[go: up one dir, main page]

SK287528B6 - Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát - Google Patents

Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát Download PDF

Info

Publication number
SK287528B6
SK287528B6 SK515-2003A SK5152003A SK287528B6 SK 287528 B6 SK287528 B6 SK 287528B6 SK 5152003 A SK5152003 A SK 5152003A SK 287528 B6 SK287528 B6 SK 287528B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
implant
solid
biodegradable
polar aprotic
Prior art date
Application number
SK515-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5152003A3 (en
Inventor
Richard L. Dunn
John S. Garrett
Harish Ravivarapu
Bhagya L. Chandrashekar
Original Assignee
Atrix Laboratories, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27099398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287528(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atrix Laboratories, Inc. filed Critical Atrix Laboratories, Inc.
Publication of SK5152003A3 publication Critical patent/SK5152003A3/sk
Publication of SK287528B6 publication Critical patent/SK287528B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Je opísaná tekutá kompozícia vhodná na použitie ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním. Tekutá kompozícia zahŕňa biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež obsahuje biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo. Biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo miesiteľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež zahŕňa leuprolid acetát. Vynález sa priamo zaoberá tiež spôsobom výroby tekutej kompozície. Vynález je tiež zameraný na biodegradovateľný implantát vytvorený in situ, v tele pacienta. Biodegradovateľný implantát je vytvorený injekčnou aplikáciou tekutej kompozície do tela pacienta, kde je umožnené, aby sa polárne aprotické rozpúšťadlo rozptýlilo a vznikol tak tuhý biodegradovateľný implantát. Ďalej sa opisuje tuhý implantát, ktorý zahŕňa biokompatibilný termoplastický polyester a leuprolid acetát. Tuhý implantát má tuhú alebo rôsolovitú mikroporéznu matricu, kde matrica tvorí jadro, ktoré je obklopené obalom. Tuhý implantát môže ďalej obsahovať biokompatibilné organické rozpúšťadlo.

