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WO2000058302A1 - Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b - Google Patents

Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b Download PDF

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Publication number
WO2000058302A1
WO2000058302A1 PCT/EP2000/002327 EP0002327W WO0058302A1 WO 2000058302 A1 WO2000058302 A1 WO 2000058302A1 EP 0002327 W EP0002327 W EP 0002327W WO 0058302 A1 WO0058302 A1 WO 0058302A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
formula
alkyl
phenyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2000/002327
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörn Stölting
Jürgen Stoltefuss
Siegfried Goldmann
Thomas Krämer
Karl-Heinz Schlemmer
Ulrich Niewöhner
Arnold Paessens
Erwin Graef
Stefan Lottmann
Karl Deres
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to AU42891/00A priority Critical patent/AU4289100A/en
Priority to PCT/EP2000/002327 priority patent/WO2000058302A1/de
Publication of WO2000058302A1 publication Critical patent/WO2000058302A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to new dihydropyrimidines, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for treatment and
  • the hepatitis B virus belongs to the Hepadna virus family. It causes an acute and / or a persistent-progressive, chronic illness. A wide variety of other clinical manifestations in the clinical picture are also caused by the hepatitis B virus - in particular chronic inflammation of the liver, cirrhosis of the liver and hepatocellular carcinoma. Furthermore, coinfection with the hepatitis delta virus can have a negative impact on the course of the disease.
  • interferon Interferon and lamivudine. However, interferon is only moderately effective and has undesirable side effects; Although lamivudine works well, resistance develops quickly during treatment and, in most cases, rebound after treatment is discontinued.
  • WO 99/54312, 99/54326 and 99/54329 relate to dihydropyrimidines which are suitable for the treatment and prophylaxis of hepatitis.
  • the invention relates to compounds of the formula or their isomeric form
  • R represents phenyl, furyl, thienyl, triazolyl, pyridyl, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or for radicals of the formulas
  • ring systems listed above which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents selected from the group comprising halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, trifluoromethoxy, carboxyl, hydro xyl, C ⁇ -C6 alkoxy, Ci-C ⁇ alkoxycarbonyl and C 6 -C 6 alkyl are substituted, which in turn can be substituted by aryl having 6 to 10 carbon atoms or halogen, and / or the listed ring systems are optionally substituted by groups of the form Foorrmmeellnn --SS-R 6 , NR 7 R 8 , CO-NR 9 R 10 , SO 2 -CF 3 , and -A-CH 2 -R n , wherein
  • R 6 denotes phenyl which is optionally substituted by halogen
  • R to R independently of one another are hydrogen, phenyl, hydroxy-substituted phenyl, hydroxy, C 1 -C 6 -acyl or C 1 -C 6 -alkyl, which in turn is substituted by hydroxy, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, phenyl or hydroxy-substituted Phenyl may be substituted
  • A represents a radical O, S, SO or SO 2 ,
  • R is phenyl, which may be one to more, identical or different, by substituents selected from the group halogen,
  • X represents a bond or oxygen
  • R 12 is hydrogen, straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl or a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 1 -C 8 -hydrocarbon radical which may or may not contain one or two identical or different hetero-chain links from the group O, CO, NH, -N- (-C 4 -alkyl), S or SO 2 and which is optionally substituted by halogen, nitro, cyano, hydroxy, aryl having 6 to 10 carbon atoms or aralkyl having 6 to 10 carbon atoms, heteroaryl or a group of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 independently of one another are hydrogen, benzyl or C 1 -C 6 -alkyl
  • R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, C represent 0 alkyl or cyclo alkyl having from 3 to 6 carbon atoms,
  • -OSO 2 -CH 3 or (CO) a -NR 17 R 18 represents a radical of the formula or represents formyl, cyano, trifluoromethyl or pyridyl or represents a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having up to 8 carbon atoms, optionally one or more, identically or differently, by aryloxy having 6 to 10 carbon atoms, azido, cyano , Hydroxy, carboxyl, -C -C 6 alkoxycarbonyl, a 5- to 7-membered heterocychic ring, C] -C 6 alkyl thio or -C -C 6 alkoxy is substituted, which in turn may be substituted by azido or amino can, and / or is substituted by triazolyl, which in turn can be substituted up to 3 times by -CC 6 alkoxycarbonyl, and / or by groups of the formulas -OSO 2 -CH 3 or (CO
  • R 17 and R 18 are independently hydrogen or aryl, aralkyl having 6 to 10 carbon atoms, or -CC 6 alkyl, which is optionally substituted by -C 6 alkoxycarbonyl, hydroxyl, phenyl or benzyl, phenyl or benzyl optionally substituted one or more times, identically or differently, by hydroxyl, carboxyl, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by groups of the formulas NH-CO-CH 3 or NH-CO-CF 3 is substituted,
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom form a morpholine, piperidinyl or pyrrolidinyl ring,
  • R 3 represents phenyl which is optionally substituted by methoxy
  • R 2 and R 3 together form a radical of the formula - O ⁇ /
  • R 4 represents hydrogen, C t -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, benzoyl or acyl having 2 to 6 carbon atoms,
  • R 5 represents pyridyl which is identical or different up to 3 times by halogen, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C] -C 6 -alkyl, CC 6 -alkyl thio, carbalkoxy, C ⁇ - C 6 -acyloxy, amino, nitro, mono- or di-Cj-C 6 -alkylamino is substituted, and their salts.
  • Cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms or C -C 6 cycloalkyl in the context of the invention stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl or cyclohexyl. May be mentioned as preferred: cyclopentyl or cyclohexyl.
  • Aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • C 1 -C 6 -acyl stands for a straight-chain or branched
  • Acyl radical with 1 to 6 carbon atoms A straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Particularly preferred acyl radicals are acetyl and propionyl.
  • C 6 -C 6 alkyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched
  • Alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms examples include: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • C 2 -C 6 alkenyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 5 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 3 to 5 carbon atoms is preferred. Examples include: ethenyl, propenyl, alkyl, n-pentenyl and n-hexenyl.
  • C 1 -C 6 -alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy and propoxy.
  • C] -C 6 -alkylthio stands for a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight chain is preferred or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylthio, ethylthio and propylthio.
  • C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl.
