RS50673B

RS50673B - Postupak pripremanja racemskog citaloprama i/ili s- ili r-citaloprama separacijom smeše r- i s-citaloprama

Info

Publication number: RS50673B
Application number: YUP-1014/03A
Authority: RS
Inventors: Rikke Eva Humble; Troels Volsgaard Christensen; Michael Harold Rock; Ole Nielsen; Hans Petersen; Robert J.M. Dancer
Original assignee: H. Lundbeck A/S.
Priority date: 2001-06-25
Filing date: 2002-06-25
Publication date: 2010-06-30
Also published as: SI1412341T1; UY35850A; RS101403A; JP4377219B2; TNSN02062A1; EP1412341A1; CN101440079A; HU228476B1; AU2002344948B2; BG66372B1; DE60202216T2; KR20090031958A; CA2691149A1; CN100429208C; NO329873B1; TWI236473B; KR20100052550A; PT1412341E; CZ2004131A3; NZ530104A

Abstract

Postupak za pripremanje recemske citalopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli i/ili R-i S-citaloprama kao slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli separacijom smeše R- i S-citaloprama/sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja sadrži racemski citalopram i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama, naznačen time, štoi) se citalopram istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili od nje nastala kisela adiciona so;ii) se formirani talog odvaja iz matične tečnosti;iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so;iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citalopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so;iii) se matična tečnost opciono podvrgava daljem prečišćavanju i S-citalopram ili R-citalopram se izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvaraju u od toga nastalu kiselu adicionu so. Prijava sadrži još 18 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska

Pronalazak se odnosi na postupak pripremanja recemskog citaloprama i/ili S- ili R-citaloprama separacijom smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% od jednog od enantiomera unutra; frakciju recemskog citaloprama i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama koja sadrži male količine drugog enantiomera. Pronalazak se takođe odnosi na postupak pripremanja racemskog kao i enantiomerno čistog citaloprama iz jedinjenja R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril.

Stanje tehnike

S-citalopram (escitalopram) je aktivna komponenta proizvoda citaiopram, koji je racemska smeša R- i S-enantiomera. Jedinjenje je vredan antidepresant selektivnog tipa inhibitora resorpcije serotonina (SSRI).

Oba i racemski citaiopram i S-citalopram se pojavljuju na tržištu kao antidepresantska sredstva.

Sada je iznenađujuće otkriveno da smeša R- i S-citaloprama koji sadrži više od 50% jednog od enantiomera, odnosno ne-racemska smeša, može biti odvojena u frakciju racemskog citaloprama i frakciju S- ili R- citaloprama putem taloženja citaloprama kao slobodne baze ili odatle kisele adicione soli. Višak S-citaloprama ili R-citaloprama može biti izolovan iz matične tečnosti za taloženje.

Ovo je važan i vrlo koristan postupak, posebno zato što dopušta pripremanje racemskog citaloprama i S-citaloprama iz smeša R- i S-citaloprama dobijenog iz procesa proizvodnje koji rezultira u smešama koje ne zadovoljavaju specifikaciju za tržišno odobrenje bilo kao racemski citaiopram ili S-citalopram (u escitalopramu količina R-citaioprama upoređena sa S-citalopramom treba da bude manje od 3%, pretpostavljeno manje).

S-citalopram može biti pripremljen separacijom R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R- i S-diol) prećeno zatvaranjem prstena S-diola sa zadržavanjem konfiguracije, kako je to opisano u EP-B1-347 066.

Drugi postupci pripremanja S-citaloprama uključuju hromatografsku separaciju enantiomera su takođe na raspolaganju. Moguće je na primer odvojiti odgovarajući bromo-derivat, 1-(4-Bromo-2-hidroksimetilfenil)-4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)butan-1-ol iz odgovarajućeg R-diola, praćeno zatvaranjem prstena sa zadržavanjem konfiguracije i cijanizaciojom da bi se formirao S-citalopram. Postupci cijanizacije za citaiopram su dobro poznati i opisani su u US 4.136.193, WO 00/11926 i WO 00/13648.

U zavisnosti od specifičnog postupka koji je upotrebljen i uslova koji su upotrebljeni, enantiomerna čistoća proizvoda S-citaloprama koji je dobijen mpže da se mora poboljšati.

Drugi postupci stereo-selektivne sinteze S-citaloprama mogu takođe rezultirati u smešama R- i S-citaloprama koje ne zadovoljavaju specifikacije za odobrenje za odlazak na tržište S-citaloprama.

Tako, pram jednom aspektu pronalaska, pronalazak obezbeđuje lak način da se poboljša enantiomerna čistoća S-citaloprama dobijenog takvom postupcima.