Description

Vynález sa týka tekutej kompozície na použitie ako implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Tekutá kompozícia zahŕňa biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je v podstate nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež obsahuje biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo. Biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Tekutá kompozície tiež zahŕňa leuprolid acetát. Vynález sa priamo zaoberá tiež spôsobom výroby tekutej kompozície. Vynález je tiež zameraný na biodegradovateľný implantát vytvorený in situ, v tele pacienta.
Doterajší stav techniky
Leuprolid acetát je analógom luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu (LHRH) antagonistu, ktorý sa uplatňuje pri paliatívnej (mierniacej) liečbe s hormónmi súvisiacej rakoviny prostaty, rakoviny prsnej žľazy, endometriózy a predčasnej puberty. Pri nepretržitom podávaní spôsobuje acetát leuprolidínu zníženie citlivosti hypofýzy a reguláciu ovplyvňujúcu pituámo-gonádovú os, čo vedie k zníženiu hladín cirkulujúceho luteinizačného hormónu a sexuálnych hormónov. U pacientov v pokročilom štádiu rakoviny prostaty je požadovaným farmakologickým ukazovateľom terapeutického pôsobenia zníženia hladiny cirkulujúceho testosterónu na hodnotu menšiu alebo rovnajúcu sa 0,5 ng/ml (hladina chemickej kastrácie).
Pôvodne bol leuprolid acetát uvedený v Spojených štátoch ako denne podávaná podkožná (s.c.) injekcia analógového roztoku. Ťažkosti spôsobené chronickým opakovaným injekčným podaním sa eliminovali vyvinutím produktu s uvoľňovaním počas jedného mesiaca, ktorý bol založený na poly(DL-laktid-ko-glykolidových)mikročasticiach (Lupron® Depot). V súčasnosti sú všeobecne rozšírené prípravky s uvoľňovaním počas jedného, troch a štyroch mesiacov v podobe intramuskulámych (i.m.) injekcií mikročastíc.
Aj keď sa súčasné Lupron® Depot mikročastice zdajú byť účinné, produkty s mikročasticami sa zle vyrábajú a všetky vyžadujú hlbokú intramuskulámu aplikáciu s použitím veľkých objemov tekutiny, aby sa zabezpečilo, že sa všetky mikročastice riadne podajú pacientovi. Tieto injekcie sú väčšinou bolestivé a vedú k poškodeniu tkaniva.
Biodegradovateľné polyméry iné než Lupron® Depot, ktoré sa už použili v mnohých liečebných aplikáciách, zahŕňajú zariadenie na podávanie liekov. Liek je všeobecne začlenený do polymémej kompozície a vnútri tela sformovaný do požadovaného tvaru. Tuhý implantát sa potom typicky pomocou rezu vnesie do ľudského tela, tela vtáka, zvieraťa a podobne. Alebo možno do tela injekčné dodať malé oddelené častice zložené z týchto polymérov. Je však výhodné niektoré z týchto polymérov podávať injekčné vo forme tekutých polymémych kompozícií.
Tekuté polyméme kompozície pre biodegradovateľné systémy s kontrolovaným uvoľňovaním liekov opisujú napríklad USA patenty číslo 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; 5 990 194 a 5 324 519. Tieto kompozície sa do tela podávajú v tekutej podobe alebo alternatívne ako roztoky, typicky pomocou injekčnej striekačky. Akonáhle sa kompozícia nachádza v tele, vyzráža sa do tuhého skupenstva. Jeden typ polymémej kompozície zahŕňa nereaktívny termoplastický polymér alebo kopolymér rozpustený v rozpúšťadle, ktoré sa rozptýli v telových tekutinách. Tento polymémy roztok sa umiestni do tela, kde stuhne alebo sa spevní zrážaním okamžite po rozptýlení alebo preniknutí rozpúšťadla do okolitých telových tkanív. Očakáva sa, že tieto kompozície by mohli byť rovnako účinné ako Lupron® Depot, pretože je použitý rovnaký leuprolid ako v Lupron® Depot a polyméry sú podobné.
Nič na tom, prekvapivo sa zistilo, že tekuté polyméme kompozície podľa vynálezu sú omnoho účinnejšie pri dodávaní leuprolid acetátu než Lupron® Depotu. Špeciálne hladiny testosterónu, ktoré sa dosiahli použitím tekutých polymémych kompozícií podľa vynálezu obsahujúce leuprolid acetát, sú u psov v dlhšom období nižšie než u Lupron® Depotu, a tiež u ľudí po šiestich mesiacoch užívania, pri porovnaní s hodnotami udávanými v literatúre pre Lupron® Depot (Sharifí, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)).
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje tekutú kompozíciu ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním leuprolid acetátu. Tekutá kompozície zahŕňa biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež zahŕňa biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo. Biokompatibilným polárnym aprotickým rozpúšťadlom môže byť amid, ester, uhličitan/karbonát, ketón, éter alebo sulfonyl. Biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je miešateľné až rozptýliteľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tekutá kompozícia tiež obsahuje leuprolid acetát. Leuprolid acetát sa tu nachádza výhodne v množstve od 2 hmotn. % po 4 hmotn. % kompozície alebo v rozmedzí od 4 hmotn. % po 8 hmotn. % kompozície. Výhodne sa tekutá kompozícia formuluje ako systém podávaný injekciou podkožné. Injekčné podávaná kompozícia má výhodne objem od 0,20 ml po 0,40 ml alebo od 0,30 ml po 0,50 ml. Kompozícia na injekčné podanie sa výhodne formuluje na podávanie raz mesačne, raz za tri mesiace, alebo raz za štyri mesiace až raz za šesť mesiacov. Výhodne je tekutá kompozícia kvapalina alebo gélová kompozícia na injekčnú aplikáciu pacientovi.
Biodegradovateľný termoplastický polyester je výhodne polylaktid, polyglykolid, polykaprolaktón a ich kopolymér, ich terpolymér, alebo akákoľvek ich kombinácia. Výhodnejšie je biodegradovateľný termoplastický polyester polylaktid, polyglykolid, ich kopolymér, ich terpolymér, alebo ich kombinácia. Výhodnejšie je biodegradovateľný termoplastický polyester 50/50 poly(DL-laktid-ko-glykolid) s karboxylovou koncovou skupinou alebo 75/75 poly(DL-laktid-ko-glykolid) s chránenou karboxylovou koncovou skupinou. Biodegradovateľný termoplastický polyester môže byť prítomný v akomkoľvek množstve s podmienkou, že biodegradovateľný termoplastický polyester je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Biodegradovateľný termoplastický polyester je výhodne obsiahnutý v množstve 30 hmotn. % až 40 hmotn. % tekutej kompozície alebo je prítomný v množstve od 40 hmotn. % po 50 hmotn. % tekutej kompozície. Výhodne má biodegradovateľný termoplastický polyester priemernú molekulárnu hmotnosť okolo 23 000 až 45 000 alebo okolo 15 000 až 24 000.
Biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je výhodne N-metyl-2-pyrolidón, 2-pyrolidón, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín alebo akákoľvek ich kombinácia. Ešte výhodnejšie je poláme aprotické rozpúšťadlo N-metyl-2-pyrolidón. Poláme aprotické rozpúšťadlo je výhodne obsiahnuté v množstve od 60 hmotn. % po 70 hmotn. % kompozície alebo je obsiahnuté v množstve od 45 hmotn. % po 55 hmotn. % kompozície.
Vynález tiež poskytuje spôsob výroby tekutej kompozície. Tekutá kompozícia sa môže použiť ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním. Metóda zahŕňa zmiešanie v akomkoľvek poradí biodegradovateľného termoplastického polyesteru, biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla a leuprolid acetátu. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo tu boli uvedené. Miešanie sa vykonáva po dostatočne dlhú dobu, ktorá je dostačujúca na tvorbu tekutej kompozície použiteľnej ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním. Výhodne sú biokompatibilný termoplastický polyester a biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo zmiešané dohromady, až utvoria zmes a táto zmes sa potom kombinuje s leuprolid acetátom, až vznikne tekutá kompozícia.
Vynález tiež poskytuje biodegradovateľný implantát, ktorý sa vytvorí in situ, v tele pacienta. Produkt biodegradovateľného implantátu sa pripraví nasledovne: tekutá kompozícia sa injekčné aplikuje do tela pacienta, kde sa nechá biokompatibilné poláme rozpúšťadlo rozptýliť a vytvorí sa tak tuhý biodegradovateľný implantát. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádza. Pacient je výhodne človek. Tuhý implantát výhodne uvoľňuje účinné množstvo leuprolidu počas biodegradácie implantátu v tele pacienta.
Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy biodegradovateľného implantátu in situ, v tele žijúceho pacienta. Tento spôsob zahŕňa injekčnú aplikáciu tekutej kompozície podľa vynálezu do tela pacienta, kde sa nechá biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo rozptýliť, až dôjde k vzniku tuhého biodegradovateľného implantátu. Tekutá kompozícia obsahuje účinné množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru, účinné množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla a účinné množstvo leuprolid acetátu. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádzajú. Výhodne tuhý biodegradovateľný implantát uvoľňuje účinné množstvo leuprolid acetátu difúziou, eróziou alebo kombináciou difúzie a erózie pri procese biodegradácie tuhého implantátu v tele pacienta.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečby alebo prevencie rakoviny u pacienta. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva tekutej kompozície vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje takúto liečbu alebo prevenciu. Špeciálne môže ísť o rakovmu prostaty. Navyše pacient môže byť človek.
Vynález tiež poskytuje spôsob redukovania hladín LHRH u pacienta. Tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva tekutej kompozície vynálezu pacientovi, ktorý potrebuje znížiť hladinu LHRH. Špeciálne môže byť zníženie hladín LHRH užitočné pri liečbe endometriózy. Navyše môže byť pacientom človek.
Vynález tiež poskytuje súpravu. Táto súprava obsahuje prvú a druhú nádobku. Prvá nádobka zahŕňa kompozíciu, ktorá obsahuje biodegradovateľný termoplastický polyester a biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo. Druhá nádobka obsahuje leuprolid acetát. Tieto zložky, ich vlastnosti a výhodné množstvo sa tu uvádzajú. Výhodné je, pokiaľ prvý kontajner je injekčná striekačka a druhý kontejner je tiež injekčná striekačka. Navyše je výhodné, aby sa leuprolid acetát lyofilizoval. Súprava môže výhodne obsahovať inštrukcie. Výhodne sa môže prvý kontejner spojiť s druhým kontejnerom. Ešte výhodnejšie sú obidva kontajnery prispôsobené tak, aby sa mohli navzájom spojiť.
Vynález tiež poskytuje tuhý implantát. Tuhý implantát obsahuje biokompatibilný termoplastický polyester a leuprolid acetát. Biokompatibilný termoplastický polyester je aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách. Tuhý implantát má tuhú alebo želatínovú matricu, kde matrica tvorí jadro obklopené obalom. Tuhý implantát môže ďalej obsahovať biokompatibilné organické rozpúšťadlo. Biokompatibilné organické rozpúšťadlo je výhodne miešateľné až dispergovateľné vo vodnej alebo telovej tekutine.
Navyše biokompatibilné organické rozpúšťadlo výhodne rozpúšťa termoplastický polyester. Množstvo biokompatibilného organického rozpúšťadla, pokiaľ je prítomné, je výhodne minimálne, v rozmedzí od 0 hmotn. % po 20 hmotn. % kompozície. Navyše je výhodné, pokiaľ sa množstvo biokompatibilného organického rozpúšťadla časom znižuje. Jadro výhodne obsahuje póry s priemerom od 1 do 1000 mikrónov. Obal výhodne obsahuje póry s menším priemerom, než majú póry jadra. Navyše póry obalu sú výhodne také veľké, že je obal funkčne neporézny v porovnaní s jadrom.
Špecifické a výhodné biodegradovateľné termoplastické polyestery a poláme aprotické rozpúšťadla; rozmedzie termoplastických polyesterov, polárnych aprotických rozpúšťadiel, leuprolid acetátu a tekutých kompozícií; molekulárne hmotnosti termoplastického polyesteru; a rozmedzia tuhého implantátu, ktoré sa tu opíšu, uvádzame iba na ilustráciu; nevylučujú použitie iných biodegradovateľných termoplastických polyesterov, polárnych aprotických rozpúšťadiel; leuprolid acetátu, a tekutých kompozícií; molekulárnej hmotnosti termoplastického polyesteru; a rozmedzie tuhého implantátu.
Vynález poskytuje tekutú kompozíciu na použitie ako implantát s kontrolovaným uvoľňovaním, spôsob na prípravu tekutej kompozície, spôsob použitia tekutej kompozície, biodegradovateľný implantát, ktorý je formovaný in situ z tekutej kompozície, spôsob výroby biodegradovateľného implantátu in situ, spôsob použitia biodegradovateľného implantátu utvoreného in situ, súprava obsahujúca tekutú kompozíciu a tuhý implantát. Tekutá kompozície sa môže použiť na poskytnutie biodegradovateľného alebo bioerodovateľného in situ vytvoreného implantátu u zvierat. Tekutá kompozícia sa skladá z biodegradovateľného termoplastického polyméru alebo kopolyméru v kombinácii s polárnym aprotickým rozpúšťadlom. Biodegradovateľné termoplastické polyestery alebo kopolyméry sú značne nerozpustné vo vode a telových tekutinách, sú biokompatibilné, a biodegradovateľné a/alebo bioerodovateľné vnútri zvieracieho organizmu. Tekutá kompozícia sa podáva ako kvapalina alebo gél do tkaniva, kde je in situ vytvorený implantát. Kompozícia je biokompatibilná a polyméma matrica nespôsobuje podstatné podráždenie alebo odumretie tkaniva v mieste, kde je umiestnený implantát. Implantát možno použiť na dodávanie leuprolid acetátu.
Výhodne môže byť tekutá kompozícia kvapalina alebo gél, ktoré sa hodia na injekčné podanie pacientom (napríklad človeku). Termín „tekutá“ tu použitý sa týka vlastnosti kompozície injikovať sa do tela pacienta prostredníctvom média (napríklad injekčná striekačka). Napríklad možno kompozíciu vpichnúť pod kožu pacienta injekčnou striekačkou. Vlastnosť kompozície injekčné podaná pacientovi bude typicky závisieť od viskozity kompozície. Kompozícia s takou viskozitu, že pôjde pretlačiť do tela pacienta cez médium (napríklad injekčná striekačka). Termín „kvapalina“ tu použitý je substancia, ktorá prekonáva neustálu deformáciu pri (strihovom) tlaku/napätí. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4. rozšírené vydanie., Chemical Publishing Co., Inc., str. 707, NY, NY, (1986). Termín „gél“ tu použitý je substancia majúca želatínové, rôsolovité alebo koloidné vlastnosti. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4. rozšírené vydanie., Chemical Publishing Co., Inc., str. 567, NY, NY, (1986).
Biodegradovateľný termoplastický polyester
