KR20030064401A - 개선된 효능을 갖는 류프롤리드의 중합체 전달 제제 - Google Patents
개선된 효능을 갖는 류프롤리드의 중합체 전달 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030064401A KR20030064401A KR10-2003-7004110A KR20037004110A KR20030064401A KR 20030064401 A KR20030064401 A KR 20030064401A KR 20037004110 A KR20037004110 A KR 20037004110A KR 20030064401 A KR20030064401 A KR 20030064401A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- composition
- patient
- biodegradable
- implant
- polar aprotic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 156
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 title claims abstract description 137
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 title claims abstract description 107
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 title claims abstract description 105
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 32
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 59
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims abstract description 56
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims abstract description 55
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 15
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 71
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 62
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 31
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 30
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 30
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 leuprolide acetates Chemical class 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 10
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010099 solid forming Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
- B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
- B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
본 발명은 조절 방출 이식물로서 사용하기에 적합한 유동성 조성물에 관한 것이다. 유동성 조성물은 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르를 포함한다. 유동성 조성물은 또한 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 생체적합 극성 비양성자성 용매는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하다. 유동성 조성물은 또한 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 본 발명은 또한 유동성 조성물의 형성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 환자 자체내에서 형성되는 생분해가능 이식물에 관한 것이다. 생분해가능 이식물은 환자 체내에 유동성 조성물을 주사하고, 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성함으로써 형성된다. 본 발명은 또한 생존 환자 자체내에서 생분해가능 이식물을 형성하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 환자 체내에 유동성 조성물을 주사하는 것 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 환자 중에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 암 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 환자 중에서 LHRH (황체형성 호르몬 방출 호르몬) 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 LHRH 감소가 필요한 환자에게 본 발명의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 키트에 관한 것이다. 이 키트는 제1 용기 및 제2 용기를 포함한다. 제1 용기는 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 제2 용기는 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 본 발명은 또한 고상 이식물에 관한 것이다. 고상 이식물은 생체적합 열가소성 폴리에스테르 및 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 고상 이식물은 피부에 의해 둘러싸이는 중심부가 되는 고상 또는 젤라틴성 미공성 매트릭스를 가진다. 고상 이식물은 추가로 생체적합 유기 용매를 포함할 수 있다.
Description
류프롤리드 아세테이트는 호르몬 관련 전립선암, 유암, 자궁내막증 및 조발 사춘기의 완화 치료에 유용한 LHRH (황체형성 호르몬 방출 호르몬) 아고니스트 유사체이다. 류프롤리드 아세테이트를 지속적으로 사용하면 뇌하수체 탈감작화 및 하향-조절이 일어나 뇌하수체 성선계에 영향을 미쳐, 황체형성 호르몬 및 성 호르몬의 순환 수준이 억제된다. 이미 전립선암에 걸린 환자에서, 치료 작용의 목적하는 약리학적 지표는 0.5 ng/ml 이하의 순환 테스토스테론 수준 (약물 거세 수준)을 달성하는 것이다.
원래, 류프롤리드 아세테이트는 미국에서 상기 유사체 용액의 1일 피하 주사제로서 시판되었다. 이후, 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) 미소구체를 기재로 한 1개월용 서방형 방출 저장 생성물 (Lupron(등록상표) Depot)이 개발되어 장기간에 걸친 반복적인 주사의 불편함은 해소되었다. 현재, 1, 3 및 4개월용 제제가 미소구체의 근육내 주사제로서 널리 시판되고 있다.
통용되고 있는 Lupron(등록상표) Depot 미소구체가 효과적인 것으로 보이지만, 미소구체 제품은 제조하기가 어려우며, 모든 미소구체가 환자에게 적절히 투여되는 것을 보장하기 위해서는 큰 부피의 유체를 사용하여 심부 근육내로 주사하는것이 요구된다. 이러한 주사는 흔히 고통스럽고, 조직 손상을 일으킨다.
Lupron(등록상표) Depot 이외의 생분해가능 중합체가 약물 전달 장치를 비롯한 여러 의학적 용도에 사용되어 왔다. 일반적으로, 약물을 중합체 조성물내에 혼입시키고, 체외에서 목적하는 형태로 형성한다. 이어서, 전형적으로 이 고상 이식물을 절개를 통해 인간, 동물, 새 등의 체내에 삽입한다. 대안적으로, 상기 중합체로 구성된 소형의 이산된 입자들을 주사기를 통해 체내로 주사할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 특정 중합체를 액상 중합체 조성물로서 주사기를 통해 주사할 수 있다.
생분해가능 조절 방출 약물 전달계로 유용한 액상 중합체 조성물은 미국 특허 제4,938,763호, 동 제5,702,716호, 동 제5,744,153호, 동 제5,990,194호 및 동 제5,324,519호에 기재되어 있다. 이들 조성물은 액체 상태로 또는 대안적으로 용액으로서 전형적으로 주사기를 통해 체내에 투여된다. 체내에서는 일단 조성물이 고상으로 응집된다. 중합체 조성물의 한 유형으로 체액-분산가능 용매에 용해된 비반응성 열가소성 중합체 또는 공중합체가 포함된다. 이 중합체 용액을 체내에 넣으며, 체내에서는 용매가 주변 신체 조직으로 분산 또는 확산될 때 중합체가 응고되거나 가속적으로 고화된다. 이들 조성물 중의 류프롤리드가 Lupron(등록상표) Depot에서와 동일하고 중합체가 유사하기 때문에, 이들 조성물은 Lupron(등록상표) Depot만큼 효과적일 것으로 예상된다.
그러나, 놀랍게도 본 발명에 따른 액상 중합체 조성물이 Lupron(등록상표) Depot에 비해 류프롤리드 아세테이트를 전달하는데 보다 효과적이라는 것이 발견되었다. 구체적으로, 개에서 연장된 시간에서 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 본 발명의 액상 중합체 조성물에 의해 얻어지는 테스토스테론 수준이 Lupron(등록상표) Depot에 비해 낮으며, 인간에서도 6개월 시점에서의 수준이 Lupron(등록상표) Depot에 대한 문헌 [Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)]에서 보고된 값에 비해 낮다.
<발명의 개요>
본 발명은 류프롤리드 아세테이트의 조절 방출 이식물로서 사용하기에 적합한 유동성 조성물을 제공한다. 유동성 조성물은 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르를 포함한다. 유동성 조성물은 또한 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 생체적합 극성 비양성자성 용매는 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 또는 술포닐일 수 있다. 생체적합 극성 비양성자성 용매는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하다. 유동성 조성물은 또한 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 류프롤리드 아세테이트는 바람직하게는 조성물의 약 2 중량％ 내지 약 4 중량％ 또는 조성물의 약 4 중량％ 내지 약 8 중량％로 존재한다. 바람직하게는, 유동성 조성물은 주사가능 피하 전달계로서 제제화된다. 바람직하게는, 주사가능 조성물의 부피는 약 0.20 ml 내지 약 0.40 ml 또는 약 0.30 ml 내지 약 0.50 ml이다. 바람직하게는, 주사가능 조성물은 1개월 당 약 1회, 3개월 당 약 1회, 또는 4개월 내지 6개월 당 약 1회 투여용으로 제제화된다. 바람직하게는, 유동성 조성물은 환자에게 주사하기에 적합한 액상 또는 겔 조성물이다.
바람직하게는, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 그의 공중합체, 그의 3원 공중합체 또는 이들의 임의의 조합이다. 보다 바람직하게는, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 그의 공중합체, 그의 3원 공중합체 또는 이들의 조합이다. 보다 바람직하게는, 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) 또는 보호된 카르복시 말단기를 갖는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이다. 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있으나, 단, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성이다. 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 바람직하게는 유동성 조성물의 약 30 중량％ 내지 약 40 중량％ 또는 유동성 조성물의 약 40 중량％ 내지 약 50 중량％로 존재한다. 바람직하게는, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 평균 분자량은 약 23,000 내지 약 45,000 또는 약 15,000 내지 약 24,000이다.
바람직하게는, 생체적합 극성 비양성자성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴 또는 이들의 임의의 조합이다. 보다 바람직하게는, 생체적합 극성 비양성자성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매는 조성물의 약 60 중량％ 내지 약 70 중량％ 또는 조성물의 약 45 중량％ 내지 약 55 중량％로 존재한다.
본 발명은 또한 유동성 조성물의 형성 방법을 제공한다. 유동성 조성물은조절 방출 이식물로서 유용하다. 이 방법은 임의의 순으로 생분해가능 열가소성 폴리에스테르, 생체적합 극성 비양성자성 용매 및 류프롤리드 아세테이트를 혼합하는 것을 포함한다. 이들 성분, 그들의 특성 및 바람직한 양은 상기 개시한 바와 같다. 조절 방출 이식물용 유동성 조성물을 형성하기에 유효한 시간의 충분한 기간 동안 혼합한다. 바람직하게는, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 함께 혼합하여 혼합물을 형성하고, 이 혼합물을 이어서 류프롤리드 아세테이트와 혼합하여 유동성 조성물을 형성한다.
본 발명은 또한 환자 자체내에서 형성되는 생분해가능 이식물을 제공한다. 생분해가능 이식 생성물은 유동성 조성물을 환자 체내에 주사하고, 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성하는 방법에 의해 형성된다. 이들 성분, 그들의 특성 및 바람직한 양은 상기 개시한 바와 같다. 바람직하게는, 환자는 인간이다. 바람직하게는, 고상 이식물은 환자 중에서 고상 이식 생분해물로서 유효량의 류프롤리드를 방출한다.
본 발명은 또한 생존 환자 자체내에서 생분해가능 이식물을 형성하는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자 체내에 본 발명의 유동성 조성물을 주사하고, 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성하는 것을 포함한다. 유동성 조성물은 유효량의 생분해가능 열가소성 폴리에스테르, 유효량의 생체적합 극성 비양성자성 용매 및 유효량의 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 이들 성분, 그들의 특성 및 바람직한 양은 상기 개시한 바와 같다. 바람직하게는, 고상 생분해가능 이식물은 환자 중에서 고상 이식 생분해물로서 확산, 침식, 또는 확산및 침식의 조합에 의해 유효량의 류프롤리드 아세테이트를 방출한다.
