[go: up one dir, main page]

CN104603125A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶 Download PDF

Info

Publication number
CN104603125A
CN104603125A CN201380046738.5A CN201380046738A CN104603125A CN 104603125 A CN104603125 A CN 104603125A CN 201380046738 A CN201380046738 A CN 201380046738A CN 104603125 A CN104603125 A CN 104603125A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
methyl
pyrimidine
ylmethyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380046738.5A
Other languages
English (en)
Inventor
郭磊
胡泰山
胡逸民
B·克赛尔
林宪峰
刘海侠
A·V·马耶维格
仇宗兴
沈宏
唐国志
王利莎
吴国龙
颜士翔
张卫星
周明伟
朱伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche R & D (china) Ltd
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49212746&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104603125(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Priority to CN201380046738.5A priority Critical patent/CN104603125A/zh
Publication of CN104603125A publication Critical patent/CN104603125A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了具有以下通式的新化合物，其中R1、R2、R3、R4和A如本文中所述，包含该化合物的组合物以及应用该化合物的方法。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶
本发明涉及在人类中可用于治疗和/或预防的有机化合物，并且特别是乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，其通过靶向HBV壳体治疗HBV感染。
发明领域
HBV是嗜肝DNA病毒科病毒的物种。HBV是全球性的严重公共卫生问题，有超过4亿人、特别是亚太地区被这种小的有包膜DNA病毒慢性感染。尽管大多数个体似乎解决了感染后的急性症状，但是有15-40％的HBV患者在他们的生命内最终会发展成临床疾病，最主要的是肝炎、肝硬化和肝细胞癌。每年，有50万至100万人死于HBV感染引起的肝病的末期。
HBV的生命周期始于“Dane”颗粒与肝细胞表面不明受体的结合。在进入后，病毒基因组被递送至细胞核内，在此通过对病毒松弛环状DNA的DNA修复形成共价闭合的环状DNA(cccDNA)。不同于大多数其它DNA病毒的机制，HBV cccDNA通过1.1-基因组单位-长度的RNA拷贝(前基因组RNA)的逆转录进行复制。病毒前基因组RNA与其它两种病毒组分壳体蛋白质和聚合酶以及一些宿主因子相互作用，形成病毒DNA复制发生的壳体颗粒。然后，被壳体化的基因组的大多数拷贝有效地与包膜蛋白联合，用于病毒体装配和分泌；这些基因组中的少数被分流至细胞核，在那里它们被转化为cccDNA。
目前，市场上有两种类型的抗-HBV活性剂，靶向病毒聚合酶的核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦)和调节宿主免疫功能的干扰素。聚合酶的基本序列突变会导致对拉米夫定和阿德福韦耐药性在临床上已被验证，并且引起70％治疗患者经历开始用拉米夫定治疗的3年内血清病毒效价反弹。尽管对替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦的耐药性更少见，但是其已有记录。干扰素α是可用于乙型肝炎的另一主要疗法，但是其受到较差的长期响应及使人虚弱的副作用限制。一些病毒基因型对干扰素疗法不显示良好响应。现在，HBV感染的临床治疗标准是HBsAg的丧失和/或血清转化。大多数(约或超过90％)治疗患者不能达到此目标。该缺点主要是由于核中病毒cccDNA的稳定库的存在，其不能自我复制，从而不显示核苷(酸)类似物易接受性。
因此，对具有改善的特征的治疗和对于开发用于HBV感染的疗法的方法多样性确实存在医疗上的需求。
HBV壳体蛋白在HBV复制中起重要作用。HBV具有包含壳体(或核心)蛋白的240个拷贝的二十二面体核心。壳体蛋白的主要生物学功能在于起使前基因组RNA壳体化并且在胞质中形成不成熟的壳体颗粒的结构蛋白的作用。该步骤对于病毒DNA复制是必不可少的。HBV壳体自发地由存在于胞质中的核心二聚体的许多拷贝自我装配。已经显示形成三聚化核和随后的延长反应通过每次添加一个二聚化亚单位直至完成而发生。除该功能外，壳体蛋白还通过其C-末端磷酸化位点的不同磷酸化状态调节病毒DNA合成。当接近全长开环DNA通过病毒前基因组RNA的逆转录形成时，不成熟壳体变成成熟壳体。一方面，壳体蛋白可能通过位于壳体蛋白C-末端区域的富含精氨酸结构域中的核定位信号有利于病毒开环基因组的核易位。在核中，作为病毒cccDNA微型染色体组分，壳体蛋白可以起在cccDNA微型染色体的功能性中的结构和调节作用。壳体蛋白还与内质网中的病毒大包膜蛋白相互作用并且触发完整病毒颗粒从肝细胞中释放。
存在一对报道的壳体相关抗-HBV抑制剂。例如，已经显示苯基丙烯酰胺衍生物包括称作AT-61和AT-130的化合物(Feld J.等人,AntiviralResearch 2007,168-177)和来自Valeant R&D的一类噻唑烷-4-酮(WO2006/033995)抑制pgRNA包装。近期研究启示苯基丙烯酰胺实际上是HBV壳体装配的加速剂，并且它们的作用导致空壳体的形成。这些极为有意义的结果说明了成功的病毒装配中的动力学途经的重要性。
在基于组织培养物的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶或HAP，包括称作Bay 41-4109、Bay 38-7690和Bay 39-5493的化合物(Deres K.等人,Science2003,893)。这些HAP类似物用作合成的变构激活剂并且能够诱导异常壳体形成，导致核心蛋白降解。HAP类似物还识别从预装配的壳体进入无壳体聚合物的核心蛋白，推断这是通过HAP与壳体‘呼吸’过程中游离的二聚体的相互作用，即瞬间打断各亚单位之间的键进行。将Bay 41-4109施用于HBV感染的转基因小鼠或人源化小鼠模型，并且在体内显示具有HBV DNA减少的功效(Deres K.等人,Science 2003,893；Brezillon N.等人,PLoS ONE 2011,e25096)。还显示双-ANS为用作分子‘楔形物’并且干扰正常壳体蛋白几何形状和壳体形成的小分子(Zlotnick A.等人,J.Virol.2002,4848-4854)。
发明概述
本发明的目的是新的式I化合物、其制备方法、基于本发明化合物的药物和它们的制备以及式I化合物作为HBV抑制剂和用于治疗和预防HBV感染的用途。式I化合物显示出优越的抗-HBV活性。此外，式I化合物还显示出高选择性指数、更好的溶解度和小鼠SDPK性质。
发明详述
定义
本文所应用的术语“C1-6烷基”单独或组合表示包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
术语“-CxH2x-”单独或组合表示包含1至6个碳原子、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。
术语“环烷基”单独或组合表示包含3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“环烷基”是环丙基、环戊基和环己基。
术语“羧基”单独或组合表示基团-COOH。
术语“氰基”单独或组合表示基团-CN。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。特别地，卤素是氟、氯或溴。
术语“硫烷基”单独或组合表示基团-S-。
术语“对映异构体”表示化合物的两个彼此不可重叠镜像的立体异构体。
术语“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。
本发明化合物可以以其可药用盐形式存在。术语“可药用盐”表示常规的酸加成盐或碱加成盐，其保持式I化合物的生物有效性和性质并且由适合的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成。酸加成盐包括，例如衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和衍生自有机酸的那些，所述有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。药物化合物转化成盐的化学修饰是制药化学家众所周知的技术，以便得到化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如，描述在Bastin R.J.等人的Organic Process Research&Development2000,4,427-435；或Ansel,H.等人的Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第6版(1995),第196和1456-1457页中。特别是式I化合物的钠盐。
包含一个或几个手性中心的通式I化合物可以作为外消旋体、非对映异构体混合物或旋光单一异构体存在。可以根据公知方法将外消旋体分离成对映异构体。特别地，可以通过结晶分离的非对映异构体盐由外消旋混合物通过与旋光酸反应形成，所述旋光酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。
HBV抑制剂
本发明提供了(i)具有通式I的新化合物：
其中
R1是C1-6烷基或三氟甲基-CxH2x-，其中x是1-6；
R2和R3之一是苯基，其被C1-6烷基、氰基或卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、卤素或环烷基取代，其中所述的C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是 其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘和卤素的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明进一步的实施方案是(ii)式I化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴、碘、甲基或氰基取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、甲基硫烷基、氟或氯取代；
A是 其是未取代的或者被选自甲基、异丙基、氘及氟的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(iii)式I化合物，其中
R1是C1-6烷基或三氟甲基-CxH2x-，其中x是1-6；
R2和R3之一是苯基，其被C1-6烷基、氰基或卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、卤素或环烷基取代，其中所述的C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘及卤素的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明进一步的实施方案是(iv)式I化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴、碘、甲基或氰基取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲基硫烷基、氟或氯取代；
A是其是未取代的或者被选自甲基、异丙基、氘和氟的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(v)式I化合物，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被C1-6烷基或卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、卤素或环烷基取代，其中所述的C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘和卤素的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明进一步的实施方案是(vi)式I化合物，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴、碘或甲基取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基或氟取代；
A是其是未取代的或者被选自甲基、异丙基、氘和氟的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(vii)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或被C1-6烷基取代。
本发明进一步的实施方案是(viii)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯或溴取代一次或两次或三次；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被甲基取代。
本发明进一步的实施方案是(ix)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是并且另一个是氢，其中
A1是氢或氟；
A2是氢或氟；
A3是氟、氯或溴；条件是A1和A2中至少一个是氢；
R4是
A是其中A4是氢或甲基。
本发明的另一个实施方案是(x)式I化合物，其中
R1是C1-6烷基或三氟甲基-CxH2x-，其中x是1-6；
R2和R3之一是苯基，其被C1-6烷基、氰基或卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、卤素或环烷基取代，其中所述C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘和卤素的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明进一步的实施方案是(xi)式I化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴、甲基或氰基取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲基硫烷基、氟或氯取代；
A是其是未取代的或者被选自甲基、氘和氟的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xii)式I化合物，其中
R1是C1-6烷基或三氟甲基-CxH2x-，其中x是1-6；
R2和R3之一是苯基，其被C1-6烷基或卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、卤素或环烷基取代，其中所述C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘和卤素的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明进一步的实施方案是(xiii)式I化合物，其中
R1是甲基、乙基、异丙基或三氟甲基甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴、碘或甲基取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲基硫烷基或氟取代；
A是其是未取代的或者被选自甲基、异丙基、氘和氟的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
本发明的另一个实施方案是(xiv)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基或三氟甲基-CxH2x-，其中x是1-6；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基或环烷基取代，其中所述C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘和卤素的基团取代。
本发明进一步的实施方案是(xv)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴或碘取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是其是未取代的或者被甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基或甲基硫烷基取代；
A是其是未取代的或者被选自甲基、异丙基、氘和氟的基团取代。
本发明的另一个实施方案是(xvi)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是并且另一个是氢；
R4是其是未取代的或者被C1-6烷基取代；
A是其被卤素取代。
本发明的另一个实施方案是(xvii)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代；并且另一个是氢；
R4是其被C1-6烷基取代；
A是其是未取代的或者被卤素取代。
本发明进一步的实施方案是(xviii)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氟或氯取代；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被氟取代。
本发明的另一个实施方案是(xix)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被卤素取代。
本发明进一步的实施方案是(xx)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴取代；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被氟取代。
本发明的另一个实施方案是(xxi)式Ib的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，
其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被氰基或卤素取代两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基；其是未取代的或者被C1-6烷基、卤素、环烷基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氘或卤素取代两次或四次。
本发明进一步的实施方案是(xxii)式I化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氰基、氟或溴取代两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、叔丁基、氟、氯、环丙基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氘或氟取代两次或四次。
本发明的另一个实施方案是(xxiii)式Ib化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被氰基或卤素取代两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基或咪唑基；其是未取代的或者被C1-6烷基、卤素、环烷基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氘或卤素取代两次或四次。
本发明进一步的实施方案是(xxiv)式Ib化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氰基、氟、氯或溴取代两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基或咪唑基；其是未取代的或者被甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氘或氟取代两次或四次。
本发明的另一个实施方案是(xxv)式Ib化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代两次；并且另一个是氢；
R4是苯基、唑基、噻吩基或吡啶基；其是未取代的或者被C1-6烷基、卤素、环烷基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被卤素取代两次。
本发明进一步的实施方案是(xxvi)式Ib化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟或氯取代两次；并且另一个是氢；
R4是苯基、唑基、噻吩基或吡啶基；其被甲基、氟或氯取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氟取代两次。
特别的式I化合物(包括NMR数据和MS数据)在下表1和2中概述。
表1：特别的化合物的结构和名称
表2：特别的化合物的NMR和MS数据
更特别的式I化合物包括以下：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-[4-2H]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-环丙基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氟-噻吩-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-[3,3-2H2]-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2,4-二氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(3,4,5-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(2,3,4-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,3-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基羰基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(4-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-6-(3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-6-(4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基硫烷基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(2S)-1-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基硫烷基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2,3-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-甲基-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(S)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5-甲氧基羰基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(4-溴-2-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-异丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-异丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(5-甲基-唑-4-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((R)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(2R,3S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(2,3,4-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-异丙基-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基吗啉-3-甲酸；
(S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4S)-4-(4-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(S)-4-(((R)-6-(2-溴苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-5-乙氧基羰基-4-(2-碘苯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；和
(2S)-1-[[(4S)-4-(4-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸。
与先前报道的壳体装配效应子(例如Bay 41-4109)相比，本发明化合物具有良好的抗-HBV活性、高选择性指数、优越的溶解度和小鼠SDPK性质。作为参考，Bayer化合物为Bay 41-4109的内部数据也在表3、4、5和6中显示。
表3：特别的化合物在HepG2.2.15细胞中的抗-HBV活性数据
*文献数据，参见：Deres K.等人，Science 2003,893-896
具有有利药物动力学的化合物更可能有效且安全。对于药物而言，具有中等或低清除率及合理半衰期是极为重要的，因为这往往会导致良好的口服生物利用度和高的全身性暴露。降低化合物或药物的清除率可以降低功效所需要的日剂量，从而得到更好的功效和安全性质。对于HBV感染治疗化合物而言，显示良好的肝暴露也极为重要，因为这是靶向器官。如表4所显示的，本发明化合物显示良好的小鼠SDPK性质：低至中等清除率、在血浆和肝二者中在低剂量下的良好暴露及良好生物利用度。如表5所显示的，本发明化合物在体外人肝微粒体稳定性分析中也显示低的清除率。
