado numa mesa de operação aquecida, deitado de costas. Todos os animais são em seguida traqueotomizados, paralisados (tubocurarina; 0,1 mg/kg i.v.) e ventilados artificialmente com ar ambiente. O C02 final periódico (etC02) é monitorizado continuamente e realizou-se uma análise periódica aos gases do sangue arterial, a fim de assegurar uma ventilação estável e adequada ao longo de cada experiência. Colocam-se cânulas de polietileno na veia jugular esquerda externa e a artéria e veia femurais direitas para administração do medicamento, monitorização da pressão sanguínea arterial e amostragem de sangue, respectivamente. Faz-se em seguida a ceteterização transfemural da artéria vertebral esquerda através da artéria femural esquerda, utilizando um cateter dacron 5 francês de Lehman (Bard, Tewksbury MA). A anestesia é suplementada conforme necessário com pentobarbital (5 mg/kg, i.v.), antes do período experimental.
Os efeitos dos compostos de acordo com o invento nos vasoespasmos cerebrais agudos são avaliados em 15 cães. Em todos os animais, obtém-se um angiograma de controlo de subtracção digital da artéria espinal anterior e da artéria basilar, após injecção intravertebral de material de radiocontraste (Omnipaque 300). Em cada cão, removem-se 4 ml de fluido cerebrospinal da cisterna dorsal, através de punctura com agulha da membrana atlanto-occipital e injectam-se 4 ml de sangue venoso autólogo. Repete-se um angiograma para cada cão 30 minutos após a administração intracisterna de sangue e identifica-se e quantifica-se um vasoespasmo agudo nas artérias espinais, basilar e anterior. A infusão de veículo (10% de polietilenoglicol 200) durante 30 minutos não tem efeito no vasoespasmo agudo. Obsèrva-se o efeito de uma infusão de 30 minutos dos compostos de teste na reversão do vasoespasmo agudo, nas artérias espinais, basilar e anterior.
Os efeitos dos compostos de acordo com o presente invento são também avaliados no modelo canino crónico de vasoespasmo cerebral atrasado (modelo de duas hemorragias de vasoespasmo cerebral). Neste modelo, obtém-se um angiograma vertebral de controlo e administra-se sangue autólogo intracisterna 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 25
no dia 1 (como acima). No dia 3, a administração intracisterna de sangue é repetida e o vasoespasmo atrasado grave é quantificado angiograficamente no dia 7 em todos os animais. A infusão do veículo (10% de polietilenoglicol 200) durante 60 minutos não tem efeito no vasoespasmo atrasado observado nas artérias espinais basilar e anterior (n = 5). O efeito de uma infusão de compostos de teste na reversão de vasoespasmos cerebrais significativamente atrasados indica que o composto é activo. 5. Os compostos de fórmula (I), incluindo o c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser testados quanto à sua utilidade terapêutica, utilizando os processos a seguir descritos: 1) Actividade anti-Parkinson
Modelo de rato lesionado com 6-hidroxidopamina
Pode-se utilizar o teste acima, como descrito por Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol. Scand 367, 49-68 e/ou por Ungerstedt, U, 1971, Acta Physiol Scand 367. 69-93, para determinar a actividade anti-Parkinson de compostos de fórmula (I), incluindo o c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 2) Actividade antipsicótica
Modelo de hiperlocomoção de ratos induzida por anfetaminas
Pode-se utilizar o teste acima, como descrito por Kokkindis L., e Anisman, M, 1980, Psychological Bulletin, 88, 551-579, para determinar a actividade antipsicótica de compostos de fórmula (I), incluindo o c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 3) Actividade anti-enxaqueca
Depressão de expansão cortical e enxaqueca
Pode-se utilizar o teste acima, como descrito por Wahl et al., 1987, Brain Research, 411, 72-80, para determinar a actividade anti-enxaqueca de
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 26 compostos de fórmula (I), incluindo c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 4) Isquemia cerebral a) Teste no gerbo Mongol
As experiências in vivo são realizadas em gerbos Mongóis adultos (Tumblebrook Farm (MA) com pesos de 60-80 g. A isquemia transiente do prosencéfalo é produzida por ligação bilateral da artéria carótida, sob 2,5% de isofluorano com anestesia de 100% de 02, sendo os animais colocados numa almofada de aquecimento, para manter a temperatura a 37°C. As artérias carótidas comuns são expostas e colocam-se molas de aneurisma em ambas as artérias, durante um certo período de tempo, indicado na legenda das figuras. Administrou-se intraperitonealmente PBN dissolvido em solução salina na forma de bolo, 30 min antes da oclusão (pré-tratamento), ou imediatamente após, e mais uma vez a 6 h de reperfusão, seguido da mesma dose b.i.d., durante 2 / dias (pós-tratamento). Para a quantificação dos neurónios CA1, os animais são sacrificados aos 7 dias pós-isquemia e perfusados com formalina tamponada. Os cérebros são removidos, armazenados em formalina durante 3 dias, embebidos em parafina, cortados em secções de 7 μηη de espessura (1,5 - 1 1,9 mm posterior em relação à bregma ) e corados com tionina. Conta-se, para cada animal, o número de neurónios intactos ao longo de um comprimento de 750 μιτι da camada CA1, em ambos os lados do hipocampo de 3 secções.
