SK284079B6

SK284079B6 - Deriváty erytromycínu, postup ich prípravy a ich použitie ako liečiv

Info

Publication number: SK284079B6
Application number: SK1546-95A
Authority: SK
Inventors: Constantin Agouridas; Yannick Benedetti; Jean-Fran�Ois Chantot; Alexis Denis; Martret Odile Le
Original assignee: Hoechst Marion Roussel
Priority date: 1994-04-08
Filing date: 1995-04-06
Publication date: 2004-09-08
Also published as: MD663G2; MD663F1; YU21695A; EE04498B1; FR2718450A1; NO308361B1; KR100317148B1; HU9503505D0; FR2718450B1; AU2310795A; CN1059445C; GEP19991836B; BG61916B1; NO954942L; IS1865B; PT676409E; PL180837B1; CN1126997A; TNSN95026A1; DK0676409T3

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom buď R1 a R2, identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo uhľovodíkový zvyšok obsahujúci až 24 atómov uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami a prípadne obsahujúci jednu alebo viac funkčných skupín, alebo R1 a R2 tvoria spolu s atómom dusíka, s ktorým sú viazané, heterocyklus obsahujúci prípadne jeden alebo viac heteroatómov, zvolených medzi dusíkom, kyslíkom alebo sírou, alebo R1 a R2 spolu tvoria zvyšok, v ktorom R1' a R2', identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci atóm vodíka alebo uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci až 23 atómov uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami a obsahujúci prípadne jednu alebo viac funkčných skupín a Z predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok karboxylovej kyseliny, obsahujúci až 18 atómov uhlíka, ako aj adičné soli zlúčenín vzorca (I) s kyselinami. Zlúčeniny vzorca (I) majú užitočné antibiotické vlastnosti.ŕ

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka nových derivátov erytromycínu, postupu ich prípravy a ich použitia ako liečiv.

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny podľa všeobecného

v ktorom sú R¹ a R² buď identické, alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci až 24 atómov uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami a obsahujúci prípadne jednu alebo viacero funkčných skupín, alebo R¹ a R² tvoria spolu s atómom dusíka, s ktorým sú viazané heterocyklus, obsahujúci prípadne jeden alebo viac heteroatómov, zvolených medzi dusíkom, kyslíkom alebo sírou, alebo R¹ a R² spolu tvoria zvyšok,

v ktorom sú R¹ a R² identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci až 23 atómov uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami a obsahujúci prípadne jednu alebo viacero funkčných skupín a Z predstavuje atóm vodíka alebo zvyšok karboxylovej kyseliny, obsahujúci až 18 atómov uhlíka, pričom vlnovka v polohe 10 označuje, že metyl môže mať konfiguráciu R alebo S, alebo že ide o zmes konfigurácií R a S, ako aj adičné soli s kyselinami zlúčenín vzorca (I).

Medzi adičnými sólami s kyselinami možno uviesť soli vytvorené týmito kyselinami: octová, propiónová, trifluóroctová, maleínová, vínna, metánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová a hlavne stearová, etyljantárová alebo laurylsírová.

Uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže predstavovať R¹ alebo R² a R¹ alebo R², môže byť prerušovaný jedným alebo viacerými heteroatómami, zvolenými z dusíka, kyslíka a síry a môže niesť jednu alebo viacero skupín, zvolených zo skupiny tvorenej hydroxylovými zvyškami, atómami halogénu, NO₂ zvyškami, C=N zvyškami a týmito zvyškami: alkyl, alkenyl alebo alkinyl, O-alkyl, O-alkenyl alebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl alebo S-alkinyl a N-alkyl, N-alkenyl alebo N-alkinyl, obsahujúcimi až. 12 atómov uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, zvyšok

R^a

R^b, R^a a R^b, identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylový zvyšok, obsahujúci až 12 atómov O

II 3 uhlíka, zvyšok ,

R³ predstavuje alkylový zvyšok, obsahujúci až 12 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaný aryl alebo heteroarylový zvyšok, karboxylový zvyšok. O-aryl alebo S-aryl alebo heterocyklický aryl, O-aryl alebo S-aryl radikály s 5 alebo 6 členmi obsahujúcimi jeden alebo viacero heteroatómov, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými uvedenými substituentmi.

Uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže predstavovať R¹alebo R² a R¹ alebo R² môže byť alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl, aralkenyl alebo aralkinyl. V definícii substituentov je alkyl, alkenyl alebo alkinyl výhodne jedným z ďalej uvádzaných zvyškov: metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izbutyl, terc.butyl, decyl alebo dodecyl, vinyl, alyl, etinyl, propinyl, propargyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

Arylový zvyšok môže byť tiež fenyl alebo naftyl.

Arylový zvyšok môže byť taktiež substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický zvyšok, ako tienyl, furyl, pyrolyl tiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl alebo izopyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl alebo pyrazinyl, alebo aj indolyl, benzofuranyl, benzotiazyl alebo chinolyl. Tieto arylové zvyšky môžu obsahovať jednu alebo viacero uvedených skupín.

Ak R¹ a R² tvoria s atómom dusíka, s ktorým sú viazané heterocyklický zvyšok, ide výhodne o jeden z týchto zvyškov: pyrolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, piperidyl, piperazinyl, chinuklidinyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, tiazolyl, azetidinyl, azirinidyl.

Ďalším predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde Z predstavuje atóm vodíka, zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje atóm vodíka, zlúčeniny vzorca (1), v ktorom R¹ a R² oba predstavujú atóm vodíka.

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu možno uviesť zlúčeniny vzorca (1), v ktorom R¹ predstavuje atóm vodíka, ďalej zlúčeniny, v ktorých R¹ a R² tvoria spolu zvyšok: =CH(CH₂)_nAr', kde Ar¹ predstavuje pripadne substituovaný aryl alebo heteroaryl a n predstavuje násobok, ktorý môže mať hodnotu od Odo 8.

