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PT1586309E - Formulações de libertação poliméricas de leuprolide com eficácia melhorada - Google Patents

Formulações de libertação poliméricas de leuprolide com eficácia melhorada Download PDF

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PT1586309E
PT1586309E PT05010806T PT05010806T PT1586309E PT 1586309 E PT1586309 E PT 1586309E PT 05010806 T PT05010806 T PT 05010806T PT 05010806 T PT05010806 T PT 05010806T PT 1586309 E PT1586309 E PT 1586309E
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PT
Portugal
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composition
polar aprotic
implant
aprotic solvent
leuprolide acetate
Prior art date
Application number
PT05010806T
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English (en)
Inventor
John S Garrett
Richard L Dunn
Harish Ravivarapu
Bhagya L Chandrashekar
Original Assignee
Qlt Usa Inc
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Publication date
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Application filed by Qlt Usa Inc filed Critical Qlt Usa Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO
"FORMULAÇÕES DE LIBERTAÇÃO POLIMÉRICAS DE LEUPROLIDE COM EFICÁCIA MELHORADA"
Antecedentes da invenção O acetato de leuprolide é um análogo agonista LHRH útil no tratamento paliativo para o cancro da próstata, cancro da mama, endometriose e puberdade precoce hormonais. Com utilização continua, o acetato de leuprolide provoca dessenbilização e um fenómeno de down regulation da hipófise, comprometendo o eixo da adeno-hipófise, o que leva a níveis de circulação suprimidos de hormonas luteinizantes e sexuais. Em doentes com cancro da próstata avançado, atingir níveis de circulação de testosterona inferiores a ou iguais a 0,5 ng/ml (nível de castração química) constitui um indicador farmacológico de acção terapêutica. O acetato de leuprolide foi, originalmente, lançado nos Estados Unidos como uma injecção subcutânea (s.c) de toma diária da solução análoga. O inconveniente de injecções crónicas repetitivas foi posteriormente eliminado pelo desenvolvimento e um produto retard de libertação sustentada de um mês baseado em microesferas de poli (DL-lactide-co-glicolide) Lupron® Depot). Actualmente, as formulações de um, três e quatro meses encontram-se amplamente disponíveis como injecções intramusculares (i.m) de microesferas.
Embora as actuais microesferas Lupron® Depot se apresentem como eficazes, os produtos da microesfera são difíceis de produzir, sendo que todos eles implicam uma injecção 2 intramuscular (i.m.) profunda utilizando grandes volumes de fluido para assegurar que todas as microesferas são apropriadamente administradas ao doente.
Estas injecções são frequentemente dolorosas e causam lesões no tecido.
Os polímeros biodegradáveis, que não os Lupron® Depot, têm sido empregues em inúmeras aplicações médicas, incluindo dispositivos para transporte de fármacos. 0 fármaco é, normalmente, incluído na composição polimérica e moldado na forma desejada fora do corpo. Este implante sólido é, depois, tipicamente introduzido no corpo de um humano, animal, pássaro e semelhantes através de um a incisão.
Alternativamente, pequenas partículas discretas constituídas por estes polímeros podem ser injectadas no corpo por meio de uma seringa. Preferencialmente, no entanto, alguns destes polímeros podem ser injectados através de uma seringa como uma composição polimérica líquida.
As composições poliméricas líquidas úteis para os sistemas de transporte de fármaco biodegradáveis de libertação controlada são descritas, por exemplo, em Pat. E.U. Nos. 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; 5,990,194; e 5,324,519. Estas composições são administradas no corpo em estado líquido ou, alternativamente, como uma solução, tipicamente através de seringa. Uma vez no corpo, a composição coagula para uma forma sólida. Um tipo de composição polimérica inclui um polímero ou copolímero termoplástico não reactivo dissolvido num solvente dispersavel no fluído corporal. Esta solução polimérica é colocada dentro do corpo onde o 3 polímero coagula ou solidifica por meio de precipitação mediante dissipação ou difusão do solvente nos tecidos circundantes do corpo. Espera-se que estas composições sejam tão eficazes como a Lupron® Depot, considerando que o leuprolide destas composições é o mesmo que no Lupron® Depot, sendo que os polímeros são também semelhantes. WO 98/27962 apresenta géis injectáveis de libertação prolongada. Um agente activo possível é o leuprolide.
Surpreendentemente, no entanto, foi descoberto que as composições poliméricas líquidas, de acordo com a presente invenção, são mais eficazes no transporte do acetato de leuprolide do que o Lupron® Depot. Especificamente, os níveis de testosterona obtidos com as composições poliméricas liquidas da presente invenção, que contêm o acetato de leuprolide são inferiores em períodos mais extensos nos cães comparativamente ao Lupron® Depot, e também ao período dos seis meses em humanos, comparativamente ao valor registado na literatura para Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)).
Resumo da invenção A presente invenção apresenta uma composição fluida apropriada para a utilização como implante de libertação controlada de acetato de leuprolide. A composição fluida inclui um poliéster termoplástico biodegradável que é, pelo menos, substancialmente insolúvel num meio aquoso ou fluído corporal. A composição fluida inclui igualmente um solvente polar aprótico biocompatível. 0 solvente polar aprótico biocompatível pode ser um amido, um éster, um carbonato, uma cetona, um éter ou um sulfonilo. 0 solvente polar 4 aprótico biocompatível é miscível num meio aquoso ou fluido corporal. A composição fluida inclui igualmente acetato de leuprolide. 0 acetato de leuprolide encontra-se preferencialmente presente em cerca de 2 % em peso a cerca de 4 % em peso da composição ou em cerca de 4 % em peso a cerca de 8 % em peso da composição. Preferencialmente, a composição fluida é formulada como um sistema de transporte subcutâneo injectável. A composição injectável tem preferencialmente um volume de cerca de 0,20 mL a cerca de 0,40 mL ou cerca de 0,30 mL a cerca de 0,50 mL. A composição injectável é preferencialmente formulada para uma administração de aproximadamente uma vez por mês, aproxima damente uma vez em cada três meses, ou aproximadamente uma vez em cada quatro meses até aproximadamente uma vez em cada seis meses.
Preferencialmente, a composição fluida é uma composição liquida ou de gel, apropriada para ser injectada em um doente.
Preferencialmente, o poliéster termoplástico biodegradável é um polilactido, um poliglicolido, um policaprolactone, um copolimero dos mesmos, um terpolimero dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. Mais preferencialmente, o poliéster termoplástico biodegradável é um polilactido, um poliglicolido, um copolimero dos mesmos, um terpolimero dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. Ainda preferencialmente, o poliéster termoplástico biodegradável apropriado é 50/50 poli (DL-lactido-co-glicolido) com um grupo carboxi-terminal ou é 75/25 poli (DL lactido-co-glicolido) com um grupo carboxi terminal protegido. 5 0 poliéster termoplástico biodegradável pode encontrar-se presente em qualquer quantidade apropriada, considerando que o poliéster termoplástico biodegradável é, pelo menos, solúvel num meio aquoso ou fluido corporal. 0 poliéster termoplástico biodegradável apropriado encontra-se preferencialmente presente em cerca de 30 % em peso a cerca de 40 % em peso da composição fluida ou encontra-se presente em cerca de 40 % em peso até cerca de 50 % em peso da composição fluida. Preferencialmente, o poliéster termoplástico biodegradável possui uma média de peso molecular de cerca de 23,000 até cerca de 45,000 ou cerca de 15,000 até cerca de 24,000.
