SK287696B6

SK287696B6 - Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu a voľnej bázy S- alebo R-citalopramu

Info

Publication number: SK287696B6
Application number: SK51-2004A
Authority: SK
Inventors: Rikke Eva Humble; Troels Volsgaard Christensen; Michael Harold Rock; Ole Nielsen; Hans Petersen; Robert Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2011-06-06
Also published as: CA2450890C; EA006446B1; CZ2004131A3; JP2004536093A; ATE284395T1; MY133471A; NO329873B1; US7112686B2; TNSN02062A1; KR20080100498A; DK1412341T3; NO20035671D0; JP4377219B2; AU2002344948B2; BR0210574A; PL366560A1; IL159229A0; RS101403A; JP5064436B2; HU228476B1

Abstract

Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou a/alebo R- alebo S-citalopramu ako voľnej bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou separáciou zmesi R- a S-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov do frakcie pozostávajúcej z racemického citalopramu a frakcie S-citalopramu alebo R-citalopramu, v ktorom i) citalopram sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou; ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu; iia) ak je precipitát kryštalický, voliteľne sa rekryštalizuje raz alebo viackrát, čím vznikne racemický citalopram, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou; iib) ak nie je precipitát kryštalický, kroky i) a ii) sa voliteľne opakujú, až kým sa nezíska kryštalický precipitát a kryštalický precipitát sa voliteľne rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou; iii) materský lúh sa voliteľne podrobí ďalšiemu čisteniu a izoluje sa S-citalopram alebo R-citalopram z materského lúhu a voliteľne sa konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy voľnej bázy racemického citalopramu a/alebo 5- alebo R-citalopramu separáciou zmesi R- a S-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov do frakcie racemického citalopramu a frakcie S-citalopramu alebo Ä-citalopramu obsahujúceho nízke množstvá druhého enantioméru. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy racemického, ako aj enantioméme čistého citalopramu zo zlúčeniny (R)-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluór-fenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitril.

Doterajší stav techniky

S-citalopram (escitalopram) je účinnou zložkou produktu citalopram, ktorý je racemickou zmesou R- a S-enantiomérov. Zlúčenina je hodnotným antidepresívom typu selektívneho inhibítora reabsorpcie serotonínu (SSR1).

Obidva a to racemický citalopram a aj S-citalopram sú na trhu známe ako antidepresíva.

Prekvapivo sa zistilo, že zmes R- a S-citalopramu obsahujúca viac než 50 % jedného enatioméru, t. j. neracemická zmes, môže byť rozdelená do frakcie racemického citalopramu a frakcie S- alebo P-citalopramu precipitáciou citalopramu ako voľnej bázy alebo ako jeho adičnej soli s kyselinou. Prebytok S-citalopramu alebo Ä-citalopramu môže byť izolovaný z materského lúhu precipitáciou.

Toto je dôležitý a veľmi užitočný spôsob, najmä preto, že poskytuje prípravu racemického citalopramu a S-citalopramu zo zmesi R- a S-citalopramu získaného z výrobných spôsobov, pričom tieto zmesi nevyhovujú špecifikácii marketingového predpisu ani racemického citalopramu, ani S-citalopramu (v escitaloprame, množstvo Ä-citalopramu v porovnaní s S-citalopramom bude menšie než 3 %, výhodne menej).

S-citalopram sa môže pripraviť separáciou R- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R- a S-diol), po čom nasleduje uzavretie kruhu S-diolu s retenciou konfigurácie, ako je opísané v EP-B1-347 066.

Tiež sú dostupné ďalšie spôsoby prípravy S-citalopramu obsahujúce chromatografickú separáciu enantiomérov. Napríklad je možné separovať zodpovedajúci bróm-derivát, l-(4-bróm-2-hydroxymetylfenyl)-4-dimetylamino-l-(4-fluórfenyl)butan-l-ol zo zodpovedajúceho Ä-diolu, po čom nasleduje uzavretie kruhu s retenciou konfigurácie a kyanácia za vzniku S-citalopramu. Kyanačné spôsoby pre citalopram sú dobre známe a sú opísané v US 4,136,193, WO 00/11926 a WO 00/13648.

V závislosti od použitého konkrétneho spôsobu a použitých podmienok, môže byť zlepšená enantioméma čistota získaného produktu S-citalopramu.

Ďalšie spôsoby stereo-selektívnej syntézy S-citalopramu môžu tiež mať za následok zmesi R- a S-citalopramu, ktoré nespĺňajú špecifikácie marketingových predpisov S-citalopramu.

Teda, podľa jedného hľadiska, predkladaný vynález poskytuje ľahkú cestu na zlepšenie enantiomémej čistoty S-citalopramu, získaného pomocou takýchto spôsobov.

Počas výroby S-citalopramu chromatografickou separáciou R- a S-4-[4-(di-metylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu, po čom nasleduje uzavretie kruhu S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu, sa vytvorí Ä-enantiomér vzorca (I)

ako vedľajší produkt.

