ES2849440T3 - Tejido adiposo procesado - Google Patents
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Abstract
Un producto de tejido, que comprende: una lámina de tejido dérmico de transición que contiene tejido adiposo descelularizado, en donde una parte de los componentes lipídicos se ha eliminado de la lámina de tejido dérmico de transición que contiene tejido adiposo preparada a partir de capas de tejido de la dermis de transición entre la dermis y la grasa subcutánea de manera que el producto de tejido contiene entre 30 % y 50 % de contenido de lípidos como un porcentaje del producto de tejido total en masa.
Description
DESCRIPCIÓN
Tejido adiposo procesado
La presente descripción se refiere a productos de tejido y, más particularmente, a productos que contienen matrices de tejido extracelular fabricadas a partir de tejido adiposo.
Se usan diversos productos derivados de tejidos para regenerar, reparar o tratar de cualquier otra manera tejidos y órganos enfermos o dañados. Tales productos pueden incluir injertos de tejido y/o tejidos procesados (por ejemplo, matrices de tejido acelular de piel, intestino u otros tejidos, con o sin sembrado de células). Tales productos generalmente tienen propiedades determinadas por la fuente de tejido (es decir, el tipo de tejido y el animal del que se originó) y los parámetros de procesamiento usados para producir los productos de tejido. Dado que los productos de tejido se usan a menudo para aplicaciones quirúrgicas y/o como reemplazo de tejido o para aumento, los productos deben apoyar el crecimiento y la regeneración de tejido y evitar el exceso de inflamación, según se desee para el sitio de implantación seleccionado. Los documentos US2012/189588 y US2003/162707 describen composiciones de tejido adiposo procesadas. La presente descripción proporciona productos de tejido adiposo que pueden proporcionar un mejor crecimiento, revascularización y regeneración de tejido en diversas aplicaciones, mientras que mejoran la manipulación quirúrgica y reducen la inflamación.
La invención se define en las reivindicaciones. De acuerdo con determinadas modalidades, se proporcionan métodos para producir productos de tejido. Los métodos incluyen seleccionar un tejido que contiene tejido adiposo; tratar el tejido para eliminar sustancialmente todo el material celular del tejido, y procesar adicionalmente el tejido para reducir el contenido adiposo del tejido. Además, se proporcionan productos de tejido fabricados mediante los procesos descritos. Los productos pueden comprender una matriz de tejido extracelular adiposo descelularizado y un contenido de lípidos reducido. El producto de tejido se puede proporcionar en un formato de lámina que sea adecuado para uso quirúrgico y/o para manipulación adicional para preparar una forma de implante deseada, o se puede proporcionar en cualquier otra forma deseada.
Además, se proporcionan métodos de tratamiento. Los métodos pueden comprender colocar un producto de tejido adiposo en un sitio quirúrgico para reemplazar, reparar, regenerar, aumentar y/o mejorar un tejido nativo. El producto de tejido puede formarse en una forma tridimensional predeterminada e implantarse en el tejido huésped en la ubicación deseada.
Descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra datos de calorimetría de barrido diferencial que indican el porcentaje de desnaturalización de colágeno en muestras de tejido, preparadas de acuerdo con determinadas modalidades de la presente descripción, después de la incubación a diferentes temperaturas. Las muestras de tejido se escanearon de 2 °C a 120 °C a 4 °C/min.
La Figura 2 muestra la tinción con hematoxilina y eosina (H&E) de secciones tomadas de productos de tejido adiposo con diferente contenido de lípidos (63 %, 45 % y 72 %, de izquierda a derecha) tres meses después de la implantación en monos verdes africanos, de acuerdo con determinadas modalidades de la presente descripción. Las secciones se prepararon mediante el uso de tejidos del centro de los injertos y las imágenes están a un aumento de 200X.
La Figura 3 muestra el título de anticuerpos sistémicos (IgG) en suero de mono verde africano a lo largo del tiempo después de la implantación de uno de los tres productos de tejido adiposo con diferente contenido de lípidos (63 %, 45 % y 72 % sobre una base de masa seca, respectivamente), de acuerdo con determinadas modalidades de la presente descripción.
Descripción de determinadas modalidades ilustrativas
A continuación, se hará referencia en detalle a determinadas modalidades ilustrativas de acuerdo con la presente descripción, determinados ejemplos de los cuales se ilustran en los dibujos adjuntos. Siempre que sea posible, se usarán los mismos números de referencia en todos los dibujos para referirse a partes iguales o similares.
En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente de cualquier otra manera. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique de cualquier otra manera. Además, el uso del término "que incluye", así como también otras formas, como "incluye" e "incluido", no es limitante. Se entenderá que cualquier intervalo descrito en la presente descripción incluye los puntos finales y todos los valores entre los puntos finales.
Los títulos de las secciones que se usan en la presente descripción son solo para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes del tema descrito.
Pueden usarse varios tejidos humanos y animales para producir productos para el tratamiento de pacientes. Por
ejemplo, se han producido varios productos tisulares para la regeneración, reparación, refuerzo y/o tratamiento de tejidos humanos que se han dañado o perdido debido a diversas enfermedades y/o daños estructurales (por ejemplo, por traumatismo, cirugía, atrofia y/o daño estructural y/o desgaste y degeneración a largo plazo). Igualmente, tales productos se han usado para aumentar o mejorar diversos tejidos. Tales productos pueden incluir, por ejemplo, matrices de tejido acelular, aloinjertos o xenoinjertos de tejido y/o tejidos reconstituidos (es decir, tejidos al menos parcialmente descelularizados que se han sembrado con células para producir materiales viables). Por ejemplo, ALLODERM® y STRATTICE™ (LifeCell Corp., Branchburg, NJ) son dos matrices de tejido acelular dérmico fabricadas a partir de dermis humana y porcina, respectivamente.