Bay 41-4109、实施例2、实施例5和实施例6在小鼠血浆和肝中的单一剂量PK参数在表4中显示。
表4：特别的化合物在雄性ICR小鼠中的药物动力学
1文献数据，请参见Deres K.等人,Science 2003,893-896
2在肝中不可检测。
Cl：清除率；
AUC(0-∞)：从给药至无穷大的时间的曲线下面积
标准化的AUC(0-∞)＝AUC(0-∞)/剂量
F：生物利用度。
表5人微粒体中的代谢稳定性
水溶解度是在多种物理和生物过程中起重要作用的重要物理化学性质。希望对于PD/PK的研究具有使良好的渗透性及胃肠吸收成为可能的良好溶解度、线性剂量比例、较小PK变异性和配制方便性。在药物发现/研发过程的不同阶段，必需测定溶解度，并且特别是在早期(先导性生成至先导性优化)需要高通量方法。冷冻干燥溶解度分析(Lysa)是工业上测量化合物溶解度充分采用的高通量分析法。
Lysa的结果在表6中给出。
表6：特别的化合物的溶解度数据
基于FDA指导，为支持人中的临床试验，可接受的风险-益处评估必需通过提供体外抗病毒活性(EC50)和细胞毒性(CC50)的清晰证据来实现。重要的是确定研究用产物在体内可以获得的浓度下具有抗病毒活性，而不会诱导对细胞的毒性作用。此外，在细胞培养模型中，研究用产物的表观抗病毒活性可以是宿主细胞暴露于该产物后死亡的结果。该化合物抑制病毒复制与诱导细胞死亡相比的相对有效性被定义为选择性指数(CC50值/EC50值)。期望具有给出最大抗病毒活性和最小细胞毒性的高选择性指数。
CC50和相应选择性指数的结果在表7中给出。
表7：特别的化合物的CC50和选择性指数
合成
本发明化合物可以通过任何常用方式来制备。合成这些化合物的适合的方法及其原料在下文和实施例中提供。除非另有说明，否则所有的取代基，特别地R1至R4和A如上文所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩略语和符号具有有机化学的普通技术人员熟知的含义。
A.化合物Ia、Iaa和Iab的通用合成途径(流程图1)
流程图1
所关注的化合物Ia、Iaa和Iab可以根据流程图1制备。由乙酰基乙酸酯IIa、醛III和脒IV开始，二氢嘧啶Va可以通过一锅式缩合反应合成。化合物Va的溴化提供溴化物VIa。将溴化物VIa与环状氨基酸VII偶联生成所关注的化合物Ia。Ia进一步的手性分离提供了两种对映异构纯的所关注的化合物Iaa和Iab。
二氢嘧啶Va可以由乙酰基乙酸酯II、醛III和脒IV的缩合和环化顺序制备。该反应可以在适合的醇溶剂例如三氟乙醇中、在碱例如乙酸钾的存在下，在加热条件下历经数小时进行。
溴化物Via可以通过Va与溴化试剂例如N-溴琥珀酰亚胺，在适合的惰性溶剂例如四氯化碳中在80-100℃反应约1小时来制备。
所关注的化合物Ia可以通过将溴化物VIa与环状氨基酸VII偶联来获得。该反应通常是在适合的溶剂例如1,2-二氯乙烷中、在有机碱例如N,N-二异丙基乙基胺的存在下，在室温历经数小时进行。
其它所关注的化合物Iaa和Iab通过制备型HPLC分离非对映异构体混合物Ia而获得。Iaa的立体化学通过将其1H NMR数据和SFC保留时间与通过合成途径B制得的相同化合物比较来确定。
B.化合物Iaa的可选择的通用合成途径(流程图2)
流程图2
R3是氢或氘
或者，所关注的化合物Iaa可以根据流程图2制备。乙酰基乙酸酯II、醛III和脒IV之间的一锅式反应得到二氢嘧啶Va。然后通过Va的SFC手性分离获得(-)-对映异构体Vaa，并且通过将其SFC保留时间和立体化学通过X射线衍射研究确定的特别化合物E比较来确定Vaa的立体化学(图1)。
然后，将Vaa溴化得到VIaa。将VIaa与适合的环状氨基酸VII偶联得到所关注的化合物Iaa。
从Vaa到Iaa的合成过程与流程图1中所描述的相同，除了应用手性中间体Vaa替代外消旋体Va。
C.化合物IV的通用合成途径(流程图3)
流程图3
任何商购不可获得的脒结构单元IV可以由相应的腈VIII通过先与甲醇钠反应，接着用氯化铵处理来制备，如流程图3中所述。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其包含：
(a)式(XZ)化合物
与在碱的存在下的反应；
(b)式(YZ)化合物
在手性分离条件下的反应；
其中除非另有规定，否则R1至R4和A如上文所定义。
在步骤(a)中，碱可以是例如N,N-二异丙基乙基胺。
式I化合物在根据上述方法制备时也是本发明的目的。
药物组合物和施用
本发明还涉及式I化合物，其用作治疗活性物质。
另一个实施方案提供了包含本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度和适合的pH以及期望的纯度下与生理学可接受的载体即在用于盖仑施用形式的剂量和浓度下对接受者无毒性的载体混合配制式I化合物。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物浓度，但是优选在约3至约8的范围内的任意值。在一个实例中，将式I化合物配制在pH 5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I化合物是无菌的。例如，可以将化合物作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液贮存。
以与良好医疗实践一致的方式配制、按剂量给药和施用组合物。在本文上下文中关注的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体人、个体患者的临床情况、障碍原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案和其它医务工作者公知的因素。所施用的化合物的“有效量”通过这样的考量管控，并且是抑制血清HBV DNA水平或HbeAg血清转化成HBeAb或HbsAg丧失或丙氨酸氨基转移酶水平正常化和肝组织学改善所必需的最低量。例如，这种量可以低于对于正常细胞或作为整体的人具有毒性的量。
在一个实例中，每剂量非肠道施用的本发明化合物的药学有效量的范围为约0.01至100mg/kg，或者约0.1至20mg/kg患者体重/天，其中所用化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型例如片剂和胶囊剂包含约0.1至约1000mg的本发明化合物。
可以通过任何适合的方式施用本发明化合物，包括口服、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道、透皮、非肠道、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜上和鼻内，并且如果期望，用于局部治疗、损害内施用。非肠道输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
可以通过任何便利的施用形式施用本发明化合物，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这种组合物可以包含药物制剂中常用的组分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、甜味剂、填充剂和另外的活性剂。
通过混合本发明化合物和载体或赋形剂制备典型的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的并且详细地描述在如下文献中，例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供美观的药物形式(即本发明化合物或其药物组合物)或有助于制备药物产品(即药物)。
适合的口服剂型的实例是片剂，其包含约0.1mg至1000mg的本发明化合物，并且混合有约90mg至30mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至约30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将产生的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将例如5mg至400mg本发明化合物溶于适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液，如果需要加入张度剂(tonicifier)例如盐例如氯化钠来制备气雾剂的实例。例如，可以使用0.2微米滤膜过滤该溶液，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物。在进一步的实施方案中，包括包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
适应证和治疗方法
本发明化合物可以抑制HBV的从头DNA合成并且降低HBV DNA水平。因此，本发明化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明化合物可用作HBV抑制剂。
本发明涉及式I化合物在治疗或预防HBV感染中的用途。
式I化合物在制备用于治疗或预防涉及HBV感染的疾病的药物中的用途是本发明的目标。
本发明特别涉及式I化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
另一个实施方案包括治疗或预防需要该治疗的人中HBV感染的方法，其中该方法包括给所述人施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或可药用盐。
组合治疗
本发明化合物可以与干扰素、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil)一起用于治疗或预防HBV。
实施例
通过参照以下实施例来更全面地理解本发明。然而，不应将其理解为限制本发明的范围。
本文应用的缩略语如下：
[α]D 20：20℃的旋光度
calc’d：计算值
CC50：导致50％细胞死亡的浓度
CCK-8：细胞计数盒-8
CCl4：四氯化碳
CDCl3-d：氘代氯仿
CLh：肝清除率
CMV：巨细胞病毒
CuOAc乙酸铜
d：天
DIG：地高辛配基
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
DCM：二氯甲烷
DMAc：二甲基乙酰胺
D2O：氘水
FDA：食品与药品管理局
PE：石油醚
DMSO：二甲亚砜
DMSO-d6：氘化二甲亚砜
DNA：脱氧核糖核酸
EDTA：乙二胺四乙酸
EtOH：乙醇
EtOAc或EA：乙酸乙酯
g：克
EC50：50％诱导乙酸化微管蛋白所需的浓度
h或hr：小时
hrs：小时
HAP：杂芳基二氢嘧啶
HBeAb：乙型肝炎e抗体
HBeAg：乙型肝炎e抗原
HBsAg：乙型肝炎表面抗原
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱
HPLC-UV：具有紫外检测器的高效液相色谱
Hz：赫兹
IPA：异丙醇
KCN：氰化钾
MeOD-d4：氘化甲醇
MeOH：甲醇
mg：毫克
MHz：百万赫
min：分钟
mins：分钟
mL：毫升
mm：毫米
mM：毫升
mmol：毫摩尔
MS：质谱法
MW：分子量
NaCl：氯化钠
Na2SO4：硫酸钠
NaOH：氢氧化钠
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
NMR：核磁共振
PBS：磷酸盐缓冲液
PD：药效动力学
PK：药物动力学
prep-HPLC：制备型高效液相色谱
Prep-TLC：制备型薄层色谱
rpm：转/分钟
rt：室温
sat.饱和的
SDPK：单一剂量药物动力学
SFC：超临界液相色谱
SSC：盐水-柠檬酸钠缓冲液
TEA：三乙胺
Tet：四环素
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Tris：三(羟基甲基)氨基甲烷
μg：微克
μL：微升
μM：微摩尔
UV：紫外检测器
ETV：恩替卡韦
mpk：mg/kg
OD：光密度
pgRNA：前基因组RNA
qPCR：定量聚合酶链反应
通用试验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱应用以下仪器中的一种纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO联合快速色谱仪器。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μM；ii)CAS登记号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过制备型HPLC在反相柱上应用XBridgeTMPrep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱纯化。Waters AutoP纯化系统(柱：XBridgeTMPrep-C18，30×100mm，Sample Manager 2767，Pump 2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：水中的乙腈和0.1％氢氧化铵)。对于SFC手性分离，通过手性柱(Daicel chiralpak IC，5μm，30×250mm)柱分离中间体，应用Mettler Toledo SFC-Multigram III系统，溶剂系统：95％CO2和5％IPA(在IPA中的0.5％TEA)，反压(back pressure)100巴，检测UV254nm。
应用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间为6分钟)：
酸性条件：A：在H2O中的0.1％甲酸；B：在乙腈中的0.1％甲酸；
碱性条件：A：在H2O中的0.01％NH3·H2O；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱法(MS)：通常仅报道指示母核质量的离子，并且除非另有说明，否则所述质量离子是正质量离子(MH)+。
应用Bruker Avance 400MHz获得NMR光谱。
在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行微波辅助反应。
在氩气气氛下进行所有涉及空气敏感试剂的反应。除非另有说明，否则所应用的试剂从商业供应商获得而没有进一步的纯化。
通过上文流程图中列出的通用方法制备下列实施例。它们旨在说明本发明的含义，但绝不应代表本发明含义内的限制：
制备实施例
实施例1和2：
6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例1)和(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例2)
方法A：
根据流程图1和流程图3中所示的通用合成途径制备标题化合物。详细合成途径在流程图4中提供。
流程图4
化合物A1的制备：
在搅拌的噻唑-2-甲腈(1.5g，14mmol)的5mL干燥MeOH溶液中滴加甲醇钠(0.74g，14mmol)的10mL干燥甲醇溶液中。在室温搅拌反应混合物，直到通过LC/MS检测原料消失。之后，一次性加入氯化铵(1.5g，28mmol)，并且将反应混合物搅拌过夜。将不溶的材料通过过滤除去，并且浓缩滤液，得到噻唑-2-甲脒盐酸盐(化合物A1)，为灰色固体，将其直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。MS：计算值128(MH+)，测量值128(MH+)。
化合物B的制备：
在搅拌的噻唑-2-甲脒盐酸盐(0.13g，1.0mmol)、乙酰乙酸甲酯(0.12g，1.0mmol)和2-氯-5-氟苯甲醛(0.16g，1.0mmol)的CF3CH2OH(8mL)溶液中加入乙酸钾(0.20g，2.0mmol)。将反应混合物回流16小时或在150℃微波烘箱中加热2小时。将其冷却至室温后，浓缩反应混合物，并且将残留物溶于乙酸乙酯中并且用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩，并且将残留物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚是1/4至1/2)，得到4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物B)，为黄色固体。MS：计算值(MH+)366，测量值(MH+)366。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δppm 9.98(s，1H)，7.97(d，J＝4.0Hz，1H)，7.90(d，J＝4.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.18(td，J＝8.0，4.0Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.53(s，3H)，2.47(s，3H)。
化合物C的制备：
在搅拌的4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(0.37g，1.0mmol)的CCl4(5mL)溶液中分批加入NBS(0.20g，1.1mmol)。在室温将反应混合物搅拌1小时后，真空除去溶剂，并且将残留物通过柱色谱纯化，得到6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物C)，为黄色固体。MS：计算值429(MH+)，测量值429(MH+)。
实施例1的制备：
在搅拌的6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(0.049g，0.11mmol)和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸(0.044g，0.17mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中滴加DIPEA(0.078mL，0.45mmol)。在室温搅拌反应混合物，直到通过LC/MS检测原料消失。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层分离并且经Na2SO4干燥。真空浓缩溶剂，并且将粗产物通过制备型-HPLC纯化，得到6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例1)。
实施例2的制备：
通过反相制备型HPLC(Waters，SunFireTM Prep-C18)用在水中的15％-35％乙腈加0.1％TFA的混合溶剂以40mL/分钟洗脱速率洗脱来分离6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例1)的非对映异构体混合物，得到对映异构纯的(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例2)。(+)-化合物D被分离为实施例2的非对映异构体。
方法B：
实施例2的制备：
在可选择的合成路径中，通过应用手性中间体E合成实施例2，所述的手性中间体E是通过SFC手性分离二氢嘧啶B的立体混合物得到的。详细的合成路径在流程图5中提供。
流程图5
化合物E的制备：
通过SFC(SFC-Multigram；IC：5×250mm，5μ)手性分离4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物B)的立体混合物用85％超临界CO2/15％EtOH的混合溶剂以100mL/分钟速率洗脱获得对映异构纯的(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物E)。期望的(-)-对映异构体E具有相对短的保留时间。(-)-对映异构体E的绝对立体化学通过X-射线衍射研究测定(图1)。
化合物E：[α]D 20-55.0(c 0.845，MeOH)。
化合物F：[α]D 20+44.6(c 0.175，MeOH)。
化合物G的制备：
在搅拌的(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(0.37g，1.0mmol)的CCl4(5mL)溶液中分批加入NBS(0.20g，1.1mmol)。在室温将反应混合物搅拌1小时后，真空除去溶剂，并且将残留物通过柱色谱纯化，得到(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物G)，为黄色固体。MS：计算值445(MH+)，测量值445(MH+)。
实施例2的制备：
在搅拌的(R)-6-溴甲基-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(0.049g，0.11mmol)和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸(0.044g，0.17mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中滴加DIPEA(0.078mL，0.45mmol)。在室温搅拌反应混合物，直到通过LC/MS检测原料消失。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并且依次用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤。将有机层分离并且经Na2SO4干燥。真空浓缩溶剂，并且将粗产物通过制备型-HPLC纯化，得到(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例2)，为淡黄色固体。
实施例3：
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-[4-2H]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-氯-4-氟-[2H1]-苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛来制备标题化合物。实施例3的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
2-氯-4-氟-[2H1]-苯甲醛(化合物H)的制备：
在室温将在乙醚(4mL)中的2-氯-4-氟苯甲醛(1.6g，4.2mL，10mmol)加入至搅拌的KCN(0.70g，11mmol)的D2O(4.0mL)溶液中。将反应混合物剧烈搅拌3天后，将其用乙醚(50mL)萃取两次。将水层用乙醚(1×20mL)反萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩，得到2-氯-4-氟-[2H1]-苯甲醛(1.7g)，为黄色固体，将其本身用于下面的步骤。同位素纯度通过1H NMR测定为90％。1H NMR(CDCl3-d，400MHz):δppm 7.99(dd，J＝8.78，6.27Hz，1H)，7.1-7.24(m，1H)，7.13(td，J＝8.16，2.26Hz，1H)。
实施例4：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3,5-二氟-吡啶-2-甲脒(对于其合成，请参见：Stolting，J.等人，PCT Int.Appl.2000，WO2000058302 A1 20001005)代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。实施例4的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例5：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(S)-吗啉-3-甲酸(Aldrich，CAS：106825-79-0)代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
实施例6：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3,5-二氟-吡啶-2-甲脒和(S)-吗啉-3-甲酸代替噻唑-2-甲脒和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例6的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例7：
(R)-6-(2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用5,5-二氟-哌啶-2-甲酸(对于其合成，请参见Golubev，A.等人，Tetrahedron Lett.2004，45，1445-1447)代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
实施例8：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-甲基-吡啶-2-甲脒代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。实施例8的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
4-甲基-吡啶-2-甲脒(化合物A2)的制备：
类似于化合物噻唑-2-甲脒应用流程图5所显示的方法通过应用4-甲基-吡啶-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备4-甲基-吡啶-2-甲脒(化合物A2)。MS：计算值(MH+)136，测量值(MH+)136。
实施例9：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-甲基-吡啶-2-甲脒和(S)-吗啉-3-甲酸代替噻唑-2-甲脒和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例9的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例10：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-环丙基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-环丙基-噻唑-2-甲脒(化合物M)代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。实施例10的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
4-环丙基-噻唑-2-甲脒(化合物M)的制备：
在室温在搅拌的2-溴-1-环丙基-乙酮(16g，100mmol)的EtOH(150mL)溶液中依次加入硫脲(8.0g，105mmol)和Cu(OAc)2(0.90g，5.0mmol)。在80℃将混合物加热1小时后，减压除去溶剂。将残留物用饱和的NaHCO3(100mL)中和至pH＝8-9，然后加入DCM(200mL)。分离有机层，并且用DCM(200mL×2)进一步萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将残留物通过柱色谱纯化(洗脱液：EA:PE＝1:4)，得到期望产物J(11g)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3-d，400MHz):δppm 6.06(s，1H)，4.86(br s，2H)，1.85-1.79(m，1H)，0.84-0.74(m，4H)。