Teraz sa zistilo, že uzavretie kruhu zlúčeniny vzorca (I) v kyslom prostredí poskytne reakčnú zmes obsahujúcu prebytok S-citalopramu v porovnaní s Ä-citalopramom. Inými slovami, uzavretie kruhu v kyslom prostredí pokračuje s čiastočnou inverziou konfigurácie.

Vedľajší produkt vzorca (I) môže byť teda použitý na prípravu S-citalopramu a racemického citalopramu a spôsob výroby S-citalopramu sa týmto stane racionálnejší a ekonomickejší čo sa týka použitia reakčných činidiel a zdrojov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je teda spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou a/alebo R- alebo S-citalopramu ako voľnej bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou separáciou zmesi R- a S-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov do frakcie pozostávajúcej z racemického citalopramu a/alebo frakcie S-citalopramu alebo S-citalopramu, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:

i) citalopram sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou;

ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu;

iia) ak je precipitát kryštalický, voliteľne sa rekryštalizuje raz alebo viackrát, čím vznikne racemický citalopram, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;

iib) ak nie je precipitát kryštalický, kroky i) a ii) sa voliteľne opakujú, až kým sa nezíska kryštalický precipitát a kryštalický precipitát sa voliteľne rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;

iii) materský lúh sa voliteľne podrobí ďalšiemu čisteniu a izoluje sa S-citalopram alebo //-citalopram z materského lúhu a voliteľne sa konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou.

Podľa jedného špecifického uskutočnenia, sa vynález týka spôsobu prípravy voľnej bázy racemického citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou použitím spôsobu opísaného skôr.

Podľa ďalšieho špecifického uskutočnenia, sa vynález týka spôsobu prípravy voľnej bázy R- alebo S-citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou použitím spôsobu opísaného skôr.

Kyselina použitá na precipitáciu citalopramovej soli v kroku i) je kyselina, ktorá môže precipitovať zmes R- a S-enantioméru a zanecháva materský lúh obohatený buď o S- alebo S-enantiomér citalopramu. Jednou takouto kyselinou je kyselina bromovodíková.

Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa voľná báza citalopramu alebo hydrobromidová soľ citalopramu precipituje, výhodne v kryštalickej forme v krokoch i) a ii).

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu, zmes R- a S-citalopramu použitá v kroku i) obsahuje viac než 50 % S-citalopramu, alebo výhodnejšie viac než 90 % S-citalopramu.

V kroku iii) S-citalopram (alebo S-citalopram) sa môže izolovať z materského lúhu odparovaním materského lúhu a následne voliteľne konverziou S-citalopramu (alebo S-citalopramu) na jeho adičnú soľ s kyselinou, výhodne oxalátovú soľ.

Eventuálne, ak materský lúh získaný z precipitácie je kyslý, S-citalopram (alebo S-citalopram) sa môže izolovať z materského lúhu alkalizáciou materského lúhu, po čom nasleduje fázová separácia, alebo extrakcia s rozpúšťadlom a odparovanie rozpúšťadla, a potom voliteľne konverzia S-citalopramu (alebo S-citalopram) na jeho adičnú soľ s kyselinou, výhodne oxalátovú soľ.

Materský lúh, jeho extrakty, alebo fáza obsahujúca S- alebo S-citalopram sa môže podrobiť konvenčným čistiacim spôsobom (ako je napríklad spracovanie s aktívnym uhlíkom, chromatografia, atď.) a/alebo sa môžu podrobiť ďalším precipitáciam ako v kroku i)-ii) uvedenom skôr pred izoláciou S- alebo S-citalopramu.

Zmes S- a S-citalopramu s viac než 50 % S-enantioméru sa môže pripraviť zo zmesi S- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxy-metyl)benzonitrilu s viac než 50 % S-enantioméru vytvorením nestálej esterovej skupiny a potom uzavretím kruhu v zásaditom prostredí.

V ďalšom uskutočnení vynálezu, zmes R- a S-citalopramu s viac než 50 % S-enantiomeru sa pripraví zo zmesi R- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu s viac než 50 % S-enantioméru vytvorením nestálej esterovej skupiny a potom uzavretím kruhu v zásaditom prostredí.

V ďalšom uskutočnení vynálezu, zmes R- a S-citalopramu s viac než 50 % S-enantioméru sa pripraví zo zmesi R- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu s viac než 50 % S-enantioméru uzavretím kruhu v prítomnosti kyseliny.

V ešte ďalšom uskutočnení vynálezu, zmes S- a S-citalopramu s viac než 50 % S-enantioméru sa pripraví zo zmesi S- a S-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % S-enantioméru uzavretím kruhu v prítomnosti kyseliny.

Výhodne, enantioméma čistota východiskového materiálu S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu je viac než 90 %-ná.

Kyselina použitá v kyslej reakcii uzavretia kruhu môže byť voliteľne minerálna kyselina, ako napríklad H2SO4 alebo H3PO4, kyselina karboxylová, kyselina sulfónová alebo derivát kyseliny sulfónovej.

Kdekoľvek použitý výraz v tomto dokumente, racemická zmes alebo racemický citalopram znamená 1 : 1 zmes S- a S-citalopramu. Neracemické zmesi alebo neracemický citalopram znamená zmesi, ktoré neobsahujú S- a S-citalopram ako zmes 1:1.

