KR20090031958A

KR20090031958A - Ｒ- 및 ｓ-시탈로프람의 혼합물의 분리에 의한 라세미 시탈로프람 및/또는 ｓ- 또는 ｒ-시탈로프람의 제조 방법

Info

Publication number: KR20090031958A
Application number: KR1020097004586A
Authority: KR
Inventors: 리케 에바 훔블레; 트로엘스 볼스가르 크리스텐센; 마이클 해롤드 락; 올레 닐센; 한스 페테르센; 로버트 댄서
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2009-03-30
Anticipated expiration: 2022-06-25
Also published as: JO2389B1; CN1520405A; KR100902530B1; US7112686B2; SK512004A3; EA200400082A1; IS7068A; EP1412341B1; IL159229A0; KR20080100498A; HUP0400293A3; AR034612A1; DK1412341T3; NO20101420L; UY27356A1; JP5064436B2; PL366560A1; CZ305034B6; CA2691149C; CN101440079B

Abstract

본 발명은 거울상 이성질체 중 하나가 50% 초과인 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을, 라세미 시탈로프람으로 이루어진 분획 및/또는 S-시탈로프람 또는 R-시탈로프람으로 이루어진 분획으로 분리함으로써, 라세미 시탈로프람 유리 염기 또는 그의 산 부가염 및/또는 유리 염기 또는 그의 산 부가염으로서의 R- 또는 S-시탈로프람을 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기를 특징으로 한다:

i) 시탈로프람을 유리 염기로서 또는 그의 산 부가염으로서 용매로부터 침전화시킴;

ii) 생성된 침전물을 모액으로부터 분리하여;

iia) 침전물이 결정성인 경우, 1 회 이상 임의 재결정화하여 라세미 시탈로프람을 형성한 후, 그의 산 부가염으로 임의전환시킴,

iib) 침전물이 결정성이 아닌 경우, 결정성 침전물이 수득될 때까지 단계 i) 및 ii) 를 임의 반복하고, 결정성 침전물을 1 회 이상 임의 재결정화하여 라세미 시탈로프람을 형성한 후, 그의 산 부가염으로 임의전환시킴,

iii) 모액을 추가적인 정제에 임의 적용하여, S-시탈로프람 또는 R-시탈로프람을 모액으로부터 단리하여, 그의 산 부가염으로 임의전환시킴.

시탈로프람

Description

Ｒ- 및 Ｓ-시탈로프람의 혼합물의 분리에 의한 라세미 시탈로프람 및/또는 Ｓ- 또는 Ｒ-시탈로프람의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC CITALOPRAM AND/OR S- OR R-CITALOPRAM BY SEPARATION OF A MIXTURE OF R- AND S-CITALOPRAM}

본 발명은 거울상이성질체 중 하나가 50% 초과인 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물의, 라세미 시탈로프람의 분획 및/또는 소량의 타 거울상 이성질체를 함유하는 S-시탈로프람 또는 R-시탈로프람의 분획으로의 분리에 의한, 라세미 시탈로프람 및/또는 S- 또는 R-시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 유래의 라세미 뿐만 아니라 거울상 이성질체로서 순수한 시탈로프람의 제조 방법에 관한 것이다.

S-시탈로프람 (에스시탈로프람) 은 R- 및 S- 거울상 이성질체의 라세미 혼합물인 생성물 시탈로프람의 활성 성분이다. 상기 화합물은 선택성 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 유형의 가치있는 항울제이다.

라세미 시탈로프람 및 S-시탈로프람은 모두 항울제로서 시판된다.

놀랍게도, 거울상 이성질체들 중 한 가지를 50% 이상 함유하는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물, 즉 비-라세미 혼합물이 시탈로프람 유리 염기로서 또는 그의 산 부가염으로서 침전화에 의해 라세미 시탈로프람의 분획 및 S- 또는 R-시탈로프람의 분획으로 분리될 수 있다는 것을 발견했다. 잉여의 S-시탈로프람 또는 R-시탈로프람은 침전의 모액으로부터 단리될 수 있다.

이는, 특히 라세미 시탈로프람에 대해서도 S-시탈로프람 (에스시탈로프람에서, R-시탈로프람의 양은 S-시탈로프람보다 3% 미만, 바람직하게는 그보다 더 적어야 한다) 에 대해서도 시판 승인의 명세를 만족시키 않는 혼합물을 제공하는 제조 공정으로부터 수득되는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물로부터 라세미 시탈로프람 및 S-시탈로프람의 제조를 가능하게 하므로, 중요하며 매우 유용한 공정이다. .

