JP2005508865A

JP2005508865A - アポモルフィン、６ａＲ−（−）−Ｎ−プロピル−ノルアポモルフィンおよびそれらの誘導体、並びにそれらのプロドラッグを効率的に投与するための薬学的処方剤

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Publication number: JP2005508865A
Application number: JP2003503201A
Authority: JP
Inventors: ウィクストレム、ハカン; ディジクストラ、デュルク; クレメルス、トーマス・イフォ・フランヒスカス・フベルト
Original assignee: アクソン・バイオケミカルズ・ビー・ブイ
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2005-04-07
Also published as: CN1531420A; EP1401398A1; SE0102036D0; HUP0400200A2; CZ20033332A3; CN1286451C; PL367883A1; AU2002309429B2; MXPA03011314A; US20080145417A1; HUP0400200A3; NO20035438L; KR20090085162A; IL158898A0; ZA200309048B; US20040220205A1; EA200400007A1; CA2449571A1; WO2002100377A1; KR20040007644A

Abstract

パーキンソン氏病、不穏下肢症候群、男性勃起障害および女性の性的障害からなる群から選択された病気の治療のための効率的な薬学的処方が開示される。前記組成物は、経口／十二指腸内投与に適した薬学的製剤中の活性成分として、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体およびそれらのプロドラッグからなる群から選ばれる少なくとも一つの構成員を、塩基、その薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態で含有する。

Description

本発明は、例えばパーキンソン氏病(PD)、不穏下肢症候群(RLS)、心因性男性勃起障害(MED)、および女性の性的障害、または同様の病気を治療するための、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、並びにそれらの誘導体およびプロドラッグの処方剤の効率的投与に関する。

発明の背景

アポモルフィンは、パーキンソン症候群の患者を治療するために使用されている。例えば、Hagell P. and Odin P., J. Neurosci Nurs Feb, 33 (1): 21-34,37-8 (2001); Deffond et al., J. Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 56: 101-103 (1993); and Durif et al., Clinical Neuropharmacology 16 (2): 157-166 (1993)を参照されたい。更に、アポモルフィンはアルコール依存症、統合失調症、変形性筋失調症、幻覚、偏頭痛、シャックリ、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー(tardative dyskinesia)、および最近では男性勃起障害の治療のためにも考慮されている。

パーキンソン氏病は、黒質からのドパミン作動性（DA作動性）ニューロン細胞実体の喪失、および黒質および線条体における低DAレベルをもたらす神経末端の変性によって生じる、進行性の神経変性疾患である。パーキンソン氏病は、慢性の進行性運動障害を特徴とし、その主な症状は安静時の震顫、筋肉硬直、並びに歩行時の停止、開始および方向転換における困難を伴う随意運動回数の減少（運動低下）である。持続的な震顫が対立筋群の過剰緊張に重なり、運動の開始が益々困難かつ遅くなる。進行した段階では、患者の運動は実質的に「凍結」され、患者は自分をケアすることができない。研究により、パーキンソン氏病の症状は線条体DAの含量が正常時の20〜40％にまで低下したときに現れることが示された。

パーキンソン氏病は線条体からのDA喪失に関連するので、通常はDAを補充する薬剤で治療され、これらのうちで最も共通に使用されるのはレボドパである。レボドパは、脳内においてドパデカルボキシラーゼによりDAに変換され、治療効果を奏するのはこのDAである。レボドパは、大きな投与量で頻繁に投与されなければならない。加えて，末梢組織でのDAの産生は望ましくない副作用を生じる。

従って、レボドパは、脳におけるレボドパの作用を高め且つその末梢作用を最小にするために、通常は他の薬物と組合せて与えられる。特に、レボドパは通常、脳の外でレボドパのDAへの分解を阻害することにより末梢での望ましくない作用を低減する、カルビドパのような血液／脳障壁を通過できない末梢ドパデカルボキシラーゼ阻害剤と組合せて与えられる。この阻害剤はまた、相対的に多量のレボドパの経口投与量が脳に達することを保証し、従ってレボドパの投与量を低減することを可能にし、これは末梢での副作用をも低減する。加えて、ドンペリドン（domperidone）のような血液／脳障壁を通過しない末梢DAアンタゴニストは、レボドパの悪心および嘔吐の副作用を低減するために投与してもよい。

上記で述べた副作用に加えて、レボドパの長期使用には更なる望ましくない作用が伴う。特に、多くの患者が、DA受容体の過剰な活性化の結果である不随意の舞踏病に似た運動を発症する。これらの運動は、通常は顔面および四肢を冒し、非常に重篤になる可能性がある。このような運動は、レボドパの投与量を減少すれば消失するが、これにより硬直が再発する。更に、有益な効果と望ましくない効果との間のマージンは、レボドパ治療の期間が増大するに伴って徐々に狭くなる。この効果と闘うための従来の方法は、全体の投与量を一定に維持しながら、レボドパの投与頻度を増大させることである。このアプローチは、投与終了時の劣化（end-of-dose deterioration）を低減し、また患者が高ピーク投与量で起きる運動障害を発症する可能性を減少させる。