b) Método MCAO
Obtêm-se três estirpes de ratos macho maduros (SHR) de vendedores comerciais (Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA e Charles River, respectivamente) de 18 semanas de idade (250-300 g de peso) e estes são acomodados durante 2 a 4 semanas antes de utilização nestes estudos. De modo a verificar que as estirpes de animais estudados são de facto hipertensas e normotensivas, anestesiam-se grupos de animais de cada estirpe com isofluorano a 2% (Anaquest, Madison, W1) e preparam-se cronicamente sob condições assépticas para registo da pressão sanguínea. Introduz-se uma cânula de polietileno na artéria femural (PE60; Clay Adams, Parsippany, NJ) que se estende mesmo até à aorta descendente. A tubagem é conduzida « 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 27
sub-dermicamente desde a artéria e é posta no exterior entre a escápula mesmo por baixo da parte de trás do pescoço e limpa/cheia com solução salina isotónica. As incisões são fechadas utilizando sutura com seda 2-0 e tratadas com unguento de lidocaína a 5% (Astra Pharmaceuticals, Westborough, M.A.). Os animais recuperam da cirurgia/anestesia em 5 minutos. As pressões médias de sangue arterial são registadas 4 a 5 horas após cirurgia, durante 5 min/rato, fazendo a ligação do tubo exteriorizado em cada rato a um transdutor de pressão Statham (P2,3Db; Statham Medicai Instruments. Los Angels, CA) com saída para um polígrafo (Modelo R711:Beckman Instruments, Inc., Fullerton.CA)
Processo de ataque focal
Realiza-se cirurgia MCAO ou cirurgia simulada em ratos SHR, SD sob anestesia com pentobarbital de sódio (65 mg/kg, i.p. e suplementado quando necessário). Todos os animais tinham acesso livre a alimento e água, antes e depois da cirurgia. A temperatura corporal foi mantida em 37°C, utilizando uma almofada de aquecimento ao longo do processo cirúrgico. A cirurgia foi realizada de modo semelhante ao anteriormente descrito (2.4). A superfície dorsal direita da cabeça é rapada e preparada com iodo-povidona e o rato é colocado num dispositivo estereotáxico (David Kopf Instruments, Tujunga, CA) estando o lado da cabeça para cirurgia (direito) voltado para cima. Fez-se uma incisão de 1-2 cm entre a órbita e o canal auditório externo. O músculo temporal é dissecado do crânio e recolhido sem danificar a ligação zigomática ou o nervo mandibular. Sob um microscópio de operação e com irrigação salina faz-se uma craniotomia de 2-3 mm imediatamente rostral, em relação à sutura zigomática-escamosa do crânio. A dura é aberta na artéria, utilizando a ponta modificada de uma agulha de 30-gauge. Para um MCAO direito permanente, utilizando electrocoagulação (Gerador electrocirúrgico Force 2 , Valley Lab. Inc., Boulder, CO), a artéria foi simultaneamente ocludida e cortada dorsalmente em relação ao tracto olfactivo lateral, ao nível da veia cerebral inferior. Coloca-se então um pequeno pedaço de Gelfoam (Upjohn, Kalamazoo, M1) ensopado em solução salina, sobre a craniotomia e o músculo temporal e a pele são fechados em duas camadas. Deixam-se os animais recuperar da anestesia sob uma lâmpada de aquecimento e em seguida são colocados de novo nas suas gaiolas. Os animais são sacrificados 24 horas após o MCAO e os seus cérebros são preparados para avaliação histológica reactiva.
