ME00027B - Postupak pripremanja racemskog citaloprama i/ili s- ili r-citaloprama separacijom smješe r- i s-citaloprama - Google Patents
Postupak pripremanja racemskog citaloprama i/ili s- ili r-citaloprama separacijom smješe r- i s-citalopramaInfo
- Publication number
- ME00027B ME00027B MEP-2008-15A MEP200815A ME00027B ME 00027 B ME00027 B ME 00027B ME P200815 A MEP200815 A ME P200815A ME 00027 B ME00027 B ME 00027B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- citalopram
- mixture
- optionally
- addition salt
- precipitate
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 195
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 78
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 25
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 8
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIXQPYBPVRAVND-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)butan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 FIXQPYBPVRAVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWRXEGKWQXAEHC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C#N NWRXEGKWQXAEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=C(C#N)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 RVGFHORHCHHPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 acetone Chemical compound 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje recemske citalopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli i/ili R- i S-citaloprama kao slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli separacijom smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja sadrži racemski citalopram i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama naznačen time što i) se citalopram istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili od toga kisela adiciona so; ii) se formirani talog odvaja iz matične tečnosti; iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so; iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so; iii) se matična tečnost opciono podvrgava daljem prečišćavanju i S-citalopram ili R-citalopram izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvaraju u od toga na adicionu so. Pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje recemske citalopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli i/ili R- i S-citaloprama kao slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli separacijom smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja sadrži racemski citalopram i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama naznačen time što i) se citalopram istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili od toga kisela adiciona so; ii) se formirani talog odvaja iz matične tečnosti; iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so; iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so; iii) se matična tečnost opciono podvrgava daljem prečišćavanju i S-citalopram ili R-citalopram izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvaraju u od toga na adicionu so.
Description
Pronalazak se odnosi na postupak pripremanja recemskog citaloprama i/ili S- ili R-citaloprama separacijom smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% od jednog od enantiomera unutra; frakciju recemskog citaloprama i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama koja sadrži male količine drugog enantiomera. Pronalazak se takođe odnosi na postupak pripremanja racemskog kao i enantiomerno čistog citaloprama iz jedinjenja R-4-[4- (dimeti!amino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril
Stanje tehnike
S-citalopram (escitalopram) je aktivna komponenta proizvoda citalopram, koji je racemska smeša R- i S-enantiomera. Jedinjenje je vredan antidepresant selektivnog tipa inhibitora resorpcije serotonina (SSRI).
Oba i racemski citalopram i S-citalopram se pojavljuju na tržištu kao antidepresantska sredstva.
Sada je iznenađujuće otkriveno da smeša R- i S-citaloprama koji sadrži više od 50% jednog od enantiomera, odnosno ne-racemska smeša, može biti odvojena u frakciju racemskog citaloprama i frakciju S- ili R- citaloprama putem taloženja citaloprama kao slobodne baze ili odatle kisele adicione soli. Višak S-citaloprama ili R-citaloprama može biti izolovan iz matične tečnosti za taloženje.
Ovo je važan i vrlo koristan postupak, posebno zato što dopušta pripremanje racemskog citaloprama i S-citaloprama iz smeša R- i S-citaloprama dobijenog iz procesa proizvodnje koji rezultira u smešama koje ne zadovoljavaju specifikaciju za tržišno odobrenje bilo kao racemski citalopram ili S-citalopram (u escitalopramu količina R-citaloprama upoređena sa S- citalopramom treba da bude manje od 3%, pretpostavljeno manje).
S-citalopram može biti pripremljen separacijom R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1- (4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R- i S-dio!) prećeno zatvaranjem prstena S-diola sa zadržavanjem konfiguracije, kako je to opisano u EP-B1-347 066.
Drugi postupci pripremanja S-citaloprama uključuju hromatografsku separaciju enantiomera su takođe na raspolaganju. Moguće je na primer odvojiti odgovarajući bromo-derivat, 1-(4-Bromo-2-hidroksimetilfenil)-4- dimetilamino-1-(4-fluorofenil)butan-1-ol iz odgovarajućeg R-diola, praćeno zatvaranjem prstena sa zadržavanjem konfiguracije i cijanizaciojom da bi se formirao S-citalopram. Postupci cijanizacije za citalopram su dobro poznati i opisani su u US 4.136.193, WO 00/11926 i WO 00/13648.
U zavisnost od specifičnog postupka koji je upotrebljen i uslova koji su upotrebljeni, enantiomerna čistoća proizvoda S-citaloprama koji je dobijen mpže da se mora poboljšati.
Drugi postupci stereo-selektivne sinteze S-citaloprama mogu takođe rezultirati u smešama R- i S-citaloprama koje ne zadovoljavaju specifikacije za odobrenje za odlazak na tržište S-citaloprama.
Tako, pram jednom aspektu pronalaska, pronalazak obezbeđuje lak način da se poboljša enantiomerna čistoća S-citaloprama dobijenog takvom postupcima.
Tokom proizvodnje S-citaloprama putem hromatografske separacije R- i S- 4-[4-(dimetilamino)-1-(4‘-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitrila praćeno zatvaranjem prstena S-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'- fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, R-enantiomer sa formulom (I)
se formira kao nuzproizvod.
Sada je otkriveno da zatvaranje prstena jedinjenja sa formulom I u kiselom okruženju obezbeđuje reakcionu smešu koja sadrži višak S-citaloprama upoređeno sa R-citalopramom. Drugim rečima, zatvaranje prstena u kiselom okruženju se nastavlja sa delimičnom inverzijom konfiguracije.
U skladu sa tim; nuzprodukt formule (I) može se upotrebiti za pripremanje S- citaloprama i racemskog citaloprama i postupak za proizvodnju S- citaloprama time postaje racionalniji i ekonomičniji u iskorištavanju reagensa i resursa.
