SK284937B6

SK284937B6 - Použitie prokineticky účinného antiemetika a tramadolu na výrobu liečiva na liečenie migrény

Info

Publication number: SK284937B6
Application number: SK1217-2000A
Authority: SK
Inventors: Marc Raber; Helmut Momberger
Original assignee: Viatris Gmbh & Co. Kg
Priority date: 1998-02-21
Filing date: 1999-02-17
Publication date: 2006-02-02
Also published as: ES2212549T3; HUP0100964A2; KR20010041110A; BG104758A; PT1056448E; TR200002411T2; EA002166B1; TWI228040B; WO1999042095A1; NO20004143D0; AU3514899A; NZ506020A; EP1056448B1; IL137505A; CZ20002939A3; DK1056448T3; ATE257700T1; PL342546A1; SK12172000A3; ZA991212B

Abstract

Vynález sa týka použitia farmaceutických kombinácií aspoň jedného prokineticky účinného antiemetika, ako je napríklad metoklopramid alebo domperidón, alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli a tramadolu, jeho enantiomérov alebo jeho farmaceuticky prijateľných solí vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1 : 4 až 1 : 10 na prípravu liečiv na liečenie migrény alebo migrenóznych bolestí hlavy.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia farmaceutických kombinácii, ktoré ako účinnú látku obsahujú tramadol alebo jeho enantioméry, alebo jeho farmaceutický akceptovateľné soli na liečenie migrény a migrenóznych bolestí hlavy.

Doterajší stav techniky

Migréna je ochorenie s opätovnými záchvatovitými bolesťami hlavy trvajúcimi 4 až 72 hodín. Záchvaty migrény sú prevažne jednostranné, tlmene začínajúce, potom pulzujúce bolesti hlavy strednej až silnej intenzity. Typické sprievodné znaky migrény sú precitlivenosť na svetlo a hluk, bledosť obličaja, nevoľnosť a zvracanie s neurologickými výpadkami ložísk alebo bez nich ako prodromálne štádium.

Jednoduchá migréna bez aury sa odlišuje od (klasickej) migrény s aurou, ktorá začína charakteristickým blikavým skotómom. Komplikovaná migréna je, keď poruchy videnia pretrvávajú niekoľko dní alebo keď sa vyskytujú iné neurologické ložiskové symptómy so známymi zvláštnymi formami migrény retinálnej, bazilámej, oftalmoplegickej, afázovej alebo hemiplegickej.

Existujú rôzne predstavy o patomechanizme migrény. Predošlá hemodynamická predstava, podľa ktorej počiatočné neurologické výpadky boli vyvolané regionálnou intrakraniálnou vazokonstrikciou a nasledujúca pulzujúca bolesť hlavy extrakraniálnou vazodilatáciou s vedením bolesti cez nervus ofthalmicus a nervus trigeminus, vysvetľuje pochody pri migréna len nedostatočne.

Regionálne prekrvenie mozgu je pri záchvate migrény s aurou okcipitálne zmenšené, pričom pomalé putovanie kortikálnej oligamie s prekročením zásobovacej oblasti jednotlivých artérií naznačuje to, že nielen vazomotorické, ale aj elektrofyziologické javy sa zúčastňujú na takzvanej „spreading depression“ (Spierings ELH (1988); Recent advances in the understanding of migraine. Headache 28: 655 -658).

Iné nálezy hovoria o tom, že sprievodné bolesti hlavy sú vyvolávané nielen extrakraniálnou dilatáciou, ale aj centrálnym znížením prahu bolestivosti, pričom v bunkách miechy a mozgového kmeňa po noxickom dráždení sa aktivujú takzvané rýchloindukovateľné gény (IEG's immediate early genes) (Zimmermann, M. (1995); Neurobiologie des Schmerzsystems. Neuroforum 1/95: 34 - 45).

Iná teória - model neurogénneho podnetu - ponúka možnosť objasnenia zmenou prekrvenia aj na bolesť zvýšenou citlivosťou tkanív počas záchvatu migrény. Podľa toho sa vyvoláva zvýšená citlivosť bolestivosti zvýšenou senzibilizáciou senzorických perivaskulámych ciev trigeminovaskulámeho systému. Touto zvýšenou senzibilizáciou sú pulzácie ciev, ktoré normálne nie sú v stave vyvolať bolestivé pocity, potentné dráždidlá bolesti a podmieňujú pulzujúcu bubnujúcu migrénovú bolesť. Neurogénny podnet sa vyvoláva noxickou stimuláciou perivaskulámych nervových vláken meningeálnych krvných ciev.