Aunque tales materiales son muy útiles para tratar determinados tipos de afecciones, pueden ser deseables para determinadas aplicaciones materiales que tengan diferentes propiedades biológicas y mecánicas. Por ejemplo, ALLODERM® y STRATTlCE™ pueden no ser ideales para la regeneración, reparación, reemplazo y/o aumento de ciertos tejidos blandos o tejidos que contienen tejido adiposo después de la eliminación de la mayor parte del volumen de tejido (por ejemplo, un volumen de al menos aproximadamente 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 1000 ml o más de tejido). En consecuencia, la presente descripción proporciona productos de tejido que pueden colocarse en un sitio quirúrgico para reemplazar, reparar, regenerar, aumentar y/o mejorar un tejido que contiene adiposo nativo u otro tejido blando. La presente descripción también proporciona métodos para producir tales productos de tejido.
Los productos de tejido de la presente descripción pueden incluir tejidos que contienen tejido adiposo que se han procesado para eliminar al menos algunos de los componentes celulares. En algunos casos, se elimina todo (o sustancialmente todo) el material celular, mientras se retienen algunos o sustancialmente todos los componentes de la matriz extracelular (por ejemplo, colágeno, elastina u otras fibras, así como también proteoglicanos, polisacáridos y factores de crecimiento). Además, los productos de tejido pueden procesarse adicionalmente para eliminar algunos de los lípidos extracelulares y/o intracelulares. Como se describe con más detalle más abajo, el producto de tejido puede proporcionarse en forma de lámina o en cualquier otra forma tridimensional deseada. Además, para permitir el tratamiento de un sitio de tejido seleccionado, el material puede procesarse adicionalmente (por ejemplo, mediante haces de electrones o irradiación gamma) para reducir la carga biológica en el producto de tejido.
Como se señaló, los productos de tejido de la presente descripción se derivan de tejidos que contienen tejido adiposo. Los tejidos que contienen tejido adiposo pueden ser de origen humano o animal, y de cualquier tejido que contenga tejido adiposo (por ejemplo, un tejido que contiene un número sustancial de adipocitos, como un tejido en el que el contenido de lípidos representa al menos aproximadamente el 20 % de la masa total de tejido). Por ejemplo, el tejido que contiene tejido adiposo humano puede obtenerse de uno o más cadáveres, por ejemplo, de fuentes dérmicas o subdérmicas. También puede obtenerse tejido humano adecuado de donantes vivos (por ejemplo, con un tejido autólogo). Además, si bien el tejido que contiene tejido adiposo puede derivar de uno o más animales donantes de la misma especie que el animal receptor previsto, este no es necesariamente el caso. Por tanto, por ejemplo, el producto de tejido puede prepararse a partir de un tejido animal e implantarse en un paciente humano. Las especies que pueden servir como donantes y/o receptores de tejido acelular incluyen, sin limitación, humanos, primates no humanos (por ejemplo, monos, babuinos o chimpancés), cerdos, vacas, caballos, cabras, ovejas, perros, gatos, conejos, cerdos de guinea, jerbos, hámsteres, ratas o ratones. En algunas modalidades, puede usarse tejido de más de un animal donante.
Si se usan fuentes animales, los tejidos pueden tratarse adicionalmente (por ejemplo, mediante procesos enzimáticos) para eliminar componentes antigénicos como restos de 1,3-alfa-galactosa, que están presentes, por ejemplo, en cerdos, pero no en humanos o primates y puede resultar en una respuesta inmune después de la implantación. Además, el tejido que contiene tejido adiposo puede obtenerse de animales que han sido modificados genéticamente para eliminar restos antigénicos. Ver Xu, Hui y otros, "Un andamio dérmico acelular derivado de porcino que admite la regeneración de tejidos blandos: eliminación de galactosa-a-(1,3)-galactosa terminal y retención de la estructura de la matriz", Tissue Engineering, vol. 15, 1-13 (2009). Para obtener más descripciones de animales apropiados y métodos de producción de animales transgénicos para xenotrasplantes, ver la solicitud de patente de los Estados Unidos con número de serie 10/896,594 y la patente de Estados Unidos núm. 6,166,288.
En determinadas modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo se obtiene a partir de capas de tejido dérmico de transición entre la dermis y la grasa subcutánea. En algunas modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo comprende aproximadamente un 20-90 % de contenido de lípidos en masa antes del procesamiento que se describe más abajo. En determinadas modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo comprende un 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 o 90 % de contenido de lípidos en masa antes del procesamiento (o cualquier porcentaje intermedio). En determinadas modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo también comprende un 1-10 % de componentes de matriz extracelular (ECM) (por ejemplo, colágeno, elastina u otras fibras, así como proteoglicanos, polisacáridos y factores de crecimiento) en masa antes del procesamiento. En determinadas modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo comprende un 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 % de componentes de la ECM en masa antes del procesamiento (o cualquier porcentaje intermedio). En ciertas modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo elegido es un tejido dérmico (por ejemplo, tejido de capas de tejido de transición entre la dermis y la grasa subcutánea) porque estos tejidos proporcionan un contenido de la ECM suficientemente alto, así como un alto contenido de lípidos adecuado para procesamiento adicional.
