RU2261098C2 - Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин - Google Patents
Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2261098C2 RU2261098C2 RU2002112238/15A RU2002112238A RU2261098C2 RU 2261098 C2 RU2261098 C2 RU 2261098C2 RU 2002112238/15 A RU2002112238/15 A RU 2002112238/15A RU 2002112238 A RU2002112238 A RU 2002112238A RU 2261098 C2 RU2261098 C2 RU 2261098C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mirtazapine
- unit dosage
- oral
- dosage form
- tablets
- Prior art date
Links
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 29
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- DEGZUQBZHACZKW-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CNCCOC(=O)C(C)=C DEGZUQBZHACZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 2
- JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2,2,4-trimethylpentyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)C(O)C(C)(C)COC(=O)C(C)=C JHPBZFOKBAGZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 abstract 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 15
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 14
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- LNVVYOWJPOIQLV-UHFFFAOYSA-N 11H-pyrido[2,3-c][1]benzazepine Chemical compound N1=CC=CC2=C1C=NC1=C(C2)C=CC=C1 LNVVYOWJPOIQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- CLJTZNIHUYFUMR-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OC([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CLJTZNIHUYFUMR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения депрессии. Перорально распадающаяся композиция содержит миртазапин. Единичная дозированная лекарственная форма, быстро распадающаяся после перорального введения, является биоэквивалентной обычной таблетке, но может привести к преимуществам в плане проявления побочных действий, эффективности, анксиолитических действий, воздействий, улучшающих сон, и ускорения начала действия антидепрессанта. 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к единичной дозированной лекарственной форме для перорального введения, содержащей фармацевтический состав миртазапина в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемые наполнители.
Миртазапин (Ремерон, Remeron®) известен как лекарственное средство для лечения, кроме прочего, депрессии. Как антидепрессант миртазапин представляет отдельный класс антидепрессантов, признанный как норадренергический и специфический антидепрессант (NaSSA), который повышает как норадренергическую, так и серотонинергическую передачу нервного импульса посредством антагонизма с пресинаптическими α2-адренорецепторами, при одновременном блокировании постсинаптических серотониновых рецепторов 5-НТ2 и 5-НТ3.
Известны лекарственные формы для перорального введения миртазапина в форме обычных таблеток. Содержание в лечебных целях, активного компонента колеблется от 15 до 45 мг миртазапина. Вышеуказанные известные таблетки в целом являются приемлемыми, поскольку речь идет об их активности в лечебных целях и, как было доказано, миртазапин является безопасным, хорошо переносимым и эффективным антидепрессантом. Тем не менее миртазапин представляет поле деятельности для улучшения. Такое улучшение заключается, кроме прочего, в уменьшении побочных действий. Для миртазапина эти побочные действия, в частности, включают увеличение аппетита, прирост массы тела, сонливость на протяжении дня, сексуальную дисфункцию, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, отек, тремор ног, сухость во рту, избыточный седативный эффект. В частности, для миртазапина необходимо улучшить некоторые его полезные действия, например, улучшение сна и усиление анксиолитического действия, и в достижении более раннего начала действия антидепрессанта. Последнее особенно важно для психиатрии. Известные антидепрессанты обычно требуют достаточно длительного периода приема, вплоть до нескольких недель, до проявления ими антидепрессивной активности. Желательно сократить этот период, предпочтительно до меньше чем одной недели.
Улучшенные лекарственные формы миртазапина описаны в публикациях, имеющих отношение к данной области. В Европейском патенте 436252 раскрываются микрочастицы или гранулы, используемые для получения жидкого фармацевтического состава миртазапина для перорального применения. Эти гранулы при введении в соответствующее количество воды и перемешивании образуют годные для питья суспензии миртазапина. В европейском патенте 431663 раскрывается стабилизированный раствор миртазапина, подходящий для парентерального или перорального введения. В одновременно рассматриваемой патентной заявке РСТ/ЕР 99/02277, описывается другой водный раствор или суспензия миртазапина для перорального применения. Этот продукт отличается тем, что имеет концентрацию миртазапина в диапазоне от 5 до 110 мг/мл, рН в диапазоне от 2,0 до 3,5 и включает загуститель. Раскрывается также предварительно приготовленная смесь, премикс, из которой можно получить этот пероральный раствор или суспензию, добавляя воду, или путем простого контакта со слюной индивидуума, подлежащего лечению. Отмечается, что премикс должен образовывать раствор или суспензию, как описано в РСТ/ЕР 99/02277, т.е. премикс должен быть такой природы, чтобы превратиться в раствор или суспензию, имеющие вышеупомянутые требования к рН. С точки зрения буферной емкости слюны человека это означает, что если премикс предназначается для получения суспензии, уже имеющей рН 2,0-3,5, то он должен содержать относительно большое количество кислоты.