  • a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 1 -C 8 -hydrocarbon radical includes, for example, the C 1 -C 6 -alkyl described above,
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both
  • Enantiomers or diastereomers and their respective mixtures can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds of the present invention include the isomers of formulas (I) and (Ia) and mixtures thereof. If R 4 is hydrogen, the isomers (I) and (la) are in tautomeric equilibrium:
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid are preferred , Phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • Preferred compounds of the formulas (I) and (Ia) are those in which
  • R 1 for phenyl, furyl, thienyl, pyridyl, cyclopentyl or cyclohexyl or for residues of the formulas
  • R 2 represents a radical of the formula -XR 12 or -NR 13 R 14 , wherein
  • X represents a bond or an oxygen atom
  • R 12 are hydrogen, C 4 alkenyl, C ⁇ -C alkoxycarbonyl or C ⁇ -C 4 - alkyl, which are optionally substituted by pyridyl, cyano, phenoxy, benzyl or by a radical of the formula -NR 15 R 16, wherein
  • R 15 and R 16 independently of one another are hydrogen, benzyl or C 1 -C 4 -alkyl
  • R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl
  • R 3 represents hydrogen, amino or a radical of the formula JL. ⁇ stands,
  • R 17 and R 18 independently of one another are hydrogen, phenyl or benzyl, or -CC 4 - alkyl, which is optionally substituted by -CC 4 alkoxycarbonyl, hydroxyl, phenyl or benzyl, phenyl or
  • Benzyl are optionally substituted one or more times identically or differently by hydroxy, carboxy, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy, and / or C 1 -C 4 alkyl optionally by residues of the formulas -NH- CO-CH 3 or -NH-CO-CF 3 is substituted,
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom form a morpholine, piperidinyl or pyrrolidinyl ring,
  • R represents phenyl which is optionally substituted by methoxy
  • R 2 and R 3 together form a radical of the formula - 0 ⁇ ⁇ / ,
  • R represents hydrogen, methyl, benzoyl or acetyl
  • R represents pyridyl which up to 2 times by identical or different fluorine, chlorine, bromine, C ⁇ -C 4 alkoxy or C ⁇ -C 4 - alkyl radicals
  • ring systems optionally up to two, identical or different by substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, trifluoromethyl, nitro, SO 2 -CF, methyl, cyano, amino, trifluoromethoxy, carboxyl, methoxycarbonyl and residues of the formulas -CO-NH-CH 2 -C (CH 3 ) 3 , -CO-NH (CH 2 ) 2 OH, -CO-NH-CH 2 -C 6 H 5 , - CO-NH-C 6 H 5 , -CO-NH- (pOH) -C 6 H 4 , -O-CH 2 -C 6 H 5 or -S-pCl-C 6 H 4 are substituted,
  • R 2 represents a radical of the formula -XR 12 or -NR 13 R 14 , wherein
  • X represents a bond or an oxygen atom
  • R 12 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkenyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl or C 1 -C 4 alkyl, which are optionally substituted by pyridyl, cyano, phenoxy, benzyl or by a radical of the formula -NR 15 R 16 , wherein
  • R 15 and R 16 independently of one another are hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 independently of one another are hydrogen, C 3 -C 3 -alkyl or cyclopropyl
  • OCH 3 or represents formyl, cyano, trifluoromethyl, cyclopropyl or pyridyl, or
  • -C 4 alkyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine, C] -C 3 alkoxycarbonyl, hydroxyl or by triazolyl, which in turn can be substituted up to 3 times by C 3 -C alkoxycarbonyl , and / or alkyl optionally substituted by groups of the formulas -OSO -CH 3 or (CO) a -NR 17 R ' 8 , wherein
  • R 17 and R 18 independently of one another are hydrogen, phenyl or benzyl, or
  • C 1 -C 4 alkyl which is optionally substituted by C 3 -C 3 alkoxycarbonyl, hydroxyl, phenyl or benzyl, phenyl or benzyl optionally being one or two times, identical or different by hydroxy, carboxy, -C-C 3 alkyl or C ! -C -alkoxy are substituted, and / or C] -C 4 -alkyl optionally by residues of the formulas -NH-
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom form a morpholine, piperidinyl or pyrrolidinyl ring, or
  • R 3 represents phenyl which is optionally substituted by methoxy
  • R, 2 and R together form a radical of the formula - O, /,
  • R 4 represents hydrogen, methyl, benzoyl or acetyl
  • R 5 represents pyridyl which is identical or different up to two times through fluorine
  • Chlorine, -CC 3 alkoxy or CpC 3 - alkyl is substituted
  • R 1 represents phenyl which is optionally substituted up to twice the same or different by fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl or nitro
  • R 2 represents -XR 12 , where X represents oxygen and R 12 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R represents methyl, ethyl or cyclopropyl
  • R 2 and R 3 together form a radical of the formula • - O v .
  • R 4 represents hydrogen or acetyl
  • R 5 represents pyridyl which is substituted up to twice, identically or differently, by fluorine or chlorine,
  • R 5 is 2-pyridyl which can be substituted by 1 to 2 fluorine atoms.
  • the compounds (I) can be prepared by
  • R 1 to R 3 have the meanings given above,
  • R> 5 has the meaning given above
  • R 1 has the meaning given above
  • R 5 has the meaning given above and
  • R 1 represents C r C 4 alkyl
  • reaction temperatures can be varied over a wide range. Generally one works in the range of 20 to 150 ° C, but preferably at
  • the reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure. Generally one works under normal pressure.
  • the reaction can be carried out with or without addition of base or acid, but it has been found that a reaction in the sense of the invention preferably takes place in the presence of weaker acids such as, for example, acetic acid or formic acid.
  • the aldehydes (II) used as starting materials are known or can be prepared by methods known from the literature [cf. TD Harris and GP Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), DE-OS 2 165 260 and 2 401 665, Mijano et al., Chem. Abstr. 59, (1963), 13 929 c, E. Adler and H.-D. Becker, Chem. Scand. L5, 849 (1961), EP Papadopoulos, M. Mardin and Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78,
  • the ylidene- ⁇ -keto esters (V) used as starting materials can be prepared by methods known from the literature [cf. G. Jones, "The Knoevenagel Condensation,” in Organic Reactions, Vol. XV, 204 ff. (1967)].