Una vez que se ha proporcionado un tejido que contiene tejido adiposo, el tejido puede procesarse para formar un producto de tejido. En determinadas modalidades, el procesamiento incluye descelularización parcial o completa y eliminación parcial de lípidos (es decir, una reducción parcial del contenido de lípidos). En algunas modalidades, ambos procesos se realizan simultáneamente. En otras modalidades, primero se descelulariza el tejido que contiene tejido adiposo y luego se eliminan parcialmente los lípidos, o viceversa.
En varias modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo se lava para eliminar cualquier crioprotector residual, glóbulos rojos y/o cualquier otro contaminante. Las soluciones usadas para el lavado pueden ser cualquier solución fisiológicamente compatible. Los ejemplos de soluciones de lavado adecuadas incluyen agua destilada, solución salina tamponada con fosfato (PBS) o cualquier otra solución salina biocompatible. En algunas modalidades, el tejido se descelulariza luego mediante la adición de uno o más detergentes a la solución de lavado para eliminar las células y el material celular. Los métodos ilustrativos para descelularizar tejido se describen en la patente de los Estados Unidos 6,933,326 y la solicitud de patente de los Estados Unidos 2010/0272782.
En varias modalidades, las etapas generales involucradas en la producción de un tejido que contiene tejido adiposo acelular o parcialmente descelularizado incluyen proporcionar tejido que contiene tejido adiposo de un donante (por ejemplo, una fuente humana o animal) y eliminar el material celular en condiciones que preservan algunos o todos de los componentes biológicos y/o estructurales de la matriz extracelular.
En determinadas modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo puede tratarse químicamente para estabilizar el tejido a fin de evitar la degradación bioquímica y/o estructural antes, durante o después de la eliminación de células. En varias modalidades, la solución estabilizante detiene y previene la degradación osmótica, hipóxica, autolítica y/o proteolítica; protege contra la contaminación microbiana; y/o reduce el daño mecánico que puede ocurrir durante la descelularización del tejido. La solución estabilizante puede contener un tampón apropiado, uno o más antioxidantes, uno o más antibióticos, uno o más inhibidores de proteasa y/o uno o más relajantes del músculo liso.
En varias modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo se coloca en una solución de descelularización para eliminar las células viables y no viables (por ejemplo, células epiteliales, células endoteliales, células de músculo liso, fibroblastos, etc.) y componentes celulares sin dañar los componentes biológicos y/o la integridad estructural de la matriz extracelular. Por ejemplo, pueden usarse enzimas, detergentes y/u otros agentes en una o más etapas para eliminar materiales celulares y/u otros materiales antigénicos. La solución de descelularización puede contener un tampón apropiado, sal, un antibiótico, uno o más detergentes (por ejemplo, TRITON X-100™, Tris[2-(dimetilamino)etil]amina, dodecilsulfato de sodio, desoxicolato de sodio, polioxietileno (20) monooleato de sorbitán, etc.), uno o más agentes para prevenir la reticulación, uno o más inhibidores de proteasa y/o una o más enzimas. En algunas modalidades, la solución de descelularización comprende aproximadamente un 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 2,5 %, 3,0 %, 3,5 %, 4,0 %, 4,5 % o 5,0 % (o cualquier porcentaje intermedio) de TRITON X-100™ y, opcionalmente, aproximadamente 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM o 50 mM EDTA (ácido etilendiaminotetraacético) (o cualquier concentración intermedia). En ciertas modalidades, la solución de descelularización comprende aproximadamente un 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 2,5 %, 3,0 %, 3,5 %, 4,0 %, 4,5 % o 5,0 % (o cualquier porcentaje intermedio) de desoxicolato de sodio y, opcionalmente, aproximadamente 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 tampón HEPES mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM o 20 mM (ácido 4-(2-hidroxietil) -1-piperazinetanosulfónico) que contiene aproximadamente 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, EDTA 40 mM, 45 mM o 50 mM (o cualquier concentración intermedia). En algunas modalidades, el tejido se incuba en la solución de descelularización aproximadamente a 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 grados Celsius (o a cualquier temperatura intermedia) y, opcionalmente, se aplica una agitación suave a aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 o 150 rpm (o cualquier rpm intermedio). La incubación puede durar aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 24, 36, 48 o 96 horas (o en cualquier momento intermedio).
En diversas modalidades, el tiempo de exposición a la solución de descelularización y/o la concentración de detergente u otros agentes descelularizantes puede ajustarse para descelularizar parcial o más completamente el tejido. En algunas modalidades, se elimina sustancialmente todo el material celular (por ejemplo, se elimina al menos aproximadamente un 80, 85, 90, 95, 98, 99, 99,5 o 99,9 % del material celular). En determinadas modalidades, pueden usarse detergentes y combinaciones de detergentes adicionales para eliminar células del tejido que contiene tejido adiposo. Por ejemplo, en determinadas modalidades, se usa una combinación de desoxicolato de sodio y TRITON X-100™. En varias modalidades, el proceso de descelularización no altera la estructura y/o función de la matriz extracelular en el tejido que contiene tejido adiposo. Por ejemplo, la estructura de la matriz extracelular en el tejido descelularizado puede permanecer sustancialmente sin alteraciones en comparación con el tejido no descelularizado. En algunas modalidades, se emplea un procesamiento proteolítico adicional para eliminar componentes indeseables de la matriz extracelular. Por ejemplo, puede aplicarse alfa-galactosidasa para eliminar restos de alfa-galactosa.