Даже если признано, что такие альтернативные составы миртазапина могут быть использованы, настоящее изобретение непосредственно связано с разработкой дискретных дозированных единиц для перорального введения, которые в полной мере могут служить заменой известных таблеток, представленных на рынке под торговой маркой Remenon®. В соответствии с этим цель настоящего изобретения заключается в улучшении действия миртазапина при введении в виде дискретных дозированных единиц для перорального введения, которые имеют то же самое содержание (активного вещества), как обычные таблетки, и которые биоэквивалентны обычным таблеткам.
Изобретение относится к единичной дозированной лекарственной форме для перорального введения миртазапина, определенной во вступительном абзаце, при этом единичная дозированная лекарственная форма представляет тип состава, распадающийся во рту (перорально распадающийся), и которое включает средство, которое, по существу, препятствует высвобождению миртазапина перорально (т.е. в ротовой полости, а не в желудочно-кишечном тракте).
Таким образом, дискретные пероральные единичные дозированные лекарственные формы имеют то же содержание (активного вещества), как известные таблетки и, что неочевидно из рассмотрения предшествующего уровня техники, являются биоэквивалентными известным таблеткам с содержанием 15, 30 и 45 мг миртазапина. Неожиданно, и не предполагая уменьшить все побочные действия для всех пациентов, оказалось, что единичные дозированные лекарственные формы согласно изобретению могут быть использованы для того, чтобы вызвать улучшения в действии миртазапина, такие как начало действия антидепрессанта в пределах одной недели и уменьшение проявления побочных действий, таких как прирост массы тела и избыточный седативный эффект.
Изобретение раскрывается более подробно ниже, ссылаясь на различные характеристики дозированных единиц.
Единичные дозированные лекарственные формы представляют дискретные единицы, подходящие в качестве единичных доз для пациента-человека, при этом каждая содержит заранее установленное количество активного вещества, в данном случае 15-45 мг миртазапина, например, таблетки, пилюли, капсулы и т.п.
Пероральное введение означает, что единичную дозированную лекарственную форму вводят через рот пациента, каким бы образом после этого ни высвобождалось и ни абсорбировалось лекарственное средство.
Фармацевтический состав представляет композицию, содержащую активное вещество, либо как таковое (и в этом случае состав представляет активное вещество), или в комбинации с другими компонентами, которые не признаны как активные средства, применяемые в лечебных целях, а которые просто способствуют удерживанию активного вещества. Такими (инертными) ингредиентами обычно являются разбавители, наполнители, стабилизаторы и другие адъюванты.
Миртазапин, который представляет соединение 1,2,3,4,10,14 β-гексагидро-2-метилпиразо[2,1-а]пиридо[2,3-с]бензазепин, как предполагается, включает соединение per se, а также его фармацевтически приемлемые соли. Соединение можно получить как изложено в патенте США №4062848 van der Burg.
Следует иметь в виду, что миртазапин содержит центр хиральности. Настоящее изобретение включает каждый из индивидуальных, (R) и (S), энантиомеров миртазапина и их соли в форме, в основном свободной от другого энантиомера (т.е. имеющие энантиомерную чистоту выше чем 95% и предпочтительно выше чем 99%), а также смеси энантиомеров в любом соотношении, включая рацемическую смесь.
Термин "фармацевтически приемлемые наполнители" широко известен, и его используют в данной области для отнесения ко всем тем, обычно инертным, веществам, которые может содержать фармацевтический состав помимо активного вещества и которые, как признано, являются безопасными для этой цели. Такие наполнители включают носители, разбавители, связующие, смазки, глиданты, дезинтеграторы, красители, корригенты, стабилизаторы и т.п. Эти типы компонентов известны специалисту в данной области, и они не требуют дополнительного разъяснения. В различных нижеперечисленных руководствах, смотри, например, The standard English language text Gennaro et al.. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. Mack Publishing Company, 1990, especially Part 8: Pharmaceutical Preparation and Their Manufacture), изложены способы получения таблеток, капсул и пилюль и их соответствующие компоненты. Пероральные твердые лекарственные формы, к которым, главным образом, имеет отношение настоящее изобретение, описаны в главе 89.