Z nervových zakončení, ktoré sú pravdepodobne súčasne nocireceptormi, sú uvoľňované neuropeptidy ako substancie P, neurokinin A a CGRP (calcitoningene related peptide), ktoré sú schopné vyvolať neurogénny podnet. CGPR sa dá dokázať aj počas záchvatu migrény zvýšene v krvi žil hlavy. Uvoľňovaním neuropeptidov sa spusti circulus vitiosus: uvoľňovanie peptidov - vazodilatácia a kapilárne zvýšenie permeability - množí sa indukcia nociceptorov - množí sa uvoľňovanie peptidov. Účinné látky sumatriptán a ergotalkaloidy inhibujú uvoľňovanie neuropeptidov a prerušujú tak bolesť vyvolávajúci cyklus (Zimmermann, M: Chronische Schmerzen und ihre Ursachen, Deutsches Ärzteblatt 93, Heft43, 1996: A-2749-2752).

Iné nálezy hovoria pre primárnu neurogénnu hypotalamickú dysľunkciu, pričom vazoaktívnemu sérotonínu, ktorý sa zmenšene uvoľňuje z RAPHE jadier mozgového kmeňa, prináleží kľúčová úloha (Fcrrari M. D. et al (1989): Serotonin metabolism in migraine. Neurology 39: 1239-1242; Pramod R. et al. (1989): 5-HTl-like receptor agonists and the pathophysiology of migraine, Trends in Pharmacological Sciences 10,200 - 204).

Napriek mnohým hypotézam a komplikovaným modelovým predstavám je patomechanizmus migrény doteraz nepochopený. Migréna má multifaktoriálnu genézu s genetickou dispozíciou, externý (ako alkohol) a interný (ako hormóny) spúšťací mechanizmus. Nejde o psychosomatické ochorenie, aj keď psychické faktory môžu záchvat vyvolať.

Na liečenie migrény je známych mnoho preparátov, ktoré obsahujú jednotlivé účinné látky alebo viac účinných látok vo fixnej kombinácii.

Všeobecne sa na liečenie ľahkých záchvatov migrény doporučujú antiemetiká, ako metoklopramid alebo domperidón, samé osebe alebo v kombinácii s neopiátovými analgetikami, ako je kyselina acetylsalicylová, paracetamol, ibuprofén alebo naproxén. Pri stredne ťažkých až ťažkých záchvatoch migrény sa volia antiemetiká v kombinácii s námetovými alkaloidmi, ako je ergotamín alebo dihydroergotamín, alebo aj sumatriptán.

Častými vedľajšími účinkami ergotamínu a dihydroergotamínu sú nevoľnosť, zvracanie, nutkanie na zvracanie, bolesti hlavy, bolesti svalov a celkový pocit chladu, teda symptómy, ktoré môžu viesť pri nesprávnom predpoklade pokračujúcich záchvatov migrény k opakovanému užívaniu takých preparátov, a tým k predávkovaniu. Častým používaním môžu vzniknúť trvalé bolesti hlavy, ktoré prispievajú k nadmernému užívaniu ergotamínu. Z vážnych vedľajších účinkov sa môžu vyskytovať poruchy prekrvovania, koronárne srdcové ochorenie (KHK), arteriálne ochorenie (AVK), hypertónia a pektanginózne ťažkosti. V tehotenstve a pri dojčení, ako aj u detí do 12 rokov sa nesmú ergotalkaloidy používať.

Sumatriptán a jeho deriváty (almotriptán, eletriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán) sú veľmi účinné lieky na migrénu, ktoré sú pri orálnom podaní výhodnejšie ako ergotamín, kyselina acetylsalicylová alebo metoklopramid. Sumatriptán je kontraindikovaný u detí, v tehotenstve a pri dojčení, u pacientov nad 65 rokov a u pacientovi s koronárnym srdcovým ochorením. Ako nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť pocity tlaku a tepla, celkový pocit slabostí, dýchavičnosť, hypertónia, koronárne srdcové ochorenie (KHK), infarkt myokardu, angína pectoris.

Pretože pri migrény viazne vyprázdňovanie žalúdka alebo je značne spomalené a žalúdok ako miesto resorpcie farmák vzhľadom na relatívne malú resorpčnú plochu a v porovnaní s tenkým črevom s podstatne menšou vaskularizáciou má podružný význam, dochádza pri záchvate migrény k nedostatočnej alebo časovo silno oneskorenej rcsorpcii analgetika. Pre rýchlosť nástupu účinku lieku proti bolesti má teda čas vyprázdňovania žalúdka veľkú úlohu.

Pomocou prokinetík, ako metoklopramid a domperidón, sa môže vyprázdňovanie žalúdka, a tým aj resorpcia lieku, urýchliť.