En determinadas modalidades, por ejemplo, cuando se usa material xenogénico o alogénico, el tejido descelularizado se puede tratar opcionalmente durante la noche a temperatura ambiente con una solución de desoxirribonucleasa (DNasa). En algunas modalidades, la muestra de tejido se trata con una solución de DNasa preparada en un tampón de DNasa (por ejemplo, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico 20 mM, CaCh 20 mM y MgCh 20
mM). Opcionalmente, puede añadirse una solución de antibiótico (por ejemplo, gentamicina) a la solución de DNasa. Puede usarse cualquier tampón de DNasa adecuado, siempre que el tampón proporcione una actividad de DNasa adecuada.
En determinadas modalidades, después de la descelularización, las células viables pueden sembrarse opcionalmente en la matriz extracelular del tejido que contiene tejido adiposo parcial o completamente descelularizado. En algunas modalidades, pueden añadirse células viables mediante técnicas estándar de cultivo conjunto de células in vitro antes del trasplante, o mediante repoblación in vivo después del trasplante. La repoblación in vivo puede ser mediante la migración de células nativas del tejido circundante a la ECM de un producto tisular después de la implantación, o mediante infusión o inyección de células viables obtenidas del receptor o de otro donante en el producto tisular in situ. Pueden usarse varios tipos de células, incluidas las células madre, como las células madre embrionarias y/o las células madre adultas. También puede usarse cualquier otra célula viable. En algunas modalidades, las células son células de mamífero. En determinadas modalidades, las células son histocompatibles con el sujeto en el que están implantadas. Estas células pueden promover la migración, proliferación y/o revascularización de células y/o tejidos nativos. En varias modalidades, las células pueden aplicarse directamente a la ECM de un producto de tejido justo antes o después de la implantación.
En varias modalidades, el tejido que contiene tejido adiposo en un producto de tejido puede procesarse para eliminar parcialmente los componentes lipídicos. Por ejemplo, el tejido que contiene tejido adiposo puede desgrasarse parcialmente al exponer el tejido a una temperatura elevada, a energía ultrasónica o a una combinación de los dos para fundir o eliminar de otro modo un porcentaje deseado de lípidos. Por ejemplo, el tejido puede exponerse a temperaturas de aproximadamente 40-50 °C (por ejemplo, aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 °C) durante aproximadamente 24 horas (por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 o 24 horas, o cualquier período de tiempo intermedio) para eliminar un porcentaje o tipo de grasa deseado, especialmente especies de grasas insaturadas. En algunas modalidades, la temperatura usada o la duración de la exposición pueden aumentarse para aumentar la cantidad de lípidos eliminados, o puede disminuirse para reducir la cantidad de lípidos eliminados. El tejido que contiene tejido adiposo también puede exponerse a energía ultrasónica para eliminar los lípidos. Por ejemplo, el tejido puede exponerse a energía ultrasónica de aproximadamente 20 a 2000 vatios por metro cuadrado (por ejemplo, aproximadamente 20, 40, 60, 80, 100, 200, 500, 1000 o 2000 vatios por metro cuadrado, o cualquier valor intermedio). La energía ultrasónica puede tener una frecuencia de aproximadamente 20 a 400 kilohercios (por ejemplo, aproximadamente 20, 40, 60, 80, 100, 150, 200, 250, 300, 350 o 400 kHz) y la duración de la exposición puede ser aproximadamente de 30 segundos a 8 horas (por ejemplo, 30 segundos, 45 segundos, o 1, 5, 10, 30 o 60 minutos, o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 horas, o cualquier período de tiempo intermedio). El tejido puede exponerse a energía ultrasónica sola o en combinación con altas temperaturas, para eliminar un porcentaje deseado de lípidos. En algunas modalidades, el nivel de energía usado o la duración de la exposición pueden aumentarse para aumentar la cantidad de lípidos eliminados, o puede disminuirse para reducir la cantidad de lípidos eliminados. En algunas modalidades, puede usarse una combinación de alta temperatura y energía ultrasónica. En ciertas modalidades, pueden usarse uno o más detergentes, tales como dodecilsulfato de sodio o Tris[2-(dimetilamino)etil]amina, en combinación con alta temperatura y/o energía ultrasónica para ayudar en la eliminación de lípidos.
En varias modalidades, los procesos de descelularización y eliminación de lípidos pueden ocurrir simultáneamente. Alternativamente, la descelularización puede llevarse a cabo primero o la eliminación de lípidos primero.
En algunas modalidades, después de la descelularización y la eliminación parcial de lípidos, el tejido que contiene tejido adiposo se lava a fondo. Para el lavado puede usarse cualquier solución fisiológicamente compatible. Los ejemplos de soluciones de lavado adecuadas incluyen agua destilada, solución salina tamponada con fosfato (PBS) o cualquier otra solución salina biocompatible. En algunas modalidades, la solución de lavado puede contener un desinfectante. En determinadas modalidades, el desinfectante es ácido peracético (PAA), por ejemplo, a una concentración de aproximadamente un 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4 o 0,5 % (o cualquier porcentaje intermedio).
Después de los procesos de descelularización y eliminación parcial de lípidos, el producto de tejido puede contener aproximadamente un 30-50 % de contenido de lípidos (como porcentaje del producto de tejido total en masa). En algunas modalidades, el producto de tejido contiene aproximadamente un 30, 40 o 50 % de contenido de lípidos en masa después del procesamiento (o cualquier porcentaje intermedio).