Preferencialmente, o solvente polar aprótico biocompativel é N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina ou qualquer combinação dos mesmos. Mais preferencialmente, o solvente polar aprótico biocompativel é N-metil-2-pirrolidona.
Preferencialmente, o solvente polar aprótico encontra-se presente em cerca de 60 % em peso até cerca de 70 % em peso da composição ou encontra-se presente em cerca de 45 % em peso até cerca de 55 % em peso da composição. A presente invenção refere também um método para formar uma composição fluida. A composição fluida é útil como um implante de libertação controlada. O método inclui misturar, sendo a ordem de mistura aleatória, um poliéster termoplástico biodegradável, um solvente polar aprótico biocompativel e acetato de leuprolide. Estes ingredientes, suas caracteristicas e quantidades preferidas são como acima divulgados. A mistura é realizada durante um período 6 de tempo suficiente eficaz para formar a composição fluida para utilização como um implante de libertação controlada. Preferencialmente, o poliéster termoplástico biocompativel e o solvente polar aprótico biocompativel são misturados em conjunto de modo a formar uma mistura, a qual será depois combinada com o acetato de leuprolide para se formar a composição fluida. A presente invenção refere igualmente um implante biodegradável formado in situ, em um doente. 0 produto de implante biodegradável é preparado pelo processo de injector uma composição fluida dentro do corpo do doente e permitir que o solvente polar aprótico biocompativel se dissipe de forma a produzir um implante biodegradável sólido. Estes ingredientes, suas caracteristicas e quantidades preferidas são como acima divulgados. De preferência o doente é um ser humano. 0 implante sólido liberta preferencialmente a quantidade eficaz de leuprolide à medida que o implante sólido se biodegrada no corpo do doente. A presente invenção refere igualmente um método para formar um implante biodegradável in situ, em um doente com vida. 0 método inclui o processo de injecção da composição fluida da presente invenção no corpo do doente e permitir que o solvente polar aprótico biocompativel se dissipe de modo a produzir um implante biodegradável sólido. A composição fluida inclui uma quantidade eficaz de um poliester termoplástico biodegradável, uma quantidade eficaz de um solvente polar aprótico biocompativel e uma quantidade eficaz de acetato de leuprolide. Estes ingredientes, suas caracteristicas e quantidades preferidas são como acima divulgados. Preferencialmente, o implante biodegradável 7 sólido liberta a quantidade eficaz de acetato de leuprolide por meio de difusão, erosão ou uma combinação de difusão e erosão à medida que o implante sólido se vai biodegradando no corpo do doente. A presente invenção refere igualmente um método para tratar ou prevenir o cancro em um doente. Este método inclui a administração ao doente, em necessidade de tal tratamento ou prevenção, de uma quantidade eficaz de uma composição fluida da presente invenção.
Especificamente, o cancro pode ser o cancro da próstata. Além disso, o doente pode ser um ser humano. A presente invenção refere igualmente um método para reduzir os níveis de LHRH em um doente. 0 método inclui a administração ao doente, em necessidade de tal redução de LHRH, de uma quantidade eficaz de uma composição fluida da presente invenção. Especificamente, a redução dos níveis de LHRH pode ser útil para tratamento da endometriose. Além disso, o doente pode ser um ser humano. A presente invenção refere igualmente um kit. Este kit inclui um primeiro recipiente e um segundo recipiente. 0 primeiro recipiente inclui uma composição que compreende o poliéster termoplástico biodegradável e o solvente polar aprótico biocompatível. 0 segundo recipiente inclui o acetato de leuprolide. Estes ingredientes, suas características e quantidades preferidas são como acima divulgados.
Preferencialmente, o primeiro recipiente é uma seringa e o segundo recipiente é uma seringa.
Além disso, o acetato de leuprolide é preferencialmente liofilizado. 0 kit pode preferencialmente incluir instruções. Preferencialmente, o primeiro recipiente pode ser ligado ao segundo recipiente. Mais preferencialmente, o primeiro recipiente e o segundo recipiente são configurados de modo a se encontrarem directamente ligados um ao outro. A presente invenção refere igualmente um implante sólido. Este implante sólido inclui um poliéster termoplástico biocompativel e acetato de leuprolide. 0 poliéster termoplástico biocompativel é, pelo menos, substancialmente insolúvel num meio aquoso ou fluido corporal. 0 implante sólido contém uma matriz microporosa sólida ou gelatinosa, em que a matriz é um núcleo rodeado por uma pele. 0 implante sólido pode ainda incluir um solvente orgânico biocompativel. 0 solvente orgânico biocompativel é, preferencialmente, miscivel para dispersão num fluido aquoso ou corporal. Além disso, o solvente orgânico biocompativel dissolve preferencialmente o poliéster termoplástico. A quantidade de solvente orgânico biocompativel, se presente, é preferencialmente mínima, tal como desde 0 % em peso a cerca de 20 % em peso da composição. Além disso, a quantidade de solvente orgânico biocompativel diminui preferencialmente com o tempo. O núcleo contém preferencialmente poros de diâmetros de cerca de 1 até cerca de 1000 mícrones. A pele contém preferencialmente poros de diâmetros menores do que os diâmetros dos poros do núcleo. Além disso, os poros da pele são preferencialmente de um determinado tamanho para que a pele seja funcionalmente não porosa comparativamente ao núcleo. 9
Breve Descrição das Figuras A Figura 1 ilustra os níveis de leuprolide no soro em cães após administração de ATRIGEL® - 6% p/p do fármaco e formulações LUPRON®. A Figura 2 ilustra a supressão de testosterona em cães com formulações de 90 dias de ATRIGEL® e Lupron®. A Figura 3 ilustra níveis de leuprolide no soro após administração em cães (n=8) de formulações de 90 dias de ATRIGEL® e LUPRON® 90, sendo a dosagem de 22.5 mg LA. A Figura 4 ilustra níveis de testosterona no soro após administração em cães (n=8) de formulações de 90 dias de ATRIGEL® e LUPRON® 90, sendo a dosagem de 22,5 mg LA. A Figura 5 ilustra níveis de testosterona no soro em formulações de 4 meses em ratos, 14,860 daltons vs. 26,234 daltons.