Metoklopramid a domperidón majú svoje oprávnenie v liečení migrény, ale nielen kvôli svojim prokinetickým účinkom, ale aj kvôli ich účinku proti symptómom, ako je nevoľnosť a zvracanie, ktoré sa často ako sprievodné symptómy pri migrény vyskytujú.

Medikamentózna terapia migrény je symptomatickej povahy, chorobu nelieči. Od zmesových preparátov z neopiátových analgetík a od zmesových preparátov zo sekálnych alkaloidov sa upúšťa, pretože pri dlhšom užívaní, predovšetkým pri každodennom užívaní, samé bolenie hlavy zapríčiňujú. Ďalej sú ako následky dlhodobého užívania kombinácií analgetík možné poškodenia pečene a obličiek, ako takzvané nefropatie analgetikami.

Opiátové analgetiká sú všeobecne kvôli ich potenciálnemu zneužitiu a vypestovaniu závislosti od terapie migrény nevhodné.

Z patentovej literatúry sú na liečenie migrény známe najmä nasledujúce kombinácie:

- paracetamol a metoklopramid (EP 011 489, EP 011 490, US 5 437 874, EP 695 546, EP 774 253),

- kyselina acetylsalicylová alebo L-lyzínsalicylát z nej a metoklopramid (EP 606 031),

- analgetikum (ako kyselina acetylsalicylová), antiemetikum (ako metoklopramid) a antacidum (CA 20 20 018).

Kombinácie analgetík uvedené v patentovej literatúre sú vhodné všeobecne na liečenie ľahkých záchvatov migrény, na liečenie stredných až ťažkých záchvatov migrény nie sú vhodné. Pri ťažkých migrénach sa všeobecne indikujú ergotalkaloidy v kombinácií s antiemetikom alebo sumatriptán.

Nevýhodou je, že pri terapii ergotalkaloidmi alebo sumatriptánom sa môže vyskytnúť množstvo ťažkých kardiovaskulárnych vedľajších účinkov, ako angína pectoris, koronárne srdcové ochorenie (KHK), hypertónia a infarkt myokardu.

Existuje preto stále veľká potreba spoľahlivého, pri stredne silných až silných záchvatoch migrény dobre účinkujúceho lieku proti bolesti s malými vedľajšími účinkami.

Úlohou predkladaného vynálezu je preto poskytnutie zlepšeného terapeutika na liečenie stredne ťažkých až ťažkých záchvatov migrény.

Podstata vynálezu

Vynález sa teda týka predmetu nárokovaného v patentových nárokoch.

Tramadol (lRS;RS)-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyljcyklohexanol je analgetikum, ktoré je účinné pri stredne ťažkých až ťažkých bolestiach.

Tramadol patrí ku skupine slabo účinných opiátov. Tramadol sa v porovnaní s inými opiátmi vyznačuje minimálnym vývinom tolerancie, pokiaľ ide o analgetický účinok, absenciou typických opiátových vedľajších účinkov, ako aj veľmi malou potenciálnou návykovosťou.

Analgetický účinok tramadolu zahŕňa tak opiátové, ako aj neopiátové komponenty, tie druhé uvoľňovaním sérotonínu (5HT) a inhibíciou znovuprijatia sérotonínu a noradrenalínu do centrálneho nervového systému (CNS).

Podstatný prínos k analgetickému účinku tramadolu vykonávajú neopiátové účinné komponenty. Znovuprijatie noradrenalinu je prevažne zabránené (-)-enantiomérom a uvoľňovanie sérotonínu, ako aj zábrana znovuprijatia sérotonínu zo synaptického štepu sú vyvolávané rozhodujúcim spôsobom (+)-enantiomérom. Obidva enantioméry prispievajú k analgetickému účinku na človeka.

Pri liečení tramadolom sa môžu príležitostne vyskytnúť nežiaduce účinky, ako nevoľnosť, zvracanie, potenie, sucho v ústach, závraty a malátnosť. Zriedka sa pozorujú gastro intestinálne ťažkosti alebo psychické vedľajšie účinky rôzneho druhu.

Prokineticky účinné zlúčeniny, ktorých hlavným zástupcom je metoklopramid a domperidón, zvyšujú tonus dolného zvierača pažeráka a urýchľujú vyprázdňovanie žalúdka a prechod tenkým črevom.

Súčasne sa tieto účinné látky používajú ako antiemetiká, to znamená na potlačenie nevoľnosti, nutkania na zvracanie a zvracanie.

Metoklopramid a domperidón sa indikujú pri gastroparéze, ktorá sa môže vyskytnúť pooperačné a pri niektorých základných chorobách (napríklad diabetes mellitus a iné). Dávajú sa aj pri funkčnej dispepsii (podráždenie žalúdka), ako i tam, kde sa predpokladá príčina porúch gastrointestinálnej motility.