Ar¹ má výhodný význam, a to jeden alebo druhý z výhodných významov uvedených pre arylové a heteroarylové zvyšky. Voliteľný substituent alebo substituenty Ar¹ sú uvedené ako funkčné skupiny.

Medzi výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu možno uviesť zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R¹ a R² spolu tvoria zvyšok:

A B i ¹ = (CH₂)_p -C=C- (CH₂)_qAr² kde p a q, identické alebo rôzne, predstavujú násobok 0 až 6, A a B, identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo halogénu alebo alkylový zvyšok, obsahujúci až 8 atómov uhlíka, pričom geometria dvojitej väzby je E alebo Z, alebo ide o zmes izomérov E + Z, alebo A a B tvoria tretiu väzbu s atómami uhlíka, s ktorými sú viazané a Ar prípadne predstavuje substituovaný mono- alebo polycykiický aryl alebo heteroaryl.

Medzi týmito zlúčeninami možno uviesť najmä zlúčeniny, v ktorých p a q predstavujú číslo 0, rovnako ako aj tie zlúčeniny, v ktorých A a B predstavujú atóm vodíka.

Medzi výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu možno uviesť zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R² predstavuje zvyšok:

(CH₂)_rAr³, kde r predstavuje násobok, pohybujúci sa od 0 po 6 a Ar³predstavuje prípadne substituovaný aryl alebo heterocyklický zvyšok, a najmä tie zlúčeniny, kde Ar³ predstavuje 4-chinolinyl prípadne mono- alebo polysubstituovaný na jednom a/alebo druhom z dvoch kruhov chinolínu, napríklad tie zlúčeniny, v ktorých Ar³ predstavuje nesubstituovaný 4-chinolinyl, 4-chinolinyl substituovaný zvyškom metoxy alebo tiazolyl substituovaný pyridinylovým zvyškom.

Zvláštnym predmetom vynálezu sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde r predstavuje násobok, pohybujúci sa od 1 do 4.

Medzi výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu možno uviesť zlúčeniny, na ktoré potom upozorňujeme v experimentálnej časti, a najmä uvádzané zlúčeniny:

11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy 3-C-metyl 3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-(4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erytromycín;

l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-(7-metoxy-4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erytromycín;

11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-(2-(3-(3-pyridinyl-4-tiazolyl)propyl)hydrazono))erytromycín;

Produkty všeobecného vzorca (I) majú veľmi dobrú antibiotickú aktivitu proti grampozitívnym baktériám, ako sú stafylokoky, streptokoky, pneumokoky.

Zlúčeniny podľa vynálezu teda možno používať ako liečivá pri liečení infekcií spôsobených mikroorganizmami, a to najmä stafylokokmi, ako je stafylokoková septikémia, malígne stafylokokové ochorenia tváre alebo kože, pyodermatitída, septické alebo hnisavé rany, vredy, antrax, flegmóny, erysipelas a akné, stafylokokové ochorenia, ako primáme a pochripkové akútne angíny, bronchopneumónie, pľúcne hnisavé zápaly, streptokokové infekcie, ako sú akútne angíny, otitídy, sinusitídy, šarlachy, pneumokokové infekcie, ako zápaly pľúc, bronchitídy, ďalej brucelózy, diftérie, gonokokové infekcie.

Produkty podľa vynálezu sú aktívne aj proti infekciám spôsobených mikroorganizmami, ako Haemophilus influenzae, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma alebo mikroorganizmami typu Mycobacterium.

Preto sú teda predmetom vynálezu ako liečivá a najmä ako antibiotické liečivá produkty vzorca (I), ako je uvedené, rovnako ako aj ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.

Ako liečivá a najmä ako antibiotické liečivá sú predmetom vynálezu hlavne produkty uvádzané v príkladoch 5 alebo 11,12 a 13 a ich farmaceutický prijateľné soli.

Ďalej sú predmetom vynálezu farmaceutické kompozície obsahujúce aktívnu zložku aspoň jedného z definovaných liečiv.

Tieto farmaceutické kompozície možno podávať orálnou, rektálnou, parenterálnou cestou alebo aj lokálne ako priama aplikácia na kožu a sliznicu, prednosť sa však dáva orálnemu podávaniu.

Liečivá môžu byť v pevnej alebo kvapalnej forme, ktorá je v humánnej medicíne bežná, ako sú napríklad nepoťahované alebo poťahované tablety, kapsuly, granuly, čapíky, injekčné preparáty, masti, krémy, gély; pripravené podľa obvyklých metód. Aktívna zložka alebo zložky môžu byť spojené s látkami obyčajne používanými vo farmaceutických kompozíciách, ako je mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné vehikulá, tukové látky živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne zvlhčovacie, disperzné alebo emulgačné činidlá, konzervačné látky.

Tieto kompozície môžu byť pripravené aj vo forme prášku, ktorý by sa v prípade potreby mohol rozpustiť v príslušnom vehikule, napríklad v apyrogénnej sterilnej vode.

Administrovaná dávka je variabilná podľa ochorenia, ktoré sa má liečiť a podľa stavu pacienta, podľa spôsobu podávania a príslušného produktu. Môže to byť napríklad denná dávka od 50 do 300 mg produktu uvedeného v príklade 5, a to orálne dospelej osobe.

Predmetom vynálezu je ďalej postup prípravy zlúčeniny vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (II)

v ktorom má Z význam uvedený v nároku 1, pôsobí buď hydrazínom NH₂NH₂ tak, aby sa vytvorila zlúčenina vzorca (Ia):

na ktorú sa, ak je to potrebné, pôsobí aldehydom R² CHO

O f I¹ 2' alebo ketónom R C R , _v ktorých R¹ a R² majú význam uvedený v nároku 1 tak, aby sa vytvorila príslušná zlúčenina vzorca (I_B):

v ktorom majú R¹ a R² rovnaký význam ako skôr, a na ktorú sa pôsobí, ak je to potrebné redukčným činidlom tak, aby sa vytvorila príslušná zlúčenina vzorca (I_c):

v ktorom majú R¹ a R² uvedený význam, teda zlúčenina vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje atóm vodíka a R² predstavuje zvyšok CHR¹ -R², potom sa, ak je to potrebné, pôsobí na zlúčeninu vzorca (I_c) činidlom, ktoré je schopné nahradiť atóm vodíka v skupine NH skupinou R¹, ako je definované s výnimkou vodíka, a potom ak je to potrebné, sa na takto pripravené zlúčeniny pôsobí kyselinou, aby sa vytvorila soľ, a/alebo esterifikačným činidlom skupiny OH v polohe 2'.