En varias modalidades, el producto de tejido se procesa para eliminar suficientes lípidos de modo que el producto pueda evitar respuestas inflamatorias y/o inmunológicas significativas después de la implantación (por ejemplo, eliminar los lípidos de manera que el producto de tejido comprenda menos de aproximadamente un 50 % de contenido de lípidos). La inflamación significativa abarca cualquier inflamación que obstaculice la capacidad a largo plazo del implante para promover la repoblación de células nativas y la reparación, regeneración, tratamiento o curación del tejido del huésped. La inflamación puede evaluarse, por ejemplo, al medir el nivel de uno o más marcadores inflamatorios en una muestra tomada de un paciente (por ejemplo, el nivel de una o más células inflamatorias, citocinas, inmunoglobulinas u otras moléculas inflamatorias en una sangre o tejido muestra) y comparar ese nivel con uno o más niveles de referencia.
En ciertas modalidades, el producto de tejido retiene suficiente contenido de lípidos de modo que el producto puede
proporcionar un material blando y maleable adecuado para rellenar la forma potencialmente irregular de un sitio de implante (por ejemplo, al retener al menos aproximadamente un 30 % de contenido de lípidos en el producto de tejido).
En algunas modalidades, después de la descelularización y la eliminación parcial de lípidos, el producto de tejido contiene una cantidad aumentada de la ECM como porcentaje del producto de tejido total en masa. En determinadas modalidades, el producto de tejido contiene aproximadamente un 3-20 % de la ECM en masa. En algunas modalidades, el producto de tejido contiene aproximadamente 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15 o 20 % de la ECM en masa (o cualquier porcentaje intermedio). En determinadas modalidades, el producto tisular comprende suficiente ECM después de la descelularización y eliminación parcial de lípidos, de modo que la ECM puede proporcionar soporte estructural e integridad para los componentes lipídicos del producto tisular (por ejemplo, suficiente soporte estructural de modo que el producto tisular comprenda un material sólido en lugar de una masa adiposa informe y grasienta). Por ejemplo, la ECM puede proporcionar un soporte estructural de modo que el producto de tejido pueda proporcionarse en láminas, lo que permite una mejor manipulación y manipulación quirúrgica antes y/o durante la implantación. En algunas modalidades, la ECM en un producto de tejido adiposo también proporciona un andamio en el que las células nativas y la vasculatura pueden migrar y proliferar desde el tejido que rodea un implante después de la implantación quirúrgica en un huésped.
Después de la descelularización y la eliminación parcial de lípidos, puede procesarse adicionalmente un producto de tejido para proporcionar una forma tridimensional deseada. En algunas modalidades, un producto de tejido puede procesarse adicionalmente para proporcionar una forma anatómica útil para implantar en un tejido huésped. Por ejemplo, puede proporcionarse una forma esférica o cilíndrica donde el producto de tejido se implantará después de la extracción de un volumen de tejido nativo de forma similar.
En algunas modalidades, el producto de tejido adiposo puede tratarse para reducir la carga biológica (es decir, para reducir el número de microorganismos que crecen en el tejido). En algunas modalidades, el producto de tejido tratado carece sustancialmente de toda la carga biológica (es decir, el producto de tejido es aséptico o estéril). Los expertos en la técnica conocen métodos adecuados de reducción de la carga biológica y pueden incluir exponer el producto de tejido a radiación. La irradiación puede reducir o eliminar sustancialmente la carga biológica. En algunas modalidades, se administra una dosis absorbida de aproximadamente 14-18 kGy de radiación de haces de electrones o 25-30 kGy de irradiación gamma para reducir o eliminar sustancialmente la carga biológica. En varias modalidades, un producto de tejido se expone entre aproximadamente 5 Gy y 50 kGy de radiación (por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50 kGy, o cualquier valor intermedio). Las formas adecuadas de radiación pueden incluir radiación gamma, radiación de haces de electrones y radiación de rayos X. En algunas modalidades, se usa irradiación de haces de electrones. Otros métodos de irradiación se describen en la solicitud de los Estados Unidos 2010/0272782.
En determinadas modalidades, pueden añadirse uno o más agentes adicionales al producto de tejido adiposo. En algunas modalidades, el agente adicional puede comprender un agente antiinflamatorio, un analgésico o cualquier otro agente terapéutico deseado. En determinadas modalidades, el agente adicional puede comprender al menos un factor de crecimiento o señalización añadido (por ejemplo, un factor de crecimiento celular, un factor angiogénico, un factor de diferenciación, una citocina, una hormona y/o una quimiocina). En algunas modalidades, estos agentes adicionales pueden promover la migración, proliferación y/o vascularización de tejido nativo dentro de la ECM de un producto de tejido después de la implantación. En algunas modalidades, el factor de crecimiento o señalización está codificado por una secuencia de ácido nucleico contenida dentro de un vector de expresión. Preferentemente, el vector de expresión está en una o más de las células viables que pueden añadirse, opcionalmente, al producto de tejido. Como se usa en la presente, el término "vector de expresión" se refiere a cualquier construcción de ácido nucleico que es capaz de ser absorbida por una célula, contiene una secuencia de ácido nucleico que codifica una proteína deseada y contiene las otras secuencias de ácido nucleico necesarias (por ejemplo, promotores, potenciadores, codón de terminación, etc.) para asegurar al menos una expresión mínima de la proteína deseada por la célula.