Термин "перорально распадающаяся единичная дозированная лекарственнвая форма" определяет тип единичных дозированных лекарственных форм, к которым имеет отношение данное изобретение, в отличие от стандартных таблеток. Таким образом, термин относится к единичным дозированным лекарственным формам, которые, после перорального введения, распадаются во рту и/или пищеводе, а не в желудке или желудочно-кишечном тракте. Его, как правило, связывают со временем распадаемости меньше чем 60 секунд. Примеры включают шипучие таблетки, быстрорастворяющиеся, быстрораспускающиеся (плавящиеся) таблетки, сублингвальные (подъязычные) таблетки.
С целью более четкого определения состава в соответствии с изобретением делается ссылка на следующие три фундаментально различные категории твердых лекарственных форм, которые могут различаться, но которые все служат для введения лекарственного средства через рот:
(a) единичные дозированные лекарственные формы, которые необходимо проглотить и которые должны распадаться в желудке или желудочно-кишечном тракте, чтобы лекарственное средство высвобождалось в желудочно-кишечном тракте; абсорбция (всасывание) лекарственного средства происходит через желудочно-кишечный тракт; примеры включают классические спрессованные таблетки и капсулы, заполненные гранулятом;
(b) распадающиеся в ротовой полости подъязычные или трансбуккальные (защечные) единичные дозированные лекарственные формы; их нельзя эффективно проглотить или разжевать, так как они быстро распадаются во рту после контакта со слюной; они высвобождают лекарственное средство местно в подъязычном или щечном кармане; абсорбция (всасывание) лекарственного средства происходит через подъязычную или щечную слизистую оболочку; примеры включают подъязычные или защечные таблетки;
(c) распадающиеся в ротовой полости единичные дозированные лекарственные формы, которые нельзя проглотить целиком, но которые распадаются во рту спонтанно или посредством разжевывания или сосания; лекарственное средство высвобождается из дезинтегрированных частиц в пищеводе или желудке, после чего происходит абсорбция (всасывание) через желудочно-кишечный тракт; примеры: шипучие таблетки или таблетки из множества частиц, каждая с покрытым или каким-либо другим способом инкапсулированным лекарственным средством, или с лекарственным средством, которое по своей природе не абсорбируется (всасывается) через слизистую оболочку (ротовой полости).
Согласно изобретению перорально распадающиеся таблетки представляют таблетки категории (с), т.е. такой природы, что миртазапин абсорбируется по крайней мере большей частью, таким же образом, как через нормальный пероральный маршрут. В случае подъязычного или защечного путей, которые разработаны для того, чтобы иметь прямую абсорбцию (всасывание) активного вещества через слизистую оболочку, а не через первое превращение при прохождении печеночно-гастро-кишечной системы, рассматриваемая таблетка обычно не эквивалентна по биодоступности обычным пероральным таблеткам. В соответствии с изобретением разработана лекарственная форма миртазапина, которая с принципиальной точки зрения сопоставима с существующими обычными спрессованными таблетками, однако с неожиданными преимущестами, обнаруживаемыми при распаде в ротовой полости.
Фармацевтические составы, распадающиеся в ротовой полости, известны специалистам в данной области. Имеются ссылки, например, на ЕР 636364, ЕР 737473, патент США 5178878, патент США 6024981 и патент США 5464632. Все они имеют отношение к составу из частиц активного ингредиента, где частицы сцеплены вместе таким образом, чтобы быстро распадаться после перорального введения. В патенте ЕР 636364 распадаемость осуществляется при помощи способных к распаду в воде, сжимающихся, углевода и связующего. В патенте США 5178878 раскрытая фармацевтическая лекарственная форма содержит микрочастицы, которые включают в таблетке разрыхляющее средство. Когда таблетку принимают перорально, шипучее (газообразующее) разрыхляющее средство (дезинтегратор) способствует быстрой распадаемости таблетки и способствует высвобождению микрочастиц и проглатыванию микрочастиц прежде, чем фармацевтический компонент высвободится из микрочастиц. В патенте США 5464632 раскрывается другая, способная быстро распадаться, таблетка, состоящая из множества микрочастиц. Она содержит смесь наполнителей, которая является подходящей для придания таблетке такой скорости распадаемости, при которой она распадается во рту за меньшее время, чем 60 секунд, где активное вещество присутствует в форме покрытых микрокристаллов или микрогранул. В патенте США 5225197 раскрывается другой фармацевтический состав, который может быть подходящим в качестве перорально распадающегося состава в настоящем изобретении. Это жевательная таблетка, включающая лекарственное средство, диспергированное в жевательной основе, такой как маннит, вместе с шипучей парой, такой как лимонная кислота - бикарбонат натрия.