Zlúčeniny vzorca (II), používané ako východiskové látky na postup podľa vynálezu, sú opísané a nárokované v európskej patentovej prihláške EP 0 596 802.

Podľa vynálezu sa výhodne

- operácia uskutočňuje za prítomnosti nadbytku hydrazínu pri vyššej teplote ako je teplota prostredia, napríklad pri teplote medzi 40 až 80 °C, v rozpúšťadle ako je acetonitril, dioxán, dimetylformamid, tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dimetylsulfoxid (za prítomnosti zásady alebo bez nej),

- redukčné činidlo je NaBH₃CN alebo vodík za prítomnosti katalyzátora, ako je paládium, platina, a to buď za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, alebo bez nej,

- esterifikácia v polohe 2' sa uskutočňuje podľa štandardného postupu,

- premena na soľ sa uskutočňuje pomocou kyselín podľa štandardného postupu.

Predmetom vynálezu je aj variant predchádzajúceho postupu, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (II)

v ktorom Z má uvedený význam, pôsobí zlúčeninou vzorca NH₂NH₂, v ktorom má R² význam už uvedený tak, aby vznikla zlúčenina vzorca (ľ_A):

na ktorú sa, ak je to potrebné, pôsobí činidlom, ktoré je schopné nahradiť atóm vodíka v skupine NH zvyškom R¹, ako už bolo opísané, s výnimkou vodíka tak, aby vznikla príslušná zlúčenina vzorca (ľ_B):

v ktorom R¹ a R² majú uvedený význam, na ktorú sa, ak je to potrebné, pôsobí esterifikačným činidlom OH skupiny v polohe 2' alebo kyselinou tak, aby vznikla soľ, pričom výhodné podmienky teploty a tlaku sú opísané.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V ďalšom texte sa uvádzajú príklady, ktorými sa objasní vynález.

Príklad 1

11,12-Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)6-O-metyl-3-oxo-12,l l(oxykarbonyl(hydrazono)erytromycín, izomér 10(R) a príslušný izomér 10(S)

353 mg 11-deoxy-10,11-didehydro-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-12-O-((lH-imidazol-l-yl)karbonyl)-6-O-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetát, pripravený podľa návodu v európskej patentovej prihláške EP 0,596,802 a 0,097 ml hydrátu hydrazínu sa suspenduje v 5 ml metyl kyanidu a 9,5 ml vody. Reakčná zmes sa zohrieva na 60 °C 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes naleje do vody, extrakcia sa uskutoční etylacetátom, extrakty sa premyjú a vysušia. Reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, eluuje zmesou izopropyléteru, trietylamínu a metanolu (90 : 10 : 10). 101 mg požadovaného produktu (produkt A) R_f = 0,45 a 106 mg príslušného produktu 10(S) (produkt B) je výsledkom.

Produkt A:

analýza % výpočet % skutočnosť

		(A)	(B)
C	59,31	59,3	59,3
H	8,51	8,4	8,4
N	6,69	6,7	6,8
Produkt A:		Produkt B:
NMR CDCI3	ppm	NMR CDCI3	ppm

3,09	H10 (m)	3,53	H10 (m)
3,59	H_n(s)	3,46	(d, J = 3 Hz) H_h (s)
1,35	12 Me (s)	1,32	12 Me (s)
5,03	H13 (dd)	4,95	H b (dd)
0,86	15 Me (t)	0,87	15Me(t)
3,85	H₂(q)	3,88	H₂ (q)
2,30	N-Me (s)	2,31	N-Me (s)
2,67-6	OMe (s)	2,83	6-0me (s)
4,44	NH (s)	3,84	NH (s)
2,67	H₈(m)	2,78	H_q(m)

Príklad 2

11,12-Dideoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-(2-fenylpropylidin(hydrazono)erytromycín

285 mg produktu A získaného podľa postupu uvedeného v príklade 1 a 156 mg 3-fenylpropiónaldehydu sa rozpustí v 2 ml THF molekulovom site (4A°) . Pridá sa 100 m molekulového sita (4A°) a zohrieva sa pri 60 °C 24 hodín. Urobí sa filtrácia, potom koncentrácia a vyčistenie chromatografiou na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a trietylamínu (96 : 4). Frakcie R_f= 0,41 sa odoberú a získa sa 330 mg požadovaného produktu, R_f = 0,3.

analýza	% výpočet	% skutočnosť
C	64,58	64,3
H	8,26	8,3
N	5,65	5,5

NMR CDC1₃ ppm

3,04

4,46

5,05

3.85

2,38

2,79

7,96

2.86

7,2-7,35

2,61

H10 (q)

H_n(d,j = 3H_Z)

H₁₃ (dd)

H₂(q)

NMe (s)

OMe (s)

N=CH (t)

CHz-ΙΦ

H aromáty

NH=CH-CH₂ (m).