Poskytnutá je termoplastická kompozícia, v ktorej sú rozpustené v biokompatibilnom aprotickom rozpúšťadle tuhý, biodegradovateľný polyester a leuprolid acetát, aby sa vytvorila tekutá kompozícia, ktorú možno potom aplikovať pomocou injekčnej striekačky a ihly. Možno použiť akýkoľvek biodegradovateľný termoplastický polyester, pokiaľ je tento biodegradovateľný termoplastický polyester aspoň značne nerozpustný vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Biodegradovateľné termoplastické polyestery uvádzajú napríklad USA patenty číslo 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; a 5 990 194, kde sa biodegradovateľný termoplastický polyester uvádza ako termoplastický polymér. Príklady biodegradovateľných termoplastických polyesterov zahŕňajú polylaktidy, polyglykolidy, polykaprolaktóny, ich kopolyméry, ich terpolyméry a akákoľvek ich kombinácia. Výhodne je výhodným biodegradovateľným termoplastickým polyesterom polylaktid, polyglykolid, ich kopolymér, ich terpolymér, alebo ich kombinácia.
Typ, molekulárna hmotnosť a množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru prítomného v kompozíciu bude typicky závisieť od požadovaných vlastností implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad typ, molekulárna hmotnosť a množstvo biodegradovateľného termoplastického polyesteru môže ovplyvniť dobu, po ktorú sa leuprolid acetát uvoľňuje z implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne v jednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s mesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení podľa vynálezu môže byť biodegradovateľný termoplastický polyester výhodne 50/50 poly(DL-laktid-ko-glykolid) obsahujúci karboxylovú koncovú skupinu; môže byť obsiahnutý v rozmedzí od 30 hmotn. % po 40 hmota. % kompozície; a môže mať priemernú molekulovú hmotnosť približne od 23 000 do 45 000. Alternatívne, v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť biodegradovateľný termoplastický polyester výhodne 75/25 poly (DL-laktid-ko-glykolid) bez karboxylovej koncovej skupiny; môže byť obsiahnutý v rozmedzí od 40 hmotn. % do 50 hmotn. % kompozície a môže mať priemernú molekulovú hmotnosť približne od 15 000 do 24 000.
Karboxylová koncová skupina 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolidu) sa môže chrániť akoukoľvek výhodnou chrániacou skupinou. Výhodné skupiny na chránenie karboxylovej skupiny sú zjavné ľuďom pracujúcim v odbore (Pozri napr. T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981, a odkazy tu uvedené). Výhodné ukážkové chrániace skupiny zahŕňajú (C! - C12)alkyl a (C6 - C10)aryl(Ci - C12)alkyl, kde akýkoľvek alkyl alebo aryl môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viac (napríklad 1, 2 alebo 3) hydroxylovými skupinami. Výhodné chrániace skupiny zahŕňajú napríklad: metyl, dodecyl a 1-hexanol.
Molekulová hmotnosť termoplastického polyesteru
Molekulová hmotnosť polyméru použitého vo vynáleze môže ovplyvniť rýchlosť uvoľnenia leuprolid acetátu, pokiaľ sa tekutá kompozícia použila ako prostredník. Pri týchto podmienkach so zvyšujúcou sa molekulovou hmotnosťou polyméru sa znižuje rýchlosť uvoľnenia leuprolid acetátu zo systému. Tento jav sa môže výhodne použiť pri formulovaní systémov na kontrolované uvoľnenia leuprolid acetátu. Na relatívne rýchle uvoľnenia leuprolid acetátu možno voliť polyméry s nižšou molekulovou hmotnosťou, aby sa dosiahla požadovaná rýchlosť uvoľnenia. Na uvoľnenie leuprolid acetátu po relatívne dlhú dobu možno zvoliť polymér s vyššou molekulovou hmotnosťou. Podľa toho možno polymémy systém vytvoriť v optimálnom rozmedzí molekulovej hmotnosti polyméru na uvoľnenia leuprolid acetátu po zvolený časový úsek.
Molekulová hmotnosť polyméru sa môže líšiť použitím akéhokoľvek druhu metódy. Voľbu metódy typicky určuje typ polymémej kompozície. Napríklad, pokiaľ sa použije termoplastický polyester, ktorý je biodegradovateľný hydrolýzou, môže sa molekulová hmotnosť meniť kontrolovanou hydrolýzou, ako napr. v parnom autokláve. Typicky stupeň polymerizácie sa môže kontrolovať napríklad zmenou počtu a typu reaktívnych skupín a reakčných časov.
Poláme aprotické rozpúšťadlo
Možno použiť akékoľvek výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo s podmienkou, že výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo je miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Výhodné poláme aprotické rozpúšťadla uvádza napríklad Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); USA patent číslo 5 324 519; 4 938 763; 5 702 716; 5 744 153; a 5 990 194. Výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo by malo byť schopné difundovať do telových tekutín, takže dôjde ku koagulácii alebo stuhnutí tekutej kompozície. Je tiež výhodné, aby poláme aprotické rozpúšťadlo pre biodegradovateľný polymér bolo netoxické a okrem iného biokompatibilné. Poláme aprotické rozpúšťadlo je výhodne biokompatibilné. Príklady výhodných polárnych aprotických rozpúšťadiel zahŕňajú poláme aprotické rozpúšťadla s amidovou skupinou, esterovou skupinou, uhličitanovou skupinou, ketónom, éterom, sulfonylovou skupinou, alebo ich kombináciou. Výhodne môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom N-metyl-2-pyrolidón, 2-pyrolidón, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín, alebo akákoľvek ich kombinácia. Výhodnejšie môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom N-metyl-2-pyrolidón.
Poláme aprotické rozpúšťadlo môže byť prítomné v akomkoľvek množstve s podmienkou, že je poláme aprotické rozpúšťadlo miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových tekutinách. Typ a množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla prítomného v kompozícii bude typicky závisieť od požadovaných vlastností implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad, typ a množstvo biokompatibilného polárneho aprotického rozpúšťadla môže ovplyvniť dĺžku časového úseku, po ktorej sa leuprolid acetát uvoľňuje z implantátu skontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne v jednom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť polárnym aprotickým rozpúšťadlom výhodne N-metyl-2-pyrolidón a výhodne je obsiahnutý v množstve od 60 hmotn. % po 70 hmotn. % kompozície. Prípadne v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť poláme aprotické rozpúšťadlo výhodne N-metyl-2-pyrolidón a výhodne môže byť obsiahnutý v množstve od 50 hmotn. % po 60 hmotn. % kompozície.
Rozpustnosť biodegradovateľných termoplastických polyesterov v rôznych polárnych aprotických rozpúšťadlách sa bude líšiť v závislosti od ich kryštalickej štruktúry, ich hydrofilnosti, viazania vodíka a molekulárnej hmotnosti. Takže nie všetky biodegradovateľné termoplastické polyestery budú rozpustné v rovnakom polárnom aprotickom rozpúšťadle, ale každý biodegradovateľný termoplastický polymér alebo kopolymér by mal mať výhodné poláme aprotické rozpúšťadlo. Polyméry s nižšou molekulovou hmotnosťou sa budú normálne rozpúšťať v rozpúšťadlách ľahšie než polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou. Výsledkom je, že koncentrácia polyméru rozpusteného v rôznych rozpúšťadlách sa bude líšiť podľa typu polyméru a jeho molekulovej hmotnosti. Naopak polyméry s vyššou molekulovou hmotnosťou budú mať normálne väčšiu tendenciu ku koagulácii než polyméry s veľmi nízkou molekulovou hmotnosťou. Navyše polyméry s vyššou molekulovou hmotnosťou budú poskytovať roztoky s vyššou viskozitou než materiály s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Napríklad, polymliečna kyselina s nízkou molekulovou hmotnosťou vytvorená kondenzáciou kyseliny mliečnej sa bude rozpúšťať v N-metyl-2-pyrolidóne (NMP) a dá 73 hmotn. % roztok, ktorá si zachová vlastnosť ľahko prenikať injekčnou ihlou so šírkou 23, zatiaľ čo poly(DL-laktid) (DL-PLA) vytvorený ďalšou polymerizáciou DL-laktidu poskytne roztok s rovnakou viskozitou pri rozpustení v NMP v množstve iba 50 hmotn. %. Roztok polyméru s vyššou molekulovou hmotnosťou pri styku s vodou okamžite koaguluje. Roztok polyméru s nižšou molekulovou hmotnosťou, aj keď koncentrovanejší, koaguluje po umiestnení do vody veľmi pomaly. Zistilo sa tiež, že roztoky obsahujúce veľmi vysoké koncentrácie polymérov s vysokou molekulovou hmotnosťou niekedy koagulujú alebo tuhnú pomalšie než viac zriedené roztoky. Existuje domnienka, že vysoká koncentrácia prekáža difúzii rozpúšťadla z vnútra polymémej matrice a následne tak zabraňuje prieniku vody do matrice, kde môže vyzrážať polyméme reťazce. Existuje teda optimálne koncentrácia, pri ktorej môže rozpúšťadlo difundovať z polymémeho roztoku a voda preniká dovnútra a zráža polymér.
Leuprolid acetát sa výhodne pred použitím lyofílizuje. Typicky, leuprolid acetát sa môže rozpustiť vo vodnom roztoku, sterilné prefiltrovať a lyofílizovať v injekčnej striekačke. Roztok polymér/rozpúšťadlo sa môže naplniť do ďalšej injekčnej striekačky. Tieto dve injekčné striekačky sa môžu potom vzájomne prepojiť a ich obsahy sú preháňané tam a späť, dokiaľ nedôjde k dokonalému premiešaniu roztoku polymér/rozpúšťadlo s leuprolid acetátom až sa vytvorí tekutá kompozícia. Tekutú kompozíciu možno nabrať do jednej injekčnej striekačky. Potom možno obidve injekčné striekačky oddeliť. Na injekčnú striekačku s tekutou kompozíciou možno nasadiť ihlu. Tekutú kompozíciu možno potom injekčné aplikovať do tela. Tekutá kompozícia sa môže vytvoriť a podať pacientovi tak, ako opisuje napríklad USA patent číslo 5 324 519, 4 938 763, 5 702 716, 5 744 153, a 5 990 194, alebo ako tu bolo opísané. Akonáhle sa nachádza na mieste, dôjde k rozptýleniu rozpúšťadla a zvyšný polymér stuhne a vytvorí sa tak tuhá štruktúra. Rozpúšťadlo sa rozptýli a polymér stuhne a uzavrie leuprolid acetát vnútri tuhej matrice.
Uvoľnenie leuprolid acetátu z týchto tuhých implantátov bude prebiehať podľa rovnakých všeobecných pravidiel ako uvoľnenie liekov z monolitických polymémych zariadení. Uvoľnenie leuprolid acetátu môže ovplyvniť veľkosť a tvar implantátu, množstvo leuprolid acetátu vnútri implantátu, faktor priepustnosti zahŕňajúci leuprolid acetát a konkrétny polymér a degradácia polyméru. V závislosti od zvoleného množstva leuprolid acetátu, ktorý sa má dodať, môže uvedené parametre upraviť pracovník zbehlý v dodávaní liekov tak, aby sa dosiahla požadovaná rýchlosť a dĺžka uvoľnenia.
Množstvo leuprolid acetátu inkorporovaného do tekutého, in-situ vytvoreného, tuhého implantátu závisí od požadovaného profilu uvoľnenia, koncentrácie leuprolid acetátu požadovanej pre biologický účinok a dĺžky doby, po ktorú sa má počas liečby leuprolid acetát uvoľniť. Nie je tu kritická horná hranica množstva leuprolid acetátu inkorporovaného do polymémeho roztoku, okrem požiadavky na prijateľnú viskozitu roztoku alebo disperziu na podanie prostredníctvom injekčnej ihly. Dolná hranica pre obsah leuprolid acetátu inkorporovaného do zariadenia na dodávanie závisí iba od aktivity leuprolid acetátu a potrebnej dĺžky liečby. Špeciálne v jednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení môže byť leuprolid acetát výhodne obsiahnutý v množstve od 2 hmotn. % po 4 hmotn. % kompozície. Prípadne v inom uskutočnení podľa vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu. V takomto uskutočnení podľa vynálezu môže byť leuprolid acetát výhodne obsiahnutý v množstve od 4 hmotn. % po 8 hmotn. % kompozície. Tuhý implantát vytvorený z tekutého systému bude uvoľňovať leuprolid acetát obsiahnutý vnútri jeho matrice kontrolovanou rýchlosťou až sa leuprolid acetát účinne spotrebuje.
Dávkovanie
Množstvo podanej tekutej kompozície bude typicky závisieť od požadovaných vlastností implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Napríklad množstvo tekutej kompozície môže ovplyvniť dobu, po ktorú sa leuprolid acetát uvoľňuje z implantátu s kontrolovaným uvoľňovaním. Špeciálne v jednom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s jednomesačným dodávaním leuprolid acetátu.
V takomto uskutočnení sa môže podať 0,20 ml až 0,40 ml tekutej kompozície. Prípadne, v inom uskutočnení vynálezu sa môže kompozícia použiť na vytvorenie systému s trojmesačným dodávaním leuprolid acetátu.
V takomto uskutočnení sa môže podať okolo 0,30 ml až 0,50 ml tekutej kompozície.
Prekvapivo sa zistilo, že kvapalné polyméme kompozície podľa vynálezu sú omnoho účinnejšie pri dodávaní leuprolid acetátu než Lupron® Depot. Špeciálne, ak je ukázané v nasledujúcich príkladoch, hladiny testosterónu získané pri podávam kvapalnej polymémej kompozícii podľa vynálezu obsahujúcej leuprolid acetát sú v dlhých časových úsekoch u psov nižšie v porovnaní s Lupron® Depotom, a tiež po šesť mesačnej dobe podávania u človeka sú nižšie než hodnoty udávané v literatúre pre Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, zv. 143, január, 68 (1990)).
Všetky publikácie, patenty a patentové dokumenty sú tu zahrnuté odkazom, hoci sa pôvodne zahrnuli odkazom jednotlivo. Vynález teraz opíšeme pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje sérové hladiny leuprolid acetátu u psov po podaní formule ATRIGEL® - 6 hmotn./hmotn. % lieku a Lupron®.
Obr. 2 ukazuje zníženie hladiny testosterónu u psov pri podaní 90 denných formúl ATRIGEL® a Lupron®.
Obr. 3 ukazuje hladiny leuprolidu v sére u psov (n=8), ktorým sa podala 90 denná formula ATRIGEL® a Lupron® v dávke 22,5 mg LA.
Obr. 4 ukazuje hladinu testosterónu v sére u psov (n=8), ktorým sa podala 90 denná formula ATRIGEL® a Lupron® v dávke 22,5 mg LA.