Descrição Pormenorizada da Presente Invenção
Pretende-se que os poliésteres termoplásticos degradáveis e solventes polares apróticos específicos e preferidos; variedades de poliésteres termoplásticos, solventes polares apróticos, acetato de leuprolide e composições fluidas; pesos moleculares do poliéster termoplástico; e variedades do implante sólido presentemente abaixo descritos sejam apenas ilustrativos; estes não excluem outros poliésteres termoplásticos degradáveis e solventes polares apróticos; variedades de poliésteres termoplásticos, solventes polares apróticos, acetato de leuprolide e composições fluidas; pesos moleculares do poliéster termoplástico; e variedades do implante sólido. A presente invenção apresenta uma composição fluida apropriada para utilização como um implante de libertação controlada, um método para formar a composição fluida, um 10 método para utilizar a composição fluida, o implante biodegradável que é formado in situ a partir da composição fluida, um método para formar o implante biodegradável in situ, um método para utilizar o implante biodegradável que é formado in situ, um kit que inclui a composição fluida e o implante sólido. A composição fluida pode ser utilizada para apresentar um implante formado de microporos biodegradáveis ou bioerodivel in situ em animais. A composição fluida é composta por um polímero termoplástico biodegradável ou copolímero em combinação com um solvente polar aprótico apropriado. Os poliésteres termoplásticos biodegradáveis ou copolímeros são substancialmente insolúveis em água ou em fluido corporal, biocompatíveis e biodegradáveis e/ou bioerodivel dentro do corpo de um animal. A composição fluida é administrada como um líquido ou gel no tecido em que o implante é formado in situ. A composição é biocompatível e a matriz do polímero não provoca irritação substancial no tecido ou necrose no local do implante. O implante pode ser utilizado para transporte do acetato de leuprolide.
Preferivelmente, a composição fluida pose ser um líquido ou um gel, apropriado para ser administrado por injecção em um doente (por exemplo, ser humano). Tal como presentemente utilizado, "fluida" refere-se à capacidade da composição ser injectado através de um meio (por exemplo, seringa) para dentro do corpo de um doente. Por exemplo, a composição pode ser injectada, utilizando uma seringa, por baixo da pele de um doente. A capacidade da composição de ser injectada num doente irá depender tipicamente da viscosidade da composição. A composição irá, por conseguinte, apresentar uma viscosidade apropriada de modo 11 a que a composição possa ser passada através do meio utilizado (por exemplo, seringa) para o corpo de um doente. Tal como presentemente utilizado, um "liquido" é uma substância que sofre deformação continua mediante tensão de cisalhamento. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4a Ed. Aumentada, Chemical Publishing Co. , Inc., p. 707, NI, NI (1986). Tal como presentemente utilizado, um "gel" é uma substância com caracteristicas gelatinosas, parecidas com gelatina e coloidais. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4a Ed. Aumentada, Chemical Publishing Co., Inc., p. 567, NI, NI (1986).
Poliéster Termoplástico Biodegradável É igualmente apresentada uma composição termoplástica, na qual um poliéster sólido, biodegradável e um acetato de leuprolide são dissolvidos num solvente polar aprótico biocompativel para formar uma composição fluida, a qual pode ser, posteriormente, administrada através de uma seringa e agulha.
Pode ser utilizado qualquer poliéster termoplástico biodegradável apropriado, desde que o poliéster termoplástico biodegradável seja, pelo menos, substancialmente insolúvel em meio aquoso ou fluido corporal. Poliésteres termoplásticos biodegradáveis apropriados são divulgados, por exemplo, nas Patentes E.U. Nos. 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; e 5,990,194; em que o poliéster termoplástico biodegradável apropriado é apresentado como polímero termoplástico. Exemplos de poliésteres termoplásticos biodegradáveis apropriados incluem polilactidos, poliglicolidos, policaprolactona, copolímeros dos mesmos, terpolímeros dos mesmos e qualquer combinação dos mesmos. Preferencialmente, 12 o poliéster termoplástico biodegradável apropriado é um polilactido, um poliglicolido, um copolímero dos mesmos, um terpolímero dos mesmos ou uma combinação dos mesmos. 0 tipo, peso molecular e quantidade do poliéster termoplástico biodegradável presentes na composição irão tipicamente depender das características desejadas do implante de libertação controlada. Por exemplo, o tipo, peso molecular e quantidade do poliéster termoplástico biodegradável pode influenciar o período de tempo em que o acetato é libertado do implante de libertação controlada. Especificamente, em uma realização da presente invenção, a composição pode ser utilizada para formular um sistema de transporte do acetato de leuprolide de um mês. Numa realização como esta, o poliéster termoplástico biodegradável pode preferencialmente ser 50/50 poli(DL-lactido-co-glicolido) com um grupo carboxi terminal; pode estar presente em cerca de 30 % em peso até cerca de 40 % em peso da composição; e pode ter uma média de peso molecular de cerca de 23,000 até cerca de 45,000. Alternativamente, em uma outra realização da presente invenção, a composição pode ser utilizada para formular sistema de transporte do acetato de leuprolide para três meses. Numa realização como esta, o poliéster termoplástico biodegradável pode preferencialmente ser 75/25 poli(DL-lactido-co-glicolido) sem um grupo carboxi terminal; pode estar presente em cerca de 40 % em peso até cerca de 50 % em peso da composição; e pode ter uma média de peso molecular de cerca de 15,000 até cerca de 24,000. O grupo carboxi terminal do 75/25 poli(DL-lactido-co-glicolido) pode ser protegido por qualquer grupo de protecção apropriado. Os grupos de protecção carboxilo 13 apropriados são conhecidos pelos especialistas na técnica (Ver, por exemplo, T. W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesís; Wiley: Nova Iorque, 1981, e referências citadas no mesmo). Os grupos de protecção carboxilo exemplarmente apropriados incluem alquil (C1-C12) e aril (C6~ C10) alquil (C1-C12) , em que qualquer alquilo ou arilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxilo (por exemplo, 1, 2, ou 3) . Os grupos de protecção preferidos incluem, por exemplo, metilo, dodecilo e 1-hexanol.
Peso Molecular do Poliéster Termoplástico 0 peso molecular do polímero utilizado na presente invenção pode afectar a proporção de libertação do acetato de leuprolide enquanto a composição fluida for utilizada como um intermediário. Mediante tais condições, à medida que o peso molecular do polímero aumenta, a proporção de libertação do acetato de leuprolide do sistema diminui. Este fenómeno pode ser utilizado de forma vantajosa na formulação de sistemas para libertação controlada do acetato de leuprolide. Para libertação relativamente rápida de acetato de leuprolide, os polímeros de baixo peso molecular podem ser escolhidos de modo a facultarem a proporção de libertação desejada. Para libertação de um acetato de leuprolide durante um período de tempo relativamente longo, pode escolher-se um polímero de peso molecular superior. Consequentemente, um sistema de polímeros pode ser produzido com uma variação ideal de peso molecular do polímero para efeitos de libertação de acetato de leuprolide durante um período de tempo seleccionado. 0 peso molecular de um polímero pode variar devido a uma série de métodos. A escolha do método é tipicamente determinada pelo tipo da composição do polímero. Por 14 exemplo, se for utilizado um poliéster termoplástico que seja biodegradável por hidrólise, o peso molecular pode variar por hidrólise controlada, tal como numa autoclave a vapor. Normalmente, o grau de polimerização pode ser controlado, por exemplo, ao se variar o número e tipo de grupos reactivos e tempos de reacção.