Suština pronalaska
Tako se sadašnji pronalazak odnosi na postupak za pripremanje recemske citalopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli i/ili R- i S- citaloprama kao slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli separacijom smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja sadrži racemski citalopram i/ili frakciju S- citaloprama ili R-citaloprama naznačen time što
i. se citalopram istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili od toga kisela adiciona so;
ii. se formirani talog odvaja iz matične tečnosti;
iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so;
iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono
jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citalopram, onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so;
iii. se matična tečnost opciono podvrgava daljem prečišćavanju i S-citalopram ili R-citalopram se izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvaraju u od toga nastalu kiselu adicionu so.
Prema jednoj specifičnoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja racemske citalopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli upotrebom gore opisanog postupka.
Prema sledećoj specifičnoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja R- ili S-citalopram slobodne baze i od toga nastale kisele adicione soli upotrebom gore opisanog postupka.
Kiselina koja se koristi za taloženje citaloprama u koraku i) je kiselina koja može taložiti smešu R- i S-enantiomera i da ostavi matičnu tečnost obogaćenu bilo sa S- ili R- enantiomerom citaloprama. Jedna takva kiselina je bromvodonična kiselina.
Prema pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, slobodna baza citaloprama ili bromhidrat so citaloprama se taloži, pretpostavljeno u kristalnom obliku u koracima i) i ii).
Prema sledećoj realizaciji pronalaska, smeša R- i S-citaloprama korištena u koraku i) sadrži više od 50% S-citaloprama, ili još poželjnije više od 90% S- citaloprama.
U koraku iii) S-citalopram (ili R-citalopram) može biti izolovan iz matične tečnosti ispravanjem matične tečnosti i potom opciono pretvaranjem S- citaloprama (ili R-citaloprama) u od toga nastalu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so.
Alternativno, ukoliko je matična tečnost dobijena iz taloženja kisela, S- citalopram (ili R-citalopram) može biti izolovan iz matične tečnosti pretvaranjem u bazu matične tečnosti, praćeno fazom separacije, ili ekstrakcijom sa rastvaračem i isparavanjem rastvarača, i potom opciono pretvaranjem S-citaloprama (ili R-citaloprama) u od toga nastalu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so.
Matična tečnost, ekstrakti nastali od nje, ili faza koja sadrži R- ili S- citalopram mogu biti podvrgnuti konvencionalnim postupcima prečišćavanja (kao stoje tretman sa aktivnim ugljem, hromatografija, itd.) i/ili mogu biti podvrgnuti dalim taloženjima kao u gornijm koracima i)-ii) pre nego što se R ili S-citalopram izoluje.
Smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% S-enantiomera može biti pripremljena iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera formiranjem labilne estar grupe i potom zatvaranjem prstena u baznom okruženju.
U sledećoj realizaciji pronalaska, smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera se priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'- fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila sa više od 50% R- enantiomera formiranjem labilne estar grupe i potom zatvaranjem prstena u baznom okruženju.
U daljoj realizaciji pronalaska, smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% S- enantiomera se priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4 - fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimeti!)-benzonitrila sa više od 50% R- enantiomera zatvaranjem prstena u prisustvu kiseline.
U još daljoj realizaciji pronalaska, smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera se priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'- fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S- enantiomera zatvaranjem prstena u prisustvu kiseline.
Pretpostavljeno, enantiomerna čistoća početnog materijala R-4-[4- (dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila je više od 90%.
Kiselina koja se upotrebljava u reakciji kiselog zatvaranja prstena može pogodno biti mineralna kiselina kao što su H2S04 ili H3P04, karbonska kiselina, sulfokiselina ili derivat sulfokiseline.
Kada god se upotrebljava u ovom dokumentu, racemska smeša ili racemski citalopram znači 1:1 smeša R- i S-citaloprama. Ne-racemske smeše ili ne- racemski citalopram znači smeše koje ne sadrže R- i S-citalopram kao 1:1 smešu.
Citalpram znači smeša R- i S-citaloprama. Enantiomer ili izomer citaloprama znača bilo S- ili R-citalopram.
Kako se to upotrebljava u opisu, taloženje znači formiranje taloga u obliku kristala, amorfno čvrstog ili ulja iz rastvarača. U sadašnjem opisu, talog znači ulje, amorfno čvrsto ili kristal-
Kako se to ovde koristi, matična tečnost znači rastvarač koji preostaje posle uklanjanja ili separacije od taloga.
Detaljan opis pronalaska
Kako je to gore pomenuto postupci za pripremanje molekula citaloprama može rezultirati u smeši R- i S-citaloprama koji nije prihvatljiv za farmaceutsku upotrebu. Prema pronalasku, otkriven je začuđujuće efikasan postupak za separaciju takvih smeša u racemsku frakciju i frakciju S- citaloprama ili R-citaloprama. Ovaj novi postupak uključuje taloženje slobodne baze citaloprama ili od toga nastala kisele adicione soli u obliku ulja, amorfno čvrstog ili obliku kristala iz rastvarača, i izolaciju S-citaloprama (ili R citaloprama) iz matične tečnosti postupka taloženja.
Taloženje slobodne baze citaloprama može se obaviti dobijanjem ili rastvaranjem ne-racemske smeše R- i S-citaloprama u odgovarajućem rastvaraču, opciono primenom zagrevanja, i potom dopuštanjem rastvoru da se ohladi. Talog se onda odvaja od matične tečnosti, pretpostavljeno filtriranjem ili dekantovanjem. Ukoliko je talog kristalan, kristali se opciono rekristališu i slobodna baza racemskog citaloprama može se onda konvertovati u njenu so, pretpostavljeno bromvodoničnu so.