在0℃在搅拌的化合物J(5.6g，40mmol)和CuBr(8.5g，60mmol)的CH3CN(100mL)溶液中滴加t-BuONO(6.2g，7.2mL，60mmol)。然后将反应混合物温至室温，并且进一步地再搅拌30分钟。之后，过滤沉淀物，并且减压除去溶剂。将残留物通过柱色谱纯化(洗脱液：100％石油醚)，得到期望产物K(3.5g，43％)，为浅黄色油状物，含有少量的石油醚。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.77(s，1H)，2.00-1.95(m，1H)，0.94-0.85(m，4H)。
将在DMAc(15mL)中的化合物K(3.3g，16mmol)和CuCN(4.3g，49mmol)的混合物加热至135℃达3小时。将反应混合物用PE萃取，并且经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到粗产物L(0.9g，38％)，为黄色油状物，将其本身用于下面的步骤。
类似于噻唑-2-甲脒(化合物A1)用流程图5中所示的方法通过应用4-环丙基-噻唑-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备化合物M。1H NMR(CDCl3-d，400MHz):δ9.68(br，1H)，9.56(br，1H)，2.23-2.19(m，1H)，1.01-0.92(m，4H)。
实施例11：
(R)-2-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-叔丁基-噻唑-2-甲脒代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。实施例11的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
4-叔丁基-噻唑-2-甲脒(化合物N)的制备：
类似于化合物M用实施例10所示的方法通过应用1-溴-3,3-二甲基-丁-2-酮代替2-溴-1-环丙基-乙酮来制备4-叔丁基-噻唑-2-甲脒(化合物N)。MS：计算值(MH+)184，测量值(MH+)184。
实施例12：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氟-噻吩-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-氟-噻吩-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例12的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例13：
(S)-4-[6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈和(S)-吗啉-3-甲酸代替噻唑-2-甲腈和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
实施例14：
(R)-6-((R)-5-羧基-3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
流程图6
由(R)-6-(5-羧基-3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物O)的非对映异构体混合物通过制备型HPLC分离制备标题化合物。[α]D 20-26.9(c 0.110，MeOH)。
(R)-6-(5-羧基-3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(化合物O)的制备
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用5,5-二氟-哌啶-3-甲酸(Shanghai AQ BioPharma Co.Ltd.，CAS：1255666-96-6)代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备化合物O。
实施例15：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-甲基-唑-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例15的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例16：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-甲基-噻唑-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例16的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例17：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-甲基-噻唑-2-甲腈和(S)-吗啉-3-甲酸代替噻唑-2-甲腈和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例17的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例18：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4,5-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-氯-4,5-二氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例18的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例19：
(R)-6-((S)-2-羧基-[3,3-2H2]-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(R)-[3,3-2H2]-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸盐酸盐代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
(R)-[3,3-2H2]-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(化合物R)的制备：
将D2O(10mL)和经预洗涤(用D2O)的硅胶(4g)加入至(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二-叔丁酯(4.0g，14mmol)的干燥THF(10mL)溶液中。在室温将反应混合物搅拌8天后，通过过滤除去硅胶。用乙酸乙酯萃取滤液，并且浓缩有机相，得到(R)-[3,3-2H2]-4-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(化合物P)(4.0g)，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3-d，400MHz):δppm4.55-4.70(m，1H)，3.82-3.92(m，2H)，1.49(s，9H)，1.48(s，9H)。
在冰冷却下将二乙基氨基三氟化硫(DAST)(1.4g，1.2mL，8.7mmol)加入至(R)-[3,3-2H2]-4-氧代-吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(1.0g，3.5mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中，并且在室温将产生的混合物搅拌20小时。然后将产生的混合物倾倒至冰上，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、接着盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。将其过滤，并且真空浓缩，得到(R)-[3,3-2H2]-4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(化合物Q)(0.94g)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3-d，400MHz):δppm 4.32-4.47(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)，1.43-1.52(m，18H)。
在5mL微波小瓶中加入在1,1,3,3-六氟异丙醇(2mL)中的(R)-[3,3-2H2]-4,4-二氟-吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(0.30g)。将小瓶盖好，并且在微波中135℃加热40分钟。淡黄色反应混合物变为红色。浓缩反应混合物。将残留物溶于甲醇中，并且用10N HCl溶液(0.10mL)处理，并且搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到(R)-[3,3-2H2]-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(化合物R)(0.40g)，为黑色无定形固体，其本身用于下面的步骤而无需进一步纯化。
实施例20：
6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲脒代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。
1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲脒(化合物T)的制备：
类似于化合物M用实施例10所示的方法通过直接应用2-溴-1,4-二甲基-1H-咪唑代替2-溴-1-环丙基-乙酮来制备化合物T。MS：计算值(MH+)139，测量值(MH+)139。
实施例21：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4,5-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-氯-4,5-二氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例21的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例22：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3-氟-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3-氟-吡啶-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例22的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例23：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氯-噻吩-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-氯-噻吩-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例23的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例24：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3-甲基-吡啶-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例24的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例25：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-三氟甲基-噻唑-2-甲脒代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。实施例25的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
4-三氟甲基-噻唑-2-甲脒(化合物U)的制备：
类似于化合物M用实施例10所示的方法通过应用2-溴-4-三氟甲基-噻唑(CAS：41731-39-9)代替实施例10中由2-溴-1-环丙基-乙酮制备的2-溴-4-环丙基-噻唑来制备4-三氟甲基-噻唑-2-甲脒(化合物U)。MS：计算值(MH+)196，测量值(MH+)196。
实施例26：
6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。
实施例27：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-甲基-噻吩-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例27的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例28：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-异丙基-噻唑-2-甲脒代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。实施例28的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
4-异丙基-噻唑-2-甲脒(化合物V)的制备：
类似于化合物M用实施例10所示的方法通过应用1-溴-3-甲基-丁-2-酮代替2-溴-1-环丙基-乙酮来制备4-异丙基-噻唑-2-甲脒(化合物V)。MS：计算值(MH+)170，测量值(MH+)170。
实施例29：
(R)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-溴-2-氯-苯甲醛代替4-氟-2-氯-苯甲醛来制备标题化合物。实施例29的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例30：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-氰基-2-氯-苯甲醛代替4-氟-2-氯-苯甲醛来制备标题化合物。实施例30的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例31：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例31的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例32：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例32的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例33：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二氟-苯基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用2,4-二氟-苄腈代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例33的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例34：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。实施例34的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例35：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、噻唑-2-甲腈和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例35的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例36：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈代替乙酰乙酸甲酯和噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例36的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例37：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、6-甲基-吡啶-2-甲腈和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、噻唑-2-甲腈和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例37的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例38：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和2,4-二氯-苯甲醛代替乙酰乙酸甲酯和2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例38的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例39：
(S)-4-[(R)-6-(2,4-二氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、2,4-二氯-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例39的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例40：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和1-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲腈代替乙酰乙酸甲酯和噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例40的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例41：
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和3,4-二氟-苯甲醛代替乙酰乙酸甲酯和2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例41的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例42：
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、3,4-二氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例42的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例43：
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(3,4,5-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、3,4,5-三氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例43的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例44：
(S)-4-[(R)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(2,3,4-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、2,3,4-三氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例44的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例45：
(S)-4-[(R)-6-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-溴-2,3-二氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例45的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例46：
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、3,4-二氯-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例46的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例47：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-氯-3-氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例47的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例48：
((S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氰基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和4-甲酰基-苄腈代替乙酰乙酸甲酯和2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例48的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例49：
(S)-4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、4-氯-2-氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例49的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例50：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,3-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和2,3-二氟-苯甲醛代替乙酰乙酸甲酯和2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例50的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例51：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基羰基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3-氧代-丁酸2,2,2-三氟-乙酯和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例51的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例52：
(S)-4-[(R)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(2,3,4-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、4-溴-3-氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例52的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例53：
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-6-(3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、3-氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例53的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例54：
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-6-(4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、4-氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例54的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例55：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和2-氯-3,4-二氟-苯甲醛代替乙酰乙酸甲酯和2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例55的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例56：
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、3,4-二氟-苯甲醛和1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例56的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例57：
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、3,4-二氟-苯甲醛、1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛、噻唑-2-甲腈和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例57的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例58：