본 발명은 또한 환자 중에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 암 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 본 발명의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적으로, 암은 전립선암일 수 있다. 또한, 환자는 인간일 수 있다.
본 발명은 또한 환자 중에서 LHRH 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 LHRH 감소가 필요한 환자에게 본 발명의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적으로, LHRH 수준의 감소는 자궁내막증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 환자는 인간일 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 이 키트는 제1 용기 및 제2 용기를 포함한다. 제1 용기는 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 제2 용기는 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 이들 성분, 그들의 특성 및 바람직한 양은 상기 개시한 바와 같다. 바람직하게는, 제1 용기는 주사기이고, 제2 용기도 주사기이다. 또한, 바람직하게는 류프롤리드 아세테이트는 동결 건조된 것이다. 키트는 바람직하게는 지시를 포함한다. 바람직하게는, 제1 용기가 제2 용기에 연결될 수 있다. 보다 바람직하게는, 제1 용기 및 제2 용기 각각이 서로 직접적으로 연결되도록 배열된다.
본 발명은 또한 고상 이식물을 제공한다. 고상 이식물은 생체적합 열가소성 폴리에스테르 및 류프롤리드 아세테이트를 포함한다. 생체적합 열가소성 폴리에스테르는 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성이다. 고상 이식물은 피부에 의해 둘러싸이는 중심부가 되는 고상 또는 젤라틴성 미공성 매트릭스를 갖는다. 고상 이식물은 추가로 생체적합 유기 용매를 포함할 수 있다. 생체적합 유기 용매는 바람직하게는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하다. 또한, 생체적합 유기 용매는 바람직하게는 열가소성 폴리에스테르를 용해시킨다. 생체적합 유기 용매는 존재하는 경우, 그 양이 바람직하게는 최소량, 예컨대 조성물의 0 중량％ 내지 약 20 중량％이다. 또한, 생체적합 유기 용매의 양은 바람직하게는 시간 경과에 따라 감소한다. 바람직하게는, 중심부는 직경이 약 1 내지 약 1000 ㎛인 세공을 함유한다. 바람직하게는, 피부는 중심부 세공의 직경보다 작은 세공을 함유한다. 또한, 바람직하게는 피부 세공은 피부가 중심부에 비해 기능상 무공성이도록 하는 크기이다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 ATRIGEL(등록상표)-6％ w/w 약물 및 Lupron(등록상표) 제제를 투여한 후, 개에서의 혈청 류프롤리드 수준을 나타낸다.
도 2는 ATRIGEL(등록상표) 및 Lupron(등록상표) 90일 제제를 투여한 후, 개에서의 테스토스테론 억제를 나타낸다.
도 3은 LA (류프롤리드 아세테이트) 22.5 mg 용량의 ATRIGEL(등록상표) 및 Lupron(등록상표) 90일 제제를 투여한 후, 개 (n=8)에서의 혈청 류프롤리드 수준을 나타낸다.
도 4는 LA 22.5 mg 용량의 ATRIGEL(등록상표) 및 Lupron(등록상표) 90일 제제를 투여한 후, 개 (n=8)에서의 혈청 테스토스테론 수준을 나타낸다.
도 5는 4개월 제제 (14,860 달톤 대(對) 26,234 달톤)를 투여한 후, 래트에서의 혈청 테스토스테론 수준을 나타낸다.
본원에서 하기 기재되는 구체적이고 바람직한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 극성 비양성자성 용매; 열가소성 폴리에스테르, 극성 비양성자성 용매, 류프롤리드 아세테이트 및 유동성 조성물의 범위; 열가소성 폴리에스테르의 분자량; 및 고상 이식물의 범위는 단지 설명을 위한 것이며, 다른 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 극성 비양성자성 용매; 열가소성 폴리에스테르, 극성 비양성자성 용매, 류프롤리드 아세테이트 및 유동성 조성물의 범위; 열가소성 폴리에스테르의 분자량; 및 고상 이식물의 범위를 제외하는 것이 아니다.
본 발명은 조절 방출 이식물로서 사용하기에 적합한 유동성 조성물, 유동성 조성물의 형성 방법, 유동성 조성물의 사용 방법, 유동성 조성물로부터 동일계내에서 형성되는 생분해가능 이식물, 생분해가능 이식물의 동일계내 형성 방법, 동일계내에서 형성되는 생분해가능 이식물의 사용 방법, 유동성 조성물을 포함하는 키트, 및 고상 이식물을 제공한다. 유동성 조성물은 동물에서 생분해가능 또는 생침식가능 미공성인 동일계내에서 형성된 이식물을 제공하는데 사용될 수 있다. 유동성 조성물은 적합한 극성 비양성자성 용매와 조합하여 생분해가능 열가소성 중합체 또는 공중합체로 이루어진다. 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 또는 공중합체는 실질적으로 물 및 체액에 불용성이고, 동물의 체내에서 생체적합성, 및 생분해가능 및(또는) 생침식가능하다. 유동성 조성물은 액체 또는 겔로서 조직에 투여되고 이때 이식물이 동일계내에서 형성된다. 조성물은 생체적합성이고 중합체 매트릭스는 이식물 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 초래하지 않는다. 이식물은 류프롤리드 아세테이트를 전달하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 유동성 조성물은 환자(예를 들어, 사람)에게 주사하는데 적합한 액체 또는 겔일 수 있다. 본원에 사용되는 "유동성"은 환자의 체내로 매질(예를 들어, 주사기)을 통해 주사될 수 있는 조성물의 능력을 가리킨다. 예를 들어, 조성물은 주사기를 사용하여 환자의 피부 밑으로 주사될 수 있다. 환자에게 주사될 수 있는 조성물의 능력은 통상 조성물의 점도에 따라 달라질 것이다. 따라서, 조성물은 매질을 통해 환자의 체내로 이동될 수 있도록 적합한 점도를 가질 것이다. 본원에 사용되는 "액체"는 전단 응력하에 연속적 변형을 경험하는 물질이다 (문헌 (Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p.707, NY, NY(1986)). 본원에 사용되는 "겔"은 젤라틴성, 젤리 유사 또는 콜로이드성을 갖는 물질이다 (문헌 (Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p.567, NY, NY(1986)).
생분해가능 열가소성 폴리에스테르
고상 생분해가능 폴리에스테르 및 류프롤리드 아세테이트가 생체적합 극성 비양성자성 용매중에 용해되어 유동성 조성물을 형성하는 열가소성 조성물이 제공되고, 이는 그 후 주사기 및 바늘을 통해 투여될 수 있다. 임의의 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 사용될 수 있으나, 단, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성이다. 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 예를 들어 미국 특허 제5,324,519호, 동 제4,938,763호, 동 제5,702,716호, 동 제5,744,153호 및 동 제5,990,194호에 개시되어 있고, 이 때 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 열가소성 중합체로서 개시되어 있다. 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 이들의 공중합체, 이들의 3원 공중합체 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 적합한 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 이들의 공중합체, 이들의 3원 공중합체 또는 이들의 조합물이다.
조성물에 존재하는 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 유형, 분자량 및 양은 통상 조절 방출 이식물의 목적하는 특성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 유형, 분자량 및 양은 류프롤리드 아세테이트가 조절 방출 이식물로부터 방출되는 시간 길이에 영향을 줄 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 한 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 1개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 바람직하게는 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있고 조성물의 약 30 중량% 내지 약 40 중량%로 존재할 수 있고, 평균 분자량이 약 23,000 내지 약 45,000일 수 있다. 달리, 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 3개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르는 바람직하게는 카르복시 말단기를 갖지 않는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있고, 조성물의 약 40 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있고, 평균 분자량이 약 15,000 내지 약 24,000일 수 있다.
75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 카르복시 말단기는 임의의 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 적합한 카르복시 보호기는 당업계의 숙련자에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 (T.W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981) 및 그에 인용된 문헌 참조). 적합한 예시적 카르복시 보호기에는 (C1-C12)알킬 및 (C6-C10)아릴(C1-C12)알킬이 포함되고, 이 때 임의의 알킬 또는 아릴은 임의로는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 히드록시로 치환될 수 있다. 바람직한 보호기는 예를 들어 메틸, 도데실 및 1-헥산올을 포함한다.
열가소성 폴리에스테르 분자량
본 발명에 사용되는 중합체의 분자량은 유동성 조성물이 중간체로서 사용되는 만큼 류프롤리드 아세테이트 방출 속도에 영향을 줄 수 있다. 이들 조건하에, 중합체의 분자량이 증가함에 따라, 계로부터의 류프롤리드 아세테이트 방출 속도는 감소된다. 이 현상은 유리하게는 류프롤리드 아세테이트의 조절 방출을 위한 계의 제제화에 사용될 수 있다. 류프롤리드 아세테이트의 비교적 신속한 방출을 위해, 저분자량 중합체가 목적하는 방출 속도를 제공하는데 선택될 수 있다. 비교적 긴 시간에 걸친 류프롤리드 아세테이트의 방출을 위해, 중합체 고분자량이 선택될 수 있다. 따라서, 중합체계는 선택된 시간 길이에 걸쳐 류프롤리드 아세테이트의 방출을 위한 최적의 중합체 분자량 범위로 제조될 수 있다.