Príklad 3

11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexylpyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-fenylpropyl)hydrazono)erytromycín mg kyanotrihydroborátu sodného (NaBH₃CN) sa pridá k roztoku, obsahujúcemu 1,5 ml metanolu, 88 mg produktu z príkladu 2 a 50 μΐ kyseliny octovej. Po koncentrácii a preložení do etylacetátu sa pridá voda a pH sa upraví na 8 použitím 2N roztoku sódy. Zmes sa odleje, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa. Produkt sa chromatografuje na silikagéli (eluent : izopropylétermetanol - trietylamín, 90 : 10 : 10). Frakcie R_f = 0,33 sa odoberú. Získaná zmes sa rozpustí v zmesi éterpentán a filtruje sa. Po odparení sa získa 70 mg požadovaného produktu.

analýza	% výpočet	% skutočnosť
C	64,4	64,2
H	8,51	8,3
N	5,63	5,6

NMR CHCI3 ppm

3,74	H,o(s)
5,03	H_I3(dd)
3,86	H₂(q)
2,27	N(CH₃)₂(s)
2,64	6 OMe (s)
2,72	οη₂-φ
7,13-7,28	H aromáty
5,35	H z NH (t)

Príklad 4

11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,U-(oxykarbonyl-(2-(3-(4-chinolinyl)2(E)propenylidén)hydrazono))erytromycín

125 mg produktu A, pripraveného podľa postupu v príklade 1,73 mg 4-chinolinylpropenolu, prípravu ktorého uvádzame a 40 μΐ kyseliny octovej sa mieša pri vonkajšej teplote 5 hodín. Pri redukovanom tlaku sa eliminuje metanol a výsledný produkt sa premiestni do zmesi metylénchlorid-voda; pH sa upraví na 9 koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho. Reakčné médium sa odleje, vysuší sa nad síranom horečnatým, filtruje a odparí sa do sucha. Získa sa 0,211 g produktu, podrobí sa chromatografii na silikagéli, eluuje sa zmesou metylénchloridu a metanolu (92 : 8). Produkt R_f = 0,4 sa vpraví do zmesi etylacetátu a pentánu (1 : 1). Po separácii a prepláchnutí minimálnym množstvom zmesi etylacetátu a pentánu sa získaný produkt vysuší za redukovaného tlaku. Takto sa získa 109 mg požadovaného produktu.

Príklad 4 - príprava 4-chinolínpropenalu 4-Chinolínpropenal

3,9 g 4-chinolínkaroxaldehydu sa pridá do 80 ml metylénchloridu. Zmes sa ochladí na 10 °C ±5 °C a pridáva sa

8,3 g 3(trifenylfosfin)propenalu (C₆H₅)₃P=C-CHO počas jeden a pol hodiny pri teplote 10 °C. Potom sa teplota upraví na 20 °C a pokračuje sa v miešaní 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 10 °C a pridá sa 0,4 g (C₆H₅)₃P=C-CHO. V miešaní sa pokračuje 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa odparí metylénchlorid a získaný produkt sa podrobí chromatografii na silikagéli, eluuje zmesou etylacetát-cyklohehán (4 : 6). Izoluje sa 2,12 g požadovaného produktu s teplotou topenia asi 90 °C.

Príklad 5 l,12-Dideoxy-3-de((2,6dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-(4-chinolinyl)-2-propyl)hydrazono))erytromycín

0,38 g produktu pripraveného podľa postupu v príklade 4 a 38 mg oxidu platnatého sa rozpustí v 10 ml etylacetátu. Uskutoční sa hydrogenácia pri prudkom miešaní počas 24 hodín. Po filtrácii, premytí etylacetátom a odparení za redukovaného tlaku sa 0,375 g produktu prevedie do 5 ml metanolu, 175 μί kyseliny octovej a 90 mg kyanotrihydroborátu sodného. Mieša sa 3 hodiny pri teplote laboratória. Metanol sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a vody. pH sa upraví na 8 - 9, 28 % roztokom hydroxidu amónneho. Pri preliatí, premytí vodou, vysušení, filtrácii a odparení do sucha sa získa 0,37 g produktu, ktorý sa podrobí chromatografii na silikagéli, eluuje zmesou etylacetátu a trietylamínu (96 : 4). Separuje sa 127 mg získaného produktu (R_f = 0,25), premyje a vysuší. Získa sa 90 mg požadovaného produktu. Teplota topenia: 189 °C.

NMR CDClj ppm, 300 MHz

I, 34 (s) - 1,48 (s): 6 a 12 CH₃; 2,30 (s): N(CH₃)₂; 2,65 (s): 6-OCHj; 3,06 (dg): H₄; 3,19 (q): H_l0; 3,74 (s): H_u; 5,50 (mobilná t.): NH-CH₂; 7,30 (d): H₃ chinolín; 7,53 - 7,69 (dt): H5-H7 chinolín; 8,10 (m): H₅-H₈ chinolín; 8-79 (d): H₂ chinolín.

Príklad 6

II, 12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-meyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-1 H-benzimidazol-1 -yl)propyl)hydrazono))erytromycín

Roztok 300 mg produktu získaného podľa postupu v príklade 1, 168 mg 3-imidazolylpropanalu (príprava ktorého je uvedená) a 90 ml kyseliny octovej v 9 ml metanolu sa mieša 18 hodín pri teplote laboratória, potom sa pridá 40 g kyanotrihydroborátu sodného, pokračuje sa v miešaní 5 hodín a potom sa pridá 120 mg kyanotrihydroborátu sodného a 200 μί kyseliny octovej. V miešaní sa pokračuje ďalších 48 hodín, pridá sa zmes metylénchloridu a vody, upraví sa pH na 8 - 9, 32 % hydroxidom amónnym, organická fáza sa separuje, vysuší a odparí sa do sucha. 0,6 g zvyšku sa podrobí chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-metanol-TEA, 92 : 6 : 2), dosiahnutý produkt sa vpraví do zmesi éterpentán (1 : 5). 143 g surového produktu sa rozpustí v 1 ml etylacetátu, potom sa filtruje a nechá sa kryš talizovať pridaním 3 ml pentánu; po vysušení dostaneme 85 g požadovaného produktu (teplota topenia 197 °C). Analýza C₄₁H₆₃N₅O₁₀ 785.98

	C	H	N
% výpočet	62,65	8,08	8,91
% nájdené	62,5	8,1	8,8

NMR CHClj ppm

3,18: H₁₀; 3,69 (s): H„; 0,84 (t): 15 CH₃; 3,86 (q): H₂; 2,45: N-(CHj)₂; 2,60 (s): 6 OCH₃; 5,56 (t) NH; 2,65 - 2,81: NH-CH₂-; 4,50: -CH₂-N; 7,26 až 8,02: 5H benzimidazolu.