S-시탈로프람은 EP-B1-347 066 에 기재된 바와 같이 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (R- 및 S-디올) 의 분리에 이어 구조가 유지되는 S-디올의 폐환에 의해 제조될 수 있다.

거울상 이성질체의 크로마토그래피 분리를 포함하는, S-시탈로프람의 제조를 위한 다른 방법들도 이용가능하다. 예를 들어, 상응하는 브로모 유도체, 1-(4-브로모-2-히드록시메틸페닐)-4-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-올을 상응하는 R-디올로부터 분리한 후, 구조가 유지되는 폐환 및 시안화에 의해 S-시탈로프람을 생성할 수 있다. 시탈로프람에 대한 시안화 공정은 널리 공지되었으며, US 4,136,193, WO 00/11926 및 WO 00/13648 에 기재되어 있다.

사용되는 구체적인 공정 및 사용되는 조건에 따라, 수득한 S-시탈로프람의 거울상 이성질체 순도가 개선될 수 있다.

S-시탈로프람의 입체선택적 합성을 위한 다른 공정들도, S-시탈로프람의 시판 승인의 명세를 만족시키지 않는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 국면에 따르면, 본 발명은 상기 공정에 의해 수득되는 S-시탈로프람의 거울상 이성질체 순도를 개선하는 용이한 방법을 제공한다.

R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 크로마토그래피 분리에 이어, S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 폐환에 의한 S-시탈로프람의 제조 동안, 화학식 I 의 R-거울상 이성질체가 부산물로서 형성된다:

[화학식 I]

산성 환경에서의 화학식 I 의 화합물의 폐환이 R-시탈로프람에 비해 과량의 S-시탈로프람을 함유하는 반응 혼합물을 제공한다는 것이 발견되었다. 즉, 산성 환경에서의 폐환은 구조의 부분적인 반전이 진행된다.

따라서, 화학식 I 의 부산물은 S-시탈로프람 및 라세미 시탈로프람의 제조에 사용될 수 있음으로써, S-시탈로프람의 제조 방법이 시약 및 자원의 이용에서 더욱 합리적이며 더욱 경제적으로 된다.

따라서, 본 발명은 거울상 이성질체 중 하나가 50% 초과인 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을, 라세미 시탈로프람으로 이루어진 분획 및/또는 S-시탈로프람 또는 R-시탈로프람으로 이루어진 분획으로 분리함으로써, 라세미 시탈로프람 유리 염기 또는 그의 산 부가염 및/또는 유리 염기 또는 그의 산 부가염으로서의 R- 또는 S-시탈로프람을 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기를 특징으로 한다:

ii) 생성된 침전물을 모액으로부터 분리함;

한 가지 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명은 상기에 기재된 방법을 이용한 라세미 시탈로프람 유리 염기 또는 그의 산 부가염의 제조 방법에 관한 것이다.

또다른 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 방법을 이용한 R- 또는 S-시탈로프람의 유리 염기 또는 그의 산 부가염의 제조 방법에 관한 것이다.

단계 i) 에서의 시탈로프람 염의 침전화에 사용되는 산은 R- 및 S-거울상 이성질체의 혼합물을 침전화시키고, 시탈로프람의 S- 또는 R- 거울상 이성질체가 풍부한 모액을 남길 수 있는 산이다. 한 가지 상기 산은 브롬화수소산이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 시탈로프람의 유리 염기 또는 시탈로프람의 브롬화수소산 염은 단계 i) 및 ii) 에서 바람직하게는 결정형 형태로 침전화된다.

본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 단계 i) 에서 사용되는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물은 50% 초과의 S-시탈로프람, 또는 더욱 바람직하게는 90% 초과의 S-시탈로프람을 함유한다.

단계 iii) 에서, S-시탈로프람 (또는 R-시탈로프람) 은, 모액의 증발에 의해 모액으로부터 단리되고, 그 후 S-시탈로프람 (또는 R-시탈로프람) 의 그의 산 부가염, 바람직하게는 옥살레이트 염으로의 임의 전환될 수 있다.

대안적으로는, 침전화로 수득되는 모액은 산성이며, S-시탈로프람 (또는 R-시탈로프람) 은 모액을 염기성화시킨 후에, 상 분리 또는 용매를 사용한 추출 및 용매의 증발에 의해 모액으로부터 단리된 후, S-시탈로프람 (또는 R-시탈로프람) 의 그의 산 부가염, 바람직하게는 옥살레이트 염으로의 임의전환될 수 있다.

모액, 그의 추출물 또는 R- 또는 S-시탈로프람을 함유하는 상은 통상적인 정제 공정 (예컨대, 활성탄을 사용한 처리, 크로마토그래피 등) 에 적용하고/적용하거나 R- 또는 S-시탈로프람을 단리하기 전에 상기의 단계 i) - ii) 에서와 같이 추가적인 정제에 적용할 수 있다.