Ukoliko je formirani talog ulje ili amorfno čvrst, postupak taloženja se može ponavljati sve dok se ne dobije kristalni proizvod. Dobijeni kristali se opciono rekristališu i slobodna baza racemskog citaloprama može se onda konvertovati u njenu so, pretpostavljeno bromvodoničnu sc
U zavisnosti od odnosa R- i S-citaloprama u početnom materijalu, može biti neophodno istaložiti (posebno kristalisati) slobodnu bazu citaloprama više od jedanput da bi se dobio racemski citalopram. Matična tečnost iz svakog taloženja može biti izvađena zajedno i enantiomer citaloprama koji se tu sadrži može biti izolovan kako je to u daljem tekstu opisano.
Odgovarajući rastvarači za taloženje slobodne baze citaloprama su alkani, kao što su heptan ili heksan, alkoholi, kao što je izopropanol, aromatična jedinjenja kao što su toluen, benzen ii ksilen, ili smeše alkohola i vode i smeša alkana i alkohola. Tako, i aprotonski i protonski rastvarač može biti korisan.
Ukoliko je to neophodno kristalizacija može biti inicirana ubacivanjem klica kristala sa racemskom kristalnom bazom citaloprama.
Taloženje kisele adicione soli citaloprama može se obaviti dobijanje ili rastvaranjem ne-racemske smeše S- i S-citaloprama u odgovarajućem rastvaraču, ukolko je to neophodno primenom zagrevanja, i potom dodavanjem kiseline, bilo u rastvoru ili kao gas. Ukoliko se formiraju kristali, kristali se odvajaju iz matične tečnosti, pretpostavljeno filtriranjem. Kristali se opciono rekristališu rastvaranjem kristala u rastvaraču, pretpostavljeno zagrevanjem, i dopuštanjem rastvoru da se ohladi.
Ukoliko talog koji se formira nije kristalan, već amorfan ili u obliku ulja, postupak taloženja može se ponavljati sve dok se ne dobije kristalni proizvod. Dobijeni kristali se opciono rekristališu kako je to gore opisano i racemska so citaloprama može biti opciono konvertovana u njenu sledeću
so.
U zavisnosti od odnosa R- i S-citaloprama u početnom materijalu, može biti neophodno istaložiti (posebno kristalisati) so citaloprama više od jedanput da bi se dobila racemska smeša Matična tečnost iz svakog taloženja može biti izvađena zajedno i enantiomer citaloprama koji se tu sadrži može biti izolovan kako je to u daljem tekstu opisano.
Kiselina koja se koristi za taloženje soli citaloprama je kiselina koja može istaložiti smešu R- i S-enantiomera i napustiti matičnu tečnost obogaćenu bilo sa S- ili R-enantiomerom citaloprama. Jedna od takvih kiselina je bromvodonična kiselina.
Odgovarajući rastvarači za taloženje i rekristalizaciju soli citaloprama su protonski rastvarači kao što je voda, alkoholi skao što su metanol ili etanol, ketoni kao što je aceton, i njihove smeše ili aprotonski rastvarač kao što stu acetonitril ili diglim.
Ukoliko je to neophodno kristalizacija može biti inicirana ubacivanjem klica kristala sa racemskom kristalnom soli citaloprama.
Pretpostavljena je kristalizacija slobodne baze ili bromvodonične soli citaloprama.
S-citalopram (ili R-citalopram) može biti izolovan iz matične tečnosti upotrebom konvencionalnih postupaka kao što je isparavanje rastvarača iz matične tečnosti, ili u slučaju da je matična tečnost kisela, pretvaranjem u bazu praćeno separacijom faza (ukoliko je u pitanju ulje) ili ekstakcijom S- citaloprama (ili R-citaloprama) praćeno isparavanjem rastvarača. S- citalopram (ili R-citalopram) može potom biti konvertovan u njegovu so, pretpostavljeno oksalat so i opciono rekristalisan.
Matična tečnost ili njeni ekstrakti mogu biti podvrgnuti konvencionalnim postupcima prečišćavanja pre isparavanja rastvarača, ili mogu biti podvrgnuti jednom ili više taloženja slobodne baze citaloprama ili soli citaloprama prema pronalasku, da bi se poboljšala enantiomerna čistoća proizvoda citalopram enantiomera.
Na isti način, uljana faza odvojena iz matične tečnosti može biti podvrgnuta konvencionalnim postupcima prečišćavanja, ili može biti podvrgnuta jednom ili više taloženja slobodne baze citaloprama ili soli citaloprama prema pronalasku, da bi se poboljšala enantiomerna čistoća proizvoda citalopram enantiomera.
U sledešćem aspektu pronalaska otkriveno je da zatvaranje prstena nuzproizvoda sa formulom I u kiselom okruženju obezbeđuje reakcionu smešu koja sadrži višak S-enantiomera.
Postupak je ilustrovan u donjoj reakcionoj šemi:
Kada se reakcija obavlja u prisustvu kiseline, smeša R-citaloprama ili S- citaloprama se dobija iz R-diola. Stereohemija u ovoj reakciji je delimično obrnuta, rezultirajući u višku S-citaloprama. Višak količine S-citaloprama u odnosu na R-citalopram je zavisan od S/R odnosa u početnom materijalu kako je to dole prikazano. Odnos inverzije spram zadržavanja je oko 70:30 do 75:25 u zavisnosti od reakcionih uslova eksperimenta.