Príklad 6 - príprava 3-imidazolylpropanalu Stupeň A: 2-(2-(3-imidazolyl)etyl)-l,3-dioxolán

0,49 g hydridu sodného dispergovaného v 50 % oleji sa pridá k roztoku 1,2 g benzimidazolu v 15 ml dimetylformamidu. Teplota sa zvýši na 35 °C, 10 minút po skončení odvodu plynov sa pridá 1,2 ml 2-(2-brómetyl)-l,3-dioxolánu a teplota sa upraví na 35 °C. Potom sa zmes 2 hodiny mieša, pridá sa nasýtený vodný roztok NaCl, urobí sa extrakcia éterom, extrakty sa vysušia, filtrujú sa a odparia za redukovaného tlaku, 2 g zvyšku sa podrobia chromatografii na silikagéli a eluujú zmesou metylénchlorid-metanol (95 : 5). Tak sa získa 1,6 g požadovaného produktu.

NMR CDClj:

2,25 a 4,34: CH₂ skupiny etylu; 3,85 až 4,00: CH₂ skupiny 4,87: CH dioxolánu; 7,29 - 7,45 - 7,81: 4H benzimidazolu; 7,92: H v polohe 2 imidazolu.

Stupeň B: 3-imidazolylpropanal

Roztok 1,6 g produktu získaného podľa postupu opísaného v stupni A, 1,45 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 60 ml metanolu sa mieša 5 hodín za refluxovania. Potom sa pH upraví uhličitanom draselným, odstráni sa metanol za zníženého tlaku, urobí sa extrakcia mctylcnchloridom, premyje sa vodou, vysuší a odparí sa dosucha za zníženého tlaku; získa sa 1,45 g medziproduktu dimetoxyacetátu, ktorý sa mieša pri 40 °C 18 hodín za prítomnosti 70 ml acetónu a 34 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, acetón sa odparí za zníženého tlaku a pH sa upraví na 8 - 9 pridaním 32 % hydroxidu amónneho, urobí sa extrakcia metylénchloridom; extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa a odparia do sucha za zníženého tlaku, získa sa 1,13 g produktu, ktorý sa podrobí chromatografii na silikagéli a eluuje zmesou metylénchloridu a metanolu (95 : 5). Získa sa 0,796 g požadovaného produktu.

NMR CHDlj 250 MHz

3,07 (t) - 4,52 (t): CH₂ etylu; 7,25 až 7,50: aromáty; 9,79 (s): CH aldehydu.

Príklad 7

11,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyI-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-(2-(3-(fenyl-5-tiazolyl)propyl)hydrazono))erytromycin

200 mg produktu získaného podľa postupu uvádzaného v príklade 1, 139 mg 3-(2-fenyl-5-tiazolyl)propanalu (príprava ktorého sa uvádza), 180 ml kyseliny octovej a 7 ml metanolu sa mieša 4 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa pridá 60 mg kyanotrihydroborátu sodného. Miešanie sa robí 18 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa zmes za zníženého tlaku odparí dosucha, zvyšok sa prenesie do zmesi etylacetát-voda a pH sa upraví na 9 vodným rozto kom hydroxidu amónneho. Urobí sa extrakcia etylacetátom, extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa, odparia do sucha za zníženého tlaku. 354 mg produktu sa potom podrobí chromatografii na silikagéli a eluuje zmesou etylacetáttrietylamín (96 : 4). 170 mg produktu sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetát-pentán (1 : 5). Tak sa získa 80 mg požadovaného produktu.

Analýza C₄₃H₆₄N₄Oi₀S 829,07

C H N S % výpočet % nájdené

62,3 7,78 6,76 3,87

62,0 7,8 6,8 4,0

NMR CDClj 300 MHz

3,17 (m): H_lo; 1,07 (d): 14 CH₃; 1,48: 15 CH₃; 3,87 (q): H₂;

2,26 (s): N-(CH₃)₂); 3,53 (m): 2ΌΗ; 2,67 (s): 6-OCH₃; 5,43 (t): NH; 2,86 (m) - 1,95 (m) - 3,03 (m): CH₂ skupiny propylu; 7,55 (s): H tiazolu; 7,39 (m) 3H a 7,89 (m) 2H; aromáty; 1,19 (d): H₈.

Príklad 7 - príprava 2-fenyl-5-tiazolpropanalu Stupeň A: 2-fenyl-5-karbetoxytiazol

Roztok etylformyl-beta-chlóracetátu v 240 ml benzénu sa pridá k suspenzii zo 78 g tiobenzamidu v 200 ml benzénu. 3 hodiny a 30 minút sa uskutočňuje zahrievanie za refluxu a odstráni sa pritom vzniknutá voda. Reakčná zmes sa, potom ochladí a pomaly sa pridáva 320 ml roztoku uhličitanu draselného a 220 ml vody. Urobí sa extrakcia éterom potom premytie, vysušenie a destilácia za zníženého tlaku. Získa sa 75,5 g požadovaného produktu.

Stupeň B: kyselina 2-fenyl-5-tiazolkarboxylová

28,56 g potaše v peletách v roztoku s 410 ml etanolu sa pridá k roztoku 75,5 g produktu získaného podľa stupňa A v 130 ml etanolu, celková zmes sa zohrieva 15 minút za refluxu, potom sa ochladí a separuje sa draselná soľ, premyje sa éterom a vysuší za redukovaného tlaku. 53,5 g medziproduktu -draselnej soli sa rozpustí v 1,2 1 vody a okysli sa na pH 1 roztokom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej po filtrácii. Tak získame 29 g požadovaného produktu (teplota topenia 192 °C). 24,5 g produktu rekryštalizuje zo 750 ml toluénu, získa sa 20 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 195 °C.