Средства, которые по существу препятствует пероральному высвобождению миртазапина, имеют функцию, заключающуюся в предотвращении абсорбции миртазапина как в случае, когда речь идет о подъязычном или защечном составе. Хотя теоретически, например, может быть разработана соль миртазапина, которая могла бы предотвратить пероральную абсорбцию, предпочтительно, чтобы соединение, как таковое, оставалось неизменным, и средство, которое препятствует пероральному высвобождению, в действительности защищало бы миртазапин до тех пор, пока его не проглотят. Такие средства известны не только из публикаций, имеющих отношение к перорально распадающимся дозированным единицам, но также из публикаций, имеющих отношение к композициям пролонгированного высвобождения, таких как ЕР 318328. Подходящим средством является слой покрытия на активном агенте, который относится к такому типу, который обычно остается неповрежденным во рту и обычно растворяется, распадается (или который открывается иным способом), чтобы высвободить активное вещество, когда требуется. Хотя, в полном смысле слова, покрытия пролонгированного высвобождения не являются предпочтительными, принимая во внимание требуемую биоэквивалентность дозированных единиц в соответствии с настоящим изобретением, обычным таблеткам, специалист в данной области способен, не прибегая к чрезмерному экспериментированию, испытать такие покрытия на миртазапине и установить требуемое время высвобождения в желудке при помощи простого теста на растворение в кислой среде. Такие тесты описаны в вышеупомянутой ссылке Gennaro, глава 31.
Подходящие покрытия для активного вещества, среди других, описаны в вышеупомянутых публикациях, касающихся перорально распадающихся единичных дозированных лекарственных форм, ЕР 636364, патент США 5178876 и патент США 5464632. Так, ЕР 636364 касается нескольких, маскирующих (неприятный) вкус, композиций, которые с таким же успехом пригодны в качестве покрытий, препятствующих пероральному высвобождению миртазапина. Делается ссылка на способы и вещества, раскрытые в ЕР 636364, а не на повторение этого раскрытия полностью в описании. Эти покрытия могут представлять смеси, как подробно описано в указанном патенте. Предпочтительно составлять покрытие из только одного вещества, которое в соответствии с ЕР 636364 может быть гидроксипропилцеллюлозой, гидроксиэтилцеллюлозой, Eudragit® E100 (метиламиноэтил-метакрилат и нейтральные сложные эфиры метакриловой кислоты, доступные от Rohm Pharma GmbH) или гидроксипропилметилцеллюлозой. В патенте США 5178878 раскрываются подобные защитные материалы, включая другие материалы Eudragit®.
Следует иметь в виду, что единичные дозированные лекарственные формы согласно изобретению не требуют наличия нежелательно большого количества кислоты, которое обычно необходимо, если после контакта со слюной должно быть достигнуто значение рН от 2 до 3,5. По существу, для перорального раствора или суспензии согласно РСТ/ЕР 99/02277, чтобы предотвратить локальное анестезирующее действие, требуется низкий рН. В соответствии с настоящим изобретением средство, которое препятствует выделению миртазапина перорально, в то самое время может функционировать как маскировка неприятного вкуса, а также как защитный слой в случае местного анестезирующего действия.
Ввиду щелочной природы миртазапина, соединение, как было установлено, оказалось неожиданно подходящим для того, чтобы снабдить его полимерным покрытием, которое имеет закрытую структуру при нейтральном, слабо щелочном рН 7,4, обнаруженном во рту, и которое имеет более открытую структуру в среде высокой кислотности желудка, тем самым выделяя миртазапин по существу тем же путем, как стандартные таблетки. Такие полимеры, которые, как полагают, проявляют свое действие, претерпевая конформационное изменение в зависимости от рН, известны специалисту в данной области. Предпочтителен вышеупомянутый Eudragit®.