Citalopram znamená zmes S- a S-citalopramu. Citalopramový enantiomér alebo izomér znamená buď Salebo S-citalopram.

Ako je použité v tomto opise, precipitácia znamená vytváranie precipitátu vo forme kryštálov, amorfnej tuhej látky alebo oleja z rozpúšťadla. V predloženom opise, precipitát znamená olej, amorfnú tuhú látku alebo kryštály.

Ako je použité v predloženom vynáleze, materský lúh znamená rozpúšťadlo zostávajúce po odstránení alebo separácii z precipitátu.

Ako je uvedené, spôsobom prípravy molekuly citalopramu sa môže získať zmes R- a 5-citalopramu, ktorá nie je prijateľná na farmaceutické použitie. Podľa predkladaného vynálezu, bol zistený prekvapivo účinný spôsob separácie takýchto zmesí do racemickej frakcie a frakcie 5-citalopramu alebo 5-citalopramu. Tento nový spôsob zahŕňa precipitáciu voľnej bázy citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou vo forme ako oleja, amorfnej tuhej látky alebo v kryštalickej forme z rozpúšťadla, a izoláciu 5-citalopramu (alebo 5-citalopramu) z materského lúhu precipitačného spôsobu.

Precipitácia voľnej bázy citalopramu sa môže uskutočniť získaním alebo rozpustením neracemickej zmesi R- a 5-citalopramu vo vhodnom rozpúšťadle, voliteľne použitím ohrievania, a potom ochladením roztoku. Precipitát sa potom separuje z materského lúhu, výhodne filtráciou alebo dekantovaním. Ak je precipitát kryštalický, kryštály sa voliteľne rekryštalizujú a voľná báza racemického citalopramu sa môže potom konvertovať na jeho soľ, výhodne hydrobromidovú soľ.

Ak je vytvorený precipitát olej alebo amorfná tuhá látka, precipitačný spôsob sa môže opakovať až kým sa nezíska kryštalický produkt. Získané kryštály sa voliteľne rekryštalizujú a voľná báza racemického citalopramu sa môže potom konvertovať na jeho soľ, výhodne hydrobromidovú soľ.

V závislosti od pomeru R- a 5-citalopramu vo východiskovom materiáli, môže byť potrebné precipitovať (výhodne kryštalizovať) voľnú bázu citalopramu viac než raz, aby sa získal racemický citalopram. Materské lúhy z každej precipitácie sa môžu zozbierať a takto získaný citalopramový enantiomér sa môže izolovať ako je opísané skôr.

Vhodnými rozpúšťadlami na precipitáciu voľnej bázy citalopramu sú alkány, ako napríklad heptán alebo hexán, alkoholy, ako napríklad izopropanol, aromatické zlúčeniny ako napríklad toluén, benzén a xylén, alebo zmesi alkoholu a vody a zmesi alkánov a alkoholov. Teda, tak aprotické, ako aj protické rozpúšťadlo môže byť vhodné.

Ak je potrebné kryštalizácia, môže sa inicializovať naočkovaním s racemickou kryštalickou citalopramovou bázou.

Precipitácia adičnej soli citalopramu s kyselinou sa môže uskutočniť získaním alebo rozpustením neracemickej zmesi R- a 5-citalopramu vo vhodnom rozpúšťadle, ak je to potrebné použitím ohrievania, a potom pridaním kyseliny, buď v roztoku, alebo vo forme plynu. Ak sa vytvoria kryštály, kryštály sa separujú z materského lúhu, výhodne filtráciou. Kryštály sa voliteľne rekryštalizujú rozpustením kryštálov v rozpúšťadle, výhodne ohriatím a následne ochladením roztoku.

Ak vytvorený precipitát nie je kryštalický, ale amorfný alebo olej, precipitačný spôsob sa môže opakovať, až kým sa nezíska kryštalický produkt. Získané kryštály sa voliteľne rekryštalizujú, ako je opísané a racemická soľ citalopramu sa môže voliteľne konvertovať na jeho inú soľ.

V závislosti od pomeru R- a 5-citalopramu vo východiskovom materiáli, môže byť potrebné precipitovať (výhodne kryštalizovať) citalopramovú soľ viac než raz, aby sa získala racemická zmes. Materské lúhy z každej precipitácie alebo kryštalizácie sa môžu zozbierať a takto získaný citalopramový enantiomér sa môže izolovať spôsobom opísaným skôr.

Kyselina použitá na precipitáciu citalopramovej soli je kyselina, ktorá môže precipitovať zmes R- a 5-enantioméru a zanecháva materský lúh obohatený buď s 5-, alebo 5-enantiomérom citalopramu. Jednou takouto kyselinou je kyselina bromovodíková.

Vhodnými rozpúšťadlami na precipitáciu a rekryštalizáciu citalopramových solí sú protické rozpúšťadlá, ako napríklad voda, alkoholy, ako napríklad metanol a etanol, ketóny ako napríklad acetón, a ich zmesi alebo aprotické rozpúšťadlá, ako napríklad acetonitril alebo diglym.