Obr. 5 ukazuje sérové hladiny testosterónu u krýs- 4 mesačná formula, 14 850 daltonov verzus 26 234 daltonov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Poly(DL-laktid-ko-glykolid) s pomerom 50/50 laktid ku glykolidu a koncová karboxylová skupina (RG 504H od Boehringer Ingelheim) sa rozpustili v N-metyl-2-pyrolidóne (NMP), čo dalo 34 hmotn. % polymérny roztok. Tento polymémy roztok ATRIGEL® sa naplnil do 1,25 ml polypropylénových injekčných striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 330 ml a finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu o 20 kilogray. Molekulárna hmotnosť polyméru po gama ožiarení bola 32 000 daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode, sterilné filtroval cez filter 0,2 mm, a plnil do polypropylénových injekčných striekačiek s objemom 1 ml s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a voda sa odstránila vo vákuu, čo dalo 10,2 mg lyofilizovaného koláča peptidu. Tieto dve striekačky sa spojili tesne pred použitím a obsahy sa premiešali 30-krát tam a späť medzi obidvoma striekačkami. Formulácia sa naplnila späť do striekačky s kompatibilným uzáverom (m), oddelila sa a nasadila sa ihla s veľkosťou 1,27 cm a šírkou 20. Obsah injekčných striekačiek sa potom aplikoval podkožné 7 samcom psa rasy bigl v celkovej dávke 250 mg polymémej formulácie obsahujúcej 7,5 mg leuprolid acetátu. Mikročastice Lupron® Depot obsahujúce 7,5 mg leuprolid acetátu sa injekčné podali do svalu ďalšej skupine 7 psov rasy bigl. Sérové vzorky sa odoberali od všetkých psov na začiatku a v dňoch 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35,42, 49, 55, 63, 77, a 91.
Vo vzorkách séra sa analyzoval testosterón s použitím RIA metód. Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že obidva produkty účinne znižujú koncentráciu testosterónu pod hladinu zodpovedajúcu kastrácii u človeka - 0,5 ng/ml po približne 14 dňoch a udržujú tento účinok počas 42 dní. Celkove sa ukázalo, že hodnoty testosterónu získané s použitím Lupron® Depot boli mierne nižšie než hodnoty pozorované pri ATRIGEL® polymémom systéme.
Tabuľka 1. Hodnoty testosterónu v sére u psov
Hodnoty testosterónu, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 2,23 3,52
3 5,50 4,85
7 0,47 1,05
14 0,60 0,39
21 0,36 0,07
28 0,24 0,08
35 0,15 0,07
42 0,51 0,31
49 2,09 0,30
55 2,85 1,08
63 4,95 0,77
77 4,82 1,22
91 2,23 2,84
Príklad 2
Rovnaký polymémy roztok ako v príklade 1 sa sterilné prefiltroval cez 0,2 mm filter, čo dalo polymérmi formuláciu s molekulovou hmotnosťou 48 000 daltonov. Sterilný polymémy roztok sa potom naplnil sterilné do (f) polypropylénových striekačiek. Tiež rovnaký objem polymémeho roztoku sa pred sterilnou filtráciou rozdelil na štyri rôzne vzorky, naplnil do polypropylénových striekačiek a vystavil gama žiareniu pri štyroch úrovniach ožiarenia, aby sa polymér rozložil na rôzne molekulové hmotnosti. Polymér po ožiarení pri rôz nych úrovniach dávok mal nasledujúce molekulové hmotnosti: 33 500, 26 500, 23 000 a 20 000 daltonov. Všetkých päť formulácií sa kombinovalo s leuprolid acetátom podľa tu uvedeného opisu a injekčné vpravilo pod kožu samcom psa druhu bigl. Určenie sérového testosterónu po 45 dňoch ukázalo, že všetky formulácie účinne znižovali koncentráciu testosterónu pod kastračné hladiny, okrem formulácie s najnižšou molekulovou hmotnosťou 20 000 daltonov. ATRIGEL® polyméma formulácia obsahujúca leuprolid acetát je teda účinná pri znižovaní testosterónu počas jedného mesiaca v širokom rozmedzí molekulových hmotností polyméru od 23 000 po 45 000 daltonov.
Príklad 3
Polyméma formulácia opísaná v príklade 1 po gama ožiarení s veľkosťou 20 kilogray sa kombinovala s leuprolid acetátom a podkožné injekčné aplikovala 8 samcom psa druhu bigl. Lupron®Depot obsahujúci
7,5 mg leuprolid acetátu sa podal injekciou intramuskuláme 8 samcom psa Bigl. Vzorky séra sa odobrali na začiatku a potom v dňoch: 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34, a 36. Vzorky séra sa analyzovali na testosterón a leuprolid pomocou RIA. Hodnoty koncentrácie testosterónu v sére uvedené v tabuľke 2 ukazujú, že oba produkty boli u psov účinné pri znižovaní testosterónu pod úroveň zodpovedajúcej ľudskej kastrácii s tým, že produkt Lupron® Depot bol mierne účinnejší v dlhších časových úsekoch. Uvažovalo sa, že dôvodom týchto rozdielov boli vyššie hladiny leuprolidu v sére pre produkt Lupron® Depot v stredných časových úsekoch, čo ukazuje tabuľka 3. Na základe týchto údajov sa očakávalo, že produkt ATRIGEL® s leuprolidom bude účinný, ale najskôr nie tak efektívny ako produkt Lupron® Depot.
Tabuľka 2. Hladiny testosterónu v sére psov
Hodnoty testosterónu, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 4,56 5,09
2 5,81 6,19
3 6,69 4,99
7 0,55 1,90
14 0,66 0,24
22 0,96 0,15
28 0,49 0,11
30 1,01 0,17
32 0,90 0,25
34 1,53 0,35
36 0,98 0,27
Tabuľka 3. Hladiny leuprolidu v sére psov
Hodnoty leuprolidu v sére, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®
1 3,98 1,94
2 2,34 1,41
3 0,81 0,93
7 1,01 1,55
14 0,29 1,99
22 0,58 2,11
28 0,47 0,70
30 0,68 0,49
32 0,51 0,31
34 0,41 0,53
36 0,25 0,18
Príklad 4
Polyméma formulácia opísaná v príklade 1 sa pripravila pri podmienkach GMP, naplnila do injekčných striekačiek, ožiarila pri 20 kilogray. Sterilný polymémy roztok sa potom kombinoval s leuprolid acetátom, ktorý sa sterilné prefiltroval do ďalšej striekačky. Tieto dve striekačky sa spojili, ich obsahy sa 30-krát navzájom premiešali a obsahy sa vpravili injekčné pod kožu pacientom s rakovinou prostaty, ktorým sa vybrali vajíčka. Vzorky séra sa odoberali počas 28 dní a analyzovala sa koncentrácia leuprolidu s použitím legalizovaných/potvrdených RIA metód. Údaje uvedené v tabuľke 4 ukazujú začiatočnú dávku lieku, po ktorej nasledujú celkom konštantné hladiny počas 28 dní. Pri porovnaní týchto údajov s údajmi pre Lupron® Depot publi kovanými v literatúre, sú hodnoty veľmi podobné, očakáva sa teda, že obidva produkty budú mať u pacientov s rakovinou prostaty rovnakú účinnosť.
Tabuľka 4, Hladiny leuprolidu v sére pacientov
Hodnoty leuprolidu v sére, ng/ml
Čas, dni ATRIGEL® Lupron®1
0,167 25,26 20
14 0,28 -
17 - 0,8
21 0,37 -
28 0,42 0,36
‘Sharifi
Príklad 5
Produkt ATRIGEL® leuprolidu opísaný v príklade 4 sa podal injekčné podkožné (s.c.) pacientom s rakovinou prostaty v hlavných klinických skúškach. Každých 28 dní sa pacientom aplikovala ďalšia injekcia produktu, až dostali celkom 6 injekcií. Vzorky séra sa odoberali v rôznych časoch a zistili sa koncentrácie testosterónu pomocou potvrdených RIA metód. Hodnoty uvedené v tabuľke 5 ukazujú, že koncentrácie testosterónu v sére dosiahli hodnoty kastrácie - 50 ng/dl (0,5ng/ml) po 21 dňoch. Koncentrácie testosterónu sa potom zmenšovali na hodnotu 7,77 ng/dl, ktorá sa dosiahla 56. deň, po zvyšok štúdie potom zotrvali na tejto hodnote. Porovnáme koncentrácií testosterónu s publikovanými hodnotami, ktoré sa dosiahli s produktom Lupron® Depot uvedenými v tabuľke 5 ukazujú, že produkt ATRIGEL® leuprolidu je účinnejší a dosahuje u človeka nižšie hladiny testosterónu.
Tabuľka 5. Hladiny testosterónu v sére ľudských pacientov
Hodnoty testosterónu v sére, ng/dl
Čas, dni ATRIGEL®1 Lupron®2
0 397,8 370,6
4 523,0 552,7
21 49,37 33,8
28 23,02 17,0
56 7,77 <15,0
84 7,77 <15,0
112 6,93 <15,0
140 7,41 <15,0
168 7,58 íl 5,0
1 = 36 pacientov 2 = 56 pacientov (Sharifi)
Príklad 6
Poly(DL-laktid-ko-glykolid) s molekulárnym pomerom laktidu ku glykolidu 75/25 (Birmingham Polymér, Inc.) sa rozpustil v NMP, čo dalo roztok s 45 hmotn. % polyméru. Tento roztok sa naplnil do 3,0 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) a finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu o 23,2-24,6 kilogray. Molekulová hmotnosť polyméru po ožiarení bola 15 094 daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode, sterilné prefiltroval cez 0,2 mm filter a naplnil do polypropylénovej striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a vo vákuu sa odstránila voda, čo dalo lyofilizovaný koláč leuprolidu. Obidve striekačky sa spojili pomocou spojky tesne pred použitím a obsahy obidvoch striekačiek sa premiešali preháňaním materiálov 40-krát tam a späť medzi striekačkami, čo poskytlo formuláciu s 6 hmotn. % leuprolid acetátu. Produkt sa potom naplnil do striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m) a nasadila sa ihla s veľkosťou 1,27 cm šírky 20.
Formulácia obsahujúca leuprolid acetát sa potom aplikovala podkožné 5 samcom psa rasy Bigl v celkovej dávke 25,6mg/kg/deň. Komerčne dostupné mikročastice Lupron® Depot s trojmesačným uvoľňovaním sa podali injekciou do svalu 5 samcom psa rasy Bigl v rovnakej celkovej dávke. Skutočné dávky boli 31,4 mg/kg/deň pre formuláciu ATRIGEL® s leuprolidom a 25,3mg/kg/deň pre produkt Lupron® Depot. Na začiatku a v dňoch: 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 a 150 sa odobralo sérum od každého psa a stanovili sa koncentrácie testosterónu pomocou RIA a koncentrácie leuprolidu pomocou LC/MS/MS.
Údaje ukázali, že uvedené hodnoty leuprolidu v sére boli naozaj vyššie pre formuláciu ATRIGEL® v porovnaní s produktom Lupron® Depot počas prvých 30 dní, potom sa počas ďalších 120 dní znižovali na rovnaké hodnoty ako pri Lupron® Depot produkte (obrázok 1). Nič na tom, hladiny testosterónu boli porovna teľné pre obidva produkty počas 70 dní, ale potom produkt Lupron® Depot nedokázal udržať hodnoty testosterónu zodpovedajúce ľudskej kastrácii. Tento výsledok bol prekvapujúci, pretože hodnoty leuprolidu pri obidvoch produktoch boli v dlhších časových úsekoch porovnateľné.
Príklad 7
Pripravila sa rovnaká polyméma formulácia, ktorá bola opísaná v príklade 6 a naplnila sa do polypropylénových striekačiek s objemom 1,25 ml s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 400 ml. Produkt sa finálne sterilizoval vystavením gama žiareniu s hodnotou 23 až 25 kilogramy. Molekulová hmotnosť polyméru po ožiarení bola 14 800 daltonov. Leuprolid acetát sa rozpustil vo vode a sterilné prefiltroval použitím 0,2 mm filtra a naplnil do 1,0 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (m). Vodný roztok sa zmrazil a voda sa odstránila vo vákuu, čo dalo 28,2 mg lyofílizovaného koláča leuprolid acetátu. Okamžite pred použitím sa obidve striekačky spojili a ich obsahy sa premiešali preháňaním materiálov tam a späť medzi striekačkami celkom 40-krát, čo poskytlo homogénnu zmes s obsahom leuprolid acetátu 6 hmotn. %. Formulácia sa potom naplnila do striekačky s kompatibilným spojovacím uzáverom (m), striekačky sa oddelili a nasadila sa.ihla 1,27 cm so šírkou 20.
Formulácia sa injekčné podala pod kožu 8 samcom psa rasy bigl v celkovej podanej dávke 22,5 mg leuprolid acetátu. Komerčne dostupné mikročastice Lupron® Depot s trojmesačným uvoľňovaním sa injekčné podali do svalu 8 samcom psa rasy bigl. Po 6 a 12 hodinách a vo dňoch: 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 a 91 sa odobrali vzorky séra a analyzovali koncentrácie testosterónu a leuprolid acetátu. V deň 91 sa zvieratám znova injekčné podali formulácie a sérum sa odobralo v deň 91 po 6 a 12 hodinách a znovu v dňoch: 92, 93, 94, 99 a 105. Priemerné koncentrácie leuprolid acetátu v sére po dlhších časových obdobiach boli pri produkte Lupron® Depot o hodne vyššie než pri formule ASTRIGEL®, čo je zrejmé z tabuľky 6 a obr. 3. Nič na tom, koncentrácie testosterónu boli v skutočnosti nižšie pre formulu ATRIGEL®, ako je ukázané v tabuľke 7 a obr. 4.
Tabuľka 6. Priemerné (SD) hodnoty leuprolidu (ng/ml) v sére psov (n = 8) po podaní trojmesačnej dávky produktov ATRIGEL® a LUPRON®
V Cas, dni Priemer, LA(ATRIGEL) Priemer, LA (Lupron)
0 0,1 0,1
0,25 221,38 21,5
0,5 54,13 5,99
1 24,29 4,43
2 9,01 3,43
3 6,23 1,61
7 1,25 1,08
14 0,99 1,16
21 0,35 4,16
28 0,31 1,24
35 0,27 1,73
49 0,45 1,04
64 0,34 1,78
77 0,29 1,59
91 0,17 0,78
91,25 254,88 25,15
91,5 84,74 6,85
92 17,61 4,63
93 7,32 4,36
94 5,27 4,11
99 2,04 2,48
105 0,85 1,35
Tabuľka 7. Priemerné (SD) hodnoty testosterónu (ng/ml) v sére psov (n = 8) po podaní trojmesačnej dávky produktov ATRIGEL® a LUPRON®
Čas, dni Začiatok, T Priemer, T(ATRIGEL) Priemer, T (Lupron)
0 2,29 1,42 3,38
0,25 2,29 3,45 5,25
0,5 2,29 2,92 5,67
1 2,29 2,99 6,35
2 2,29 4,14 5,74
Čas, dni Začiatok, T Priemer, T(ATRIGEL) Priemer, T (Lupron)
3 2,29 3,98 6,92
7 2,29 1,51 3,46
14 2,29 0,17 0,95
21 2,29 0,06 1,38
28 2,29 0,14 1,13
35 2,29 0,29 1,11
49 2,29 0,2 0,07
64 2,29 0,05 0,07
77 2,29 0,05 0,08
91 2,29 0,06 0,34
91,25 2,29 0,06 0,22
91,5 2,29 0,05 0,22
92 2,29 0,05 0,14
93 2,29 0,09 0,22
94 2,29 0,07 0,22
99 2,29 0,06 0,08
105 2,29 0,05 0,08
Príklad 8
Pripravili sa tri polyméme formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami obsahujúcimi 45 % hmotn. 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolidu) a naplnili sa do 1,25 ml polypropylénových striekačiek s kompatibilným spojovacím uzáverom (f) na objem 440 ml. Striekačky sa finálne sterilizovali vystavením gama ožiareniu o 23 až 25 kilogray. Molekulové hmotnosti týchto troch polymérov po ožiarení boli: 11 901, 13 308 a 21 268. Tieto polyméme roztoky sa kombinovali s lyofilizovaným leuprolid acetátom do ďalšej striekačky a potom sa injekčné aplikovali psom pod kožu v dávke 22,5 mg, ako bolo opísané v príklade 7. Vzorky séra sa odoberali na začiatku a potom v dňoch: 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 a 126. V sére sa stanovila pomocou RIA koncentrácia testosterónu. Výsledky ukázali, že dve polyméme formulácie s nižšou molekulovou hmotnosťou nedokázali znížiť koncentrácie testosterónu pod hladinu zodpovedajúcu ľudskej kastrácii po celých 90 dní, zatiaľ čo polymér s molekulovou hmotnosťou 21 268 bol účinný dlhšie než 3 vyhodnocované mesiace.
Príklad 9
Pripravili sa dve polyméme formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami obsahujúcimi 45 % hmotn. 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolidu) a naplnili sa do 1,25 ml polypropylénových striekačiek. Striekačky sa finálne sterilizovali vystavením gama žiareniu o 24 - 27 kilogray. Molekulové hmotnosti týchto dvoch polymérov po ožiarení mali 14 864 a 26 234 daltonov. Tieto polyméme roztoky sa kombinovali s lyofilizovaným leuprolid acetátom v ďalšej 1,25 ml polypropylénovej striekačke a premiešali 40-krát tam a späť, čo dalo homogénnu zmes o obsahu 6 % hmotn. Leuprolid acetátu. Obsahy sa potom naplnili do jednej striekačky, striekačky sa odpojili a nasadila sa ihla 1,27 cm šírky 20. Formulácia s leuprolid acetátom sa potom injekčné aplikovala pod kožu skupine 5 krýs v dávke 100 mg/kg/deň (12 mg/kg). Vzorky séra sa odobrali od všetkých zvierat na začiatku a potom v dňoch: 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120 a 132 a v nich sa pomocou metódy RIA stanovila koncentrácia testosterónu. Údaje uvedené na obrázku 5 naznačujú, že obidve polyméme formulácie s rôznymi molekulovými hmotnosťami boli účinné pri znižovaní hladiny testosterónu pod kastračnú úroveň počas 132 dní.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (28)