Как отмечалось выше, перорально распадающиеся единичные дозированные лекарственные формы часто включают небольшие частицы, микрочастицы или другое вещество в виде микрочастиц. Указанные частицы могут включать активный ингредиент. В таком случае частица сама по себе может функционировать, предотвращая пероральное выделение миртазапина, содержащегося в ней. Или же, что является предпочтительным в случае, когда речь идет о миртазапине, такие маленькие частицы покрывают активным веществом. Еще предпочтительнее, чтобы маленькие частицы представляли так называемые "non-pareils", которые известны в данной области как высоко однородные частицы сахара, имеющие четкую сферическую (подобную шарику) форму. В данной области известно использование таких non-pareils для нанесения на них лекарственных средств. Как указывалось выше, миртазапин, в свою очередь, предпочтительно покрывают полимером, таким как Eudragit®.
Суммируя, пероральная единичная дозированная лекарственная форма данного изобретения представляет новую комбинацию антидепрессанта, миртазапина, в единичной дозированной лекарственной форме перорально распадающегося типа. Единичная дозированная лекарственная форма, быстро распадающаяся после перорального введения, биоэквивалентна обычным таблеткам, но может привести к преимуществам в плане проявления побочных действий и начала действия (антидепрессанта). Следует иметь в виду, что начало действия антидепрессанта обычно не связано со временем распадаемости, поскольку начало действия обычно рассматривают, исходя из недель, в то время как таблетку дают ежедневно. Действие антидепрессанта можно определять несколькими путями, в основном при помощи шкалы оценки депрессии по Гамильтону, шкалы клинических глобальных наблюдений и/или шкалы оценок депрессии по Montgomery Asberg.
Кроме того, изобретение относится к использованию миртазапина для получения лекарственного средства для лечения депрессии, где лекарственное средство представляет единичную дозированную лекарственную форму вышеупомянутого перорально распадающегося типа и где, в основном, предотвращено высвобождение миртазапина перорально (во рту). Кроме того, изобретение относится к способу лечения, включающему введение пациенту-человеку, при необходимости такого лечения, по крайней мере одной единичной дозированной лекарственной формы вышеупомянутого перорально распадающегося типа, и где миртазапин, в основном, защищен от того, чтобы высвобождаться перорально. Во всех случаях предпочтительно, чтобы миртазапин не выделялся перорально в более чем 90% и наиболее предпочтительно не выделялся вообще. Единичная дозированная лекарственная форма предпочтительно включает миртазапин с нанесенным покрытием, как описано выше.
Изобретение дополнительно раскрывается, ссылаясь на нижеследующие примеры.
ПРИМЕР 1
Получают перорально распадающиеся таблетки, содержащие 30 мг миртазапина каждая, используя нижеследующие наполнители: маннит, кросповидон, бикарбонат натрия, лимонную кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, аспартам, стеарат магния, корригент, инертные частицы - однородные по размеру частицы сферической формы из сахара (non-pareils), повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, Eudragit E100. На вышеуказанные частицы (non-pareils) наносят слой покрытия из миртазапина обычным способом. Затем эти покрытые миртазапином частицы покрывают слоем из Eudragit E100 способом, описанным в ЕР 636364. Затем полученные покрытые частицы объединяют с оставшимися наполнителями в шипучий состав в соответствии с примером 1 патента США 5178878.
ПРИМЕР 2
Испытание биоэквивалентности перорально распадающейся таблетки миртазапина в соответствии с примером 1, в сравнении с таблеткой, имеющейся на рынке, содержащей то же самое количество миртазапина (30 мг), которая известна под торговым названием Remeron®, после одного перорального введения в условиях голодания.
Метод: открытое, рандомизированное, с двумя лечениями, двумя периодами, двумя последовательностями перекрестное исследование.
Число субъектов: в испытании участвовали сорок субъектов (20 мужчин и 20 женщин), которые все завершили испытание. Сорок субъектов получили два лечения.
Лечение Т (испытание): однократная пероральная доза одной таблетки в соответствии с примером 1 в условиях голодания. С таблеткой воду не давали.