Tokom proizvodnje S-citaloprama putem hromatografske separacije R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenii)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila praćeno zatvaranjem prstena S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila, R-enantiomer sa formulom (I)

se formira kao nuzproizvod.

Sada je otkriveno da zatvaranje prstena jedinjenja sa formulom I u kiselom okruženju obezbeđuje reakcionu smešu koja sadrži višak S-citaloprama upoređeno sa R-citalopramom. Drugim recima, zatvaranje prstena u kiselom okruženju se nastavlja sa delimičnom inverzijom konfiguracije.

U skladu sa tim, nuzprodukt formule (I) može se upotrebiti za pripremanje S-citaloprama i racemskog citaloprama i postupak za proizvodnju S-citaloprama time postaje racionalniji i ekonomičniji u iskorištavanju reagensa i resursa.

Suština pronalaska

Tako se sadašnji pronalazak odnosi na postupak za pripremanje recemske citaiopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli i/ili R- i S-citaloprama kao slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli separacijom smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja sadrži racemski citaiopram i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama naznačen time što

i) se citaiopram istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili od

toga kisela adiciona so;

ii) se formirani talog odvaja iz matične tečnosti;

iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citaiopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so,

iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono

jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citaiopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so;

iii) se matična tečnost opciono podvrgava daljem prečišćavanju i S-citalopram ili R-citalopram se izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvaraju u od toga nastalu kiselu adicionu so.

Prema jednoj specifičnoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja racemske citaiopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli upotrebom gore opisanog postupka.

Prema sledećoj specifičnoj realizaciji, pronalazak se odnosi na postupak pripremanja R- ili S-citalopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli upotrebom gore opisanog postupka.

Kiselina koja se koristi za taloženje citaloprama u koraku i) je kiselina koja može taložiti smešu R- i S-enantiomera i da ostavi matičnu tečnost obogaćenu bilo sa S- ili R- enantiomerom citaloprama. Jedna takva kiselina je bromvodonična kiselina.

Prema pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, slobodna baza citaloprama ili bromhidratso citaloprama se taloži, pretpostavljeno u kristalnom obliku u koracima i) i ii).

Prema sledećoj realizaciji pronalaska, smeša R- i S-citaloprama korištena u koraku i) sadrži više od 50% S-citaloprama, ili još poželjnije više od 90% S-citaloprama.

U koraku iii) S-citalopram (ili R-citalopram) može biti izolovan iz matične tečnosti ispravanjem matične tečnosti i potom opciono pretvaranjem S-citaloprama (ili R-citaloprama) u od toga nastalu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so.

Alternativno, ukoliko je matična tečnost dobijena iz taloženja kisela, S-citalopram (ili R-citalopram) može biti izolovan iz matične tečnosti pretvaranjem u bazu matične tečnosti, praćeno fazom separacije, ili ekstrakcijom sa rastvaračem i isparavanjem rastvarača, i potom opciono pretvaranjem S-citaloprama (ili R-citaloprama) u od toga nastalu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so.

Matična tečnost, ekstrakti nastali od nje, ili faza koja sadrži R- ili S-citalopram mogu biti podvrgnuti konvencionalnim postupcima prečišćavanja (kao što je tretman sa aktivnim ugljem, hromatografija, itd.) i/ili mogu biti podvrgnuti dalim taloženjima kao u gornijm koracima i)-ii) pre nego što se R-ili S-citalopram izoluje.

Smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% S-enantiomera može biti pripremljena iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera formiranjem labilne estar grupe i potom zatvaranjem prstena u baznom okruženju.

U sledećoj realizaciji pronalaska, smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera se priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)benzonitrila sa više od 50% R-enantiomera formiranjem labilne estar grupe i potom zatvaranjem prstena u baznom okruženju.

U daljoj realizaciji pronalaska, smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% S-enantiomera se priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% R-enantiomera zatvaranjem prstena u prisustvu kiseline.

U još daljoj realizaciji pronalaska, smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera se priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera zatvaranjem prstena u prisustvu kiseline.

Pretpostavljeno, enantiomerna čistoća početnog materijala R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila je više od 90%.

Kiselina koja se upotrebljava u reakciji kiselog zatvaranja prstena može pogodno biti mineralna kiselina kao što su H2S04ili H3P04, karbonska kiselina, sulfokiselina ili derivat sulfokiseline.

Kada god se upotrebljava u ovom dokumentu, racemska smeša ili racemski citaiopram znači 1:1 smeša R- i S-citaloprama. Ne-racemske smeše ili ne-racemski citaiopram znači smeše koje ne sadrže R- i S-citalopram kao 1:1 smešu.