Ďalej sa indikujú pri migrény a iných bolestivých ochoreniach, ktoré pochádzajú z porúch vyprázdňovania žalúdka.

Prekvapivo sa zistilo, že podávanie tramadolu v kombinácii s prokineticky účinnými antiemetikami dáva k dispozícii zlepšený prostriedok najmä na liečenie stredne ťažkých až ťažkých záchvatov migrény.

Opiáty nie sú na liečenie migrény všeobecne vhodné, pretože sú zaťažené radom vedľajších účinkov a môžu viesť k psychickej a fyzickej závislosti.

Okrem toho opiáty spôsobujú často zápchu, čím sa migrénou spôsobená žalúdočná atónia zosilňuje, a tým sa oneskoruje resorpcia a nástup účinku lieku proti bolesti. Výnimku medzi opiátovými analgetikami tvorí tramadol, ktorý nemá tieto závažné vedľajšie účinky, ktoré sú typicky pozorované pri použití opiátov.

Prekvapivo sa zistilo aj to, že podľa vynálezu kombinácia z tramadolu a obzvlášť potom metoklopramidu záchvaty migrény účinne skracuje a môže zamedzovať výskyt symptómov nevoľnosti a zvracania.

Bolo to o to prekvapivejšie, že tramadol samotný môže vyvolať tak nevoľnosti ako zvracanie, respektíve môže tieto sprievodné symptómy migrény zosilňovať.

Preto sa v minulosti pozeralo na tramadol ako monopreparát na liečenie migrény ako na nevhodný.

V kombinácii s metoklopramidom je možné, že pri stredne silných a silných bolestiach dobre účinný liek proti bolesti tramadol možno tiež dať k dispozícii.

Pretože samotný metoklopramid má pri migréne vlastný analgetický efekt, ako dokazujú kontrolne placebo štúdie, možno očakávať, že pri súčasnom podávaní tramadolu a metoklopramidu sa dostaví synergický analgetický efekt.

Navyše sa môže fixnou kombináciou zlepšiť znášanlivosť tramadolu, resorpcia tramadolu v žalúdočnom a črevnom trakte sa urýchli a zabráni sa výskytu sprievodných symptómov migrény nevoľnosti a zvracaniu. Aj pokiaľ ide o farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti, sú substancie tramadol a metoklopramid respektíve domperidón vhodné ako kombinační partneri vo fixnom farmaceutickom prípravku. Čas analgetického účinku tramadolu je cca 4 až 7 hodín, pri terminálnom eliminačnom polčase cca 5 až 6 hodín. Prokinetický čas účinku metoklopramidu a domperidónu robí cca 1 až 2 hodiny a antiemetický cca 3 až 5 hodín. Polčas rozpaduje 4 až 6 hodín.

Na základe klinických pokusov sa má účinnosť nárokovaných kombinácií na liečenie migrény bližšie objasniť na príklade kombinácie tramadolu a metoklopramidu.

Do pozorovaní použitia bolo zahrnutých 8 pacientov so stredne silnými až silnými migrénovými bolesťami hlavy, ktoré sa nedali dostatočne zvládnuť slabo účinnými analgetikami (napríklad kyselina acetylsalicylová, ibuprofén alebo paracetamol).

Dokumentovala sa existujúca sila migrénových bolestí hlavy a vyjadrenie sprievodných symptómov a pomocou pacientov sa posudzoval účinok v ďalšom priebehu liečenia.

Intenzita bolesti pred a po prijme medikamentov sa merala na 100 mm dlhej VAS-stupnici v časoch 0,30 min., 1 h, 2 h, 4 h, 6 h a 12 h. Formovania sprievodných javov migrény a ich zmeny po príjme medikamentov sa dokumentovali na viacstupňovej verbálnej stupnici hodnotenia. K účinku a znášanlivosti mohol pacient ďalej odovzdať globálny posudok.

Z 8 ošetrovaných pacientov bolo sedem žien a jeden muž. Vek pacientov bol v priemere 44,7 rokov (35 až 63). Telesná výška a telesná hmotnosť bola v priemere 169,3 cm (159 až 186), respektíve 70,4 kg (55 až 103 kg).

Všetci pacienti spĺňali akčné diagnostické kritériá IHS pre diagnózu migrény a mali už minimálne 5 záchvatov migrény, ktoré trvali 4 až 72 hodín. Lokalizácia bolesti hlavy bola striktne jednostranná, intenzita bolesti hlavy sa zosilňovala telesnou aktivitou.