50% 초과의 S-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물은, 염기성 환경에서의 불안정한 에스테르기의 형성에 이은 폐환에 의해, 50% 초과의 S-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 혼합물로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 염기성 환경에서의 불안정한 에스테르기의 생성에 이은 폐환에 의해, 50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 혼합물로부터 50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물이 제조된다.

본 발명의 추가적인 구현예에서, 산 존재 하의 폐환에 의해, 50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 혼합물로부터 50% 초과의 S-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물이 제조된다.

본 발명의 추가적인 또다른 구현예에서, 산 존재 하의 폐환에 의해 50% 초과의 S-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 혼합물로부터 50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물이 제조된다.

바람직하게는, 출발 물질 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 거울상 이성질체 순도는 90% 초과이다.

산성 폐환 반응에 사용되는 산은 적합하게는 무기산, 예컨대 H₂SO₄ 또는 H₃PO₄, 카르복실산, 술폰산 또는 술폰산 유도체일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는, 라세미 혼합물 또는 라세미 시탈로프람은 R- 및 S-시탈로프람의 1:1 혼합물을 의미한다. 비-라세미 혼합물 또는 비-라세미 시탈로프람은 1:1 혼합물로서의 R- 및 S-시탈로프람을 함유하지 않는 혼합물을 의미한다.

시탈로프람은 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을 의미한다. 시탈로프람 거울상 이성질체 또는 이성질체는 S- 또는 R-시탈로프람을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 침전화는 용매로부터 결정, 무정형 고체 또는 오일의 형태로 침전물을 형성하는 것을 의미한다. 본 명세서에서, 침전물은 오일, 무정형 고체 또는 결정을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 모액은 침전물의 제거 또는 분리 후 잔류하는 용매를 의미한다.

상기 언급된 바와 같이, 시탈로프람 분자의 제조 공정은 약제학적 용도에서 허용되지 않는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따라, 놀랍게도 상기 혼합물을 라세미 분획 및 S-시탈로프람 또는 R-시탈로프람의 분획으로 분리하기 위한 효율적인 공정이 발견되었다. 상기 신규한 공정은 용매로부터의 오일, 무정형 고체 또는 결정 형태로서의 시탈로프람 유리 염기 또는 그의 산 부가염의 침전화, 및 상기 침전화 공정의 모액으로부터의 S-시탈로프람 (또는 R-시 탈로프람) 의 단리를 포함한다.

시탈로프람 유리 염기의 침전물은, 적합한 용매에서 R- 및 S-시탈로프람의 비-라세미 혼합물을 수득 또는 용해하고, 임의적인 가열 적용에 이은 용액 냉각에 의해 수행된다. 이어서, 침전물은 모액으로부터, 바람직하게는 여과 또는 기울여 따르기에 의해 분리된다. 침전물이 결정성인 경우, 결정은 임의 재결정화되며, 이어서, 라세미 시탈로프람의 유리 염기는 그의 염, 바람직하게는 브롬화수소산 염으로 전환된다.

생성된 침전물이 오일 또는 무정형 고체인 경우, 침전화 공정은 결정성 생성물이 수득될 때까지 반복될 수 있다. 수득된 결정은 임의 재결정화되며, 이어서, 라세미 시탈로프람의 유리 염기는 그의 염, 바람직하게는 브롬화수소산 염으로 전환될 수 있다.

출발 물질 중의 R- 및 S-시탈로프람의 비율에 따라, 라세미 시탈로프람을 수득하기 위해 1 회 이상 시탈로프람 유리 염기를 침전화 (특히 결정화) 해야 할 수도 있다. 각각의 침전화로부터의 모액을 함께 모아, 그곳에 함유된 시탈로프람 거울상 이성질체를 하기에 기재된 바와 같이 단리할 수 있다.

시탈로프람 유리 염기의 침전화에 적합한 용매는 알칸, 예컨대 헵탄 또는 헥산, 알콜, 예컨대 이소프로판올, 방향족 화합물, 예컨대 톨루엔, 벤젠 및 자일렌, 또는 알콜과 물의 혼합물 및 알칸과 알콜의 혼합물이다. 따라서, 비양자성 및 양자성 용매가 모두 유용할 수 있다.

필요한 경우, 결정화는 라세미 결정성 시탈로프람 염기를 사용한 시딩 (seeding) 에 의해 개시될 수 있다.