중합체의 분자량은 임의의 다양한 방법에 의해 달라질 수 있다. 방법의 선택은 통상 중합체 조성물의 유형에 의해 결정된다. 예를 들어, 가수분해에 의해 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 사용되는 경우, 분자량은 스팀 오토클레이브에서와 같은 조절된 가수분해에 의해 달라질 수 있다. 통상, 중합도는 예를 들어 반응 기의 수 및 유형, 및 반응 시간을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
극성 비양성자성 용매
임의의 적합한 극성 비양성자성 용매가 사용될 수 있으나, 단, 적합한 극성 비양성자성 용매는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하다. 적합한 극성 비양성자성 용매는 예를 들어 문헌 (Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI(2000)); 미국 특허 제5,324,519호, 동 제4,938,763호, 동 제5,702,716호, 동 제5,744,153호 및 동 제5,990,194호에 개시되어 있다. 적합한 극성 비양성자성 용매는 유동성 조성물이 응집되거나 고화되도록 체액내로 확산될 수 있어야 한다. 또한, 생분해가능 중합체용 극성 비양성자성 용매는 비독성 및 그렇지 않은 경우 생체적합성인 것이 바람직하다. 극성 비양성자성 용매는 바람직하게는 생체적합성이다. 적합한 극성 비양성자성 용매의 예에는 아미드기, 에스테르기, 카르보네이트기, 케톤, 에테르, 술포닐기 또는 이들의 조합을 갖는 극성 비양성자성 용매가 포함된다. 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴 또는 임의의 이들의 조합물일 수있다. 더욱 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있다.
극성 비양성자성 용매는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있으나, 단, 극성 비양성자성 용매는 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능이다. 조성물에 존재하는 생체적합 극성 비양성자성 용매의 유형 및 양은 통상 조절 방출 이식물의 목적하는 특성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 생체적합 극성 비양성자성 용매의 유형 및 양은 류프롤리드 아세테이트가 조절 방출 이식물로부터 방출되는 시간 길이에 영향을 줄 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 한 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 1개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 생체적합 극성 비양성자성 용매는 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있고 바람직하게는 조성물의 약 60 중량% 내지 약 70 중량%로 존재할 수 있다. 달리, 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 3개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 생체적합 극성 비양성자성 용매는 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있고, 바람직하게는 조성물의 약 50 중량% 내지 약 60 중량%로 존재할 수 있다.
다양한 극성 비양성자성 용매 중의 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 용해도는 그의 결정도, 그의 친수성, 수소 결합 및 분자량에 따라 달라질 것이다. 따라서, 모든 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 동일한 극성 비양성자성 용매에 가용성일 수는 없을 것이나, 각각의 생분해가능 열가소성 중합체 또는 공중합체는 그의 적합한 극성 비양성자성 용매를 가져야 한다. 저분자량 중합체는 통상 고분자량 중합체보다 용매 중에서 더 용이하게 용해될 것이다. 그 결과, 다양한 용매에 용해된 중합체의 농도는 중합체의 유형 및 그의 분자량에 따라 달라질 것이다. 반대로, 고분자량 중합체는 통상 매우 낮은 분자량 중합체보다 빠르게 응집되거나 고화되는 경향이 있을 것이다. 더욱이, 고분자량 중합체는 저분자량 물질보다 높은 용액 점도를 제공하는 경향이 있을 것이다.
예를 들어, 락트산의 축합에 의해 형성된 저분자량 폴리락트산은 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)중에 용해되어 23 게이지 주사기 바늘을 통해 여전히 용이하게 유동하는 73 중량% 용액을 수득하는 반면, DL-락티드의 부가 중합에 의해 형성된 고분자량 폴리(DL-락티드) (DL-PLA)는 NMP중에 단지 50 중량%로만 용해되는 경우 동일한 용액 점도를 제공한다. 고분자량 중합체 용액은 물에 위치하는 경우 즉시 응집한다. 저분자량 중합체 용액은 더욱 진하지만 물에 위치하는 경우 매우 서서히 응집하는 경향이 있다.
또한, 매우 높은 농도의 고분자량 중합체를 함유하는 용액은 때때로 보다 묽은 용액보다 서서히 응집되거나 고화한다는 것이 본 발명에 따라 드디어 밝혀졌다. 고농도의 중합체가 중합체 매트릭스내로부터 용매의 확산을 방해하고 그 결과 중합체 사슬을 침전시킬 수 있는 매트릭스중으로의 물의 침투를 방지한다고 생각된다. 따라서, 용매가 중합체 용액으로부터 확산될 수 있고 물이 내부로 침투하여 중합체 응집시키는 최적의 농도가 존재한다.
류프롤리드 아세테이트는 바람직하게는 사용전에 동결건조된다. 통상, 류프롤리드 아세테이트는 수용액중에 용해되고 멸균 여과되고 주사기에서 동결건조될 수 있다. 중합체/용매 용액은 또다른 주사기로 충전될 수 있다. 그 후, 2개의 주사기는 함께 연결될 수 있고, 중합체/용매 용액 및 류프롤리드 아세테이트가 효과적으로 함께 혼합되어 유동성 조성물을 형성할 때까지 내용물이 2개의 주사기 사이에서 앞뒤로 인취될 수 있다. 유동성 조성물은 1개의 주사기로 인취될 수 있다. 그 후, 2개의 주사기를 분리할 수 있다. 바늘이 유동성 조성물을 함유하는 주사기 상으로 삽입될 수 있다. 그 후, 유동성 조성물이 바늘을 통해 체내로 주사될 수 있다. 유동성 조성물은 예를 들어 미국 특허 제5,324,519호, 동 제4,938,763호, 동 제5,702,716호, 동 제5,744,153호 및 동 제5,990,194호 또는 본원에 기재된 바와 같이 제제화되어 환자에 투여될 수 있다. 일단 위치되면 용매가 소산되고 잔류 중합체가 고화되고 고상 구조물이 형성된다. 용매는 소산될 것이고 중합체는 고화되고 고상 매트릭스내에 류프롤리드 아세테이트를 포획하거나 둘러쌀 것이다.
이들 고상 이식물로부터 류프롤리드 아세테이트의 방출은 모놀리식 중합체 장치로부터의 약물의 방출에 대한 동일한 일반적 규칙을 따를 것이다. 류프롤리드 아세테이트의 방출은 이식물의 크기 및 형상, 이식물 내의 류프롤리드 아세테이트의 부하, 류프롤리드 아세테이트 및 특정 중합체와 관련한 투과도 인자 및 중합체의 분해에 의해 영향을 받을 수 있다. 전달을 위해 선택된 류프롤리드 아세테이트의 양에 따라, 상기 파라미터는 목적하는 방출 속도 및 지속 기간을 제공하도록 약물 전달의 당업계의 숙련자에 의해 조정될 수 있다.
유동성 동일계내 고체 형성 이식물 중으로 혼입되는 류프롤리드 아세테이트의 양은 목적하는 방출 프로파일, 생물학적 효과에 요구되는 류프롤리드 아세테이트의 농도 및 류프롤리드 아세테이트가 치료를 위해 방출되어야 하는 시간 길이에따라 달라진다. 주사기 바늘을 통한 주사를 위한 허용가능한 용액 또는 분산 점도를 제외하고는 중합체 용액중으로 혼입되는 류프롤리드 아세테이트의 양에 대한 임계 상한은 없다. 전달계중으로 혼입되는 류프롤리드 아세테이트의 하한은 단순히 류프롤리드 아세테이트의 활성 및 치료에 필요한 시간 길이에 따라 달라진다. 구체적으로, 본 발명의 한 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 1개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 류프롤리드 아세테이트는 바람직하게는 조성물의 약 2 중량% 내지 약 4 중량%로 존재할 수 있다. 달리, 본 발명의 또다른 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 3개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 류프롤리드 아세테이트는 바람직하게는 조성물의 약 4 중량% 내지 약 8 중량%로 존재할 수 있다. 유동성 계로부터 형성된 고상 이식물은 류프롤리드 아세테이트가 효과적으로 소모될 때까지 그의 매트릭스내에 함유된 류프롤리드 아세테이트를 조절된 속도로 방출할 것이다.
투여량
투여되는 유동성 조성물의 양은 통상 조절 방출 이식물의 목적하는 특성에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 유동성 조성물의 양은 류프롤리드 아세테이트가 조절 방출 이식물로부터 방출되는 시간 길이에 영향을 줄 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 한 실시 양태에서, 조성물은 류프롤리드 아세테이트의 1개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 약 0.20 ml 내지 약 0.40 ml의 유동성 조성물이 투여될 수 있다. 달리, 본 발명의 또다른 실시 양태에서,조성물은 류프롤리드 아세테이트의 3개월 전달계를 제제화하는데 사용될 수 있다. 그러한 실시 양태에서, 약 0.30 ml 내지 약 0.50 ml의 유동성 조성물이 투여될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 액상 중합체 조성물이 Lupron(등록상표) Depot보다 류프롤리드 아세테이트를 전달하는데 더 효과적이라는 것이 드디어 발견되었다. 구체적으로, 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 개에서 연장된 시간에서 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 본 발명의 액상 중합체 조성물에 의해 얻어지는 테스토스테론 수준이 Lupron(등록상표) Depot에 비해 낮으며, 인간에서도 6개월 시점에서의 수준이 Lupron(등록상표) Depot에 대한 문헌 [Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)]에서 보고된 값에 비해 낮다.
모든 공보, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참고로 인용되는 것처럼 본원에 참고로 인용된다. 본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예로 설명될 것이다.
실시예 1
락티드 대 글리콜리드의 비가 50/50이고, 말단 카르복실기를 갖는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) (베링거 인겔하임 (Boehringer Ingelheim)의 RG 504H)를 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP)에 용해시켜 34 중량%의 중합체 용액을 수득하였다. 부피 330 ml의 ATRIGEL (등록상표) 중합체 용액을 암루어락 (female luer lock) 장치가 있는 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하고, 20 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 감마 조사 후 이 중합체의 분자량은 32,000 달톤이었다. 류프롤리드 아세테이트를 물에 용해시키고 0.2 mm 필터를 통해 멸균 여과하고, 수루어락 (male luer lock)장치가 있는 1.00 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 수용액을 동결시키고, 진공 하에 물을 제거하여 10.2 mg의 동결건조된 펩티드 케이크를 수득하였다. 상기 두 주사기를 사용 직전에 커플링시키고, 상기 두 주사기를 전후로 30 사이클 동안 움직임으로써 내용물을 혼합하였다. 제제를 수연결기를 가진 주사기 내로 다시 넣고, 두 주사기를 분리하고, 0.5 인치의 20 게이지 바늘을 부착하였다. 이어서, 상기 주사기의 내용물을 7마리의 수컷 비이글 (beagle) 개에게 피하 주사하여 7.5 mg의 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 총 250 mg의 중합체 제제를 수득하였다. 7.5 mg의 류프롤리드 아세테이트가 함유된 Lupron (등록상표) Depot 미소구체를 7마리의 비이글 개로 구성된 제2 군에게 근육내 주사하였다. 기준일, 1일, 3일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 49일, 55일, 63일, 77일 및 91일에 모든 개들로부터 혈청 샘플을 채취하였다.