Všetci pacienti trpeli počas záchvatu bolením hlavy, súčasne nevoľnosťou a precitlivenosťou na hluk, 28 % pacientov navyše zvracalo a 43 % bolo citlivých na svetlo. Migrénu mali v priemere 15,3 rokov (2 až 38 rokov); priemerná frekvencia záchvatov bola 4,1 dni za mesiac (2 až 8 dní/mesiac).

V dobe štúdie postihlo pacientov 11 akútnych záchvatov migrény, ktoré boli liečené voľnou kombináciou tramadolu a metoklopramidu.

Tabuľka 1

Všetci pacienti užívali liečivo súčasne v perorálnej jednotlivej dávke 100 mg tramadolu (2 tramadol AWD kapsuly a 50 mg tramadol/HCl) a 10 mg roztoku metoklopramidu (30 kvapiek metoklopramidu 5 mg roztoku Temmler).

Pred dokumentovaným liečením boli migrénové bolesti udávané pacientmi silné až veľmi silné. V priemere bola východisková bolesť na VAS- stupnici 75 ±7 mm (62 - 83 mm).

Dvaja pacienti, ktorí zakaždým liečili dva migrénové záchvaty, nepocítili počas liečby žiadne zlepšenie a boli deklarovaní ako respondenti bez odpovede a boli z analýzy vylúčení.

Zostalo 6 pacientov, ktorí liečili 7 záchvatov migrény. Na kvantifikáciu bolesti hlavy sa v tejto štúdii použila 100 mm dlhá VAS-stupnica, ktorá sa obyčajne používa aj v iných štúdiách bolesti.

Bolesti hlavy sa vyhodnocovali približne podľa nasledujúceho rozdelenia:

mm (žiadne bolesti hlavy, stupeň 0), až 30 mm (ľahké bolesti hlavy, stupeň 1), až 60 mm (stredné bolesti hlavy, stupeň 2), 61 až 100 mm (silné bolesti hlavy, stupeň 3).

Pri štúdiu migrény sa ako kritérium úspešnosti väčšinou všeobecne berie percento pacientov, u ktorých došlo počas definovaného časového intervalu (väčšinou 2 alebo 4 hodiny) k zlepšeniu intenzity bolesti hlavy stupňa 3 alebo 2 na stupeň 1 alebo 0.

Odpoveď tramadol-metaklopramid: Rozdiel intenzity bolesti hlavy k počiatočnej bolesti v mm VAS (hodnoty v zátvorkách reprodukujú percentuálnu zmenu intenzity bolesti)

Pacient	0 h nm	Q	í» h	1	h i	mm	2 h 1	4 m	h i	6 mm	h %	mat	12 h %
1	62	-2	-X 2)	-14	(-22,6)	-24	(-38,7)	-27	(-43,6)	-28	-45,2)	-62	(-100)
2	83	-19	-22,9)	-42	{-50,61	-to	(-72,3)	-61	(-73,5)	-45	-54,2)	-43	(-51,8)
3	81		12,S)	-9	(-11,1)	-21	(-25,9)	-37	(-45,7)	-81	-100)	-81	(-100)
4	70	-37	-52,9)	-37	{-52,9)	-38	(-54,3)	-30	{*42,91	-30	-42,9)	-29	í-41,4)
5	72	-6	-8,3)	-32	ť-44,4)	-67 (-	93,1)	-70	ŕ-97,2)	-72	-100)	-72	(-100)
6	80	-70	-87,5)	-65	(-91,3)	-59	(-73,9)	-45	(-56,3)	-80	-100)	-80	(-1.001
7	77	2	(2,61		(1,3)		♦	-77	(-100)	-77	-100)	-77	(-1001
Priemer	75	-18, S	(-24,25)	-28,29	(-37,36)	-38,43	(-51,15)	-49,57	(65,58)	-59	-77,46)	-63,43	(-84,75)
štand.	7	26,66	(34,04)	22,58	(28,271	24,81	(31,97)	29,88	(25,94)	23, 86	(28,32)	20,19	(26,22)
odch.

♦Chýbajúca hodnota

Na druhej strane sme s ohľadom na uvedené konvencie posúdenia úspešnosti, respektíve účinnosti prostriedkov na migrénu v tabuľke 2 udali navyše výsledné liečenie ako percento pacientov, ktorým liečenie znížilo stupeň bolenia hlavy zo stupňa 3 alebo 2 na stupeň 1 alebo 0 (vrátane respondentov bez odpovede).