長期のレボドパ治療の更なる合併症は、臨床状態の迅速な変動の発生であり、この場合、患者は数分から数時間に亘る周期で運動と静止の間で急激に切替わる。この現象は、「オン／オフ効果」として知られており、「オン」状態は、略正常な運動機能が得られる好ましい状態であり、「オフ」状態は、運動性低下期間の筋緊張異常姿勢を特徴とする。実際、この効果は、患者が歩行中に急に停止し、または数分間正常に座っていた椅子から立ちあがれなくなるような可動性の急激な喪失を生じる可能性がある。この効果は、通常はレボドパの操作によっては影響されず、また別の薬物での治療を必要とするかも知れないい。レボドパ治療の上記の長期副作用に加えて、レボドパの有効性は最早有効でなくなるまで経時的に徐々に低下することが分かっている。また、レボドパでの治療を受けている患者には悪性メラノーマの発生増大が観察されており、従って、レボドパでの治療は悪性メラノーマの発症にリンクする可能性があることが示唆されている。従って、パーキンソン氏病の治療におけるレボドパの使用は、理想的なものとは程遠いものである。

パーキンソン氏病の治療への別のアプローチは、DAの作用を模した薬物を使用することである。このような薬物は、DA不足の黒体線条体経路内のDA受容体を直接刺激するので、一括してDAアゴニストとして知られている。レボドパとは異なり、DAアゴニストは、脳内で活性化合物に変換される必要はない。また、DAアゴニストは、DA受容体に直接作用し、従ってこのような患者でのDA産生神経細胞の欠乏に影響されないから、最早レボドパが有効でない進行段階のパーキンソン氏病患者においても有効である。しかし、DA受容体に対するこのようなDAアゴニストの作用は、悪心、嘔吐および錐体外路効果のような、衰弱させる可能性のある望ましくないDA作動性の効果を起こし、またアポモルフィンのような幾つかのDAアゴニストには、特に高投与量を用いるときに、鎮静、呼吸抑制、低血圧、徐脈、発汗および欠伸のような更なる望ましくない副作用をも伴う。このような副作用の重篤度および性質は、当該薬物の投与モードによって影響される可能性がある。例えば、アポモルフィンを含む研究では、この薬物の種々の投与経路が研究されてきた。しかし、アポモルフィン錠剤の経口投与は、必要な治療効果を達成するために高い投与量を必要とした。また、このような経口形態を含む長期の研究は、血中尿素窒素の説明できない上昇のため、7〜10日後に停止された。アポモルフィン錠剤の舌下投与は、長期の使用に際して重篤な胃炎を生じ、治療された患者の半数において頬粘膜の潰瘍を伴った。鼻腔内投与は、試験された患者の幾人かに一過性の鼻詰まり、灼熱感、並びに鼻および唇の腫脹を生じ、鼻粘膜の化学炎症と考えられる症状のために中止しなければならなかった（Zaleska, B. et al., Neurol. Neurochir. Pol. 33: 1297-1303,1999）。

従って、高い初回通過代謝（high first pass metabolism）を回避するような、パーキンソン氏病を治療するためのアポモルフィンを投与する唯一の満足な方法は、皮下投与であることが分かっているので、唯一の商業的に入手可能なアポモルフィンの製剤は、皮下注射または皮下注入のための液体である。それでも、皮下投与は、悪心および嘔吐のような通常のDAの副作用を回避するものではなく、注射または注入の何れによっても、皮下投与は、特に既にその運動機能が障害を受けている患者では達成するのが容易でなく、従って、患者および看護人の訓練を必要とする。また、皮膚の脱色および結節形成のリスクを最小限にするために、注射部位を12時間ごとに変えなければならない。これらの問題を考慮すれば、レボドパを凌駕するこれら薬剤の臨床的利益にもかかわらず、パーキンソン氏病の治療におけるアポモルフィンのようなDAアゴニストの使用が、レボドパ療法によって生じた「オフ」周期の治療に概ね限定されてきたのは驚くべきことではない。

上記のことから、臨床的観点からは、患者が使用するために効率的で且つ容易な、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィンおよびそれらの誘導体、並びにそのプロドラッグのようなDAアゴニストを投与する方法を見つけるのが望ましいことは明らかである。