RIA 방법을 이용하여 테스토스테론에 대해 상기 혈청 샘플을 분석하였다. 표 1에 기재된 결과는 두 생성물이 약 14일 후에 테스토스테론 농도를 0.5 ng/ml의 인간 거세 후 수준 미만으로 낮추고 이 효과를 42일까지 유지하는데 효과적임을 보여준다. 요약하면, Lupron (등록상표) Depot를 사용하여 얻은 테스토스테론 수준은 ATRIGEL (등록상표) 중합체 시스템을 사용하여 얻은 테스토스테론 수준보다 약간 낮았다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 바와 동일한 중합체 용액을 0.2 mm 필터를 통해 멸균 여과하여 분자량이 48,000 달톤인 중합체 제제를 수득하였다. 그 다음, 멸균 중합체 용액을 무균 상태에서 폴리프로필렌 암주사기 내로 충전하였다. 또한, 멸균 여과 전에 동일한 부피의 중합체 용액을 4개의 다른 샘플로 나누고, 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하고, 4 등급의 조사 수준에서 감마 조사에 노출시켜 상기 중합체를 다양한 분자량으로 분해하였다. 다양한 투여량 수준에서 조사한 후의 중합체의 분자량은 33,500, 26,500, 23,000 및 20,000 달톤이었다. 모든 5종의 제제를 상기 류프롤리드 아세테이트와 합하여 수컷 비이글 개에게 피하 주사하였다. 45일에 걸친 혈청 테스토스테론의 측정은 20,000 달톤의 가장 낮은 분자량을 갖는 제제를 제외한 상기 모든 제제들이 테스토스테론 농도를 거세 후 수준 미만으로 감소시키는데 효과적임을 보여주었다. 따라서, 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 ATRIGEL (등록상표) 중합체 제제는 23,000 내지 45,000 달톤의 광범위한 중합체 분자량 범위에 걸쳐 1개월 동안 테스토스테론을 감소시키는 데 효과적이다.
실시예 3
20 킬로그레이에서의 감마 조사 후에 실시예 1에 기재된 중합체 제제를 류프롤리드 아세테이트와 합하여 8마리의 수컷 비이글 개에게 피하 주사하였다. 7.5 mg의 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 Lupron (등록상표) Depot를 8마리의 수컷 비이글 개에게 근육내 주사하였다. 기준일, 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 22일, 28일, 30일, 32일, 34일 및 36일에 혈청 샘플을 채취하였다. RIA로 상기 혈청 샘플을 혈청 테스토스테론 및 혈청 류프롤리드에 대해 분석하였다. 표 2에 기재된 혈청 테스토스테론 농도값은 생성물 모두가 개에서 테스토스테론을 Lupron (등록상표) Depot 생성물을 사용하는 인간 거세 후 테스토스테론 수준 미만으로 감소시키는 데 있어서 효과적이고, 후반 시점에서 약간 더 효과적임을 보여준다. 이 차이는 표 3에 나타난 바와 같이 중반 시점에서 Lupron (등록상표) Depot 생성물에 대한 혈청 류프롤리드 수준이 더 높기 때문인 것으로 생각되었다. 이 데이타를 기초로, 류프롤리드를 함유하는 ATRIGEL (등록상표) 생성물이 효과적이지만, 아마도 Lupron (등록상표) Depot 생성물만큼 효과적이지는 않을 것으로 예측되었다.
실시예 4
실시예 1에 기재된 중합체 제제를 GMP 조건 하에서 제조하고, 주사기 내에 적하하고, 20 킬로그레이에서 조사하였다. 그 다음으로, 멸균 중합체 용액을 또 다른 주사기 내로 멸균 여과된 류프롤리드 아세테이트와 합하였다. 상기 두 주사기를 커플링시키고, 내용물을 서로 30 사이클 동안 혼합하고, 고환이 제거된 전립선암 환자에게 피하 주사하였다. 혈청 샘플을 28일에 걸쳐 채취하고, 검증된 RIA 방법을 이용하여 류프롤리드 농도에 대해 분석하였다. 표 4에 기재된 데이타는 약물이 초기에는 많이 방출된 후 28일에 걸쳐 상당한 일정 수준으로 방출된다는 것을 보여준다. 이 데이타를 문헌에 공개된 Lupron (등록상표) Depot에 대한 데이타와 비교한 경우, 값은 매우 유사하고, 두 생성물은 전립선암 환자에서 동일한 효능을 나타낼 것으로 예측된다.
실시예 5
실시예 4에 기재된 ATRIGEL (등록상표) 류프롤리드 생성물은 중추 임상 시험에서 전립선암 환자에게 피하 (s.c.) 주사하였다. 6회 주사할 때까지 또 다른 생성물을 28일마다 상기 환자에게 주사하였다. 혈청 샘플은 다양한 시점에서 채취하고 검증된 RIA 방법으로 테스토스테론 농도에 대해 분석하였다. 표 5에 기재된 값들은 혈청 테스토스테론 농도가 21일째에 50 ng/dL (0.5 ng/ml)의 거세 후 값에 도달한다는 것을 보여준다. 그 다음, 테스토스테론 농도는 56일째에 7.77 ng/dL까지감소하였고 이 연구의 나머지 기간내내 상기 수준을 유지하였다. 표 5에 기재된 바와 같이 Lupron (등록상표) Depot를 사용하여 얻은 공개된 값들과 상기 테스토스테론 농도를 비교하면 ATRIGEL (등록상표) 류프롤리드 생성물이 인간에서 테스토스테론 수준을 낮추는 데 더 효과적임을 알 수 있다.
실시예 6
락티드와 글리콜리드의 몰비가 75/25인 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드) (베링거 폴리머 인크 (Boehringer Polymer, Inc.))를 NMP에 용해시켜 45 중량%의 중합체 용액을 수득하였다. 이 용액을 수루어락 장치가 있는 3.0 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하고, 23.2 내지 24.6 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 감마 조사 후 이 중합체의 분자량은 15,094 달톤이었다. 류프롤리드 아세테이트를 물에 용해시키고 0.2 mm 필터를 통해 멸균 여과하고, 수루어락 장치가 있는 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 수용액을 동결시키고, 진공 하에물을 제거하여 동결건조된 류프롤리드 케이크를 수득하였다. 상기 두 주사기를 사용 직전에 연결기로 서로 연결하고, 물질을 40 사이클 동안 전후로 움직임으로써 두 주사기의 내용물을 혼합하여 6 중량%의 류프롤리드 아세테이트를 갖는 제제를 수득하였다. 그 다음으로, 이 생성물을 수루어락 장치가 있는 주사기 내로 밀어 넣고 0.5 인치의 20 게이지 바늘을 부착하였다.
그 다음, 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 제제를 25.6 mg/kg/일의 목표량으로 5마리의 수컷 비이글 개에게 피하 주사하였다. 시판 입수가능한 3-개월 Lupron (등록상표) Depot 미소구체를 상기와 동일한 목표 투여량으로 5마리의 수컷 비이글 개에게 근육내 주사하였다. 실제 투여량은 류프롤리드가 함유된 ATRIGEL (등록상표) 제제의 경우 31.4 mg/kg/일이었고, Lupron (등록상표) Depot 생성물의 경우 25.3 mg/kg/일이었다. 기준일, 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 49일, 63일, 71일, 81일, 91일, 105일, 120일, 134일 및 150일째에 혈청을 각 개들로부터 채취하여 RIA 방법으로 테스토스테론에 대해 분석하고 LC/MS/MS로 류프롤리드 수준에 대해 분석하였다.
데이타는 혈청 류프롤리드 수준이 Lupron (등록상표) Depot 생성물에 비해 처음 30일에 걸쳐 ATRIGEL (등록상표) 제제의 경우 실질적으로 더 높았으나, 그 후 120일에 걸쳐 Lupron (등록상표) Depot 생성물과 동일한 수준으로 감소한다는 것을 나타내었다 (도 1). 그러나, 테스토스테론 수준은 70일 동안 상기 두 생성물에서 유사하였으나, 그 후 Lupron (등록상표) Depot 생성물은 테스토스테론의 인간 거세 후 수준을 유지하지 못하였다. 이 결과는 후반 시점에 걸쳐 상기 두 생성물의 유사한 류프롤리드 수준에 기초할 때 놀라운 결과이었다.
실시예 7
실시예 6에 기재된 바와 동일한 중합체 제제를 제조하고, 부피 440 ml의 상기 제제를 암루어락 장치가 있는 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 이 생성물을 23 내지 25 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 조사 후 이 중합체의 분자량은 14,800 달톤이었다. 류프롤리드 아세테이트를 물에 용해시키고 0.2 mm 필터를 통해 멸균 여과하고, 수루어락 장치가 있는 1.00 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 수용액을 동결시키고, 진공 하에 물을 제거하여 28.2 mg의 동결건조된 류프롤리드 아세테이트 케이크를 수득하였다. 사용 직전, 상기 두 주사기를 커플링시키고, 상기 두 주사기를 전후로 40 사이클 동안 움직임으로써 내용물을 혼합하여 6 중량%의 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 균질한 혼합물을 수득하였다. 이어서, 상기 제제를 수루어락 장치가 있는 주사기 내로 밀어 넣고, 주사기를 분리하고, 0.5 인치의 20 게이지 바늘을 부착하였다.