Višak S-citaloprama će postojati ukoliko se upotrebljava kao početni materijal 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3- (hidroksimetil)-benzonitril sa više od 50% R-enantiomera. Rezultujuća smeša može biti dalje prečišćena da da S/R odnos od više od 95/5 taloženjem baze citaloprama iz rastvarača ili taloženjem kisele adicione soli citaloprama iz rastvarača. Čist S-citalopram (S/R odnos viši od 97/3) može
biti izolovan iz matične tečnosti, i istaložen kao kiisela adiciona so sa kiselinom kao stoje oksalna kiselina.
Kako je to ranije pomenuto, stereohemija je delimično obrnuta kada se obavlja zatvaranje prstena R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4,-fluorofenil)-1- hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila u kiselom okruženju. Bilo koja odgovarajuća kiselina može biti korisna za ovu reakciju zatvaranja prstena. Dobri rezultati su dobijeni sa mineralnim kiselinama kao što je sumporna kiselina, HCI i fosforna kiselina, i organskim kiselinama kao što je p- toluensulfokiselina. U pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, upotrebljava se sumporna kiselina. Pretpostavljeno, viša količina kiseline u odnosu na početni materijal treba da se upotrebi.
Reakcija se može obaviti u organskim rastvaračima pogodnim za rastvaranje početnih materijala. Pretpostavljeni rastvarači su rastvarači koji su pogodni za hemijsku proizvodnju industrijskih razmera. Dobri rezultati su dobijeni upotrebom toluena ili acetonitrila.
Kada se zatvaranje prstena početnog materijala formule (I) obavlja putem labilnog estra kao intermedijara, odnosno u prisustvu tozil-hlorida, u baznom okruženju, kako je to opisano u EP-B1-347 066, rakcija zatvaranja prstena se nastavlja zadržavanjem stereohemije. Onda se dobija R-oblik citaloprama u enantiomernoj čistoći suštinski jednak početnom materijalu.
Ovaj, tako dobijeni R-oblik citaloprama može opciono biti pomešan sa smešom R- i S-citaloprama sa viškom S-citaloprama da bi se dobio racemski citalopram. Racemski citalopram može se dobiti sa jednim ili više taloženja slobodne baze citaloprama ili njene soli, praćeno rekristalizacijom kako je to gore opisano.
Primeri
U sledećim primerima optička čistoća se meri putem Hiralne HPLC Primer 1
Pripremanje citaloprama iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S donos: 95,7/4,3) reakcijom sa različitim kiselinama u acetonitrilu
Opšti postupak:
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitril (67,5 g, R/S odnos: 95,7/4,3) rastvoren u acetonitrilu se meša na sobnoj temperaturi, i dodaje se smeša kiseline i leda (ili vode) (količina kiselina i leda su prikazane u Tabeli 1). Smeša se meša na 78-85°C (reakciono vreme je prikazano u Tabeli 1). Reakciona smeša se ohladi i dodaju se voda i toluen (315 mL). Tečni amonijak (25 mas %) se dodaje da da pH 9,5-10,5 i smeša se zagreva do 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i vodenoj fazi se dodaje toluen (50 mL), i faze se mešaju na 50- 55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i operu se tri puta sa vodom kombinovane toluen faze (3 x 65 mL) Toluen se uklanja pri smanjenom pritisku na maksimum 60°C da se dobije proizvod kao ulje.
Citalopram se priprema gornjim opštim postupkom. Tip kiseline i količine kielina i leda (vode) u kiseloj smeši su prikazane u Tabeli 1. Procenat citaloprama koji je S-citalopram, analizirane putem hiralne HPLC, je prikazan takođe u Tabeli 1.
Tabela 1 Citalopram dobijen putem reakcije sa različitim kiselinama u acetonitrilu.
Primer 2
Pripremanje citaloprama iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S donos: 95,7/4,3) reakcijom sa različitim kiselinama u toluenu.
Opšti postupak: R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fl uorofen i I)-1 -hidroksibutilJ-3- (hidroksimetil)-benzonitril (67 5 g R/S odnos: 95,7/4,3) se rastvara u toluenu (315 mL). Na sobnoj temperaturi, dodaje se smeša kiseline i leda (ili vode) (količine kiseline i leda su prikazane u Tabeli 2). Smeša se meša na 78- 85°C (reakciono vreme je prikazano u Tabeli 2). Reakciona smeša se ohladi i dodaje se voda. Tečni amonijak (25 mas %) se dodaje da se dobije
pH 9,5-10 5. Smeša se zagreva do 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i faza toluena se opere tri puta sa vodom (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pri smanjenom pritisku na maksimum 60°C. Proizvod je ulje.
Citalopram se priprema gornjim opštim postupkom. Tip kiseline i količine kiseline i vode u smeši su prikazani u Tabeli 2. Procenat citaloprama koji je S-citalopram, analiziran putem hiralne HPLC, je prikazan takođe u Tabeli 2.
Tabela 2. Citalopram dobijen putem reakcije sa različitim kiselinama u toluenu.
Primer 3
Pripremanje Citalopram HBr (racemski) iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'- fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S odnos: 95,7/4,3) kombinacijom proizvoda dobijenih iz kiselih i baznih postupaka zatvaranja prstena.
Kiselo zatvaranje prstena:
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitril (67,5 g, R/S odnos: 95,7/4,3) se rastvara u toluenu (315 mL). Na sobnoj temperaturi, dodaje se smeša sumporne kiseline (26 g, 96%) i leda (10 g). Smeša se mesa tokom 2 sata na 78-85°C. Reakciona smeša se ohladi i dodaje se 40 ml_ vode. Tečni amonijak (25 mas %) se dodaje da se dobije pH 9,5-10 0. Smeša se zagreva do 55°C (10 minuta). Faze se odvajaju i faza toluena se opere tri puta sa vodom (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pri smanjenom pritisku na maksimum 60°C da bi se dobilo ulja (ulje A). Prinos 63 g (99%).