Citalpram znači smeša R- i S-citaloprama. Enantiomer ili izomer citaloprama znača bilo S- ili R-citalopram.

Kako se to upotrebljava u opisu, taloženje znači formiranje taloga u obliku kristala, amorfno čvrstog ili ulja iz rastvarača. U sadašnjem opisu, talog znači ulje, amorfno čvrsto ili kristali.

Kako se to ovde koristi, matična tečnost znači rastvarač koji preostaje posle uklanjanja ili separacije od taloga.

Detaljan opis pronalaska

Kako je to gore pomenuto postupci za pripremanje molekula citaloprama može rezultirati u smeši R- i S-citaloprama koji nije prihvatljiv za farmaceutsku upotrebu. Prema pronalasku, otkriven je začuđujuće efikasan postupak za separaciju takvih smeša u racemsku frakciju i frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama. Ovaj novi postupak uključuje taloženje slobodne baze citaloprama ili od toga nastala kisele adicione soli u obliku ulja, amorfno čvrstog ili obliku kristala iz rastvarača, i izolaciju S-citaloprama (ili R-citaloprama) iz matične tečnosti postupka taloženja.

Taloženje slobodne baze citaloprama može se obaviti dobijanjem ili rastvaranjem ne-racemske smeše R- i S-citaloprama u odgovarajućem rastvaraču, opciono primenom zagrevanja, i potom dopuštanjem rastvoru da se ohladi. Talog se onda odvaja od matične tečnosti, pretpostavljeno filtriranjem ili dekantovanjem. Ukoliko je talog kristalan, kristali se opciono rekristališu i slobodna baza racemskog citaloprama može se onda konvertovati u njenu so, pretpostavljeno bromvodoničnu so.

Ukoliko je formirani talog ulje ili amorfno čvrst, postupak taloženja se može ponavljati sve dok se ne dobije kristalni proizvod. Dobijeni kristali se opciono rekristališu i slobodna baza racemskog citaloprama može se onda konvertovati u njenu so, pretpostavljeno bromvodoničnu so.

U zavisnosti od odnosa R- i S-citaloprama u početnom materijalu, može biti neophodno istaložiti (posebno kristalisati) slobodnu bazu citaloprama više od jedanput da bi se dobio racemski citaiopram. Matična tečnost iz svakog taloženja može biti izvađena zajedno i enantiomer citaloprama koji se tu sadrži može biti izolovan kako je to u daljem tekstu opisano.

Odgovarajući rastvarači za taloženje slobodne baze citaloprama su alkani, kao što su heptan ili heksan, alkoholi, kao što je izopropanol, aromatična jedinjenja kao što su toluen, benzen ii ksilen, ili smeše alkohola i vode i smeša alkana i alkohola. Tako, i aprotonski i protonski rastvarač može biti korisan.

Ukoliko je to neophodno kristalizacija može biti inicirana ubacivanjem klica kristala sa racemskom kristalnom bazom citaloprama.

Taloženje kisele adicione soli citaloprama može se obaviti dobijanje ili rastvaranjem ne-racemske smeše S- i S-citaloprama u odgovarajućem rastvaraču, ukolko je to neophodno primenom zagrevanja, i potom dodavanjem kiseline, bilo u rastvoru ili kao gas. Ukoliko se formiraju kristali, kristali se odvajaju iz matične tečnosti, pretpostavljeno filtriranjem. Kristali se opciono rekristališu rastvaranjem kristala u rastvaraču, pretpostavljeno zagrevanjem, i dopuštanjem rastvoru da se ohladi.

Ukoliko talog koji se formira nije kristalan, već amorfan ili u obliku ulja, postupak taloženja može se ponavljati sve dok se ne dobije kristalni proizvod. Dobijeni kristali se opciono rekristališu kako je to gore opisano i racemska so citaloprama može biti opciono konvertovana u njenu sledeću so.

U zavisnosti od odnosa R- i S-citaloprama u početnom materijalu, može biti neophodno istaložiti (posebno kristalisati) so citaloprama više od jedanput da bi se dobila racemska smeša. Matična tečnost iz svakog taloženja može biti izvađena zajedno i enantiomer citaloprama koji se tu sadrži može biti izolovan kako je to u daljem tekstu opisano.

Kiselina koja se koristi za taloženje soli citaloprama je kiselina koja može istaložiti smešu R- i S-enantiomera i napustiti matičnu tečnost obogaćenu bilo sa S- ili R-enantiomerom citaloprama. Jedna od takvih kiselina je bromvodonična kiselina.