Лечение R (сравнение): однократная пероральная доза одной таблетки типа Remeron® (содержащая 30 мг миртазапина) в условиях голодания, за которой следует 200 мл не содержащей карбоната воды.
Продолжительность лечения: два приема однократной дозы, разделенные периодом промывки из по крайней мере двух недель.
Фармакокинетика: отбирали пробы крови на определение концентрации миртазапина перед дозой, 15, 30, 45, 60 и 90 минут и 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после введения миртазапина. Из индивидуальных кривых "концентрация в плазме в зависимости от времени" получают нижеследующие параметры: Смакс, tмакс, ППКtпослед (AUC0-tlast), t1/2, λz и ППК0-((AUC0-∞). Из первичных параметров Смакс, ППК0-tпослед и ППК0 - ∞ рассчитывают параметрические оценки точки истинного отношения "тест/сравнение" с их 90% доверительными интервалами (мультипликативная модель), полученными из дисперсионного анализа. Параметры считают биоэквивалентными, если доверительный интервал 90% находится полностью в области принятия гипотезы (0,80-1,25). Для tмакс провели испытание классической гипотезы, используя анализ ANOVA.
Результаты: смотри таблицу 1.
Заключение: сравнительный состав и испытываемый состав являются биоэквивалентными в отношении максимальной концентрации, площади под кривой от нуля вплоть до времени последней измеряемой концентрации и площади под кривой от времени нуль вплоть до бесконечности.
ПРИМЕР 3
Испытание начала действия антидепрессанта, а также массы тела, сексуальных функций и других воздействий, связанных с миртазапином, как результат введения субъектам-людям с Главным Депрессивным Эпизодом (согласно критериям DSM-IV) единичной дозированной лекарственной формы в соответствии с изобретением. Субъектов оценивали с целью установления действия антидепрессанта в пределах первой и второй недели лечения. Последующие оценки делали раз в две недели.
| Таблица 1 | |||
| Результаты испытания биоэквивалентности | |||
| Параметр | Оценка точки | 90% Д.И. | Вывод |
| Cмакс | 1,072 | 0,948-1,212 | биоэквивалент |
| ППК0-tпослед | 1,103 | 1,052-1,156 | биоэквивалент |
| ППК0-∞ | 1,101 | 1,049-1,156 | биоэквивалент |
Claims (5)
1. Единичная дозированная лекарственная форма для перорального введения, включающая фармацевтический состав миртазапина или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемые наполнители и слой, который покрывает миртазапин и предохраняет миртазапин от перорального высвобождения, причем единичная дозированная лекарственная форма является перорально распадающейся и покрывающий слой распадается в кислой среде желудка.
2. Единичная дозированная лекарственная форма по п.1, в которой слой представляет собой полимер.
3. Единичная дозированная лекарственная форма по п.2, в которой полимер получен из мономеров метиламиноэтилметакрилата и нейтрального метакрилового эфира.
4. Единичная дозированная лекарственная форма по п.3, в которой миртазапин, в свою очередь, нанесен на инертные частицы.
5. Единичная дозированная лекарственная форма по п.4, в которой частицы представляют однородные частицы сферической формы (non-pareils).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99203338 | 1999-10-13 | ||
| EP99203338.1 | 1999-10-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002112238A RU2002112238A (ru) | 2004-01-10 |
| RU2261098C2 true RU2261098C2 (ru) | 2005-09-27 |
Family
ID=8240737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002112238/15A RU2261098C2 (ru) | 1999-10-13 | 2000-10-09 | Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1223914B1 (ru) |
| JP (1) | JP5561885B2 (ru) |
| KR (1) | KR100708560B1 (ru) |
| CN (1) | CN1173701C (ru) |
| AR (1) | AR026010A1 (ru) |
| AT (1) | ATE274899T1 (ru) |
| AU (1) | AU780379B2 (ru) |
| BR (1) | BR0014593A (ru) |
| CA (1) | CA2386547C (ru) |
| CO (1) | CO5251412A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ20021315A3 (ru) |
| DE (2) | DE60013466T2 (ru) |
| ES (1) | ES2194618T3 (ru) |
| HK (1) | HK1046641B (ru) |
| HU (1) | HUP0203148A3 (ru) |
| IL (2) | IL148777A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA02003519A (ru) |
| NO (1) | NO20021730L (ru) |
| NZ (1) | NZ518165A (ru) |
| PE (1) | PE20010699A1 (ru) |