Bazno zatvaranje prstena:
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitril (33,7 g R/S odnos: 95,7/4 3) se rastvara u acetonitrilu (16 g) i toluenu (135 mL). Dodaje se 21,4 g trietilamina. Rastvor tozilhlorida (19,7 g) i toluena (55 mL) se dodju smeši takvom brzinom da se temperatura održava ispod 50°C. Smeša se meša na 10°C tokom 20 minuta. Voda (75 mL) se dodaje i smeša se meša 5 minuta. Tečni amonijak (25 mas %) se dodaje da se dobije pH 9 5. Faze se odvajaju i toluen (35 mL) se dodaje vodenoj fazi. Ovo se meša 10 minuta na 45°C. Faze toluena se kombinuju i operu sa vodom (2 x 75 mL). Toluen se uklanja pri smanjenom pritisku na maksimum 50°C da bi se dobilo ulje (ulje B). Prinos: 32,3 g (-100%).
Taloženje smeše ulja A i B.
Ulje A (57 g) i ulje B (28 g) se mešaju rastvaranjem u acetonu (310 mL) na sobnoj temperaturi. Uklanja se 35 mL rastvora, HPLC pokazuje S/R odnos od 49 6/50,4. Smeša se ohladi. Vrednost pH je 3-4,5. Pre dodavanja bromvodonika uklanja se 15 mL rastvora. Gasni bromvodonik se dodaje sve dok pH nije 1,5. Smeš se ohladi do 15°C i meša preko noći. Kristali se filtriraju i operu sa smešom acetona (70 mL) i heksana (70 mL). Posle sušenja, dobija se prinos od 75,7 g (71 %) kristala. Čistoća kristala je 99,2% (HPLC) a S/R odnos je 49,5/50,5 (hiralna HPLC).
Rekristalizacija u vodi.
Kristali (29,9 g) i taloga ulja A i B se rastvaraju u 75 mL vode na oko 48°C. Rastvor se ohladi i proseje, i meša se 2 Vt. dana na sobnoj temperatur Smeša se ohladi do 8°C. Krisatli se filtriraju i operu sa vodom (24 mL). Posle sušenja, dobija se prinos od 27,9 g (93 3%) Citalopram HBr (racemski). Čistoća kristala je 99,4% (HPLC) a S/R odnos je 50/50% (hiralna HPLC), pošto je dobijena racemska supstanca.
Primer 4
Pripremanje S-citalopram oksalata iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'- fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S odnos: 95,7/4,3).
Zatvaranje prstena u prisustvu sumporne kiseline. R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitril (67,0 g, R/S odnos: 95 7/4,3) se rastvara u toluenu (315 mL). Na sobnoj temperaturi, se dodaje smeša sumporne kiseline (25 g, 96%) i leda (10 g). Smeša se meša na 80-85°C 1 sat i 40 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i dodaje se voda (40 mL). Tečno amonijak (50 mL, 25 mas %) se dodaje da se podesi pH na 10,5. Smeša se zagreva do 55°C (10 minuta). Faze se odvajaju i faza toluena se opere tri puta sa vodom (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pod smanjenim pritiskom na maksimalno 60°C od ulja. Prinos: 60,4 g (95%).
Ulje (60,4 g) se rastvara u heptanu (600 mL) zagrevanjem do 89°C. Smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i mesa se tokom noći. Smeša se filtrira. Matična tečnost isparava i prinos je 20,4 g (34%).
Matična tečnost se rastvar u etanolu (78 mL) i smeša se ohladi do <25°C. Dodaje se rastvor anhidrata oksalne kiseline (10,2 g) u etanolu (48 mL). Smeša se meša 3 sata na <15°C. Smeša se filtrira i opere sa etanolom (24 mL). Posle sušenja, dobija se prinos od 19,9 g (76%). Čistoća kristala je 96,8% (HPLC) a S/R odnos 97,6/2,4 (hiralna HPLC).
Primer 5
Pripremanje Citaloprama iz R-4-[4-(đimetilamino)-1-(4,-fluorofenil)-1- hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S odnos: 69,0/31,0) reakcijom sa sumpornom kiselinom u acetonitrilu.
R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitril (31,1 g, R/S odnos: 69,0/31,0) rastvoren u acetonitrilu (420 g) se meša na sobnoj temperaturi i dodaje se smeša sumporne kiseline (50 g, 96%) i leda (17 g). Smeša se meša na 78-80°C 1 sat. Reakciona smeša se ohladi i dodaje se voda i toluen (160 mL). Dodaje se tečni amonijak (25 mas %) da bi se dobila pH vrednost 10 5 Smeša se zagreva do 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i vodenoj fazi se dodaje toluen (25 mL) i meša se na 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i kombinovane faze toluena se operu tri puta sa vodom (3 x 50 mL). Toluen se uklanja pri sniženom pritisku na maksimalno 60°C. Proizvod je ulje. Prinos: 32,9 g (90%). Čistoća isparene matične tečnosti je 96,9% a S/R odnos je 59,5/40,5 (hiralna HPLC).
Primer 6
Pripremanje Citaloprama iz S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1- hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (S/R odnos: 99,1/0,9) reakcijom sa sumpornom kiselinom u toluenu.
S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitril (67,0 g. S/R odnos: 99 1/0,9) se rastvara u toluenu (315 m!_). Na sobnoj temperaturi dodaje se smeša sumporne kiseline (25,8 g, 96%) i leda (10,7 g). Smeša se meša na 78-85°C 2 sata. Reakciona smeša se ohladi i dodaje se voda (40 mL). Tečni amonijak (50 mL, 25 mas %) se dodaje da bi se dobila vrednost pH 10,5-11,0. Smeša se zagreva do 57°C (10 minuta). Faze se odvajaju i faza toluena se opere tri puta sa vodom (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pri sniženom pritisku na maksimalno 60°C. Proizvod je ulje. Prinos: 63,9 g (~100%). Čistoća ulja je 94,9% a S/R odnos je 26,3/73,7 (hiralna HPLC).