Odgovarajući rastvarači za taloženje i rekristalizaciju soli citaloprama su protonski rastvarači kao što je voda, alkoholi skao što su metanol ili etanol, ketoni kao što je aceton, i njihove smeše ili aprotonski rastvarač kao što stu acetonitril ili diglim

Ukoliko je to neophodno kristalizacija može biti inicirana ubacivanjem klica kristala sa racemskom kristalnom soli citaloprama.

Pretpostavljena je kristalizacija slobodne baze ili bromvodonične soli citaloprama.

S-citalopram (ili R-citalopram) može biti izolovan iz matične tečnosti upotrebom konvencionalnih postupaka kao što je isparavanje rastvarača iz matične tečnosti, ili u slučaju da je matična tečnost kisela, pretvaranjem u bazu praćeno separacijom faza (ukoliko je u pitanju ulje) ili ekstakcijom S-citaloprama (ili R-citaloprama) praćeno isparavanjem rastvarača. S-citalopram (ili R-citalopram) može potom biti konvertovan u njegovu so, pretpostavljeno oksalat so iopcionorekristalisan.

Matična tečnost ili njeni ekstrakti mogu biti podvrgnuti konvencionalnim postupcima prečišćavanja pre isparavanja rastvarača, ili mogu biti podvrgnuti jednom ili više taloženja slobodne baze citaloprama ili soli citaloprama prema pronalasku, da bi se poboljšala enantiomerna čistoća proizvoda citaiopram enantiomera.

Na isti način, uljana faza odvojena iz matične tečnosti može biti podvrgnuta konvencionalnim postupcima prečišćavanja, ili može biti podvrgnuta jednom ili više taloženja slobodne baze citaloprama ili soli citaloprama prema pronalasku, da bi se poboljšala enantiomerna čistoća proizvoda citaiopram enantiomera.

U sledešćem aspektu pronalaska otkriveno je da zatvaranje prstena nuzproizvoda sa formulom I u kiselom okruženju obezbeđuje reakcionu smešu koja sadrži višak S-enantiomera.

Postupak je ilustrovan u donjoj reakcionoj šemi:

Kada se reakcija obavlja u prisustvu kiseline, smeša R-citaloprama ili S-citaloprama se dobija iz R-diola. Stereohemija u ovoj reakciji je delimično obrnuta, rezultirajući u višku S-citaloprama. Višak količine S-citaloprama u odnosu na R-citalopram je zavisan od S/R odnosa u početnom materijalu kako je to dole prikazano. Odnos inverzije spram zadržavanja je oko 70:30 do 75:25 u zavisnosti od reakcionih uslova eksperimenta.

Višak S-citaloprama će postojati ukoliko se upotrebljava kao početni materijal 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril sa više od 50% R-enantiomera. Rezultujuća smeša može biti dalje prečišćena da da S/R odnos od više od 95/5 taloženjem baze citaloprama iz rastvarača ili taloženjem kisele adicione soli citaloprama iz rastvarača. Čist S-citalopram (S/R odnos viši od 97/3) može biti izolovan iz matične tečnosti, i istaložen kao kiisela adiciona so sa kiselinom kao stoje oksalna kiselina.

Kako je to ranije pomenuto, stereohemija je delimično obrnuta kada se obavlja zatvaranje prstena R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila u kiselom okruženju. Bilo koja odgovarajuća kiselina može biti korisna za ovu reakciju zatvaranja prstena. Dobri rezultati su dobijeni sa mineralnim kiselinama kao što je sumporna kiselina, HCI i fosforna kiselina, i organskim kiselinama kao što je p-toluensulfokiselina. U pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, upotrebljava se sumporna kiselina. Pretpostavljeno, viša količina kiseline u odnosu na početni materijal treba da se upotrebi.

Reakcija se može obaviti u organskim rastvaračima pogodnim za rastvaranje početnih materijala. Pretpostavljeni rastvarači su rastvarači koji su pogodni za hemijsku proizvodnju industrijskih razmera. Dobri rezultati su dobijeni upotrebom toluena ili.acetonitrila.

Kada se zatvaranje prstena početnog materijala formule (I) obavlja putem labilnog estra kao intermedijara, odnosno u prisustvu tozil-hlorida, u baznom okruženju, kako je to opisano u EP-B1-347 066, rakcija zatvaranja prstena se nastavlja zadržavanjem stereohemije. Onda se dobija R-oblik citaloprama u enantiomernoj čistoći suštinski jednak početnom materijalu.