(S)-4-[(R)-6-(2,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、2,4-二氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例58的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例59：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯和2,4-二氟-苯甲醛代替乙酰乙酸甲酯和2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例59的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例60：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用乙酰乙酸乙酯、2-氯-3,4-二氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替乙酰乙酸甲酯、2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例60的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例61：
(2S)-1-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基硫烷基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用4-甲基硫烷基-噻唑-2-甲腈(化合物Y)代替噻唑-2-甲腈来制备标题化合物。实施例61的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
4-甲基硫烷基-噻唑-2-甲腈(化合物Y)的制备：
在室温在搅拌的4-溴-噻唑-2-甲醛(5.0g，26mmol)的EtOH(50mL)溶液中依次加入二乙氧基甲氧基-乙烷(14mL)。在80℃将该混合物加热24小时后，减压除去溶剂。加入DCM(50mL)。分离有机层，并且进一步用DCM(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(30mL)、盐水(30mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到粗产物W(7.0g)，为油状物，将其用于下面的步骤。
在室温在搅拌的化合物W(0.50g，1.9mmol)和CuI(0.36g，1.9mmol)的DMF(5mL)的溶液中加入MeSNa(0.53g，7.5mmol)。将反应混合物加热至130℃达13小时。减压除去溶剂。加入DCM(50mL)。分离有机层，并且进一步用DCM(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将残留物通过柱色谱纯化(洗脱液：EA:PE＝1:20)，得到期望的产物X(250mg)，为油状物。MS：计算值(MH+)234，测量值(MH+)234。
在室温在化合物X(2.0g，7.5mmol)的混合物中加入1,4-二烷(5mL)和HCl(1N，5mL)。将混合物搅拌24小时后，加入DCM(50mL)。分离有机层，并且进一步用DCM(50mL×2)萃取水层。合并的有机层用饱和的NaHCO3(30mL)、盐水(30mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂。在0℃，加入NH2OH.HCl和吡啶，将残留物溶解于DCM(50mL)中，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。之后，加入更多的DCM(100mL)。分离有机层，并且进一步用DCM(50mL×2)萃取水层。合并的有机层用饱和的NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到油状物。在0℃，在该油状化合物中加入1,4-二烷、三氟乙酸酐和三乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜后，加入更多的DCM(100mL)。分离有机层，并且进一步用DCM(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。过滤并且浓缩后，将残留物通过柱色谱纯化(洗脱液：EA:PE＝1:20)，得到期望的产物D(1.2mg)，为油状物。MS：计算值(MH+)157，测量值(MH+)157。
实施例62：
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基硫烷基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用4-甲基硫烷基-噻唑-2-甲腈(化合物Y)和(S)-吗啉-3-甲酸代替噻唑-2-甲腈和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例62的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例63：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-氯-3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例63的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例64：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-氯-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。实施例64的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例65：
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-溴-4-氟苯甲醛、5-甲基-唑-4-甲脒(化合物AB)和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟苯甲醛、噻唑-2-甲脒和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例65的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
5-甲基唑-4-甲脒(化合物AB)的制备：
在65℃，将5-甲基唑-4-甲酸乙酯(CAS：32968-44-8)(2.5g，16mmol)和氨(100mL，7M，在MeOH中)的混合物搅拌48小时。减压除去溶剂，得到化合物Z(1.94g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：8.29(s，1H)，7.47(s，2H)，2.55(s，3H)。MS：计算值(MH+)127，测量值(MH+)127。
在0℃，在5-甲基唑-4-甲酰胺Z(1.3g，10mmol)在干燥DMF(10mL)中的白色悬浮液中加入氰尿酰氯(3.8g，21mmol)，在0℃将反应搅拌2小时。小心地用冰水(20mL)猝灭反应，然后用2N NaOH溶液碱化至pH 10。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物，将合并的有机层用水(30mL×2)、盐水(30mL×1)洗涤，然后经Na2SO4干燥，然后过滤并且减压浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(Biotage，40g硅胶，在PE中的EtOAc 30％～100％)，得到无色油状物AA(0.89g，79％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：8.55(s，1H)，2.52(s，3H)。
在5-甲基唑-4-甲腈AA(0.76g，7.0mmol)的无水MeOH(30mL)溶液中加入MeONa(0.57g，10mmol)，在35℃氮气下搅拌3小时后，加入NH4Cl(0.75g，14mmol)，回流2小时。除去溶剂，并且将残留物通过快速色谱纯化(Biotage，40g硅胶，在DCM中的MeOH 5％～35％)，得到棕色固体AB(587mg，67％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：9.11-9.19(m，3H)，8.60(s，1H)，2.59(s，3H)。MS：计算值(MH+)126，测量值(MH+)126。
实施例66：
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-溴-3-氟苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例66的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例67：
(R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-溴-3-氟苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。实施例67的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例68：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用5-甲基-唑-4-甲脒(化合物AB)和(S)-吗啉-3-甲酸代替噻唑-2-甲脒和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例68的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例69：
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用2-溴-4-氟苯甲醛、5-甲基-唑-4-甲脒(化合物AB)、乙酰乙酸乙酯和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟苯甲醛、噻唑-2-甲脒、乙酰乙酸甲酯和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例69的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例70：
(S)-4-[(R)-6-(2,3-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用2,3-二氟苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例70的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例71：
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸，应用2-溴苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例70的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例73：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸，并且应用2-氯-3,4-二氟苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例73的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例74：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-氯-3,4-二氟苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例74的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例75：
(S)-4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸，并且应用2-氟-4-氯-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例75的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例77：
(S)-4-[(S)-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸，并且应用3-氟-4-氯-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例77的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例78和79：
(S)-4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-甲基-吗啉-3-甲酸(实施例78)和(R)-4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-甲基-吗啉-3-甲酸(实施例79)
由4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-甲基-吗啉-3-甲酸(化合物AC)的非对映异构体混合物通过制备型HPLC分离来制备标题化合物。基于SAR知识试验性地指定绝对立体化学。
4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-甲基-吗啉-3-甲酸(化合物AC)的制备
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用3-甲基吗啉-3-甲酸(化合物AD)代替(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸，应用2-氟-4-氯-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备化合物AC。
3-甲基吗啉-3-甲酸(化合物AD)的制备：
在室温在3-甲基-4-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吗啉-3-甲酸(AccelaChemBio Co.，Ltd.，CAS：1052680-53-1，50mg，0.20mmol)的DCM(1ml)溶液中滴加三氟乙酸(1mL)。在室温将产生的混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。
实施例80：
(R)-6-((R)-5-羧基-3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于流程图6中所示的实施例14通过应用4-甲基-噻唑-2-甲脒代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。
实施例81：
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-溴-4-氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例81的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例82：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-氯-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例82的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例83：
(S)-4-[(S)-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-氯-3-氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例83的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例84：
(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-溴-4-氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例84的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例85：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2,4-二氯-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。实施例85的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例86：
3-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-1,3-噻嗪烷-4-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用1,3-噻嗪烷-4-甲酸(WuXi AppTec(武汉)有限公司，CAS：60175-95-3)代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
实施例87：
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-环丙基噻唑-2-基)-5-甲氧基羰基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-环丙基-噻唑-2-甲脒(化合物M)代替噻唑-2-甲脒，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例87的立体化学通过将其1HNMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例88：
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-[4-(二氟甲基)噻唑-2-基]-5-甲氧基羰基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(3S)-吗啉-3-甲酸和4-(二氟甲基)噻唑-2-甲脒(化合物AL)代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸和噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。
4-(二氟甲基)噻唑-2-甲脒(化合物AL)的制备：
流程图7
在3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(10g，51mmol)和硫脲(4.0g，552mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入CuOAc(0.3g，2.62mmol)，然后在室温搅拌10小时。浓缩混合物，得到粗产物(16g)。用NaHCO3将粗产物碱化至pH＝8，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到产物化合物AE(8.0g)，为黄色固体。
在化合物AE(15g，87mmol)在DCM(200mL)中的混合物中加入(Boc)2O(28.48g，130.65mmol)和DMAP(0.37g)。在室温将混合物搅拌过夜。用EA(200mL)稀释后，用水、NaHCO3水溶液(100mL)洗涤混合物。将有机层干燥，然后浓缩，得到淡黄色油状物。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物AF(20.0g)，为淡黄色油状物。
在-78℃在化合物AF(18g，66mmol)在THF(300mL)中的混合物中加入LAH(3.0g，79mmol)。将混合物保持2小时。加入NaOH水溶液(3.0mL，15％，在水中)后，将混合物用EA(100mL)稀释，然后过滤。浓缩滤液，得到淡黄色油状物。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝30:1)，得到化合物AG(14.0g)，为淡黄色油状物。
在室温在化合物AG(14g，60.79mmol)在DCM(200mL)中的混合物中加入Dess-Martin(30.9g，72.95mmol)。将混合物保持2小时。加入Na2S2O3，然后用水、NaHCO3水溶液洗涤混合物。将有机层干燥并且浓缩，得到淡黄色油状物。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝10:1)，得到化合物AH(7.0g)，为淡黄色油状物。
在化合物AH(7.0g，31mmol)的DCM(200mL)和EtOH(100mL)溶液中加入DAST(7.4g，46.05mmol)。在室温将反应混合物搅拌过夜。将混合物倾倒至水中，并且用DCM(200mL)稀释，然后用水(100mL)、饱和的NaHCO3(100mL)洗涤。将有机层干燥并且浓缩，得到淡黄色油状物。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝30:1)中纯化残留物，得到化合物AI(5.8g)，为淡黄色固体。
在室温将化合物AI(6.0g，24mmol)的HCl/EtOAc(60mL)溶液搅拌过夜。除去溶剂后，加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)，并且将混合物用DCM(100mL)稀释，然后用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥并且浓缩，得到淡黄色油状物。将残留物通过硅胶柱色谱纯化(PE:EA＝30:1)，得到化合物AJ(3.0g)，为淡黄色油状物。
在0℃在CuCN(3.6g，40mmol)、NaCN(1.7g，35mmol)和t-BuONO(4.1g，40mmol)在MeCN(100mL)中的混合物中加入化合物AJ(3.0g，20mmol)。在室温将反应混合物搅拌过夜。将其用石油醚(100mL)稀释后，用水、NaHCO3水溶液(100mL)洗涤混合物，并且将有机层干燥并且浓缩，得到淡黄色油状物(1.0g)。将粗AK直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。
在室温在装填有60mL MeOH的烧瓶中加入Na(16mg，0.69mmol，0.11当量)。然后将以上化合物AK(1.0g，6.3mmol)加入至产生的NaOMe溶液中。在室温和N2下将反应搅拌24小时。然后加入NH4Cl(230mg，4.3mmol)。在30℃将反应搅拌24小时。浓缩反应，然后在搅拌下加入1.0mL异丙醇和10mL叔丁基甲基醚。收集沉淀物，并且真空干燥，得到期望的产物AL(490mg)，为白色固体。
实施例89：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-3,3-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(2S)-4,4-二氟-3,3-二甲基-吡咯烷-2-甲酸(CAS：1408278-20-5，对于合成，参见：Hu，Shanghui；Martinez，Carlos A.；Kline，Billie；Yazbeck，Daniel；Tao，Junhua；Kucera，David J.Organic Process Research&Development，2006，10，650-654)代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
实施例90：
(3R)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二甲基-硫代吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(3R)-2,2-二甲基硫代吗啉-3-甲酸(WuXi AppTec(武汉)有限公司，CAS：774243-35-5)代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
实施例91：
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]硫代吗啉-3-甲酸
类似于流程图6中所示的实施例14通过应用硫代吗啉-3-甲酸(PharmaBlock(南京)R&D有限公司。CAS：20960-92-3)代替5,5-二氟-哌啶-3-甲酸来制备标题化合物。
实施例92：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5-甲氧基羰基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲腈和(S)-吗啉-3-甲酸代替噻唑-2-甲腈和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例92的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例93：
(S)-4-[(R)-6-(4-溴-2-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用4-溴-2-氟-苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟-苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例93的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例94：
(S)-4-[(R)-6-(4-溴-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用4-溴-2-氟-苯甲醛和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟-苯甲醛和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例94的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例95：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用4-三氟甲基-噻唑-2-甲脒(化合物U)和(S)-吗啉-3-甲酸代替噻唑-2-甲脒和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例95的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例96：