不穏下肢症候群（RLS; see also Glasauer FE, Spinal Cord 2001 Mar; 39 (3): 125-33）は、充分に定義された複合症候群（symptom complex）であり、睡眠障害および認識された家族歴に関連することが多い。それは、突発性のRLSとして、または多くの医学的疾患、神経学的疾患もしくは血管の疾患と関連して起きる。突発性RLSにおける神経学的試験およびルーチンの研究は正常である。睡眠ポリグラフは、関連の睡眠障害および睡眠中の周期的四肢運動（PLMS）を記録することによって、RLSの診断を補助する。RLSは中枢神経系（CNS）の機能障害であることを支持する証拠が存在し、恐らくは間脳または上部脳幹を起源とする下行性ドパミン作動性経路の広範な関与を示唆している。これは、DA剤、鎮静剤および神経伝達物質を用いたRLSの治療の成功によって確証される。しかし、RLSはまた、脊髄障害および脊髄病巣と共に起きる可能性があり、脊髄ジェネレータの存在を暗示している。妊娠中におけるRLSの発生は周知であり、幾人かの患者において、その血管疾患との関連性はもう一つの機構を支持する。RLSの一次治療は概ね対症療法的であり、DA剤、DAアゴニスト、オピオイド、および種々の神経伝達物質に影響する他の薬物が充分に効果的である。種々の疾患に関連したRLSの治療は、その基礎をなす病理学的状態または欠乏状態の矯正を目的としている。抗鬱剤の投与は、屡々、RLSの症状を誘発もしくは悪化させる。夜間の皮下アポモルフィン注入は、パーキンソン氏病および不穏下肢症候群の両方において、睡眠の質に対する有益な効果を有することが報告されている（RLS; see Reuter I, Ellis CM, Ray Chaudhuri K, Acta Neurol Scand 1999 Sep; 100 (3): 163-7）。 Reuter et al.による研究は、一晩に亘るアポモルフィン注入が、パーキンソン氏病および不穏下肢症候群の選択された患者における難治性の夜間性不能の克服に有効であり得ることを示唆している。

不能または男性勃起障害は、性交のために充分な勃起を達成および持続できないこととして定義される。何れの症例における不能も、心理学的機能障害（心因性）、一般の生理学的異常（器官的）、神経学的障害（神経性）、ホルモン欠乏（内分泌性）、またはこれらの組み合わせに由来する可能性がある。しかし、これらの説明は正確ではない。現在のところ、診断または治療のための標準化された方法は存在しない。ここで用いる心因性不能は、抗し難い器官における明らかな基礎が存在しない機能的不能として定義される。それは、ある刺激（例えば、自慰、夜間の自発性、または早朝の自発的、エロチックな映像等）には応答して勃起するが、他の刺激（例えばパートナーまたは配偶者の関心）には応答しない能力によって特徴付けられる。しかし、アポモルフィンが作用してヒト患者に勃起応答を生じさせる特定の機構は、未だ完全には理解されていない。舌下アポモルフィン（Uprima；登録商標）は、現在ヨーロッパの幾つかの国において、男性勃起機能障害を治療するために市販されている。

アポモルフィンは、経口での生体利用性が非常に低いことが示されている（例えば、Baldessarini et al., in Gessa et al., eds., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol. 1, Raven Press, N. Y. (1981), pp. 219-228を参照されたい）。従って、PD、RLSおよび男性患者の心因性不能の有効な経口のアポモルフィン治療、並びに係る患者を同定できる診断方法のための研究が続けられている。

発明の概要

本発明によって、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体、およびそれらのプロドラッグを投与するための薬学的処方剤が提供され、該処方剤によって、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体およびそれらのプロドラッグの、経口での低い生体利用性を回避することができる。

本発明は、十二指腸内に投与されたアポモルフィンが、胃で終わる従来の経口投与されたアポモルフィンに比較して、薬理学的に非常に強力であるとの動物実験での発見に基づいている。これはNPAについても当てはまる。これに基づいて、本発明は、活性成分として、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体およびそれらのプロドラッグを、塩基またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態で含有する薬学的処方剤であって、前記活性成分が、直接投与またはエンテリックコーティングを施すことにより胃区画（胃部＝胃）を無傷で通過して、十二指腸／小腸内で迅速に溶解および吸収されることによる経口／十二指腸内投与のための薬学的処方剤、または活性成分の制御放出を伴う処方剤（例えば、生分解性のプラスチック骨格中に封入されることによる）の中に含まれる薬学的処方剤を提供する。

幾つかの報告において、薬物水溶液の十二指腸内投与の使用は、錠剤、懸濁液および溶液の（胃の中への）経口投与に比較して、幾つかの有利な特徴を有することが示されている（例えば、 Watari et al., J. Pharmacokinet. Biopharm, Oct. 1983 11 (5), p. 529-545）。特に、十二指腸内経路を使用することによって、主に空胃時間の変動の影響を回避することに起因して、血漿中の薬物濃度の変化は実質的に低下される。更に、化合物のアポモルフィンは、酸化に対して極めて感受性であり、大気と接触している溶液中では分解する。本発明により、上記の欠点はかなりの程度除去される。

発明の詳細な説明

上記で述べたように、本発明はパーキンソン氏病、不穏下肢症候群、性勃起障害および女性の性的障害を治療するための薬学的処方剤であって、その組成物が、経口／十二支腸内投与に適した薬学的製剤中の活性成分として、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体、およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも一つの成分を、塩基またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態で含有する薬学的処方剤を提供する。

好ましい実施形態に従えば、本発明による薬学的処方剤は、適切な賦形剤およびアジュバントと共に前記活性成分を含有する経口投与のための圧縮された錠剤または顆粒の形態であり、小腸（十二指腸、空腸および／または回腸）、例えば十二指腸内で溶解するエンテリックコーティングが施される。

アポモルフィンは、約5 mgの投与量で皮下に投与されるときに、抗パーキンソン症候群薬としての承認された用途を有する、ドパミンD1およびD2受容体アゴニストである。本発明の目的のために、アポモルフィンは、ヒトのPD、RLSおよび／またはEDを治療するために充分な量で経口投与される。これらの異なる症状を治療するために必要とされる投与量は、その症状および個々の患者によって異なり得る。