Analýza C|₀H₇NO₂S 205,2

C H N S % výpočet % nájdené

58,52 3,43 6,82 15,6

58,5 3,7 6,8 15,2

Stupeň C: metyl-2-fenyl-5-tiazolkarboxylát

2,5 ml acetylchloridu sa pridá k roztoku 4,77 g kyseliny získanej podľa postupu uvedeného v stupni B v 160 ml metanolu a zmes sa zohrieva za refluxu 18 hodín. Potom sa vysuší za redukovaného tlaku, vloží sa do etylacetátu, filtruje sa a skoncentruje za redukovaného tlaku, kryštály sa separujú. Materská kvapalina sa premyje vodou, urobí sa extrakcia etylacetátom, nasleduje premytie vodou a odparenie dosucha; potom sa dve vykryštalizované frakcie spoja a získame 4,54 g požadovaného produktu (teplota topenia: 108 °C).

Stupeň D: 2-fenyl-4-formyltiazol

Redukcia:

Roztok 4,5 g produktu získaného v stupni C v 35 ml tetrahydrofúránu sa pridáva 20 minút pri teplote udržiavanej na 10 °C k suspenzii 1,45 g hydridu lítno-hlinitého v 65 ml tetrahydrofúránu ochladeného na 10 °C; zmes sa mieša 45 minút pri 10 °C, potom 2 hodiny pri teplote laboratória. Potom sa pridá 50 % roztok tetrahydrofúránu vo vode a teplota sa udržiava pri 20 °C; ďalej sa pridá 15 ml roztoku vínanu sodno-draselného, uskutoční sa filtrácia, premytie, vysušenie za zníženého tlaku. Potom sa zvyšok vpraví do hexánu, separuje sa a vysuší pri 40 °C za zníženého tlaku. Dostaneme 3,6 g požadovaného produktu s teplotou topenia 82 °C.

Oxidácia:

3,57 g produktu získaného podľa opísaného postupu sa mieša 2 hodiny a 30 minút pri laboratórnej teplote spoločne so 143 ml toluénu a 17,9 g oxidu manganičitého. Po filtrácii a vysušení za zníženého tlaku sa zvyšok vpraví do hexánu, separuje a vysuší sa pri 40 °C za zníženého tlaku. Tak získame 3,09 g požadovaného produktu s teplotou topenia 94 °C.

Stupeň E: 3-(2-fenyl-5-tiazolyl)propenal g (formylmetylén)trifenylfosforánu sa pridáva 10 minút k roztoku 2,098 g produktu získaného podľa postupu, ktorý je opísaný v stupni D; 27 hodín sa mieša pri teplote okolia. Po odparení dosucha za zníženého tlaku získame 6,60 g produktu, ktorý sa podrobí chromatografii na silikagéli, eluuje etylacetátom s cyklohexánom (2 : 8). Získa sa 1,22 g produktu, vloží sa do pentánu, a tak sa pripraví 1,047 g požadovaného produktu s teplotou topenia 104 °C. NMR CDClj (250 MHz) 8,04 (s): H v triazole; 5,49 (ddj = 7,5) a 7,69 (dJ = 15,5) atómy H propénu; 9,67 (J = 7,5) CHO; 7,50 (m) 3H a 7,97 (m) 2H: aromáty.

Stupeň F: 3-(2-fenyl-5-tiazolyl)propenol

900 mg aldehydu pripraveného podľa stupňa E, ako je uvedené, sa pridáva po častiach k suspenzii 475 mg kyanotrihydroborátu sodného v 50 ml etanolu, potom sa zmes mieša 20 minút pri laboratórnej teplote a nadbytok kyanotrihydroborátu sodného sa odstráni pridaním acetónu. Za zníženého tlaku sa zmes odparí dosucha, premiestni sa do etylacetátu, premyje slanou vodou, vysuší sa až do sucha za zníženého tlaku. Tak sa získa 960 mg produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni.

Stupeň G: 2-fenyl-5-tiazolylpropanol

Roztok 960 mg produktu získaného podľa postupu uvádzaného v stupni F v 10 ml metanolu sa hydrogenuje 12 hodín pod 1 atm., potom 9 hodín pod 1,4 atm. za prítomnosti paládia na drevenom uhlí. Po filtrácii sa zmes vysuší za zníženého tlaku do sucha a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-cyklohexán (4 : 6)). Získa sa 759 mg požadovaného produktu.

NMR CDC1₃ MHz

1,52 (m): OH; 3,74 (m) - 1,97 (m) - 2,92 (dt): CH₂ skupiny;

7,40 až 7,90 (m): 5H aromatického jadra; 7,53 (t, J = 1): H tiazolu

Stupeň E: 2-fenyl-5-tiazolpropanal

1,27 g komplexu pyridíniumsulfotrioxidu sa pridá k roztoku ochladenému na 10 °C z 584 mg produktu získaného podľa postupu opísaného v predchádzajúcom stupni, 80 μί dimetylsulfoxidu, 1,15 ml trietylamínu a 8 ml metylénchloridu, pričom sa teplota stále udržiava na 10 °C; zmes sa mieša 1 hodinu a 15 minút pri 10 °C, potom sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu, urobí sa extrakcia metylénchloridom, premyje sa vodou, vysuší a odparí sa do sucha za zníženého tlaku, 806 mg produktu sa potom podrobí chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-cyklohexán (3 : 7)) a získa sa 450 mg požadovaného produktu.

NMR CDClj 200 MHz

2,88 - 3,20 (t): CH₂skupiny propylu; 7,55 (s): H tiazolu;

7,40 (m): 3H a 7,87 (m) 2H; atómy H aromatického jadra;

9,85 (ws): CHO.

Príklad 8 l,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11-(oxykarbony 1 -(2-(3 -fenyl-1 H-imidazol-1 -yl)propyl)hydrazono))erytTomycín

125 mg produktu získaného v príklade 1, 80 mg 3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)propanalu (príprava ktorého sa uvádza v ďalšom texte) a 2 ml metanolu sa mieša 20 hodín. Pridá sa 54 mg kyanotrihydroborátu sodného. Urobí sa koncentrácia za zníženého tlaku, zvyšok sa premiestni do etylacetátu, premyje sa uhličitanom sodným a potom nasýteným vodným roztokom NaCl, vysuší sa a odparí do sucha za zníženého tlaku, zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (eluent: chloroform-metanol-hydroxid amónny 95:5: 0,5)); surový produkt sa prevedie do zmesi éter-etylacetát, filtruje a odparí do sucha; získa sa 85 mg požadovaného produktu.