  • enaminocarboxylic acid esters (VI) and the imino ethers (VII) used as starting materials are known or can be prepared by methods known from the literature [cf. S.A. Glickman and A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
  • ⁇ -ketocarboxylic acid esters (IV) used as starting materials are known or can be prepared by methods known from the literature [e.g. D. Borrmann, "Implementation of Diketene with Alcohols, Phenols and Mercaptans", in “Methods of Organic Chemistry” (Houben-Weyl), Vol. VII / 4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1968; pp. 230 ff, Y. Oikawa , K. Sugano and O. Yonemitsu, J. Org. Chem.
  • R has the meaning given above, as usual via the imino ethers and finally reacted with ammonium chloride in methanol [cf. see WK Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33, 565-571 (1986)] or other methods known from the literature, such as, for example, Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, p. 1969-1972, Boere et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161, Caton et al., J. Chem. Soc. 1967, 1204.
  • All process steps can be carried out at normal pressure and in a temperature range from 0 to 130 ° C., preferably from 20 to 100 ° C.
  • the invention also relates to an intermediate of the formula
  • Y and Z represent the substitution radicals of the pyridyl ring indicated under R ⁇ ,
  • Y 'and Z' are independently chlorine or bromine, with alkali or.
  • Ammonium fluorides preferably potassium fluoride, by processes known from the literature, in polar solvents, such as, for example, polyglycols and their ethers, DMSO or sulfolane, optionally with the addition of phase transfer catalysts, in the sense of a halogen-fluorine exchange reaction.
  • polar solvents such as, for example, polyglycols and their ethers, DMSO or sulfolane, optionally with the addition of phase transfer catalysts, in the sense of a halogen-fluorine exchange reaction.
  • phase transfer catalysts in the sense of a halogen-fluorine exchange reaction.
  • the invention also relates to a compound of the following formula, from which the corresponding amidine intermediate can be prepared in the manner described in the examples:
  • the antiviral activity of the compounds according to the invention against the hepatitis B virus was based on that of M.A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Be. 84,
  • the antiviral tests were carried out in 96-well microtiter plates. The first vertical row of the plate received only growth medium and HepG2.2.15 cells. It served as a virus control.
  • test compounds 50 mM were first dissolved in DMSO, further dilutions were made in the growth medium of HepG2.2.15.
  • the compounds according to the invention were generally pipetted into the second vertical test series of the microtiter plate at a test concentration of 100 ⁇ M (1st test concentration) and then diluted 2 ⁇ 10 -fold in growth medium plus 2% by weight fetal calf serum (volume 25 ⁇ l ).
  • Each well of the microtiter plate then received 225 ⁇ l of a HepG2.2.15 cell suspension (5 ⁇ 10 4 cells / ml) in growth medium plus 2% by weight of fetal calf serum.
  • the test mixture was incubated for 4 days at 37 ° C. and 5% CO 2 (v / v).
  • the supernatant was then aspirated and discarded, and the wells received 225 ⁇ l of freshly prepared growth medium.
  • the compounds according to the invention were each added again as a 10-fold concentrated solution in a volume of 25 ⁇ l. The batches were incubated for a further 4 days.
  • the HepG2.2.15 cells were examined for cytotoxic changes by light microscopy or by means of biochemical detection methods (e.g. Alamar blue staining or trypan blue staining).
  • Substance-induced cytotoxic or cytostatic changes in the HepG2.2.15 cells were e.g. determined as changes in cell morphology by light microscopy. Such substance-induced changes in the HepG2.2.15 cells compared to untreated cells were e.g. visible as cell lysis, vacuolization or altered cell morphology. 50% cytotoxicity (Tox.-50) means that 50% of the cells have a morphology comparable to the corresponding cell control.
  • the tolerance of some of the compounds according to the invention was additionally tested on other host cells such as e.g. HeLa cells, human primary peripheral blood cells or transformed cell lines such as H-9 cells.
  • the intra- or extracellular supernatants of the HepG2.2.15 cells were denatured (1.5 M NaCl / 0.5 N NaOH), neutralized (3 M
  • Nylon filters were generally carried out with non-radioactive, digoxigenin-labeled hepatitis B-specific DNA probes, which were labeled with digoxigenin, cleaned and used for hybridization according to the manufacturer's instructions.
  • the pre-hybridization and hybridization were carried out in 5 x SSC, 1 x blocking reagent, 0.1% by weight N-lauroylsarcosine, 0.02% by weight SDS and 100 ⁇ g sperm DNA of the herring.
  • the prehybridization was carried out for 30 minutes at 60 ° C, the specific hybridization with 20 to 40 ng / ml of the digoxigenized, denatured HBV-specific DNA (14 hours, 60 ° C). The filters were then washed.
  • the filters were washed and prehybridized in a blocking reagent (according to the manufacturer's instructions). The mixture was then hybridized for 30 minutes with an anti-DIG antibody which was coupled with alkaline phosphatase. After a washing step, the substrate of alkaline phosphatase, CSPD, was added, incubated with the filters for 5 minutes, then wrapped in plastic wrap and incubated at 37 ° C. for a further 15 minutes. The chemiluminescence of the hepatitis B-specific DNA signals was visualized by exposing the filters to an X-ray film (incubation depending on signal strength: 10 minutes to 2 hours).
  • IC 50 inhibitory concentration 50%
  • the compounds according to the invention show a new, unforeseeable and valuable activity against viruses. Surprisingly, they have antiviral activity against hepatitis B (HBV) and are thus for the treatment of virus-induced diseases, in particular acute and chronic persistent viral infections of HBV suitable.
  • HBV hepatitis B
  • a chronic viral disease caused by HBV can lead to different severity of the clinical picture; As is well known, chronic hepatitis B virus infection in many cases leads to cirrhosis of the liver and / or hepatocellular carcinoma.
  • the areas of indication for the compounds according to the invention include, for example, the treatment of acute and chronic viral infections which can lead to infectious hepatitis, for example infections with hepatitis B viruses.
  • the treatment of chronic and acute hepatitis B virus infections is particularly preferred.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds (I), (Ia) or Table A or which consist of one or more active compounds of the formulas (I) or (Ia) , as well as processes for the production of these
  • the active ingredients (I) or (Ia) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably about 0.5 to 95% by weight, of the total mixture his.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations listed above can be carried out in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
  • the active ingredient (s) in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 1 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours. the, if necessary in the form of several individual doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg body weight.