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用3,4-二氟-2-甲基-苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟-苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例96的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例97：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-氯-3-氟-苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈和(S)-吗啉-3-甲酸代替2-氯-4-氟-苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、噻唑-2-甲腈和(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例97的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例98：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-异丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3-氧代-丁酸异丙酯代替乙酰乙酸甲酯和(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例98的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例99：
(S)-4-[6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用3-氧代-丁酸丙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
实施例100：
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-异丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3,4-二氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛、应用3-氧代-丁酸异丙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例100的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例101：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-异丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-氯-3-氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛、应用3-氧代-丁酸异丙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例101的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例102：
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(5-甲基-唑-4-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用5-甲基-唑-4-甲脒(化合物AB)代替噻唑-2-甲脒来制备标题化合物。实施例102的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例103：
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用5-甲基唑-4-甲脒(化合物AB)代替噻唑-2-甲脒，应用2-氯-3-氟苯甲醛代替2-氯-4-氟苯甲醛，并且应用(3S)-吗啉-3-甲酸代替(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例103的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例104：
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
流程图8
由(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯(酯化合物AN)通过皂化反应和制备型HPLC分离来制备标题化合物。
在室温将(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯(化合物AN)(100mg，0.19mmol)、氢氧化锂一水合物(78.4mg，1.9mmol)、水(0.5mL)在甲醇(2mL)中的混合物搅拌12小时。然后用盐酸(10％)处理混合物，以调整pH～4。过滤后，将滤液通过制备型HPLC分离纯化，得到实施例104，为黄色固体。产率：60％。
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯(酯化合物AN)的制备
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用(2R,3S)-2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯(对于其合成，参见：WO2011025889)代替(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸来制备化合物AN。
实施例105：
(S)-4-[5-叔丁氧基羰基-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
类似于实施例1用流程图4所示的方法A通过应用3-氧代-丁酸叔丁酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(3S)-吗啉-3-甲酸代替(2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。
实施例106：
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的相同方法通过应用2-溴-4-氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。
实施例107和108：
(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯(实施例107)和(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((R)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯(实施例108)
类似于实施例14用流程图6中所示的方法C通过应用5,5-二氟-哌啶-2-甲酸(Nanjing Pharmablock有限公司，CAS：1255663-89-8)，2-溴-4-氟-苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替5,5-二氟-哌啶-3-甲酸，2-氯-4-氟-苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。
实施例109和110：
(R)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例109)和(R)-6-((R)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例110)
类似于实施例14用流程图6中所示的方法C通过应用5,5-二氟-哌啶-2-甲酸(Nanjing Pharmablock有限公司，CAS：1255663-89-8)和2-氯-3-氟-苯甲醛代替5,5-二氟-哌啶-3-甲酸和2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。
实施例111：
(R)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯
类似于实施例14用流程图6中所示的方法C通过应用5,5-二氟-哌啶-2-甲酸(Nanjing Pharmablock有限公司，CAS：1255663-89-8)、2-氯-苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替5,5-二氟-哌啶-3-甲酸、2-氯-4-氟-苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。
实施例112：
(2R,3S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用3,4-二氟-苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟-苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。
实施例113：
(2R,3S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用3,4-二氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。
实施例114：
(2R,3S)-4-[(R)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(2,3,4-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用2,3,4-三氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。
实施例115：
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用2-氯-3-氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。
实施例116：
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用2-溴-4-氟-苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟-苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。
实施例117：
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用2-氯-苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟-苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。
实施例118：
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用2-氯-3-氟-苯甲醛和乙酰乙酸乙酯代替2-氯-4-氟-苯甲醛和乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。
实施例119：
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用2-溴-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛来制备标题化合物。
实施例120：
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-异丙基-吗啉-3-甲酸
类似于实施例104用流程图8中所示的方法通过应用(2R,3S)-2-异丙基-吗啉-3-甲酸甲酯(化合物AO)代替(2R,3S)-2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯来制备标题化合物。
(2R,3S)-2-异丙基-吗啉-3-甲酸甲酯(化合物AQ)的制备：
(2S,3R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-戊酸甲酯(化合物AO)的制备：
在0℃在(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-4-甲基-戊酸甲酯(0.50g，3.4mmol)和三乙胺(0.69g，6.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入4-甲基-苯磺酰基氯(0.71g，3.7mmol)。在室温搅拌2小时后，用水洗涤混合物，并且将有机层分离，然后经硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残留物用于下面的步骤而无需进一步纯化。MS：计算值(MH+)316，测量值(MH+)316。
(2R,3S)-2-异丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-吗啉-3-甲酸甲酯(化合物AP)的制备：
在0℃在(2S,3R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-戊酸甲酯(0.4g，1.27mmol)和二苯基乙烯基三氟甲磺酸锍(0.5g，1.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中滴加三乙胺。搅拌12小时后，将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，然后经硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残留物通过快速色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷＝1:4洗脱)，得到产物，为白色固体。MS：计算值(MH+)342，测量值(MH+)342。
(2R,3S)-2-异丙基-吗啉-3-甲酸甲酯(化合物AQ)的制备：
在60℃将(2R,3S)-2-异丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-吗啉-3-甲酸甲酯(0.20g，0.59mmol)和镁粉(70mg，2.9mmol)在无水甲醇(5mL)中的混合物搅拌3小时。通过过滤除去固体，并且减压浓缩滤液。将残留物作为粗产物用于下面的步骤而无需纯化。MS：计算值(MH+)188，测量值(MH+)188。
实施例121：
(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基吗啉-3-甲酸
类似于实施例78的方法通过应用2-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯-3,4-二氟-苯甲醛来制备标题化合物。
实施例122：
(S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-溴-4-氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例122的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例123：
(3S)-4-[[(4S)-4-(4-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-溴-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例123的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例124：
(3S)-4-[[(4S)-4-(3-溴-4-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3-溴-4-氯-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例124的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例125：
(3S)-4-[[(4S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用3-氯-5-氟-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例125的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例126：
(3S)-4-[[(4S)-4-(4-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-氯-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例126的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定.
实施例127：
(S)-4-(((R)-6-(2-溴苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-溴-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例127的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例128：
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图5所示的方法B通过应用2-溴-3,4-二氟-苯甲醛(化合物AR)代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例128的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
2-溴-3,4-二氟-苯甲醛(化合物AS)的制备：
将2-溴-3,4-二氟苯甲酸(3.7g，16mmol，Eq：1.00)溶于无水THF(20ml)，并且将溶液冷却至0℃。滴加BH3.THF(62.6mL，62.6mmol，Eq：4)。将产生的溶液温至室温并且搅拌过夜。用冰浴冷却溶液，然后缓慢加入10％Na2CO3水溶液(30mL)。真空浓缩悬浮液，得到白色固体。将残留物用3M HCl水溶液(100mL)酸化，用二氯甲烷(50mL)稀释，并且将混合物通过硅藻土过滤。将有机层分离并且经硫酸钠干燥，然后接着过滤。真空浓缩产生的滤液，得到类白色固体AR(2.5g)。1H NMR(DMSO)δ7.46-7.53(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，4.51(s，2H)，4.44-4.58(m，2H)。
将(2-溴-3,4-二氟苯基)甲醇(化合物AR)(2.55g，11.4mmol，Eq：1.00)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入Dess-Martin过碘烷(4.85g，11.4mmol，Eq：1.00)。在室温将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物经硅藻土填料过滤，并且用DCM(30mL)洗涤。浓缩滤液，得到半固体。将粗产物溶于EtOAc/DCM中，并且上样至硅胶柱(4g)。用EtOAc冲洗硅胶柱，得到淡黄色固体(3g)。1H NMR(DMSO)δ10.13(s，1H)，7.74-7.82(m，1H)，7.70(ddd，J＝9.5，7.3，0.8Hz，1H)。
实施例129：
(3S)-4-[[(4R)-5-乙氧基羰基-4-(2-碘苯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用2-碘-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯，并且应用(S)-吗啉-3-甲酸代替(S)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸来制备标题化合物。实施例129的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例130：
(2S)-1-[[(4S)-4-(4-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸
类似于实施例2用流程图4所示的方法A通过应用4-溴-苯甲醛代替2-氯-4-氟-苯甲醛，应用乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸甲酯来制备标题化合物。实施例130的立体化学通过将其1H NMR数据和HPLC保留时间与实施例2比较来确定。
实施例131：HBV抑制分析
细胞和培养条件：
HepG2.2.15和HepDE19是经稳定转染的含有HBV基因组的细胞系。两种细胞系是分别通过以下文献中所描述的公开方法衍生自肝胚细胞瘤细胞系Hep G2(American Type Culture Collection，HB-8065TM)：MA Selles等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84，1005-1009和H Guo等人，Journal of Virology 2007，81，12472-12484。将两种细胞系维持于补充有10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.5mg/mL的G418的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)-F12培养基中。
HepG2.2.15细胞在组成上支持HBV复制和病毒颗粒的产生，而HepDE19细胞可以通过四环素诱导。在培养基中加入1μg/mL四环素抑制HepDE19细胞中的HBV复制，而转换至无四环素培养基重新开始该过程。
体外抗-HBV活性：
将HepG2.2.15细胞接种到96-孔板中(每孔100μL培养基中3×104个细胞)，并且在37℃温育过夜。将试验化合物在DMSO中连续半对数稀释，然后在培养基中稀释100倍。将100μL稀释的化合物加入至板中，以在每孔中达到DMSO的0.5％最终浓度。化合物处理后5天，收集培养物上清液用于进一步分析。
对于细胞外HBV DNA的定量PCR检测，收集100μL培养物上清液，并且在用于病毒DNA提取的MagNA Pure 96核酸纯化系统(RocheApplied Science)中进行处理。通过qPCR将提取的样品进行HBV DNA定量。测定50％抑制HBV复制的有效化合物浓度(EC50)。
如本文中所述，试验本发明化合物抑制HBV活性和活化的能力。如本文所述在以上分析中试验实施例，并且发现在HepG2.2.15分析中具有EC50<0.10μM。发现在HepG2.2.15分析中式I的特别化合物具有EC50<0.02μM(参见表3)。
细胞毒性和选择性指数：
在细胞培养模型中，化合物的表观抗病毒活性可以是宿主细胞暴露于化合物后死亡的结果。为确定试验化合物的抗-HBV作用是否归因于细胞毒性，将HepDE19细胞接种至96孔板中(每孔5×103个细胞)，并且用上文所述的化合物处理用于EC50测定。处理后5天，通过加入20μL的CCK-8试剂来测量细胞活力。在37℃温育2小时后，通过读板仪记录450nm和630nm波长的吸光度(OD450和OD630)。测定各化合物导致50％宿主细胞死亡的浓度(CC50，参见表6)。
化合物抑制病毒复制与诱导细胞死亡相比的相对有效性被定义为选择性指数(CC50值/EC50值)。期望具有给出最大抗病毒活性及最小细胞毒性的高选择性指数。基于CC50和EC50数据，测定选择性指数，如表7所示。
基于CC50和EC50数据，测定选择性指数，如表7所示。
实施例132：小鼠SDPK描述：对雄性ICR小鼠进行单剂量PK以评估其药物动力学性质。通过静脉内推注(IV)或经口管饲(PO)各化合物对两组动物给药。在给药前使口服施用的动物禁食过夜，并且在给药后4小时重新开始进食。对于IV组在给药后2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时，以及对于PO组在给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时，通过吸入二氧化碳进行安乐死后，通过心脏穿刺收集血液样品(约400μL)。将血液样品置于含有肝素钠的管中，并且在4℃以8000rpm离心6分钟，以自样品分离血浆。
离心后，将产生的血浆转移到清洁管中用于在LC/MS/MS上进行的生物分析。应用Professional 5.2的非隔室模块计算药物动力学参数。
SDPK结果在表4中给出。
实施例133：代谢稳定性研究的描述：在37℃，将人微粒体与试验化合物一起在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中预温育10分钟。通过加入NADPH或NADPH再生系统来起始反应，以得到400μL的最终温育体积。对于NADPH系统，最终温育含有在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的1μM试验化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白质、1mM NADPH。对于NADPH再生系统，最终温育含有在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的1μM试验化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白质、3mM葡萄糖6-磷酸、1mM NADP、3mM MgCl2和0.05mg/mL葡萄糖6-磷酸脱氢酶。在37℃温育时间为0分钟、3分钟、6分钟、9分钟、15分钟和30分钟后，将50μL样品移出，并且转移到维持在4℃含有2μM甲苯磺丁脲(内标)的150μL甲醇溶液中，以终止反应。在沉淀和离心后，通过LC-MS/MS测定保留在样品中的化合物的量。还制备并且分析0分钟和30分钟时没有NADPH或NADPH再生系统的对照。
人微粒体中的代谢稳定性研究结果在表5中给出。
实施例134：LYSA描述：由10mM DMSO储备溶液一式两份制备样品。用真空离心蒸发器蒸发DMSO后，将残留物溶于0.05M磷酸盐缓冲液(pH 6.5)中，搅拌1小时，并且振摇2小时。一夜后，应用微量滴定滤板过滤溶液，然后通过直接UV测量或通过HPLC-UV来分析滤液及其1/10稀释液。另外，由10mM储备溶液制备四点校准曲线，并且用于化合物的溶解度测定。结果单位为μg/mL。若蒸发后溶液中所测量的样品除以样品量的计算最大值的百分数大于80％，则报告溶解度大于该值。
Lysa结果在表6中给出。
实施例A
式I化合物可以以本身已知的方法作为用于制备具有以下组成的片剂的活性成分应用：
实施例B
式I化合物可以以本身已知的方法作为用于制备具有以下组成的胶囊剂的活性成分应用：