Analýza C^H^NjOkj 812,02 % výpočet % nájdené

C HN

63,6 8,078,62

63,4 8,28,3

NMR CHCI, 400 MHz

3,70 (s): H v polohe 11; 4,98 (dd): Hi₃; 3,86 (q): H v polohe 2; 2,26 (s): N-(CH₃)₂; 2,63: 6-OCH₃; 5,54 (t): NH; 4,27 a 1,97: CH₂ skupiny propylu; 7,3 (d) - 7,57 (d): 2H imidazolu; 7,2 - 7,35 - 7,8; aromáty.

Príprava príkladu 8

3-(4-Fenyl- IH-imidazol-1 -yljpropanal Stupeň A: 3-(4-fenyl-lH-imidazol-l-yl)etyl-l,3-dioxolán

Operácia sa uskutočňuje ako v stupni A prípravy príkladu 6, začne sa s 1,44 g 4-fenylimidazolu a 1,17 ml brómctyldioxolánu, potom sa uskutoční chromatografia na silikagéli (eluent: ACOEt). Tak sa získa 1,8 g očakávaného produktu.

NMR CHCI₃

2,19 (d, t) a 4,13 (t): CH₂ propylu; CH₂ skupiny dioxolánu; 4,88 (t): H oxolánu; 7,23 a 7,53: CH skupiny imidazolu; 7,23 - 7,37 - 7,75; aromáty.

Stupeň B: 3-(fcnyl-l H-imidazol-1-yljpropanal

1,77 g produktu získaného postupom opísaným v stupni A, 35 ml acetónu a 30 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva 20 hodín pri 60 °C. Potom sa odstráni za zníženého tlaku acetón a roztok sa neutralizuje pridaním hydrogenuhličitanu sodného v tyčinkách, urobí sa extrakcia etylacetátom, potom sa vysuší a odparí do sucha za zníženého tlaku. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-metanol (97 : 3)). Tak sa získa 900 mg požadovaného produktu.

NMR CHClj 250 MHz

9,81 (s): CHO; 7,10 až 7,76: atómy H aromatického jadra a imidazolu; 3,01 (t) a 4,29 (t) atómy H propylu

Príklad 9 l,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-0-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-12,ll-(oxykarbonyl(2-(3-(3-fenyl-l,2,4-oxodiazol-5-yl)propyl)hydrazono))crytromycín

Postup sa uskutočňuje ako v príklade 6 so 125 mg produktu získaného v príklade 1 s použitím 40 mg 3-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propanalu, (príprava ktorého je opísaná v ďalšom texte). Po chromatografii na silikagéli s použitím eluentu: izopropyléter-trietylamín-metanol (90 : 10 : : 10) a kryštalizácii zo zmesi izopropyléter-metanol, získame 107 mg očakávaného produktu. Analýza pre C₄₂H_S3N5O, j 814,00

C HN % výpočet 61,97 7,88,6 % nájdené 61,7 7,98,5

NMR CHClj 300 MHz

3,74 (s): H„; 5,03 (dd): H₁₃; 3,87 (q): H₂; 2,27 (s): 6-OCH₃; 2,27 (s): N-(CH₃)₂; 5,49 (t): NH; 3,17 (m) a 2,11 (m): CH₂ skupiny v propyle; 7,47 až 8,08: aromáty.

Príprava príkladu 9: 3-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propanal

Stupeň A: 3-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propanol

Roztok 2,5 ml komplexu metylsulfid-borán v roztoku 2M tetrahydrofuránu, 920 mg kyseliny 3(3-fer.yl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propánovej (pripravenej podľa R. M. SRIRASTAVA a kol. J. Heterocycl. Chem., 21, 1193 (1984) a 20 ml tetrahydrofuránu sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. 10 ml metanolu sa pridá počas 5 minút. Uskutoční sa odparenie do sucha za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (eluent: etylacetát-hexán (6 : 4)). Získa sa 485 mg očakávaného produktu.

NMR CDC1₃ 250 MHz

2,07 (ws): OH; 2,14 (m) - 3,10 (t) - 3,8 (t): CH₂ skupiny;

7,41 - 7,54 - 8,96: aromáty.

Stupeň B: 3-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)propanal

1,07 g komplexu pyridínium-sulfotrioxid sa pridá do roztoku ochladeného na 10 °C z 460 mg produktu, získaného postupom opísaným v stupni A, 680 μΙ dimetylsulfoxidu a 970 μΐ trietylamínu v 5 ml metylénchloridu, pričom sa teplota stále udržiava na 10 °C; potom sa reakčné médium vyrovná s teplotou okolia, pridá sa 15 ml metylénchloridu, premyje sa vodou, vysuší, odparí sa do sucha za zníženého tlaku a podrobí sa chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-hexán (6 : 4)) a získa sa 365 mg požadovaného produktu.

NMR CHC1₃

3,13 (m) - 3,26 (m): skupiny CH₂: 7,49 až 8,05: aromáty.

Príklad 10

11,12-Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-(2-chlórfenyl)propyl)hydrazono)erytromycín

Postup sa uskutočňuje ako v príklade 6 so 125 mg produktu, získaného v príklade 1 a 67 mg 2-chlórfenylpropanalu (príprava ktorého sa uvádza). Po chromatografii na silikagéli (eluent: izopropyléter-trietylamín-metanol (90 : 10 : 10)), sa získa 48 mg očakávaného produktu. Analýza C₄₀H₆₂C1NjOi₀ 780,40

	C	H	N	Cl
% výpočet	61,56	8,01	5,38	4,45
% nájdené	61,4	8,0	5,4	4,5

NMR CHClj 400 MHz

3,73 (s): H v polohe 11; 5,13 (dd): H v polohe 13; 3,87 (q): H v polohe 2; 2,26 (s): N-(CH₃)₂; 2,64 (s): 6-OCH₃; 5,36 (t); NH; 1,83 (m) - 2,70 (m) - 2,79 (m): skupiny CH₂; 7,05 až 7,02: aromáty.