  • Methanol is mixed with a sodium methylate solution consisting of 0.40 g (17.391 mmol) sodium and 65 ml methanol and stirred at 20 ° C. for 72 hours. 5.44 g (101.682 mmol) ammonium chloride (pulverized) and 17.39 mmol (1.04 ml) acetic acid are added, the mixture is stirred at 40 ° C. for 28 hours and cooled. It is suctioned off from the insoluble salt (1.78 g), concentrated, concentrated with acetone, then stirred with acetone, suction filtered and washed. Yield: 10.6 g Mp .: «150 ° C dec.
  • Analog Troschuetz, R. et al, J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) 150 ml of diethylene glycol dimethyl ether, 47.68 g (0.261 mol) of 2,3,5-trichloropyridine, 2.0 g (0.005 mol) of tetraphenylphosphonium bromide, 4.0 g (0.024 mol) are finely powdered Potassium iodide and 75.0 g (0.838 mol) of copper (I) cyanide combined under nitrogen and stirred under reflux for 24 hours.
  • Potassium fluoride and 10 g of polyethylene glycol 8000 are mixed with 125 ml of DMSO and heated to 160 ° C. for 30 minutes. After cooling, the product is distilled off together with the DMSO under high vacuum, the distillate is added to water, extracted with toluene and dried over sodium sulfate. The product is further implemented as a toluene solution.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine der formel (I) oder (Ia), Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis B. In den genannten Formeln haben R<1> - R<5> die in Anspruch 1 gegebene Bedeutungen.

Description

DIHYDROPYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON HEPATITIS B
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Her- Stellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und
Prophylaxe von Hepatitis-B-Virus-Infektionen.
Das Hepatitis-B -Virus gehört zur Familie der Hepadna- Viren. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Virus mitverursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepato- zelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta- Virus den Krankhei tsverlauf negativ beeinflussen.
Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind
Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat unerwünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.
Aus der EP -PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. Die WO 99/54312, 99/54326 und 99/54329 betreffen Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Figure imgf000004_0001
bzw. deren isomerer Form
Figure imgf000004_0002
wonn
R für Phenyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Pyridyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Reste der Formeln
Figure imgf000004_0003
oder steht,
Figure imgf000004_0004
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydro- xyl, Cι-C6-Alkoxy, Ci-Cό-Alkoxycarbonyl und Cι-C6-Alkyl substituiert sind, das seinerseits durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein kann, und/oder die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Gruppen der F Foorrmmeellnn --SS-R6, NR7R8, CO-NR9R10, SO2-CF3, und -A-CH2-Rn substituiert sind, worin
R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
7 10
R bis R unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy-substitu- iertes Phenyl, Hydroxy, Cι-C6-Acyl oder Cι-C6-Alkyl bedeuten, das seinerseits durch Hydroxy, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Hydroxy-substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
A einen Rest O, S, SO oder SO2 bedeutet,
R Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen,
Nitro, Trifluormethyl, Cj-C6-Alkyl und Cι-C6-Alkoxy substituiert ist,
für einen Rest der Formel -XR12 oder -NR13R14 steht,
worin
X eine Bindung oder Sauerstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Cι-C6-Alkoxycarbonyl oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Cι-C8-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gegebenenfalls eine oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe O, CO, NH, -N-(Cι-C4-Alkyl), S oder SO2 enthält und der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder einer Gruppe der Formel -NR15R16,
worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Cι-C6- Alkyl bedeuten,
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C0-Alkyl oder Cyclo- alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
für Wasserstoff, Amino oder
für einen Rest der Formel steht oder
Figure imgf000006_0001
für Formyl, Cyano, Trifluormethyl oder Pyridyl steht oder für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Azido, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Cι-C6-Alkoxy- carbonyl, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocychschen Ring, C]-C6- Alkyl thio oder Cι-C6-Alkoxy substituiert ist, das seinerseits durch Azido oder Amino substituiert sein kann, und/oder durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach durch Cι-C6-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder durch Gruppen der Formeln -OSO2-CH3 oder (CO)a-NR17R18 substi- tuiert sein kann,
worin
Null oder 1 bedeutet, R17 und R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Aryl, Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Cι-C6-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cι-C6-Alkoxy- carbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, Cι-C6- Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sind, oder Cj-C6- Alkyl gegebenenfalls durch Gruppen der Formeln NH- CO-CH3 oder NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin-, Piperidi- nyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
oder
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist,
oder
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel — O^/ bilden,
R4 für Wasserstoff, Ct-C4- Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Benzoyl oder für Acyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R5 für Pyridyl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkoxy, C]-C6-Alkyl, C C6-Al- kylthio, Carbalkoxy, Cι-C6-Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di-Cj-C6-al- kylamino substituiert ist, und deren Salze.
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. C -C6-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cι-C6-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte Acylreste sind Acetyl und Propionyl.
Cι-C6- Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
C2-C6-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, Propenyl, Alkyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl.
Cι-C6-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
C]-C6-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio und Propylthio.
Cι-C6-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl.
Ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Cι-C8- Kohlenwasserstoffrest schließt beispielsweise die oben beschriebenen Cι-C6-Alkyl,
C2-C6-Alkenyl oder C3-C6-Cycloalkyl, bevorzugt d-C6-Alkyl ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemfor- men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die Isomeren der Formeln (I) und (la) sowie Mischungen davon ein. Falls R4 Wasserstoff ist, liegen die Isomeren (I) und (la) im tautomeren Gleichgewicht vor:
Figure imgf000009_0001
(I) (la) Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R1 für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder für Reste der Formeln
Figure imgf000010_0001
oder steht,
Figure imgf000010_0002
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormefhyl, Nitro, SO2-CF3, Methyl, Cyano, Trifluormethoxy, Amino, Hydroxy, Carboxyl, Methoxycarbonyl und Resten der Formeln -CO- NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5,
-CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 oder -S-pCl-C6H4 substituiert sind,
R2 für einen Rest der Formel -XR12 oder -NR13R14 steht, worin
X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R12 Wasserstoff, Cι-C4-Alkenyl, Cι-C -Alkoxycarbonyl oder Cι-C4- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl, Cyano, Phenoxy, Benzyl oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert sind, worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Cι-C4- Alkyl bedeuten,
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C4- Alkyl oder Cyclopropyl bedeuten,
H3CO
R3 für Wasserstoff, Amino oder einen Rest der Formel JL . ι steht,
OCH,
oder für Fortnyl, Cyano, Trifluormefhyl, Cyclopropyl oder Pyridyl steht, oder für Cι-C4- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, Hydroxy oder durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach durch Cι-C4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Gruppen der Formeln -OSO2-CH oder
(CO)a-NR17R18 substituiert ist, worin
a Null oder 1 bedeutet,
R17 und R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl bedeuten, oder Cι-C4- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cι-C4-Alkoxycarbo- nyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder
Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxy, Cι-C4-Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiert sind, und/oder Cι-C4- Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -NH- CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin-, Piperidi- nyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
oder
R für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methoxy substiuiert ist,
oder
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel — 0\χ / bilden,
R für Wasserstoff, Methyl, Benzoyl oder Acetyl steht, R für Pyridyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cι-C4-Alkoxy oder Cι-C4- Alkyl substituiert ist,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für Reste der Formeln
Figure imgf000013_0001
oder steht,
Figure imgf000013_0002
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, SO2-CF , Methyl, Cyano, Amino, Trifluormethoxy, Carboxyl, Methoxycarbonyl und Resten der Formeln -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, - CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 oder -S-pCl-C6H4 substituiert sind,
R2 für einen Rest der Formel -XR12 oder -NR13R14 steht, worin
X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R12 Wasserstoff, Cι-C3-Alkenyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl oder Cι-C4- Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Pyridyl, Cyano, Phenoxy, Benzyl oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert sind, worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C3-Alkyl oder Cyclo- propyl bedeuten,
H3CO
R > 3 für Wasserstoff, Amino oder für einen Rest der Formel | steht,
OCH3 oder für Formyl, Cyano, Trifluoπnethyl, Cyclopropyl oder Pyridyl steht, oder
für Cι-C4-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, C]-C3-Alkoxy- carbonyl, Hydroxy oder durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach durch Cι-C3-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Gruppen der Formeln -OSO -CH3 oder (CO)a-NR17R' 8 substituiert ist, worin
a Null oder 1 bedeutet,
R17 und R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl bedeuten, oder
Cι-C -Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cι-C3-Alkoxycarbo- nyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxy, Cι-C3-Alkyl oder C!-C -Alkoxy substituiert sind, und/oder C]-C4-Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -NH-
CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin-, Piperidi- nyl- oder Pyrrolidinylring bilden, oder
R » 3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist,
oder
R ,2 und R gemeinsam einen Rest der Formel — O, / bilden,
R4 für Wasserstoff, Methyl, Benzoyl oder Acetyl steht,
R5 für Pyridyl steht, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor,
Chlor, Cι-C3-Alkoxy oder CpC3- Alkyl substituiert ist,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind erfmdungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), worin
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Nitro substituiert ist, R2 für -XR12 steht, worin X für Sauerstoff und R12 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel • — Ov bilden.
R4 für Wasserstoff oder Acetyl steht,
und
R5 für Pyridyl steht, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert ist,
und deren Salze.
Noch bevorzugter sind Verbindungen der Formel (I) oder (la), worin R5 für 2-Pyridyl steht, das durch 1 bis 2 Fluoratome substituiert sein kann.
Ebenso ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia), die in der Tabelle A aufgeführt sind:
Tabelle A:
Figure imgf000017_0001
Tabelle A:
Figure imgf000018_0001
Tabelle A:
Figure imgf000019_0001
Tabelle A:
Figure imgf000020_0001
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Die Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem man
[A] Aldehyde der Formel
R -CHO (II)
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000021_0002
oder deren Hydrochloriden,
woπn
R die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der Formel
R3-CO-CH2-CO-R2 (IV) woπn
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000022_0001
worin
R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000022_0002
worin
R >5 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder
[C] Aldehyde der Formel
R'-CHO (II) woπn
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000023_0001
woπn
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Amidinen der Formel (III) wie oben beschrieben umsetzt oder
[D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und Iminoethem der Formel
Figure imgf000023_0002
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R1 für CrC4-Alkyl steht,
in Gegenwart von Ammoniumsalzen umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formel Schemata beispiel- haft erläutert werden: [A]
Figure imgf000024_0001
NaOAc
Figure imgf000024_0002
Für alle Verfahrensvarianten A, B, C und D kommen als Lösemittel alle inerten organischen Lösemittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran,
Glykolmonomethylether, Glykoldimefhylether oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man im Bereich von 20 bis 150°C, vorzugsweise jedoch bei der
Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Die Umsetzung kann mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden, es hat sich jedoch gezeigt, dass eine Umsetzung im Sinne der Erfindung vorzugsweise in Gegenwart von schwächeren Säuren wie z.B. Essigsäure oder Ameisensäure stattfindet. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. T.D. Harris und G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), DE-OS 2 165 260 und 2 401 665, Mijano et al., Chem. Abstr. 59, (1963), 13 929 c, E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. L5, 849 (1961), E.P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78,
2543 (1956)).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden-ß-ketoester (V) können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. G. Jones, „The Knoevenagel Condensation", in Organic Reactions, Vol. XV, 204 ff. ( 1967)] .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Enaminocarbonsäureester (VI) und die Imino- ether (VII) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. S.A. Glickman and A.C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten ß-Ketocarbonsäureester (IV) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z.B. D. Borrmann, „Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Bd. VII/4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1968; S. 230 ff, Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem.
43, 2087 (1978)].
Die Verbindungen (III) sind teilweise bekannt oder, falls R^ für difluoriertes Pyridyl steht, neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
R5-CN (VIII)
woπn
R die oben angegebene Bedeutung hat, wie üblich über die Iminoether und abschließend mit Ammoniumchlorid in Methanol umsetzt [vgl. hierzu W.K. Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); T. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33, 565-571 (1986)] oder andere literaturbekannte Verfahren wie z.B. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, S. 1969-1972, Boere et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161, Caton et al., J. Chem. Soc. 1967, 1204.
