CZ20033332A3 - Farmaceutická formulace pro účinné podání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorphine a jeho derivátů a jeho proléčiv - Google Patents
Farmaceutická formulace pro účinné podání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorphine a jeho derivátů a jeho proléčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033332A3 CZ20033332A3 CZ20033332A CZ20033332A CZ20033332A3 CZ 20033332 A3 CZ20033332 A3 CZ 20033332A3 CZ 20033332 A CZ20033332 A CZ 20033332A CZ 20033332 A CZ20033332 A CZ 20033332A CZ 20033332 A3 CZ20033332 A3 CZ 20033332A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- apomorphine
- pharmaceutical formulation
- alkanoyl
- formulation according
- Prior art date
Links
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 claims description 17
- BTGAJCKRXPNBFI-OAHLLOKOSA-N (8R)-7-propyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline-13,14-diol Chemical compound C([C@H]1N(CCC)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 BTGAJCKRXPNBFI-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 14
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 14
- -1 dibenzoyl ester Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- BZKUYNBAFQJRDM-UHFFFAOYSA-N aporphine Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2N(C)CCC3=CC=CC1=C32 BZKUYNBAFQJRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- QCMQEZNBBPGFKQ-UHFFFAOYSA-N Thalisopynine Natural products CN1CCC2=C(OC)C(OC)=C(OC)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 QCMQEZNBBPGFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FVRABHGHBLRNNR-UHFFFAOYSA-N liriodenine Natural products O=C1C=CC=c2c1cc3nccc4cc5OCOc5c2c34 FVRABHGHBLRNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 25
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 15
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 14
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 4
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 2
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000008441 aporphines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- SFFUEHODRAXXIA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetonitrile Chemical compound FC(F)(F)C#N SFFUEHODRAXXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVFQMAZOBTXCAZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Hexanedione Chemical group CCC(=O)C(=O)CC KVFQMAZOBTXCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005819 Dystonia Musculorum Deformans Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100184723 Homo sapiens PMPCA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025321 Mitochondrial-processing peptidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010028124 Mucosal ulceration Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028741 Nasal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 101100095563 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SEO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002451 diencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016570 early-onset generalized limb-onset dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000024121 nodulation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000009714 positive regulation of behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000001340 torsion dystonia 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se vztahuje na farmaceutické formulace umožňující účinné podávání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorfinu a jejich derivátů a proléčiv, pro léčení chorob jako je Parkinsonova choroba (PD), syndrom neklidných nohou (RLS), erektilní dysfunkce mužů psychogenního původu (MED) a sexuální dysfunkce žen, nebo podobné choroby.
Dosavadní stav techniky
Apomorfin se používá k léčení pacientů trpících Parkinsonovou chorobou. Viz např. Hagell P. a Odin P.ř J.Neurosci Nurs Feb, 33(1):21-34, 37-8 (2001); Deffond a sp., J.Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 56:101-103 (1993) a Durif a sp., Clinical Neuropharmacology, 16(2):157-166 (1993). Kromě toho připadá použití apomorfinu v úvahu při léčení alkoholismu, schizofrenie, dystonia musculorum deformans, halucinací, bolestí hlavy při migréně, škytavky, Huntingtonovy chorey, tarditivní dyskineze a v poslední době u erektilní dysfunkce mužů.
Parkinsonova choroba je progresivní neurodegenerativní onemocnění způsobené úbytkem buněčných těl dopaminergních (DAergních) neuronů v substantia nigra a degenerací nervových zakončení v corpus striatum následkem nízkých hladin DA v substantia nigra a corpus striatum. Parkinsonova choroba je charakterizovaná chronickou, progresivní motorickou dysfunkcí a mezi její hlavní symptomy patří klidový tremor, svalová ztuhlost a snížení frekvence volních pohybů (hypokineze) s problémy při ukončení a zahájení chůze a změně směru při chůzi. Perzistentní ·«·· «*» • φ · · • · · • · · · • · · · ·♦ · · · ·· »» ·«·· • ·♦··
φ tremor je důsledkem hypertonicity opačných svalových skupin a iniciace pohybů se postupně stává čím dále obtížnější a pomalejší. V pokročilých stavech jsou pacienti prakticky znehýbnění a neschopní se o sebe postarat. Ve studiích bylo prokázané, že symptomy Parkinsonovy choroby se objevují když obsah striatálního DA se sníží na 20-40 % normálního stavu.
Protože Parkinsonova choroba souvisí s úbytkem DA z corpus striatum, obvykle se léčí léčivy nahrazujícími DA, z nichž nejbšžnšjší je levodopa. Levodopa se v mozku převádí dopadekarboxylasou na DA, která pak zprostředkovává terapeutický účinek. Levodopa se musí podávat ve velkých a často podávaných dávkách. Kromě toho tvorba DA v periferních tkáních vede k nežádoucím vedlejším účinkům.
Proto se levodopa obvykle podává v kombinaci s dalšími léčivy podporujícími účinky levodopy v mozku a minimalizujícími její periferní účinky. Zejména se levodopa obvykle podává v kombinaci s periferním inhibitorem dopadekarboxylasy, který nemůže pronikat hematoencefalickou bariérou jako je karbidopa, který inhibuje konverzi levodopy na DA mimo mozek a tím redukuje periferní nežádoucí účinky. Uvedený inhibitor rovněž zajišťuje, že do mozku se dostane poměrně velké množství orálně podané levodopy, což zase umožňuje snížení dávek levodopy a tím rovněž redukci periferních vedlejších účinků. Kromě toho je možné také podávat periferního DA antagonistu, který neproniká hematoencefalickou bariérou a který redukuje nauseu a zvracení, což jsou nežádoucí vedlejší účinky spojené s podáváním levodopy.
Kromě vedlejších účinků popsaných výše jsou s dlouhodobým podáváním levodopy spojené další nežádoucí vedlejší účinky.
Zejména u mnoha pacientů dojde následkem nadměrné aktivace DA receptorů k vývoji mimovolních pohybů typu chorey. Uvedené pohyby se projevují obvykle v obličeji nebo na končetinách a mohou se stát velmi závažné. Uvedené pohyby zmizí při snížení dávky levodopy, což však zase vyvolá návrat rigidity. Kromě toho se hranice mezi prospěšnými a nežádoucími účinky progresivně zužuje s dobou léčení levodopou. Tradiční způsob potlačení tohoto jevu spočívá ve zvýšení četnosti podávání levodopy za zachování celkové denní dávky. Tento přístup redukuje end-of-dose zhoršení a redukuje pravděpodobnost, že u pacienta dojde k vývoji dyskineze, která se objevuje při podávání vysokých dávek.
Další komplikací dlouhodobé léčby levodopou je vývoj rychlých fluktuací klinického stavu, při kterých u pacienta dochází k rychlým změnám jeho mobility na immobilitu, ke kterým dochází v rozmezí od několika minut do několika hodin. Tento jev se označuje jako ”on-off efekt, kde stav on je stav, ve kterém je možné docílit téměř normální motorické funkce, a stav off je charakterizovaný dystonickými stavy během snížené mobility. Ve skutečnosti může díky uvedenému jevu docházet až k takové ztrátě mobility, že pacient se náhle zastaví uprostřed chůze a nebo není schopný se zvednout ze židle na kterou se předtím před několika okamžiky normálně posadil. Tento jev obvykle nelze ovlivnit úpravou dávek levodopy a vyžaduje léčbu alternativními léčivy. Kromě výše uvedených vedlejších účinků spojených s dlouhodobým podáváním levodopy bylo zjištěno, že účinnost léčby levodopou postupně klesá až do okamžiku kdy již není účinná. U pacientů podrobených léčbě levodopou byl rovněž zjištěný zvýšený výskyt maligního melanomu a bylo proto předpokládáno, že léčba levodopou je spojená s vývojem maligního melanomu. Z výše uvedených poznatků vyplývá, že léčba Parkinsonovy choroby levodopou má daleko k ideálnímu stavu.