상기 제제를 8마리의 비이글 개에게 피하 주사하여 총 투여량 22.5 mg의 류프롤리드 아세테이트가 전달되도록 하였다. 시판 입수가능한 3-개월 Lupron (등록상표) Depot 미소구체를 8마리의 수컷 비이글 개에게 근육내 주사하였다. 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 49일, 64일, 77일 및 91일째에, 혈청 샘플을 채취하여 테스토스테론 및 류프롤리드 수준에 대해 분석하였다. 91일째 날, 상기 동물들에게 상기 제제를 다시 주사하고, 91일 6시간 및 12시간에서 혈청을 채취하고, 92일, 93일, 94일, 99일 및 105일째에 혈청을 다시 채취하였다. 평균 혈청 류프롤리드 농도는 표 6 및 도 3에 나타난 바와 같이 연장된 시점에서 ATRIGEL (등록상표) 제제의 경우보다 Lupron (등록상표) Depot 생성물의 경우에 훨씬 더 높았다. 그러나, 테스토스테론의 농도는 표 7 및 도 4에 나타난 바와 같이 ATRIGEL (등록상표) 제제의 경우보다 실제로 더 낮았다.
실시예 8
분자량이 다른 45 중량%의 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 3종의 중합체 제제를 제조하고 부피 440 ml의 상기 중합체 제제를 암루어락 장치가 있는 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 상기 주사기를 23 내지 25 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 조사 후 상기 3종의 중합체의 분자량은 11,901, 13,308 및 21,268이었다. 이들 중합체 용액을 또 다른 주사기에서 동결건조된 류프롤리드 아세테이트와 합하고, 실시예 7에 기재된 바와같이 22.5 mg의 투여량으로 개에게 피하 주사하였다. 혈청 샘플을 기준일, 1일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일, 56일, 70일, 84일, 98일, 112일 및 126일째에 채취하였다. 상기 혈청을 RIA로 테스토스테론 농도에 대해 분석하였다. 데이타는 2종의 저분자량 중합체 제제가 총 90일 동안 테스토스테론 농도를 거세 후 수준 미만으로 억제하지 못한 반면, 분자량이 21,268인 중합체는 평가된 3개월에 걸쳐 효과적이라는 것을 보여주었다.
실시예 9
분자량이 다른 45 중량%의 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)를 함유하는 2종의 중합체 제제를 제조하고 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기 내로 충전하였다. 상기 주사기를 24 내지 27 킬로그레이에서 감마 조사에 노출시켜 마무리 멸균하였다. 조사 후 상기 2종의 중합체의 분자량은 14,864 및 26,234 달톤이었다. 이들 중합체 용액을 또 다른 1.25 cc 폴리프로필렌 주사기에서 동결건조된 류프롤리드 아세테이트와 합하고, 전후로 40 사이클 동안 혼합하여 6 중량%의 류프롤리드 아세테이트를 함유하는 균질한 혼합물을 수득하였다. 이어서, 내용물을 주사기 내로 밀어 넣고, 주사기들을 분리하고, 0.5 인치의 20 게이지 바늘을 부착하였다. 그 다음으로, 류프롤리드 아세테이트가 포함된 제제를 100 mg/kg/일 (12 mg/kg)의 투여량으로 1 군 당 5마리의 래트에게 피하 주사하였다. 기준일, 3일, 7일, 14일, 21일, 35일, 49일, 63일, 70일, 80일, 91일, 105일, 120일 및 132일째에 모든 동물들로부터 혈청 샘플을 채취하고 RIA 방법을 이용하여 테스토스테론 농도에 대해 분석하였다. 도 5에 나타난 데이타는 상기 2종의 중합체 분자량 제제들이 132일 동안 테스토스테론을 인간 거세 후 수준 미만으로 억제하는데 효과적임을 보여준다.
Claims (46)
- (a) 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르;(b) 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합 극성 비양성자성 용매; 및(c) 류프롤리드 아세테이트를 포함하는, 조절 방출 이식물용으로 적합한 유동성 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 그의 공중합체, 그의 3원 공중합체 또는 이들의 임의의 조합인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 그의 공중합체, 그의 3원 공중합체 또는 이들의 조합인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 카르복시 말단기를 갖지 않는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르가 조성물의 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 또는 약 40 중량% 내지 약 50 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르의 평균 분자량이 약 23,000 내지 약 45,000 또는 약 15,000 내지 약 24,000인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체적합 극성 비양성자성 용매가 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 카르보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴 또는 이들의 임의의 조합인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체적합 극성 비양성자성 용매가 N-메틸-2-피롤리돈인 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체적합 극성 비양성자성 용매가 조성물의 약 60 중량% 내지 약 70 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 생체적합 극성 비양성자성 용매가 조성물의 약 50 중량% 내지 약 60 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 류프롤리드 아세테이트가 조성물의 약 2 중량% 내지 약 4 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 류프롤리드 아세테이트가 조성물의 약 4 중량% 내지 약 8 중량%로 존재하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 주사가능 피하 전달계로서 제제화된 조성물.
- 제14항에 있어서, 부피가 약 0.20 ml 내지 약 0.40 ml인 조성물.
- 제14항에 있어서, 부피가 약 0.30 ml 내지 약 0.50 ml인 조성물.
- 제14항에 있어서, 1개월 당 약 1회 투여용으로 제제화된 조성물.
- 제14항에 있어서, 3개월 당 약 1회 투여용으로 제제화된 조성물.
- 제14항에 있어서, 4개월 내지 6개월 당 약 1회 투여용으로 제제화된 조성물.
- (a) 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르;(b) 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합 극성 비양성자성 용매; 및(c) 류프롤리드 아세테이트를 임의의 순으로 혼합하는 단계를 포함하며, 조절 방출 이식물용 유동성 조성물을 형성하기에 유효한 시간의 충분한 기간 동안 혼합하는 조절 방출 이식물용 유동성 조성물의 형성 방법.
- 제20항에 있어서, 생분해가능 열가소성 폴리에스테르 및 생체적합 극성 비양성자성 용매를 함께 혼합하여 혼합물을 형성하고, 이 혼합물을 이어서 류프롤리드 아세테이트와 혼합하여 유동성 조성물을 형성하는 것인 방법.
- (a) 환자 체내에, 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 유효량의 생분해가능 열가소성 폴리에스테르; 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효량의 생체적합 극성 비양성자성 용매; 및 유효량의 류프롤리드 아세테이트를 포함하는 조성물을 주사하는 것; 및(b) 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성하는 것을 포함하는 단계로 환자 자체내에서 형성되는 생분해가능 이식물.
- 제22항에 있어서, 환자가 인간인 생분해가능 이식물.
- 제22항에 있어서, 고상 이식물이 환자 중에서 고상 이식 생분해물로서 유효량의 류프롤리드를 방출하는 생분해가능 이식물.
- 제22항에 있어서, 고상 생분해가능 이식물이 환자 체내의 조직에 부착하는 생분해가능 이식물.
- (a) 환자 체내에, 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 유효량의 생분해가능 열가소성 폴리에스테르; 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효량의 생체적합 극성 비양성자성 용매; 및 유효량의 류프롤리드 아세테이트를 포함하는 유동성 조성물을 주사하는 단계; 및(b) 생체적합 극성 비양성자성 용매를 소산시켜 고상 생분해가능 이식물을 생성하는 단계를 포함하는, 생존 환자 자체내에서 생분해가능 이식물을 형성하는 방법.
- 제26항에 있어서, 고상 생분해가능 이식물이 환자 중에서 고상 이식 생분해물로서 확산, 침식, 또는 확산 및 침식의 조합에 의해 유효량의 류프롤리드 아세테이트를 방출하는 방법.
- 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 제1항 기재의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 중에서 암의 치료 방법.
- 제28항에 있어서, 암이 전립선암인 방법.
- 제28항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
- LHRH (황체형성 호르몬 방출 호르몬) 감소가 필요한 환자에게 제1항 기재의 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자 중에서 LHRH 수준을 감소시키는 방법.
- 제31항에 있어서, LHRH 수준의 감소가 자궁내막증의 치료에 유용한 방법.
- (a) 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해가능 열가소성 폴리에스테르; 및 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 아미드, 에스테르, 카르보네이트, 케톤, 에테르 및 술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 생체적합 극성 비양성자성 용매를 포함하는 조성물을 포함하는 제1 용기; 및(b) 류프롤리드 아세테이트를 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트.
- 제33항에 있어서, 제1 용기가 주사기인 키트.
- 제33항에 있어서, 제2 용기가 주사기인 키트.
- 제33항에 있어서, 류프롤리드 아세테이트가 동결 건조된 것인 키트.
- 제33항에 있어서, 지시를 추가로 포함하는 키트.
- 제33항에 있어서, 제1 용기가 제2 용기에 연결될 수 있는 키트.
- 제33항에 있어서, 제1 용기 및 제2 용기 각각은 서로 직접적으로 연결되도록 배열되는 키트.
- (a) 수성 매질 또는 체액 중에서 적어도 실질적으로 불용성인 생체적합 열가소성 폴리에스테르; 및(b) 류프롤리드 아세테이트를 포함하며 피부에 의해 둘러싸이는 중심부가 되는 고상 또는 젤라틴성 미공성 매트릭스를 갖는 고상 이식물.
- 제40항에 있어서, 수성 매질 또는 체액 중에서 혼화 분산가능하고, 열가소성폴리에스테르를 용해시키는 생체적합 유기 용매를 추가로 포함하는 고상 이식물.
- 제41항에 있어서, 생체적합 유기 용매의 양이 최소인 고상 이식물.
- 제41항에 있어서, 생체적합 유기 용매의 양이 시간 경과에 따라 감소하는 고상 이식물.
- 제40항에 있어서, 중심부가 직경 약 1 내지 약 1000 ㎛의 세공을 함유하는 고상 이식물.
- 제40항에 있어서, 피부가 중심부 세공의 직경보다 작은 세공을 함유하는 고상 이식물.