Alle Verfahrensschritte können bei Normaldruck und in einem Temperaturbereich von 0 bis 130°C, bevorzugt von 20 bis 100°C, erfolgen.
Die Erfindung betrifft insoweit auch ein Zwischenprodukt der Formel
Figure imgf000026_0001
sowie deren Salze, aus dem sich bevorzugte Endprodukte herstellen lassen. Bezüglich der Salze dieser Verbindung sei auf die oben erwähnten Säureadditionssalze und insbesondere auf das Hydrochlorid verwiesen. Die Herstellung dieser Verbindung kann wie in den Beispielen beschrieben erfolgen, und diesbezüglich wird auch auf das unten dargestellte Reaktionsschema verwiesen.
Die Verbindungen (VIII) sind an sich bekannt oder können nach bekannten Verfahren analog den Beispielen I und II hergestellt werden, indem man Pyridine der Formel
R5-H (IX)
worin der Wasserstoff in ortho-Position zum Stickstoff steht und worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat, zunächst bei einer Temperatur von vorzugsweise 50 bis 150°C, insbesondere bei 100°C, in H2θ2/Eisessig zu den entsprechenden N-Oxiden umsetzt und anschließend eine Umsetzung mit Trimethylsilylcyanid (TMSCN) nach literaturbekannten Verfahren in den oben aufgeführten inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise Acetonitril, THF, Toluol bei Raumtemperatur oder bei Rückflusstemperatur durchführt, gegebenenfalls unter Zusatz von Basen wie Triethylamin oder DBU,
oder indem man in Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0001
worin
Y und Z die unter R^ angegebenen Substitutionsreste des Pyridylringes darstellen,
mit Hilfe von Cyaniden, wie Kahumcyanid oder Kupfercyanid das Chlor gegen Cyanid austauscht,
oder, falls R^ Difluorpyridyl bedeutet, Verbindungen der Formel
Figure imgf000027_0002
worin Y' und Z' unabhängig voneinander Chlor oder Brom bedeuten, mit Alkalibzw. Ammoniumfluoriden, vorzugsweise Kaliumfluorid, nach literaturbekannten Verfahren, in polaren Lösemitteln, wie beispielsweise Polyglykolen und deren Ethern, DMSO oder Sulfolan, gegebenenfalls unter Zusatz von Phasen-Transfer-Ka- talysatoren, im Sinne einer Halogen-Fluor-Austausch-Reaktion, umsetzt. Insoweit betrifft die Erfindung auch eine Verbindung der folgenden Formel, aus der sich das entsprechende Amidin-Zwischenprodukt in der in den Beispielen geschilderten Weise herstellen lässt:
Figure imgf000028_0001
Das obige Verfahren wird bezüglich der 3,5-Difluorpyridylverbindungen beispielhaft durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000028_0005
Testbeschreibung
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis- B-Virus wurde in Anlehnung an die von M.A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 84,
1005-1009 (1987) und B.E. Korba et al., Antiviral Research J9, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht. Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.
Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentration von 100 μM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 μl).
Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 μl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 x 104 Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5 % CO2 (v/v) inkubiert.
Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhielten 225 μl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 μl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.
Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver- fahren (z.B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Ver- änderungen untersucht.
Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen. Zytotoxizitätsbestimmung
Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z.B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermittelt. Derartige Substanz-induzierte Veränderungen der HepG2.2.15 -Zellen im Ver- gleich zu unbehandelten Zellen wurden z.B. als Zellyse, Vakuolisierung oder veränderte Zellmorphologie sichtbar. 50 % Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50 % der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufweisen.
Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z.B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.
Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfindungs- gemäßen Verbindungen von >10 μM festgestellt werden.
Bestimmung der antiviralen Wirkung
Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der Blot-Apparatur (s.o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M
NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 x SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken.
Hybridisierung der DNA Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den
Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Herstellerangabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wurden.
Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 x SSC, 1 x Blockierungsreagenz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 μg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV-spezifi- schen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.
Nachweis der HB V-DNA durch Digoxigenin- Antikörper
Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach Herstellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Hersteller- angäbe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi- sehen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50, inhibitorische Konzentration 50 %) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch die erfindungsgemäße Verbindung um 50 % reduziert wurde.
Die Behandlung der Hepatits B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen führte überraschenderweise zu einer Reduktion viraler DNA im Zellkulturüberstand, die von den Zellen in Form von Virionen in den
Zellkulturüberstand ausgeschleust wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein neue, nicht vorhersehbare und wertvolle Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepa- titis B (HBV) wirksam und sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. Ein chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chronische Hepatitis B -Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom.
Die Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen beispielsweise die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B- Viren. Besonders bevorzugt ist die Behandlung von chronischen und akuten Hepatitis-B-Virusinfektionen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen (I), (la) bzw. der Tabelle A enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formeln (I) bzw. (Ia) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stun- den, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden
Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht. Die Verhältnisse von Lösemitteln in Lösemittelgemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Beispiele
A. Ausgangsverbindungen
Beispiel I: 3-Fluorpyridin-N-oxid
Figure imgf000034_0001
Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure gibt man 22,20 ml H2O2 (30%ig) und lässt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur rühren. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von K2CO3 basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 11,5 g (88,9 %)
Fp.: 66-68°C
Beispiel II: 2-Cyano-3-fluorpyridin
Figure imgf000034_0002
5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Die Lösung wird 7 Stunden unter Rückfluss und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit 50 ml 2 N wässriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl)
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigester (10:1)
Beispiel III: 2-Amidino-3-fluorpyridin-Hydrochlorid
Figure imgf000035_0001
Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 30 ml
Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol) Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. 5,44 g (101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essigsäure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. Es wird vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton eingeengt, anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 10,6 g Fp.: « 150°C Zers.
Beispiel IV: 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin
Figure imgf000035_0002
Methode 1 :
Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-l-oxid (Johnson et al, J.Chem.Soc.B, 1967, 121 1) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml (0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamidsäure- chlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 100 ml einer 10 %-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten intensiv gerührt. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan aus- geschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus wenig Methanol umkristallisiert. Man erhält 11 g (40,2 %) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).