Ovaj, tako dobijeni R-oblik citaloprama može opciono biti pomešan sa smešom R- i S-citaloprama sa viškom S-citaloprama da bi se dobio racemski citaiopram. Racemski citaiopram može se dobiti sa jednim ili više taloženja slobodne baze citaloprama ili njene soli, praćeno rekristalizacijom kako je to gore opisano.

Primeri

U sledećim primerima optička čistoća se meri putem Hiralne HPLC.

Primer 1

Pripremanje citaloprama iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-

hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S donos: 95,7/4,3)

reakcijom sa različitim kiselinama u acetonitrilu

Opšti postupak: R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril (67,5 g, R/S odnos: 95,7/4,3) rastvoren u acetonitrilu se meša na sobnoj temperaturi, i dodaje se smeša kiseline i leda (ili vode) (količina kiselina i leda su prikazane u Tabeli 1). Smeša se meša na 78-85°C (reakciono vreme je prikazano u Tabeli 1). Reakciona smeša se ohladi i dodaju se voda i toluen (315 mL). Tečni amonijak (25 mas %) se dodaje da da pH 9,5-10,5 i smeša se zagreva do 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i vodenoj fazi se dodaje toluen (50 mL), i faze se mešaju na 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i operu se tri puta sa vodom kombinovane toluen faze (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pri smanjenom pritisku na maksimum 60°C da se dobije proizvod kao ulje.

Citaiopram se priprema gornjim opštim postupkom. Tip kiseline i količine kielina i leda (vode) u kiseloj smeši su prikazane u Tabeli 1. Procenat citaloprama koji je S-citalopram, analizirane putem hiralne HPLC, je prikazan takođe u Tabeli 1.

Primer 2

Pripremanje citaloprama iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-

hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S donos: 95,7/4,3)

reakcijom sa različitim kiselinama u toluenu.

Opšti postupak: R-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril (67,5 g, R/S odnos: 95,7/4,3) se rastvara u toluenu (315 mL). Na sobnoj temperaturi, dodaje se smeša kiseline i leda (ili vode)

(količine kiseline i leda su prikazane u Tabeli 2). Smeša se meša na 78-85°C (reakciono vreme je prikazano u Tabeli 2). Reakciona smeša se ohladi i dodaje se voda. Tečni amonijak (25 mas %) se dodaje da se dobije

pH 9,5-10,5. Smeša se zagreva do 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i faza toluena se opere tri puta sa vodom (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pri smanjenom pritisku na maksimum 60°C. Proizvod je ulje.

Citaiopram se priprema gornjim opštim postupkom. Tip kiseline i količine kiseline i vode u smeši su prikazani u Tabeli 2. Procenat citaloprama koji je S-citalopram, analiziran putem hiralne HPLC, je prikazan takođe u Tabeli 2.

Primer 3

Pripremanje Citaiopram HBr (racemski) iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S odnos: 95,7/4,3) kombinacijom proizvoda dobijenih iz kiselih i baznih

postupaka zatvaranja prstena.

Kiselo zatvaranje prstena: R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril (67,5 g, R/S odnos: 95,7/4,3) se rastvara u toluenu (315 mL). Na sobnoj temperaturi, dodaje se smeša sumporne kiseline (26 g, 96%) i leda

(10 g). Smeša se meša tokom 2 sata na 78-85°C. Reakciona smeša se ohladi i dodaje se 40 mL vode. Tečni amonijak (25 mas %) se dodaje da se dobije pH 9,5-10,0. Smeša se zagreva do 55°C (10 minuta). Faze se odvajaju i faza toluena se opere tri puta sa vodom (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pri smanjenom pritisku na maksimum 60°C da bi se dobilo ulja (ulje A). Prinos 63 g (99%).

Bazno zatvaranje prstena: R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril (33,7 g, R/S odnos: 95,7/4,3) se rastvara u acetonitrilu (16 g) i toluenu (135 mL). Dodaje se 21,4 g trietilamina. Rastvor tozilhlorida (19,7

g) i toluena (55 mL) se dodju smeši takvom brzinom da se temperatura održava ispod 50°C. Smeša se meša na 10°C tokom 20 minuta. Voda (75

mL) se dodaje i smeša se meša 5 minuta. Tečni amonijak (25 mas %) se dodaje da se dobije pH 9,5. Faze se odvajaju i toluen (35 mL) se dodaje vodenoj fazi. Ovo se meša 10 minuta na 45°C. Faze toluena se kombinuju i operu sa vodom (2 x 75 mL). Toluen se uklanja pri smanjenom pritisku na maksimum 50°C da bi se dobilo ulje (ulje B). Prinos: 32,3 g (-100%).