これは、アポモルフィン、ヒト胃腸管の限定された区画、即ち、小腸（例えば十二指腸）における、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体、およびそれらのプロドラッグの好ましい吸収に起因するものである。

本発明は、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体、およびそれらのプロドラッグのための投与形態であって、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体、およびそれらのプロドラッグからなる、エンテリックコーティングされた迅速に崩壊／溶解する錠剤を利用する投与形態を提供する。このような投与形態は、従来の投与形態と共に、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体およびそれらのプロドラッグを、患者に１日１回以上投与する便利な方法を提供する。

本発明の処方剤は、アポモルフィンを含有する薬学的組成物に関連して当業者に周知の、他の追加の薬剤を含有してもよい。このような薬剤の例としては、制吐剤（例えばドンペリドン）、運動促進剤（pro-kinetic agent；例えばドンペリドン）、安定化剤、抗酸化剤、保存剤およびpH小説剤が挙げられる。

圧縮錠剤または顆粒の形態の本発明の薬学的処方に使用される賦形剤およびアジュバントは、（１）嵩を加えて圧縮生を改善するための充填剤、例えば、乳糖、澱粉、糖アルコール、セルロース誘導体、硫酸カルシウムまたはリン酸カルシウム、（２）当該投与形態を崩壊させるための崩壊剤、例えば、澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ガム、発泡性混合物、（３）顆粒を形成しまたは圧縮性を改善するためのバインダ、例えばガム、糖、澱粉、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、（４）摩擦を減少させるための潤滑剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸金属塩、高融点ワックス、タルク、（５）溶解性改善剤、例えば表面活性剤、アルカリ性緩衝液、および（６）流動性を改善するための滑剤、例えば澱粉、タルク、珪酸塩を含んでいてもよい。

錠剤／顆粒を調製するときには、先ず、活性成分、賦形剤、アジュバント、および可能な他の添加剤の混合物を圧縮することにより、錠剤／顆粒のコアを調製する。次いで、水および／または適切な有機溶媒中の膜形成ポリマー溶液を使用し、またはこのようなポリマーの懸濁液を使用して、例えばパンコーティングまたは流動床コーティングのような従来のコーティング技術により、この錠剤／顆粒のコアにエンテリックコーティング層を適用する。このような膜形成ポリマーの例は、セラックニス（shellac）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成された共重合体、例えばドイツ国ダルムシュタット市のロームファルマ（Rohm Pharma）社からEudragit（登録商標）Sの商標名で市販されている製品である。

これに関連して使用される溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および塩化メチレンが含まれる。

上記膜形成剤の溶液または懸濁液は、任意に、例えばポリエチレングリコール、ひまし油、グリセロール、プロピレングリコール、およびフタル酸エステルのような、薬学的に許容可能な可塑剤を含有していてもよい。

タルクのような分散剤もまた、エンテリックコーティング層に含めてもよい。

この実施形態の一つの変形例に従えば、十二指腸／小腸内で溶解するエンテリックコーティングを設けた圧縮された錠剤／顆粒は、更に、遅延された投与量と共に即時的な放出を与えるために、適切な賦形剤およびアジュバントと共に前記活性成分を含有する外層を提示する。

本発明のもう一つの実施形態に従えば、当該薬学的処方剤は、十二指腸／小腸内で溶解するカプセルの中に封入された、前記活性成分並びに適切な賦形剤およびアジュバントの混合物を含有する。好ましくは、前記混合物は、水または薬学的に許容可能な有機溶媒またはオイルのような溶媒中の、活性成分ならびに制吐剤、安定化剤、抗酸化剤、保存剤および／またはpH調節剤の溶液の形態である。カプセル自身は、胃液には抵抗性であるが、十二指腸に接近および侵入するときに迅速に溶解する材料からなるべきである。

本発明の更なる実施形態によれば、当該薬学的処方剤は、胃部（胃）の中で溶解するカプセルの中に封入されたエンテリックコーティングを施された顆粒の形態であり、前記カプセルは、このエンテリックコーティングを施された顆粒を放出する。この顆粒は、胃の内容物と共に十二指腸の中に流れてそこで崩壊し、または活性成分の制御された放出下で更に小腸へと流れるための最適なサイズを有している。

この活性成分は、それが溶液で存在しない薬学的処方剤で用いるときは、微細化された形態、例えば0.1〜20μｍ、好ましくは0.1〜5μmの範囲内の粒子サイズを有する形態とすべきである。このようなエンテリックコーティングされた粒子は、好ましくは、胃液の中で迅速に崩壊するカプセルの中に封入することができる。そのエンテリックコーティングによって胃液に耐えるこの自由粒子は、胃を空にする際に、胃内容物と共に十二指腸の中に流れるための最適なサイズを有する。十二指腸において、これらの粒子は制御された速度で崩壊し、該速度はこれら粒子のコーティングのために選ばれた処方に依存する。

本発明の更なる実施形態に従えば、当該薬学的処方剤は、患者の腹部壁を貫通する十二指腸カテーテルにより、または鼻腔十二指腸カテーテルにより、十二指腸内へ投与するのに適した形態にある。