En varias modalidades, los productos tisulares descritos anteriormente tienen la capacidad de soportar la migración y proliferación de células nativas hacia la matriz extracelular en el producto tisular después de la implantación, así como la capacidad de promover la regeneración, revascularización, reparación y/o tratamiento de tejido nativo cuando se implanta en un paciente. Además, los productos de tejido tienen la capacidad de actuar como portadores y apoyar el crecimiento de las células, que incluye las células madre, como las células madre derivadas de tejido adiposo. En consecuencia, en determinadas modalidades, los procesos discutidos anteriormente no deberían alterar las proteínas de la matriz extracelular del tejido que contiene tejido adiposo (por ejemplo, al dañar estructuras proteicas y/o al eliminar glicosaminoglicanos y/o factores de crecimiento importantes). En algunas modalidades, los productos tendrán bandas de colágeno normales como se evidencia por microscopía electrónica de transmisión.
En algunas modalidades, un producto de tejido adiposo puede almacenarse en una solución acuosa adecuada o puede liofilizarse para un almacenamiento a largo plazo. El protocolo de liofilización específico puede variar según el disolvente usado, el tamaño de la muestra y/o para optimizar el tiempo de procesamiento. Un proceso de liofilización adecuado puede incluir congelar el producto de tejido a -35 °C durante un período de 45 minutos; mantener las muestras a -35 °C durante 90 minutos para asegurar una congelación completa; aplicar un vacío; elevar la temperatura a -10 °C y mantenerla durante 24 horas; elevar la temperatura a 0 °C y mantenerla durante 24 horas; y subir la temperatura a 20 °C y mantenerla durante 12 horas. Las muestras liofilizadas pueden sacarse del liofilizador y envasar
en bolsas de aluminio bajo nitrógeno.
Uso de productos de tejido
Los productos de tejido adiposo descritos en el presente documento pueden usarse para tratar una variedad de sitios anatómicos diferentes. Por ejemplo, los productos de tejido pueden implantarse para llenar un espacio vacío en un tejido nativo (por ejemplo, después de una lesión o extirpación quirúrgica de un volumen masivo de tejido nativo, como después de la extirpación quirúrgica de un tumor). De manera similar, los productos de tejido pueden usarse como implantes o junto con implantes poliméricos para usar en procedimientos cosméticos para aumentar o mejorar un tejido nativo. Por ejemplo, los productos de tejido de la presente descripción se producen a partir de tejidos que contienen tejido adiposo. Por consiguiente, se cree que los productos de tejido adiposo proporcionarán capacidades regenerativas superiores cuando se implanten en determinados sitios de tejido, en comparación con los materiales producidos a partir de otros tipos de tejidos. Por ejemplo, se cree que los componentes lipídicos retenidos en los productos de tejido parcialmente desgrasados promueven la deposición y el almacenamiento de lípidos dentro y alrededor del producto implantado, mientras que los componentes de la ECM del producto implantado proporcionan un andamio para la migración y proliferación de células dentro del implante, lo que permite la regeneración de tejido de aspecto y/o tacto más natural alrededor del lugar del implante. Los productos de tejido implantado también pueden promover la revascularización. En consecuencia, en ciertas modalidades, los productos de tejido descritos en este documento pueden implantarse en sitios de tejido en un huésped humano u otro animal que comprendan predominantemente o significativamente tejido adiposo, y los productos implantados pueden promover la reparación, regeneración, tratamiento, aumento y/o mejora del tejido del huésped.
En algunas modalidades, los sitios de tejido para la implantación de un producto de tejido adiposo pueden incluir una mama (por ejemplo, para aumento, mejora, reemplazo de tejido resecado o colocación alrededor de un implante). Además, puede seleccionarse un sitio en cualquier otro tejido adiposo o blando. Por ejemplo, los productos de tejido pueden usarse con fines reconstructivos o cosméticos en la cara, cuello, glúteos, abdomen, caderas, muslos y/o cualquier otro sitio que comprenda tejido adiposo o blando donde se desee la reconstrucción o el aumento mediante el uso de un producto de tejido que tenga una estructura y/o sensación que se aproxima a la del adiposo nativo. En cualquiera de esos sitios, el tejido puede usarse para reducir o eliminar arrugas, flacidez o formas no deseadas. Cuando se usan como implantes para reparar, regenerar, tratar, aumentar y/o mejorar el tejido adiposo u otros tejidos blandos, los productos de tejido descritos en este documento pueden proporcionar ventajas sobre otros productos naturales y sintéticos implantados. Por ejemplo, aunque algunos implantes de tejido permiten el crecimiento interno de células nativas y la formación de tejido (por ejemplo, implantes de fuentes de tejido no adiposo que comprenden una matriz extracelular), esos implantes pueden inducir la formación de tejido fibrótico que no imita la textura normal y/o sensación de tejido adiposo u otros tejidos blandos y puede parecer anormal en las imágenes radiológicas. Dado que los productos de tejido de la presente descripción se forman a partir de tejidos que contienen tejido adiposo, pueden evitar o reducir la extensión de la formación de tejido fibrótico. Además, dado que los productos tisulares retienen algunos componentes lipídicos tras la eliminación parcial de lípidos, se cree que los productos implantados promueven la deposición de tejido adiposo nativo y es menos probable que se endurezcan con el tiempo, conservando así el aspecto y/o el tacto del tejido adiposo nativo. Por el contrario, los implantes de tejido adiposo que carecen sustancialmente de todos los componentes lipídicos (por ejemplo, menos del 20 % del tejido adiposo presente antes del procesamiento) pueden resultar en materiales de implante rígidos que carecen de maleabilidad suficiente para su uso como rellenos de tejidos blandos y que también pueden endurecerse más tiempo extraordinario.