Taloženje smeše ulja A i B.

Ulje A (57 g) i ulje B (28 g) se mešaju rastvaranjem u acetonu (310 mL) na sobnoj temperaturi. Uklanja se 35 mL rastvora, HPLC pokazuje S/R odnos od 49,6/50,4. Smeša se ohladi. Vrednost pH je 3-4,5. Pre dodavanja bromvodonika uklanja se 15 mL rastvora. Gasni bromvodonik se dodaje sve dok pH nije 1,5. Smeš se ohladi do 15°C i meša preko noći. Kristali se filtriraju i operu sa smešom acetona (70 mL) i heksana (70 mL). Posle sušenja, dobija se prinos od 75,7 g (71%) kristala. Čistoća kristala je 99,2%

(HPLC) a S/R odnos je 49,5/50,5 (hiralna HPLC).

Rekristalizacija u vodi.

Kristali (29,9 g) i taloga ulja A i B se rastvaraju u 75 mL vode na oko 48°C. Rastvor se ohladi i proseje, i meša se 2Vidana na sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi do 8°C. Krisatli se filtriraju i operu sa vodom (24 mL). Posle sušenja, dobija se prinos od 27,9 g (93,3%) Citaiopram HBr (racemski). Čistoća kristala je 99,4% (HPLC) a S/R odnos je 50/50%

(hiralna HPLC), postoje dobijena racemska supstanca.

Primer 4

Pripremanje S-citalopram oksalata iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (R/S odnos: 95,7/4,3).

Zatvaranje prstena u prisustvu sumporne kiseline.

R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril (67,0 g, R/S odnos: 95,7/4,3) se rastvara u toluenu (315 mL). Na sobnoj temperaturi, se dodaje smeša sumporne kiseline (25 g, 96%) i leda (10 g). Smeša se meša na 80-85°C 1 sat i 40 minuta. Reakciona smeša se ohladi do sobne'temperature i dodaje se voda (40 mL). Tečno amonijak (50 mL, 25 mas %) se dodaje da se podesi pH na 10,5. Smeša se zagreva do 55°C (10 minuta). Faze se odvajaju i faza toluena se opere tri puta sa vodom (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pod smanjenim pritiskom na maksimalno 60°C od ulja. Prinos: 60,4 g (95%).

Ulje (60,4 g) se rastvara u heptanu (600 mL) zagrevanjem do 89°C. Smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i meša se tokom noći. Smeša se filtrira. Matična tečnost isparava i prinos je 20,4 g (34%). Matična tečnost se rastvar u etanolu (78 mL) i smeša se ohladi do <25°C. Dodaje se rastvor anhidrata oksalne kiseline (10,2 g) u etanolu (48 mL). Smeša se meša 3 sata na <15°C. Smeša se filtrira i opere sa etanolom (24 mL). Posle sušenja, dobija se prinos od 19,9 g (76%). Čistoća kristala je 96,8% (HPLC) a S/R odnos 97,6/2,4 (hiralna HPLC).

Primer 5

Pripremanje Citaloprama iz R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-

hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila( RISodnos: 69,0/31,0)

reakcijom sa sumpornom kiselinom u acetonitrilu.

R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril (31,1 g, R/S odnos: 69,0/31,0) rastvoren u acetonitrilu (420 g) se meša na sobnoj temperaturi i dodaje se smeša sumporne kiseline (50 g, 96%) i leda (17 g). Smeša se meša na 78-80°C 1 sat. Reakciona smeša se ohladi i dodaje se voda i toluen (160 mL). Dodaje se tečni amonijak (25 mas %) da bi se dobila pH vrednost 10,5. Smeša se zagreva do 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i vodenoj fazi se dodaje toluen (25 mL) i meša se na 50-55°C (5-10 minuta). Faze se odvajaju i kombinovane faze toluena se operu tri puta sa vodom (3 x 50 mL). Toluen se uklanja pri sniženom pritisku na maksimalno 60°C. Proizvod je ulje. Prinos. 32,9 g (90%). Čistoća isparene matične tečnosti je 96,9% a S/R odnos je 59,5/40,5 (hiralna

HPLC).

Primer 6

Pripremanje Citaloprama iz S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-

hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila (S/R odnos: 99,1/0,9)

reakcijom sa sumpornom kiselinom u toluenu.