Methode 2:
Analog Troschuetz, R. et al, J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden 150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammengegeben und 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend weitere 100 ml Diethylenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid hinzugegeben, und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückflusstemperatur. Nach Ab- kühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend von Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (Peroxidtest). Dann wird mit Wasser frei von Diethylenglykoldimethylether gewaschen. Man filtriert über Cellit, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein.
Man erhält 18,0 g (40,0 %) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin. Beispiel V: 2-Cyano-3,5-difluor-pyridin
Figure imgf000037_0001
50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin aus Beispiel IV, 33,6 g (0,58 mol)
Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit Toluol extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird als Toluol- lösung weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan Essigester = 7:3)
Beispiel VI: 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000037_0002
Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammoniumchlorid in 1 1 Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol) getropft; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet ist. Danach wird die toluolische Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin aus Beispiel V zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Nach Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft, die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9:1) gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. Nach Abziehen des Lösungs- mittels verbleiben 23,6 g (39,1 %) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydro- chlorid (Fp.:183°C).
Η-NMR (DMSO-D6):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J - 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.
Beispiel VII: 2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluoφhenyl)-acrylsäuremethylester
Figure imgf000038_0001
Eine Lösung von 50 g (315 mmol) 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und 36,6 g (315 mmol) Acetessigsäuremethylester in 150 ml Isopropanol wird mit 1,7 ml Piperidinacetat versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird roh als cis/trans-Gemisch weiter umgesetzt.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
4-(2-Bromphenyl)-2-(3-fluorpyridin-2-yl)-6-methyl-l,4-dihydro-pyrimidin-5-carbon- säureethylester
Figure imgf000039_0001
92,50 mg (500 μmol) 2-Brombenzaldehyd werden in 3,00 ml Ethanol nacheinander mit 65,0 mg Acetessigsäureethylester, 91,80 mg der Verbindung aus Beispiel III und
43,06 mg Natriumacetat vermischt und 6 Stunden gekocht. Es wird abgekühlt, eingeengt, in 2 ml 1 N Salzsäure und 4 ml Wasser und Essigester gelöst, abgetrennt, die organische Phase mit 1 ml IN Salzsäure und Wasser extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Ammoniaklösung basisch gestellt, mit Essigester extrahiert, es wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wird in wenig Ether gelöst und auskristallisiert. Es wird abgesaugt, mit Ether gewaschen, bei 60°C im Vakuum getrocknet. DC: rein (Toluol/Essigester = 4:1) Ausbeute: 92 mg (44 %) Fp.: 163-165°C
Analog der Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt: Tabelle 1:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Beispiel 61
4-(2-Chlor-4-fluoφhenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-l,4-dihydro-pyrimi- din-5-carbonsäure-methylester (s. Tabelle)
4,5 g (23,2 mmol) 3,5-Difluoro-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel VI werden mit 7,7 g (30 mmol) 2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluoφhenyl)-2-propensäure- methylester aus Beispiel VII und 2,3 g (27,9 mmol) Natriumacetat in 120 ml Isopro- panol gelöst bzw. suspendiert und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird von anorganischen Salzen abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml IN Salzsäure und 35 ml Essigester aufgenommen und die Phasen getrennt. Die Essigesteφhase wird einmal mit 30 ml 1 N Salzsäure nachextrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden dreimal mit je 10 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 7,4 g (80 %) Produkt. (Fp.: 126°C)
1H-NMR (DMSO-D6): 2,4(s,3H) ppm, 3,5(s,3H) ppm, 6,0(s,lH) ppm, 7,2(m,lH) ppm, 7,4(m,2H) ppm, 8,0(m,lH) ppm, 8,55(d,J=2Hz,lH) ppm, 9,75(s,NH) ppm.
Nach Trennung der Enantiomeren an chiralen Säulen (Chiralpak AS von Baker,
Laufmittel n-Heptan/Ethanol = 8:2) konnte das (-)-Enantiomer erhalten werden. Fp.: 117°C (aus Ethanol)
[α]D 2z0 υ: -62.8° (Methanol)
Tabelle 2
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
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Figure imgf000051_0001
Fp. = Schmelzpunkt

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel
Figure imgf000052_0001
bzw. deren isomerer Form
Figure imgf000052_0002
worin
R1 für Phenyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Pyridyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Reste der Formeln
Figure imgf000052_0003
oder steht,
Figure imgf000052_0004
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cι-C6-Alkoxy, Ci-Cö-Alkoxycarbonyl und Cι-C6- Alkyl substituiert sind, das seinerseits durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein kann, und/oder die aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls durch Gruppen der Formeln -S-R6, NR7R8, CO-NR9R10, SO2-CF3 und -A-CH2-Rn substituiert sind,
worin
R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
7 10 •
R bisR unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy-sub- stituiertes Phenyl, Hydroxy, Cι-C6-Acyl oder Cι-C6- Alkyl bedeuten, das seinerseits durch Hydroxy, Cι-C6-Alkoxycarbonyl, Phenyl oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
A einen Rest O, S, SO oder SO2 bedeutet,
R11 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis mehrfach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cι-C6-Alkyl und Cι-C6- Alkoxy substituiert ist,
für einen Rest der Formel -XR12 oder -NR13R14 steht, worin
X eine Bindung oder Sauerstoff bedeutet,
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Cι-C6-Alkoxycar- bonyl oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Cι-C8-Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der gegebenenfalls eine oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe O, CO, NH, -N- (Cι-C4- Alkyl), S und SO2 enthält und der gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen, Heteroaryl oder einer Gruppe der Formel -NR,5R16, worin
R^ und R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder
Cι-C6- Alkyl bedeuten,
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R , 3 für Wasserstoff, Amino oder
für einen Rest der Formel steht oder
Figure imgf000054_0001
für Formyl, Cyano, Trifluormethyl oder Pyridyl steht, oder für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Azido, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, C]-C6-Alkoxycarbonyl, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocychschen Ring, Cι-C6-Alkylthio oder Cι-C6-Alkoxy substitu- iert ist, das seinerseits durch Azido oder Amino substituiert sein kann, und/oder durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach durch CrCö-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder durch Gruppen der Formeln -OSO2-CH3 oder (CO)a-NR17R18 substituiert sein kann, woπn
a Null oder 1 bedeutet,
R17 und R18 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Aryl, Aralkyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder d-C6- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cι-C6- Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, Cι-C6- Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sind, oder Cι-C6- Alkyl gegebenenfalls durch Gruppen der Formeln NH-CO-CH3 oder NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholin-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
oder
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist,
oder
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel — O^^/ bilden
R4 für Wasserstoff, Cι-C - Alkyl, C2-C -Alkenyl, Benzoyl oder für Acyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R ,5 für Pyridyl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, d-C6-Alkoxy, Cι-C6- Alkyl, Cι-C6-Alkylthio, Carbalkoxy, d-C6-Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di-Ci-Cö-alkylamino substituiert ist,
und deren Salze.
Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia) gemäß Anspruch 1 , worin
R für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder für Reste der Formeln
Figure imgf000056_0001
oder steht,
Figure imgf000056_0002
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- oder zweifach gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Nitro, SO2-CF3, Methyl, Cyano, Amino, Trifluormethoxy, Hydroxy, Carboxyl, Methoxycarbonyl und Resten der Formeln -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2- C6H5 oder -S-pCl-C6H4 substituiert sind,
R für einen Rest der Formel -XR 12 oder -NR R steht, worin
X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet, R12 Wasserstoff, Cι-C4-Alkenyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl oder d- C4-Alkyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl, Cyano, Phenoxy, Benzyl oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert sind, worin
R15 und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Cι-C4- Alkyl bedeuten,
R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C4- Alkyl oder Cyclopropyl bedeuten,
H3CO
R , 3 für Wasserstoff, Amino oder einen Rest der Formel
OCH3 steht oder für Formyl, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl oder Pyridyl steht oder für Cι-C4- Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cι-C4-
Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach durch Cι-C4-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Gruppen der Formeln -OSO2-
CH3 oder (CO)a-NR17R18 substituiert ist,
woπn
a Null oder 1 bedeutet,
R17 und R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl bedeuten oder
Cι-C4-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cι-C4-Alk- oxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxy, d-C4- Alkyl oder Cι-C4-Alkoxy substituiert sind, und/oder Cι-C4- Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln -NH-CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 substituiert ist,
oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholin-, Piperidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
oder
R , 3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methoxy substiuiert ist,
oder
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel — O^^ bilden,
R4 für Wasserstoff, Methyl, Benzoyl oder Acetyl steht,
R5 für Pyridyl steht, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cι-C4-Alkoxy oder d-C4-Alkyl substituiert ist,
und deren Salze.
3. Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) gemäß Anspruch 1
worin R1 für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder für Reste der Formeln
Figure imgf000059_0001
oder steht,
Figure imgf000059_0002
wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Trifluormethyl, Amino, Nitro, SO2-CF3, Methyl, Cyano, Trifluormethoxy, Carboxyl, Methoxycarbonyl und Resten der Formeln -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -CO-NH-CH2-C6H5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH- (pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 oder -S-pCl-C6H substituiert sind,
R für einen Rest der Formel -XR 12 oder -NR , 13τ R) 14 steht, worin
X eine Bindung oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R 12 Wasserstoff, d-C3-Alkenyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci- C4-Alkyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Pyridyl, Cyano, Phenoxy, Benzyl oder durch einen Rest der Formel -NR 5R substituiert sind, worin
R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cι-C3-Alkyl oder Cyclopropyl bedeuten,
für Wasserstoff, Amino oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000060_0001
steht oder
für Formyl, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl oder Pyridyl steht oder
für Cι-C4-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cj-C3-
Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3-fach durch Cι-C3-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Gruppen der Formeln -OSO2- CH3 oder (CO)a-NR17R* 8 substituiert ist,
worin
Null oder 1 bedeutet,
R17 und R18 unabhängig voneinander Wasserstoff, Phenyl oder Benzyl bedeuten oder
Cj-C3- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Cι-C3-
Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Phenyl oder Benzyl substituiert ist, wobei Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxy, C1-C3- Alkyl oder Cι-C3-Alkoxy substituiert sind, und/oder Cι-C4- Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
-NH-CO-CH3 oder -NH-CO-CF3 substituiert ist, oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Moφholin- Piperidinyl- oder Pyrrolidinylring bilden, oder
R für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Methoxy substiuiert ist,
oder
R und R gemeinsam einen Rest der Formel — O. bilden,
R4 für Wasserstoff, Methyl, Benzoyl oder Acetyl steht,
R5 für Pyridyl steht, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch
Fluor, Chlor, Cι-C3-Alkoxy oder Cι-C3-Alkyl substituiert ist,
und deren Salze.
Verbindungen der Formeln (I) bzw. (Ia) gemäß Anspruch 1, worin
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl oder Nitro substituiert ist,
R2 für -XR12 steht, worin X für Sauerstoff und R12 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht oder
R2 und R3 gemeinsam einen Rest der Formel — O^ ^' bilden, R für Wasserstoff oder Acetyl steht und
R5 für Pyridyl steht, das bis zu zweifach, gleich oder verschieden durch durch Fluor oder Chlor substituiert ist,
und deren Salze.
5. Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia) gemäß irgend einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R5 für 2-Pyridyl steht, das durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Strukturen
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Verbindungen nach Anspruch 1 der folgenden Strukturen:
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0003
oder Salze davon.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man [A] Aldehyde der Formel
R -CHO (II)
worin
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000066_0001
oder deren Hydrochloriden,
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der Formel
R3-CO-CH2-CO-R2 (IV)
worin
R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt oder
[B] Verbindungen der Formel
Figure imgf000067_0001
woπn
R , 1 b:is„ r R>3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Amidinen der Formel
Figure imgf000067_0002
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt oder
[C] Aldehyde der Formel
R'-CHO (II)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000067_0003
worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und Amidinen der Formel (III) wie oben beschrieben umsetzt oder
[D] Aldehyde der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (IV) und Iminoethem der Formel
Figure imgf000068_0001
worin
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
R1 für CrC4-Alkyl steht,
in Gegenwart von Ammoniumsalzen umsetzt.
9. Verbindung der Formel:
Figure imgf000068_0002
sowie Salze davon.
10. Verbindung der Formel :
Figure imgf000069_0001
11. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 7 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
12. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und gegebenenfalls weitere pharmazeuti- sehe Wirkstoffe.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Viruserkrankungen.
14. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen.
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