Tabuľka 2

Zlepšenie intenzity bolenia hlavy zo stupňa 3 alebo 2 na stupeň 1 alebo 0 v závislostí od času perorálnej aplikácie 100 mg tramadolových kapsúl a 10 mg metoklopramidového roztoku

Čas	Počet pacientov (n=8)	Zlepšenie stupňa 3-2 na 1-0 (% pacientov)
0,5 h	2	25
1 h	5	62
2 h	6	75
4 h	6	75
6 h	6	75
12 h	6	75

V priemere sa zlepšili bolesti hlavy po prijatí voľnej kombinácie tramadolu a metoklopramidu v skupine respondentov už počas 30 minút o 24,3 % a po 2 hodinách o 51,1 vzhľadom na počiatočnú bolesť. Po 4 a 6 hodinách bola redukcia intenzity bolesti priemerne 65,6 %, respektíve 77,5 % (pozri tabuľku 1).

Pre celkovú skupinu liečených pacientov (inkluzíve respondentov bez odpovede) vyplynula účinnosť (zlepšenie bolesti hlavy zo silnej alebo stredne silnej na ľahkú alebo bez bolesti) 25 % po 30 minútach a 75 % po dvoch hodinách (pozri tabuľku 2).

Súhrnne možno tiež z predkladaných údajov odvodiť, že kombinácia tramadolu a metoklopramidu v obohatenom dávkovaní je mnohosľubnou alternatívou k doterajším dostupným liekom na migrénu, ktorá môže byť terapeuticky použitá pri stredne silných až silných akútnych migrénových bolestiach hlavy.

Tieto kombinácie sa môžu spracovať vo forme tabliet, šumivých tabliet, kapsúl, granulátov, retardovaných tabliet, retardovaných kapsúl (jednotlivé alebo násobné jednotkové formulácie), ampuliek na intravenózne a intramuskuláme injekcie a vo forme infuznych roztokov, suspenzií, čapíkov alebo v iných vhodných liekových formách.

Retardované formy môžu obsahovať účinné látky v úplne alebo čiastočne retardovanej forme s podielom iniciálnej dávky alebo bez nej.

Účinné látky môžu existovať spoločne alebo v čiastočne alebo úplne vzájomne oddelenými formuláciami, takže jc možné aj separované alebo časové odstupňované uvoľňovanie.

Ak existujú také úplne separované formulácie, sú vzájomne zladené a obsahujú zakaždým účinné látky v jednotke dávky v rovnakých množstvách a zodpovedajúcich pomeroch hmotnosti, v ktorých môžu byť v kombinovanej zmesi.

V týchto farmaceutických kompozíciách môžu byť účinné látky aj vo forme ich farmaceutický použiteľných solí.

Výhodne sú perorálne podávané farmaceutické zostavy, v ktorých sú obsiahnuté ukázané kombinácie.

Na prípravu farmaceutických prípravkov, ktoré tieto kombinácie obsahujú, sa žiaducim spôsobom formulujú účinné látky v udaných množstvách s fyziologicky znášanlivým nosičom a/alebo riedidlom a/alebo pomocnými látkami.

Príkladmi nosičových a pomocných látok sú želatína, prírodný cukor, ako surový cukor, mliečny cukor, lecitín, pektín, škroby (napríklad kukuričný škrob alebo amylóza), cyklodextrín a cyklodextrínové deriváty, dextrán, polyvinylpyrolidón, polyvinylacetát, gummi arabicum, kyselina algínová, tylóza, mastenec, lykopódium, kyselina kremičitá, kalciumhydrogenfosfát, celulóza, deriváty celulózy, ako metyloxypropylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, ftalát metyloxypropylmetylcelulózy, mastné kyseliny s 12 až 22 atómami C, emulgátory, oleje a tuky, najmä tiež rastlinné glycinestery a polyglycínestery nasýtených kyselín, jednosýtne alebo viacsýtne alkoholy a polyglykoly, ako polyetylénglykoly, estery alifatických nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín s 2 až 22 atómami C, s jednosýtnymi alifatickými alkoholmi s 1 až 20 atómami C alebo viacsýtnymi alkoholmi, ako glykoly, glycerol, dietylénglykol, 1,2-propylénglykol, sorbitol, manitol.

Ako ďalšie pomocné látky prichádzajú do úvahy aj látky, ktoré ovplyvňujú rozpad (takzvané rozvolňovadlá), sieťovaný polyvinylpyrolidón, nátriumkarboxymetylškrob, nátriumkar-boxymetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza.

Taktiež sa môžu použiť známe obaľovacie látky. Polymerizáty, ako i kopolymerizáty kyseliny akrylovej a/alebo metakrylovej a/alebo jej estery, zeín, etylcelulóza, sukcinát etylcelulózy, šelak.

Ako plastifikačný prostriedok pre obalové látky prichádzajú do úvahy: estery kyseliny citrónovej a kyseliny vínnej, glycerol a ester glycerolu, polyetylénglykol s rôznou dĺžkou reťazca. Na prípravu roztokov alebo suspenzií prichádzajú do úvahy napríklad voda alebo fyziologicky znášané organické rozpúšťadlá, ako alkoholy alebo mastné alkoholy.