Además, como se discutió anteriormente, los productos de tejido descritos en este documento pueden proporcionarse en láminas u otras formas tridimensionales deseadas que conserven la integridad estructural y faciliten la manipulación quirúrgica. Los productos de tejido descritos en el presente documento no requieren, en determinadas modalidades, micronización, homogeneización o procesamiento adicional (por ejemplo, liofilización y/o reticulación) para proporcionar implantes de tejido maleables pero estructuralmente estables que no inducen una inmunidad y/o respuestas inflamatorias, contrario a determinados implantes completos de grasa. Tales implantes completos de grasa pueden tener una consistencia viscosa y no pueden conservar la forma deseada, y también pueden tener una mayor posibilidad de inducir una respuesta inmunitaria y/o inflamatoria. Por el contrario, los productos de tejido parcialmente desgrasados descritos en la presente descripción promueven la deposición de lípidos nativos al tiempo que evitan las respuestas inflamatorias e inmunológicas que pueden estar asociadas con tejidos adiposos implantados que no han sido desgrasados.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar, y de ningún modo limitar, la presente descripción.
Ejemplo 1: Determinación del contenido de lípidos
Para determinar el contenido de lípidos, las muestras de tejido se lavaron con NaCl al 0,9 % y luego con agua mini-Q. El tejido lavado se liofilizó. El lípido de las muestras liofilizadas se extrajo con cloroformo. Las muestras de tejido extraídas se secaron al vacío. Se usó la pérdida de masa de la muestra debido a la extracción para determinar el
contenido de lípidos. El contenido de lípidos se calculó mediante la fórmula:
Contenido de lípidos (%) = (Peso seco inicial - Peso seco extraído) / (Peso seco inicial) x 100
Ejemplo 2: Descelularización y eliminación parcial de lípidos de la dermis porcina
Se obtuvieron capas de tejido adiposo porcino a una profundidad de entre 2,75 mm y 4,20 mm para su procesamiento. Se determinó que el contenido de lípidos de las muestras de tejido adiposo era 85,9 ± 6,8 % (media ± DE, N = 8) sobre una base de masa seca. La grasa suelta en la superficie del tejido se raspó manualmente y el tejido se preincubó durante 22 horas con agitación suave en una solución de maltodextrina al 35 % que contenía cefoxitina 0,24 g/l, licomicina 0,12 g/l, vancomicina 0,03 g/l y sulfato de polimixina B 0,1 g/l. El desguace y la incubación redujeron el contenido de lípidos tisulares a 74,8 ± 12,6 % (media ± DE, N = 7) sobre una base de masa seca. El tejido se almacenó a -80 °C hasta su uso.
Para su procesamiento adicional, el material de tejido congelado se descongeló a 4 °C durante un período de 65 horas. Después de lavar dos veces con tampón HEPES 20 mM (pH 8,0) para eliminar la solución de maltodextrina, el tejido se descelularizó durante ~ 20 horas en desoxicolato de sodio al 1 % (p/v) disuelto en tampón HEPES 10 mM (pH 8,1) que contenía Triton X100 al 0,3 % (p/v), con agitación. El tejido descelularizado se enjuagó con tampón HEPES 10 mM (pH 7,2) que contenía MgCh 10 mM y CaCh 10 mM. A continuación, se añadieron DNasa y alfa galactosidasa a 4 mg/l y 2 mg/l, respectivamente, para el tratamiento durante 20 horas. La matriz de tejido resultante se lavó tres veces en tampón HEPES (pH 7,2) durante 8 horas para eliminar las enzimas residuales. Los pasos de procesamiento dieron como resultado una reducción adicional del contenido de lípidos. El tejido procesado se almacenó en tampón citrato-fosfato 4 mM (pH 6,5) que contenía glicerol al 12 % (p/v) y se esterilizó terminalmente mediante irradiación gamma de 26 kGy.
El grosor medio de las láminas de matriz de tejido adiposo esterilizadas fue de 1,0 ± 0,2 mm, que es más fino que el material de partida debido a la eliminación parcial de lípidos durante el procesamiento. La matriz adiposa blanda tenía una resistencia a la tracción moderada de 2,7 ± 1,6 MPa (media ± DE, N = 48). El contenido de ADN residual fue de 0,073 ± 0,041 |jg/g (media ± DE, N = 10) sobre una base de masa seca, lo que indica la eliminación de más del 99,5 % del ADN en el tejido. La inmunotinción con lectina fue negativa para la presencia de antígeno alfa-gal. El contenido de lípidos, la densidad de la matriz de tejido no graso y el contenido de agua de las matrices de tejido adiposo esterilizadas se midieron en 37,0 ± 6,2 %, 11,8 ± 2,5 % y 51,3 ± 3,8 % (media ± DE, n = 5), respectivamente.
Ejemplo 3: Descelularización facilitada por ultrasonido
Se usó ultrasonido para ayudar en el proceso de descelularización y eliminación parcial de lípidos. El primer método implicó el tratamiento del tejido antes de la descelularización en solución de desoxicolato de sodio. El tejido se expuso a alta energía ultrasónica durante 30 segundos (~ 95 vatios por pulgada cuadrada). Después, el tejido tratado con ultrasonido se descelularizó en una solución de desoxicolato de sodio al 1 % (p/v).