| PL (1) | PL200858B1 (ru) |
| PT (1) | PT1223914E (ru) |
| RU (1) | RU2261098C2 (ru) |
| SK (1) | SK6452002A3 (ru) |
| TR (1) | TR200200978T2 (ru) |
| TW (1) | TWI256309B (ru) |
| WO (1) | WO2001026621A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200202293B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100346832C (zh) * | 2002-02-07 | 2007-11-07 | 法玛西雅公司 | 经粘膜递送的药物剂型 |
| EP1689371A2 (en) * | 2003-11-25 | 2006-08-16 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical compositions of mirtazapine |
| DE102004034043A1 (de) * | 2004-07-13 | 2006-02-09 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Feste pharmazeutische Zusammensetzung, die Mirtazapin enthält |
| JP2009528289A (ja) * | 2006-02-27 | 2009-08-06 | ミシャロウ、アレクサンダー | 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法 |
| CN101129341B (zh) * | 2006-08-22 | 2011-06-01 | 上海医药工业研究院 | 口内崩解组合物及其制备方法 |
| EP2377522B1 (en) | 2010-04-15 | 2013-01-16 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same |
| CN102993208B (zh) | 2011-11-22 | 2017-01-18 | 北京哈三联科技股份有限公司 | 去甲肾上腺素和选择性五羟色胺受体阻断剂及其应用 |
| ES2821773T3 (es) * | 2012-03-02 | 2021-04-27 | Rhodes Pharmaceuticals Lp | Formulaciones de liberación inmediata resistentes a la manipulación |
| CN104095824B (zh) * | 2013-04-09 | 2016-08-31 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种米氮平缓释片及其制备方法 |
| DK3261645T3 (da) | 2015-02-27 | 2021-06-07 | Dechra Ltd | Stimulering af appetit, håndtering af vægttab og behandling af anoreksi hos hunde og katte |
| JP6601844B2 (ja) * | 2016-12-05 | 2019-11-06 | 共和薬品工業株式会社 | 光安定性に優れたミルタザピン含有医薬製剤 |
| CN111714463B (zh) * | 2020-08-14 | 2022-06-17 | 华农（肇庆）生物产业技术研究院有限公司 | 米氮平口服剂及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0436252A1 (en) * | 1989-12-30 | 1991-07-10 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical preparation for oral administration in fluid form |
| EP0737473A1 (en) * | 1989-10-02 | 1996-10-16 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form |
| RU2107058C1 (ru) * | 1992-10-07 | 1998-03-20 | Акцо Нобель Н.В. | Способ выделения энантиомеров из рацемической смеси |
| RU97110083A (ru) * | 1996-06-19 | 1999-05-27 | Акцо Нобель Н.В. | Комбинация, фармацевтическая композиция, способ лечения, использование и упаковка |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| US5178878A (en) * | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| JPH0436252A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Nippon Alkyl Alum Kk | 光学活性アルキニルアルコールの製造方法 |
| JP3168695B2 (ja) * | 1991-06-14 | 2001-05-21 | 三菱化学株式会社 | ショ糖脂肪酸エステルの置換度の低下方法 |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| JPH05163137A (ja) * | 1991-12-12 | 1993-06-29 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 有核顆粒 |
| CA2128820A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Walter G. Gowan, Jr. | Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof |
| JPH0737473A (ja) * | 1993-07-27 | 1995-02-07 | Murata Mfg Co Ltd | 圧力スイッチ |
| IL121076A (en) * | 1996-06-19 | 2000-10-31 | Akzo Nobel Nv | Pharmaceutical combinations comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors |
| JPH10139659A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Freunt Ind Co Ltd | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
| JP3870470B2 (ja) * | 1997-02-07 | 2007-01-17 | 大正製薬株式会社 | マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤 |
-
2000
- 2000-09-19 TW TW089119264A patent/TWI256309B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-09 HU HU0203148A patent/HUP0203148A3/hu unknown
- 2000-10-09 KR KR1020027004668A patent/KR100708560B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 CZ CZ20021315A patent/CZ20021315A3/cs unknown
- 2000-10-09 WO PCT/EP2000/009863 patent/WO2001026621A2/en not_active Ceased
- 2000-10-09 PL PL354584A patent/PL200858B1/pl unknown
- 2000-10-09 SK SK645-2002A patent/SK6452002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-10-09 BR BR0014593-9A patent/BR0014593A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-09 CN CNB008142041A patent/CN1173701C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 DE DE60013466T patent/DE60013466T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 MX MXPA02003519A patent/MXPA02003519A/es unknown