Claims (31)

1.式(I)化合物
其中
R1是C1-6烷基或三氟甲基-CxH2x-，其中x是1-6；
R2和R3之一是苯基，其被C1-6烷基、氰基或卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、卤素或环烷基取代，其中所述的C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是 其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘和卤素的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或三氟甲基甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴、碘、甲基或氰基取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、甲基硫烷基、氟或氯取代；
A是 其是未取代的或者被选自甲基、异丙基、氘和氟的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R1是C1-6烷基或三氟甲基-CxH2x-，其中x是1-6；
R2和R3之一是苯基，其被C1-6烷基、氰基或卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基、卤素或环烷基取代，其中所述的C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘和卤素的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴、碘、甲基或氰基取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲基硫烷基、氟或氯取代；
A是其是未取代的或者被选自甲基、异丙基、氘和氟的基团取代；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
5.根据权利要求1或3的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基或三氟甲基-CxH2x-，其中x是1-6；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基硫烷基或环烷基取代，其中所述的C1-6烷基可以进一步任选被卤素取代；
A是其是未取代的或者被选自C1-6烷基、氘和卤素的基团取代。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯、溴或碘取代一次或两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是其是未取代的或者被甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基或甲基硫烷基取代；
A是其是未取代的或者被选自甲基、异丙基、氘和氟的基团取代。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被C1-6烷基取代。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯或溴取代一次或两次或三次；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被甲基取代。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是并且另一个是氢，其中
A1是氢或氟；
A2是氢或氟；
A3是氟、氯或溴；条件是A1和A2中至少一个是氢；
R4是
A是其中A4是氢或甲基。
10.根据权利要求1或3的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是并且另一个是氢；
R4是其是未取代的或者被C1-6烷基取代；
A是其被卤素取代。
11.根据权利要求1或3的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代；并且另一个是氢；
R4是其被C1-6烷基取代；
A是其是未取代的或者被卤素取代。
12.根据权利要求1、2、3、4或11中任一项的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氟或氯取代；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被氟取代。
13.根据权利要求1或3的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被卤素取代。
14.根据权利要求1、2、3、4或13中任一项的化合物或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氟、氯或溴取代；并且另一个是氢；
R4是
A是其是未取代的或者被氟取代。
15.根据权利要求1的化合物，其是式(Ib)
其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被氰基或卤素取代两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、卤素、环烷基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氘或卤素取代两次或四次；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
16.根据权利要求15的化合物，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氰基、氟、氯或溴取代两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是苯基、噻唑基、唑基、咪唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被甲基、异丙基、叔丁基、氟、氯、环丙基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氘或氟取代两次或四次；
或其可药用盐或对映异构体或非对映异构体。
17.根据权利要求15的化合物，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被氰基或卤素取代两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基或咪唑基；其是未取代的或者被C1-6烷基、卤素、环烷基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氘或卤素取代两次或四次。
18.根据权利要求15或17的化合物，其中
R1是甲基或乙基；
R2和R3之一是苯基，其被氰基、氟、氯或溴取代两次或三次；并且另一个是氢或氘；
R4是噻唑基或咪唑基；其是未取代的或者被甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氘或氟取代两次或四次。
19.根据权利要求15的化合物，其中
R1是C1-6烷基；
R2和R3之一是苯基，其被卤素取代两次；并且另一个是氢；
R4是苯基、唑基、噻吩基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、卤素、环烷基或三氟甲基取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被卤素取代两次。
20.根据权利要求15或19的化合物，其中
R1是甲基；
R2和R3之一是苯基，其被氟或氯取代两次；并且另一个是氢；
R4是苯基、唑基、噻吩基或吡啶基；其被甲基、氟或氯取代一次或两次；
R5是氢；
R6是氢；
A是其是未取代的或者被氟取代两次。
21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其选自
6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-[4-2H]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-(2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-环丙基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-2-(4-叔丁基-噻唑-2-基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氟-噻吩-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((R)-5-羧基-3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4,5-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-[3,3-2H2]-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4,5-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3-氟-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氯-噻吩-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-噻吩-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
(R)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氰基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(2,4-二氟-苯基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2,4-二氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1-甲基-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(3,4,5-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(2,3,4-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(4-溴-2,3-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氰基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,3-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-5-(2,2,2-三氟-乙氧基羰基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(4-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-6-(3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-5-乙氧基羰基-6-(4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基硫烷基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(2S)-1-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基硫烷基-1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2,3-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-4-(2-溴-苯基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(S)-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-甲基-吗啉-3-甲酸；
(R)-4-[(R)-6-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-甲基-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((R)-5-羧基-3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(4-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2,4-二氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
3-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-1,3-噻嗪烷-4-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-环丙基噻唑-2-基)-5-甲氧基羰基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-[4-(二氟甲基)噻唑-2-基]-5-甲氧基羰基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-3,3-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(3R)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-2,2-二甲基-硫代吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]硫代吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)-5-甲氧基羰基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(4-溴-2-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(4-溴-2-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-异丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-异丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-异丙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(R)-6-((S)-2-羧基-4,4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(5-甲基-唑-4-基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(5-甲基-唑-4-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-[5-叔丁氧基羰基-6-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-((R)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((R)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(R)-6-((S)-2-羧基-5,5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(2-氯-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(2R,3S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(S)-6-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-6-(2,3,4-三氟-苯基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-溴-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-甲基-吗啉-3-甲酸；
(2R,3S)-4-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-2-异丙基-吗啉-3-甲酸；
(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)-3-甲基吗啉-3-甲酸；
(S)-4-(((R)-6-(2-溴-4-氟苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4S)-4-(4-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4S)-4-(3-溴-4-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4S)-4-(3-氯-5-氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4S)-4-(4-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(S)-4-(((R)-6-(2-溴苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-4-(2-溴-3,4-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；
(3S)-4-[[(4R)-5-乙氧基羰基-4-(2-碘苯基)-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]吗啉-3-甲酸；和
(2S)-1-[[(4S)-4-(4-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-(1,3-噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸。
22.制备根据权利要求1至21中任一项的化合物的方法，该方法包括
(a)式(XZ)化合物
在碱的存在下的反应；
(b)式(YZ)化合物
在手性分离条件下的反应；
其中R1至R4和A如权利要求1至20中任一项所定义。
23.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
24.药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1至21中任一项的化合物和治疗上惰性的载体。
25.根据权利要求1至21中任一项的化合物在治疗或预防乙型肝炎病毒感染中的用途。
26.根据权利要求1至21中任一项的化合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
27.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
28.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作乙型肝炎病毒的抑制剂。
29.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用根据权利要求18的方法制备。
30.治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的如权利要求1至21中任一项定义的化合物。
31.如上文所述的本发明。
CN201380046738.5A 2012-09-10 2013-09-06 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶 Pending CN104603125A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201380046738.5A CN104603125A (zh) 2012-09-10 2013-09-06 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2012/081190 2012-09-10
CNPCT/CN2012/081190 2012-09-10
CNPCT/CN2013/080301 2013-07-29
CNPCT/CN2013/080301 2013-07-29
CNPCT/CN2013/081196 2013-08-09
CNPCT/CN2013/081196 2013-08-09
CNPCT/CN2013/081287 2013-08-12
CNPCT/CN2013/081287 2013-08-12
PCT/EP2013/068429 WO2014037480A1 (en) 2012-09-10 2013-09-06 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN201380046738.5A CN104603125A (zh) 2012-09-10 2013-09-06 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104603125A true CN104603125A (zh) 2015-05-06