Alternativní přístup k léčbě Parkinsonovy choroby představuje použití léčiv mimikujících účinek DA. Uvedená léčiva
se souhrnně označují jako DA agonisté, protože přímo stimulují DA-receptory v rámci DA-deficitní dráhy ze striatum nigrům. Na rozdíl od levodopy u DA agonistů není nutná konverze na aktivní sloučeniny v mozku. DA agonisté jsou rovněž účinné prostředky u pacientů v pokročilých stádiích Parkinsonovy choroby, ve kterých levodopa již není účinná, protože působí přímo na DA receptory a nedochází tedy k ovlivnění účinků vyplývajících z úbytku nervových buněk produkujících DA u těchto pacientů. Nicméně i účinek DA agonistů může vyvolat nežádoucí DA-ergní účinky jako je nausea, zvracení a extrapyramidální účinky, které mohou vést k zeslabení organismu a některé druhy DA agonistů, jako je apomorfin, mohou vyvolat další nežádoucí vedlejší účinky a to zejména při aplikaci vyšších dávek, jako je útlum, respirační deprese, hypotenze, bradykardie, pocení a zívání. Závažnost i podstatu uvedených vedlejších účinků je možné ovlivnit způsobem podání léčiva. Byly například provedené studie hodnotící účinky apomorfinu podávaného různými způsoby. Nicméně při orálním podání apomorfinu bylo k dosažení terapeutického účinku potřebné použití vysokých dávek. Studie s dlouhodobým podáváním orálních forem musely být po 7-10 dnech přerušené vzhledem k nepředpokládanému zvýšení dusíku ve formě močoviny v krvi. Podávání apomorfinu ve formě sublingválních tablet vyvolalo při delším podávání těžké stomatidy s výskytem bukálních mukózních ulcerací u poloviny léčených pacientů. Intranasální podání vedlo k přechodné nasální blokádě, citlivosti na ozáření a zduření nosní sliznice a rtů, a u některých pacientů musela být léčba přerušená z důvodů podezření na chemicky vyvolaný zánět nosní sliznice (Zaleska B.a sp., Neurol.Neurochir.Pol. , 33:1297-1303, 1999).
Dosud tedy bylo zjištěno, že jediný bezpečný způsob podání apomorfinu při léčení Parkinsonovy choroby nepodléhající vysoké prvotní metabolické přeměně je podání subkutánní a proto jediné obchodně dostupné přípravky obsahující apomorfin jsou tekuté »··· ·· 9 ·· ······ • · · 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 999 9999 99 99 přípravky pro subkutánní injekční nebo infúzní podání. Nicméně ani subkutánní podání nezabraňuje vzniku vedlejších účinků spojených s podáváním normálních DA agonistů jako je nausea a zvracení, a vlastní aplikace u pacientů není snadná, zejména u pacientů u nichž již došlo ke zhoršení motorických funkcí a které je nutné učit spolupracovat nebo kteří potřebují ošetřovatele. Rovněž místo aplikace je nutné každých 12 hodin měnit aby se zabránilo změnám zbarvení kůže a tvorbě nodulů. Na základě výše uvedených problémů není překvapující, že použití agonistů DA jako je apomorfin při léčení Parkinsonovy choroby se dosud převážně zaměřuje na léčení v obdobích off vyvolaných terapií levodopou místo na terapii uvedenými prostředky zjevně klinicky prospěšnými ve srovnání s levodopou.
Z výše uvedeného popisu je zřejmé, že z klinického hlediska by bylo velice prospěšné nalézt způsob podávání DA agonistů jako je apomorfin, 6aR-(-)-N-propylnorapomorfin a jejich derivátů a proléčiv, který by byl účinný a pro pacienta snadný k podávání.
Syndrom neklidných nohou (RLS; viz rovněž Glasauer F.E., Spinal Cord 2001, březen, 39(3):125-33) je dobře definovaný komplexní symptom často spojený s poruchami spánku a souvisící s rodinnou anamnézou. Uvedený syndrom se vyskytuje bud' jako idiopatický RLS nebo ve spojení více interními, neurologickými nebo vaskulárními chorobami. Výsledky neurologických vyšetření a rutinních vyšetření jsou pří idiopatickém RLS normální. Vyšetření polysomnografií ukazuje na RLS zjištěním souvisejících poruch spánku a periodických pohybů rtů při spánku (PLMS). Uvedené jevy podporují názor, že RLS je dysfunkcí centrálního nervového systému (CNS) postihující sestupné pravděpodobně začínající v diencefalonu mozkovém. To potvrzuje úspěšná léčba RLS DA prostředky, sedativy a neurotransmitery. Nicméně RLS se může rovněž vyskytnout u dopaminergní dráhy nebo v horním kmeni ···· ·· · ·· ·· ···· • · · · · · * fl· · • flfl · · · · · ···· · · · · · fl • · · fl · · fl··· ·· ·· flflfl ···· ·· flfl poruch páteře a poškození míchy, z čehož vyplývá i existence spinálního generátoru uvedeného syndromu. Rovněž je známý výskyt RLS v těhotenství, který souvisí s vaskulárními poruchami, z čehož vyplývá u některých pacientů další mechanismus vzniku syndromu. Primární léčba RLS je převážně symptomatická a poměrně úspěšných výsledků je možné docílit s DA prostředky, DA agonisty, opioidy a dalšími léčivy působícími na různé neurotransmitery. Léčba RLS spojeného s různými chorobami se zaměřuje na korekci primárních patologických nebo deficitních stavů. Léčba antidepresivy často vyvolá nebo zhoršuje stav RLS. Je popsané, že noční subkutánni infúze apomorfinu má příznivý účinek na kvalitu spánku, jak u Parkinsonovy choroby, tak u syndromu neklidných nohou (RLS; viz Reuter I., Ellis C.M., Ray Chaudhuri K. , Acta Neurol.Scand., září 1999, 100(3):163-7). Ze studie Reutera a sp. vyplývá, že infúze apomorfinu podávaná přes noc může účinně působit na léčbě vzdorující noční nemohoucnost pacientů trpících Parkinsonovou chorobou a syndromem neklidných nohou.
Impotence nebo erektilní dysfuknce mužů je definovaná jako neschopnost docílit a zachovat erekci dostatečnou pro soulož. Impotence může mít v jednotlivých případech příčiny psychologické (psychogenní), příčiny spočívající ve fyziologických abnormalitách (organické), příčiny spočívající v neurologických poruchách (neurogenní), v hormonálních deficiencích (endokrinní) nebo může vzniknout na základě kombinace výše uvedených příčin. Nicméně uvedené příčiny nejsou přesně zjistitelné. Neexistuje běžný standardní způsob diagnózy nebo léčení. Výraz psychogenní impotence použitý v tomto textu znamená funkční impotenci bez zjevných převládajících organických příčin. Uvedený druh impotence je možné rovněž charakterizovat schopností dosáhnout erekce v odezvě na určité stimuly (např. masturbací, spontánní noční erekcí, spontánní ranní erekcí, stimulací pomocí video atd.) ale již ne jinými způsoby (např. drážděním partnerky nebo manželky). Specifický mechanismus, kterým apomorfin vyvolá u muže erektilní odezvu není však dosud zcela jasný. K léčbě erektilní dysfunkce mužů je v některých Evropských zemích obchodně dostupný apomorfin v sublingvální formě (Uprima®) .
Bylo zjištěno, že apomorfin má velmi nízkou biologickou dostupnost (viz např. Baldessarini a sp., v práci ed. Gessa a sp., Apomorphine and Other Dopaminomimetics, Basic Pharmacology, Vol.l, Raven Press, N.Y. (1981), str. 219-228). Dále tedy probíhá výzkum směřující k nalezení účinné orální apomorfinové léčby PD, RLS a psychogenní impotence mužů a rovněž diagnostických způsobů umožňujících hodnocení pacientů trpících výše uvedenými chorobami.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje farmaceutickou formulaci pro podání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propylnorapomorfinu a jejich derivátů a proléčiv, který umožňuje překonat nedostatky spojené s nízkou biologickou dostupností vyskytující se při orálním podávání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorfinu (NPA) a jejich derivátů.
Vynález je založený na překvapujícím zjištění v pokusech na zvířatech, že apomorfin podaný intraduodenálně je ve srovnání s apomorfinem podaným obvyklou cestou končící v žaludku farmakologicky velmi účinný. To samé bylo zjištěné pro NPA. Na základě tohoto zjištění vynález poskytuje farmaceutické formulace obsahující jako účinnou složku apomorfin, 6aR-(-)-N-propylnorapomorfin a jejich deriváty a proléčiva ve formě baze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné sole nebo solvátu, určený pro orální/intraduodenální podání buď přímé nebo cestou přes žaludek, kde intaktní stav je zajištěný enterosolventním potahem a kde ···· ·· · ·· ♦ · ···· • · · *·«· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 «*·Ι · · · · · · «« ·* ··· ···* ·· ·· v duodenu/tenkém střevě dochází k rychlému rozpuštění a absorpci, nebo uvedený přípravek je ve formě s řízeným uvolňováním účinné složky (účinná složka je například zapouzdřená v matrici z plastické hmoty, která může být biodegradovatelná).
V několika sděleních se uvádí, že intraduodenální podání vodných roztoků léčiv má ve srovnání s orálním podáním (do žaludku), jak tablet tak suspenzí a roztoků několik výhodných vlastností (např. Watari a sp., J.Pharmacokinet.Biopharm., říjen 1983, 11(5), str.529-545). Zejména došlo k významné redukci změn koncentrací léčiva v plasmě eliminací účinků vyplývajících z různých dob vyprázdnění žaludku. Kromě toho, apomorfin je extrémně citlivý na oxidaci a v roztocích, které jsou ve styku s atmosférickým vzduchem se rozkládá. Předložený vynález výše uvedené nedostatky ve velkém rozsahu eliminuje.
Podrobný popis vynálezu
Jak je popsané výše, vynález poskytuje farmaceutickou formulaci pro léčení Parkinsonovy choroby, syndromu neklidných nohou, erektilní dysfunkce mužů, sexuální dysfunkce žen, který obsahuje nejméně jednu účinnou složku zvolenou ze skupiny zahrnující apomorfin, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorfin a jejich deriváty a jejich proléčiva, kde všechny uvedené složky mohou být ve formě baze, farmaceuticky přijatelné sole nebo solvátu, a kde léková forma uvedeného přípravku je vhodná pro orální/intraduodenální podání.
Ve výhodném provedení vynálezu je farmaceutická formulace podle vynálezu ve formě lisovaných tablet nebo granulí pro orální podání obsahujících uvedenou účinnou složku společně s vhodnými přísadami a adjuvantními prostředky, kde uvedené tablety nebo • · · · · ·
granule jsou opatřené enterosolventním potahem rozpouštějícím se v tenkém střevě (duodenum, jejunum a/nebo ileum) např. v duodenu.
Apomorfin je agonista dopaminového Dl a D2 receptorů, který se používá jako antiparkinsonikum subkutánním podáním v dávce asi 5 mg. Podle vynálezu se apomorfin podává orálně v množství dostatečném k léčení PD, RLS a/nebo ED lidí. Dávka potřebná k léčení uvedených různých druhů chorob se může lišit v závislosti na léčeném stavu a léčeném jednotlivci.
Výše uvedené vlastnosti vynálezu umožňuje výhodná absorpce apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorfinu a jejich derivátů a jejich proléčiv v omezené části lidského gastrointestinálního traktu, tj. v tenkém střevě (např. v duodenu).
Vynález poskytuje lékovou formu pro podávání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorfinu a jejich derivátů a jejich proléčiv, kterou je tableta obsahující apomorfin, 6aR-(-)-Npropylnorapomorfin a jejich deriváty a jejich proléčiva jako účinnou složku a která je opatřená rychle se rozpadajícím/rozpouštějícím enterosolventním potahem. Léková forma podle vynálezu poskytuje výhodný způsob podávání léčiva pacientovi jednou nebo vícekrát denně ve spojení s podáváním obvyklých lékových forem
6aR-(-)-N-propyl-norapomorfin a proléčiva.
obsahujících jejich deriváty apomorfin, a jejich
Přípravky podle vynálezu mohou obsahovat další prostředky známé pracovníkům přicházejícím do styku s farmaceutickými kompozicemi obsahujícími apomorfin. Jako příklady uvedených prostředků je možné uvést antiemetika (např. domperidon), prokinetika (např. domperidon), stabilizátory, antioxidační prostředky, konzervační prostředky a prostředky pro úpravu pH.
·»»· ·· · ·· »· ···· ··· ···· ·· 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · · 9 9 9 9 99 99 999 9999 99 99
Přísady á ádjuvantní prostředky pro použití ve farmaceutickýchformulacích podle vynálezu ve formě lisovaných tablet nebo granulí mohou zahrnovat 1) plniva ke zvýšení objemu a zlepšení kompresibility j,ako je např. laktosa, škrob., alkoholy cukrů, deriváty celulosy, síran nebo fosforečnan vápenatý, 2) prostředky podporující rozpadavost přípravku, např. škrob, sodnou sůl glykolátu škrobu, deriváty celulosy, algináty, gumy, šumivé směsi, 3) pojivá k přípravě granulí nebo zlepšení kompresibility, např. gumy, cukry, škrob, deriváty celulosy, algináty, polyvinylpyrrolidon, 4) kluzné prostředky k redukci tření, jako jsou mazadla, jako např. kyselina stearová, stearany kovů, vosky o vysoké teplotě tání, talek, 5) prostředky pro zlepšení rozpustnosti zahrnující např. povrchově aktivní prostředky, alkalické tlumívé roztoky a 6) kluzné prostředky ke zlepšení toku, jako např. škrob, talek a křemičitány..
Při přípravě tablet/granulí se nejprve kompresí směsi účinné složky (složek), přísad, adjuvantních prostředků a případně dalších aditiv připraví jádra tablet/granulí. Pak se na uvedená jádra tablet/granulí nanese vhodnými způsoby potahování enterosolventní potah, kde vhodné způsoby zahrnují například potahování v kotli nebo potahování ve fluidním zařízení s použitím roztoků nebo filmotvorných polymerů ve vodě a/nebo ve vhodných organických rozpouštědlech nebo s použitím suspenzí uvedených polymerů. Příklady uvedených filmotvorných polymerů zahrnují šelak, acetát-ftalát celulosy, hydroxypropylmethylcelulosu, polyvinylacetát-ftalát, karboxymethylethylcelulosu a kopolymery připravené z kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové jako je produkt obchodně dostupný pod chráněným názvem Eudragit® dodávaný firmou Rohm Pharma, Darmstadt, SRN.
Vhodná rozpouštědla pro výše uvedený účel zahrnují například methanol, ethanol, isopropanol a dichlormethan.
Roztoky nebo suspenze filmotvorného prostředku mohou případně obsahovat farmaceuticky přijatelná změkčovadla, jako je například polyethylenglykol, ricinový olej, glycerol, propylenglykol a estery kyseliny ftalové.
Enterosolventní potahová vrstva dispergační prostředky, jako je talek.
muže obsahovat
Ve variantě výše uvedeného provedení lisované tablety/granule opatřené enterosolventním potahem rozpouštějícím se v duodenu/tenkém střevě obsahuje další vnější vrstvu obsahující uvedenou účinnou složku současně s vhodnými přísadami a adjuvantními prostředky a poskytuje tak okamžitě se uvolňující dávku v kombinaci s dávkou uvolňující se opožděně.
V dalším provedení vynálezu vynález poskytuje farmaceutickou formulaci obsahující směs výše uvedené účinné složky s vhodnými přísadami a adjuvantními prostředky zapouzdřené v tobolce rozpouštějící se v duodenu/tenkém střevě. Výhodně je uvedená směs ve formě roztoku účinné složky v rozpouštědle jako je voda nebo farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo olej, společně s například antiemetikem, stabilizátorem, antioxidačním prostředkem, konzervačním prostředkem a/nebo prostředkem regulujícím pH. Vlastní tobolka je z materiálu odolného působení žaludeční šťávy, ale rychle se rozpouštějícího v oblasti blízké duodenu nebo při vstupu do duodena.
V dalším provedení vynálezu vynález poskytuje farmaceutickou formulaci, která je ve formě enterosolventně potažených granulí zapouzdřených v tobolce rozpouštějící se v žaludku za uvolnění
···· ·· • · • *
enterosolventně potažených granulí, které mají optimální velikost vhodnou k průchodu společně s obsahem žaludku do duodena, ve kterém se rozpadnou a pokračují dále tenkým střevem za řízeného uvolňování účinné složky.
Účinná složka by při použití v přípravku, kde není obsažená v roztoku měla být v mikronizované formě, např. by měla mít velikost částic v rozmezí od 0,1 do 20 pm, výhodně od 0,1 do 5 pm. Uvedené enterosolventně potažené částice je výhodně možné zapouzdřit do tobolky, která se rychle rozpadá v žaludeční šťávě. Uvolněné částice, které odolávají díky svému enterosolventnímu potahu účinkům žaludeční šťávy, mají optimální velikost k dalšímu průchodu do duodena společně s obsahem žaludku při jeho vyprazdňování. V duodenu se částice rozpadají řízeným způsobem závislým na zvoleném složení potahové vrstvy částic.
V dalším provedení vynálezu vynález poskytuje farmaceutickou formulaci, která je ve formě vhodné pro intraduodenální podání intraduodenálním katetrem procházejícím abdominální stěnou pacienta nebo nasoduodenálním katetrem.
Ve výše uvedeném provedení vynálezu je výhodné rozpustit účinnou složku nebo složky v nosiči jako je voda nebo farmaceuticky přijatelné organické rozpouštědlo nebo olej. Nicméně předpokládá se i použití suspenzí aktivní složky (složek) v nosiči.
Na základě skutečnosti, že apomorfin a jeho deriváty mají sklon k oxidaci, přípravky podle vynálezu je potřebné připravovat a skladovat za vyloučení přístupu kyslíku včetně zabránění styku s atmosférickým vzduchem.
φφφφ φφ φ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφ φ φφφφ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ» φφ φφ φφφ φφφφ φφ φφ
Farmaceutické formulace podle vynálezu obsahují jako účinnou složku nebo jako účinné složky nejméně jednu složku ze skupiny léčivých látek zahrnujících:
A) apomorfin, 6aR-(-)-N-propylnorapomorfin (NPA), symetrické di(C2-C5)alkanoylestery aporfinů a NPA a jejich farmaceuticky přijatelné sole, a dibenzoylestery apomorfinu a NPA a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
B) aporfinová proléčiva popsaná v mezinárodní patentové přihlášce č.PCT/SEOl (nárokující právo přednosti ze Švédské patentové přihlášky č.0002934-8 podané 17.srpna 2000) mající níže uvedený obecný vzorec:
kde jeden ze substituentů Rx a R2 znamená vodík nebo acetyl ovou skupinu a druhý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (C3-C20) alkanoyl; halogen (C3-C20) alkanoyl; (C3-C20) alkenoyl;
(C4-C7) cykloalkanoyl; (C3-C6) cykloalkyl-(C2-C16) alkanoyl; aroyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, trifluormethansulfonyloxy, (C1-C3) alkyl a (C1-C3)alkoxy, kde poslední uvedená skupina může být substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; aryl (C2-Ci6) alkanoyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný v arylové části 1 až 3 • · · φ • Φ φφ φφφφ φφ ♦ · · ♦ φ φ
skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3) alkyl a (Cx-C3) alkoxy, kde poslední uvedená skupina může být substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; heteroarylalkanoyl obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S a N v heteroarylové Části a 2 až 10 atomů uhlíku v alkanoylové části, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný v heteroarylové části 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, trifluormethan-sulfonyloxy, (Ci~ C3) alkyl a (C1-C3) alkoxy, kde poslední uvedená skupina může být substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a R3 znamená methylovou skupinu; a jejich fyziologicky přijatelné sole.
Symetrické di(C2-C5)alkanoylestery a dibenzoylestery aporfinů jsou sice popsané a rovněž jejich biologická dostupnost je popsaná, ale z výsledků vyplývá, že se nejedná o perspektivní sloučeniny. Například dipivaloylester proléčiva je mnohem méně účinný než vlastní mateřská sloučenina, apomorfin.
Alkanoylové skupiny symetrických di (C2-C5)alkanoylesterů apomorfinu mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Takové symetrické dialkanoylestery zahrnují například diacetyl-, dipropionyl-, dibutyryl- a dipivaloylestery apomorfinu.
Jedna výhodná skupina aporfinových proléčiv pro použití podle vynálezu, která je popsaná v PCT/SE01/ zahrnuje mono- (C2-C5) alkanoylestery apomorfinu kde alkanoylové skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady uvedených esterů zahrnují monoacetyl- monobutyryl- a monopivaloylapomorfin.
Další výhodná skupina aporfinových proléčiv pro použití podle vynálezu která je popsaná v PCT/SE01/ zahrnuje asymetrické φφφφ φφ φ φ « • φφ φφ φφφφ φφ φ φ ♦ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ dialkanoylestery apomorfinu, kde jedna z alkanoylových skupin je acetylová skupina a druhá je (C3-C5) alkanoylová skupina, která může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady uvedených esterů zahrnují propionyl-, acetylapomorfin, butyryl-, acetyl-apomorfín, isobutyryl-, acetylapomorfin, isopropanoyl-, acetyl-apomorfín a pivaloyl-, acetylapomorfin.
Dalším aspektem vynálezu je, že poskytuje způsob léčení onemocnění ze skupiny zahrnující Parkinsonovu chorobu, syndrom neklidných nohou, erektilní dysfunkci mužů a ženskou sexuální dysfunkci, kde uvedený způsob zahrnuje orální /intraduodenální podávání farmaceutické formulace podle vynálezu popsaného výše pacientovi, kterého je potřebné léčit v množství účinném pro zlepšení stavu.
Níže je vynález popsaný pomocí příkladů, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava tablet obsahujících apomorfín-hydrochlorid
Smísením apomorfin-hydrochloridu s mikrokrystalickou celulosou, sodnou solí glykolátu škrobu, kukuřičným škrobem, talkem a stearanem hořečnatým ve vhodných poměrech, známých ve farmaceutické technologii, se připraví směs pro jádra tablet. Připravená směs se proseje a rovnou se slisuje na vhodném tabletovacím lisu na konvexní jádra tablet/granulí.
Slisovaná jádra tablet/granulí se opatří enterosolventním potahem pomocí suspenze připravené z Eudragitu®S 12,5% ···* ·· « · · • « · • · · · ·· «· ·· ···· to · to ·*· • « · · ·· ·· v isopopranolu; polyethylenglykolu 6000, 33% vodného roztoku;
talku a isopropanolu/acetonu v poměru 1:1. Jádra tablet/granulí se potáhnou enterosolventním potahem postřikem výše uvedenou suspenzí obsahující Eudragit S za rotace jader tablet/granulí v obvyklém dražovacím bubnu vedoucím k tvorbě rovnoměrného, neporušeného potahu na povrchu jader.
Příklad 2
Příprava tablet obsahujících deriváty apomorfinu
Mikrokrystalická celulosa (MCC)(PH 112, Ph. Eur.; OPG Groothandel B.V., Utrecht, Nizozemsko) se smísí s apomorfinhydrochloridem (APO) respektive s monopivaloyl-apomorfinem (MPA) (připraveným podle WO 02/14279A1) (UVPA)(Sigma). Poměr MCC/apomorfin v uvedených směsích je 5:1 hmotn./hmotn. (83 %
MCC/17 % derivátu apomorfinu). Směsi se zhomogenizují vířením a třepáním.
Směsi se slisují na ESH hydraulickém lisu (Hydro Mooi, Appingedam, Nizozemsko) na kruhové bikonvexní tablety (12 tablet) o průměru 4 mm a hmotnosti 25-30 mg. Pro přípravu všech tablet se použije lisovací tlak asi 100 MPa.
Po přípravě tablet lisováním se tablety opatří vrstvou enterosolventního potahu. Jako potahový prostředek se použije 30% hmotn./obj. suspenze Eudragitu® L30 (firmy Rohm, Darmstadt, SRN), což je kopolymer kyseliny methakrylové/methakrylátu. Uvedený prostředek je nerozpustný v prostředí majícím kyselé hodnoty pH, ale je snadno rozpustný v prostředí majícím neutrální a alkalické hodnoty pH. 5 g výše uvedené suspenze se smísí s vodou (4 g) , talkem (0,75 g) , Citroflexem® (triethyl-citrát, výrobce Fluka, Buchs, Švýcarsko) (0,15 g), a silikonovým protipěnivým roztokem (firmy Boom, Meppel, Nizozemí) (0,05 g) . Uvedená •4 4444
4444 44 * 44
4 · 4« 44 44 »
4 · 4 4444
4444 · 4444 4
4444 4 4 444»
44 ··♦ ··♦· 44 44 suspenze se před použitím asi jednu hodinu mísí. Potažení se provede níže popsaným způsobem: tablety se vnesou na ploché, kruhové síto o průměru 45 mm. Pak se tablety předehřejí pomocí vysoušeče vlasů na teplotu asi 40-45 °C. Pak se na síto vnese kapka (30-50 μΐ) potahové tekutiny a tablety se promíchávají skleněnou tyčinkou v proudu horkého vzduchu až do odpaření vody. Tento postup se osmkrát opakuje až se získají tablety opatřené homogenní enterosolventní vrstvou. Pak se tablety nechají přes noc vyschnout.
Tabulka 1
Směsi použité k přípravě tablet a průměrné hmotnosti tablet před potažením a po potažení
| derivát apomorfinu (mg) | MCC (mg) | hmotnost tablety | |
| před potažením (mg) | po potažení (mg) | ||
| APO (67,9) | 335 | 29,6 | 37,4 |
| NPA (66,5) | 336 | 29,9 | 38,1 |
| MPA (65,2) | 336 | 29,5 | 39,3 |
Příklad 3
Příprava tablet obsahujících apomorfin-hydrochlorid (APO) (12 %) v biodegradovatelném PLG polymeru a příprava tablet obsahujících monopivaloyl-N-propylnorapomorfin (MPNPA) mg mikrokrystalické celulosy (MCC)(PH 112, Ph. Eur.; OPG Groothandel B.V., Utrecht, Nizozemsko) se smísí s 4,2 mg MPPA. Směs se zhomogenizuje vířením a třepáním.
·· ···· ···· ·< · ·· ··· ·· · · · · 9 ··· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 9999 99 99
Směs se slisuje na tři kruhové bikonvexní tablety o průměru 4 mm o hmotnosti 25-30 mg na ESH hydraulickém lisu (Hydro Mooi, Appingedam, Nizozemsko). Podobně se připraví tablety o hmotnosti 40 mg obsahující APO v PLG polymeru.
Pro přípravu všech tablet se použije lisovací tlak asi 100 MPa. Hmotnost tablet připravených tablet se stanoví na analytických vahách (Mettler-Toledo).
Po přípravě tablet lisováním se tablety opatří vrstvou enterosolventního potahu. Jako potahový prostředek se použije 30% hmotn./obj. suspenze Eudragitu® L30 (firmy Rohm, Darmstadt, SRN), což je kopolymer kyseliny methakrylové/methakrylátu. Uvedený prostředek je nerozpustný v prostředí majícím kyselé hodnoty pH, ale je snadno rozpustný v prostředí majícím neutrální a alkalické hodnoty pH. 5 g výše uvedené suspenze se smísí s vodou (4 g) , talkem (0,75 g) , Citroflexem® (triethyl-citrát, výrobce Fluka, Buchs, Švýcarsko)(0,15 g), a silikonovým protipěnivým roztokem (firmy Boom, Meppel, Nizozemí) (0,05 g) . Uvedená suspenze se před použitím asi jednu hodinu mísí. Potažení se provede níže popsaným způsobem: tablety se vnesou na ploché, kruhové síto o průměru 45 mm. Pak se tablety předehřejí pomocí vysoušeče vlasů na teplotu asi 40-45 °C. Pak se na síto vnese kapka (30-50 μΐ) potahové tekutiny a tablety se promíchávají skleněnou tyčinkou v proudu horkého vzduchu až do odpaření vody. Tento postup se osmkrát opakuje k získání tablet opatřených homogenní enterosolventní vrstvou. Pak se tablety nechají přes noc vyschnout. Hmotnost tablet se stanoví na analytických vahách (Mettler-Toledo).
Tabulka 2
Hmotnosti tablet před potažením a po potažení ·»· ·<
• · · ♦ · ·
·· ···· • · 9
9 9 ·· ·· • · ·♦· ····
9 9 9
99
| druh tablet | hmotnost potažením (mg) | před | hmotnost po potažení (mg) |
| MPNPA | 28,32±1,16 | 34,39, 35,92 | |
| APO+PLG | 36,97±0,88 | 44,06±l,23 |
Farmakologické testy
1. Vliv na chování zvířat po nástřiku léčiva do duodena
Laboratorním potkanům se do duodena jednotlivě vstříkne bolus obsahující apomorfin-hydrochlorid (4 mg/kg nebo 5 mg/kg), jeho monopivaloylester (4,6 mg/kg nebo 4,9 mg/kg) a N-propylnoraporfin (NPA; 5 mg/kg) . 1-14 dní před pokusem se zvířata operativně na pokus připraví. Do břišní dutiny se zavede trubice z plastické hmoty tak, aby procházela duodenální stěnou přibližně uprostřed duodena a byla zahnutá tak, aby její vývod směřoval ve směru trávícího ústrojí (tj. aby zahnutá část délky asi 2 cm směřovala směrem k jejunu). Farmakologické účinky byly ve výše uvedeném pokusu sledované po celou dobu trvání účinku odborníkem v oboru, přičemž bylo hodnoceno chování zvířat zejména podle následujících kritérií: zívání, čichání, žvýkání, lízání, couvání, toaleta, olizování penisu, pohybová aktivita a stereotypie. Byla sledovaná celková doba farmakologického účinku, během které se vyskytoval jeden nebo více druhů výše uvedených typů chování a přičemž byla hodnocená jejich intenzita.
| sloučenina | dávka (mg/kg) | délka dopaminergního chování (min) | |||
| apomorfin- hydrochlorid | 4,0 | intenzivní intenzivní účinku (90) | stereotypie stereotypie | (5-75); (75-85); | méně délka |
| apomorfin- hydrochlorid | 5,0 | intenzivní intenzivní účinku (95) | stereotypie stereotypie | (5-40); (40-90); | méně délka |
• ΦΦΦ φφ φ φ · • « φ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φφ φφ
| apomorfin- | 5,0 | intenzivní | stereotypie | (5-45); | méně |
| hydrochlorid | intenzivní účinku (60) | stereotypie | (45-55) ; | délka | |
| Mono-Piv-Apo | 4,6 | intenzivní intenzivní účinku (120) | stereotypie stereotypie | (5-105); (105-115); | méně délka |
| Mono-Piv-Apo | 5,9 | intenzivní intenzivní účinku (135) | stereotypie stereotypie | (5-105); (105-130); | méně délka |
| sloučenina | dávka (mg/kg) | délka dopaminergního chování (min) |
| Mono-Piv-Apo | 5,9 | intenzivní stereotypie (5-80) ; méně intenzivní stereotypie (80-90); délka účinku (120) |
| NPA | 5,0 | intenzivní stereotypie (5 min-9 h) ; délka účinku (>9 h) |
V kontrolním pokusu byl stejnému zvířeti podán apomorfinhydrochlorid (4 mg/kg) orálně. Byla zjištěná jen velmi slabá dopaminergní stimulace a doba, po kterou byly dopaminergní účinky zjištěné, byla 10-20 minut.
2. Vliv na chování zvířat po podání enterosolventním potahem opatřené pilulky
Do hltanu anestezovaného potkana (isofluran) se vnese jedna podle příkladu 1 připravená tableta opatřená enterosolventním potahem obsahující asi 5 mg NPA-hydrochloridu a tupým nástrojem se vtlačí dovnitř. Během 5 minut dojde k procitnutí zvířete a prozkoumávání klece zvířetem. Za asi 3 až 4 hodiny se začnou projevovat dopaminergní stimulační účinky zahrnující čichání,
9999 99
9 <
·· ···· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 999 9999 99 99 žvýkání, olizování penisu, toaletu a stereotypie zahrnující couvání, pohybovou aktivitu, intenzivní čichání a lízání. Uvedené stereotypie trvají více než 24 hodin.
3. Stanovení s použitím mikrodialýzy (corpus striatum) po podání tablety obsahující NPA-hydrochlorid opatřené enterosolventním potahem
Laboratornímu potkanovi se podá způsobem popsaným ve farmakologickém testu č.2 jedna enterosolventním potahem opatřená tableta připravená způsobem popsaným v příkladu 1 obsahující asi 5 mg NPA-hydrochloridu a provede standardní stanovení pomocí mikrodialýzy.
Po počátečním snížení uvolňování dopaminu asi po dvou hodinách se uvolňování dopaminu sníží. Nicméně asi po čtyřech hodinách, což odpovídá době průchodu tablety žaludkem a rozpuštění enterosolventního potahu v tenkém střevě se uvolňování dopaminu sníží na maximální hodnotu odpovídající asi 20 % kontrolní hodnoty. Tento účinek trvá několik hodin až do ukončení pokusu. V této době pokusné zvíře vykazuje stereotypické chování které podle předcházejících poznatků odpovídá maximálnímu snížení uvolňování dopaminu.
4. Stanovení s použitím mikrodialýzy (corpus striatum) po podání tablety obsahující bázi mono-pivaloylapomorfinu opatřené enterosolventním potahem.
Pokus se provede způsobem popsaným ve farmakologickém testu č.2 s tím že podaná tableta obsahuje místo NPA-hydrochloridu 5 mg baze mono-pivaloylapomorfinu.
Φ· *φ φφφ* • φ · φ · φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φφφ ·» φφ
Po asi 60 minutách uvolňování dopaminu klesne až maximální hodnotu sníženou o 20 % (tj. na 80 % kontrolní hodnoty) . Na hodnotu odpovídající kontrolní hodnotě se uvolňování dopaminu vrátí po asi osmi hodinách.
5. Stanovení s použitím mikrodialýzy (corpus striatum) po podání tablety obsahující 1 mg baze mono-pivaloyl-N-propyl-noraporfinu (MPNPA) opatřené enterosolventním potahem
Pokus se provede způsobem popsaným ve farmakologickém testu č.2 s tím, že se použije tableta připravená způsobem popsaným v příkladu 3, která obsahuje místo NPA-hydrochloridu 1 mg baze mono-pivaloyl-N-propyl-noraporfinu (MPNPA).
Uvolňování dopaminu kontinuálně klesá v rozmezí jedné až čtyř hodin po podání pilulky (maximální snížení odpovídá 30 % kontrolní hodnoty) a pak se pomalu zvyšuje na hodnotu odpovídající 80 % kontrolní hodiny v 18 hodině po podání pilulky. K intenzivní stereotypii dochází v rozmezí mezi čtvrtou a osmou hodinou po aplikaci.
6. Vliv na chování
Vliv na chování se provede s použitím tří tablet (s obsahem asi 5 mg apomorfin-hydrochloridu v jedné tabletě zapouzdřeného v dostupné degradovatelné PLG plastové matrici, které se připraví způsobem popsaným v příkladu 3) které aplikují anestezovanému potkanovi do hltanu a vtlačí se dovnitř tupým nástrojem.
Během pokusu (10 h) byla pozorovaná mírná stimulace chování jako je žvýkání, čichání, toaleta, olizování penisu a určitá motorická aktivita. Je tedy zřejmé, že z tablet se uvolnilo malé množství apomorfinu a absorbovalo se v tenkém střevě. Pokus byl • · · • · · • · · · ·· a· • S *··* • e · « · • · · · • · · · · • · · * · • ·«·« ·· ·· ukončený anestezí potkana isofluranem a odebráním vzorků krve přímo ze srdce zvířete. Rovněž bylo provedeno vyjmutí mozku, který byl zhomogenizovaný v 60 % CH3CN/vodě a tuhé podíly byly odstraněné odstředěním. Ke zjištění, zda tablety jsou stále ještě přítomné, byl podrobně prozkoumaný trávící systém od žaludku až k sestupnému tračníku. Dvě tablety byly nalezené v tračníku a jedna tableta v sestupném tračníku ve vzniklé stolici. Získané tři tablety byly vysušené ve vakuovém exsikátoru a zvážené (34,6 mg, 35,5 mg a 35,6 mg). Před podáním byla průměrná hmotnost uvedených tablet asi 37 mg, což znamená že po průchodu trávícím ústrojím mají tablety stejnou hmotnost jako před jejich potažením.
Účinnější provedení tedy zahrnuje použití enterosolventně potažených tobolek plněných apomorfinem, derivátem apomorfínu nebo biodegradovatelnou formou, jakou je forma tablet použitá ve výše uvedeném testu chování.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická formulace pro léčení choroby zvolené ze skupiny zahrnující Parkinsonovu chorobu, syndrom neklidných nohou a erektilní dysfunkci, vyznačující se t ím, že formulace obsahuje jako účinnou složku nejméně jednu složku zvolenou ze skupiny zahrnující apomorfin, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorfin a jejich deriváty a proléčiva, kde uvedené složky jsou ve formě baze nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů jako účinné složky farmaceutického přípravku ve formě vhodné pro orální/intraduodenální podání.
- 2. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačuj í-cí se tím, že je ve formě lisovaných tablet/granulí obsahující uvedenou účinnou složku společně s vhodnými přísadami a adjuvantními prostředky, které jsou opatřené enterosolventním potahem rozpouštějícím se v tenkém střevě např. v duodenu.
- 3. Farmaceutická formulace podle nároku 2, vyznačuj í-cí se tím, že dále obsahuje další vnější vrstvu obsahující uvedenou účinnou složku společně s vhodnými přísadami a adjuvantními prostředky.
- 4. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačuj í-cí se tím, že je ve formě směsi účinné složky a vhodných přísad a adjuvantních prostředků zapouzdřených v tobolce rozpouštějící se v tenkém střevě, např. v duodenu.
- 5. Farmaceutická formulace podle nároku 4, vyznačuj í-cí se t í m , že uvedená směs je ve formě granulí.9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 6. Farmaceutická formulace podle nároku 2, vyznačuj í-cí se tím, že je ve formě enterosolventním potahem opatřených granulí zapouzdřených v tobolce rozpouštějící se v žaludku (gastrum) kde dojde k uvolnění uvedených enterosolventním potahem potažených granulí, které mají optimální velikost vhodnou pro společný průchod se žaludečním obsahem do duodena, ve kterém se rozpadají nebo procházejí dále do tenkého střeva za řízeného uvolňování účinné složky.
- 7. Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že uvedená účinná složka má velikost částic v rozmezí od 0,1 do 20 μπι, výhodně od 0,1 do 5 μιη.
- 8. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že je ve formě vhodné pro intraduodenální podání intraduodenálním katetrem procházejícím abdominální stěnou pacienta nebo nasoduodenálním katetrem.
- 9. Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že uvedená účinná složka je farmaceuticky přijatelná sůl apomorfinu nebo 6aR-(-)-N-propyl-norapomorfinu (NPA).
- 10. Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že uvedené aporfinové proléčivo se zvolí ze skupiny zahrnující symetrické di (C2-C5)alkanoylestery apomorfinu a NPA a jejich farmaceuticky přijatelné soli a dibenzoylester apomorfinu a NPA a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Farmaceutická formulace podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že uvedené aporfinové proléčivo se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce:r3 kde jeden ze substituentů Ri a R2 znamená vodík nebo acetylovou skupinu a druhý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující (C3-C20) alkanoyl; halogen(C3-C20) alkanoyl; (C3-C20)alkenoyl;(C4-C7)cykloalkanoyl; (C3-C6)cykloalkyl- (C2-Ci6)alkanoyl; aroyl který je nesubstituovaný nebo je substituovaný 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, trifluormethansulfonyloxy, (C1-C3) alkyl a (Ci-C3) alkoxy, kde poslední uvedená skupina může být substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; aryl (C2-C16) alkanoyl, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný v arylové části 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, (C1-C3)alkyl a (C!-C3) alkoxy, kde poslední uvedená skupina může být substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a heteroarylalkanoyl obsahující jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující 0, S a N v heteroarylové části a 2 až 10 atomů uhlíku v alkanoylové části, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný v heteroarylové části 1 až 3 skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, trifluormethan-sulfonyloxy, (Ci-C3) alkyl a (C1-C3)alkoxy, kde poslední uvedená skupina může být substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; a kde R3 znamená methylovou skupinu; a jejich fyziologicky přijatelné sole.
- 12. Farmaceutická formulace podle nároku 11, vyznačuj ίο i se t i m, že uvedené aporfinové proléčivo se zvolí ze skupiny zahrnující mono (C2-Cs) alkanoylestery apomorfinu a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
- 13. Farmaceutická formulace podle nároku 11, vyznačuj ίο i se tím, že uvedené aporfinové proléčivo se zvolí ze skupiny zahrnující asymetrické dialkanoylestery apomorfinu, kde jedna z alkanoylových skupin znamená acetylovou skupinu a druhá skupina znamená (C3-C6)alkanoylovou skupinu, a jejich farmaceutické sole.
- 14. Způsob Parkinsonovu dysfunkci mužů vyznačuj í orální/intraduodenální léčení choroby zvolené ze skupiny zahrnující chorobu, syndrom neklidných nohou, erektilní a c i podávání léčivého přípravku sexuální dysfunkci žen, se t i m , že zahrnuje podle kteréhokoli z nároků 1-12 pacientovi, kterého je potřebné léčit v množství účinném ke zlepšení stavu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0102036A SE0102036D0 (sv) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033332A3 true CZ20033332A3 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=20284413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033332A CZ20033332A3 (cs) | 2001-06-08 | 2002-06-07 | Farmaceutická formulace pro účinné podání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorphine a jeho derivátů a jeho proléčiv |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040220205A1 (cs) |
| EP (1) | EP1401398A1 (cs) |
| JP (1) | JP2005508865A (cs) |
| KR (2) | KR20090085162A (cs) |
| CN (1) | CN1286451C (cs) |
| AU (1) | AU2002309429B2 (cs) |
| BR (1) | BR0210261A (cs) |
| CA (1) | CA2449571A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033332A3 (cs) |
| EA (1) | EA008409B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0400200A3 (cs) |
| IL (1) | IL158898A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03011314A (cs) |
| NO (1) | NO20035438L (cs) |
| NZ (1) | NZ529623A (cs) |
| PL (1) | PL367883A1 (cs) |
| SE (1) | SE0102036D0 (cs) |
| WO (1) | WO2002100377A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309048B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0002934D0 (sv) * | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Axon Biochemicals Bv | New aporphine esters and in their use in therapy |
| CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| US8129530B2 (en) | 2007-08-31 | 2012-03-06 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine derivatives and prodrugs thereof |
| TWI404702B (zh) | 2007-08-31 | 2013-08-11 | Lundbeck & Co As H | 兒茶酚胺衍生物和其前藥 |
| GB0721394D0 (en) * | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Vectura Group Plc | Compositions for trating parkinson's disease |
| WO2010005507A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-14 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| US20120196889A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-08-02 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine derivatives and prodrugs thereof |
| US9044475B2 (en) | 2009-06-12 | 2015-06-02 | Cynapsus Therapeutics, Inc. | Sublingual apomorphine |
| ES2791715T3 (es) | 2010-12-16 | 2020-11-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Películas sublinguales |
| KR101374500B1 (ko) * | 2012-10-09 | 2014-03-13 | 울산대학교 산학협력단 | Ｒ(-)-프로필노르아포모르핀을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| CN107548388A (zh) * | 2014-12-23 | 2018-01-05 | 纽罗德姆有限公司 | 阿朴吗啡的晶体形态及其用途 |
| AU2016226267A1 (en) | 2015-03-02 | 2017-09-28 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| WO2016172095A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Cynapsus Therapeutics, Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
| AU2016333486B2 (en) | 2015-09-28 | 2022-02-03 | Ever Neuro Pharma Gmbh | Aqueous composition of apomorphine for subcutaneous administration |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| AR113908A1 (es) | 2017-11-24 | 2020-06-24 | H Lundbeck As | Profármacos de catecolamina para uso en el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| US11104697B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-08-31 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4AR,10AR)-7-hydroxy-1- propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11111263B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| JP7696829B2 (ja) | 2019-05-21 | 2025-06-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するためのカテコールアミンカルバメートプロドラッグ |
| WO2020234276A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
| WO2020234275A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases |
| US12384765B2 (en) | 2019-05-21 | 2025-08-12 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's Disease |
| EP4247793A1 (en) | 2020-11-17 | 2023-09-27 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
| CN119698424A (zh) | 2022-06-15 | 2025-03-25 | 艾威特药品有限公司 | 阿扑吗啡前药及其用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080456A (en) * | 1971-10-26 | 1978-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Diacylapomorphines |
| DE2717001C2 (de) * | 1977-04-18 | 1984-06-20 | Karl O. Helm Ag, 2000 Hamburg | Arzneimittel mit antithrombotischer Wirkung |
| US4120860A (en) * | 1977-05-10 | 1978-10-17 | Cooper Lab | 3-Aryl-1-(2- or 4-iminodihydro-1-pyridyl)-2-propanol antiarrhythmic compounds |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| US5222236A (en) * | 1988-04-29 | 1993-06-22 | Overdrive Systems, Inc. | Multiple integrated document assembly data processing system |
| CA2013485C (en) * | 1990-03-06 | 1997-04-22 | John Michael Gardlik | Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
| US6403605B1 (en) * | 1998-05-29 | 2002-06-11 | Queen's University At Kingston | Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation |
| BR0005797A (pt) * | 2000-03-20 | 2001-10-16 | Abbott Lab | Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados |
| WO2001076602A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Apomorphine derivatives and methods for their use |
| SE0002934D0 (sv) * | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Axon Biochemicals Bv | New aporphine esters and in their use in therapy |
| ES2319461T3 (es) * | 2005-02-10 | 2009-05-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihidroquinazolinonas como moduladores de 5ht. |
-
2001
- 2001-06-08 SE SE0102036A patent/SE0102036D0/xx unknown
-
2002
- 2002-06-07 EA EA200400007A patent/EA008409B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 KR KR1020097015053A patent/KR20090085162A/ko not_active Ceased
- 2002-06-07 BR BR0210261-7A patent/BR0210261A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 IL IL15889802A patent/IL158898A0/xx unknown
- 2002-06-07 KR KR10-2003-7015814A patent/KR20040007644A/ko not_active Ceased
- 2002-06-07 CA CA002449571A patent/CA2449571A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 JP JP2003503201A patent/JP2005508865A/ja not_active Withdrawn
- 2002-06-07 CZ CZ20033332A patent/CZ20033332A3/cs unknown
- 2002-06-07 WO PCT/SE2002/001106 patent/WO2002100377A1/en not_active Ceased
- 2002-06-07 HU HU0400200A patent/HUP0400200A3/hu unknown
- 2002-06-07 EP EP02736413A patent/EP1401398A1/en not_active Withdrawn
- 2002-06-07 MX MXPA03011314A patent/MXPA03011314A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 NZ NZ529623A patent/NZ529623A/en unknown
- 2002-06-07 PL PL02367883A patent/PL367883A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 CN CNB028114760A patent/CN1286451C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 US US10/478,692 patent/US20040220205A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-07 AU AU2002309429A patent/AU2002309429B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-11-20 ZA ZA200309048A patent/ZA200309048B/en unknown
- 2003-12-05 NO NO20035438A patent/NO20035438L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-02-19 US US12/033,646 patent/US20080145417A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1531420A (zh) | 2004-09-22 |
| EP1401398A1 (en) | 2004-03-31 |
| JP2005508865A (ja) | 2005-04-07 |
| SE0102036D0 (sv) | 2001-06-08 |
| HUP0400200A2 (hu) | 2004-06-28 |
| CN1286451C (zh) | 2006-11-29 |
| PL367883A1 (en) | 2005-03-07 |
| AU2002309429B2 (en) | 2007-08-09 |
| MXPA03011314A (es) | 2004-12-06 |
| US20080145417A1 (en) | 2008-06-19 |
| HUP0400200A3 (en) | 2008-03-28 |
| NO20035438L (no) | 2004-02-05 |
| KR20090085162A (ko) | 2009-08-06 |
| IL158898A0 (en) | 2004-05-12 |
| ZA200309048B (en) | 2004-11-22 |
| US20040220205A1 (en) | 2004-11-04 |
| EA200400007A1 (ru) | 2004-04-29 |
| CA2449571A1 (en) | 2002-12-19 |
| WO2002100377A1 (en) | 2002-12-19 |
| KR20040007644A (ko) | 2004-01-24 |
| NO20035438D0 (no) | 2003-12-05 |
| BR0210261A (pt) | 2004-07-20 |
| EA008409B1 (ru) | 2007-04-27 |
| NZ529623A (en) | 2008-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20033332A3 (cs) | Farmaceutická formulace pro účinné podání apomorfinu, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorphine a jeho derivátů a jeho proléčiv | |
| AU2002309429A1 (en) | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR-(-)-N-propyl-norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof | |
| ES2370943T3 (es) | Composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden fesoterodina. | |
| AU2013248685B2 (en) | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders | |
| HU211478A9 (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| US20220331305A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising Alpelisib | |
| KR20180058644A (ko) | 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법 | |
| KR100708560B1 (ko) | 미르타자핀을 포함한 경구 붕해성 조성물 | |
| JP2020511455A (ja) | 医薬組成物およびその使用 | |
| TW202227070A (zh) | Fxr促效劑之固態分散體調配物 | |
| KR20240108663A (ko) | 베타네콜을 함유하는 안정한 방출 제어형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2024261019A1 (en) | Extended release formulation of pudafensine | |
| KR20240099022A (ko) | 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 경구용 약학 제제 | |
| KR20240101859A (ko) | 플라복세이트의 제어-방출 제형 및 이의 제조 방법 | |
| JP2025533226A (ja) | デフェリプロンを含む修飾放出医薬製剤 | |
| JP2013526601A (ja) | プラミペキソールの徐放性製剤 |