Pre kvapalné prípravky môže byť žiaduce použitie konzervačných látok, ako káliumsorbát, metyl-4-hydroxy-benzoát alebo propyl-4-hydroxybenzoát, antioxidantov, ako kyselina askorbová, a na zlepšenie chuti napríklad mätový olej.

Pri príprave preparátov sa môžu použiť známe a obvyklé prostriedky na rozpúšťanie, respektíve emulgátory, ako polyvinylpyrolidón a Polysorbát 80.

Ďalšie príklady nosičových a pomocných látok pozri aj v Dr. H. P. Fiedler „Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete“.

Vo farmaceutických prípravkoch, ktoré obsahujú kombinácie z prokineticky účinného antiemetika a tramadolu, by mal ich hmotnostný pomer byť 1 : 4 až 1 : 10. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú ako jednotlivé dávky väčšinou 5 až 80 mg antiemetika alebo jeho soli a 50 až 400 mg tramadolu alebo jeho soli. Pritom by mala denná dávka výhodne obsahovať 20 až 80 mg antiemetika a 200 až 400 mg tramadolu.

Uvedené denné dávky sa môžu použiť v závislosti od terapeutickej indikácie buď vo forme jednorazového podania celkového množstva, alebo vo forme 2 až 4 čiastkových dávok na deň. Väčšinou sa dáva prednosť podávaniu 2 až

4-krát.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje krivku uvoľňovania in vitro tramadol hydrochloridu z retardovaných peliet obsahujúcich 3,5 % hmotn. ethylcelulózy a 2,3 % šelaku.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady majú vynález ďalej vysvetliť, ale nepredstavujú konečný zoznam.

Príklad 1 - Príprava roztoku metoklopramidu

802,4 g čistenej vody sa dá do vhodnej nádoby a za miešania sa pridá 4,7 g metoklopramídhydrochlorid-lH₂0, 0,1 g kyseliny askorbovej, 170,1 g sorbitolu, 2,8 g káliumsorbátu a roztok z 18,9 g etanolu 96 % (obj./obj.), 0,7 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,3 g propyl-4-hydroxybenzoátu a mieša sa dovtedy, kým sa všetky komponenty nerozpustia. Roztok sa prefiltruje cez vhodný filter.

Receptúra	Hmotnostný zlomok (¾)
Hetoklcipraraidhydrochlorid. 1Η₂Ο	0,47
Kyselina askorbová	0,01
Sorbitol	17,01
Ká1iunsorbá t	0,26
Etanol 96 % (v/v)	1,89
Netyl-4-hydroxybenzoát	0,07
Propyl-4-hydroxybenzoát	0,03
Čistená voda	80,24

Plnenie roztoku

Roztok sa plní na vhodnom plniacom zariadení do vhodných liekoviek s kvapkacím uzáverom.

Príklad 2

Príprava roztoku tramadolu

484,2 g čistenej vody sa dá do vhodnej nádoby a za miešania sa pridá 100,0 g tramadolhydrochloridu, 1,5 g káliumsorbátu, 161,8 g etanolu 96 % (v/v), 124,5 g 1,2-propylénglykolu, 200,0 g kryštálového cukru, 1,0 g Polysorbátu 80 a 1,0 g mätového oleja a mieša sa až do rozpustenia všetkých komponentov. Roztok sa prefiltruje cez vhodný filter.

Receptúra	Hmotnostriý zlomok (%)
Tramadolhydrochlorid	9, 3
Káliumsorbát	0,1
Etanol 56 % (v/v)	15,1
Propylénglykol 1,2	11,6
Kryštálový cukor	18,6
Polysorbát 80	0,1
Matový olej	0,1
Čistená voda	45,1

Plnenie roztoku

Príklad 3

Retardované tablety obsahujúce tramadol a metoklopramid Príprava jadier obsahujúcich účinné látky

Na 1000 g neutrálnych peliet s vhodnou veľkosťou (napríklad s priemerom medzi 0,5 a 0,6 mm) sa v dražovacom kotle privedie cca 2200 g 15 % roztoku etylcelulóza/šelak (6 : 4) v zmesi etanol-voda cca 96 % [V/V] 4824 g tramadolhydrochlorid-metoklopramidhydrochlorid. 1H₂0-Aerosil® 200 g zmesi. Získané jadrá sa nakoniec sušia a situjú (0,8 až 1,4).

Nanesenie membrány

Na 6,15 kg takto získaných jadier obsahujúcich účinné látky sa nanáša membrána tak, že sa podá 470 g 15 % roztoku ctylcelulóza/šelak (6:4) v zmesi etanol-vody cca 96 % [V/V]. Ako oddeľovací prostriedok sa prisypáva 700 g mastenca.