84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 28
Medição dos danos da isquemia
Após a avaliação neurologia (24 horas após a cirurgia) os ratos são eutanizados com uma sobredosagem de pentobarbital de sódio. Em 2-3 min os cérebros são removidos e fazem-se seis cortes coronais do prosencéfalo (2 mm de espessura) desde o nível dos bolbos olfactivos até à junção cortico-cerebelar, utilizando um cortador de cérebros de rato [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park, PA]. Estes cortes do prosencéfalo são imediatamente imersos numa solução de cloreto de trifeniltetrazólio a 1% (TTC) em tampão fosfato a 37°C, durante 20-30 min (6,78). Os tecidos soltos são então fixados por filtração em formalina tamponada com fosfato a 10%. Os dois lados de cada secção TTC-solta são fotografados a cores, utilizando uma câmara Polaroid. Estas fotografias são analisadas para quantificação dos danos isquémicos utilizando um sistema de análise por imageologia (Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.). Avaliam-se as alterações morfológicas após a cirurgia em todo o prosencéfalo (um total de 11 superfícies planares) para cada animal. As 11 imagens planares são superfícies planares para cada animal. As 11 imagens planares foram obtidas de cada lado das seis secções de 2 mm de espessura e correspondem aproximadamente a superfícies de 1 mm de secção, de + 5 mm a - 5 mm a partir da bregma (97) e incluem todo o prosencéfalo. Estas imagens de superfície planar (a partir das fotografias) são digitalizadas e utilizadas no Sistema de Análise de Imagens, para determinação planar do tamanho do enfarte e inchaço. Determinam-se dois parâmetros de danos isquémicos devidos a MCAO para cada corte, como descrito anteriormente (2,4,98,122). O "inchaço hemisférico" é expresso como a percentagem de aumento de tamanho do hemisfério ipsilateral (i.e. o lado da cirurgia) em relação ao hemisfério contralateral (normal) e é calculado como:
Percentagem do inchaço = hemisférico Área do Área do hemisfério - hemisfério ipsilateral contralateral x 100 Área do hemisfério contralateral O "tamanho do enfarte" foi expresso como a percentagem de tecido que sofreu enfarte, em relação ao hemisfério contralateral (normal) e é calculado como: 29 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ
Percentagem do tamanho do =_área de enfarte x 100 enfarte hemisférico Área do hemisfério contralateral O inchaço e o tamanho do enfarte são expressos em relação ao hemisfério contralateral (i.e. os danos isquémicos ipsilaterais são normalizados em relação ao hemisfério contralateral normal). Estes parâmetros são determinados para cada corte, a fim de avaliar o perfil dos danos ao longo do prosencéfalo (i.e. o "perfil do prosencéfalo") e para as alterações "totais" no prosencéfalo, utilizando a soma de todos os dados de cortes individuais nestas fórmulas. A ocorrência de edema cerebral associado com o inchaço hemisférico após MCAO foi determinada por comparação do peso húmido/seco, como descrito anteriormente (45,118). Os ratos foram sacrificados com uma sobredosagem de pentobarbítal de sódio 24 horas após cirurgia simulada ou a cirurgia MCAO. Os cérebros são rapidamente removidos, o prosencéfalo é isolado na junção cortical do cerebelo e cortado em dois hemisférios, e cada hemisfério do prosencéfalo é quantificado numa balança química Mettler Types H5 (Mettler Instruments Corp, Hightstown, NJ) em 2 min após a decapitação. Mediu-se o peso seco na mesma escala após secagem do hemisfério num forno a 80°C durante 48-72 horas. Calculou-se o teor de água de cada hemisfério como a diferença entre o peso húmido e seco, como uma fracção percentual relativamente ao peso húmido:
Percentagem do teor = _Peso húmido - Peso seco x 100 em água Peso húmido
Lisboa, 27 ÂBR. 2000
Por SMITHKLINE BEECHAM PLC e SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION - O AGENTE OFICIAL -