1. Tekutá kompozícia na použitie v implantáte s kontrolovaným uvoľňovaním, na zníženie hladín luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu u pacientov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
a) biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je 75/25 poly(DL-laktid-ko-glykolid) bez koncovej karboxy skupiny a je nerozpustný vo vodnom médiu alebo telovej tekutine;
b) biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z amidu, esteru, uhličitanu, ketónu, éteru; kde biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách; a
c) leuprolid acetát,
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester je prítomný v množstve 30 až 50 hmotn. %.
3. Kompozícia podlá nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľný termoplastický polyester má priemernú molekolovú hmotnosť 15 000 až 45 000.
4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je N-metyl-2-pyrolidón, 2-pyrolidón, Ν,Ν-dimetylformamid, propylénkarbonát, kaprolaktám, triacetín, alebo ich kombinácie.
5. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je N-metyl-2-pyrolidón.
6. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľné poláme aprotické rozpúšťadlo je prítomné v množstve od 60 hmotn. % do 70 hmotn. % kompozície.
7. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že biodegradovateľné poláme aprotické rozpúšťadlo je prítomné v množstve od 50 hmotn. % do 60 hmotn. % kompozície.
8. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca v množstve od 2 hmotn. % do 4 hmotn. % kompozície.
9. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca v množstve od 4 hmotn. % do 8 hmotn. % kompozície.
10. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca jekčné podkožné podávame.
11. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca
12. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca
13. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca mesiac.
14. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca tri mesiace.
sa t ý m , že leuprolid acetát je prítomný sa t ý m , že leuprolid acetát je prítomný sa tým, že je formulovaná ako systém na ins a t ý m , že má objem 0,20 ml až 0,40 ml.
sa t ý m , že má objem 0,30 ml až 0,50 ml.
sa t ý m , že je formulovaná na podanie raz za sa t ý m , že je formulovaná na podanie raz za
15. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná na podanie raz za šesť mesiacov.
16. Použitie kompozície obsahujúcej biodegradovateľný termoplastický polyester, biokompatibilné polárne aprotické rozpúšťadlo a leuprolid na výrobu liečiva na použitie pri znížení hladín luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu u pacientov podľa nárokov 1 až 15, vyznačujúce sa tým, že kompozícia je biodegradovateľný implantát s kontrolovaným uvoľňovaním in situ, ktorý stuhne ako náhle je injekčné aplikovaný pacientovi a vytvorí tuhý biodegradovateľný implantát, pričom biokompatibilným polárnym aprotickým rozpúšťadlom je amid, ester, uhličitan, ketón, éter, alebo ich kombinácie a biokompatibilné poláme aprotické rozpúšťadlo je miešateľné alebo dispergovateľné vo vodnom médiu alebo v telových tekutinách.
17. Použitie podľa nároku 16, kde pacientom je človek.
18. Použitie podľa nároku 16, kde tuhý implantát uvoľňuje terapeuticky účinné množstvo leuprolidu v priebehu biodegradácie tuhého implantátu v tele pacienta.
19. Použitie podľa nároku 16, kde tuhý biodegradovateľný implantát priľne ku tkanivu vnútri tela pacien-
20. Použitie podľa nároku 16, kde tuhý biodegradovateľný implantát uvoľňuje terapeuticky účinné množstvo leuprolidu difúziou, eróziou alebo kombináciou difúzie a erózie.
21. Použitie podľa nároku 16, kde leuprolidom je leuprolid acetát.
22. Použitie podľa nároku 16, kde zníženie hladín luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu je užitočné pri liečbe rakoviny prostaty.
23. Použitie podľa nároku 16, kde zníženie hladín luteinizačného hormónu - uvoľňovacieho hormónu je užitočné pri liečbe endometriózy.
24. Tuhý implantát, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
a) biodegradovateľný termoplastický polyester, ktorý je nerozpustný vo vodnom médiu alebo telovej tekutine; a
b) leuprolid acetát, kde tuhý implantát má tuhú alebo želatínovú mikroporéznu matricu, pričom matrica je jadro obklopené obalom.
25. Tuhý implantát podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje biokompatibilné organické rozpúšťadlo, ktoré je miešateľné až dispergovateľné vo vodnom médiu alebo telových kvapalinách a rozpúšťa termoplastický polyester.
26. Tuhý implantát podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že jadro obsahuje póry s priemerom od 1 do 1 000 pm.
27. Tuhý implantát podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že obal obsahuje póry s menším priemerom, nezje priemer pórov jadra.
28. Tuhý implantát podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že póry obalu majú takú veľkosť, že obal je v porovnaní s jadrom funkčne neporézny.
SK515-2003A 2000-09-21 2001-09-21 Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát SK287528B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66617400A 2000-09-21 2000-09-21
US09/711,758 US6565874B1 (en) 1998-10-28 2000-11-13 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
PCT/US2001/029612 WO2002030393A2 (en) 2000-09-21 2001-09-21 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5152003A3 SK5152003A3 (en) 2003-10-07
SK287528B6 true SK287528B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=27099398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK515-2003A SK287528B6 (sk) 2000-09-21 2001-09-21 Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát

Country Status (26)

Country Link
US (8) US6565874B1 (sk)
EP (3) EP1322286B3 (sk)
JP (4) JP2004510807A (sk)
KR (1) KR100831113B1 (sk)
CN (2) CN100536922C (sk)
AT (2) ATE458469T3 (sk)
AU (4) AU9293101A (sk)
BR (1) BRPI0114069B8 (sk)
CA (1) CA2436275C (sk)
CY (3) CY1106045T1 (sk)
CZ (1) CZ303134B6 (sk)
DE (2) DE60111068T3 (sk)
DK (3) DK1322286T6 (sk)
ES (3) ES2404559T3 (sk)
HU (1) HU228386B1 (sk)
IL (2) IL155006A0 (sk)
IS (1) IS6794A (sk)
MX (1) MXPA03002552A (sk)
NZ (1) NZ525210A (sk)
PL (1) PL226346B1 (sk)
PT (3) PT2158900E (sk)
RU (1) RU2271826C2 (sk)
SI (1) SI1322286T1 (sk)
SK (1) SK287528B6 (sk)
WO (1) WO2002030393A2 (sk)
ZA (1) ZA200302944B (sk)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
CN1269870C (zh) * 2000-08-07 2006-08-16 和光纯药工业株式会社 乳酸聚合物及其制备方法
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
EP1408876A4 (en) 2001-06-22 2004-09-22 Durect Corp ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE
TW200526267A (en) * 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
PT1941867E (pt) 2002-06-07 2012-02-16 Dyax Corp Polipeptídeo contendo um domínio kunitz modificado
CN1485072A (zh) * 2002-09-28 2004-03-31 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用
EP1622540A4 (en) * 2003-03-11 2009-12-30 Qlt Usa Inc PREPARATIONS OF ANTI-CANCER AGENTS DEPENDENT ON THE CELLULAR PROGRAM
PL1603532T3 (pl) * 2003-03-14 2009-02-27 Debio Rech Pharmaceutique S A System dostarczania podskórnego, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie do leczenia zaburzeń z deficytem cholinergicznym
EP1622448A2 (en) * 2003-05-01 2006-02-08 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Nasal administration of the lh-rh analog leuprolide
US20040224000A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-11 Romano Deghenghi Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers
WO2004103342A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
PT1663281E (pt) * 2003-08-29 2014-03-17 Dyax Corp Inibidores de proteases poli-peguilados
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
BRPI0418304A (pt) * 2004-01-07 2007-05-02 Trimeris Inc peptìdeo sintético, uso do mesmo, composição farmacêutica, seqüência de nucleotìdeos, e, métodos para inibição da transmissão de hiv para uma célula, para inibição da fusão de hiv, e para tratamento de um indivìduo infectado com hiv
TW200538148A (en) * 2004-01-13 2005-12-01 Vasogenix Pharmaceuticals Inc Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
US7976847B2 (en) * 2004-01-13 2011-07-12 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release CGRP delivery composition for cardiovascular and renal indications
US20090023644A1 (en) * 2004-01-13 2009-01-22 Southard Jeffery L Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications
AU2005209201B2 (en) 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
JP2007523196A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション Ｎｔ−４／５を用いて肥満または糖尿病を処置する方法
US7829105B2 (en) * 2004-03-02 2010-11-09 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone
MY144221A (en) * 2004-03-03 2011-08-15 Polynovo Biomaterials Pty Ltd Biocompatible polymer compositions for dual or multistaged curing.
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
BRPI0513243B8 (pt) 2004-07-12 2021-05-25 Allergan Inc composições oftálmicas e respectivos usos
US8541028B2 (en) 2004-08-04 2013-09-24 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
JP2008524235A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． オクトレオチド化合物の徐放性送達処方物
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
MX2007015465A (es) * 2005-06-07 2008-02-25 Saint Gobain Ceramics Un portador catalizador y un procedimiento para preparar el portador catalizador.
WO2007011340A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for treating prostate cancer
CN101300046A (zh) 2005-08-08 2008-11-05 Cytyc公司 隔开肿胀皮肤的方法
GB0517673D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Astrazeneca Ab Formulation
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US20070106271A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Remote control of substance delivery system
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US8068991B2 (en) * 2005-11-30 2011-11-29 The Invention Science Fund I, Llc Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
WO2007082726A2 (de) * 2006-01-17 2007-07-26 Medigene Ag Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen
CN101400363B (zh) 2006-01-18 2012-08-29 昌达生物科技公司 具有增强的稳定性的药物组合物
CA2637826A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corporation Methods for treating unwanted weight loss or eating disorders by administering a trkb agonist
EP1989220B1 (en) 2006-02-02 2011-12-14 Trimeris, Inc. Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties
EP1988920A1 (en) * 2006-02-02 2008-11-12 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
US8013061B2 (en) 2006-03-08 2011-09-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polyester based degradable materials and implantable biomedical articles formed therefrom
CN101511380B (zh) * 2006-07-11 2012-12-12 昌达生物科技公司 用于持续释放递送肽的药物组合物
US8076448B2 (en) * 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
AR063620A1 (es) * 2006-11-09 2009-02-04 Alcon Res Ltd Implante punctal que contiene una matriz polimerica insoluble en agua
WO2008067127A2 (en) * 2006-11-09 2008-06-05 Alcon Research, Ltd. Water insoluble polymer matrix for drug delivery
EA016176B1 (ru) 2006-12-18 2012-02-28 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Композиция с замедленным высвобождением и способ её получения
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7975699B2 (en) 2007-10-30 2011-07-12 The Invention Science Fund I, Llc Condoms configured to facilitate release of nitric oxide
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
PL3660073T3 (pl) * 2007-02-15 2023-12-27 Tolmar International Limited Poli(laktyd-ko-glikolid) o niskim nagłym uwalnianiu
CN101678125A (zh) * 2007-04-03 2010-03-24 特里梅里斯公司 用于递送抗病毒肽治疗剂的新制剂
EP2907524A1 (en) 2007-05-25 2015-08-19 RB Pharmaceuticals Limited Sustained delivery formulations of risperidone compounds
WO2009039968A2 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
BRPI0817697A2 (pt) * 2007-09-25 2015-04-07 Trimeris Inc Método de síntese de um peptídeo, conjunto de fragmentos de peptídeo, e, peptídeo
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US20090112193A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US7846400B2 (en) * 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
ES2718612T3 (es) 2007-12-20 2019-07-03 Evonik Corp Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US8828354B2 (en) 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US8846068B2 (en) 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US9125917B2 (en) 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US20090263443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedics, Inc. Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine
US8557273B2 (en) 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US9132085B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US8722079B2 (en) * 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
EP2293784B1 (en) 2008-06-03 2016-04-13 Indivior UK Limited Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system
CN102112107A (zh) * 2008-06-03 2011-06-29 托马医疗科技公司 具有改进的释放动力学特征的控制释放共聚物制剂
WO2009148583A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Method for improvement of octreotide bioavailability
PT2291174E (pt) * 2008-06-03 2015-05-20 Tolmar Therapeutics Inc Composição fluida compreendendo composições de oligómeropolímero biocompatíveis
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
CN101653422B (zh) * 2008-08-20 2013-03-20 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US9161903B2 (en) 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US8980317B2 (en) 2008-12-23 2015-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic
US8469779B1 (en) 2009-01-02 2013-06-25 Lifecell Corporation Method for debristling animal skin
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100239632A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8231891B2 (en) 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
US20110097380A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations having antimicrobial properties
US9504698B2 (en) * 2009-10-29 2016-11-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
ES2390439B1 (es) * 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
DK2394664T3 (en) 2010-05-31 2016-09-12 Laboratorios Farmacéuticos Rovi S A Antipsychotic injectable depot composition
PL2394663T3 (pl) 2010-05-31 2022-02-21 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Kompozycje do wstrzykiwania implantów biodegradowalnych in-situ
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
WO2011161531A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US8246571B2 (en) 2010-08-24 2012-08-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug storage and delivery device having a retaining member
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
US8404268B2 (en) 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
US8740982B2 (en) 2010-10-26 2014-06-03 Kyphon Sarl Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis
US9414930B2 (en) 2010-10-26 2016-08-16 Kyphon SÀRL Activatable devices containing a chemonucleolysis agent
US8623396B2 (en) 2010-12-03 2014-01-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
US9301946B2 (en) 2010-12-03 2016-04-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and GABA compounds in a biodegradable polymer carrier
CA2822854C (en) 2010-12-29 2020-01-07 Medincell Biodegradable drug delivery compositions
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
CA2832838C (en) 2011-04-14 2019-08-13 Lifecell Corporation Regenerative tissue matrix flakes
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
US9205241B2 (en) 2011-07-12 2015-12-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive material
US9132194B2 (en) 2011-07-12 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot
US9089523B2 (en) 2011-07-28 2015-07-28 Lifecell Corporation Natural tissue scaffolds as tissue fillers
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ES2726105T3 (es) 2011-12-20 2019-10-01 Lifecell Corp Productos de tejido fluidizable
EP3549615B1 (en) 2011-12-20 2020-12-16 LifeCell Corporation Sheet tissue products
AU2013212592B2 (en) 2012-01-24 2016-06-30 Lifecell Corporation Elongated tissue matrices
US9511018B2 (en) 2012-04-05 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable matrix
AU2013251800B2 (en) 2012-04-24 2016-09-29 Lifecell Corporation Flowable tissue matrices
US8735504B2 (en) 2012-05-02 2014-05-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for preparing polymers having low residual monomer content
CA2878446A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Lifecell Corporation Methods for improved treatment of adipose tissue
ES2849440T3 (es) 2012-09-26 2021-08-18 Lifecell Corp Tejido adiposo procesado
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
CN104994893B (zh) 2013-02-06 2018-01-05 生命细胞公司 用于组织产物的局部改性的方法
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
KR102555955B1 (ko) 2014-03-27 2023-07-18 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 당뇨병성 황반 부종의 치료를 위한 조성물 및 방법
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US10080877B2 (en) 2014-07-25 2018-09-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a drug cartridge
US20160106804A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
CA2965895C (en) 2014-11-07 2019-08-06 Indivior Uk Limited The use of sustained-release buprenorphine formulations for the treatment of pain or opioid use disorders
ES2836805T3 (es) 2015-08-03 2021-06-28 Tolmar International Ltd Sistema de administración de polímeros líquidos para la administración extendida de fármacos
KR102673927B1 (ko) * 2015-11-16 2024-06-10 에보닉 오퍼레이션스 게엠베하 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 주사 용액
FI3377041T3 (fi) 2015-11-16 2023-11-30 Medincell S A Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten pääainesosien morselloimiseksi ja/tai kohdentamiseksi synoviaalikudokseen
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
WO2017210109A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
USD802755S1 (en) 2016-06-23 2017-11-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet cartridge
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
US10497172B2 (en) * 2016-12-01 2019-12-03 Pinscreen, Inc. Photorealistic facial texture inference using deep neural networks
US11045583B2 (en) 2016-12-22 2021-06-29 Lifecell Corporation Devices and methods for tissue cryomilling
WO2018144603A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Veru Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR LONG TERM RELEASE OF GANADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH) ANTAGONISTS
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
KR102412628B1 (ko) * 2017-08-28 2022-06-23 차의과학대학교 산학협력단 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법
EP3639856B1 (en) * 2017-09-27 2022-08-03 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated gnrh derivative and pharmaceutical composition containing same
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
WO2019079570A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Lifecell Corporation ADIPOSE TISSUE PRODUCTS AND METHODS OF PRODUCTION
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
ES2960617T3 (es) 2017-10-19 2024-03-05 Lifecell Corp Productos de matriz de tejido acelular fluida y métodos de producción
GB2568526A (en) 2017-11-20 2019-05-22 Rebio Tech Oy Composition
SG11202004525TA (en) 2017-12-18 2020-06-29 Foresee Pharmaceuticals Co Ltd Pharmaceutical compositions having a selected release duration
US11689849B2 (en) 2018-05-24 2023-06-27 Nureva, Inc. Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones
MX2020012458A (es) 2018-05-24 2021-04-28 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular.
US11690806B2 (en) 2018-05-24 2023-07-04 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
PE20210047A1 (es) 2018-06-12 2021-01-08 Farm Rovi Lab Sa Composicion inyectable
US20220040201A1 (en) * 2018-09-25 2022-02-10 Tolmar International, Ltd. Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
CN109498852B (zh) * 2018-12-29 2022-06-24 广州噢斯荣医药技术有限公司 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用
US20200330547A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Tolmar International Limited Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition
BR112021023904A2 (pt) 2019-05-27 2022-02-01 Tolmar Int Ltd Composições de acetato de leuprolida e métodos de uso dos mesmos para tratar câncer de mama
EP3976127B1 (en) 2019-05-30 2025-09-24 LifeCell Corporation Biologic breast implant
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用
US20230248801A1 (en) 2020-06-30 2023-08-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. INJECTABLE COMPOSITION COMPRISING GnRH ANALOGUE
WO2022069996A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Tolmar International Limited Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients
US11908233B2 (en) 2020-11-02 2024-02-20 Pinscreen, Inc. Normalization of facial images using deep neural networks
GEP20257764B (en) 2020-12-23 2025-05-13 Tolmar International Ltd Systems and methods for mixing syringe valve assemblies
WO2022231930A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
US12318387B2 (en) 2021-07-16 2025-06-03 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition
KR102386163B1 (ko) 2021-12-03 2022-04-14 (주)인벤티지랩 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
USD1029245S1 (en) 2022-06-22 2024-05-28 Tolmar International Limited Syringe connector
WO2024117740A1 (ko) 2022-11-28 2024-06-06 동국제약 주식회사 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법
WO2025008759A1 (en) * 2023-07-05 2025-01-09 Tolmar International Limited Polymeric leuprolide acetate formulations
WO2025124422A1 (zh) * 2023-12-13 2025-06-19 长春金赛药业有限责任公司 一种原位皮下植入的女性激素调节组合物及其制备方法和应用
US20250248927A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable Device for Release of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist or Antagonist
WO2025196632A1 (en) 2024-03-22 2025-09-25 Tolmar International Limited Systems and methods for mixing syringe valve assemblies and syringe formulations