- 제40항에 있어서, 피부 세공의 크기는 피부가 중심부에 비해 기능상 무공성이도록 하는 것인 고상 이식물.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66617400A | 2000-09-21 | 2000-09-21 | |
| US09/666,174 | 2000-09-21 | ||
| US09/711,758 | 2000-11-13 | ||
| US09/711,758 US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2000-11-13 | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| PCT/US2001/029612 WO2002030393A2 (en) | 2000-09-21 | 2001-09-21 | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20030064401A true KR20030064401A (ko) | 2003-07-31 |
| KR100831113B1 KR100831113B1 (ko) | 2008-05-20 |
Family
ID=27099398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020037004110A Expired - Lifetime KR100831113B1 (ko) | 2000-09-21 | 2001-09-21 | 개선된 효능을 갖는 류프롤리드의 중합체 전달 제제 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US6565874B1 (ko) |
| EP (3) | EP1322286B3 (ko) |
| JP (4) | JP2004510807A (ko) |
| KR (1) | KR100831113B1 (ko) |
| CN (2) | CN100536922C (ko) |
| AT (2) | ATE458469T3 (ko) |
| AU (4) | AU9293101A (ko) |
| BR (1) | BRPI0114069B8 (ko) |
| CA (1) | CA2436275C (ko) |
| CY (3) | CY1106045T1 (ko) |
| CZ (1) | CZ303134B6 (ko) |
| DE (2) | DE60111068T3 (ko) |
| DK (3) | DK1322286T6 (ko) |
| ES (3) | ES2404559T3 (ko) |
| HU (1) | HU228386B1 (ko) |
| IL (2) | IL155006A0 (ko) |
| IS (1) | IS6794A (ko) |
| MX (1) | MXPA03002552A (ko) |
| NZ (1) | NZ525210A (ko) |
| PL (1) | PL226346B1 (ko) |
| PT (3) | PT2158900E (ko) |
| RU (1) | RU2271826C2 (ko) |
| SI (1) | SI1322286T1 (ko) |
| SK (1) | SK287528B6 (ko) |
| WO (1) | WO2002030393A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200302944B (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180080322A (ko) * | 2015-11-16 | 2018-07-11 | 에보니크 룀 게엠베하 | 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 주사 용액 |
| KR20190023314A (ko) * | 2017-08-28 | 2019-03-08 | 차의과학대학교 산학협력단 | 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법 |
| KR102386163B1 (ko) | 2021-12-03 | 2022-04-14 | (주)인벤티지랩 | 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
Families Citing this family (217)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| US8226598B2 (en) * | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
| CN1269870C (zh) * | 2000-08-07 | 2006-08-16 | 和光纯药工业株式会社 | 乳酸聚合物及其制备方法 |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| EP1408876A4 (en) | 2001-06-22 | 2004-09-22 | Durect Corp | ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE |
| TW200526267A (en) * | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
| PT1941867E (pt) | 2002-06-07 | 2012-02-16 | Dyax Corp | Polipeptídeo contendo um domínio kunitz modificado |
| CN1485072A (zh) * | 2002-09-28 | 2004-03-31 | 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用 | |
| EP1622540A4 (en) * | 2003-03-11 | 2009-12-30 | Qlt Usa Inc | PREPARATIONS OF ANTI-CANCER AGENTS DEPENDENT ON THE CELLULAR PROGRAM |
| PL1603532T3 (pl) * | 2003-03-14 | 2009-02-27 | Debio Rech Pharmaceutique S A | System dostarczania podskórnego, sposób jego wytwarzania oraz jego zastosowanie do leczenia zaburzeń z deficytem cholinergicznym |
| EP1622448A2 (en) * | 2003-05-01 | 2006-02-08 | West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited | Nasal administration of the lh-rh analog leuprolide |
| US20040224000A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Romano Deghenghi | Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers |
| WO2004103342A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
| PT1663281E (pt) * | 2003-08-29 | 2014-03-17 | Dyax Corp | Inibidores de proteases poli-peguilados |
| US20050101582A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
| US20070224278A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
| US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
| BRPI0418304A (pt) * | 2004-01-07 | 2007-05-02 | Trimeris Inc | peptìdeo sintético, uso do mesmo, composição farmacêutica, seqüência de nucleotìdeos, e, métodos para inibição da transmissão de hiv para uma célula, para inibição da fusão de hiv, e para tratamento de um indivìduo infectado com hiv |
| TW200538148A (en) * | 2004-01-13 | 2005-12-01 | Vasogenix Pharmaceuticals Inc | Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same |
| US7976847B2 (en) * | 2004-01-13 | 2011-07-12 | Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release CGRP delivery composition for cardiovascular and renal indications |
| US20090023644A1 (en) * | 2004-01-13 | 2009-01-22 | Southard Jeffery L | Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications |
| AU2005209201B2 (en) | 2004-01-20 | 2010-06-03 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
| JP2007523196A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | Ｎｔ−４／５を用いて肥満または糖尿病を処置する方法 |
| US7829105B2 (en) * | 2004-03-02 | 2010-11-09 | Nanotherapeutics, Inc. | Compositions for repairing bone |
| MY144221A (en) * | 2004-03-03 | 2011-08-15 | Polynovo Biomaterials Pty Ltd | Biocompatible polymer compositions for dual or multistaged curing. |
| US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US8147865B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| BRPI0513243B8 (pt) | 2004-07-12 | 2021-05-25 | Allergan Inc | composições oftálmicas e respectivos usos |
| US8541028B2 (en) | 2004-08-04 | 2013-09-24 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
| US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| WO2006041942A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| WO2006043965A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
| JP2008524235A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． | オクトレオチド化合物の徐放性送達処方物 |
| US20060189958A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Talton James D | Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes |
| MX2007015465A (es) * | 2005-06-07 | 2008-02-25 | Saint Gobain Ceramics | Un portador catalizador y un procedimiento para preparar el portador catalizador. |
| WO2007011340A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Methods for treating prostate cancer |
| CN101300046A (zh) | 2005-08-08 | 2008-11-05 | Cytyc公司 | 隔开肿胀皮肤的方法 |
| GB0517673D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-05 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| US20070106271A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Remote control of substance delivery system |
| US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
| US7827042B2 (en) * | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
| US7927787B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
| US8068991B2 (en) * | 2005-11-30 | 2011-11-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding |
| US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
| US10296720B2 (en) * | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US8340944B2 (en) | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
| US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US20070142287A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Biomed Solutions, Llc | Compositions And Methods For Treatment Of Cancer |
| WO2007082726A2 (de) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Medigene Ag | Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen |
| CN101400363B (zh) | 2006-01-18 | 2012-08-29 | 昌达生物科技公司 | 具有增强的稳定性的药物组合物 |
| CA2637826A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-09 | Rinat Neuroscience Corporation | Methods for treating unwanted weight loss or eating disorders by administering a trkb agonist |
| EP1989220B1 (en) | 2006-02-02 | 2011-12-14 | Trimeris, Inc. | Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties |
| EP1988920A1 (en) * | 2006-02-02 | 2008-11-12 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist |
| US8013061B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-09-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Polyester based degradable materials and implantable biomedical articles formed therefrom |
| CN101511380B (zh) * | 2006-07-11 | 2012-12-12 | 昌达生物科技公司 | 用于持续释放递送肽的药物组合物 |
| US8076448B2 (en) * | 2006-10-11 | 2011-12-13 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction |
| EP1917971A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-07 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers |
| US20080114076A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
| AR063620A1 (es) * | 2006-11-09 | 2009-02-04 | Alcon Res Ltd | Implante punctal que contiene una matriz polimerica insoluble en agua |
| WO2008067127A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-06-05 | Alcon Research, Ltd. | Water insoluble polymer matrix for drug delivery |
| EA016176B1 (ru) | 2006-12-18 | 2012-02-28 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Композиция с замедленным высвобождением и способ её получения |
| US8221690B2 (en) * | 2007-10-30 | 2012-07-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors |
| US7975699B2 (en) | 2007-10-30 | 2011-07-12 | The Invention Science Fund I, Llc | Condoms configured to facilitate release of nitric oxide |
| US8642093B2 (en) * | 2007-10-30 | 2014-02-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors |
| US7862598B2 (en) * | 2007-10-30 | 2011-01-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Devices and systems that deliver nitric oxide |
| US20090110933A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems and devices related to nitric oxide releasing materials |
| PL3660073T3 (pl) * | 2007-02-15 | 2023-12-27 | Tolmar International Limited | Poli(laktyd-ko-glikolid) o niskim nagłym uwalnianiu |
| CN101678125A (zh) * | 2007-04-03 | 2010-03-24 | 特里梅里斯公司 | 用于递送抗病毒肽治疗剂的新制剂 |
| EP2907524A1 (en) | 2007-05-25 | 2015-08-19 | RB Pharmaceuticals Limited | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
| WO2009039968A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| BRPI0817697A2 (pt) * | 2007-09-25 | 2015-04-07 | Trimeris Inc | Método de síntese de um peptídeo, conjunto de fragmentos de peptídeo, e, peptídeo |
| US8980332B2 (en) | 2007-10-30 | 2015-03-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors |
| US7897399B2 (en) | 2007-10-30 | 2011-03-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Nitric oxide sensors and systems |
| US8877508B2 (en) | 2007-10-30 | 2014-11-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Devices and systems that deliver nitric oxide |
| US20090112193A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors |
| US20090112055A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide |
| US10080823B2 (en) | 2007-10-30 | 2018-09-25 | Gearbox Llc | Substrates for nitric oxide releasing devices |
| US7846400B2 (en) * | 2007-10-30 | 2010-12-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Substrates for nitric oxide releasing devices |
| ES2718612T3 (es) | 2007-12-20 | 2019-07-03 | Evonik Corp | Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| US8828354B2 (en) | 2008-03-27 | 2014-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin |
| USRE48948E1 (en) | 2008-04-18 | 2022-03-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable polymer |
| US8629172B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-01-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine |
| US8846068B2 (en) | 2008-04-18 | 2014-09-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic |
| US8889173B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
| US9125917B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier |
| US20090264477A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation | Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation |
| US8420114B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
| US20090263443A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedics, Inc. | Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine |
| US8557273B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
| US8883768B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-11-11 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction |
| US9132085B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine |
| US20090263451A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain |
| US9072727B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