S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril (67,0 g, S/R odnos: 99,1/0,9) se rastvara u toluenu (315 mL). Na sobnoj temperaturi dodaje se smeša sumporne kiseline (25,8 g, 96%) i leda (10,7 g). Smeša se meša na 78-85°C 2 sata. Reakciona smeša se ohladi i dodaje se voda (40 mL). Tečni amonijak (50 mL, 25 mas %) se dodaje da bi se dobila vrednost pH 10,5-11,0. Smeša se zagreva do 57°C (10 minuta). Faze se odvajaju i faza toluena se opere tri puta sa vodom (3 x 65 mL). Toluen se uklanja pri sniženom pritisku na maksimalno 60°C. Proizvod je ulje. Prinos. 63,9 g (-100%). Čistoća ulja je 94,9% a S/R odnos je 26,3/73,7 (hiralna HPLC).

Primer 7

Prečišćavanje S-citalopram taloženjem slobodne baze

Eksperimenti taloženja se obavljaju da se utvrdi koliko je efikasan postupak za uklanjanje malić količina smeša R- i S-citaloprama iz S-citaloprama. Za rezultate videti Tabelu 3. Opšti postupak je kako dalje sledi. Smeši S- i R-citaloprama (kako je to opisano u koloni "pre taloženja") se dodaje heptan (10 mL/1 g citaloprama). Smeše se zagrevaju do refluksa, posle čega se uzorci citaloprama rastvaraju. Zagrevanje se zaustavlja, i uzorcima se dopušta da se polako ohlade do sobne temperature. U svim slučajevima, neki materijal otpada iz rastvora. Tamo gde je velika količina R-citaloprama u početnom materijalu, ostatak je generalno čvrst, ali tamo gde je samo mala količina R-citaloprama početni materijal, ostatak je generalno ulje. U svim slučajevima matična tečnost se uklanja filtriranjem (ili dekantovanjem, u slučaju da talog uljani). R/S odnosi taloga su prikazani u Tabeli 3. Filtrati se isparavaju da daju ulja/amorfno čvrsta. R/S odnosi ovih ulja/amorfnih čvrstih su prikazani u kolini "Ulo/amofno čvrsto posle isparavanja" u Tabeli 3. U svim slučajevima, proizvodi se analiziraju hiralnom SCFC HPLC.

Inspekcija poslednjih 5 redova u Tabeli 3 pokazuje da kada je odnos S/R u početnom materijalu manji od 97/3, dolazi do bitnog obogaćivanja S-izomera u ulju posle isparavanja filtrata. U svim slučajevima, odnos S/R u konačnom proizvodu je >95/5.

Primer 8

Prečišćavanje S-citaloprama taloženjem citaloprama kao bromhidrat soli

Smeša citaiopram izomera se rastvara u izo-propil alkoholu (IPA) (10 mL I PA/1 g citaloprama). Rastvor anhidrovanog HBr u IPA (2,0 ekv, 5,2 M) se dodaje u kapima, i rastvori se proseju sa racemskim citaiopram HBr kristalima. Rastvori se mešaju preko noći i filtriraju. Filtrat se isparava da bi se dobilo ulje/amorfno čvrsto. Rezultati ovih eksperimenata su prikazani u Tabeli 4. "Pre taloženja" se odnosi na sastav smeše pre dodavanja HBr, a "Posle taloženja" se odnosi na dva proizvoda izolovana posle filtriranja. Nije izolovan kristalni materijal u prvom slučaju (gde je "Smeša izomera" 98,2% a R: 1,8%). Proizvod se analizira hiralnom SCFC HPLC.

U gotovo svim slučajevima, nije stvarno bilo R-izomera preostalog u matičnoj tečnosti, a prinos taloga i ulja posle isparavanja odražavaju ovo. Inspekcija prve kolone i druge poslednje kolone ukazuje da u mnogim slučajevima, dolazi do bitnog obogaćenja S-izomera, a da je u svim slučajevima S/R odnos ulja posle isparavanja veći od 96/4.

Claims

1. Postupak za pripremanje recemske citaiopram slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli i/ili R- i S-citaloprama kao slobodne baze ili od toga nastale kisele adicione soli separacijom smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera u frakciju koja sadrži racemski citaiopram i/ili frakciju S-citaloprama ili R-citaloprama,naznačen time,što i) se citaiopram istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili od nje nastala kisela adiciona so; ii) se formirani talog odvaja iz matične tečnosti; iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citaiopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so; iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citaiopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so; iii) se matična tečnost opciono podvrgava daljem prečišćavanju i S-citalopram ili R-citalopram se izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvaraju u od toga nastalu kiselu adicionu so.