Ak je to potrebné, kryštalizácia sa môže iniciovať naočkovaním s racemickou kryštalickou citalopramovou soľou.

Výhodná je kryštalizácia voľnej bázy alebo hydrobromidovej soli citalopramu.

5-citalopram (alebo 5-citalopram) sa môže izolovať z materského lúhu použitím konvenčných postupov, ako je napríklad odparovanie rozpúšťadla z materského lúhu, alebo v prípade, ak je materský lúh kyslý alkalizáciou, po čom nasleduje separácia fáz (ak je to olej) alebo extrakcia 5-citalopramu (alebo 5-citalopramu) po čom nasleduje odparenie rozpúšťadla. 5-citalopram (alebo 5-citalopram) sa potom môže konvertovať na jeho soľ, výhodne oxalátovú soľ a voliteľne rekryštalizovať.

Materský lúh alebo jeho extrakty sa môžu pred odparením rozpúšťadla podrobiť bežným čistiacim postupom, alebo sa môžu podrobiť jednej alebo viacerým precipitáciam voľnej bázy citalopramu alebo soli citalopramu podľa vynálezu, čím sa zlepší enantioméma čistota citalopramového enantiomémeho produktu.

Podobne sa môže podrobiť bežným čistiacim spôsobom aj olejová fáza separovaná z materského lúhu, alebo môže byť podrobená jednej alebo viacerým precipitáciám voľnej bázy citalopramu alebo soli citalopramu podľa vynálezu, čím sa zlepší enantioméma čistota citalopramového enantiomémeho produktu.

Ďalej sa zistilo, že uzavretie kruhu vedľajšieho produktu vzorca (I) v kyslom prostredí poskytne reakčnú zmes obsahujúcu prebytok 5-enantioméru.

SK 287696 Bó

napr. tosylchlorid, báza

V

Ak sa reakcia uskutoční v prítomnosti kyseliny, zmes R-citalopramu a S-citalopramu sa získa z Ä-diolu. Stereochémia v tejto reakcii sa čiastočne invertuje, čo vedie k prebytku S-citalopramu. Prebytočné množstvo S-citalopramu vzhľadom na R-citalopram je závislé od S/R pomeru východiskového materiálu, tak ako je ukázané neskôr. Pomer inverzie k retencii je okolo 70:30 až 75:25 v závislosti od reakčných podmienok experimentu.

Prebytok S-citalopramu bude existovať, ak je použitý ako východiskový materiál 4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitril s viac než 50 % 7?-enantioméru. Táto výsledná zmes sa môže ďalej čistiť, čím sa získa S/R pomer viac než 95/5 precipitáciou bázy citalopramu z rozpúšťadla alebo precipitáciou adičnej soli citalopramu s kyselinou z rozpúšťadla. Čistý S-citalopram (S/R pomer viac než 97/3) sa môže izolovať z materského lúhu, a precipitovať ako adičná soľ s kyselinou, napríklad kyselinou šťavelovou.

Ako je uvedené, stereochémia sa čiastočne invertuje keď sa uzavretie kruhu R- a S-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu uskutoční v kyslom prostredí. Ktorákoľvek vhodná kyselina sa môže použiť na túto reakciu uzavretia kruhu. Dobré výsledky sa získali s minerálnymi kyselinami, ako je napríklad kyselina sírová, HCI a kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami, ako je kyselina p-toluénsulfónová. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je použitá kyselina sírová. Výhodne, by mohlo byť použité nadbytočné množstvo kyseliny vzhľadom na východiskový materiál.

Reakcia sa môže uskutočniť v organických rozpúšťadlách vhodných na rozpustenie východiskových materiálov. Výhodné rozpúšťadlá sú rozpúšťadlá vhodné na chemickú výrobu vo veľkom meradle. Dobré výsledky sa získali použitím toluénu alebo acetonitrilu.

Ak sa uskutoční uzavretie kruhu východiskového materiálu vzorca (I) pomocou medziproduktu nestáleho esteru, napríklad v prítomnosti tosyl-chloridu, v zásaditom prostredí, ako je opísané v EP-B 1-347 066, reakcia uzavretia kruhu pokračuje s retenciou stereochémie. Potom sa získa Ä-forma citalopramu v enantiomémej čistote v podstate rovnaká s východiskovým materiálom.

Takto získaná R-forma citalopramu sa môže teda voliteľne zmiešať so zmesou R a S-citalopramu s prebytkom S-citalopramu, čím sa získa racemický citalopram. Racemický citalopram sa môže získať jednou alebo viacerými precipitáciami voľnej bázy citalopramu alebo jeho soli, po čom nasleduje rekryštalizácia, ako je opísané.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch sa optická čistota meria chirálnou HPLC.