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284417A (en) * 1963-11-13 1966-11-08 Union Carbide Corp Process for the preparation of lactone polyesters
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US4040420A (en) * 1976-04-22 1977-08-09 General Dynamics Packaging and dispensing kit
US4137921A (en) * 1977-06-24 1979-02-06 Ethicon, Inc. Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5198220A (en) 1989-11-17 1993-03-30 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
JP2988633B2 (ja) 1990-03-16 1999-12-13 三和生薬株式会社 発毛・育毛剤
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
AU5171293A (en) * 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
RU2084458C1 (ru) * 1993-05-27 1997-07-20 Институт высокомолекулярных соединений РАН Декапептид, обладающий противоопухолевой активностью
DK1125577T3 (da) 1994-04-08 2006-06-19 Qlt Usa Inc Væskeformige medikamentindföringspræparater
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6413536B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747637A (en) * 1995-09-07 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bioabsorbable polymer and process for preparing the same
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
WO1997027840A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
PT949905E (pt) * 1996-12-20 2001-12-28 Alza Corp Composicao de gel injectavel de efeito retardado e processo para a sua preparacao
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
US5912225A (en) * 1997-04-14 1999-06-15 Johns Hopkins Univ. School Of Medicine Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
KR100321854B1 (ko) 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
CN1146613C (zh) 1999-09-10 2004-04-21 三井化学株式会社 可降解的聚氨酯树脂
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
WO2005059003A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 The Children's Hospital Of Philadelphia Novel polyesters