시탈로프람의 산 부가염의 침전화는 적합한 용매 중에서 R- 및 S-시탈로프람의 비-라세미 혼합물을 수득 또는 용해하고, 필요한 경우 가열을 적용한 후, 산을 용액으로 또는 기체로서 첨가하는 것에 의해 수행될 수 있다. 결정이 형성된 경우, 결정은 모액으로부터, 바람직하게는 여과에 의해 분리된다. 결정은 용매 중에서, 바람직하게는 가열에 의해, 용해시키고 용액을 냉각시킴으로써 임의 재결정화된다.

생성된 침전물이 결정성이 아니라, 무정형 또는 오일인 경우, 결정성 생성물이 수득될 때까지 침전화 공정을 반복할 수 있다. 수득한 결정은 상기에 기재된 바와 같이 임의 재결정화되며, 라세미 시탈로프람 염은 그의 다른 염으로 임의 전환될 수 있다.

출발 물질 중의 R- 및 S-시탈로프람의 비율에 따라, 라세미 혼합물을 수득하기 위해서는 시탈로프람 염은 1 회 이상 침전화 (특히 결정화) 시켜야 할 수도 있다. 각각의 침전화 또는 결정화로부터의 모액은 함께 모아, 그곳에 함유된 시탈로프람 거울상 이성질체를 하기에 기재된 바와 같이 단리할 수 있다.

시탈로프람 염의 침전화를 위해 사용되는 산은 R- 및 S-거울상 이성질체의 혼합물을 침전화시킬 수 있고, 시탈로프람의 S- 또는 R- 거울상 이성질체가 풍부한 모액을 남길 수 있는 산이다. 한 가지 상기 산은 브롬화수소산이다.

시탈로프람 염의 침전화 및 재결정화에 적합한 용매는 양자성 용매, 예컨대 물, 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올, 케톤, 예컨대 아세톤 및 이들의 혼합물이거 나, 또는 비양자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디글라임이다.

필요한 경우, 결정화는 라세미 결정성 시탈로프람 염을 시딩 (seeding) 함으로써 개시할 수 있다.

시탈로프람의 유리 염기 또는 브롬화수소산 염의 결정화가 바람직하다.

S-시탈로프람 (또는 R-시탈로프람) 은, 모액으로부터의 용매의 증발, 또는 모액이 산성인 경우 염기성화에 이은 상 분리 (오일인 경우), 또는 S-시탈로프람 (또는 R-시탈로프람) 의 추출에 이은 용매의 증발과 같은 통상적인 과정을 이용하여 모액으로부터 단리될 수 있다. 이어서, S-시탈로프람 (또는 R-시탈로프람) 은 그의 염, 바람직하게는 옥살레이트 염으로 전환 및 임의 재결정화될 수 있다.

모액 또는 그의 추출물은, 시탈로프람 거울상 이성질체 생성물의 거울상 이성질체 순도 개선을 위해, 용매의 증발 전에 통상적인 정제에 적용될 수 있거나, 또는 본 발명에 따른 시탈로프람 유리 염기 또는 시탈로프람 염을 1 회 이상의 침전화에 적용할 수 있다.

이와 비슷하게, 모액으로부터 분리된 오일상은, 시탈로프람 거울상 이성질체 생성물의 거울상 이성질체 순도를 개선하기 위해, 통상적인 정제 공정에 적용되거나, 또는 본 발명에 따른 시탈로프람 유리 염기 또는 시탈로프람 염을 1 회 이상의 침전화에 적용할 수 있다.

본 발명의 다른 국면에서, 산성 환경에서의 화학식 I 의 부산물의 폐환이 과잉량의 S-거울상 이성질체를 함유하는 반응 혼합물을 제공한다는 사실을 발견했다.

공정은 하기의 반응식에서 설명된다:

반응이 산 존재 하에 수행되는 경우, R-시탈로프람 및 S-시탈로프람의 혼합물은 R-디올로부터 수득된다. 상기 반응에서의 입체화학은 부분적으로 반전되어, 과잉의 S-시탈로프람을 제공한다. R-시탈로프람에 비해 과잉량의 S-시탈로프람은 하기에 밝힌 출발 물질의 S/R 비율에 따라 좌우된다. 반전 대 체류의 비율은, 실험의 반응 조건에 따라 약 70:30 내지 75:25 이다.

50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴이 출발 물질로서 사용되는 경우, 과량의 S-시탈로프람이 존재하게 된다. 상기 수득되는 혼합물은 추가로 정제되어, 용매로부터의 시탈로프람 염기의 침전화에 의해, 또는 용매로부터의 시탈로프람의 산 부가염으로서의 침전화에 의해 95/5 초과의 S/R 비율을 수득할 수 있다. 순수한 S-시탈로프람 (97/3 를 초과하는 S/R 비율) 은 모액으로부터 단리되어, 옥살산과 같은 산과 함께 산 부가염으로서 침전화될 수 있다.