2. Postupak prema Zahtevu 1 za pripremanje S-citaloprama ili R-citaloprama,naznačen time,što se i) citaiopram u smeši R- i S-citaloprama istaloži iz rastvarača kao slobodna baza ili kao od nje nastala kisela adiciona so; ii) formirani talog odvaja iz matične tečnosti, i iii) matična tečnost opciono podvrgne daljem prečišćavanju i S-citalopram i R-citalopram se izoluju iz matične tečnosti i opciono pretvore u njihovu kiselu adicionu so.

3. Postupak prema Zahtevu 1 za pripremanje racemskog citaloprama,naznačen time,što se i) citaiopram u smeši R- i S-citaloprama taloži iz rastvarača kao slobodne beze ili njegove kisele adicione soli; ii) formirani talog odvaja iz matične tečnosti, iia) ako je talog kristalan opciono se rekristališe jednom ili više puta da se formira racemski citaiopram, i onda se opciono pretvara u od toga nastalu kiselu adicionu so; iib) ako talog nije kristalan, koraci i) i II) se opciono ponavljaju sve dok se ne dobije kristalni talog i kristalni talog se opciono jednom ili više puta rekristališe da formira racemski citaiopram, i onda se opciono pretvara u od toga nasalu kiselu adicionu so;

4. Postupak prema Zahtevima 1-3,naznačen time,što je kiselina upotrebljena za taloženje citaloprama u koraku i) kiselina koja taloži smešu R- i S-enantiomera i ostavlja matičnu tečnost obogaćenu bilo sa S- ili R-enantiomerom citaloprama.

5. Postupak prema Zahtevima 1-4,naznačen time,što je istaložena so u koraku i) so bromhidrata, pretpostavljeno u kristalnom obliku.

6. Postupak prema Zahtevima 1-3,naznačen time,što se slobodna baza taloži u koraku i).

7. Postupak prema Zahtevima 1-3,naznačen time,što smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% jednog od enantiomera sadrži više od 50% S-citaloprama, ili još poželjnije više od 90% S-citaloprama.

8. Postupak prema Zahtevim 1-2 ili 4-7,naznačen time,što se S-citalopram izoluje iz matične tečnosti isparavanjem i potom opciono pretvara u njegovu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so.

9. Postupak prema Zahtevima 1-2 ili 4-7,naznačen time,što je matična tečnost kisela i S-citalopram se izoluje iz matične tečnosti bazifikovanjem matične tečnosti, praćeno fazom separacije ili ekstrakcije sa rastvaračem i isparavanjem rastvarača, i potom opciono pretvaranjem S-citaloprama u od toga nastalu kiselu adicionu so, pretpostavljeno oksalat so.

10. Postupak prema Zahtevima 1-2 ili 4-9,naznačen t/ me,što se matična tečnost podvrgava jednom ili više taloženja citaloprama kako je to opisano u koraku i) pre izolovanja R- ili S-citaloprama iz matične tečnosti.

11. Postupak prema Zahtevima 1-9,naznačen time,što se smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% S-enantiomera priprema iz smeše R- i S-4- [4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera formiranjem labilne estar grupe i potom zatvaranjem prstena u baznom okruženju.

12. Postupak prema Zahtevima 1-6 i 8-9,naznačen time,što se smeša R-i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera priprema iz smeše R- i 5- 4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% R-enantiomera formiranjem labilne estar grupe i potom zatvaranjem prstena u baznom okruženju.

13. Postupak prema Zahtevima 1-9,naznačen time,što se smeša R- i S-citaloprama sa više od 50% S-enantiomera priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% R-enantiomera zatvaranjem prstena u prisustvu kiseline.

14. Postupak prema Zahtevima 1-6 i 8-9,naznačen time,što se smeša R-i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera priprema iz smeše R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera zatvaranjem prstena u prisustvu kiseline.

15. Postupak za pripremanje smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% S-enantiomera,naznačen time,što se smeša R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% R-enantiomera podvrgava zatvaranju prstena u prisustvu kiseline.

16. Postupak za pripremanje smeše R- i S-citaloprama sa više od 50% R-enantiomera,naznačen time,što se smeša R- i S-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila sa više od 50% S-enantiomera podvrgava zatvaranju prstena u prisustvu kiseline.

17. Postupak prema Zahtevima 12, 13 ili 15,naznačen time,što početni materijal sadrži više od 90% R-4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrila upoređeno sa S--4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksibutil]-3-(hidroksimetil)-benzonitrilom.

18. Postupak prema Zahtevim 13-16,naznačen time,što je upotrebljena kiselina u reakciji zatvaranja prstena mineralna kiselina, karbonska kiselina, ili sulfokiselina ili derivat sulfokiseline.

19. Postupak prema Zahtevu 18, naznačen time, stoje kiselina H2S04ili H3PO4.