Príklad 1

Príprava citalopramu z /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 95,7/4,3) reakciou s rôznymi kyselinami v acetonitrile Všeobecný spôsob /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,5 g, R/S pomer: 95,7/4,3) rozpustený v acetonitrile (37g) sa miešal pri teplote miestnosti a pridala sa zmes kyseliny a ľadu (alebo vody) (množstvo kyseliny a ľadu je uvedené v tabuľke 1). Zmes sa miešala pri teplote 78 až 85 °C (reakčný čas je uvedený v tabuľke 1). Reakčná zmes sa ochladila a pridala sa voda a toluén (315 ml). Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn.), čím sa upravilo pH na 9,5 až 10,5 a zmes sa ohriala na 50 až 55 °C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a k vodnej fáze sa pridal toluén (50 ml), a fázy sa miešali pri teplote 50 až 55 °C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a spojené toluénové fázy sa premyli trikrát vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil pri zníženom tlaku pri maximálnej teplote 60 °C, čím sa získal produkt vo forme oleja.

Citalopram sa pripravil podľa uvedeného všeobecného spôsobu. Typ kyseliny a množstvá kyseliny a ľadu (vody) v kyslej zmesi sú uvedené v tabuľke 1. Percentá citalopramu, ktorým je S-citalopram, analyzovaný chirálnou HPLC, sú taktiež uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Príprava citalopramu reakciou s rôznymi kyselinami v acetonitrile

Príklad	Typ kyseliny	Množstvo kyseliny	Množstvo ľadu alebo vody v zmesi	Reakčný čas	Percento S-citalopramu	Výťažok
1	kyselina sírová	25 g	10 g ľadu	3 hodiny	73,4	65,6 g (-100 %)
2	kyselina sírová	87 g	35 g ľadu	3 hodiny	72,0	57,0 g (89 %)
3	kyselina chlorovodíková	22 g	11 g ľadu	24 hodín	>65	64,6 g (-100 %)
4	kyselina ptoluénsulfónová	43 g	40 g vody	48 hodín	73,0	61,6 g (95 %)

Príklad 2

Príprava citalopramu z 7?-4-[4-(dimetylamino)-1 -(4'-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 95,7/4,3) reakciou s rôznymi kyselinami v toluéne Všeobecný spôsob

R-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,5 g, R/S pomer: 95,7/4,3) sa rozpustil v toluéne (315 ml). Pri teplote miestnosti, sa pridala zmes kyseliny a ľadu (alebo vody) (množstvá kyseliny a ľadu sú uvedené v tabuľke 2). Zmes sa miešala pri 78 až 85 °C (reakčné časy sú uvedené v tabuľke 2). Reakčná zmes sa ochladila a pridala sa voda. Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn.), čím sa pH upravilo na 9,5 až 10,5. Zmes sa ohriala na 50 až 55 “C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a toluénová fáza sa trikrát premyla vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C. Produkt je vo forme oleja.

Citalopram sa pripravil všeobecným spôsobom uvedeným skôr. Typ kyseliny a množstvá kyseliny a vody v zmesi sú uvedené v tabuľke 2. Percentá citalopramu, ktorým je 5-citalopram, analyzované chirálnou HPLC, sú taktiež uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Príprava citalopramu reakciou s rôznymi kyselinami v toluéne

Príklad	Typ kyseliny	Množstvo kyseliny	Množstvo ľadu alebo vody v zmesi	Reakčný čas	Percento S-citalopramu	Výťažok
5	Kyselina sírová	26 g	10 g ľadu	70 minút	73,8	61,8 g (97 %)
6	Kyselina fosforečná	275 g	11 g ľadu	4 hodiny	70,9	67,2 g (-100 %)

Príklad 3

Príprava citalopramu.HBr (racemický) z /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 95,7/4,3) zmiešaním produktov získaných z kyslých a zásaditých spôsobov uzavretia kruhu

Kyslé uzavretie kruhu /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,5 g, R/S pomer: 95,7/4,3) sa rozpustil v toluéne (315 ml). Pri teplote miestnosti, sa pridala zmes kyseliny sírovej (26 g, 96 %) a ľadu (10 g). Zmes sa miešala pri teplote 78 až 85 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a pridalo sa 40 ml vody. Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn,), čím sa pH upravilo na 9,5 až 10,0. Zmes sa ohriala na 55 °C (10 minút). Fázy sa separovali a toluénová fáza sa premyla trikrát vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C, čím sa získal olej (olej A). Výťažok: 63 g (99 %).

Zásadité uzavretie kruhu nestáleho esteru

R-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (33,7 g, R/S pomer: 95,7/4,3) sa rozpustil v acetonitrile (16 g) a toluéne (135 ml). Pridalo sa 21,4 g trietylamínu. Pridal sa roztok tosylchloridu (19,7 g) a toluénu (55 ml) k zmesi v takom pomere, aby sa teplota udržiavala pod 50 °C. Zmes sa miešala pri teplote 10 °C počas 20 minút. Pridala sa voda (75 ml) a zmes sa miešala počas 5 minút. Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn.), čím sa pH upravilo na 9,5. Fázy sa separovali a toluén (35 ml) sa pridal k vodnej fáze. Táto zmes sa miešala počas 10 minút pri teplote 45 °C. Toluénové fázy sa spojili a premyli vodou (2 x 75 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 50 °C, čím sa získal olej (olej B). Výťažok: 32,3 g (-100 %).