상기에 언급된 바와 같이, R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 폐환이 산성 환경에서 수행되는 경우, 입체화학은 부분적으로 반전된다. 임의의 적합한 산이 상기 폐환 반응용에 유용할 수 있다. 무기산, 예컨대 황산, HCl 및 인산, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산을 사용하여 좋은 결과가 수득되었다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 황산이 사용된다. 바람직하게는, 출발 물질에 비해 과잉량의 산이 사용되어야 한다.

반응은 출발 물질을 용해하기에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 바람직한 용매는 대규모의 화학물 생산에 적합한 용매이다. 톨루엔 또는 아세토니트릴을 사용하여 좋은 결과가 수득되었다.

화학식 I 의 출발 물질의 폐환이 불안정한 에스테르 중간체를 경유해, 즉, EP-B1-347 066 에 기재된 바와 같이 염기성 환경에서 토실-클로라이드의 존재 하에 수행되는 경우, 폐환 반응은 입체화학이 유지되면서 진행된다. 이어서, 출발물질과 실질적으로 동등한 거울상 이성질체 순도로 시탈로프람의 R-형태가 수득된다.

즉, 상기와 같이 수득된 시탈로프람의 R-형태는, 라세미 시탈로프람을 수득하기 위해, 과량의 S-시탈로프람이 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물과 임의혼합될 수 있다. 라세미 시탈로프람은 시탈로프람 유리 염기 또는 그의 염의 1 회 이상의 침전화에 이어, 상기 기재된 바와 같은 재결정화로 수득될 수 있다.

본 발명의 한 국면에 따르면, 본 발명은 상기 공정에 의해 수득되는 S-시탈로프람의 거울상 이성질체 순도를 개선하는 용이한 방법을 제공한다.

하기 실시예에서, 광학적 순도는 키랄 HPLC 로 측정했다.

실시예 1

아세토니트릴 중에서의 상이한 산을 사용한 반응에 의한, R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (R/S 비율: 95.7/4.3) 로부터의 시탈로프람의 제조

일반적인 방법:

아세토니트릴 (37 g) 중에 용해된 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (67.5 g, R/S 비율: 95.7/4.3) 을 실온에서 교반하고, 산 및 얼음 (또는 물) 의 혼합물을 첨가했다 (산 및 물의 양은 표 1 에 열거했다). 혼합물을 78-85℃ 에서 교반했다 (반응 시간은 표 1 에 열거했다). 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 톨루엔 (315 mL) 을 첨가했다. 암모니아수 (25 중량%) 를 첨가하여, pH 9.5 - 10.5 로 하고, 혼합물을 50-55℃ 로 가열했다 (5-10 분). 상들을 분리하고, 수상에 톨루엔 (50 mL) 을 첨가하고, 상들을 50-55℃ 에서 교반했다 (5-10 분). 상들을 분리하고, 조합된 톨루엔 상을 물로 3 회 세척했다 (3 ×65 mL). 톨루엔을 최대 60℃ 에서 감압하여 제거하여, 오일로서의 생성물을 수득했다.

시탈로프람을 상기의 일반적인 방법으로 수득했다. 산 혼합물 중의 산의 유형 및 산 및 얼음 (물) 의 양은 표 1 에 열거했다. 키랄 HPLC 로 분석한, S-시탈로프람인 시탈로프람의 백분율도 표 1 에 열거했다.

실시예 2

톨루엔 중에서의 상이한 산을 사용한 반응에 의한, R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (R/S 비율: 95.7/4.3) 로부터의 시탈로프람의 제조

일반적인 방법: R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (67.5 g, R/S 비율: 95.7/4.3) 을 톨루엔 (315 mL) 중에 용해시켰다. 실온에서, 산 및 얼음 (또는 물) 의 혼합물을 첨가했다 (산 및 얼음의 양은 표 2 에 열거되어 있다). 혼합물은 78-85℃ 에서 교반했다 (반응 시간은 표 2 에 열거되어 있다). 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가했다. 암모니아수 (25 중량%) 를 첨가하여, pH 9.5 - 10.5 로 했다. 혼합물을 50-55℃ 로 가열했다 (5-10 분). 상들을 분리하고, 톨루엔상을 물로 3 회 세척했다 (3 ×65 mL). 톨루엔을 최대 60℃ 에서 감압하여 제거했다. 생성물은 오일이었다.

시탈로프람은 상기 일반적인 방법으로 제조했다. 산의 유형 및 혼합물 중 산 및 물의 양은 표 2 에 열거했다. 키랄 HPLC 로 분석한, S-시탈로프람인 시탈로프람의 백분율도 표 2 에 열거했다.