Primer 7
Prečišćavanje S-citalopram taloženjem slobodne baze
Eksperimenti taloženja se obavljaju da se utvrdi koliko je efikasan postupak za uklanjanje malić količina smeša R- i S-citaloprama iz S-citaloprama. Za rezultate videti Tabelu 3. Opšti postupak je kako dalje sledi. Smeši S- i R- citaloprama (kako je to opisano u koloni "pre taloženja") se dodaje heptan (10 ml_/1 g citaloprama). Smeše se zagrevaju do refluksa, posle čega se
Tabela 3; Taloženje slobodne racemske citalopram baze
Inspekcija poslednjih 5 redova u Tabeli 3 pokazuje da kada je odnos S/R u početnom materijalu manji od 97/3, dolazi do bitnog obogaćivanja S-izomera
u ulju posle isparavanja filtrata. U svim slučajevima, odnos S/R u konačnom proizvodu je >95/5.
Primer 8
Prečišćavanje S-citaloprama taloženjem citaloprama kao bromhidrat soli
Smeša citalopram izomera se rastvara u izo-propil alkoholu (IPA) (10 mL IPA/1 g citaloprama). Rastvor anhidrovanog HBr u IPA (2,0 ekv, 5,2 M) se dodaje u kapima, i rastvori se proseju sa racemskim citalopram HBr kristalima. Rastvori se mešaju preko noći i filtriraju. Filtrat se isparava da bi se dobilo ulje/amorfno čvrsto. Rezultati ovih eksperimenata su prikazani u Tabeli 4. "Pre taloženja" se odnosi na sastav smeše pre dodavanja HBr, a "Posle taloženja" se odnosi na dva proizvoda izolovana posle filtriranja. Nije izolovan kristalni materijal u prvom slučaju (gde je "Smeša izomera" 98,2% a R: 1,8%). Proizvod se analizira hiralnom SCFC HPLC.
U gotovo svim slučajevima, nije stvarno bilo R-izomera preostalog u matičnoj tečnosti, a prinos taloga i ulja posle isparavala odražavaju ovo Inspekcija prve kolone i druge poslednje kolone ukazuje da u mnogim slučajevima, dolazi do bitnog obogaćenja S-izomera, a da je u svim slučajevima S/R odnos ulja posle isparavanja veći od 96/4.
Claims (19)
1. Postupak za pripremanje recemske citalopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli i/ili R- i S-citaloprama kao slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli separacijom smeše R- i S- citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja sadrži racemski citalopram i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama, naznačen time, što i. se citalopram istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili od nje nastala kisela adiciona so; ii. se formirani talog odvaja iz matične tečnosti; iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so; iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so; iii. se matična tečnost opciono podvrgava daljem prečišćavanju i S-citalopram ili R-citalopram se izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvaraju u od toga nastalu kiselu adicionu so.
2. Postupak prema Zahtevu 1 za pri Dremanje S-citaloprama ili R- citaloprama, naznačen time, što se i. citalopram u smeši R- i S-citaloprama istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili kao od nje nastala kisela adiciona so, ii. formirani talog odvaja iz matične tečnosti, i iii. matična tečnost opciono podvrgne daljem prečišćavanju i S- citalopram i R-citalopram se izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvore u njihovu kiselu adicionu so
3. Postupak prema Zahtevu 1 za pripremanje racemskog citaloprama, naznačen time što se i. citalopram u smeši R- i S-citaloprama taloži iz rastvarača kao slobodne beze ili njegove kisele adicione soli; ii. formirani talog odvaja iz matične tečnosti, iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so; iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so;
4. Postupak prema Zahtevima 1-3, naznačen time, što je kiselina upotrebljena za taloženje citaloprama u koraku i) kiselina koja taloži smešu R- i S-enantiomera i ostavlja matičnu tečnost obogaćenu bilo sa S- ili R-enantiomerom citaloprama.
5.Postupak prema Zahtevima 1-4, naznačen time, što je istaložena so u koraku i) so bromhidrata, pretpostavljeno u kristalnom obliku.
6.Postupak prema Zahtevima 1-3, naznačen time, što se slobodna baza taloži u koraku i).
7.Postupak prema Zahtevima 1-3, naznačen time, što smeša R- i S- citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera sadrži više od 50% S-citaloprama, ili još poželjnije više od 90% S-citaloprama.
8.Postupak prema Zahtevim 1-2 ili 4-7, naznačen time, što se S- citalopram izoluje iz matične tečnosti isparavanjem i potom opciono pretvara u njegovu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so.
9.Postupak prema Zahtevima 1-2 ili 4-7, naznačen time, što je matična tečnost kisela i S-citalopram se izoluje iz matične tečnosti bazifikovanjem matične tečnosti, praćeno fazom separacije ili ekstrakcije sa rastvaračem i isparavanjem rastvarača, i potom opciono pretvaranjem S-citaloprama u od toga nastalu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so.
10. Postupak prema Zahtevima 1-2 ili 4-9, naznačen time, što se matična tečnost podvrgava jednom ili više taloženja citaloprama kako je to opisano u koraku i) pre izolovanja R- ili S-citaloprama iž matične tečnosti.
11. Postupak prema Zahtevima 1-9, naznačen time, što se smeša R- i S- citaloprama sa više od 50% S-enantiomera priprema iz smeše R- i S- 4-[4-(dimetilamino)-1-(4l-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera formiranjem labilne estar grupe i potom zatvaranjem prstena u baznom okruženju.