Solvente Polar Aprótico
Qualquer solvente polar aprótico apropriado pode ser empregue, desde que o solvente polar aprótico apropriado se possa misturar para dispersão num meio aquoso ou fluido corporal. Os solventes polares apróticos apropriados são divulgados, por exemplo, em Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); Patentes E.U. Nos. 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; e 5,990,194. O solvente polar aprótico apropriado deve ter capacidade para se difundir no fluido corporal de modo a que a composição fluida coagule ou solidifique. É igualmente preferível que o solvente polar aprótico, para o polímero biodegradável, seja não tóxico e biocompatível de outro modo. O solvente polar aprótico é preferencialmente biocompatível. Exemplos de solventes polares apróticos apropriados incluem solventes polares apróticos com um grupo amido, um grupo éster, um grupo carbono, uma cetona, um éter, um grupo sulfonil ou uma combinação dos mesmos. Preferencialmente, o solvente polar aprótico pode ser N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina ou qualquer combinação dos mesmos. Mais preferencialmente, o solvente polar aprótico pode ser N-metil-2-pirrolidona. 15 0 solvente polar aprótico pode estar presente em qualquer quantidade apropriada, desde que o solvente polar aprótico se possa misturar para dispersar num meio aquoso ou fluido corporal. 0 tipo e quantidade do solvente polar aprótico presente na composição irá tipicamente depender das caracteristicas desejadas do implante de libertação controlada. Por exemplo, o tipo e quantidade de solvente polar aprótico biocompativel pode influenciar o período de tempo em que o acetato é libertado do implante de libertação controlada. Especificamente, em uma realização da presente invenção, a composição pode ser utilizada para formular um sistema de transporte do acetato de leuprolide de um mês. Numa realização como esta, o solvente polar aprótico biocompativel pode preferencialmente ser N-metil-2-pirrolidona e pode estar preferencialmente presente em cerca de 60 % em peso até cerca de 7 0 % em peso da composição. Alternativamente, em uma outra realização da presente invenção, a composição pode ser utilizada para formular um sistema de transporte do acetato de leuprolide de três meses. Numa realização como esta, o solvente polar aprótico biocompativel pode preferencialmente ser N-metil-2-pirrolidona e pode estar preferencialmente presente em cerca de 50 % em peso até cerca de 60 % em peso da composição. A solubilidade dos poliéstres termoplásticos biodegradáveis nos vários solventes polares apróticos irá depender da sua cristalinidade, sua hidrofilia, ligação a hidrogénio e peso molecular. Deste modo, nem todos os poliésteres termoplásticos biodegradáveis serão solúveis no mesmo solvente polar aprótico, mas cada polímero termoplástico biodegradável ou copolímero deverão ter o seu solvente polar aprótico apropriado. Os polímeros de peso molecular 16 mais baixo irão normalmente dissolver-se mais rapidamente nos solventes do que os polimeros de peso molecular elevado. Consequentemente, a concentração de um polímero dissolvido nos vários solventes irá diferir dependendo do tipo de polímero e respectivo peso molecular.
Por outro lado, os polímeros de peso molecular mais elevado irão, normalmente, coagular ou solidificar mais rapidamente do que todos os polímeros de baixo peso molecular.
Mais ainda, os polímeros de peso molecular mais elevado irão proporcionar viscosidades de solução mais elevada comparativamente aos materiais de baixo peso molecular.
Por exemplo, o ácido poliláctico de baixo peso molecular formado pela condensação do ácido láctico irá dissolver-se em N-metil-2-pirrolidona (NMP) para apresentar 73% em peso da solução, a qual ainda flui facilmente através de uma agulha de seringa de calibre 23, onde um poli(DL-láctido) (DL-PLA) de peso molecular mais elevado, formado a partir da polimerização adicional, apresenta a mesma viscosidade de solução quando dissolvida em NMP a apenas 50% do peso. A solução do polímero de peso molecular mais elevado coagula imediatamente quando colocada na água. A solução do polímero de baixo peso molecular, embora mais concentrado, tende a coagular muito lentamente quando colocada na água. Descobriu-se igualmente que as soluções que contêm concentrações muito altas de polímeros de elevado peso molecular coagulam ou solidificam algumas vezes mais lentamente do que soluções mais diluídas. Suspeita-se que a concentração alta do polímero impede a difusão do solvente dentro da matriz polimérica e, consequentemente, impede que a água penetre na matriz onde pode precipitar as cadeias 17 poliméricas. Deste modo, existe uma concentração ideal em que o solvente pode difundir para fora da solução do polimero e a água penetra, assim, no interior de forma a coagular o polimero. É preferível que o acetato de leuprolide seja devidamente liofilizado antes de utilizado.
Normalmente, o acetato de liprolide pode ser dissolvido numa solução aquosa, esterilizado por filtração e liofilizado numa seringa. 0 polimero/solvente pode ser colocado numa outra seringa. As duas seringas podem depois ser acopladas e os respectivos conteúdos podem ser aspirados para trás e para a frente entre as duas seringas até que a solução do polimero/solvente e o acetato de liprolide se misturem de forma eficaz, formando assim uma composição fluida. A composição fluida pode ser aspirada para uma seringa. As duas seringas podem então ser separadas. Pode ser inserida uma agulha na seringa que contém a composição fluida. A composição fluida pode então ser injectada através da agulha para o corpo. A composição fluida pode ser formulada e administrada a um doente tal como descrito em, por exemplo, Patentes E.U. Nos. 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; e 5,990,194; ou tal como presentemente descrito. Uma vez no seu lugar, o solvente dissipa-se e os restantes polímeros solidificam, formando-se, deste modo, uma estrutura sólida. O solvente irá dissipar-se e o polímero irá solidificar e prender ou encerrar o acetato de leuprolide dentro da matriz sólida. A libertação do acetato de leuprolide a partir destes implantes sólidos seguirá as mesmas regras gerais de libertação de um fármaco a partir de um sistema polimérico 18 monolítico. A libertação do acetato de leuprolide pode ser afectado pelo tamanho e forma do implante, pelo carregamento do acetato de leuprolide dentro do implante, pelos factores de permeabilidade que envolvem o acetato de leuprolide e pelo polímero particular e degradação do polímero. Dependendo da quantidade do acetato de leuprolide seleccionada para transporte, os parâmetros acima indicados podem ser ajustados por um especialista na técnica de transporte de fármacos para que se possa estabelecer a proporção desejada e duração da libertação. A quantidade de acetato de leuprolide incorporada no implante fluido, in situ, sólido que é formado depende do perfil de libertação desejado, da concentração de acetato de leuprolide necessária para efeitos biológicos, e do período de tempo que o acetato de leuprolide tem para ser liberto para tratamento. Não existe limite critico superior relativamente à quantidade de acetato de leuprolide incorporado na solução polimérica, excepto para uma viscosidade aceitável da solução ou dispersão para injecção através de uma agulha de seringa. 0 limite mais baixo do acetato de leuprolide incorporado num sistema de transporte depende apenas da actividade do acetato de leuprolide e do período de tempo necessário para tratamento. Especificamente, em uma realização da presente invenção, a composição pode ser utilizada para formular um sistema de transporte do acetato de leuprolide de um mês. Numa realização como esta, o acetato de leuprolide pode preferencialmente estar presente em cerca de 2 % em peso até cerca de 4 % em peso da composição. Alternativamente, em uma outra realização da presente invenção, a composição pode ser utilizada para formular um sistema de transporte do acetato de leuprolide de três meses. Numa realização 19 como esta, o acetato de leuprolide pode preferencialmente estar presente em cerca de 4 % em peso até cerca de 8 % em peso da composição. 0 implante sólido formado a partir do sistema fluido irá libertar o acetato de leuprolide contido dentro da matriz a uma proporção controlada até que o acetato de leuprolide seja eficazmente esgotado.