Also Published As

Publication number Publication date
PT1586309E (pt) 2010-05-28
EP1322286B1 (en) 2005-05-25
AU2010201645B2 (en) 2012-07-12
US20040229912A1 (en) 2004-11-18
CA2436275A1 (en) 2002-04-18
DK2158900T3 (da) 2013-02-18
KR20030064401A (ko) 2003-07-31
IL155006A (en) 2007-06-03
EP1322286A2 (en) 2003-07-02
NZ525210A (en) 2004-10-29
EP1586309A1 (en) 2005-10-19
CY1110653T1 (el) 2015-06-10
BRPI0114069B1 (pt) 2016-08-23
CN1474685A (zh) 2004-02-11
CZ20031124A3 (cs) 2003-12-17
DE60111068T3 (de) 2018-01-04
CN101669900A (zh) 2010-03-17
JP2012012418A (ja) 2012-01-19
DK1322286T6 (da) 2017-11-13
MXPA03002552A (es) 2005-09-08
PL361671A1 (en) 2004-10-04
DK1322286T3 (da) 2005-08-01
DE60141421D1 (de) 2010-04-08
ATE458469T3 (de) 2010-03-15
BR0114069A (pt) 2004-02-10
ATE296088T3 (de) 2005-06-15
SI1322286T1 (en) 2005-10-31
CN100536922C (zh) 2009-09-09
JP2014240439A (ja) 2014-12-25
US9254307B2 (en) 2016-02-09
DK1586309T6 (da) 2019-10-07
IS6794A (is) 2003-04-23
HK1141459A1 (en) 2010-11-12
BRPI0114069B8 (pt) 2021-05-25
DE60111068D1 (de) 2005-06-30
JP6061823B2 (ja) 2017-01-18
AU9293101A (en) 2002-04-22
CZ303134B6 (cs) 2012-04-25
AU2001292931B2 (en) 2006-08-24
WO2002030393A2 (en) 2002-04-18
US20100234305A1 (en) 2010-09-16
EP1322286B3 (en) 2017-08-16
KR100831113B1 (ko) 2008-05-20
AU2006241376A1 (en) 2006-12-14
ZA200302944B (en) 2004-08-24
RU2271826C2 (ru) 2006-03-20
EP2158900B1 (en) 2013-01-23
DE60111068T2 (de) 2006-01-26
US20160106805A1 (en) 2016-04-21
ES2241876T3 (es) 2005-11-01
US6565874B1 (en) 2003-05-20
AU2010201645A1 (en) 2010-05-20
CA2436275C (en) 2007-01-02
PL226346B1 (pl) 2017-07-31
US20100226954A1 (en) 2010-09-09
US20150150937A1 (en) 2015-06-04
ES2341777T7 (es) 2020-05-08
CY1106045T1 (el) 2011-04-06
ES2241876T7 (es) 2018-02-16
ES2404559T3 (es) 2013-05-28
IL155006A0 (en) 2003-10-31
HU228386B1 (hu) 2013-03-28
JP2013253101A (ja) 2013-12-19
PT2158900E (pt) 2013-03-11
HK1139596A1 (en) 2010-09-24
US20030133964A1 (en) 2003-07-17
CN101669900B (zh) 2013-07-24
US6773714B2 (en) 2004-08-10
HUP0302981A3 (en) 2006-07-28
EP1586309B3 (en) 2019-09-18
JP6087886B2 (ja) 2017-03-01
JP5969190B2 (ja) 2016-08-17
PT1322286E (pt) 2005-08-31
DK1586309T3 (da) 2010-06-14
CY1113920T1 (el) 2016-07-27
JP2004510807A (ja) 2004-04-08
SK5152003A3 (en) 2003-10-07
HUP0302981A2 (hu) 2004-01-28
ES2341777T3 (es) 2010-06-28
EP1586309B1 (en) 2010-02-24
US8486455B2 (en) 2013-07-16
US20070104759A1 (en) 2007-05-10
AU2006241376B2 (en) 2010-02-04
EP2158900A1 (en) 2010-03-03
WO2002030393A3 (en) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287528B6 (sk) Tekutá kompozícia vhodná na použitie v implantáte, jej použitie a tuhý implantát
AU2001292931A1 (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
HK1141459B (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
HK1139596B (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
SI23170A (sl) Polimerne dajalne formulacije levprolida z izboljšano učinkovitostjo

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: QLT USA, INC., FORT COLLINS, CO, US

Free format text: FORMER OWNER: ATRIX LABORATORIES, INC., FORT COLLINS, CO, US

Effective date: 20110119

TC4A Change of owner's name

Owner name: TOLMAR THERAPEUTICS, INC., FORT COLLINS, CO, US

Effective date: 20110119

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120921