この実施形態において、活性成分は、好ましくは水もしくは薬学的に許容可能な有機溶媒、またはオイルのようなキャリアの中に溶解される。しかし、キャリア中の活性成分の懸濁液もまた想定される。

アポモルフィンおよびその誘導体が酸化に対して感受性である事実を考慮して、本発明の処方剤は、大気との接触の回避を含め、酸素の排除下で調製および保存されるべきである。

本発明による薬学的処方剤は、活性成分として、下記の物質群のなかの少なくとも一つの構成員を含有する：
Ａ）アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン（NPA）、アポモルフィンおよびNPAの対称ジ-(C₂-C₅)アルカノイルエステルおよびその薬学的に許容可能な塩、アポモルフィンおよびNPAのジベンゾイルエステルおよびその薬学的に許容可能な塩；
Ｂ）国際特許出願PCT/SE01/ （2,000年8月17日に出願されたスエーデン国特許出願第0002934-8号の優先権を主張する）に開示された、下記の一般式を有するアポモルフィンプロドラッグおよびその生理学的に許容可能な塩：

ここで、R₁およびR₂の一方は水素またはアセチルであり、他方は(C₃-C₂₀)アルカノイル；ハロ(C₃-C₂₀)アルカノイル；(C₃-C₂₀)アルケノイル；(C₄-C₇)シクロアルカノイル；(C₃-C₆)シクロアルキル(C₂-C₁₆)アルカノイル；ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C_l-C₃)アルキルおよび(C_l-C₃)アルコキシ（後者はまた、1〜3のハロゲン原子によって置換されてもよい）からなる群から選択される1〜3の置換基によって置換されても置換されなくてもよいアロイル；アリール部分がハロゲン、(C_l-C₃)アルキルおよび(C_l-C₃)アルコキシからなる群から選択される1〜3の置換基によって置換されても置換されなくてもよいアリール(C₂-C₁₆)アルカノイル（後者は更に、1〜3のハロゲン原子で置換されてもよい）；およびヘテロアリール部分にＯ、ＳおよびＮから選択される1〜3のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分に2〜10の炭素原子を有し、且つヘテロアリール部分がハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C_l-C₃)アルキルおよび(C_l-C₃)アルコキシ（後者は更に、1〜3のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される1〜3の置換基によって置換されても置換されなくてもよいヘテロアリールアルカノイルであり；またR₃はメチルである。

アポモルフィンの対称ジ(C₂-C₅)アルカノイルエステルおよびジベンゾイルエステルは既に記載されており、このようなエステルの生体利用性の報告も提示されているが、全体の結果は失望させらるものであった。一例として、ジ-ピバロイルエステルプロドラッグは、親化合物のアポモルフィン自体よりも遥かに活性が低かった。

アポモルフィンの対称ジ-(C₂-C₅)アルカノイルエステルのアルカノイル基は、直鎖または分岐鎖であってよい。このような対称ジアルカノイルエステルには、例えば、アポモルフィンのジアセチルエステル、ジプロピオニルエステル、ジブチリルエステルおよびジピバロイルエステルが含まれる。

本発明において使用されるPCT/SE01/ に開示されたアポモルフィンプロドラッグの一つの好ましい群は、アポモルフィンのモノ(C₂-C₅)アルカノイルエステルであり、そのアルカノイル基は直鎖または分岐鎖であってよい。このようなエステルの例には、モノアセチルアポモルフィン、モノブチリルアポモルフィン、およびモノピバロイルアポモルフィンが含まれる。

本発明において使用されるPCT/SE01/ に開示されたアポモルフィンプロドラッグの好ましいもう一つの群は、アポモルフィンの非対称ジアルカノイルエステルであり、そのアルカノイル基の一方はアセチルであり、他方は(C₃-C₅)アルカノイル（その鎖は直鎖でも分岐鎖でもよい）である。このようなエステルの例には、プロピオニル-アセチルアポモルフィン、ブチリル-アセチルアポモルフィン、イソブチリル-アセチルアポモルフィン、イソプロパノイル-アセチルアポモルフィン、およびピバロイル-アセチルアポモルフィンが含まれる。

本発明の更なる側面に従えば、パーキンソン氏病、不穏下肢症候群、男性勃起障害および女性の性的障からなる群から選択される病気を治療する方法であって、治療を必要とする患者に対して、上記で特定した本発明による薬学的処方剤を、効果的な寛解量で経口／十二指腸内で投与することを含む方法が提供される。

次に、多くの例によって本発明を更に説明するが、これらは本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。

例１
アポモルフィン塩酸塩を含有する錠剤の調製
アポモルフィン塩酸塩に、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、コーンスターチ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを、許容可能な薬学的製造プラクティスに従って適切な比率で混合することにより、コア錠剤を調製する。得られた混合物を篩にかけ、適切な錠剤プレスを用いた直接圧縮により凸状の錠剤／顆粒を圧縮し、錠剤／顆粒を得る。