Family

ID=49212746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380046738.5A Pending CN104603125A (zh) 2012-09-10 2013-09-06 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9447086B2 (zh)
EP (1) EP2892893B2 (zh)
JP (1) JP6113285B2 (zh)
KR (1) KR20150054795A (zh)
CN (1) CN104603125A (zh)
AR (1) AR092503A1 (zh)
AU (1) AU2013311705A1 (zh)
BR (1) BR112015004113A2 (zh)
CA (1) CA2881322A1 (zh)
CL (1) CL2015000482A1 (zh)
CO (1) CO7170160A2 (zh)
CR (1) CR20150085A (zh)
EA (1) EA201590384A1 (zh)
ES (1) ES2617906T3 (zh)
HK (1) HK1210152A1 (zh)
IL (1) IL236691A0 (zh)
MA (1) MA37942B1 (zh)
MX (1) MX2015002954A (zh)
PE (1) PE20150776A1 (zh)
PH (1) PH12015500347A1 (zh)
SG (1) SG11201500377UA (zh)
TW (1) TW201416360A (zh)
WO (1) WO2014037480A1 (zh)
ZA (1) ZA201500580B (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926808A (zh) * 2012-08-24 2015-09-23 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN107200733A (zh) * 2016-03-18 2017-09-26 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的晶型及其在药物中的应用
CN108135979A (zh) * 2015-11-03 2018-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和干扰素的组合疗法
CN108218809A (zh) * 2018-04-14 2018-06-29 邳州易萨新型材料有限公司 一种医药中间体2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成方法
CN109689059A (zh) * 2016-08-24 2019-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和核苷或核苷酸类似物的组合疗法
CN113195499A (zh) * 2018-12-20 2021-07-30 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
WO2022052923A1 (zh) * 2020-09-08 2022-03-17 和博医药有限公司 二氢嘧啶类化合物、其应用
WO2022166923A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 和博医药有限公司 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用