El segundo método implicó la descelularización del material tisular en un baño de agua ultrasónico de menor energía (limpiador ultrasónico Bransonic, 44 kilohercios, ~ 1,0 vatios por pulgada cuadrada) durante hasta 8 horas. Se descelularizó tejido dérmico porcino en dos soluciones diferentes: (a) desoxicolato de sodio al 1 % Triton X-100 al 0,5 % en tampón HEPES 10 mM (pH 8,0) y (b) tampón HEPES 10 mM de dodecil sulfato de sodio al 1 % (pH 8,0). Ejemplo 4: Control de la temperatura durante la descelularización ultrasónica
El tratamiento ultrasónico genera calor y podría provocar un aumento de la temperatura de la solución de descelularización. Para evitar la desnaturalización del material de tejido adiposo, se controló la temperatura de la solución para mantenerla más abajo de un umbral por encima del cual puede ocurrir la desnaturalización del colágeno. Para determinar la temperatura adecuada, las muestras de tejido se incubaron durante 60 minutos a diferentes temperaturas entre 44 °C y 60 °C. Después de la incubación, se midió el grado de desnaturalización del colágeno con calorímetro de barrido diferencial. Durante la prueba calorimétrica, las muestras de tejido se escanearon de 2 °C a 120 °C a 4 °C/min Figura 1. No se observó desnaturalización para los tejidos incubados a temperaturas inferiores a 50 °C. Por lo tanto, la temperatura de procesamiento del tejido puede elevarse por encima de 40 °C para acelerar el proceso de descelularización.
Ejemplo 5: Rendimiento in vivo
Se evaluó el rendimiento in vivo de los injertos de tejido adiposo procesados con un alto contenido de lípidos de entre aproximadamente el 45 % y el 75 % sobre una base de masa seca mediante el uso de un modelo de reparación de la pared abdominal funcional de primates (mono verde africano). Tres de estos injertos con diferente contenido de lípidos (45 %, 63 % y 72 %) se implantaron durante tres meses y se tomaron muestras de sangre a las 0, 1, 2, 4, 6, 8 y 12 semanas después de la implantación. No hubo hernia en ninguno de los animales y los tres injertos se integraron bien con los tejidos animales circundantes. El análisis histológico de los materiales explantados demostró la repoblación y revascularización de la célula huésped. La Figura 2 muestra las secciones teñidas con H&E de los tres injertos
después de la explantación a los 3 meses. No se observó inflamación en el injerto con un contenido de lípidos del 45 % (en peso seco). Se observó inflamación significativa sólo en el injerto con aproximadamente un 70 % de contenido de lípidos (en base al peso seco). Los análisis de muestras de sangre tomadas después de la implantación mostraron que la cantidad de anticuerpos IgG era baja con un aumento transitorio (<128 veces) después de la cirugía, lo que indica que los injertos indujeron reacciones inmunológicas insignificantes (Figura 3).
La evaluación de primates in vivo demostró que los injertos de tejido con alto contenido de lípidos podían integrarse en los tejidos del huésped y ayudar a la repoblación y revascularización celular. Sin embargo, a medida que aumentaba el contenido de lípidos (> aproximadamente el 70 %), la inflamación se agravaba. Los primates no tuvieron reacciones significativas a cuerpos extraños a los injertos.
Los ejemplos anteriores están destinados a ilustrar y de ningún modo limitar la presente descripción. Otras modalidades de los dispositivos y métodos descritos resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de los dispositivos y métodos descritos en este documento.
Claims (9)
1. Un producto de tejido, que comprende:
una lámina de tejido dérmico de transición que contiene tejido adiposo descelularizado,
en donde una parte de los componentes lipídicos se ha eliminado de la lámina de tejido dérmico de transición que contiene tejido adiposo preparada a partir de capas de tejido de la dermis de transición entre la dermis y la grasa subcutánea de manera que el producto de tejido contiene entre 30 % y 50 % de contenido de lípidos como un porcentaje del producto de tejido total en masa.
2. El producto de tejido de la reivindicación 1, en donde el producto de tejido tiene al menos 3 % de componentes de matriz extracelular como un porcentaje del producto de tejido total en masa.
3. El producto de tejido de la reivindicación 1 o 2 en el donde el producto de tejido se procesa adicionalmente para reducir la carga biológica sobre el producto de tejido mediante haces de electrones o radiación gamma.
4. Un método para producir un producto de tejido, que comprende:
proporcionar una lámina de tejido que comprende tejido dérmico de transición que contiene tejido adiposo de capas de tejido de la dermis de transición entre la dermis y la grasa subcutánea;
tratar la lámina de tejido para eliminar sustancialmente todo el material celular del tejido; y
procesar la lámina de tejido para eliminar parcialmente los componentes lipídicos de manera que el producto de tejido contenga entre 30 % y 50 % de contenido de lípidos como un porcentaje del producto de tejido total en masa.
5. El método de la reivindicación 4, en donde la lámina de tejido que contiene tejido adiposo comprende aproximadamente 20-90 % de contenido de lípidos como un porcentaje del producto de tejido total en masa antes del procesamiento.
6. El método de la reivindicación 4, en donde procesar la lámina de tejido para eliminar parcialmente los componentes lipídicos comprende exponer la lámina de tejido a una temperatura elevada de aproximadamente 40-50 °C, a energía ultrasónica o una combinación de los dos.
7. El método de la reivindicación 4, que comprende además tratar el producto de tejido para reducir la carga biológica mediante la exposición del producto de tejido a un haz de electrones o radiación gamma.
8. El método de la reivindicación 4, en donde el producto de tejido no está micronizado ni reticulado.
9. Un producto de tejido elaborado mediante un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-8.
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