| US20090264478A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier |
| US8956641B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases |
| US8956636B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac |
| US20090264489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation |
| US8722079B2 (en) * | 2008-04-18 | 2014-05-13 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine |
| US9132119B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Medtronic, Inc. | Clonidine formulation in a polyorthoester carrier |
| US9289409B2 (en) * | 2008-04-18 | 2016-03-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Sulindac formulations in a biodegradable material |
| EP2293784B1 (en) | 2008-06-03 | 2016-04-13 | Indivior UK Limited | Dehydrated hydrogel inclusion complex of a bioactive agent with flowable drug delivery system |
| CN102112107A (zh) * | 2008-06-03 | 2011-06-29 | 托马医疗科技公司 | 具有改进的释放动力学特征的控制释放共聚物制剂 |
| WO2009148583A2 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Qlt Usa, Inc. | Method for improvement of octreotide bioavailability |
| PT2291174E (pt) * | 2008-06-03 | 2015-05-20 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida compreendendo composições de oligómeropolímero biocompatíveis |
| US20100015049A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents |
| US9492375B2 (en) | 2008-07-23 | 2016-11-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Foam carrier for bone grafting |
| CN101653422B (zh) * | 2008-08-20 | 2013-03-20 | 山东绿叶制药有限公司 | 利培酮缓释微球、其制备方法和用途 |
| US20100098746A1 (en) * | 2008-10-20 | 2010-04-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone |
| US9161903B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-10-20 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin |
| US8822546B2 (en) * | 2008-12-01 | 2014-09-02 | Medtronic, Inc. | Flowable pharmaceutical depot |
| US8980317B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-03-17 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic |
| US8469779B1 (en) | 2009-01-02 | 2013-06-25 | Lifecell Corporation | Method for debristling animal skin |
| US20100226959A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Matrix that prolongs growth factor release |
| US20100228097A1 (en) * | 2009-03-04 | 2010-09-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to diagnose pain |
| US20100239632A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue |
| US8617583B2 (en) | 2009-07-17 | 2013-12-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis |
| US8653029B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-02-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable paste and putty bone void filler |
| US8231891B2 (en) | 2009-07-31 | 2012-07-31 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Implantable drug depot for weight control |
| US20110097375A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site |
| US20110097380A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine formulations having antimicrobial properties |
| US9504698B2 (en) * | 2009-10-29 | 2016-11-29 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state |
| US8597192B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-12-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators |
| US8475824B2 (en) * | 2010-01-26 | 2013-07-02 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Resorbable matrix having elongated particles |
| US8758791B2 (en) * | 2010-01-26 | 2014-06-24 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Highly compression resistant matrix with porous skeleton |
| US9050274B2 (en) * | 2010-01-28 | 2015-06-09 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents |
| US9486500B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoimplant and methods for making |
| US9125902B2 (en) * | 2010-01-28 | 2015-09-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics |
| US10285936B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-05-14 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Injectable composition with aromatase inhibitor |
| US10335366B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-02 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Risperidone or paliperidone implant formulation |
| ES2390439B1 (es) * | 2012-08-03 | 2013-09-27 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Composición inyectable |
| US10350159B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-16 | Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
| US10881605B2 (en) | 2010-05-31 | 2021-01-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
| DK2394664T3 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-12 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi S A | Antipsychotic injectable depot composition |
| PL2394663T3 (pl) | 2010-05-31 | 2022-02-21 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Kompozycje do wstrzykiwania implantów biodegradowalnych in-situ |
| US10463607B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-11-05 | Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. | Antipsychotic Injectable Depot Composition |
| GB2513267B (en) | 2010-06-08 | 2015-03-18 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Injectable flowable composition comprising buprenorphine |
| GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
| US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
| WO2011161531A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
| US8246571B2 (en) | 2010-08-24 | 2012-08-21 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug storage and delivery device having a retaining member |
| GB201016436D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Method of making solid beads |
| GB201016433D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Q Chip Ltd | Apparatus and method for making solid beads |
| US8404268B2 (en) | 2010-10-26 | 2013-03-26 | Kyphon Sarl | Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use |
| US8740982B2 (en) | 2010-10-26 | 2014-06-03 | Kyphon Sarl | Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis |
| US9414930B2 (en) | 2010-10-26 | 2016-08-16 | Kyphon SÀRL | Activatable devices containing a chemonucleolysis agent |
| US8623396B2 (en) | 2010-12-03 | 2014-01-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site |
| US9301946B2 (en) | 2010-12-03 | 2016-04-05 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine and GABA compounds in a biodegradable polymer carrier |
| CA2822854C (en) | 2010-12-29 | 2020-01-07 | Medincell | Biodegradable drug delivery compositions |
| US9060978B2 (en) | 2011-01-24 | 2015-06-23 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist |
| US9717779B2 (en) | 2011-01-31 | 2017-08-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Implantable matrix having optimum ligand concentrations |
| US8637067B1 (en) | 2011-03-10 | 2014-01-28 | Lifecell Corporation | Elastic tissue matrix derived hydrogel |
| CA2832838C (en) | 2011-04-14 | 2019-08-13 | Lifecell Corporation | Regenerative tissue matrix flakes |
| US9511077B2 (en) | 2011-04-25 | 2016-12-06 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing |
| US9592243B2 (en) | 2011-04-25 | 2017-03-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury |
| US9205241B2 (en) | 2011-07-12 | 2015-12-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an adhesive material |
| US9132194B2 (en) | 2011-07-12 | 2015-09-15 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot |
| US9089523B2 (en) | 2011-07-28 | 2015-07-28 | Lifecell Corporation | Natural tissue scaffolds as tissue fillers |
| KR101494594B1 (ko) | 2011-08-30 | 2015-02-23 | 주식회사 종근당 | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| ES2726105T3 (es) | 2011-12-20 | 2019-10-01 | Lifecell Corp | Productos de tejido fluidizable |
| EP3549615B1 (en) | 2011-12-20 | 2020-12-16 | LifeCell Corporation | Sheet tissue products |
| AU2013212592B2 (en) | 2012-01-24 | 2016-06-30 | Lifecell Corporation | Elongated tissue matrices |
| US9511018B2 (en) | 2012-04-05 | 2016-12-06 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable matrix |
| AU2013251800B2 (en) | 2012-04-24 | 2016-09-29 | Lifecell Corporation | Flowable tissue matrices |
| US8735504B2 (en) | 2012-05-02 | 2014-05-27 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods for preparing polymers having low residual monomer content |
| CA2878446A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Lifecell Corporation | Methods for improved treatment of adipose tissue |
| ES2849440T3 (es) | 2012-09-26 | 2021-08-18 | Lifecell Corp | Tejido adiposo procesado |
| KR101586791B1 (ko) | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
| CN104994893B (zh) | 2013-02-06 | 2018-01-05 | 生命细胞公司 | 用于组织产物的局部改性的方法 |
| GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
| KR102555955B1 (ko) | 2014-03-27 | 2023-07-18 | 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 | 당뇨병성 황반 부종의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| US9775978B2 (en) | 2014-07-25 | 2017-10-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug delivery device and methods having a retaining member |
| US10080877B2 (en) | 2014-07-25 | 2018-09-25 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug delivery device and methods having a drug cartridge |
| US20160106804A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
| CA2965895C (en) | 2014-11-07 | 2019-08-06 | Indivior Uk Limited | The use of sustained-release buprenorphine formulations for the treatment of pain or opioid use disorders |
| ES2836805T3 (es) | 2015-08-03 | 2021-06-28 | Tolmar International Ltd | Sistema de administración de polímeros líquidos para la administración extendida de fármacos |
| FI3377041T3 (fi) | 2015-11-16 | 2023-11-30 | Medincell S A | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten pääainesosien morselloimiseksi ja/tai kohdentamiseksi synoviaalikudokseen |
| US10076650B2 (en) | 2015-11-23 | 2018-09-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Enhanced stylet for drug depot injector |
| WO2017210109A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Lifecell Corporation | Methods for localized modification of tissue products |
| USD802755S1 (en) | 2016-06-23 | 2017-11-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug pellet cartridge |
| US10434261B2 (en) | 2016-11-08 | 2019-10-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug pellet delivery system and method |
| US10497172B2 (en) * | 2016-12-01 | 2019-12-03 | Pinscreen, Inc. | Photorealistic facial texture inference using deep neural networks |
| US11045583B2 (en) | 2016-12-22 | 2021-06-29 | Lifecell Corporation | Devices and methods for tissue cryomilling |
| WO2018144603A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Veru Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR LONG TERM RELEASE OF GANADOTROPIN-RELEASING HORMONE (GnRH) ANTAGONISTS |
| US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
| EP3639856B1 (en) * | 2017-09-27 | 2022-08-03 | Novel Pharma Inc. | Long-acting palmitic acid-conjugated gnrh derivative and pharmaceutical composition containing same |
| US11123375B2 (en) | 2017-10-18 | 2021-09-21 | Lifecell Corporation | Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products |
| WO2019079570A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Lifecell Corporation | ADIPOSE TISSUE PRODUCTS AND METHODS OF PRODUCTION |
| US11246994B2 (en) | 2017-10-19 | 2022-02-15 | Lifecell Corporation | Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand |
| ES2960617T3 (es) | 2017-10-19 | 2024-03-05 | Lifecell Corp | Productos de matriz de tejido acelular fluida y métodos de producción |
| GB2568526A (en) | 2017-11-20 | 2019-05-22 | Rebio Tech Oy | Composition |
| SG11202004525TA (en) | 2017-12-18 | 2020-06-29 | Foresee Pharmaceuticals Co Ltd | Pharmaceutical compositions having a selected release duration |
| US11689849B2 (en) | 2018-05-24 | 2023-06-27 | Nureva, Inc. | Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones |
| MX2020012458A (es) | 2018-05-24 | 2021-04-28 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular. |