- 2000-10-09 HK HK02108207.0A patent/HK1046641B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-09 AT AT00971346T patent/ATE274899T1/de active
- 2000-10-09 IL IL14877700A patent/IL148777A0/xx unknown
- 2000-10-09 CA CA2386547A patent/CA2386547C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-09 EP EP00971346A patent/EP1223914B1/en not_active Revoked
- 2000-10-09 PT PT00971346T patent/PT1223914E/pt unknown
- 2000-10-09 DE DE1223914T patent/DE1223914T1/de active Pending
- 2000-10-09 ES ES00971346T patent/ES2194618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 JP JP2001529412A patent/JP5561885B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-09 NZ NZ518165A patent/NZ518165A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-09 TR TR2002/00978T patent/TR200200978T2/xx unknown
- 2000-10-09 RU RU2002112238/15A patent/RU2261098C2/ru active
- 2000-10-09 AU AU10232/01A patent/AU780379B2/en not_active Expired
- 2000-10-11 AR ARP000105347A patent/AR026010A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 CO CO00077918A patent/CO5251412A1/es active IP Right Grant
- 2000-10-13 PE PE2000001100A patent/PE20010699A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-20 IL IL148777A patent/IL148777A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 ZA ZA200202293A patent/ZA200202293B/en unknown
- 2002-04-12 NO NO20021730A patent/NO20021730L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0737473A1 (en) * | 1989-10-02 | 1996-10-16 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form |
| EP0436252A1 (en) * | 1989-12-30 | 1991-07-10 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical preparation for oral administration in fluid form |
| RU2107058C1 (ru) * | 1992-10-07 | 1998-03-20 | Акцо Нобель Н.В. | Способ выделения энантиомеров из рацемической смеси |
| RU97110083A (ru) * | 1996-06-19 | 1999-05-27 | Акцо Нобель Н.В. | Комбинация, фармацевтическая композиция, способ лечения, использование и упаковка |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101020809B1 (ko) | 펙소페나딘을 함유하는 구강 분산성 정제 | |
| US6117453A (en) | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient | |
| US6376550B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing tramadol for migraine | |
| RU2314810C2 (ru) | Способ лечения с использованием лекарственных форм, содержащих фармацевтические композиции 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0 (2,11).0(4,9)] гексадека-2( 11),3,5,7,9-пентаена | |
| US6245353B1 (en) | Solid, rapidly disintegrating cetirizine formulations | |
| RU2001111887A (ru) | Композиция в виде множества частиц с модифицированным высвобождением | |
| EP0804172B1 (en) | Controlled release potassium dosage form | |
| RU2002113921A (ru) | Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением | |
| RU2261098C2 (ru) | Перорально распадающаяся композиция, содержащая миртазапин | |
| US20060263427A1 (en) | Quinine formulations | |
| NZ506020A (en) | Use of pharmaceutical combinations containing tramadol and an antiemetic | |
| US20110046115A1 (en) | Mirtazapine Solid Dosage Forms | |
| ZA200600159B (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
| BRPI0615989B1 (pt) | Formulação farmacêutica de dosagem oral | |
| JP3170855B2 (ja) | イブプロフェン含有解熱鎮痛剤 | |
| US6008222A (en) | Method for oral administration of buspirone and nefazodone | |
| NO309965B1 (no) | Oralt farmasøytisk antihostepreparat | |
| NZ207768A (en) | Sustained release tablets comprising dipyridamole | |
| CZ79593A3 (en) | Antitussive preparation | |
| JP2019515045A (ja) | 甲状腺ホルモン又はそのアナログを提供する組成物及び方法 | |
| RU2386439C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, включающая винпоцетин и бетагистин, для лечения недостаточности кровообращения мозга | |
| RU2270010C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая снотворным действием | |
| JP2006509789A (ja) | 不安症治療法及び治療薬 | |
| JPH09136843A (ja) | 血圧上昇薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070411 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20120326 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130917 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20140402 |