Receptúra	Hmotnostný zlomok (%)
Tramadolhydrochlorid	57,8
Metoklopramldhydrochlorid. lH/>	11Λ
Neutrálne pelety	14,4
Etylcelulóza	3,5
Šelak	2,3
Aerosól 200	0,3
Mastenec	10,1
Zmes etanol/voda cca 96 i \|V/V)	q.s.

Uvoľňovanie účinnej látky

Uvoľňovanie in vitro tramadolhydrochloridu z retardovaných peliet podľa príkladu 3 sa určovalo podľa USP 23/NF 18 v prístroji 3. Teplota uvoľňovaného média bola 37 °C, počet zdvihov skúmaviek 20 zdvihov za minútu a množstvo testovacieho roztoku pre skúmaný interval 175 ml.

Štúdium sa začalo s testovacím roztokom pH 1,5, po prvej hodine sa vymenili skúmavky so vzorkami zakaždým do 175 ml testovacieho roztoku pH 4,5, po 2. hodine do testovacieho roztoku pH 6,9 po 4. hodine do testovacieho roztoku pH 6,9, po 6. hodine do testovacieho roztoku pH

7,2 a po 8. hodine do testovacieho roztoku pH 7,5. Množstvo uvoľnenej účinnej látky nachádzajúcej sa v rozpúšťačom médiu v daných časoch sa stanovovalo spektrofotometricky. Získali sa nasledujúce hodnoty uvoľňovania pre tramadolhydrochlorid:

Čas v hodinách	Uvoľnený podiel v % hmotn.
	39
2	57
4	70
6	78
	84
12	93

Krivka uvoľňovania in vitro retardačných tabliet je znázornená na obrázku 1.

Príklad 4

Kapsuly obsahujúce tramadol a metoklopramid

Príprava plniacej hmoty pre kapsuly

323 g tramalhydrochloridu, 6,5 metoklopramidhydrochloridu.lH₂O, 597 g kalciumhydrogenfosfátu, 0,5 Aerosilu® 200 a 1,0 g magnéziumstearátu sa situje a zmieša vo vhodnom miešači.

Receptúra	Hmotnostný zlomok (%)
Tramadolhydrochlorid	32,3
Metoklopramidhydrochlorid. IHjO	6,5
Ka1ciumhydrogenfosfát	59,7
Aerosil® 230	0,5
Magnézíumstearát	1,0

Príprava kapsúl:

Plniaca hmota sa plní s požadovanou hmotnosťou 155 mg na vhodnej plničke do kapsúl z tvrdej želatíny s vhodnou veľkosťou.

Príklad 5

Nápojové tablety obsahujúce tramadol a metoklopramid

Príprava práškovej zmesi

251 g tramalhydrochloridu, 25 g metoklopramidhydrochloridu.lH₂O, 597 g, 4 Aerosilu® 200,50 g Aspartamu®, 100 g krospovidónu, 700 g mikrokryštalickej celulózy, 819,5 g monohydrátu laktózy, 37,5 g aromatickej esencie (napríklad jahodovej), 10 g nátriumdodecylsulfátu a 3 g magnéziumstearátu sa situje a zmieša vo vhodnom miešači.

Receptúra	Hmotnostný zlomok 1%)
Tramadolhydrochlorid	12,55
Metoklopramidhydrochlorid. 1H?O	1,25
Aerosiľ.® 20(J	0,20
Aspartam®	2,50
Krospovidón	5,00
Mikrokryštalická celulóza	35, 0C
Laktóza	40, 98
Aróma	1,88
Nátriumdodecylsulfát	0, 50
Ma gné z. i uras tea rat	0,15

Príprava tabliet

Prášková zmes sa zlisuje použitím vhodného tabletovacieho lisu do tabliet (400 mg nominál).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie farmaceutických kombinácií aspoň jedného prokineticky účinného antiemetika alebo jeho farmaceutický prijateľných solí a tramadolu, jeho enantiomérov alebo jeho farmaceutický prijateľných solí vo vzájomnom hmotnostnom pomere 1 : 4 až 1 : 10 na prípravu liečiv na liečenie migrény alebo migrenóznych bolesti hlavy.
2. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že farmaceutické kombinácie obsahujú ako antiemetikum metoklopramid, domperidón alebo 5-HT₃-antagonisty.
3. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že farmaceutické kombinácie obsahujú 5 mg až 80 mg antiemetika alebo jeho soli a 50 mg až 400 mg tramadolu alebo jeho soli.
4. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že liečivo je na perorálne podanie.