Dosagens A quantidade de composição fluida administrada irá tipicamente depender das caracteristicas desejadas do implante de libertação controlada. Por exemplo, a quantidade da composição fluida pode influenciar o período de tempo em que o acetato é libertado do implante de libertação controlada.
Especificamente, em uma realização da presente invenção, a composição pode ser utilizada para formular um sistema de transporte do acetato de leuprolide de um mês. Numa realização como esta, podem ser administrados cerca de 0,2 mL até cerca de 0,40 mL da composição fluida. Alternativamente, em uma outra realização da presente invenção, a composição pode ser utilizada para formular um sistema de transporte do acetato de leuprolide de três meses. Numa realização como esta, podem ser administrados cerca de 0,30 mL até cerca de 0,50 mL da composição fluida.
Surpreendentemente, foi descoberto que as composições poliméricas líquidas, de acordo com a presente invenção, são mais eficazes no transporte do acetato de leuprolide do que o Lupron® Depot. Especificamente, tal como apresentado nos exemplos abaixo, os níveis de testosterona obtidos com as composições poliméricas líquidas da presente invenção, que contêm o acetato de leuprolide são inferiores em 20 períodos mais extensos nos cães comparativamente ao Lupron® Depot, e também ao período dos seis meses em humanos, comparativamente ao valor registado na literatura para Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)).
Todas as publicações, patentes e documentos das patentes são presentemente incluídos para referência, como se individualmente incluídos como referencia. A presente invenção passa agora a ser descrita com referência aos seguintes exemplos não limitativos.
Exemplos
Exemplo 1
Um poli(DL-lactido-coglicolide) , com uma variação de 50/50 de lactido para glicolido e um grupo carboxil terminal(RG 504H de Boehringer Ingelheim), foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (NMP) para apresentar 34 % em peso da solução do polímero. Esta solução do polímero ATRIGEL® foi colocada em seringas de polipropileno de 1,25 cc com um luer lock fêmea adequada a um volume de 330 mL e terminalmente esterilizada por exposição a irradiação gama a 20 kilograys. O peso molecular do polímero após irradiação gama era de 32,000 daltons. 0 acetato de leuprolide foi dissolvido em água, esterilizado por filtração através de um filtro de 0,2 mm e colocado numa seringa de polipropileno com um encaixe luer lock macho. A solução aquosa foi congelada e a água removida sob vácuo para se obter um bolo liofilizado de 10,2 mg do peptídeo. As duas seringas foram acopladas mesmo antes de utilização e os conteúdos foram misturados entre 21 as duas seringas durante 30 ciclos. A formulação foi de novo colocada na seringa com a acoplagem macho, as duas seringas foram separadas e foi-lhes inserida uma agulha de calibre 20 de meia polegada. O conteúdo da seringa foi depois injectado subcutaneamente em 7 cães machos da raça beagle para se obter um total de 250 mg de formulação de polimero contendo 7,5 mg de acetato de leuprolide. As microesferas do Lupron® Depot com 7,5 mg de acetato de leuprolide foram injectadas numa segunda série de 7 cães de raça beagle. Foram colhidas amostras de soro de todos os cães a uma base de referência e aos dias 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77, e 91.
As amostras de soro foram analisadas detectar testosterona utilizando o método RIA. Os resultados apresentados no Quadro 1 mostram que ambos os produtos são eficazes na redução das concentrações de testosterona abaixo do nivel de castração humana de 0,5 ng/mL após cerca de 14 dias e na manutenção desse efeito para além do dia 42. Modo geral, verificou-se que os niveis de testosterona obtidos com o Lupron Depot ® foram ligeiramente inferiores aos observados com o sistema de polimero Atrigel ®. 22
Quadro 1. Dados de Testosterona no Soro em Níveis de Testosterona em Cães, ng/mL Tempo, Dias ATRIGEL® Lupron® 1 2,23 3,52 3 5,50 4,85 7 0,47 1,05 14 0, 60 0,39 21 0,36 0,07 28 0,24 0,08 35 0,15 0,07 42 0,51 0,31 49 2,09 0,30 55 2,85 1,08 63 4,95 0,77 77 4,82 1,22 91 2,23 2,84
Exemplo 2 A mesma solução polimérica, tal como descrito no Exemplo 1, foi esterilizada por meio de filtração através de um filtro de 0,2 mm para se obter uma formulação polimérica com um peso molecular de 48,000 daltons. A solução estéril do polímero foi depois colocada assepticamente em seringas fêmea de polipropileno. Igualmente, a mesma solução do volume polímero antes da respectiva esterilização por filtração foi dividida em quatro amostras, colocada em seringas de polipropileno e exposta a irradiações gama a quatro níveis de irradiação de forma a degradar o polímero em diferentes pesos moleculares. O polímero, após irradiação a níveis de dosagem diferentes, apresentava pesos moleculares de 33,500, 26,500, 23,000, e 20,000 daltons Todas as cinco formulações foram combinadas com acetato de leuprolide, tal como acima descrito, e injectadas subcutaneamente em cães macho de raça beagle. 23
Determinação da testosterona no soro durante um período de 45 dias revelou que todas as formulações foram eficazes relativamente à redução da concentração de testosterona abaixo dos níveis de castração, excepto no que respeita à formulação de menor peso molecular de 20.000 daltons. Deste modo, a formulação polimérica ATRIGEL® que contém o acetato de leuprolide é eficaz na redução da testosterona durante um mês para uma ampla variedade de polímeros de pesos moleculares que variam entre 23.000 e 45.000 daltons.
Exemplo 3 A formulação polimérica descrita no Exemplo 1 após irradiação gama a 20 kilograys foi combinada com o acetato de leuprolide e injectada subcutaneamente em 8 cadelas de raça beagle. 0 Lupron® Depot que contém 7,5 mg de acetato de leuprolide foi injectado via intra-muscular em 8 cães macho de raça beagle.