Precipitácia zmesi olejov A a B

Olej A (57 g) a olej B (28 g) sa zmiešali rozpustením v acetóne (310 ml) pri teplote miestnosti. Odstránilo sa 35 ml roztoku, HPLC ukázala S/R pomer 49,6/50,4. Zmes sa ochladila. pH bolo 3 až 4,5. Odstránilo sa 15 ml roztoku pred pridaním bromovodíka. Plynný bromo vodík sa pridal až kým pH nebolo 1,5. Zmes sa ochladila na 15 °C a miešala počas noci. Kryštály sa filtrovali a premyli zmesou acetónu (70 ml) a hexánu (70 ml). Po sušení sa získal výťažok 75,7 g (71 %) kryštálov. Čistota kryštálov bola 99,2 % (HPLC) a S/R pomer bol 49,5/50,5 (Chirálna HPLC).

Rekryštalizácia vo vode

Kryštály (29,9 g) z precipitácie olejov A a B sa rozpustili v 75 ml vody pri teplote okolo 48 °C. Roztok sa ochladil a naočkoval, a miešal sa počas 2½ dňa pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladila na 8 °C. Kryštály sa odfiltrovali a premyli vodou (24 ml). Po sušení sa získal výťažok 27,9 g (93,3 %) citalopramu.HBr (racemický). Čistota kryštálov bola 99,4 % (HPLC) a S/R pomer bol 50/50 (Chirálna HPLC), čím sa získala racemická substancia.

Príklad 4

Príprava oxalátu S-citalopramu z /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxy-butyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 95,7/4,3).

Uzavretie kruhu v prítomnosti kyseliny sírovej /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,0 g, R/S pomer: 95,7/4,3) sa rozpustil v toluéne (315 ml). Pri teplote miestnosti sa pridala zmes kyseliny sírovej (25 g, 96 %) a ľadu (10 g). Zmes sa miešala pri teplote 80 až 85 °C počas 1 hodiny a 40 minút. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a pridala sa voda (40 ml). Pridal sa vodný roztok amoniaku (50 ml, 25 %-ný hmotn,), aby sa pH upravilo na 10,5. Zmes sa ohriala na 55 °C (10 minút). Fázy sa separovali a toluénová fáza sa premyla trikrát vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C za vzniku oleja. Výťažok: 60,4 g (95 %).

Olej (60,4 g) sa rozpustil v heptáne (600 ml) ohriatím na 89 °C. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a miešala počas noci. Zmes sa filtrovala. Materský lúh sa odparil a výťažok bol 20,4 g (34 %). Materský lúh sa rozpustil v etanole (78 ml) a zmes sa ochladila na <25 °C. Pridal sa roztok bezvodej kyseliny šťaveľovej (10,2 g) v etanole (48 ml). Zmes sa miešala počas 3 hodín pri <15 °C. Zmes sa prefiltrovala a premyla etanolom (24 ml). Po sušení sa získal výťažok 19,9 g (76 %). Čistota kryštálov bola 96,8 % (HPLC) a S/R pomer bol 97,6/2,4 (Chirálna HPLC).

Príklad 5

Príprava citalopramu z /?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (R/S pomer: 69,0/31,0) reakciou s kyselinou sírovou v acetonitrile

7?-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (31,1 g, R/S pomer: 69,0/31,0) rozpustený v acetonitrile (420 g) sa miešal pri teplote miestnosti a pridala sa zmes kyseliny sírovej (50 g, 96 %) a ľadu (17 g). Zmes sa miešala pri teplote 78 až 80 °C počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila a pridala sa voda a toluén (160 ml). Pridal sa vodný roztok amoniaku (25 %-ný hmotn.), až sa poskytlo pH 10,5. Zmes sa ohriala na 50 až 55 °C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a k vodnej fáze sa pridal toluén (25 ml) a tá sa miešala pri teplote 50 až 55 °C (5 až 10 minút). Fázy sa separovali a spojené toluénové fázy sa premyli trikrát vodou (3 x 50 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C. Produktom bol olej. Výťažok: 32,9 g (90 %). Čistota odpareného materského lúhu bola 96,9 % a S/R pomer bol 59,5/40,5 (Chirálna HPLC).

Príklad 6

Príprava citalopramu z 5-4-[4-(dimetylamino)-1 -(4'-fluórfenyl)-1 -hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu (S/R pomer: 99,1/0,9) reakciou s kyselinou sírovou v toluéne

5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzo-nitril (67,0 g, S/R pomer: 99,1/0,9) sa rozpustil v toluéne (315 ml). Pri teplote miestnosti sa pridala zmes kyseliny sírovej (25,8 g, 96 %) a ľadu (10,7 g). Zmes sa miešala pri teplote 78 až 85 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a pridala sa voda (40 ml). Pridal sa vodný roztok amoniaku (50 ml, 25 %-ný hmotn.), čím sa poskytlo pH 10,5 až 11,0. Zmes sa ohriala na 57 °C (10 minút). Fázy sa separovali a toluénová fáza sa premyla trikrát vodou (3 x 65 ml). Toluén sa odstránil za zníženého tlaku pri teplote maximálne 60 °C. Produktom bol olej. Výťažok: 63,9 g (~100 %). Čistota oleja bola 94,9 % a S/R pomer bol 26,3/73,7 (chirálna HPLC).