Claims (13)
- 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitávelem que: ou Y é N e R2 é hidrogénio, ou Y é C-R, em que: ou um de R, e R2 é hidrogénio e o outro é seleccionado de entre a classe de hidrogénio, cicloalquiloC3.8, alquiloC^ opcionalmente interrompido por oxigénio ou substituído com hidroxi, alcoxiC,^ ou aminocarbonilo substituído, alquilC16carbonilo, alcoxiC^carbonilo, alquilC^carboniloxi, alcoxiC^, nitro, ciano, halogéneo, trifluorometilo, CF3S ou um grupo CF3-A-, em que A é -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), S02, SO, CH2-0 ou CONH ou um grupo CF2H-A'-, em que A' é oxigénio, enxofre, SO, S02, CF2 ou CFH; trifluorometoxi, alquilC^gSulfinilo, perfluoroalquilC2.6-sulfonilo, alquilCV6sulfonilo, alcoxiC^sulfinilo, alcoxi-C,.6sulfonilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo em que qualquer porção aromática é opcionalmente substituída, alquilC^g-carbonilamino, alcoxiC16carbonilamino, alquilC^tiocar-bonilo, alcoxiC^tiocarbonilo, alquilC^gtiocarboniloxi, 1-mercaptoalquiloC2.7, formilo ou aminossulfinilo, aminossulfonilo ou aminocarbonilo, estando qualquer porção amino opcionalmente substituída com um ou dois grupos alquiloC^, ou alquilC^e-sulfinilamino, alquilC^sulfonilamino, alcoxiC^-sulfinilamino ou alcoxiC^eSulfonilamino ou etilenilo substituído na extremidade comalquilC^gCarbonilo, nitro ou ciano ou -CíalquilC^jNOH ou -C(alquilC1.6)NNH2, ou um de R, e R2 é nitro, ciano, ou alquilC^-carbonilo e o outro é metoxi, ou amino opcionalmente substituído com um ou dois alquiloC^ ou com alcanoiloC2. 7; ou Rt e R2 são, em conjunto, (CH2)4- ou -CH = CH-CH = CH-, ou formam um anel triazolo ou oxadiazolo opcionalmente substituído; um de R3 e R4 é hidrogénio ou alquiloC,^ e o outro é alquiloC^, CF3 ou CH2Xa,84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 2/6 em que Xa é flúor, cloro, bromo, iodo, alcoxiC^, hidroxi, alquilC^carboniloxi, -S-alquiloC^, nitro, amino opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquiloC^; cíano ou alcoxiC^carbonilo ou R3 e R4 em conjunto são polimetilenoC2_5, opcionalmente substituído por alquiloC^; R5 é alquiloC^ecarboniloxi, benzoiloxi, 0N02, benziloxi, feniloxi ou alcoxiC^g e R6 e Rg são hidrogénio ou R5 é hidroxi e R6é hidrogénio ou alquiloC^ e R9é hidrogénio; R7 é heteroarilo ou fenilo; estando ambos opcionalmente substituídos uma ou mais vezes, independentemente, com um grupo ou átomo seleccionado de entre cloro, flúor, bromo, iodo, nitro, amino opcionalmente substituído uma ou duas vezes com alquiloC^, ciano, azido, alquiloC^, alcoxiC^, trifluorometoxi e trifluorometilo; R8 é hidrogénio, alquiloC^g, OR9 ou NHCOR10 , em que R9 é hidrogénio, alquiloC^g, formilo, alcanoiloC^e, aroilo, ou arilalquiloC^g e R10 é hidrogénio, alquiloC-,.6, alcoxiC^g, mono ou dialquilC^gamino, amino, aminoalquiloC1.6, hidroxialquiloC^g, haloalquiloC^g, aciloxiC1.6alquiloC1.6( alcoxiC^gcarbonilalquiloC^g, arilo ou heteroarilo; sendo o grupo R8-N-CO-R7 cis em relação ao grupo R5 e X é oxigénio ou NR10, em que R10 é hidrogénio ou alquiloC^g com a condição de o composto não ser c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R, é ciano, acetilo, nitro ou etilo e R2 é hidrogénio.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R3 e R4 são ambos metilo.
- 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R5 é hidroxi e R6 e R7 são hidrogénio. 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 3/6
- 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R7 é 2-, 3- ou 4-fluorofenilo, fenilo, 2 ou 3-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2- trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 2-aminofenilo, 2-cloro-tiofen-3-ilo, 3- clorotiofen-2-ilo ou 2-cloro-4-fluoro.
- 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que R8 é hidrogénio.
- 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que X é oxigénio.