실시예 3

산성 및 염기성 폐환법으로부터 수득되는 생성물의 배합에 의한, R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (R/S 비율: 95.7/4.3) 로부터의 시탈로프람 HBr (라세미) 의 제조.

산성 폐환:

R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (67.5 g, R/S 비율: 95.7/4.3) 을 톨루엔 (315 mL) 에 용해시켰다. 실온에서, 황산 (26 g, 96%) 및 얼음 (10 g) 의 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 78-85℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 40 mL 의 물을 첨가했다. 암모니아수 (25 중량%) 를 첨가하여 pH 9.5 - 10.0 로 했다. 혼합물을 55℃ 로 가열했다 (10 분). 상들을 분리하고, 톨루엔 상을 물로 3 회 세척했다 (3 ×65 mL). 톨루엔을 최대 60℃ 에서 감압하여 제거하여, 오일 (오일 A) 를 수득했다. 수율 63 g (99%).

불안정한 에스테르의 염기성 폐환:

R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (33.7 g, R/S 비율: 95.7/4.3) 을 아세토니트릴 (16 g) 및 톨루엔 (135 mL) 에 용해시켰다. 21.4 g 트리에틸아민을 첨가했다. 토실클로라이드 (19.7 g) 및 톨루엔 (55 mL) 의 용액을, 온도가 50℃ 미만으로 유지되는 속도로 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 10℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 물 (75 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 암모니아수 (25 중량%) 를 첨가하여 pH 9.5 로 했다. 상들을 분리하고, 톨루엔 (35 mL) 을 수상에 첨가했다. 이를 10 분 동안 45℃ 에서 교반했다. 톨루엔 상을 조합하고, 물로 세척했다 (2 ×75 mL). 톨루엔을 최대 50℃ 에서 감압하여 제거하여, 오일 (오일 B) 을 수득했다. 수율: 32.3 g (~ 100%).

오일 A 및 B 의 혼합물의 침전화

오일 A (57 g) 및 오일 B (28 g) 를, 실온에서 아세톤 (310 mL) 중에 용해시켜 혼합했다. 35 mL 의 용액을 제거하고, HPLC 는 S/R 비율이 49.6/50.4 임을 나타냈다. 혼합물을 냉각시켰다. pH 는 3 - 4.5 였다. 15 mL 의 용액을 브롬화수소 첨가 전에 제거했다. pH 가 1.5 가 될 때까지 기상 브롬화수소를 첨가했다. 혼합물을 15℃ 로 냉각시키고, 밤새 교반했다. 결정을 여과하고, 아세톤 (70 mL) 및 헥산 (70 mL) 의 혼합물로 세척했다. 건조 후, 수율 75.7 g (71%) 의 결정을 수득했다. 결정의 순도는 99.2% (HPLC) 였으며, S/R 비율은 49.5/50.5 (키랄 HPLC) 였다.

수중에서의 재결정화

오일 A 및 B 의 침전화로 인한 결정 (29.9 g) 을 75 mL 물에 약 48℃ 에서 용해시켰다. 용액을 냉각시키고 시딩 (seeding) 하여, 이를 2½ 일 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 8℃ 로 냉각시켰다. 결정을 여과제거하고, 물 (24 mL) 로 세척했다. 건조 후, 수율 27.9 g (93.3%) 의 시탈로프람 HBr (라세미) 를 수득했다. 결정의 순도는 99.4% (HPLC) 였고, S/R 비율은 50/50% (키랄 HPLC) 였으므로, 라세미 물질이 수득되었다.

실시예 4

R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4' 플루오로페닐 )-1- 히드록시부틸 ]-3-( 히드록시메틸)-벤조니트릴 (R/S 비율 95.7/4.3) 유래의 S-시탈로프람 옥살레이트의 제조

황산 존재 하의 폐환

R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (67.0 g, R/S 비율 95.7/4.3%) 을 톨루엔 (315 mL) 중에 용해시켰다. 실온에서, 황산 (25 g, 96%) 및 얼음 (10 g) 의 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 80-85℃ 에서 1 시간 40 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (40 mL) 을 첨가했다. 암모니아수 (50 mL, 25% w/w) 를 첨가하여, pH 를 10.5 로 했다. 혼합물을 55℃ 로 가열했다 (10 분). 상들을 분리하고, 톨루엔 상을 물로 3 회 세척했다 (3 ×65 mL). 톨루엔을 최대 60℃ 에서 감압하여 제거하여 오일을 수득했다. 수율: 60.4 g (95%).