こうして調整された圧縮された錠剤／顆粒に、Eudragit（登録商標）S、プロパノール中の12.5％懸濁液；ポロエチレングリコール6000、33％水溶液；タルク、およびイソプロパノール／アセトン＝1：1から形成された懸濁液により、エンテリックコーティングを施す。コア錠剤／顆粒は、従来のコーティングパンの中で錠剤／顆粒を回転させながら、その表面に上記のEudragit-S懸濁液を噴霧することにより、均一な途切れない表面分布のコーティングを生じるようにエンテリックコーティングを施される。

例２
アポモルフィン誘導体を含有する錠剤の調製
微結晶セルロース（MCC；PH 112, Eur. Ph; from OPG Groothandel B. V., Utrecht, The Netherlands）を、アポモルフィン塩酸（APO）、モノピバロイル-アポモルフィン（MPA；WO 02/14279A1に従って調製；UVPA、Sigma社）と夫々混合した。この混合物において、MCC／アポモルフィンの比率は、5/1 w/w（即ち、83% MCC／17% アポモルフィン誘導体）である。この混合物を、攪拌および振盪によりホモジナイズした。

直径4 mmおよび重量25〜30 mgを有する円形の両面凸形錠剤（12錠）への上記混合物の圧縮を、ESH水圧プレス（Hydro Mooi, Appingedam, The Netherlands）を使用して行った。全ての錠剤について略100 MPaの圧縮圧を使用した。

圧縮の後に、錠剤にエンテリックコーティングを施した。このコーティングは、メタクリル酸／メチルメタクリレート共重合体の30％w/v懸濁液であるEudragit L30（Rohm, Darmstadt, Germany）からなっていた。この物質は酸性pHでは不溶性であるが、中性および塩基性pHでは容易に溶解する。この懸濁液の5 gを、水（4 g）、タルク（0.75 g）、Citroflex（クエン酸トリエチル、Fluka, Buchs, Switzerland）(0.15 g)、およびシリコン消胞剤溶液（Boom, Meppel, The Netherlands）(0.05 g)と混合した。これを使用前に約1時間攪拌した。コーティング法は次の通りであった：錠剤を、直径45mmの平坦な円形篩の中に配置した。ヘアドライヤーを用いて、錠剤を約40〜45℃の温度に予備加熱した。次いで、コーティング液の液滴（30〜50μL）を前記篩に添加し、水が蒸発してしまうまで、熱空気流の下にガラス棒で錠剤を攪拌した。これを8回繰り返して、均一なエンテリックコーティング層を備えた錠剤を得た。次いで、錠剤を一晩放置して乾燥させた。

表１
錠剤のために使用した混合物、およびコーティング前後の錠剤の平均重量

アポモルフィン MCC (mg) 錠剤の重量
誘導体コーティング前(mg) コーティング後(mg)
APO (67.9) 335 29.6 37.4
NPA (66.5) 336 29.9 38.1
MPA (65.2) 336 29.5 39.3
例３
生分解性PLGポリマー中のアポモルフィン塩酸塩（APO）(12%)、およびモノ-ピバロイル-N-プロピル-ノルアポルフィンを含有する錠剤の調製
96 mgの微結晶セルロース（MCC；PH 112, Eur. Ph.；OPG Groothandel B. V., Utrecht, The Netherlands）を、4.2 mgのMPPAと混合した。この混合物を、攪拌および振盪によりホモジナイズした。

直径4 mmおよび重量25〜30 mgを有する円形の両面凸形錠剤（12錠）への上記混合物の圧縮を、ESH水圧プレス（Hydro Mooi, Appingedam, The Netherlands）を使用して行った。PLGポリマー中のAPOから、同様の方法で重量が略40 mgの錠剤を作製した。全ての錠剤について、約100 MPaの圧縮圧を使用した。錠剤の重量は、分析用秤（Mettler-Toledo）で測定した。

圧縮の後に、錠剤にエンテリックコーティング層を施した。このコーティングは、メタクリル酸／メチルメタクリレート共重合体の30％w/v懸濁液であるEudragit L30（Rohm, Darmstadt, Germany）からなっていた。この物質は酸性pHでは不溶性であるが、中性および塩基性pHでは容易に溶解する。この懸濁液5 gを、水（4 g）、タルク（0.75 g）、Citroflex（クエン酸トリエチル、Fluka, Buchs, Switzerland）(0.15 g)、およびシリコン消胞剤溶液（Boom, Meppel, The Netherlands）(0.05 g)と混合した。これを使用前に約1時間攪拌した。コーティング法は次の通りであった：錠剤を、直径45mmの平坦な円形篩の中に配置した。ヘアドライヤーを用いて、錠剤を約40〜45℃の温度に予備加熱した。次いで、コーティング液の液滴（30〜50μL）を前記篩に添加し、水が蒸発してしまうまで、熱空気流の下にガラス棒で錠剤を攪拌した。これを8回繰り返して、均一なエンテリックコーティング層を備えた錠剤を得た。次いで、錠剤を一晩放置して乾燥させた。錠剤の重量は分析用秤（Mettler-Toledo）で測定した。

表２
コーティングの前後の錠剤の重量
錠剤の種類コーティング前の重量（mg）コーティング後の重量（mg）
MPNPA 28.32±1.16 34.39、35.92
APO＋PLG 36.97±0.88 44.06±1.23
＜薬理実験＞
１．行動実験…十二指腸内注入
アポモルフィン塩酸塩（4 mg/kg or 5 mg/kg）およびそのモノピバロイルエステル（4.6 mg/kg or 4.9 mg/kg）並びにN-プロピルノルアポルフィン（NPA; 5 mg/kg）を、ラットの十二指腸の中に１回注射で注入した。これらのラットは、実験の1〜14日前に手術されていた。プラスチックチューブを、十二指腸壁を通して中央区画の周囲に導入し、そのダクトが下方に向くように屈曲させた（即ち、空腸の方に顆粒に向き、且つ長さは約2cm）。実験科学者は、薬理学的活性の全期間に亘って動物を観察し、行動をスコアリングし、下記の詳細を強調した：欠伸、嗅ぎ動作、咀嚼、舐め動作、立ち上り動作、毛繕い、陰茎の毛繕い動作、歩行運動活性および常同動作（stereotypy）。これら行動の一以上が存在する全持続時間をスコアリングした。

対照実験として、アポモルフィン塩酸塩（4 mg/kg）を同じラットに経口投与した。非常に弱いドパミン作動性刺激が観察され、これらの効果が観察された時間は10〜20分であった。

２．行動実験…エンテリックコーティングされた丸薬
例１に記載したようにして調製された、約5 mgのNPA塩酸塩を含有するエンテリックコーティングした一つの錠剤を、麻酔（イソフラン）下で、ラットの喉の中に配置し、先端の鈍った器具で押して喉の中を落下させた。ラットは5分以内に目覚めて、檻を探索した。約3〜4時間後に、ラットは嗅ぎ動作、咀嚼動作、ペニス舐め動作、毛繕いおよび立上り動作を伴う常同動作のような、ドパミン作動性刺激の兆候を示し始めた。この常同動作は24時間以上持続した。

３．NPA塩酸塩を含有するエンテリックコートされた一つの錠剤を用いた、微小透析実験（線条体）
例１に記載したようにして調製された、約5 mgのNPA塩酸塩を含有する一つのエンテリックコートされた錠剤を、薬理実験２に記載した方法でラットに投与し、標準微小透析を行った。

ドパミン放出における初期の減少の後、約2時間後にドパミン放出は減少する。しかし、胃を通過して小腸内でコーティングが除去されるために必要な凡その時間である約4時間後に、ドパミン放出は最大限に減少して対照値の約20％になる。この効果は、実験が停止されるまで数時間持続する。このとき、ラットは常同動作（stereotypy）を行い、これは実験によりドパミン放出の最大減少に等しかった。

４．モノピバロイルアポモルフィン塩基を含有するエンテリックコートされた一つの錠剤を用いた、微小透析実験（線条体）
薬理学的実験２を繰り返したが、ここではNPA塩酸塩の代りに、約5 mgのモノピバロイルアポモルフィン塩基を含有するエンテリックコートされた錠剤を使用した。

約60分後に、ドパミン放出は20％の最大減少（即ち、対照値の80％）にまで低下する。ドパミン放出は、約8時間後に対照値に戻る。

５．約1 mgのモノピバロイル-N-プロピルノルアポルフィン（NPNPA）塩基を含有するエンテリックコートされた一つの錠剤を用いた、微小透析実験（線条体）
薬理実験２を繰り返したが、ここではNPA塩酸塩の代りに、例３に記載したようにして調製された、約1 mgのモノピバロイル-N-プロピルノルアポルフィン（NPNPA）塩基を含有するエンテリックコートされた錠剤を使用した。

ドパミン放出は、1時間〜4時間の間は連続的に減少し（最大減少は対照の30％まで）、次いでピルの適用後18時間で対照の80％の値まで徐々に増大する。注射から4時間〜8時間の間、強い常同動作（stereotypy）が見とめられた。

６．行動実験
麻酔したラットの喉に配置され、先端が鈍った物体で喉の中を押し下げて適用された三つの錠剤（夫々、購入者が分解可能なPLGプラスチックマトリックスに埋設された約5 mgのアポモルフィン塩酸塩を含有し、かつ例３に記載されたように調製されたもの）を用いて、行動実験を行った。

咀嚼動作、嗅ぎ動作、毛繕い、ペニス舐め動作、および幾つかの運動性活動のような行動刺激の弱い兆候が、実験時間（10時間）の間に認められた。従って、少量のアポモルフィンが錠剤から放出され、小腸で吸収されたことは明瞭である。実験は、ラットをイソフランで麻酔し、該ラットの心臓から血液を直接サンプリングすることによって終了した。また、脳を取出して60％ CH₃CN/水の中でホモジナイズし、固形物を遠心分離により除去した。錠剤が未だ存在するかどうかを試験するために、胃から下行結腸までの腸を詳細にチェックした。二つの錠剤が結腸の中に見出され、一つは糞便の予形成片の中に埋設された状態で下行結腸の中に見出された。これら三つの錠剤は真空デシケータ中で一晩乾燥され、秤量された（34.6 mg, 35.5 mg および35.6 mg）。投与前には、これら錠剤の平均重量は約37 mgであった。このことは、腸システムを通過した後の重量がコーティング前の重量と略同じであることを意味している。