- 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, incluindo c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol, em que o composto existe predominantemente na forma enantiomérica 3S, 4S. 9. cis-( + )-6-acetil-4-(4-fluorobenzoilamino)-3.4-di-hidro-2.2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol. 10. c/s-6-acetil-4R-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol. 11. c/s-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3S-ol. 12. c/s-6-ciano-4R-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol. 1 3. c/s-6-ciano-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-ol. 14. c/s-6-etil-4R-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol. 15. c/s-6-etil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-ol. 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 4/6 16. c/s-6-acetil-4S-(2-clorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol. 1 7. c/s-6-acetil-4S-(benzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzo piran-3S-ol. 18. c/s-6-acetil-4S-(2-metilbenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol. 19. c/s-6-acetil-4-(2/3-diclorobenzoilamino)'3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3-ol. 20. c/s-6-acetil-4S-(2-trifluorometilbenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil 2H-1 -benzopiran-3S-ol. 21. c/s-6-ciano-4R-{3-fluorobenzoilamino)-3/4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3R-ol. 22. c/s-4-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-nitro-2H-1 benzopiran-3-ol. 23. c/s-6-acetil-4S-(2-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol. 24. c/s-6-acetil-4S-(3-fluorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol. 25. c/s-6-acetil-4S-(2-nitrobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol. 26. c/s-6-acetil-4S-(2-aminobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol. 27. c/s-6-acetil-4S-(3-clorobenzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol.28. c/s-6-acetil-4S-(2-clorotiofen-3-carbonilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-ol ou c/s-6-acetil-4S-(3-clorotiofen-2-carbonil)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol ou c/s-6-acetil-4S-(2-cloro-4-fluoro-benzoilamino)-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol.
- 29. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 (não incluindo o c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende o tratamento do composto trans correspondente em que R5 é hidroxi e R8é hidrogénio, com anidrido sulfónico de trifluorometano, para se obter o composto c/s-oxazolina de fórmula (II)em que todas as variáveis são como definido em relação à fórmula (I), seguido de (i) tratamento ácido, (ii) tratamento com base, para originar o composto cis de fórmula (I) e em seguida, se desejado, e na ordem adequada, separar quaisquer enantiómeros, convertendo R5 hidroxi noutros grupos de R5 e/ou R8 hidrogénio noutros grupos de R8 e/ou formando um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 30. Compostos c/s-oxazolina de fórmula (II), em que as variáveis são como definido na reivindicação 30, diferentes da oxazolina de c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico.
- 31. Composição farmacêutica que contém um composto de fórmula (I) (não incluindo o c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzolb]piran-3-ol racémico), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 32. Composição farmacêutica para utilização no tratamento e/ou profilaxia de ansiedade, mania, depressão, desordens associadas com uma hemorragia subaracnóide ou choque neural, os efeitos associados com a 84 834 ΕΡ Ο 673 374/ΡΤ 6/6 privação de substâncias de abuso, como cocaína, nicotina, álcool e benzodiazepinas; desordens tratáveis ou evitáveis com agentes anticonvulsivos, como a epilepsia; doença de Parkinson, psicose, enxaqueca e/ou isquemia cerebral, que compreende um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 (incluindo c/s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável.
- 33. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, incluindo c/'s-4-benzoilamino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3-ol racémico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de ansiedade, mania, depressão, desordens associadas com uma hemorragia subaracnóide, choque neural, efeitos associados com a privação de substâncias de abuso, como cocaína, nicotina, álcool e benzodiazepinas; desordens tratáveis ou evitáveis com agentes anticonvulsivos, como a epilepsia; doença de Parkinson, psicose, enxaqueca e/ou isquemia cerebral. Lisboa, 27. A8R. 2000 Por SMITHKLINE BEECHAM PLC e SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION - O AGENTE OFICIAL -
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929225857A GB9225857D0 (en) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Novel treatment |
| GB929225861A GB9225861D0 (en) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Novel treatment |
| GB929225858A GB9225858D0 (en) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Novel treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT673374E true PT673374E (pt) | 2000-07-31 |
Family
ID=27266506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT94902045T PT673374E (pt) | 1992-12-11 | 1993-12-08 | Composicao farmaceutica contendo compostos do tipo biciclico |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948811A (pt) |