오일 (60.4 g) 을 헵탄 (600 mL) 중에서 89℃ 로 가열함으로써 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반했다. 혼합물을 여과했다. 모액을 증발시키고, 수율은 20.4 g (34%) 였다. 모액을 에탄올 (78 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 < 25℃ 로 냉각시켰다. 에탄올 (48 mL) 중 옥살산 무수물 (10.2 g) 의 용액을 첨가했다. 혼합물을 3 시간 동안 < 15℃ 에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 에탄올 (24 mL) 로 세척했다. 건조 후, 수율 19.9 g (76%) 로 수득했다. 결정의 순도는 96.8% (HPLC) 이고, S/R 비율은 97.6/2.4 (키랄 HPLC) 였다.

실시예 5

아세토니트릴 중 황산과의 반응에 의한, R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'- 플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (R/S 비율: 69.0/31.O) 로부터의 시탈로프람의 제조.

아세토니트릴 (420 g) 중에 용해된 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (31.1 g, R/S 비율: 69.0/31.O) 을 실온에서 교반하고, 황산 (50 g, 96%) 및 얼음 (17 g) 의 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 78-80℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 톨루엔 (160 mL) 을 첨가했다. 암모니아수 (25 중량%) 를 첨가하여 pH 를 10.5 로 했다. 혼합물을 50-55℃ 로 가열했다 (5-10 분). 상들을 분리하고, 수상에 톨루엔 (25 mL) 을 첨가하고, 이를 50 - 55℃ 에서 교반했다 (5 - 10 분). 상들을 분리하고, 톨루엔 상을 조합하고, 물로 3 회 세척했다 (3 ×50 mL). 톨루엔을 최대 60℃ 에서 감압하여 제거했다. 생성물은 오일이었다. 수율: 32.9 g (90%). 증발된 모액의 순도는 96.9% 였으며, S/R 비율은 59.5/40.5 (키랄 HPLC) 였다.

실시예 6

톨루엔 중 황산과의 반응에 의한, S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'- 플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (S/R 비율 99.1/0.9) 로부터의 시탈로프람의 제조

S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴 (67.0 g, S/R 비율: 99.1/0.9) 을 톨루엔 (315 mL) 에 용해시켰다. 실온에서, 황산 (25.8 g, 96%) 및 얼음 (10.7 g) 의 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 78-85℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (40 mL) 을 첨가했다. 암모니아수 (50 mL, 25 중량%) 를 첨가하여, pH 를 10.5 - 11.0 로 했다. 혼합물을 57℃ 로 가열했다 (10 분). 상들을 분리하고, 톨루엔 상을 물로 3 회 세척했다 (3 ×65 mL). 톨루엔을 최대 60℃ 에서 감압하여 제거했다. 생성물은 오일이었다. 수율: 63.9 g (~100%). 오일의 순도는 94.9% 였으며, S/R 비율은 26.3/73.7 (키랄 HPLC) 였다.

실시예 7

유리 염기의 침전화에 의한 S- 시탈로프람의 정제

침전화 실험은, 공정이 S-시탈로프람으로부터의 소량의 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물 제거에 효율적인지를 결정하기 위해 수행했다. 결과는 표 3 을 참조. 하기와 같은 일반적인 과정들을 따랐다. S- 및 R-시탈로프람의 혼합물에 ("침전화 전" 칼럼에 기재된 바와 같이) 헵탄 (10 mL/1 g 시탈로프람) 을 첨가했다. 혼합물을 가온시켜 환류하고, 여기에 시탈로프람 샘플을 용해시켰다. 가열을 중지하고, 샘플을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 모든 경우에서, 일부 물질들을 용액으로부터 제거했다. 출발 물질에 대량의 R-시탈로프람이 있는 경우, 잔사는 일반적으로 고체였으나, 출발 물질에 소량의 R-시탈로프람만 있는 경우, 잔사는 일반적으로 오일이었다. 모든 경우에서, 모액은 여과 (또는, 오일상 침전물의 경우 기울여 따라내기) 로써 제거했다. 침전물의 R/S 비율은 표 3 에 나타냈다. 여과물을 증발시켜, 오일/무정형 고체로 수득했다. 상기 오일/무정형 고체의 R/S 비율은 표 3 에서의 "증발 후 오일/무정형 고체" 칼럼에 나타냈다. 모든 경우에서, 생성물을 키랄 SCFC HPLC 로 분석했다.

표 3 에서 마지막 5 줄은, 출발 물질에서의 S/R 비율이 97/3 미만인 경우, 여과물의 증발 후 오일 중에 실질적으로 풍부한 S-이성질체가 있음을 나타낸다. 모든 경우에서, 최종 생성물에서의 비율 S/R 은 > 95/5 였다.