Foram colhidas amostras de soro a uma base de referência e aos dias 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34, e 36. As amostras de soro foram analisadas para testosterona no soro e leuprolide no soro através do RIA. Os valores para as concentrações de testosterona no soro apresentadas no Quadro 2 mostram que ambos os produtos foram eficazes em cães ao reduzirem a testosterona abaixo dos níveis de castração humana com o produto Lupron® Depot que parece ser ligeiramente mais eficaz nos pontos mais tardios. Pensou-se que a razão desta diferença se prendesse com os níveis mais elevados de leuprolide no soro com o produto Lupron® Depot nos pontos temporais intermédios tal como apresentado no Quadro 3. 24
Com base nestes dados, previu-se que o produto ATRIGEL® com leuprolide seria eficaz, mas talvez não tão eficaz como o produto Lupron®.
Quadro 2. Dados de Testosterona no Soro em Níveis de Testosterona de Cães, ng/mL Tempo, Dias ATRIGEL® Lupron® 1 4,56 5,09 2 5,81 6, 19 3 6, 69 4, 99 7 0,55 1,90 14 0,66 0,24 22 0,96 0,15 28 0,49 0,11 30 1,01 0,17 32 0, 90 0,25 34 1,53 0,35 36 0, 98 0,27
Quadro 3. Dados de Leuprolideno no Soro em Níveis de Leuprolide de Cães, ng/mL Tempo, Dias ATRIGEL® Lupron® 1 3, 98 1, 94 2 2, 34 1,41 3 0, 81 0, 93 7 1, 01 1,55 14 0,29 1, 99 22 0, 58 2,11 28 0, 47 0,70 30 0, 68 0,49 32 0, 51 0,31 34 0, 41 0,53 36 0,25 0,18 Exemplo 4 A formulação polimérica descrita no Exemplo 1 foi preparada sob condições GMP, carregada em seringas e irradiada a 20 25 kilograys. A solução polimérica esterilizada foi depois combinada com acetato de leuprolide, o qual tinha sido esterilizado por meio de filtração em uma outra seringa. As duas seringas foram acopladas, os respectivos conteúdos misturados durante 30 ciclos e posteriormente injectados subcutaneamente em doentes com cancro da próstata que tinham sido sujeitos a orquiectomia. Foram colhidas amostras de soro por mais de 28 das e analisadas para concentrações de leuprolide utilizando um método RIA validado. Os dados apresentados no Quadro 4 mostram um volume inicial do fármaco seguido de níveis muito constantes para além de 28 dias. Quando se comparam estes dados com os do Lupron® Depot publicados na literatura, os valores são bastante semelhantes e espera-se que ambos os produtos apresentarão a mesma eficácia em doentes com cancro da próstata.
Quadro 4. Leuprolide Lupron® Dados de Leuprolide de Humanos, ng/mL no Soro em Níveis de Tempo, Dias ATRIGEL® 0,167 25,26 20 14 0,28 - 17 - 0,8 21 0,37 - 28 0,42 0,36 1 Sharifi
Exemplo 5 O produto leuprolide ATRIGEL® descrito no Exemplo 4 foi injectado subcutaneamente (s.c.) em doentes com cancro da próstata num ensaio clínico pivô. Todos os 28 dias, os doentes recebiam outra injecção do produto até terem recebido 6 injecções. Foram colhidas amostras de soro em 26 vários momentos e analisadas para concentrações de testosterona utilizando um método RIA validado.
Os valores apresentados no Quadroõ mostram que as concentrações de testosterona no soro atingiram os valores de castração de 50 ng/dL (0.5 ng/mL) ao dia 21. As concentrações de testosterona no soro diminuíram, depois, para 7,77 ng/dL ao dia 56 e mantiveram-se neste nível ao longo de todo o estudo. Uma comparação das concentrações de testosterona relativamente aos valores publicados obtidos com Lupron® Depot, tal como apresentados no Quadro 5, mostra que o produto de leuprolide ATRIGEL® é mais eficaz uma vez que produz um nível de testosterona inferior em humanos.
Quadro 5. Dados de Testosterona no Soro em Níveis de
Testosterona de Humanos, ng/dL Tempo, Dias ATRIGEL® Lupron® 0 397,8 370,6 4 523,0 552,7 21 49, 37 33,8 28 23,02 17,0 56 7,77 < 15,0 84 7,77 < 15,0 112 6, 93 <15,0 140 7,41 < 15,0 168 1 = 36 doentes 7,58 < 15,0 2 = 56 doentes (Sharifi)
Exemplo 6
Poli(DL-lactido-co-glicolido) com uma variação molar de lactido para glicolido de 75/25 (Birmingham Polymer, Inc.) foi dissolvido em NMP para se obter uma solução com 45% em peso do polímero. Esta solução foi colocada em seringas de polipropileno de 3,0 cc com um encaixe luer lock macho e esterilizado nas extremidades por exposição a irradiação 27 gama a 23,2-24,6 kilograys. 0 peso molecular do polímero após irradiação era de 15,094 daltons. O acetato de leuprolide foi dissolvido em água, esterilizado por filtração através de um filtro de 0,2 mm e colocado numa seringa de polipropileno com um encaixe luer lock macho. A solução aquosa foi congelada e a água removida por meio de vácuo para se obter um bolo liofilizado de leuprolide. As duas seringas foram ligadas entre si com um acoplador imediatamente antes da respectiva utilização e os conteúdos das duas seringas foram misturados ao passar o material de uma seringa para a outra durante 40 ciclos de modo a proporcionar uma formulação com 6 % em peso do acetato de leuprolide. O produto foi depois puxado para a seringa com o encaixe luer lock macho, à qual foi junta uma agulha de meia polegada de calibre 20. A formulação que continha o acetato de leuprolide foi depois injectada subcutaneamente em 5 cães macho de raça beagle numa dose alvo de 25,6 mg/kg/dia. As microesferas Lupron® Depot de 3 meses, comercialmente disponíveis, foram injectadas via intramuscular em 5 cães macho de raça beagle com a mesma dosagem alvo. As dosagens actuais eram 31,4 mg/kg/dia para a formulação ATRIGEL® com leuprolide e 25,3 mg/kg/dia ara o produto Lupron® Depot.
Numa base de referência e aos dias 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134, e 150, foi colhido soro de cada um dos cães, o qual foi analisado para testosterona através do RIA e para leuprolide através do LC/MS/MS.
Os dados revelaram que os níveis de leuprolide no soro eram actualmente superiores para a formulação ATRIGEL® 28 comparativamente ao produto Lupron® durante os primeiros 30 dias, tendo depois, nos 120 dias seguintes, decaído para os mesmos níveis do produto Lupron® (Figura 1). No entanto, os níveis de testosterona foram comparáveis para os dois produtos durante 70 dias, mas o produto Lupron® Depot não conseguiu manter os níveis de castração da testosterona. Este resultado foi surpreendente com base nos níveis de leuprolide comparáveis dos dois produtos durante os momentos posteriores.