| EP (1) | EP0673374B1 (pt) |
| JP (2) | JP3568533B2 (pt) |
| KR (1) | KR100305149B1 (pt) |
| CN (1) | CN1059441C (pt) |
| AT (1) | ATE190055T1 (pt) |
| AU (1) | AU679955B2 (pt) |
| DE (1) | DE69327965T2 (pt) |
| DK (1) | DK0673374T3 (pt) |
| ES (1) | ES2143541T3 (pt) |
| GR (1) | GR3033280T3 (pt) |
| MX (1) | MX9307791A (pt) |
| NZ (1) | NZ258611A (pt) |
| PT (1) | PT673374E (pt) |
| SG (1) | SG49907A1 (pt) |
| WO (1) | WO1994013657A1 (pt) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10501256A (ja) * | 1994-06-10 | 1998-02-03 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | Ｃ−４アミド置換化合物およびその治療剤としての使用 |
| CN1234702C (zh) * | 1994-06-10 | 2006-01-04 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 苯并吡喃类化合物和包含它们的药物组合物 |
| GB9411635D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5574049A (en) * | 1994-07-22 | 1996-11-12 | Sandoz Ltd. | 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans |
| GB9726543D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| GB9813949D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6589962B1 (en) | 1999-07-20 | 2003-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof |
| GB0028697D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | S P A | Novel process |
| US7576094B2 (en) * | 2004-12-13 | 2009-08-18 | Eli Lilly And Company | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
| CN102770134A (zh) * | 2009-12-03 | 2012-11-07 | 普罗克西梅根有限公司 | 传染性失调的治疗 |
| CN102970991A (zh) | 2009-12-03 | 2013-03-13 | 普罗克西梅根有限公司 | 异常性疼痛和痛觉增敏的治疗 |
| CA2877578A1 (en) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Proximagen Limited | Pro-drug compounds |
| GB201322932D0 (en) * | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| US10465188B2 (en) | 2014-08-22 | 2019-11-05 | Auckland Uniservices Limited | Channel modulators |
| WO2019018691A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-24 | Auckland Uniservices Limited | MODULATION OF CYTOKINE |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| EP0139992B1 (en) * | 1983-09-01 | 1988-12-28 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives |
| GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| ES2055709T3 (es) * | 1986-12-06 | 1994-09-01 | Beecham Group Plc | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica. |
| GB9112721D0 (en) * | 1991-06-13 | 1991-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
-
1993
- 1993-12-08 DK DK94902045T patent/DK0673374T3/da active
- 1993-12-08 EP EP94902045A patent/EP0673374B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 PT PT94902045T patent/PT673374E/pt unknown
- 1993-12-08 NZ NZ258611A patent/NZ258611A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-08 SG SG1996009000A patent/SG49907A1/en unknown
- 1993-12-08 JP JP51393594A patent/JP3568533B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 ES ES94902045T patent/ES2143541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 KR KR1019950702383A patent/KR100305149B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 DE DE69327965T patent/DE69327965T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 WO PCT/GB1993/002513 patent/WO1994013657A1/en not_active Ceased
- 1993-12-08 AT AT94902045T patent/ATE190055T1/de active
- 1993-12-08 AU AU56558/94A patent/AU679955B2/en not_active Expired
- 1993-12-09 MX MX9307791A patent/MX9307791A/es unknown
- 1993-12-10 CN CN93121685A patent/CN1059441C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-08 US US08/852,890 patent/US5948811A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-19 GR GR20000400965T patent/GR3033280T3/el unknown
-
2002
- 2002-09-05 JP JP2002260184A patent/JP2003137779A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0673374T3 (da) | 2000-07-31 |
| EP0673374A1 (en) | 1995-09-27 |
| AU679955B2 (en) | 1997-07-17 |
| US5948811A (en) | 1999-09-07 |
| KR100305149B1 (ko) | 2001-11-22 |
| HK1012377A1 (en) | 1999-07-30 |
| NZ258611A (en) | 1997-07-27 |
| ES2143541T3 (es) | 2000-05-16 |
| JP3568533B2 (ja) | 2004-09-22 |
| AU5655894A (en) | 1994-07-04 |
| MX9307791A (es) | 1995-01-31 |
| CN1059441C (zh) | 2000-12-13 |
| GR3033280T3 (en) | 2000-09-29 |
| SG49907A1 (en) | 1998-06-15 |
| DE69327965T2 (de) | 2000-10-19 |
| JPH11500405A (ja) | 1999-01-12 |
| JP2003137779A (ja) | 2003-05-14 |
| WO1994013657A1 (en) | 1994-06-23 |
| DE69327965D1 (de) | 2000-04-06 |
| CN1094722A (zh) | 1994-11-09 |
| EP0673374B1 (en) | 2000-03-01 |
| KR950704293A (ko) | 1995-11-17 |
| ATE190055T1 (de) | 2000-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT673374E (pt) | Composicao farmaceutica contendo compostos do tipo biciclico | |
| KR100397721B1 (ko) | 벤조피란및치료제로서의그의용도 | |
| AU679475B2 (en) | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity | |
| WO1994013292A1 (en) | Potassium channel activators for use in therapy | |
| US6211211B1 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| CA2151507C (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| EP0674519A1 (en) | Potassium channel activators and use thereof in therapy | |
| US20030236410A1 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds | |
| AU739678B2 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| HK1012377B (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |