SK286407B6 - Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie - Google Patents
Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286407B6 SK286407B6 SK1565-2000A SK15652000A SK286407B6 SK 286407 B6 SK286407 B6 SK 286407B6 SK 15652000 A SK15652000 A SK 15652000A SK 286407 B6 SK286407 B6 SK 286407B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 95
- -1 cycloalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- WDLIDNANRSUVFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=C(F)C=C1F WDLIDNANRSUVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=C(C#N)C(Cl)=C1 ATUOLSDAAPMVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLIIAKAAMFCJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C(Cl)=C1 CNLIIAKAAMFCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 KMQWNQKESAHDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLBIFECTHKFYKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CN=C(C#N)C(F)=C1 WLBIFECTHKFYKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKJVWUITYUNPT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridine-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=NC=C(F)C=C1F DUKJVWUITYUNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1 CELKOWQJPVJKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CN=C1C#N VZFPSCNTFBJZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGSRJYWURHANOG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyridine-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=NC=CC=C1F PGSRJYWURHANOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MYWNTCPCFILEQC-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=C(NC(NC1)(C2(C(=CC=CN2)F)C3=CC=CC=C3)Br)C Chemical compound CCOC(=O)C1=C(NC(NC1)(C2(C(=CC=CN2)F)C3=CC=CC=C3)Br)C MYWNTCPCFILEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- QWXOJIDBSHLIFI-UHFFFAOYSA-N [3-(1-chloro-3'-methoxyspiro[adamantane-4,4'-dioxetane]-3'-yl)phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O1OC2(C3CC4CC2CC(Cl)(C4)C3)C1(OC)C1=CC=CC(OP(O)(O)=O)=C1 QWXOJIDBSHLIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000009937 cyclo 3 Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FVNJBPMQWSIGJK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C=2C(=CC(F)=CN=2)F)=NC1C1=CC=C(F)C=C1Cl FVNJBPMQWSIGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané dihydropyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), prípadne (Ia), spôsob ich výroby, medziprodukty na ich výrobu a ich použitie na výrobu liečiv obzvlášť na ošetrenie a profylaxiu vírusových ochorení, obzvlášť hepatitídy B.
Description
Vynález sa týka nových dihydropyrimidínových zlúčenín, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiv, obzvlášť na ošetrenie a profylaxiu hepatitídy B.
Doterajší stav techniky
Z publikácie EP 103 796 A2 sú známe dihydropyrimidíny s účinkom ovplyvňujúcim krvný obeh.
Podstata vy nálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú dihydropyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) R’
(I), pripadne ich izoméma forma všeobecného vzorca (la)
R'
(la), v ktorých
R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, triazolylový, pyridylový alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšky vzorcov
alebo
pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, triŕluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo atómami halogénu, a/alebo uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované skupinami vzorcov -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9RW, -SO2-CF3 a -A-CH2R11, pričom
R6 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómami halogénu,
R7, R8, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, hydroxysubstituovanú fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, fenylovou skupinou alebo hydroxysubstituovanou fcnylovou skupinou,
SK 286407 Β6
A znamená zvyšok O, S, SO alebo SO2 a
R11 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylová skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NRI3R14, pričom
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteročleny reťazca zo skupiny zahrnujúcej O, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, -N-(alkyl)2 so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, S alebo SO2 a ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo aralkylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená heteroarylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR13Rlŕ’, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, zvyšok vzorca
och3 formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo znamená priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne raz alebo niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaný aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným heterocyklickým kruhom, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná azidoskupinou alebo aminoskupinou, a/alebo je substituovaný triazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NRl7R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a RIS tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidínylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca ,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, nitroskupinou alebo alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, a ich soli.
Cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu. Výhodne je možné uviesť cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu.
Arylová skupina znamená všeobecne aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami, pričom ako výhodné aromatické zvyšky je možné uviesť fenylovú a naftylovú skupinu.
Acylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený acylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je priamy alebo rozvetvený acylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Obzvlášť výhodné acylové zvyšky sú acetylová a propionylová skupina.
Alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom ako príklady je možné uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, /erc-butylovú, n-pentylovú a n-hexylovú skupinu. Výhodné sú priame alebo rozvetvené alkylové zvyšky s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Alkenylová skupina s 2 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkenylový zvyšok s 2 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodné sú priame alebo rozvetvené alkenylové zvyšky s 3 až 5 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť etenylovú, propenylovú, butenylovú, n-pentenylovú a n-hexenylovú skupinu.
Alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkoxylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu a propoxyskupinu.
Alkyltioskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkyltiozvyšok so 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je alkyltiozvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť metyltioskupinu, etyltioskupinu a propyltioskupinu.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, výhodne priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle. Ako príklady je možné uviesť metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú a propoxykarbonylovú skupinu.
Priama, rozvetvená alebo cyklická, nasýtená alebo nenasýtená uhľovodíková skupina zahrnuje napríklad už opísané alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylové skupiny s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylové skupiny s 3 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne alkylové skupiny s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa správajú ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, ako tiež ich zmesí. Racemátové formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizoméme čisté súčasti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrnujú izoméry všeobecných vzorcov (I) a (la), ako i ich zmesi. V prípade, že R4 je vodíkový atóm, vyskytujú sa izoméry všeobecného vzorca (I) a (la) v tautomémej rovnováhe:
Látky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové alebo amóniové soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, ako i amóniové soli, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických aminov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietyl amín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
Výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov
pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6Hs, -CO-NH-CsHj, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCl-C6H4.
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, alkenylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NRI5R16, pričom
R15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,
RJ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca
och3 alebo formylová skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylová alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
R a R tvoria spoločne zvyšok vzorca
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov alebo
pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6Hs, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCl-C6H4,
R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričom
X znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,
R12 znamená vodíkový atóm, alkenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NRI5R16, pričom
R1S a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a
R13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu.
R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca
I
OCH, alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo - (CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 a
R17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo dvakrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, alebo
R17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, alebo
R3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca θ ,
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Celkom obzvlášť výhodné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých
R1 znamená fenylový zvyšok, ktorý je prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou skupinou alebo nitroskupinou,
R2 znamená zvyšok vzorca (-XR)12, pričom
X znamená kyslíkový atóm a
R12 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R3 znamená metylovú, etylovú alebo cyklopropylovú skupinu, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne zvyšok vzorca θ',
R4 znamená vodíkový atóm alebo acetylovú skupinu a
R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.
Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) alebo (la), v ktorých
R5 znamená 2-pyridylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná 1 až 2 atómami fluóru.
Rovnako tak sú celkom obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov (I), prípadne (la), ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.
Tabuľka A
Celkom obzvlášť výhodné sú nasledujúce zlúčeniny.
F
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby dihydropyridínov všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II)
R'-CHO (II), v ktorom má R1 uvedený význam, s amidínmi alebo ich hydrochloridmi všeobecného vzorca (III)
NH, v ktorom má R5 uvedený význam a so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV)
R3-CO-CH2-CO-R2 (IV), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla s prídavkom alebo bez prídavku bázy, prípadne kyseliny, alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V), v ktorom majú R1, R2 a R3 uvedený význam, s amidínmi všeobecného vzorca (III) \
NH2 (III), v ktorom má R3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí 20 °C až 150 °C s prídavkom alebo bez prídavku bázy alebo kyseliny, alebo sa [C] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II)
R'-CHO (II), v ktorom má R1 uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI)
R3-C = CH~CO-R2 i
(VI), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam a s amidínmi všeobecného vzorca (III), ako je opísané, alebo sa [D] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) a iminoétery všeobecného vzorca (VII)
(VII), v ktorom má R5 uvedený význam a
R* znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amóniových solí.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy: [A]
Pre všetky varianty spôsobu A, B, C a D prichádzajú ako rozpúšťadlá do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je etylalkohol, metylalkohol a izopropylalkohol, étery, ako je dioxán, dietyléter, tetrahydrofurán, glykolmonometyléter a glykoldimetyléter, alebo ľadová kyselina octová, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril, pyridín a triamid kyseliny hexametylfosforečnej.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí 20 °C až 150 °C, výhodne však pri teplote varu použitého rozpúšťadla.
Reakcie sa môžu uskutočňovať za normálneho tlaku, môže sa ale pracovať za zvýšeného tlaku. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Reakcie sa môžu uskutočňovať za prídavku alebo bez prídavku báz, prípadne kyselín. Ukázalo sa však, že reakcia podľa predloženého vynálezu prebieha výhodne za prítomnosti slabších kyselín, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina mravčia.
Aldehydy všeobecného vzorca (II), používané ako východiskové látky, sú známe, alebo sa môžu vyrobiť pomocou metód, známych z literatúry (pozri T. D. Harris a G. P. Roth, J, Org. Chem. 44 146 (1979), DOS 2 165 260 (1972), DOS 2 401 665 (1974), Mijano a kol., Chem. Abstr. 59, (1963) 13 929 c, E. Adler a H. -D. Becker, Chem. Scand. 15. 849 (1961), E. P. Papadopoulos, M. Mardin a Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)).
Ylidén-p-ketoestery všeobecného vzorca (V), používané ako východiskové látky, sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry známych metód (pozri G. Jones, „The Knoevangel Condensation“, in Organic Reactions, Vol. XV. 204 ff. (1967)).
Estery kyseliny énaminokarboxylovej všeobecného vzorca (VI) a iminoétery všeobecného vzorca (VII), používané ako východiskové látky, sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry známych metód [pozri S. A. Glickman a A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Estery β-ketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca (IV), používané ako východiskové látky, sú známe alebo sa môžu vyrobiť pomocou z literatúry známych metód (napríklad D. Bormann, „Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Merkaptanen“, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff, (1968); Y. Oikawa, K. Sugano a O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú čiastočne známe, alebo v prípade, že R5 znamená difluórovanú pyridylovú skupinu, nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
R5-CN (VIII), v ktorom má R5 uvedený význam, ako zvyčajne cez iminoéter a potom s chloridom hlinitým v metylalkohole (pozri W. K. Filé, Heterocycles 22, 93-96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull, 33, 565-571 (1986), alebo inými z literatúry známymi metódami, ako je napríklad Garipiati, Tetrahedron Lett., 1990, str. 1969-1972; Boere a kol., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161; Caton a kol., J. Chem. Soc. 1967, 1204.
Všetky kroky spôsobu sa uskutočňujú za normálneho tlaku a pri teplote v rozmedzí 0 °C až 130 °C, výhodne 20 °C až 100 °C.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež medziprodukt všeobecného vzorca
ako i jeho soli, z ktorého sa dajú vyrobiť výhodné konečné produkty. So zreteľom na soli týchto zlúčenín sa poukazuje na uvažované adičné soli s kyselinami a obzvlášť na hydrochlorid. Výroba tejto zlúčeniny sa uskutočňuje spôsobom opísaným v príkladoch uskutočnenia a v tejto súvislosti sa poukazuje tiež na ďalej uvedenú reakčnú schému.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sú známe alebo sa môžu pomocou známych spôsobov vyrobiť analogicky, ako je opísané v príkladoch I a II tak, že sa pyridíny všeobecného vzorca (IX)
R5-H (IX), v ktorom je vodík v polohe orto k dusíkovému atómu a R5 má uvedený význam, nechá najprv' zreagovať pri teplote v rozmedzí 50 °C až 150 °C, výhodne 100 °C v zmesi peroxidu vodíka a ľadovej kyseliny octovej na zodpovedajúce N-oxidy a potom sa uskutoční reakcia s trimetylsilylkyanidom (TMSCN) spôsobom známym z literatúry v uvedených inertných rozpúšťadlách, výhodne acetonitrilu, tetrahydrofuránu alebo toluénu pri teplote miestnosti alebo za varu pod spätným chladičom, prípadne za prídavku báz, ako je trietylamín alebo DBU, alebo sa v zlúčeninách všeobecného vzorca (X)
(X), v ktorom Y a Z znamenajú substitučné zvyšky pyridinového kruhu, uvedené pri R5, vymení pomocou kyanidov, ako je kyanid draselný alebo kyanid meďný, atóm chlóru za kyanidovú skupinu, alebo sa v prípade, že R5 znamená difluórpyridylovú skupinu, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)
(XI), v ktorom sú Y' a Z' rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm chlóru alebo brómu, pomocou metód známych z literatúry s fluoridmi alkalických kovov alebo fluoridom amónnym, výhodne s fluoridom draselným, v polárnych rozpúšťadlách, ako sú napríklad polyglykoly a ich étery, dimetylsulfoxid alebo sulfolan, prípadne za prídavku katalyzátorov fázového prenosu v zmysle výmennej reakcie halogén - fluór.
Vynález sa týka tiež zlúčeniny nasledujúceho vzorca, z ktorej sa dá vyrobiť zodpovedajúci amidínový medziprodukt spôsobom uvedeným v príkladoch.
Uvedené spôsoby sa dajú znázorniť na 3,5-difluórpyrídylových zlúčeninách napríklad pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
NH,
Antivírusový účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa skúša podľa metód opísaných Sellsom a kol. (M. A. Sells, M.-L. Chen a G. Acs (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009) a Korbom a kol. (B. E. Korba a J. L. Gerin (1992) Antiviral Research 19, 55-70).
Antivírusové testy sa uskutočňujú na mikrotitračnej doštičke s 96 jamkami. Prvý vertikálny rad doštičky obsahuje iba rastové médium a bunky HepG2.2.15. Slúži ako vírusová kontrola.
Základné roztoky testovaných zlúčenín (50 mM) sa pripravia rozpustením v dimetylsulfoxide, ďalšie riedenie sa uskutočňuje v rastovom médiu HepG2.2.15. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa spravidla pipetujú v testovacej koncentrácii 100 μΜ (1. testovacia koncentrácia) vždy do druhého vertikálneho radu mikrotitračnej doštičky a potom sa v druhom kroku zriedi 210 -krát v rastovom médiu plus 2 % fetálneho teľacieho séra (objem 25 μΐ).
Každá miska mikrotitračnej doštičky obsahuje potom 225 μΐ HepG2.2.15 bunkovej suspenzie (5 x 104 buniek/ml) v rastovom médiu plus 2 % fetálneho teľacieho séra. Testovaná vsádzka sa inkubuje počas 4 dní pri teplote 37 °C a s 5 % CO2.
Potom sa supematant odsaje a vyleje a misky sa naplnia 225 μΐ čerstvo pripraveného rastového média. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa znovu pridajú ako desaťkrát koncentrovaný roztok v objeme 25 μΐ. Vsádzka sa inkubuje počas ďalších 4 dní.
Pred odstránením supematantu na stanovenie antivírusového efektu sa bunky HepG2.2.15 pomocou svetelnej mikroskopie alebo pomocou biochemických dôkazových postupov (napríklad farbenie Alamar-Blue alebo Tryptofanblau) skúšajú na cytotoxické zmeny.
Potom sa supematanty odoberú a pomocou vákua sa odsajú na nylonovou membránou obopnutej DotBlot-komore s 96 miskami (podľa údajov výrobcu).
Stanovenie cytotoxicity
Substanciou indukované cytotoxické alebo cytostatické zmeny HepG2.2.15-buniek sa zisťujú napríklad svetelnou mikroskopiou ako zmeny morfológie buniek. Takéto substanciou indukované zmeny HepG2.2.15-buniek v porovnaní s nespracovanými bunkami sú zrejmé napríklad ako bunková lýzia, vákuolizácia alebo zmenená morfológia buniek. 50 % cytotoxicita (tox.-50) znamená, že 50 % buniek má morfológiu porovnateľnú so zodpovedajúcou bunkovou kontrolou.
Prijateľnosť niektorých zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu bola dodatočne testovaná na iných hostiteľských bunkách, ako sú napríklad HeLa-bunky, primáme periférne ľudské krvné bunky alebo transformované bunkové línie ako bunky H-9.
Neboli zistené žiadne cytotoxické zmeny pri koncentráciách zlúčenín podľa predloženého vynálezu > 10 μΜ.
Stanovenie antivírusového účinku
Po transfere supematantu na nylonovú membránu Blot aparatúry (pozri skôr) sa supematanty HepG2.2.15 buniek denaturujú (1,5 M NaClz0,5 N NaOH), neutralizujú (0,3 M NaCl/0,5 M Tris HC1, pH 7,5) a premyjú (2 x SSC). Potom sa DNA inkubáciou filtra pri teplote 120 °C počas 2 až 4 hodín napečie na membránu.
Hybridizácia DNA
Dôkaz vírusovej DNA spracovaných HepG2.2.15-buniek na nylonových filtroch sa spravidla uskutočňuje nerádioaktívnymi, digoxigenín-zmáčanými hepatitis B-špecifickými DNA-sondami, ktoré sú podľa údajov výrobcu značené digoxigenínom, čistené a používané na hybridizáciu.
Prehybridizácia a hybridizácia sa uskutočňuje 5 x SSC, 1 x blokačným činidlom, 0,1 % N-lauroylsarkozínom, 0,2 % SDS a 100 pg spermii sleďov. Prehybridizácia sa uskutočňuje počas 30 minút pri teplote 60 °C.
Dôkaz HBV DNA protilátkami digoxigenínu
Imunologický dôkaz digoxigenínom značené DNA sa uskutočňuje podľa údajov výrobcu.
Filtre sa premyjú a prehybridizujú sa v blokačnom činidle (podľa údajov výrobcu). Potom sa hybridizujú počas 30 minút Anti-DIG-protilátkou, ktorá bola kopulovaná s alkalickou fosfatázou. Po premývacom kroku sa substrát, do ktorého bola pridaná alkalická fosfatáza, CSPD, inkubuje s filtrom počas 5 minút, načo sa zabalí do plastikovej fólie a inkubuje sa ďalších 15 minút pri teplote 37 °C. Chemiluminiscencia hepatitis-B špecifických DNA-signálov sa zviditeľní expozíciou filtra na rôntgenový film (inkubácia vždy podľa sily signálu: 10 minút až 2 hodiny).
Polomaximálna inhibičná koncentrácia (IC-50, inhibičná koncentrácia 50 %) je stanovená ako koncentrácia, pri ktorej sú v porovnaní s nespracovanou vzorkou hepatitis-B špecifické pásy redukované zlúčeninou podľa predloženého vynálezu o 50 %.
Spracovanie HepG2.2.15-buniek, produkujúcich vírus hepatitídy B, zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, vedie prekvapivo k redukcii vírusovej DNA v supematante bunkovej kultúry, ktorá je vypúšťaná bunkami vo forme viriónov do supematantu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú nové, nepredpokladané a cenné účinky proti vírusom. Sú prekvapivo antivírusovo účinné proti hepatitíde B (HBV) a sú teda vhodné na ošetrenie vírusmi indukovaných ochorení, obzvlášť akútne a chronicky perzistentných vírusových infekcií HBV. Chronické vírusové ochorenie, vyvolané HBV, môže viesť k rôzne ťažkým prejavom chorôb; ako je známe, vedie chronická vírusová infekcia hepatitídy B v mnohých prípadoch k cirhóze pečene a/alebo k hepatocelulámemu karcinómu.
Ako indikačné oblasti zlúčenín použiteľných podľa predloženého vynálezu je možné napríklad uviesť:
Ošetrenie akútnych a chronických vírusových infekcií, ktoré môžu viesť k infekčnej hepatitíde, napríklad infekcia vírusmi hepatitídy B. Obzvlášť výhodné je ošetrenie chronických infekcií hepatitídy B a ošetrenie akútnych vírusových infekcií hepatitídy B.
Predmetom predloženého vynálezu sú také farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (la), prípadne látok uvedených v tabuľke A, alebo z jednej alebo viacerých účinných látok všeobecného vzorca (I) a (la) pozostávajú, ako i spôsob výroby takýchto prípravkov.
Účinné látky všeobecného vzorca (I) a (Ta) by sa mali vyskytovať v uvedených farmaceutických prípravkoch v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes.
Uvedené farmaceutické prípravky môžu okrem zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (la) obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Výroba uvedených farmaceutických prípravkov sa uskutočňuje zvyčajnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad miešaním účinnej látky alebo účinných látok s nosnou látkou alebo nosnými látkami.
Všeobecne sa ukázalo tak v humánnej, ako tiež vo veterinárnej medicíne na dosiahnutie požadovaných výsledkov ako výhodné aplikovať účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500, výhodne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viac jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky výhodne v množstve asi 1 až asi 80, obzvlášť 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť však potrebné sa od uvedených dávok odchýliť a síce v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti ošetrovaného objektu, od druhu a váhy ochorenia, od druhu prípravku a aplikácie liečiva, ako i od časového obdobia, prípadne intervalu podávania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
-Fluórpyridín-N-oxid
11,10 g (114,324 mmol) 3-fluórpyridmu sa rozpustí v 74,00 ml kyseliny octovej, pridá sa 22,20 ml peroxidu vodíka a mieša sa počas 7 hodín pri teplote kúpeľa 100 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí na objem 30 ml, pridá sa 30 ml vody a opäť sa zahustí na 30 ml. Roztok sa rozmieša s dichlórmetánom, zalkalizuje sa uhličitanom draselným, vodná fáza sa dvakrát vytrepe dichlórmetánom, vysuší a zahustí.
Výťažok: 11,5 g (88,9 %)
T.t.: 66 až 68 °C.
Príklad II
2-Kyano-3 -fluórpyridín
5,20 g (45,980 mmol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 50 ml acetonitrilu, pod argónovou atmosférou sa pridá 13,70 g (138,092 mmol) trimetylsilylmtrilu a pomaly sa nechá pritekať 12,80 ml trietylamínu. Roztok sa mieša počas 7 hodín za varu pod spätným chladičom a potom cez noc pri teplote miestnosti. Po zahustení vo vákuu vodnej vývevy sa získaný zvyšok vyberie do dichlórmetánu, dvakrát sa vytrepe 50 ml 2 N uhličitanu sodného, premyje sa vodou, vysuší a zahustí.
Výťažok (surový): 5,3 g (olejovitá látka)
Stĺpcová chromatografia: metylénchlorid/etylacetát 10 : 1 olejovitá látka stuhne!
Príklad III
Hydrochlorid 2-amidino-3-fluórpyridínu
NH2
10,30 g (84,355 mmol) zlúčeniny z príkladu II sa rozpustí v 30 ml metylalkoholu, tento roztok sa zmieša s roztokom 0,40 g (17,391 mmol) sodíka v 65 ml metylalkoholu a reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 5,44 g (101,682 mmol) chloridu amónneho a 17,39 mmol (1,04 ml) kyseliny octovej, mieša sa počas 28 hodín pri teplote 40 °C a ochladí sa. Roztok sa odsaje od nerozpustnej soli (1,78
g), zahustí sa, vyzráža sa acetónom, zrazenina sa rozmieša s acetónom, odsaje a premyje.
Výťažok: 10,6 g
T.t.: 150 °C (rozklad).
Príklad IV
2-Kyano-3,5-dichlórpyridín
Metóda 1 g (0,158 mol) 3,5-dichlórpiridín-l-oxidu (Johnson a kol., J. Chem. Soc. B., 1967, 1211) sa rozpustí v 80 ml dichlórmetánu, postupne sa zmieša s 21,8 ml (0,174 mol) trimetylsilylkyanidu a 14,6 ml (0,158 mol) chloridu kyseliny dimetylkarbamidovej a mieša sa počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 100 ml 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a intenzívne sa mieša počas 10 minút. Po oddelení fáz sa raz vytrepe dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia a zahustia. Získaný zvyšok sa s použitím dichlórmetánu chromatografuje na silikagéli a rekryštalizuje sa z malého množstva metylalkoholu. Získa sa takto 11 g (40,2 %) 2-kyano-3,5-dichlórpyridínu (t. t. 102 °C).
Metóda 2
Analogicky s postupom podľa Troschuetze a kol., J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 1815-1821 sa 150 ml dietylénglykoldimetyléteru (diglym), 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-trichlórpyridínu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfóniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemne práškovitého jodidu draselného a 75,0 g (0,838 mol) kyanidu medného zmieša pod dusíkovou atmosférou a mieša sa počas 24 hodín za varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ďalších 100 ml diglymu, 2,0 g (0,005 mol) tetrafenylfosfóniumbromidu, 4,0 g (0,024 mol) jemne práškovitého jodidu draselného a 75 g (0,838 mol) kyanidu medného a mieša sa ďalších 89 hodín za varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa táto odsaje a fíltrát sa zbaví destilačné diglymu. Získaný zvyšok sa vyberie do toluénu a premyje sa vodným roztokom Mohrovej soli a potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného (peroxidový test). Potom sa premyje vodou do neprítomnosti diglymu, prefiltruje sa cez celit, fíltrát sa vysuší pomocou síranu horečnatého a roztok sa zahustí. Získa sa takto 18,0 g (40,0 %) 2-kyano-3,5-dichlórpyridínu.
Príklad V
3,5-Difluórpyridín-2-karbonitril
g (0,29 mol) 3,5-dichlórpyridín-2-karbonitrilu (príklad IV), 33,6 g (0,58 mol) fluoridu draselného a 10 g polyetylénglykolu 8000 sa zmieša so 125 ml dimetylsulfoxidu a zahrieva sa počas 30 minút na teplotu 160 °C. Po ochladení sa produkt spoločne s dimetylsulfoxidom za vysokého vákua oddestiluje, destilát sa dá do vody, extrahuje sa toluénom, extrakt sa oddelí a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Produkt sa nechá ďalej reagovať vo forme toluénového roztoku.
Rf = 0,43, cyklohexán/etylacetát = 7:3.
Príklad VI
Hydrochlorid 3,5 -difluór-2 -pyridínkarboximidamidu
33,4 g (0,624 mol) chloridu amónneho sa suspenduje v 1 1 toluénu a ochladí sa na teplotu 5 °C. Do tejto suspenzie sa prikvapká 328 ml trimetylalumínia (2 M v hexáne, 0,624 mol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti až do ukončenia vývinu metánu. Potom sa prikvapká toluénový roztok 3,5-dichlórpyridín-2-karbonitrilu (roztok z príkladu V) a zmes sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Po ochladení na teplotu 0 °C až -5 °C sa prikvapkáva metylalkohol až do ukončenia vývinu plynu, soli sa odsajú a premyjú sa dvakrát malým množstvom metylalkoholu. Roztok sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozpustí v 500 ml zmesi dichlórmetánu a metylalkoholu (9 : 1) a znovu sa odsaje od anorganických solí. Po odparení sa získa 23,6 g (39,1 %) 3,5-difluór-2-pyridínkarboximidamidu vo forme hydrochloridu (t.t.: 183 °C).
’H-NMR (DMSO-D6): 8,3 - 8,45 (m, 1H), 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,7 (s, šír., 4H) ppm.
Príklad VII
Metylester kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlór-4-fluórfenyl-2-propénovej)
g (315 mmol) 2-chlór-4-fluór-benzaldehydu a 36,6 g (315 mmol) metylesteru kyseliny acetoctovej sa rozpustí v 150 ml izopropylalkoholu a zmieša sa s 1,7 ml piperidínacetátu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom a vytrepe sa vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaný produkt sa nechá ďalej reagovať ako surová cis/trans zmes.
Výrobné príklady
Príklad 1
Etylester kyseliny 4-(2-brómfenyl-2-(3-fluórpyridin-2-yl)-6-metyl-1,4-dihydro-pyrimidín-5-karboxylovej
92,50 mg (500 pmol) 2-brómbenzaldehydu sa v 3,00 ml etylalkoholu postupne zmieša s 65,0 mg etylesteru kyseliny octovej, 91,80 mg zlúčeniny z príkladu III a 43,06 mg octanu sodného a reakčná zmes sa varí počas 6 hodín. Potom sa ochladí, zahustí, zvyšok sa rozpustí v 2 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, 4 ml vody a etylesteru kyseliny octovej, fázy sa rozdelia, organická fáza sa extrahuje 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a vodou a spojené vodné fázy sa premyjú dietyléterom. Vodná fáza sa zalkalizuje zriedeným roztokom amoniaku, extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, premyje sa vodou, vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa rozpustí v malom množstve dietyléteru a nechá sa vykryštalizovať. Kryštály sa odsajú, premyjú sa dietyléterom a pri teplote 60 °C sa vo vákuu usušia.
DC: čistý (toluén/etylacetát = 4:1)
Výťažok: 92 mg (44 %)
T.t.: 163 až 165 °C.
Analogicky, ako je opísané v príklade 1, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
SK 286407 Β6
Tabuľka I
| príklad | Štruktúra | :.t.[=ci | f Rf | |
| A | ||||
| M 0 T | XCI | |||
| 2 | H.C^ >L Á. J O'^rf N | 121-123 | - | |
| II B | Y A | |||
| H | L^.·? | |||
| / r F | ||||
| |] | ||||
| 3 | 0 I H,C^ >k>- C rT | II ^Cl XN | >120 | |
| J H.C^N 1 H | ||||
| F | 1 1 | |||
| 4 | ; 0 1 i | XCI | 152-53 | |
| AA | F ( | |||
| Y> | ||||
| H |
| príklad | Štruktúra | e.t.ľC] | Rf | ||
| 0+ .^c N j | )‘ | ||||
| 5 | H,0, U ' ľ i | 142-143 | - | ||
| °Ari | F | ||||
| Ti | |||||
| H | Ns | ||||
| AA | |||||
| 6 | H.C^ ILxJx 1 0 Y Cl | 142-143 | |||
| Ο^|Τ'|Ν’ | |||||
| HbC^n'T | N .CH, | ||||
| H < | |||||
| Cl | |||||
| r | |||||
| 7 | AA | I39-14C | - | ||
| H.COOC- A ' r j | F | ||||
| 3 i H | 1 N | xA! |
| príklad | Štruktúra | t. r. [«q | Rf | ||
| /i. | |||||
| S | ri | 173-175 | |||
| A | F | ||||
| hX | n | ||||
| H | |||||
| f] | |||||
| H,CS . < | |||||
| 9 | 1 οζ:ί5χγ< H,V | F O 'S | 174-175 | ||
| H Nx | |||||
| F | |||||
| A | |||||
| 10 | HC. 3 xo | 1 w | 127-129 | - | |
| 0^ | Ti N ii | ||||
| hX | Ά | ||||
| »F' | V | ||||
| Cl | |||||
| CH, | V | ||||
| H | U | 133-134 | - | ||
| A | Ά | ||||
| h3c | XA | A | |||
| u | M | 1 |
| príklad | Štruktúra | t.r.ľCJ | Rf | ||
| r | |||||
| H3C-o | A | ||||
| 12 | 110-111 | ||||
| C | | A | ||||
| H N T | N< x> | ||||
| n px*x. | |||||
| 13 | H,C. A ' 0 γ | ^•ci | 222 | ' | |
| 0 Λ H.C N' | N H | xHCI | rozklad | ||
| t H | fA> | ||||
| 14 | h3c I r 0 | A | 140-142 | ||
| 0^ | A | F | |||
| H.V | 7 V | Ά, | |||
| H N | |||||
| H’co | A p κ Ax / | ||||
| 15 | F | 165-167 | - | ||
| O'^A | ''Ά | F | |||
| H,C | '?A H Nx | Ά | |||
| pcikled | Štruktúra | t.t.ľCJ | Rr | |||
| iíA | ||||||
| KC-cG | ΛΑ | Cl | ||||
| 16 | F | 180-182 | ||||
| oz | |l H | |||||
| HSC | ' ''Nx x | Ύ | Ά, | |||
| H | N> | |||||
| 17 | HA a x—0 | AA | ''C | 1 ^S-149 | ||
| p h3c | Λ A AG | [f | As | |||
| A | N | |||||
| F | ||||||
| M | ||||||
| 18 | h3c-o | Cl | 121-123 | |||
| Ά N | F | |||||
| oz | |l H | |||||
| H.C | ' xnz | B- | ||||
| H | A | ^A | ||||
| F | ||||||
| ífS | ||||||
| 19 | H,C 0 | M | VC! | 151-153 | ||
| Λ c | Π | F | ||||
| h3c | Ά'·' | T | Ά-. 1 | |||
| H | M* |
| Príklad | Štruktúra | t.t.ľC] | Rr | ||
| A < | άα | ||||
| 0 | Y Cl | ||||
| 20 | 117-119 | - | |||
| h | ”74 | N. | (-)- | ||
| 7 lí | Enanciomer | ||||
| H A | |||||
| F | XA | príkladu 4 | |||
| A | |||||
| A | La | Cl | |||
| 21 | '—o | 1 | 138-140 | ||
| hA | Cl | ||||
| H,C' | A, | ||||
| H | N^- | ||||
| [í | |||||
| 7T | HjC-0 | 163-165 | |||
| \ | 'Αν | ||||
| o^~Ti | II | ||||
| h3c^· | 'ľAí | ||||
| H ΝΎ | _aA | ||||
| c- | |||||
| h2c=- | V | >21 | |||
| 2j | '—o | 124-126 | |||
| <L | B | Í | |||
| h3c | N | yS | 1 | ||
| H | N-A |
| príklad | Štruktúra | t.t.l’C] | Rf | |||
| r* | ||||||
| 24 | Ο-Λ | v | Xt | 123-125 | ||
| w | — | F | ||||
| o | ||||||
| KC N 3 t | Tí | |||||
| H | v | |||||
| 1 V | ||||||
| 25 | H,C | 145-146 | ||||
| ^-0 | ||||||
| ''n' | F | |||||
| °z Jl | íl | |||||
| Hjy | 'i b | |||||
| H N | ||||||
| f | -> | |||||
| ÍL. | Υχ. | |||||
| Y C | ||||||
| 26 | h3c-o | T | 120-122 | |||
| F | ||||||
| oz H | ||||||
| ? if | ||||||
| H Ns | ||||||
| Y | ||||||
| Íl | Yx | |||||
| Y Cl | ||||||
| 27 | H.C-0 | I | 144-14$ | |||
| /y | TI | Cl I | ||||
| U | ΐ lí | η | ||||
| H Nx | Y |
| príklad | Štruktúra | t.r.ľC] | Rr | ||
| Cl M | Ô II. - x 0 | ||||
| 28 | HjC-0 | V | 135-137 | - | |
| -ff N | F | ||||
| oz | 11 11 | ||||
| HjC | X 'N' | 'Ίί^ι | |||
| H | |||||
| n | |||||
| 29 | HjC-O | r | 'B- | 143-144 | |
| λ 0 H3C | V | F yS | |||
| H | Ν^γ- | ||||
| Br | |||||
| [Γί | |||||
| 30 | h3c-o | 15Ó-Í57 | |||
| F | |||||
| oz | II 11 | ||||
| HSC | Nz x | ¥ί | |||
| H | |||||
| Br | |||||
| 1ΙΊ | |||||
| 31 | h3c ''—Q | T | Í34-135 | - | |
| “Y^n | F | ||||
| oz | y h | ||||
| H,C | V ' | yS | |||
| H |
| pelklMl | Štruktúr* | = .t-|’C] | Rr |
| 32 | OH H, G *L<íX. '---ο 1 —líi F H | 247-248 |
| psikild | Štruktúra | c.t.fCI | Rr | |||
| Cl | ||||||
| G | ||||||
| 38 | h3c—h2c-o | L | F | 162-163 | ||
| & | 1 | F | ||||
| H | Nv | |||||
| h | ||||||
| 39 | ( HjC—-H2C—0 | CH | 3 | 167-1Ó9 | ||
| ' ''N | F | |||||
| II | ||||||
| h3c | N | P | ||||
| H | ||||||
| F | ||||||
| 40 | H3C—H.C-0 | Cl | 129-130 | |||
| ^N | F | |||||
| oz ľ | 1 | |||||
| H1C^ | N' | p | ||||
| H | Nx | |||||
| H | ||||||
| 4! | h3c—h.c-o | F | 163-164 | |||
| q/ jl | H | |||||
| H,C | 'N' | Ίί | ||||
| H | N, |
| príklad | Štruktúra | t.t.cc] | Rf | ||
| Cl 1 | |||||
| A | |||||
| 42 | U- | 120-122 | |||
| H,C—0 | i | ||||
| o> h3c | H | F Ά | |||
| H | nG | ||||
| Br | |||||
| A | |||||
| 43 | LA | 103-104 | - | ||
| h5c-o | T | ||||
| C'· | |||||
| oz | |l ll | ||||
| h3c | GG x | A | |||
| H | |||||
| [í | G γΌι | ||||
| 44 | h3co2c H | h cr | 210-212 | * | |
| II H3(T | II γΥ | N* | |||
| Η A F | |||||
| í | |||||
| 45 | L h3c | G^ci | 132-133°C | ||
| I | F | ||||
| h3c | |||||
| H N |
| príklad | •4 t Štruktúra | t.t.CC] | Rf | ||
| F I | |||||
| A | |||||
| 46 | H3C- | \<A._ | 95-96°C | ||
| 0 I | Cl | ||||
| A | -M i | ||||
| F | |||||
| AA | |||||
| 47 | H3C | ^A^ci | 154-155’C | - | |
| oz | Af f | ||||
| H.C | Ί iii | ||||
| H | |||||
| h3c. | V^Br | ||||
| 48 | 131-132°C | ||||
| ° A | |N Cl | ||||
| H3<y | Α^ιι^Ί H N^A | ||||
| A | |||||
| 49 | H,C | LABr | 137-13S°C | ||
| Tí^h Cl | |||||
| H,C' | i ιΓί | ||||
| h n\A |
Príklad 61
Metylester kyseliny 4-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-(3,5-difluór-2-pyridinyl)-6-metyl-1,4-dihydro-pyrimidín-5-karboxylovej (pozri tabuľka 2)
4,5 g (23,2 mmol) hydrochloridu 3,5-difluór-2-pyridínkarboximidamidu (príklad VI) sa rozpustí, prípadne suspenduje sa 7,7 g (30 mmol) metylesteru kyseliny 2-acetyl-3-(2-chlór-4-fluórfenyl)-2-propénovej (príklad
VII) a 2,3 g (27,9 mmol) octanu sodného v 120 ml izopropylalkoholu a reakčná zmes sa varí počas 4 hodín pod spätným chladičom.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa odsajú anorganické soli a roztok sa zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a 35 ml etylesteru kyseliny octovej a fáza sa oddelí. Etylacetátová fáza sa ešte extrahuje 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Spojené vodné fázy sa trikrát vytrepú vždy 10 ml dietyléteru. Vodná fáza sa zalkalizuje hydroxidom sodným a vytrepe sa etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa.
Získa sa takto 7,4 g (80 % ) produktu,
T.t.: 126 °C 'H-NMR (DMSO-De): 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 8,0 (m, ÍH), 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,75 (s, NH) ppm.
Po rozdelení enantiomérov na chirálnom stĺpci (Chiralpak AS, Baker, pohyblivá fáza n-heptán/etylalkohol 8 : 2) sa môže získať (-)-enantiomér.
T.t.: 117 °C (z etylalkoholu)
Špec. otáč.: - 62,8 0 (metylalkohol).
Analogicky, ako je opísané v príklade 61, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
| pri. klad | Štruktúra | t.t. [°C | Rf | ||
| Á | |||||
| 61 | QCI | 117Χ | |||
| O z Cl | |||||
| HXV JL Á 3 O N | (etanoQ | ||||
| Jl JL | (-)- | ||||
| HX | Enamiomér | ||||
| H JL | |||||
| F^ | T | ||||
| F I | |||||
| n | amor f | 0,23 | |||
| 62 | Cl | (oyklo- | |||
| O z | hexán/ | ||||
| II | (-)- Enantiomer | etylacetát | |||
| N. | = 7:3 | ||||
| H | |||||
| F | |||||
| r | |||||
| ríi | 0,36 | ||||
| 63 | i HX--O T | 'Cl | amori | (toluén/ etyl- | |
| acetát | |||||
| \-íi'N A | F | = 1:1 ; (-)-Enan- j | |||
| HX N | Ίί | Homér | |||
| H | N. |
| príklad | Štruktúra | t.i. [°C] | Rf | ||
| F A | |||||
| 64 | H.C- | —0 | ςχ yy f1 | !19-120°C (-)- Enantíomér | |
| 'X JA | |||||
| h | |||||
| 3r | |||||
| f | Ay | ||||
| 65 | 0 jí | yS | 159’C | ||
| h3c·^ | Ay HjA | A> | |||
| r xr | |||||
| Cl | |||||
| r | A | ||||
| 66 | l | y^p | 154’C | ||
| 1 | A | ||||
| Jl | JL I J | ||||
| * aLaa |
| príklad | Štruktúra | t.t [°C] | Rf | ||
| Br | |||||
| 0, 33 | |||||
| H,C | |||||
| 67 | Ao | yA | amori | (toluén/ | |
| etyl- | |||||
| acetát | |||||
| 0 1 | II | Cl 1 | = 1:1 | ||
| H,(T | n^A | A | (-)-Enan- | ||
| l i | Homér | ||||
| H N | X | ||||
| F | |||||
| Ί | 0,30 | ||||
| 68 | [L | (cyklo- | |||
| 0 | y Cl | hexán/ | |||
| h.c^ y. | etyl- | ||||
| J O Y | acetát | ||||
| Jl H. | Aj | = 7:3 | |||
| há | |||||
| Cr | a | ||||
| F I | |||||
| íl | A | 0, 35 | |||
| 69 | 0 | ‘>J | 152°C | (cyklo- | |
| JÍ | hexán/ | ||||
| H.YY γΤ | Ύ.Ι | etyl- | |||
| II | acetát | ||||
| Η,ο'νΥ | r< A | = 7:3 | |||
| H Λ | |||||
| cr v | Cl |
| príklad | Štruktúra | t.t. [’C] | Rf | ||
| Br | |||||
| Oz 33 | |||||
| KC | 1 | ||||
| 70 | q | -o y | T Cl | amor f | (toluén/ etylacetái |
| °v T 11 | = 1:1 | ||||
| yS | |||||
| ŕ | |||||
| Cl | |||||
| íA | |||||
| H,C | '1 | 91-9-=0 | |||
| 71 | 3 \ | -0 γ | 'F | ||
| () | |||||
| °Ύ| | f | Enandomcr | |||
| h3c^n H | D | ||||
| x | |||||
| 7? | 0 Y | 1 | 0,20 | ||
| H.Cx. | I- 1 | 1 | amori | ||
| Ό Ί7 N | o- | (cyklo- | |||
| ľ II | hexôn/ | ||||
| V 'f | ¥ | etylacetát | |||
| X Λ | |||||
| F' | - 1:1 | ||||
| ιΠ | |||||
| 0 V | 'nh2 | 0(2·7 : | |||
| 7*, | AÍ | amo r f | |||
| h3c^ | (CH?Cl·/ MeOH = | ||||
| h;cA/ | 'N Ύ | 95 : 5 | |||
| H | JM | ||||
| F |
| príklad | Štruktúra | t.t. [’C] R, | |
| 74 | F í h3c‘''^n''A-j%. H CJ<Y | 362 | |
| 75 | F í ^¥r= II lí N· * | J 0 | |
| 76 | F ¥ 0 F ho^o'j'A. AA J F j | 37t |
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Dihydropyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (I), prípadne ich izoméma forma všeobecného vzorca (la) v ktorýchR1 znamená fenylový, furylový, tienylový, triazolylový, pyridylový alebo cykloalkylový zvyšok s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšky vzorcov alebo pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituované substituenty zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo atómami halogénu, a/alebo uvedené kruhové systémy sú prípadne substituované skupinami vzorcov -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3 a -A-CH^R11, pričomR6 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómami halogénu,R7, R8, R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, hydroxysubstituovanú fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, fenylovou skupinou alebo hydroxysubstituovanou fenylovou skupinou,A znamená zvyšok O, S, SO alebo SO2 aR11 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričomX znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,R12 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne heteročleny reťazca zo skupiny zahrnujúcej O, CO, NH, -NH-alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atómami, -N-(alkyl)2 so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, S alebo SO2 a ktorý je prípadne substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, kya noskupinou, hydroxyskupinou, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo aralkylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená heteroarylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR15R16, pričomR15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami aR13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami,R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, zvyšok vzorca och3 formylovú skupinu, kyanoskupinu, triíluórmetylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, alebo znamená priamy, rozvetvený alebo cyklický, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne raz alebo niekoľkokrát rovnako alebo rôzne substituovaný aryloxyskupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, azidoskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, päťčlenným až sedemčlenným heterocyklickým kruhom, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná azidoskupinou alebo aminoskupinou, a/alebo je substituovaný triazolylovou skupinou, ktorá sama môže byt' substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NRl7R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 aR17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, alebo znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-COCH3 alebo NH-CO-CF3, aleboR17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, aleboR3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, aleboR a R tvoria spoločne zvyšok vzorca M ,R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu alebo acylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami aR5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až trikrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom halogénu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trífluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aminoskupinou, nitroskupinou alebo alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, a ich soli.
- 2. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých R1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok, alebo zvyšky vzorcov alebo pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-CsHj, -CO-NH-(pOH)-CsH4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pČl-C6H4.R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričomX znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,R12 znamená vodíkový atóm, alkenylová skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR15R16, pričomR15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm, benzylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami aR13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu,R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca och3 alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR' 'R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 aR17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo viackrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, aleboR17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, aleboR3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, aleboR a R tvoria spoločne zvyšok vzorca JR4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylová skupinu alebo acetylovú skupinu aR5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
- 3. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorýchR1 znamená fenylový, furylový, tienylový, pyridylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový zvyšok alebo zvyšky vzorcov alebo pričom uvedené kruhové systémy sú prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupinu SO2-CF3, metylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxyskupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu a skupiny vzorcov -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 alebo -S-pCl-C6H4,R2 znamená zvyšok vzorca -XR12 alebo -NR13R14, pričomX znamená väzbu alebo kyslíkový atóm,R12 znamená vodíkový atóm, alkenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná pyridylovou skupinou, kyanoskupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NRI5R16, pričomR15 a R16 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu aR13 a R14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylovú skupinu.R3 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu alebo zvyšok vzorca och3 alebo formylovú skupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou alebo tiazolylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až trikrát alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, a/alebo môže byť alkyl substituovaný skupinami vzorcov -OSO2-CH3 alebo -(CO)a-NR17R18, pričom a znamená číslo 0 alebo 1 aR17 a R18 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú alebo benzylovú skupinu, alebo znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxyle, hydroxyskupinou, fenylovou skupinou alebo benzylovou skupinou, pričom fenylová alebo benzylová skupina je prípadne raz alebo dvakrát substituovaná, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami prípadne substituovaná skupinami vzorcov NH-CO-CH3 alebo NH-CO-CF3, aleboR17 a R18 tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolínový, piperidinylový alebo pyrolidinylový kruh, aleboR3 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metoxyskupinou, aleboR a R tvoria spoločne zvyšok vzorca ,R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo acetylovú skupinu aR5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
- 4. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorýchR1 znamená fenylový zvyšok, ktorý je prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný substituentmi zo skupiny zahrnujúcej atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovú skupinu alebo nitroskupinu, R2 znamená zvyšok vzorca -XR12, pričomX znamená kyslíkový atóm a
- 5 R12 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R3 znamená metylovú, etylovú alebo cyklopropylovú skupinu, aleboR a R tvoria spoločne zvyšok vzorca — ,R4 znamená vodíkový atóm alebo acetylovú skupinu a10 R5 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je až dvakrát substituovaná rovnako alebo rôzne atómom fluóru alebo chlóru, a ich soli.5. Dihydropyrimidínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), prípadne (la), v ktorých R5 znamená 2-pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma atómami fluóru.15
- 6. Zlúčeniny podľa nároku 1 s nasledujúcou štruktúrouCl ciBrBrHOH α
- 7. Zlúčeniny podľa nároku 1 s nasledujúcou štruktúrou alebo ich soli.
- 8. Spôsob výroby dihydropyridínov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa [A] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II)R‘-CHO (II), v ktorom má R1 uvedený význam, s amidínmi alebo ich hydrochloridmi všeobecného vzorca (III) \nh2 v ktorom má R5 uvedený význam a so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV)R3-CO-CH2-CO-R2 (IV), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla s prídavkom alebo bez prídavku bázy, prípadne kyseliny, alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (V)COR3R— C0'R (V), v ktorom majú R1, R2 a R3 uvedený význam, s amidínmi všeobecného vzorca (III) \nh2 (III), v ktorom má R3 uvedený význam, prípadne za prítomnosti inertného organického rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí 20 °C až 150 °C s prídavkom alebo bez prídavku bázy alebo kyseliny, alebo sa [C] nechajú reagovať aldehydy všeobecného vzorca (II)R’-CHO (II), v ktorom má R1 uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VI)R3-C = CH-CO-R2 iNHZ (VI), v ktorom majú R2 a R3 uvedený význam a s amidínmi všeobecného vzorca (III), ako je opísané, alebo sa [D] nechajú reagovať aldehydmi všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) a iminoétery všeobecného vzorca (VII) v ktorom má R5 uvedený význam aR1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, za prítomnosti amóniových solí.(VII),
- 9. Zlúčenina vzorca a jej soli, ako medziprodukt na výrobu zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
- 10. Zlúčenina vzorca ako medziprodukt na výrobu zlúčenín vzorca (I) podľa nároku 1.
- 11. Liečivo, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 a prípadne ďalšie farmaceutický účinné látky.
- 12. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 prevedie za prípadného použitia obvyklých pomocných látok a nosičov na vhodnú aplikačnú formu.
- 13. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečiva.
- 14. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiv na ošetrenie akútnych alebo chronických vírusových ochorení.
- 15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (la) podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu liečiv na ošetrenie akútnych alebo chronických infekcii hepatitídou B.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19817264A DE19817264A1 (de) | 1998-04-18 | 1998-04-18 | Neue Dihydropyrimidine |
| PCT/EP1999/002344 WO1999054326A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-04-07 | Dihydropyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15652000A3 SK15652000A3 (sk) | 2001-04-09 |
| SK286407B6 true SK286407B6 (sk) | 2008-09-05 |
Family
ID=7864972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1565-2000A SK286407B6 (sk) | 1998-04-18 | 1999-04-07 | Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6696451B1 (sk) |
| EP (1) | EP1080086B1 (sk) |
| JP (2) | JP4590097B2 (sk) |
| KR (1) | KR100636771B1 (sk) |
| CN (1) | CN1159311C (sk) |
| AR (1) | AR018187A1 (sk) |
| AT (1) | ATE223401T1 (sk) |
| AU (1) | AU740318B2 (sk) |
| BG (1) | BG64649B1 (sk) |
| BR (2) | BRPI9917862B8 (sk) |
| CA (1) | CA2328780C (sk) |
| CO (1) | CO5021127A1 (sk) |
| CU (1) | CU23049A3 (sk) |
| CZ (1) | CZ293482B6 (sk) |
| DE (2) | DE19817264A1 (sk) |
| DK (1) | DK1080086T3 (sk) |
| ES (1) | ES2183548T3 (sk) |
| GT (1) | GT199900056A (sk) |
| HU (1) | HUP0102372A3 (sk) |
| ID (1) | ID27263A (sk) |
| IL (2) | IL138584A0 (sk) |
| MY (1) | MY126527A (sk) |
| NO (2) | NO321985B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ507569A (sk) |
| PE (1) | PE20000427A1 (sk) |
| PL (1) | PL193898B1 (sk) |
| PT (1) | PT1080086E (sk) |
| RU (1) | RU2245881C9 (sk) |
| SI (1) | SI1080086T1 (sk) |
| SK (1) | SK286407B6 (sk) |
| SV (1) | SV1999000047A (sk) |
| TR (1) | TR200003011T2 (sk) |
| TW (1) | TW548274B (sk) |
| UA (1) | UA63998C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999054326A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200005136B (sk) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000058302A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b |
| EP1193259A4 (en) | 1999-06-23 | 2003-01-29 | Ajinomoto Kk | dihydropyrimidine |
| AU3009801A (en) * | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Combinations of medicaments for treating viral diseases |
| DE10012823A1 (de) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10013125A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10013126A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Bayer Ag | Arzneimittel gegen virale Erkrankungen |
| DE10125131A1 (de) | 2001-05-23 | 2002-12-05 | Bayer Ag | Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats |
| US20040092735A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefuroxime sodium |
| CN101104604B (zh) | 2006-07-10 | 2011-03-02 | 北京摩力克科技有限公司 | 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
| CN101104617B (zh) * | 2006-07-10 | 2010-06-23 | 北京摩力克科技有限公司 | 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途 |
| RU2452733C2 (ru) * | 2007-04-27 | 2012-06-10 | Пэдью Фарма Л.П. | Антагонисты trpv1 и их применение |
| BRPI0813237B8 (pt) | 2007-06-18 | 2021-05-25 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | composto, método para preparar o composto, medicamento, e, uso do composto |
| BRPI0815562A2 (pt) | 2007-07-12 | 2015-02-18 | Novartis Ag | Soluções farmacêuticas orais contendo telbivudina. |
| US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| RU2655914C9 (ru) | 2012-08-24 | 2018-07-24 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах |
| KR20150054795A (ko) | 2012-09-10 | 2015-05-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-아미노산 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 |
| CN103664899B (zh) * | 2012-09-11 | 2017-06-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用 |
| US20150292045A1 (en) * | 2012-11-09 | 2015-10-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Alternative uses for hbv assembly effectors |
| TW201609652A (zh) * | 2013-11-12 | 2016-03-16 | 陶氏農業科學公司 | 用於氟化化合物之過程（三） |
| RU2678990C1 (ru) | 2013-11-19 | 2019-02-05 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Соединения дигидропиримидина и их применение в фармацевтических препаратах |
| AU2014356986B2 (en) | 2013-11-27 | 2018-01-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof |
| WO2015144093A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals |
| CN105153164B (zh) * | 2014-05-30 | 2018-10-30 | 齐鲁制药有限公司 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
| WO2015180631A1 (zh) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物 |
| CN105859708B (zh) | 2015-02-07 | 2020-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用 |
| EP3645516A4 (en) * | 2017-06-27 | 2021-07-07 | Janssen Pharmaceutica NV | HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATMENT OF HEPATITIS B INFECTIONS |
| US10759774B2 (en) | 2017-09-28 | 2020-09-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly |
| JP2021501768A (ja) | 2017-11-02 | 2021-01-21 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性を有する新規の高活性なピラゾロ−ピペリジン置換インドール−２−カルボキサミド |
| MA50524A (fr) | 2017-11-02 | 2020-09-09 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nouveaux indole-2-carboxamides à substitution amino-thiazole hautement actifs agissant contre le virus de l'hépatite b (vhb) |
| CA3097784A1 (en) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases |
| US11053235B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-07-06 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases |
| AR116948A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR117189A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| AR116946A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| JP2022506351A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規ウレア６，７－ジヒドロ－４ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン |
| AR116947A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| UY38437A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv) |
| MA54560A (fr) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Dérivés d'hétéroaryldihydropyrimidine et procédés de traitement d'infections par le virus de l'hépatite b |
| WO2020221824A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
| US20220306647A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-09-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitus b virus (hbv) |
| WO2020221811A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv) |
| US20220227785A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-07-21 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv) |
| WO2020255016A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL130304C (sk) * | 1964-02-12 | |||
| CH550189A (de) | 1971-01-08 | 1974-06-14 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren. |
| CH569043A5 (sk) | 1973-01-23 | 1975-11-14 | Ciba Geigy Ag | |
| US4371537A (en) * | 1981-08-13 | 1983-02-01 | The Dow Chemical Company | Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity |
| DE3234684A1 (de) | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS60185764A (ja) * | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Wako Pure Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体の新規な製造法 |
| US4698340A (en) | 1984-07-19 | 1987-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same |
| US4727073A (en) | 1984-10-01 | 1988-02-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives and composition of the same |
| GB8906168D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0941222A2 (en) * | 1996-11-12 | 1999-09-15 | Novartis AG | Pyrazole derivatives useful as herbicides |
| SE9702564D0 (sv) | 1997-07-02 | 1997-07-02 | Astra Ab | New compounds |
-
1998
- 1998-04-18 DE DE19817264A patent/DE19817264A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-07 IL IL13858499A patent/IL138584A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-07 CA CA002328780A patent/CA2328780C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 PL PL99343481A patent/PL193898B1/pl unknown
- 1999-04-07 SK SK1565-2000A patent/SK286407B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 ID IDW20002111A patent/ID27263A/id unknown
- 1999-04-07 BR BRPI9917862A patent/BRPI9917862B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 BR BRPI9909730-3A patent/BR9909730B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 CU CU20000220A patent/CU23049A3/es unknown
- 1999-04-07 EP EP99920603A patent/EP1080086B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 DK DK99920603T patent/DK1080086T3/da active
- 1999-04-07 ES ES99920603T patent/ES2183548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AU AU38133/99A patent/AU740318B2/en not_active Expired
- 1999-04-07 JP JP2000544665A patent/JP4590097B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 DE DE59902573T patent/DE59902573D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 KR KR1020007011527A patent/KR100636771B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 PT PT99920603T patent/PT1080086E/pt unknown
- 1999-04-07 HU HU0102372A patent/HUP0102372A3/hu unknown
- 1999-04-07 WO PCT/EP1999/002344 patent/WO1999054326A1/de not_active Ceased
- 1999-04-07 SI SI9930139T patent/SI1080086T1/xx unknown
- 1999-04-07 TR TR2000/03011T patent/TR200003011T2/xx unknown
- 1999-04-07 NZ NZ507569A patent/NZ507569A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 CZ CZ20003871A patent/CZ293482B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-07 RU RU2000129148/04A patent/RU2245881C9/ru active
- 1999-04-07 CN CNB998074950A patent/CN1159311C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-07 AT AT99920603T patent/ATE223401T1/de active
- 1999-04-07 US US09/673,592 patent/US6696451B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 PE PE1999000309A patent/PE20000427A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-04-16 MY MYPI99001481A patent/MY126527A/en unknown
- 1999-04-16 AR ARP990101779A patent/AR018187A1/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 SV SV1999000047A patent/SV1999000047A/es active IP Right Grant
- 1999-04-16 TW TW088106067A patent/TW548274B/zh active
- 1999-04-16 CO CO99022937A patent/CO5021127A1/es unknown
- 1999-04-16 GT GT199900056A patent/GT199900056A/es unknown
- 1999-07-04 UA UA2000116511A patent/UA63998C2/uk unknown
-
2000
- 2000-09-20 IL IL138584A patent/IL138584A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 ZA ZA200005136A patent/ZA200005136B/xx unknown
- 2000-09-29 BG BG104812A patent/BG64649B1/bg unknown
- 2000-10-17 NO NO20005215A patent/NO321985B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-17 US US10/781,075 patent/US20040167135A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-01 NO NO20045259A patent/NO329020B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-15 US US11/639,955 patent/US7514565B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-23 JP JP2010165860A patent/JP5237332B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286407B6 (sk) | Dihydropyrimidíny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie | |
| US6436943B1 (en) | Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances | |
| US20030232842A1 (en) | Medicaments against viral diseases | |
| KR101173892B1 (ko) | 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘 | |
| US6417202B1 (en) | Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin-and TNF antagonists | |
| BG65106B1 (bg) | Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване | |
| JP2012158611A (ja) | ２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン | |
| WO2000058302A1 (de) | Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b | |
| US4847379A (en) | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
| US20020082264A1 (en) | Medicaments for viral diseases | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| US20220378748A1 (en) | Use of Heterocyclic Derivatives with Cardiomyocyte Proliferation Activity for Treatment of Heart Diseases | |
| SK155395A3 (en) | Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00010153A (en) | Dihydropyrimidines | |
| EP0428105B1 (en) | Use of quinolyl- and isoquinolyloxazole-2-ones for the production of a medicament for the prevention of glycoprotein enveloped virus infectivity | |
| HK40032523B (en) | Substituted 1-amino-1h-imidazole-5-carboxamides as brunauer tyrosine kinase inhibitors | |
| EP0189254A1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| JPWO1999009986A1 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130226 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130503 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20190407 |