12. Postupak prema Zahtevima 1-6 i 8-9, naznačen time što se smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera priprema iz smeše R i 5-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fl uorofen ii )-1 -hidroksibutil]-3- (hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% R-enantiomera formiranjem labilne estar grupe i potom zatvaranjem prstena u baznom okruženju.
13.Postupak prema Zahtevima 1-9, naznačen time što se smeša R- i S- citaloprama sa više od 50% S-enantiomera priprema iz smeše R- i S- 4-[4-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitrila sa više od 50% R-enantiomera zatvaranjem prstena u prisustvu kiseline.
14.Postupak prema Zahtevima 1-6 i 8-9 naznačen time, što se smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3- (hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera zatvaranjem prstena u prisustvu kiseline.
15.Postupak za pripremanje smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% S- enantiomera, naznačen time, što se smeša R- i S-4-[4-(dimetilamino)- 1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% R-enantiomera podvrgava zatvaranju prstena u prisustvu kiseline.
16.Postupak za pripremanje smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% R- enantiomera, naznačen time, što se smeša R- i S-4-[4-(dimetilamino)- 1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera podvrgava zatvaranju prstena u prisustvu kiseline.
17.Postupak prema Zahtevima 12, 12 ili 15, naznačen time, što početni materijal sadrži više od 90% R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4,-fluorofenil)-1- hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila upoređeno sa S-4-[4- (dimetilamino)-l -(4 -fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)- benzonitrilom.
18.Postupak prema Zahtevim 13-16, naznačen time, što je upotrebljena kiselina u reakciji zatvaranja prstena mineralna kiselina, karbonska kiselina, ili sulfokiselina ili derivat sulfokiseline.
19.Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, što je kiselina H2S04ili H3PO4. APSTRAKT Pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje recemske citalopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli i/ili R- i S-citaloprama kao slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli separacijom smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja sadrži racemski citalopram i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama naznačen time što i) se citalopram istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili od toga kisela adiciona so; ii) se formirani talog odvaja iz matične tečnosti; iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so; iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so; iii) se matična tečnost opciono podvrgava daljem prečišćavanju i S-citalopram ili R-citalopram izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvaraju u od toga na adicionu so.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200100991 | 2001-06-25 | ||
| PCT/DK2002/000426 WO2003000672A1 (en) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00027B true ME00027B (me) | 2010-02-10 |
Family
ID=8160584
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-15A ME00027B (me) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Postupak pripremanja racemskog citaloprama i/ili s- ili r-citaloprama separacijom smješe r- i s-citaloprama |
| MEP-15/08A MEP1508A (xx) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Postupak pripremanja racemskog citaloprama i/ili s-ili r-citaloprama separacijom smješe r- i s- citaloprama |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-15/08A MEP1508A (xx) | 2001-06-25 | 2002-06-25 | Postupak pripremanja racemskog citaloprama i/ili s-ili r-citaloprama separacijom smješe r- i s- citaloprama |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7112686B2 (me) |
| EP (1) | EP1412341B1 (me) |
| JP (2) | JP4377219B2 (me) |
| KR (4) | KR100902530B1 (me) |
| CN (2) | CN101440079B (me) |
| AR (2) | AR034612A1 (me) |
| AT (1) | ATE284395T1 (me) |
| BG (1) | BG66372B1 (me) |
| BR (1) | BRPI0210574B8 (me) |
| CA (2) | CA2691149C (me) |
| CO (1) | CO5550420A2 (me) |
| CZ (1) | CZ305034B6 (me) |
| DE (1) | DE60202216T2 (me) |
| DK (1) | DK1412341T3 (me) |
| EA (1) | EA006446B1 (me) |
| ES (1) | ES2233834T3 (me) |
| HR (1) | HRP20031075B1 (me) |
| HU (1) | HU228476B1 (me) |
| IL (1) | IL159229A0 (me) |
| IS (1) | IS2426B (me) |
| JO (1) | JO2389B1 (me) |
| MA (1) | MA26260A1 (me) |
| ME (2) | ME00027B (me) |
| MX (1) | MXPA03011770A (me) |
| MY (1) | MY133471A (me) |
| NO (2) | NO329873B1 (me) |
| NZ (1) | NZ530104A (me) |
| PE (1) | PE20030122A1 (me) |
| PL (1) | PL366560A1 (me) |
| PT (1) | PT1412341E (me) |
| RS (1) | RS50673B (me) |
| SI (1) | SI1412341T1 (me) |
| SK (1) | SK287696B6 (me) |
| TN (1) | TNSN02062A1 (me) |
| TW (1) | TWI236473B (me) |
| UA (1) | UA75147C2 (me) |
| UY (2) | UY27356A1 (me) |
| WO (1) | WO2003000672A1 (me) |
| ZA (1) | ZA200309633B (me) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI306846B (en) | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| MXPA05005772A (es) | 2002-12-23 | 2005-08-16 | Lundbeck & Co As H | Bromhidrato de escitalopram y un metodo para su preparacion. |
| ES2385975T3 (es) * | 2002-12-23 | 2012-08-06 | H. Lundbeck A/S | Procedimiento para la preparación de citalopram diol racémico y/o S- O R-citalopram dioles y el uso de tales dioles para la preparación de citalopram racémico, R-citalopram y/o S-citalopram |
| MXPA05006783A (es) | 2002-12-23 | 2005-09-08 | Lundbeck & Co As H | Un proceso para la preparacion de diol de citalopram racemico y/o dioles de citalopram s o r y el uso de tales dioles para la preparacion de citalopram racemico, citalopram r y/o citalopram s. |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US20050196453A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| EA200601641A1 (ru) * | 2004-03-05 | 2006-12-29 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая оксалат эсциталопрама |