| US11690806B2 (en) | 2018-05-24 | 2023-07-04 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
| PE20210047A1 (es) | 2018-06-12 | 2021-01-08 | Farm Rovi Lab Sa | Composicion inyectable |
| US20220040201A1 (en) * | 2018-09-25 | 2022-02-10 | Tolmar International, Ltd. | Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs |
| CN109498852B (zh) * | 2018-12-29 | 2022-06-24 | 广州噢斯荣医药技术有限公司 | 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用 |
| US20200330547A1 (en) * | 2019-04-22 | 2020-10-22 | Tolmar International Limited | Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition |
| BR112021023904A2 (pt) | 2019-05-27 | 2022-02-01 | Tolmar Int Ltd | Composições de acetato de leuprolida e métodos de uso dos mesmos para tratar câncer de mama |
| EP3976127B1 (en) | 2019-05-30 | 2025-09-24 | LifeCell Corporation | Biologic breast implant |
| CN111214643A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-02 | 苏州善湾生物医药科技有限公司 | 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用 |
| US20230248801A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-08-10 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | INJECTABLE COMPOSITION COMPRISING GnRH ANALOGUE |
| WO2022069996A1 (en) | 2020-09-30 | 2022-04-07 | Tolmar International Limited | Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients |
| US11908233B2 (en) | 2020-11-02 | 2024-02-20 | Pinscreen, Inc. | Normalization of facial images using deep neural networks |
| GEP20257764B (en) | 2020-12-23 | 2025-05-13 | Tolmar International Ltd | Systems and methods for mixing syringe valve assemblies |
| WO2022231930A1 (en) | 2021-04-26 | 2022-11-03 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound |
| US12318387B2 (en) | 2021-07-16 | 2025-06-03 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Method of treating acute exacerbation of schizophrenia with long-acting injectable depot composition |
| USD1029245S1 (en) | 2022-06-22 | 2024-05-28 | Tolmar International Limited | Syringe connector |
| WO2024117740A1 (ko) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | 동국제약 주식회사 | 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| WO2025008759A1 (en) * | 2023-07-05 | 2025-01-09 | Tolmar International Limited | Polymeric leuprolide acetate formulations |
| WO2025124422A1 (zh) * | 2023-12-13 | 2025-06-19 | 长春金赛药业有限责任公司 | 一种原位皮下植入的女性激素调节组合物及其制备方法和应用 |
| US20250248927A1 (en) * | 2024-02-01 | 2025-08-07 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Implantable Device for Release of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist or Antagonist |
| WO2025196632A1 (en) | 2024-03-22 | 2025-09-25 | Tolmar International Limited | Systems and methods for mixing syringe valve assemblies and syringe formulations |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3284417A (en) * | 1963-11-13 | 1966-11-08 | Union Carbide Corp | Process for the preparation of lactone polyesters |
| US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
| US4040420A (en) * | 1976-04-22 | 1977-08-09 | General Dynamics | Packaging and dispensing kit |
| US4137921A (en) * | 1977-06-24 | 1979-02-06 | Ethicon, Inc. | Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
| US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
| US5198220A (en) | 1989-11-17 | 1993-03-30 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| JP2988633B2 (ja) | 1990-03-16 | 1999-12-13 | 三和生薬株式会社 | 発毛・育毛剤 |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
| AU5171293A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Regents Of The University Of Colorado, The | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
| US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| RU2084458C1 (ru) * | 1993-05-27 | 1997-07-20 | Институт высокомолекулярных соединений РАН | Декапептид, обладающий противоопухолевой активностью |
| DK1125577T3 (da) | 1994-04-08 | 2006-06-19 | Qlt Usa Inc | Væskeformige medikamentindföringspræparater |
| GB9412273D0 (en) | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
| US6413536B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US5747637A (en) * | 1995-09-07 | 1998-05-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Bioabsorbable polymer and process for preparing the same |
| US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
| CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| WO1997027840A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Alza Corporation | Sustained delivery of an active agent using an implantable system |
| PT949905E (pt) * | 1996-12-20 | 2001-12-28 | Alza Corp | Composicao de gel injectavel de efeito retardado e processo para a sua preparacao |
| JPH10279499A (ja) * | 1997-04-04 | 1998-10-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 子宮粘膜適用製剤 |
| US5912225A (en) * | 1997-04-14 | 1999-06-15 | Johns Hopkins Univ. School Of Medicine | Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same |
| US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
| KR100321854B1 (ko) | 1998-12-30 | 2002-08-28 | 동국제약 주식회사 | 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법 |
| CN1146613C (zh) | 1999-09-10 | 2004-04-21 | 三井化学株式会社 | 可降解的聚氨酯树脂 |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| WO2005059003A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Novel polyesters |
-
2000
- 2000-11-13 US US09/711,758 patent/US6565874B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-21 NZ NZ525210A patent/NZ525210A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 BR BRPI0114069A patent/BRPI0114069B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 AT AT05010806T patent/ATE458469T3/de unknown
- 2001-09-21 WO PCT/US2001/029612 patent/WO2002030393A2/en not_active Ceased
- 2001-09-21 DK DK01973341.9T patent/DK1322286T6/da active
- 2001-09-21 AT AT01973341T patent/ATE296088T3/de unknown
- 2001-09-21 PT PT90124629T patent/PT2158900E/pt unknown
- 2001-09-21 PT PT05010806T patent/PT1586309E/pt unknown
- 2001-09-21 JP JP2002533836A patent/JP2004510807A/ja not_active Withdrawn
- 2001-09-21 RU RU2003111180/15A patent/RU2271826C2/ru active
- 2001-09-21 AU AU9293101A patent/AU9293101A/xx active Pending
- 2001-09-21 CN CNB018190014A patent/CN100536922C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 ES ES09012462T patent/ES2404559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 HU HU0302981A patent/HU228386B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-09-21 SI SI200130383T patent/SI1322286T1/xx unknown
- 2001-09-21 DE DE60111068.4T patent/DE60111068T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 CZ CZ20031124A patent/CZ303134B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 CA CA002436275A patent/CA2436275C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-21 AU AU2001292931A patent/AU2001292931B2/en not_active Expired
- 2001-09-21 ES ES05010806T patent/ES2341777T7/es active Active
- 2001-09-21 DK DK05010806.7T patent/DK1586309T6/da active
- 2001-09-21 PL PL361671A patent/PL226346B1/pl unknown
- 2001-09-21 ES ES01973341.9T patent/ES2241876T7/es active Active
- 2001-09-21 IL IL15500601A patent/IL155006A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-21 DK DK09012462.9T patent/DK2158900T3/da active
- 2001-09-21 CN CN2009101646316A patent/CN101669900B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 DE DE60141421T patent/DE60141421D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 MX MXPA03002552A patent/MXPA03002552A/es active IP Right Grant
- 2001-09-21 SK SK515-2003A patent/SK287528B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 PT PT01973341T patent/PT1322286E/pt unknown
- 2001-09-21 EP EP01973341.9A patent/EP1322286B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 EP EP09012462A patent/EP2158900B1/en not_active Revoked
- 2001-09-21 KR KR1020037004110A patent/KR100831113B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 EP EP05010806.7A patent/EP1586309B3/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-24 US US10/373,400 patent/US6773714B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-19 IL IL155006A patent/IL155006A/en unknown
- 2003-04-15 ZA ZA200302944A patent/ZA200302944B/en unknown
- 2003-04-23 IS IS6794A patent/IS6794A/is unknown
-
2004
- 2004-06-21 US US10/872,671 patent/US20040229912A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-06-09 CY CY20051100707T patent/CY1106045T1/el unknown
-
2006
- 2006-11-24 AU AU2006241376A patent/AU2006241376B2/en not_active Expired
- 2006-12-21 US US11/643,505 patent/US20070104759A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-23 AU AU2010201645A patent/AU2010201645B2/en not_active Expired
- 2010-05-20 US US12/784,343 patent/US9254307B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-20 US US12/784,304 patent/US8486455B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-21 CY CY20101100453T patent/CY1110653T1/el unknown
-
2011
- 2011-10-14 JP JP2011227390A patent/JP5969190B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-03-19 CY CY20131100231T patent/CY1113920T1/el unknown
- 2013-09-11 JP JP2013187900A patent/JP6061823B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-09-29 JP JP2014197886A patent/JP6087886B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-02-11 US US14/619,621 patent/US20150150937A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-02 US US14/930,387 patent/US20160106805A1/en not_active Abandoned
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20180080322A (ko) * | 2015-11-16 | 2018-07-11 | 에보니크 룀 게엠베하 | 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 주사 용액 |
| KR20190023314A (ko) * | 2017-08-28 | 2019-03-08 | 차의과학대학교 산학협력단 | 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법 |
| KR102386163B1 (ko) | 2021-12-03 | 2022-04-14 | (주)인벤티지랩 | 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| WO2023101348A1 (ko) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | (주)인벤티지랩 | 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| US12016897B2 (en) | 2021-12-03 | 2024-06-25 | Inventage Lab Inc. | Microparticles containing leuprolide and method for producing the same |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100831113B1 (ko) | 개선된 효능을 갖는 류프롤리드의 중합체 전달 제제 | |
| AU2001292931A1 (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy | |
| HK1141459B (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy | |
| HK1139596B (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20030321 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20060921 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 20070208 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20070825 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20080222 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20080514 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20080514 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20110330 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20120423 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130419 Year of fee payment: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20130419 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140422 Year of fee payment: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20140422 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150416 Year of fee payment: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20150416 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160419 Year of fee payment: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20160419 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170420 Year of fee payment: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20170420 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180417 Year of fee payment: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20180417 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190417 Year of fee payment: 12 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20190417 Start annual number: 12 End annual number: 12 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20200424 Start annual number: 13 End annual number: 13 |
|
| PC1801 | Expiration of term |
Termination date: 20220321 Termination category: Expiration of duration |