Exemplo 7 A mesma formulação polimérica, tal como descrito no Exemplo 6, foi preparada e colocada em seringas de polipropileno de 1,25 cc com um encaixe luer lock fêmea a um volume de 40 mL. O produto foi esterilizado nas extremidades por exposição a uma irradiação gama de 23-25 kilograys. O peso molecular do polímero após irradiação era de 14.800 daltons. O acetato de leuprolide foi dissolvido em água, esterilizado por filtração através de um filtro de 0,2 mm e colocado numa seringa de polipropileno de 1.000 cc com um encaixe luer lock macho. A solução aquosa foi congelada e a água removida por meio de vácuo para se obter um bolo liofilizado de acetato leuprolide de 28,2 mg. Imediatamente antes da utilização, as duas seringas foram acopladas e os seus conteúdos misturadas ao se passar o material de uma seringa para a outra durante 4 0 ciclos de modo a se obter uma mistura homogénea com 6% em peso do acetato de leuprolide. O produto foi depois puxado para a seringa com o encaixe luer lock macho, as seringas foram separadas, e foi-lhes aplicada uma agulha de meia polegada de calibre 20. 29 A formulação foi injectada subcutaneamente em 8 cães macho de raça beagle de modo a se obter uma dose total administrada de 22,5 mg de acetato de leuprolide. As microesferas Lupron® Depot de 3 meses, comercialmente disponíveis, foram injectadas via intramuscular em 8 cães macho de raça beagle. Foram colhidas amostras às horas 6 e 12 e aos dias 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77, e 91 para análise de concentrações de testosterona e de acetato de leuprolide. Ao dia 91, os animais foram injectados novamente com as formulações e foi colhido soro às 6 e 12 horas ao dia 91 e novamente aos dias 92, 93, 94, 99 e 106. A média das concentrações de leuprolide no soro eram bastante mais elevadas para o produto Lupron® Depot do que para a formulação ATRIGEL® nos momentos prolongados tal como mostrado no Quadro 6 e Figura 3. No entanto, as concentrações de testosterona eram efectivamente mais baixas para a formulação ATRIGEL® tal como mostrado no
Quadro 7 e Figura 4. 30
Quadro 6. Níveis médios em Cães (n = 8) após durante 3 meses (SD) de Leuprolide no Soro administração ATRIGEL® e (ng/ml) LUPRON®
Tempo, dia Meio, LA (ATRIGEL) Média, LA (Lupron) 0 0,1 0,1 0,25 221,38 21, 5 0,5 54,13 5, 99 1 24,29 4,43 2 9, 01 3,43 3 6, 23 1,61 7 1,25 1,08 14 0, 99 1,16 21 0, 35 4,16 28 0, 31 1,24 35 0,27 1,73 49 0, 45 1,04 64 0, 34 1.74 77 0,29 1,59 91 0, 17 0,78 91,25 254,88 25,15 91,5 84,74 6, 85 92 17,61 4,63 93 7, 32 4,36 94 5,27 4,11 99 2, 04 2,48 105 0, 85 1,35 31
Quadro 7. Níveis médios (SD) de Testosterona no Soro (ng/ml) em Cães (n = 8) após administração de ATRIGEL® and LUPRON® 3-Meses
Tempo, dia Base de Média T Média Referência, T (ATRIGEL) 0 2,29 1,42 3,38 0,25 2,29 3,45 5,25 0,5 2,29 2,92 5, 67 1 2,29 2,99 6,35 2 2,29 4,14 5,74 3 2,29 3, 98 6, 92 7 2,29 1,51 3,46 14 2,29 0,17 0,95 21 2,29 0,06 1,38 28 2,29 0,14 1,13 35 2,29 0,29 1,11 49 2,29 0,2 0,07 64 2,29 0,05 0,07 77 2,29 0,05 0,08 91 2,29 0,06 0,34 91,25 2,29 0,06 0,22 91,5 2,29 0,05 0,22 92 2,29 0,05 0,14 93 2,29 0,09 0,22 94 2,29 0,07 0,22 99 2,29 0,06 0,08 105 2,29 0,05 0,08
Exemplo 8
Foram preparadas três formulações poliméricas, contendo 45 % em peso de 75/25 poli(DL-lactido-co-glicolido) com pesos moleculares diferentes, e colocadas em seringas de 32 propileno de 1,25 cc com um encaixe luer lock fêmea a um volume de 440 mL. As seringas foram esterilizadas nas extremidades por exposição a uma irradiação gama de 23-25 kilograys. Os pesos moleculares dos três polímeros após irradiação eram de 11,901,13,308, e 21,268. Estas soluções poliméricas foram combinadas com acetato de leuprolide esterilizado numa outra seringa e injectadas subcutaneamente em cães a uma dosagem de 22,5 mg tal como descrito no Exemplo 7. As amostras de soro foram colhidas com uma base de referência e aos dias 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112, e 126. O soro foi analisado para concentração de testosterona por meio de RIA. Os dados revelaram que as duas formulações dos polímeros de peso molecular inferior não conseguiram suprimir as concentrações de testosterona durante o total dos 90 dias em que o polímero com o peso molecular de 21,268 foi eficaz para além dos 3 meses avaliados.
Exemplo 9
Foram preparadas duas formulações poliméricas, contendo 45 % em peso de 75/25 poli (DL-lactido-co-glicolido) com pesos moleculares diferentes, e colocadas em seringas de polipropileno de 1,25 cc. As seringas foram esterilizadas nas extremidades por exposição a uma irradiação gama de 24-27 kilograys. Os pesos moleculares dos dois polímeros após irradiação eram de 14,864 e 26,234 daltons.
Estas soluções poliméricas foram combinadas com acetato de leuprolide liofilizado em uma outra seringa de polipropileno de 1,25 cc e de novo misturadas durante 40 ciclos de modo a se obter uma mistura homogénea com o acetato de leuprolide a 6% em peso. Os conteúdos foram, depois, colocados numa seringa, as seringas foram 33 separadas, e foi aplicada uma agulha de meia polegada de calibre 20. A formulação com acetato de leuprolide foi depois injectada subcutaneamente em 5 ratos por grupo a uma dosagem de 100 mg/kg/dia (12 mg/kg). Com uma base de referência e aos dias 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120, e 132 foram colhidas amostras de soro de todos os animais. Estas amostras foram analisadas para concentrações de testosterona utilizando um método RIA. Os dados apresentados na Figura 5 indicam que ambas as formulações poliméricas de peso molecular foram eficazes na supressão da testosterona abaixo do nível de castração humana durante 132 dias.
Lisboa, 21 de Maio de 2010

Claims (29)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição fluida apropriada para utilização como implante de libertação controlada, incluindo a composição: (a) um poliéster termoplástico biodegradável que é, pelo menos, substancialmente insolúvel em meio aquoso ou fluido corporal e que é um copolimero de lactido e glicolido com um grupo de protecção carboxilo; (b) um solvente polar aprótico biocompativel seleccionado a partir de um grupo que consiste num amido, um éster, um carbonato, uma cetona, um éter ou um sulfonilo; em que o solvente polar aprótico biocompativel é miscivel num meio aquoso ou fluido corporal; e (c) acetato de leuprolide.
2. Composição da reivindicação 1 em que o grupo de protecção do carboxilo é um alquil C1-C12 substituído por um ou dois hidroxilos.
3. Composição da reivindicação 2 em que o alquilo é substituído por dois hidroxilos.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que o poliéster termoplástico biodegradável está presente numa quantidade de 30% a 50% em peso, preferencialmente de 40% até 50% em peso da composição.
5. A composição, de acordo com as reivindicação 1, 2 ou 3, em que o poliéster termoplástico biodegradável tem uma média de peso molecular de 15,000 até 45,000, preferencialmente de 32,000 até 45,000. 2
6. Preferencialmente, o solvente polar aprótico biocompatível é N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina ou qualquer combinação dos mesmos.
7. Composição da reivindicação 1, 2 ou 3, em que o solvente polar aprótico biocompatível é N-metil-2-pirrolidona.
8. Composição da reivindicação 1, 2 ou 3, em que o solvente polar aprótico biocompatível está presente em cerca de 60 % em peso até 70 % em peso da composição.
9. Composição da reivindicação 1, 2 ou 3, em que o solvente polar aprótico biocompatível está presente em cerca de 45 % em peso até 55 % em peso da composição.
10. Composição da reivindicação 1, 2 ou 3, em que o acetato de leuprolide está presente em cerca de 2 % em peso até 4 % em peso da composição.
11. Composição da reivindicação 1, 2 ou 3, em que o acetato de leuprolide está presente em cerca de 4 % em peso até 8 % em peso da composição.
12. Composição da reivindicação 1, 2 ou 3 que é formulada como um sistema de administração subcutâneo inj ectável.
13. Composição da reivindicação 12 que tem um volume de cerca de 0,20 mL até cerca de 40 mL. 3
14. Composição da reivindicação 12 que tem um volume de cerca de 0,30 mL até cerca de 50 mL.
15. Composição da reivindicação 12 que é formulada para administração para cerca de uma vez em cada quatro meses até cerca de uma vez em cada seis meses.
16. Composição da reivindicação 12 que é formulada para administração para cerca de uma vez por mês ou para uma vez em cada três meses.
17. Método de formação de uma composição fluida para utilização como um implante de libertação controlada, incluindo a fase de mistura, por ordem aleatória; (a) um polyester termoplástico biodegradável que é, pelo menos, substancialmente insolúvel em meio aquoso ou fluido corporal e que é um copolimero de lactido e glicolido com um grupo de protecção carboxilo; (b) um solvente polar aprótico biocompatível seleccionado a partir de um grupo que consiste num amido, um éster, um carbonato, uma cetona, um éter ou um sulfonilo; em que o solvente polar aprótico biocompatível é miscível num meio aquoso ou fluido corporal; e (c) acetato de leuprolide. em que mistura é realizada durante um período de tempo suficiente eficaz para formar a composição fluida para utilização como um implante de libertação controlada.
18. Método da reivindicação 17, em que o poliéster termoplástico biocompatível e o solvente polar aprótico biocompatível são misturados em conjunto de modo a formar 4 uma mistura, a qual será depois misturada com o acetato de leuprolide para se formar a composição fluida.
19. Utilização de uma composição que inclui um poliéster termoplástico biodegradável, um solvente polar aprótico biocompativel e acetato de leuprolide para a produção de um medicamento para uso no tratamento do cancro, em que a composição é um implante biodegradável in situ de libertação controlada, o qual solidifica assim que injectada num doente, formando um implante biodegradável; o poliéster termoplástico é um copolimero de lactido e glicolido com um grupo de protecção carboxilo, o solvente polar aprótico biocompativel é um amido, éster, carbonato, cetona, éter, sulfonilo ou uma combinação dos mesmos e misturável e dispersivel num meio aquoso ou fluido corporal; e o tratamento que inclui a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição a um doente.
20. A utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o doente é um ser humano.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o cancro é cancro da próstata.
22. Um kit que inclui: (a) um primeiro recipiente que inclui uma composição que compreende um poliéster termoplástico biodegradável que é, pelo menos, substancialmente insolúvel num meio aquoso ou fluido corporal e que é um copolimero de lactido ou glicolido com um grupo de protecção carboxilo, e um solvente polar aprótico biocompativel seleccionado do grupo que consiste de um 5 amido, um éster, um carbonato, uma cetona, um éter e um sulfonilo; em que o solvente polar aprótico biocompatível é mixcível e dispersível num meio aquosos ou fluido corporal; e (b) um segundo recipiente que inclui o acetato de leuprolide.
23. Kit da reivindicação 22 em que o primeiro e segundo recipientes são seringas.
24. Kit da reivindicação 22 ou 23, em que o acetato de leuprolide é liofilizado.
25. Kit da reivindicação 22, 23 ou 24, em que o primeiro recipiente pode estar ligado directamente ao segundo recipiente.
26. Implante sólido que inclui: (a) um poliéster termoplástico biodegradável que é, pelo menos, substancialmente insolúvel em meio aquoso ou fluido corporal e que é um copolímero de lactido e glicolido com um grupo de protecção carboxilo; e (b) acetato de leuprolide, em que o implante sólido possui uma matriz microporosa gelatinosa, sendo a matriz um núcleo rodeado por uma pele.
27. Implante sólido da reivindicação 26 que inclui ainda um solvente orgânico biocompatível que é miscível e dispersível num fluido aquoso ou corporal e dissolve o poliéster termoplástico.
28. Implante sólido da reivindicação 27, em que a quantidade de solvente orgânico biocompatível é mínima. 6
29. Implante sólido da reivindicação 27, em que a quantidade de solvente orgânico biocompatível diminui com o tempo. Lisboa, 21 de Maio de 2010 1/5 Figura 1 Níveis de leuprolide no soro em cães após administração de ATRIGEL® - -6% p/p do fármaco e formulações LUPRON®. Leuprolide no soro ng/ml
2/5 Figura 2 Supressão de Testosterona em Cães com ATRIGEL e Lupron - Formulações de 90 Dias Tea tos ter ona no soro C one ng/al
3/5 FIGURA 3 Níveis de Leuprolide no Soro após Administração de ATRIGE e de Formulações de 90 Dias de LUPRON em Cães (n=8), com Dosagem de 22.5 mg LA X*«rtxprolid« no soro ng/ml
4/5 FIGURA 4 Níveis de Testosterona no ATRIGEL e Formulações de 90 Dosagem de 22,5mg LA Soro após Administração de dias de Lupron em Cães (n=8)
5/5 Figura 5 Níveis de Testosterona no Soro em Proporção - Formulações de 4 meses 14,860 Daltons vs 26,234 Daltons
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