Príklad 7

Čistenie S-citalopramu precipitáciou voľnej bázy

Uskutočnili sa precipitačné experimenty, aby sa určilo aký efektívny bol spôsob na odstraňovanie malých množstiev zmesí R- a S-citalopramu z S-citalopramu. Výsledky pozri v tabuľke 3. Všeobecný spôsob bol nasledujúci. K zmesi S- a //-citaíopramu (ako je opísané v stĺpci „Pred precipitáciou“) sa pridal heptán (10 ml/1 g citalopramu). Zmesi sa zohriali na reflux a hneď potom sa vzorky citalopramu rozpustili. Ohrev sa stopol a vzorky sa pomaly ochladili na teplotu miestnosti. Vo všetkých prípadoch, nejaký materiál vypadol z roztoku. Ak bolo veľké množstvo R-citalopramu vo východiskovom materiáli, zvyšok bola vo všeobecnosti tuhá látka, ale ak bolo len malé množstvo //-citalopramu vo východiskovom materiáli, zvyšok bol vo všeobecnosti olej. Vo všetkých prípadoch sa materský lúh odstránil filtráciou (alebo dekantovaním, v prípade olejového precipitátu). R/S pomery precipitátov sú znázornené v tabuľke 3. Filtráty sa odparovali, čím sa získali oleje/amorfné tuhé látky. R/S pomery týchto olejov/amorfných tuhých látok sú znázornené v stĺpcoch „Olej/amorfná tuhá látka po odparovaní“ v tabuľke 3. Vo všetkých prípadoch sa produkty sa analyzovali chirálnou SCFC HPLC.

Tabuľka 3

Precipitácia voľnej bázy racemického citalopramu

Pred precipitáciou	Po precipitácii
Zmes izomérov	Precipitát (zmes R a 5-citalopramu)	Olejová/amorfná tuhá látka po odparení (obohatený 5-enantiomér)
S%	R%	S%	R %	S%	R%
98,2	1,8	99	1,3	98,1	1,9
97,5	2,5	98	2,5	96,9	3,1
95,4	4,6	82	17,6	98,8	1,2

94,2	5,8	66	34	98,5	1,5
89,0	11	65	35	98,5	1,5
80,3	19,7	54	46	98,4	1,6
61,0	39	53	47	96,7	3,3

Prezretie posledných piatich radov v tabuľke 3 ukazuje, že ak pomer S/R vo východiskovom materiáli je menej než 97/3, dôjde k podstatnému obohateniu S-izoméru v oleji po odparení filtrátu. Vo všetkých prípadoch, pomer S/R vo konečnom produkte je >95/5.

Príklad 8

Čistenie S-citalopramu precipitáciou citalopramu ako hydrobromidovej soli

Zmes izomérov citalopramu sa rozpustila v izopropylalkohole (IPA) (10 mlIPA/1 g citalopramu). Roztok bezvodého HBr v IPA (2,0 ekv., 5,2M) sa pridal po kvapkách a roztoky sa naočkovali kryštálmi racemického citalopramu.HBr. Roztoky sa miešali počas noci a filtrovali. Filtrát sa odparoval, čím sa získal olej/amorfná tuhá látka. Výsledky týchto experimentov sú znázornené v tabuľke 4. „Pred precipitáciou“ sa týka zloženia zmesi pre pridaním HBr, a „Po precipitácii“ sa týka dvoch produktov izolovaných po filtrácii. Žiadny kryštalický materiál nebol izolovaný v prvom prípade (kde „Zmes izomérov“ bola 5: 98,2 % a R: 1,8 %). Produkty sa analyzovali pomocou chirálnej SCFC HPLC.

Tabuľka 4

Kryštalizácia soli citalopramu.HBr

Pred precipitáciou	Po precipitácii
Zmes izomérov	Kryštalická tuh látka z IPA (zmes R- a S-citalopramu)	Olej po odparovaní IPA (obohatený S-citalopram)
S%	R%	S%	R%	s%	R%
98,2	1,8			98,7	1,3
97,5	2,5	75	25	>99,9	<0,1
95,4	4,6	69	31	>99,9	<0,1
94,2	5,8	68	32	>99,9	<0,1
89,0	11	69	31	>99,9	<0,1
78,7	21,3	65	35	98,9	1,1
80,3	19,7	60	40	98,4	1,6
61,0	39	56	44	96,7	3,3

Takmer vo všetkých prípadoch, nezostal prakticky žiadny R-izomér v materskom lúhu a výťažok precipitátov a olejov po odparení to vyjadruje. Prezretie prvého stĺpca a druhého posledného stĺpca naznačuje, že vo väčšine prípadov sa vyskytlo podstatné obohatenie S-izoméru, a že vo všetkých prípadoch S/R pomer oleja po odparení bol väčší než 96/4.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy voľnej bázy racemického citalopramu alebo jeho adičnej soli s kyselinou a/alebo Ralebo S-citalopramu ako voľnej bázy alebo jeho adičnej soli s kyselinou separáciou zmesi R- a S-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov do frakcie pozostávajúcej z racemického citalopramu a frakcie S-citalopramualeboR-citalopramu, vyznačujúci sa tým, že

i) citalopram sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou;

ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu;

iia) ak je precipitát kryštalický, voliteľne sa rekryštalizuje raz alebo viackrát, čím vznikne racemický citalopram, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;

iib) ak nie je precipitát kryštalický, kroky i) a ii) sa voliteľne opakujú, až kým sa nezíska kryštalický precipitát a kryštalický precipitát sa voliteľne rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;

iii) materský lúh sa voliteľne podrobí ďalšiemu čisteniu a izoluje sa S-citalopram alebo R-citalopram z materského lúhu a voliteľne sa konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou.
2. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu S-citalopramu alebo R-citalopramu, vyznačujúci sa tým, že

i) citalopram v zmesi R- a S-citalopramu sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou;

ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu, a iii) materský lúh sa voliteľne podrobí ďalšiemu čisteniu a 5-citalopram alebo 5-citalopram sa izoluje z materského lúhu a voliteľne konvertuje do jeho adičnej soli s kyselinou.
3. Spôsob podľa nároku 1 na prípravu racemického citalopramu, vyznačujúci sa tým, že

i) citalopram v zmesi R- a 5-citalopramu sa precipituje z rozpúšťadla ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou;

ii) vytvorený precipitát sa separuje z materského lúhu, iia) ak je precipitát kryštalický, voliteľne sa rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou;

iib) ak nie je precipitát kryštalický, kroky i) a ii) sa opakujú, až kým sa nezíska kryštalický precipitát a kryštalický precipitát sa voliteľne rekryštalizuje raz alebo viackrát za vzniku racemického citalopramu, a voliteľne sa konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou.
4. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že kyselina použitá na precipitáciu citalopramu v kroku i) je kyselina, ktorá precipituje zmes R- a 5-enantioméru a zanecháva materský lúh obohatený buď s S- alebo 5-enantiomérom citalopramu.
5. Spôsob podľa nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že soľ precipitovaná v kroku i) je hydrobromidová soľ, výhodne v kryštalickej forme.
6. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že voľná báza precipituje v kroku i)·
7. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zmes R- a 5-citalopramu s viac než 50 % jedného z enantiomérov obsahuje viac než 50 % 5-citalopramu, alebo výhodnejšie viac než 90 % S-citalopramu.
8. Spôsob podľa nárokov 1 a 2 alebo 4až 7, vyznačujúci sa tým, že 5-citalopram sa izoluje z materského lúhu odparovaním a potom sa voliteľne konvertuje na jeho adičnú soľ s kyselinou, výhodne oxalátová soľ.
9. Spôsob podľa nárokov 1 a 2 alebo 4 až 7, vyznačujúci sa tým, že materský lúh je kyslý a 5-citalopram sa izoluje z materského lúhu alkalizáciou materského lúhu, po čom nasleduje fázová separácia alebo extrakcia s rozpúšťadlom a odparovanie rozpúšťadla, a potom voliteľne konverzia 5-citalopramu na jeho adičnú soľ s kyselinou, výhodne oxalátovú soľ.
10. Spôsob podľa nárokov 1 a 2 alebo 4 až 9, vyznačujúci sa tým, že materský lúh sa podrobí raz alebo viackrát ďalším precipitáciám citalopramu, ako je opísané v kroku i) pred izoláciou R- alebo 5-citalopramu z materského lúhu.
11. Spôsob podľa nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že zmes R- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru sa pripraví zo zmesi R- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru vytvorením nestálej esterovej skupiny a potom uzavretím kruhu v zásaditom prostredí.
12. Spôsob podľa nárokov 1 až 6 a 8 až 9, vyznačujúci sa tým, že zmes R- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru sa pripraví zo zmesi R- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru vytvorením nestálej esterovej skupiny a potom uzavretím kruhu v zásaditom prostredí.
13. Spôsob podľa nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že zmes R- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru sa pripraví zo zmesi R- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru uzavretím kruhu v prítomnosti kyseliny.
14. Spôsob podľa nárokov 1 až 6 a 8 až 9, vyznačujúci sa tým, že zmes 5- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru sa pripraví zo zmesi 5- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru uzavretím kruhu v prítomnosti kyseliny.
15. Spôsob prípravy zmesi alebo 5- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru, vyznačujúci sa tým, že zmes 5- a 5-4-[(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)-benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru sa podrobí uzavretiu kruhu v prítomnosti kyseliny.
16. Spôsob prípravy zmesi 5- a 5-citalopramu s viac než 50 % 5-enantioméru, vyznačujúci sa tým, že zmes 5- a 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu s viac než 50 % 5-enantioméru sa podrobí uzavretiu kruhu v prítomnosti kyseliny.
17. Spôsob podľa nárokov 12, 13 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že východiskový materiál obsahuje viac než 90 % 5-4-[4-(dimetylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilu v porovnaní s 5-4-[4-(di-metylamino)-l-(4'-fluórfenyl)-l-hydroxybutyl]-3-(hydroxymetyl)benzonitrilom.