従って、より効率的な処方剤は、アポモルフィン、アポモルフィン誘導体、または上記の行動実験における錠剤のために使用したものと同様の生分解性処方剤を充填した、エンテリックコートされたカプセルを使用したものであろう。

Claims

パーキンソン氏病、不穏下肢症候群および勃起障害からなる群から選択される病気を治療するための薬学的処方剤であって、その組成は、経口／十二支腸内投与に適した薬学的製剤中の活性成分として、アポモルフィン、6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン、それらの誘導体、およびそれらのプロドラッグからなる群から選択される少なくとも一つの成分を、塩基またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の形態で含有する薬学的処方剤。
圧縮錠剤／顆粒の形態にある請求項１に記載の薬学的処方剤であって、前記活性成分を適切な賦形剤およびアジュバントと共に含有し、また小腸、例えば十二指腸内で溶解するエンテリックコーティングを施されている薬学的処方剤。
請求項２に記載の薬学的処方剤であって、適切な賦形剤およびアジュバントと共に前記活性成分を含有する更なる外層を有する薬学的処方剤。
請求項１に記載の薬学的処方剤であって、小腸、例えば十二指腸内で溶解するカプセルの中に封入された前記活性成分、並びに適切な賦形剤およびアジュバントの混合物を含有する薬学的処方剤。
請求項４に記載の薬学的処方剤であって、前記混合物が顆粒の形態である薬学的処方剤。
エンテリックコーティングされた顆粒を放出する胃の中で溶解するカプセル内に封入された、エンテリックコーティングされた顆粒形態の請求項２に記載の薬学的処方剤であって、活性成分の制御された放出の下で、胃内容物と共に十二指腸の中に流れてそこで崩壊し、または更に小腸へと下流に流れるための活性成分の最適なサイズを有する薬学的処方剤。
請求項１〜６の何れか１項に記載の薬学的処方剤であって、前記活性成分は0.1〜20μm、好ましくは0.1〜5μmの範囲内の粒子サイズを有する薬学的処方剤。
患者の胃壁を貫通する十二指腸カテーテルにより、または鼻腔十二指腸カテーテルにより十二指腸内への投与に適した形態の、請求項１に記載の薬学的処方剤。
請求項１〜８の何れか１項に記載の薬学的処方剤であって、前記活性成分は、アポモルフィンまたは6aR-(-)-N-プロピル-ノルアポモルフィン(NPA)の薬学的に許容可能な塩である薬学的処方剤。
請求項１〜９の何れか１項に記載の薬学的処方剤であって、前記アポモルフィンプロドラッグは、アポモルフィンおよびNPAの対称ジ(C₂-C₅)アルカノイルエステル並びにその薬学的に許容可能な塩、更にアポモルフィンおよびNPAのジベンゾイルエステル並びにその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される薬学的処方剤。
請求項１〜８の何れか１項に記載の薬学的処方剤であって、前記アポモルフィンプロドラッグは、下記一般式を有する化合物およびその生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される処方剤：

ここで、R₁およびR₂の一方は水素またはアセチルであり、他方は(C₃-C₂₀)アルカノイル；ハロ(C₃-C₂₀)アルカノイル；(C₃-C₂₀)アルケノイル；(C₄-C₇)シクロアルカノイル；(C₃-C₆)シクロアルキル(C₂-C₁₆)アルカノイル；ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C_l-C₃)アルキルおよび(C_l-C₃)アルコキシ（後者はまた、1〜3のハロゲン原子によって置換されてもよい）からなる群から選択される1〜3の置換基で置換されても置換されなくてもよいアロイル；アリール部分がハロゲン、(C_l-C₃)アルキルおよび(C_l-C₃)アルコキシ（後者は更に、1〜3のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される1〜3の置換基で置換されても置換されなくてもよいアリール(C₂-C₁₆)アルカノイル；およびヘテロアリール部分にＯ、ＳおよびＮから選択される1〜3のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分に2〜10の炭素原子を有し、且つヘテロアリール部分がハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C_l-C₃)アルキルおよび(C_l-C₃)アルコキシ（後者は更に、1〜3のハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群から選択される1〜3の置換基で置換されても置換されなくてもよいヘテロアリールアルカノイルであり；またR₃はメチルである。
請求項１１に記載の薬学的処方剤であって、前記アポモルフィンプロドラッグは、アポモルフィンのモノ(C₂-C₅)アルカノイルエステルおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される処方剤。
請求項１１に記載の薬学的処方剤であって、前記アポモルフィンプロドラッグは、アポモルフィンの非対称ジアルカノイルエステルおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択され、そのアルカノイル基の一方はアセチルであり、他方は(C₃-C₆)アルカノイル基である薬学的処方剤。
パーキンソン氏病、不穏下肢症候群、男性勃起障害および女性の性的障害からなる群から選択される病気を治療する方法であって、治療を必要としている患者に対して、有効な感懐量で請求項１〜１２の何れか１項に記載の薬学的処方剤を経口／十二指腸内に投与することを含む方法。