Families Citing this family (205)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG186830A1 (en) 2010-07-22 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Methods and compounds for treating paramyxoviridae virus infections
CN106957282B (zh) 2011-12-21 2019-08-30 诺维拉治疗公司 B型肝炎抗病毒剂
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AR092270A1 (es) 2012-08-28 2015-04-08 Janssen R&D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
BR112015005168A2 (pt) 2012-09-10 2017-08-15 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de c17-alcanodiila e alquenodiila de ácido oleanólico e métodos de uso dos mesmos
ES2628953T3 (es) 2013-02-28 2017-08-04 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilarilamidas y el uso de las mismas como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
MX353412B (es) 2013-04-03 2018-01-10 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
MX2015015692A (es) * 2013-05-17 2016-03-04 Hoffmann La Roche Novedosas heteroarildihidropirimidinas, unidas por puentes en 6 para el tratamiento y la profilaxis de infeccion por el virus de hepatitis b.
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
PL3024819T3 (pl) 2013-07-25 2018-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne piroloamidowe podstawione glioksamidem i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
SG11201602748XA (en) 2013-10-23 2016-05-30 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AU2014352404B2 (en) * 2013-11-19 2018-07-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
AU2014356986B2 (en) * 2013-11-27 2018-01-04 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Processes for preparing dihydropyrimidine derivatives and intermediates thereof
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
ES2705401T3 (es) 2014-02-06 2019-03-25 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B
CN106413707A (zh) 2014-02-25 2017-02-15 艾其林医药公司 用于治疗补体介导的疾病的酰胺化合物
PT3116316T (pt) 2014-03-13 2019-09-30 Assembly Biosciences Inc Moduladores alostéricos da proteína do núcleo da hepatite b
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160133563A (ko) * 2014-03-28 2016-11-22 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도
CA2948580A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Adam Zlotnick Methods and compositions for treating hepatitis b virus infections
WO2016012470A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
AR101319A1 (es) * 2014-07-31 2016-12-07 Hoffmann La Roche Resolución quiral de los ésteres del ácido 4-aril-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-carboxílico
CN104327006A (zh) * 2014-10-19 2015-02-04 湖南华腾制药有限公司 一种5-乙基-4-甲酰胺基恶唑的制备方法
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
AR103222A1 (es) * 2014-12-23 2017-04-26 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de análogos de 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina
EP3250685A1 (en) 2015-01-27 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Recombinant hbv cccdna, the method to generate thereof and the use thereof
TW201629054A (zh) * 2015-02-07 2016-08-16 廣東東陽光藥業有限公司 二氫嘧啶衍生物的複合物及其在藥物中的應用
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
RU2718917C2 (ru) 2015-03-16 2020-04-15 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Комбинированное лечение агонистом толл-подобного рецептора (tlr7) и ингибитором сборки капсида вируса гепатита в
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
AU2016250099A1 (en) * 2015-04-14 2017-10-12 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hepatitis B virus
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2016202721A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Salts of (s)-4-[(r)-6-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-3,6- dihydro-pyrimidin-4-ylmethyl]-morpholine-3-carboxylic acid, salt former and methods for preparing and using the same
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10179131B2 (en) * 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3340983B1 (en) 2015-08-26 2023-10-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
AU2016312508A1 (en) 2015-08-26 2018-02-15 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
US10000516B2 (en) 2015-08-26 2018-06-19 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
TWI730985B (zh) 2015-09-15 2021-06-21 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
BR122020020217B1 (pt) 2015-09-16 2021-08-17 Gilead Sciences, Inc Uso de um composto antiviral ou sal do mesmo para o tratamento de uma infecção por arenaviridae
JP6845231B2 (ja) 2015-09-29 2021-03-17 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス薬の結晶形態
WO2017064156A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 6-fused and 2-heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2017108630A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an hbsag inhibitor and an hbv capsid assembly inhibitor
US10280175B2 (en) 2016-02-02 2019-05-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AR107633A1 (es) 2016-02-19 2018-05-16 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación del ácido 4-fenil-5-alcoxicarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il-[metil]-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahidro-1h-imidazo[1,5a]pirazin-2-il-carboxílico
SG11201807543YA (en) 2016-03-07 2018-09-27 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
EA201892375A1 (ru) 2016-05-27 2019-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способы лечения инфекций, вызываемых вирусом гепатита b
CA3028228A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
TWI720250B (zh) 2016-09-13 2021-03-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 利用tlr7促效劑及hbv蛋白殼組裝抑制劑之組合治療
AU2017326356A1 (en) 2016-09-15 2019-04-11 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis B core protein modulators
IL308894A (en) 2016-10-14 2024-01-01 Prec Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
US11166954B2 (en) 2016-11-18 2021-11-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof
AU2017359773B2 (en) 2016-11-18 2021-05-20 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimidine compound and preparation method and use thereof
TW202510891A (zh) 2017-01-31 2025-03-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
EP3589287B1 (en) 2017-03-01 2022-09-14 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for treatment of medical disorders
AU2018227849B2 (en) 2017-03-01 2022-04-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
EP3589630B1 (en) 2017-03-02 2021-07-07 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
EP4331677A3 (en) 2017-03-14 2024-05-29 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
CA3178212A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s)-2-ethylbutyl 2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
WO2019001420A1 (en) 2017-06-27 2019-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF TREATING INFECTIONS WITH HEPATITIS B VIRUS
PL3651734T3 (pl) 2017-07-11 2025-03-31 Gilead Sciences, Inc. Kompozycje zawierające inhibitor polimerazy rna i cyklodekstrynę do leczenia infekcji wirusowych
CN111163767A (zh) 2017-08-02 2020-05-15 艾其林医药公司 治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗方案
EP3672970A1 (en) 2017-08-22 2020-07-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
AU2018326474B2 (en) 2017-08-28 2024-07-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10428070B2 (en) 2017-12-06 2019-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10723733B2 (en) 2017-12-06 2020-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3732177B1 (en) 2017-12-28 2021-11-17 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyrimidinylthiazole for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
EP3746060A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Combination therapy for the treatment of mastocytosis
BR112020015581A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
MY196582A (en) 2018-02-13 2023-04-19 Gilead Sciences Inc PD-1/PD-L1 Inhibitors
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
EP3765011A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019204609A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
CN112384505B (zh) 2018-07-06 2025-05-27 吉利德科学公司 治疗性的杂环化合物
US11186579B2 (en) 2018-07-06 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
EP3847174A4 (en) 2018-09-06 2022-06-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. MORPHIC FORMS OF COMPLEMENT D FACTOR INHIBITORS
JP7443375B2 (ja) 2018-09-06 2024-03-05 アキリオン ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 医学的障害の治療のための大環状化合物
CN112955142A (zh) 2018-09-21 2021-06-11 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
US11807627B2 (en) 2018-09-25 2023-11-07 Achillon Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor D inhibitors
CN113195055A (zh) 2018-10-22 2021-07-30 组装生物科学股份有限公司 用于hbv治疗的5元杂芳基甲酰胺化合物
EP3870566A1 (en) 2018-10-24 2021-09-01 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2019373090B2 (en) 2018-10-31 2023-05-25 The University Of Sydney Compositions and methods for treating viral infections
PL3873903T3 (pl) 2018-10-31 2024-05-20 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki 6-azabenzimidazolu jako inhibitory hpk1
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
CN113271946A (zh) 2018-11-21 2021-08-17 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
CA3123583A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Targeted dosing for the treatment of complement mediated disorders
MA55020A (fr) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
AU2020245434A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
WO2020193459A1 (en) 2019-03-25 2020-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a compound of hbv core protein allosteric modifier
KR102851010B1 (ko) 2019-04-10 2025-08-26 난징 젱시앙 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 저해제
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
AR119732A1 (es) 2019-05-06 2022-01-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida útiles en el tratamiento de la infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CA3140103A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Assembly Biosciences, Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of hbv
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
US11472808B2 (en) 2019-06-04 2022-10-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
AU2020289537A1 (en) 2019-06-06 2021-11-25 Aligos Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20210009718A1 (en) 2019-06-25 2021-01-14 Gilead Sciences, Inc. FLT3L-Fc FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
CA3146997A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyrimidine derivatives and uses thereof in the treatment of hbv infection or of hbv-induced diseases
CN114206862A (zh) * 2019-07-31 2022-03-18 杨森科学爱尔兰无限公司 二氢嘧啶衍生物及其在治疗hbv感染或hbv诱发疾病中的用途
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11497808B2 (en) 2019-09-30 2022-11-15 Gilead Sciences, Inc. HBV vaccines and methods treating HBV
KR102264881B1 (ko) 2019-11-08 2021-06-14 중앙대학교 산학협력단 듀얼 msm 소자를 구비한 휴대단말기 카메라용 액추에이터 및 이를 구비한 휴대단말기용 카메라모듈
EP4567109A3 (en) 2019-12-06 2025-09-17 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
MX2022007930A (es) 2019-12-24 2022-08-08 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
CN118948773A (zh) 2019-12-30 2024-11-15 德西费拉制药有限责任公司 1-(4溴-5-(1乙基-7-(甲氨基)-2侧氧基-1,2-二氢-1,6-萘啶-3基)-2氟苯基)-3-苯基脲的组合物
SMT202300467T1 (it) 2019-12-30 2024-01-10 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulazioni di inibitori di chinasi amorfi e loro procedimenti d’uso
US11660307B2 (en) 2020-01-27 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
TWI785528B (zh) 2020-03-12 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 1’-氰基核苷之製備方法
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
TW202421168A (zh) 2020-03-20 2024-06-01 美商基利科學股份有限公司 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
EP4132651A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
WO2021216661A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
CN115916341A (zh) 2020-04-22 2023-04-04 组装生物科学股份有限公司 用于治疗hbv的吡唑甲酰胺化合物
WO2021216660A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
KR20230005881A (ko) 2020-04-22 2023-01-10 어셈블리 바이오사이언시스, 인크. Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
TW202532084A (zh) 2020-05-29 2025-08-16 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
WO2021262826A2 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Gilead Sciences, Inc. 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
CN116323630A (zh) 2020-08-24 2023-06-23 吉利德科学公司 磷脂化合物及其用途
PT4204421T (pt) 2020-08-27 2024-06-25 Gilead Sciences Inc Compostos e métodos para o tratamento de infeções virais
TWI811812B (zh) 2020-10-16 2023-08-11 美商基利科學股份有限公司 磷脂化合物及其用途
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
US12427150B2 (en) 2021-05-26 2025-09-30 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid formulations of 1′-cyano substituted carba-nucleoside analogs
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
KR20240049311A (ko) 2021-08-18 2024-04-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인지질 화합물 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2023069547A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069545A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069544A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
US20250163009A1 (en) 2022-02-25 2025-05-22 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164186A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164179A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164181A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
JP2025508942A (ja) 2022-03-02 2025-04-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ウイルス感染症の治療のための化合物及び方法
AU2023227470A1 (en) 2022-03-02 2024-08-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
KR20240155326A (ko) 2022-03-03 2024-10-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물 및 이의 제조와 사용 방법
EP4486747A1 (en) 2022-03-03 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
JP2025519390A (ja) 2022-06-06 2025-06-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２を含むウイルス感染の治療方法
EP4547334A1 (en) 2022-06-29 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
WO2024006461A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
EP4665737A1 (en) 2023-02-16 2025-12-24 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
WO2025043094A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
US20250084088A1 (en) 2023-08-31 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
US20250090537A1 (en) 2023-08-31 2025-03-20 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds and methods of making and using the same
WO2025054278A1 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a nucleoside analogue and uses thereof
TW202517647A (zh) 2023-09-28 2025-05-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
US12357577B1 (en) 2024-02-02 2025-07-15 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations and uses thereof
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001438A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Astra Aktiebolag (Publ) New compounds
WO2000058302A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
US20030232842A1 (en) * 2000-03-16 2003-12-18 Siegfried Goldmann Medicaments against viral diseases
CN103626752A (zh) * 2012-08-24 2014-03-12 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3234684A1 (de) 1982-09-18 1984-03-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue Dihydropyrimidine
DE19817265A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Verwendung von Dihydropyrimidinen als Arzneimittel und neue Stoffe
DE19817262A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue 2-heterocyclisch substituierte Dihydropyrimidine
JP2000223419A (ja) 1998-06-30 2000-08-11 Sony Corp 単結晶シリコン層の形成方法及び半導体装置の製造方法、並びに半導体装置
WO2001045712A1 (de) 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10012824A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
US7157461B2 (en) 2003-07-23 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US20080125427A1 (en) 2004-06-17 2008-05-29 Smithkline Beecham Corporation Novel Inhibitors of Rho-Kinases
WO2006033995A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Valeant Research And Development Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity
WO2007014023A1 (en) 2005-07-21 2007-02-01 Valeant Research & Development Thiazolidinones, oxazolidinones, and pyrrolidinones for hbv
WO2007051062A2 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Chemocentryx, Inc. Substituted dihydropyridines and methods of use
CN101443330B (zh) 2006-06-13 2012-12-19 上海海和药物研究开发有限公司 杂环非核苷类化合物及其制备方法、药物组合物和作为抗病毒抑制剂的用途
CN101104604B (zh) 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104617B (zh) 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101225084A (zh) 2007-01-16 2008-07-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
WO2008154818A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution fluorophényle
PT2159224E (pt) * 2007-06-18 2012-10-24 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Tiazolil dihidropirimidinas substituídas com bromo-fenilo
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
CN101328168B (zh) * 2007-06-18 2011-09-07 张中能 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶
WO2009055917A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2010069147A1 (zh) * 2008-12-17 2010-06-24 张中能 二氢嘧啶类化合物、其组合物及其应用
CN101575314B (zh) 2009-06-25 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二氢吡啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途
CN101575318B (zh) * 2009-06-25 2012-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和/或预防病毒性疾病的药物的用途
ES2432315T3 (es) 2009-08-28 2013-12-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos de hexahidrooxazinopterina para su uso como inhibidores de mTOR
US20120263646A1 (en) 2009-10-15 2012-10-18 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
WO2013019967A1 (en) * 2011-08-02 2013-02-07 Scripps Research Institute, A Not-For-Profit Public Benefit Corporation Of California Modulators of virus assembly as antiviral agents
ES2581489T3 (es) * 2012-01-06 2016-09-06 Janssen Sciences Ireland Uc 1,4-dihidropirimidinas 4,4-disustituidas y el uso de las mismas como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
CA2865259A1 (en) * 2012-03-31 2013-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN103570626A (zh) * 2012-08-06 2014-02-12 上海壹志医药科技有限公司 二氢嘧啶衍生物的盐
CN103664897B (zh) * 2012-09-01 2018-04-03 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN103664925B (zh) * 2012-09-07 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
TWI561520B (en) * 2012-09-27 2016-12-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Crystalline forms of dihydropyrimidine derivatives
AU2013342164A1 (en) * 2012-11-09 2015-06-04 Assembly Biosciences, Inc. Alternative uses for HBV assembly effectors
EP2976083A4 (en) * 2013-03-20 2016-11-23 Univ Indiana Res & Tech Corp FLUORESCENCE HAP: DIAGNOSTIC STAINING FOR HBV CROPS IN CELLS
MX2015015692A (es) * 2013-05-17 2016-03-04 Hoffmann La Roche Novedosas heteroarildihidropirimidinas, unidas por puentes en 6 para el tratamiento y la profilaxis de infeccion por el virus de hepatitis b.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001438A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Astra Aktiebolag (Publ) New compounds
WO2000058302A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
US20030232842A1 (en) * 2000-03-16 2003-12-18 Siegfried Goldmann Medicaments against viral diseases
CN103626752A (zh) * 2012-08-24 2014-03-12 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104926808A (zh) * 2012-08-24 2015-09-23 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN104926808B (zh) * 2012-08-24 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN108135979A (zh) * 2015-11-03 2018-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和干扰素的组合疗法
CN107200733A (zh) * 2016-03-18 2017-09-26 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶衍生物的晶型及其在药物中的应用
CN109689059A (zh) * 2016-08-24 2019-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和核苷或核苷酸类似物的组合疗法
CN108218809A (zh) * 2018-04-14 2018-06-29 邳州易萨新型材料有限公司 一种医药中间体2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成方法
CN108218809B (zh) * 2018-04-14 2021-03-26 宁夏法安德药业有限公司 一种医药中间体2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成方法
CN113195499A (zh) * 2018-12-20 2021-07-30 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
WO2022052923A1 (zh) * 2020-09-08 2022-03-17 和博医药有限公司 二氢嘧啶类化合物、其应用
WO2022166923A1 (zh) * 2021-02-05 2022-08-11 和博医药有限公司 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015527382A (ja) 2015-09-17
CA2881322A1 (en) 2014-03-13
MA37942B1 (fr) 2020-01-31
US20150031687A1 (en) 2015-01-29
US20160237078A9 (en) 2016-08-18
CL2015000482A1 (es) 2015-07-10
EP2892893A1 (en) 2015-07-15
MA37942A3 (fr) 2018-05-31
MX2015002954A (es) 2015-06-05
ES2617906T3 (es) 2017-06-20
AR092503A1 (es) 2015-04-22
KR20150054795A (ko) 2015-05-20
BR112015004113A2 (pt) 2017-07-04
EP2892893B2 (en) 2019-10-16
ZA201500580B (en) 2017-09-27
WO2014037480A1 (en) 2014-03-13
CO7170160A2 (es) 2015-01-28
PE20150776A1 (es) 2015-05-21
IL236691A0 (en) 2015-02-26
SG11201500377UA (en) 2015-02-27
CR20150085A (es) 2015-04-06
EA201590384A1 (ru) 2015-10-30
PH12015500347A1 (en) 2015-04-20
AU2013311705A1 (en) 2015-02-05
MA37942A2 (fr) 2016-12-30
US9447086B2 (en) 2016-09-20
EP2892893B1 (en) 2016-12-21
JP6113285B2 (ja) 2017-04-12
TW201416360A (zh) 2014-05-01
HK1210152A1 (zh) 2016-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104603125A (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶
CN104144924B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的4-甲基-二氢嘧啶类
US9856247B2 (en) 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of Hepatitis B virus infection
CN106061978B (zh) 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6-稠合的杂芳基二氢嘧啶
JP6506836B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン
WO2017064156A1 (en) Novel 6-fused and 2-heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP7139568B2 (ja) ジヒドロピリミジン化合物並びにその調製方法及び使用
CN121108187A (zh) 吡咯化合物
US20250019370A1 (en) L-lysine salt of 4-chloro-5-[4-(2,6-dichlorophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxylic acid and various forms thereof
HK1203944B (zh) 用於治疗和预防乙型肝炎病毒感染的4-甲基-二氢嘧啶类
HK1236031A1 (zh) 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的哒嗪酮和三嗪酮
HK1230189B (zh) 用於治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6-稠合的杂芳基二氢嘧啶
HK1230189A1 (zh) 用於治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的6-稠合的杂芳基二氢嘧啶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1210152

Country of ref document: HK

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160612

Address after: 201203 Shanghai Zhangjiang hi tech park, Cai Lun Road No. 5 lane 720

Applicant after: Roche R & D (China) Ltd

Address before: Basel

Applicant before: F. Hoffmann-La Roche AG

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150506

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1210152

Country of ref document: HK