실시예 8

히드로브로마이드염으로서의 시탈로프람의 침전화에 의한 S- 시탈로프람의 정제

시탈로프람 이성질체들의 혼합물을 이소프로필 알콜 (IPA) (10 ml IPA/1 g 시탈로프람) 에 용해시켰다. IPA 중 무수 HBr 의 용액 (2.0 당량, 5.2 M) 을 적가하고, 용액을 라세미 시탈로프람 HBr 결정으로 시딩했다. 용액을 밤새 교반하고 여과했다. 여과물을 증발시켜 오일/무정형 고체를 수득했다. 상기 실험 결과를 표 4 에 나타냈다. "침전화 전" 은 HBr 첨가 전 혼합물의 조성물을 의미하며, "침전화 후" 는 여과 후 단리된 2 개의 생성물을 의미한다. 첫번째 경우에서는 결정성 물질이 전혀 단리되지 않았다 ("이성질체의 혼합물" 은 S: 98.2% 및 R: 1.8% 을 의미한다). 생성물을 키랄 SCFC HPLC 로 분석했다.

거의 모든 경우에서, 모액에 잔류하는 R-이성질체가 실질적으로 없고, 증발 후 침전물 및 오일의 수율이 이를 반영한다. 끝에서 첫번째 및 두번째 칼럼은, 대부분의 경우에서 실질적으로 S-이성질체의 풍부화가 일어나며, 모든 경우에서 증발 후 오일의 S/R 비율이 96/4 보다 크다는 것을 나타낸다.

Claims

하기를 특징으로 하는, 거울상 이성질체 중 하나가 50% 초과인 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물의, 라세미 시탈로프람으로 이루어진 분획, S-시탈로프람 또는 R-시탈로프람 분획, 또는 이들 모두로의 분리에 의한, 라세미 시탈로프람 유리 염기 또는 그의 산 부가염으로의 제조 방법:

i) R- 및 S- 시탈로프람의 혼합물을, 용매 중에서 R- 및 S-시탈로프람의 비-라세미 혼합물을 수득 또는 용해하고, 필요한 경우 가열 적용에 이어 용액 냉각함으로써 유리 염기로서 용매로부터 침전화시키거나, 또는 용매 중에서 R- 및 S-시탈로프람의 비-라세미 혼합물을 수득 또는 용해하고, 필요한 경우 가열을 적용한 후, 산을 용액으로 또는 기체로서 첨가함으로써 그의 산 부가염으로서 용매로부터 침전화시킴;

ii) 생성된 침전물을 모액으로부터 분리함;

iia) 침전물이 결정성인 경우, 1 회 이상 임의 재결정화하여 라세미 시탈로프람을 형성한 후, 그의 산 부가염으로 임의전환시킴;

iib) 침전물이 결정성이 아닌 경우, 결정성 침전물이 수득될 때까지 단계 i) 및 ii) 를 임의 반복하고, 결정성 침전물을 1 회 이상 임의 재결정화하여 라세미 시탈로프람을 형성한 후, 그의 산 부가염으로 임의전환시킴.
제 1 항에 있어서, 단계 i) 에서 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물의 침전화에 사용되는 산이 브롬화수소산 (hydrobromic acid) 인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계 i) 에서 침전화된 염이 브롬화수소산 염 (hydrobromide salt) 인 방법.
제 1 항에 있어서, 유리 염기가 단계 i) 에서 침전화되는 방법.
제 1 항에 있어서, 거울상 이성질체 중 하나가 50% 초과인 R- 및 S- 시탈로프람의 혼합물이 50% 초과의 S-시탈로프람을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기성 환경에서의 불안정한 에스테르기의 형성 및 후속적인 폐환에 의해, 50% 초과의 S-거울상이성질체가 있는 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 혼합물로부터 50% 초과의 S-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기성 환경에서의 불안정한 에스테르기의 형성 및 후속적인 폐환에 의해, 50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 혼합물로부터 50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산 존재 하의 폐환에 의해, 50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 혼합물로부터 50% 초과의 S-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산 존재 하의 폐환에 의해, 50% 초과의 S-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴의 혼합물로부터 50% 초과의 R-거울상 이성질체가 있는 R- 및 S-시탈로프람의 혼합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 출발 물질이 S-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴에 비해 90% 초과의 R-4-[4-(디메틸아미노)-1-(4'-플루오로페닐)-1-히드록시부틸]-3-(히드록시메틸)-벤조니트릴을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 폐환 반응에 사용되는 산이 무기산, 카르복실산, 술폰산 또는 술폰산 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 산이 H₂SO₄ 또는 H₃PO₄ 인 것을 특징으로 하는 방법.