| ITMI20040717A1 (it) | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
| EP1797060A2 (en) | 2004-08-23 | 2007-06-20 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | "process for preparation of citalopram and enantiomers" |
| EP1901714A2 (en) * | 2005-05-20 | 2008-03-26 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CA2625835A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-05-10 | Forest Laboratories, Inc. | Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| US8022232B2 (en) * | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
| NZ570884A (en) | 2007-09-11 | 2010-03-26 | Lundbeck & Co As H | Fractionally crystallising 4-[4-(dimethyl amino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyI]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile and manufacturing escitalopram therefrom |
| CN100548974C (zh) * | 2007-10-11 | 2009-10-14 | 浙江大学 | 西酞普兰中间体的萃取分离方法 |
| CN101560199B (zh) * | 2008-04-16 | 2013-09-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种依地普仑的制备方法 |
| TWI381813B (zh) | 2010-01-12 | 2013-01-11 | Taiwan Paiho Ltd | A Velcro assembly for a foamed article and a foamed article comprising the adhesive tape assembly |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| EP1298124B1 (en) * | 1999-10-25 | 2007-02-28 | H. Lundbeck A/S | Method For the Preparation of Citalopram |
-
2002
- 2002-06-21 AR ARP020102350A patent/AR034612A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-23 JO JO200265A patent/JO2389B1/en active
- 2002-06-24 PE PE2002000551A patent/PE20030122A1/es active IP Right Grant
- 2002-06-24 TN TNTNSN02062A patent/TNSN02062A1/en unknown
- 2002-06-25 DK DK02742848T patent/DK1412341T3/da active
- 2002-06-25 KR KR1020037016853A patent/KR100902530B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 CN CN2008102158851A patent/CN101440079B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 AT AT02742848T patent/ATE284395T1/de active
- 2002-06-25 WO PCT/DK2002/000426 patent/WO2003000672A1/en not_active Ceased
- 2002-06-25 MY MYPI20022382A patent/MY133471A/en unknown
- 2002-06-25 CA CA2691149A patent/CA2691149C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 KR KR1020087026708A patent/KR20080100498A/ko not_active Ceased
- 2002-06-25 ES ES02742848T patent/ES2233834T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 PL PL02366560A patent/PL366560A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-25 HR HR20031075A patent/HRP20031075B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 DE DE60202216T patent/DE60202216T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 KR KR1020097004586A patent/KR100939945B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 IL IL15922902A patent/IL159229A0/xx active IP Right Grant
- 2002-06-25 CA CA2450890A patent/CA2450890C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 ME MEP-2008-15A patent/ME00027B/me unknown
- 2002-06-25 SK SK51-2004A patent/SK287696B6/sk unknown
- 2002-06-25 ME MEP-15/08A patent/MEP1508A/xx unknown
- 2002-06-25 BR BRPI0210574A patent/BRPI0210574B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 MA MA26713A patent/MA26260A1/fr unknown
- 2002-06-25 RS YUP-1014/03A patent/RS50673B/sr unknown
- 2002-06-25 TW TW091113845A patent/TWI236473B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 UY UY27356A patent/UY27356A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 CZ CZ2004-131A patent/CZ305034B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 PT PT02742848T patent/PT1412341E/pt unknown
- 2002-06-25 MX MXPA03011770A patent/MXPA03011770A/es active IP Right Grant
- 2002-06-25 US US10/482,000 patent/US7112686B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 EA EA200400082A patent/EA006446B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 JP JP2003507077A patent/JP4377219B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 HU HU0400293A patent/HU228476B1/hu unknown
- 2002-06-25 SI SI200230078T patent/SI1412341T1/xx unknown
- 2002-06-25 KR KR1020107006751A patent/KR20100052550A/ko not_active Ceased
- 2002-06-25 CN CNB028126688A patent/CN100429208C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 NZ NZ530104A patent/NZ530104A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 EP EP02742848A patent/EP1412341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 UA UA20031211986A patent/UA75147C2/uk unknown
-
2003
- 2003-12-08 IS IS7068A patent/IS2426B/is unknown
- 2003-12-11 ZA ZA2003/09633A patent/ZA200309633B/en unknown
- 2003-12-18 NO NO20035671A patent/NO329873B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-14 BG BG108532A patent/BG66372B1/bg unknown
- 2004-01-22 CO CO04004620A patent/CO5550420A2/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-04-17 JP JP2009101188A patent/JP5064436B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-10-13 NO NO20101420A patent/NO335106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-19 AR ARP110103869A patent/AR083483A2/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-11-21 UY UY0001035850A patent/UY35850A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00027B (me) | Postupak pripremanja racemskog citaloprama i/ili s- ili r-citaloprama separacijom smješe r- i s-citaloprama | |
| JP4505335B2 (ja) | ラセミ体シタロプラムジオール（ｒａｃｅｍｉｃｃｉｔａｌｏｐｒａｍｄｉｏｌ）および／またはＳ−もしくはＲ−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、Ｒ−シタロプラムおよび／またはＳ−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。 | |
| KR101076640B1 (ko) | 라세미 시탈로프람 디올 및/또는 ｓ― 또는 ｒ―시탈로프람디올의 제조 방법 및 라세미 시탈로프람, ｒ―시탈로프람및/또는 ｓ―시탈로프람의 제조를 위한 상기 디올의 용도 | |
| AU2002344948B8 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram | |
| HK1068627B (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s-or r-citalopram by separation of a mixture of r- and s-citalopram | |
| HK1132729B (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or s- or r-citalopram | |
| AU2002344948A1 (en) | Process for the preparation of racemic citalopram and/or S- or R-citalopram by separation of a mixture of R- and S-citalopram |