Príprava príkladu 10: 3-(2-chlórfenyl)propanal Stupeň A: metyl-3-(2-chlórfenyl)propanoát

4,35 g kyseliny 3-chlórškoricovej, 430 mg paládia na aktivovanom drevenom uhlí a 70 ml metanolu sa mieša 1 hodinu v inertnej atmosfére. Potom sa mieša 3 hodiny vo vodíkovej atmosfére. Reakčné médium sa filtruje a odparí sa do sucha za zníženého tlaku a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-hexán (2 : 8)); tak sa získa 3,1 g požadovaného produktu.

NMR CDCIj 250 MHz

2,6 (t) - 2,8 (t): skupiny CH₂; 3,6 (s): OCH₃; 7,05 - 7,37: aromáty.

Stupeň B: 3-(2-chlórfenyl)propanol ml diizobutylalumíniumhydridu v roztoku IM tetrahydrofuránu sa pridáva pri teplote 0 °C k roztoku 1,85 g produktu pripraveného postupom v stupni A v 20 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa potom nechá ohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 2 hodiny. Pridá sa roztok zmesi vínanu sodno-draselného, zriedi sa tetrahydrofuránom, filtruje sa a odparí do sucha, za zníženého tlaku. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-hexán (2 : 8)) a dostaneme 1 g požadovaného produktu.

Stupeň C: 3-(2-chlórfenyl)propanal

Postup sa uskutočňuje tak ako v stupni B prípravy na príklad 9, pričom sa vychádza z 1 g produktu dosiahnutého v stupni B, s 2,5 ml trietylamínu, 1,75 ml dimetylsulfoxidu a 2,8 g komplexu pyridínium-sulfotrioxid. Po chromatografii na silikagéli s eluentom etylacetát-hexán (1 : 9), získame 425 mg (43 %) požadovaného produktu.

NMR CDCIj 250 MHz

2,79 (m) a 2,94 (m): skupiny CH₂; 7,05 až 7,25: aromáty; 9,82 (t): CHO.

Príklad 11 l,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-(4-chinolinyl-2-propyl)hydrazono))erytromycín

Stupeň A: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-mctyl-3-0-metyl-alfa-L-ribihexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,1 l-(oxykarbonyl(hydrazono)erytromycín izomér 10 (R) a príslušný izomér 10(S).

15,65 1 l-deoxy-10,1 l-didehydro-3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)12-0-((1 H-imidazol-1 -yl)karbonyl)-6-O-metyl-3-oxoerytromycín-2'-acetát sa rozpusti v 176 ml metylkyanidu. Pridá sa 4,07 uhličitanu cézneho a 25,5 ml hydrazínhydrátu. Po ohreve počas 10 minút pri 85 °C sa za zníženého tlaku od stráni rozpúšťadlo pri 40 °C, urobí sa extrakcia metylénchloridom, potom sa zvyšok premyje vodou a rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v metanole, zrazenina sa separuje, vysuší sa pri 50 °C za zníženého tlaku a získa sa 6,04 g produktu. Materská kvapalina sa skoncentruje do sucha, zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, eluent: izopropyléter-metanol-trietylamín (80 : 10 : 10) a získa sa 0,83 g izoméru A (R_f = 0,4) a 2,65 g izoméru B R_f = 0,2).

Stupeň B: 1 l,12-dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-(2-(3 -(4-chinolinyl)-2-propyl)hydrazono))erytromycín g produktu získaného v stupni A a 4,66 g 4-chinolínpropanalu, pripraveného tak, ako je uvedené, sa suspenduje v 130 ml metanolu; potom sa pridá 4,8 ml kyseliny octovej a zmes sa mieša 20 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 5,3 g kyanotrihydroborátu sodného a pokračuje sa v miešaní 4 hodiny. Metanol sa odstráni za zníženého tlaku, extrakcia sa vykoná etylacetátom, nasleduje premytie vodným roztokom IN uhličitanu sodného a potom vodou; z organickej fázy sa odstráni rozpúšťadlo, zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-trietylamín (97 : 3) a získa sa 12,7 g požadovaného produktu, R_f = = 0,15. Po ďalšej chromatografii na silikagéli (eluent: metylénchlorid-metanol 95 : 5, potom 85 : 15) a kryštalizáciou z izopropyléteru sa získa čistý produkt s teplotou topenia 183 °C, analýza ktorého je taká istá ako analýza v príklade 5.

Príprava príkladu 11: 4-chinolínpropanal Stupeň A: 2-(4-chinolinyletenyl)-l,3-dioxolán

3,15 g chinolínkarbaldehydu a 8,6 g [l,3-(dioxolán-2-yl)metyl]trifenylfosfóniumbromidu sa suspenduje v 40 ml tetrahydrofúránu, suspenzia sa ochladí na -30 °C a potom sa pridá 2,5 g terc.butylátu sodného a mieša sa 1 hodinu. Reakčné médium sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 3 hodiny, naleje sa do zmesi voda-ľad, extrahuje sa metylénchloridom, potom sa médium premyje vodou a vysuší sa, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie do zmesi etyléter-pentán (3 : 7), mieša sa 2 hodiny, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí z filtrátu. Získa sa 3,99 g požadovaného produktu.

Stupeň B: 2-[2-[4-chinolinyl)etyl]-l,3-dioxolán

4,3 g produktu pripraveného postupom opísaným v stupni A sa rozpustí v 40 ml metanolu, pridá sa 0,215 g aktívneho uhlia spolu s 10 % paládia a uskutoční sa hydrogenácia počas 2 hodín za tlaku 1500 mbar. Po filtrácii a premytí metanolom sa rozpúšťadlo odparí a získa sa 4,2 g požadovaného produktu, ktorý sa využije v nasledujúcom stupni.

Stupeň C: 4-chinolinylpropanal

4,2 g produktu pripraveného postupom v stupni B sa rozpustí v 70 ml acetónu a 70 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. 6 hodín sa zohrieva pri 40 °C, za zníženého tlaku sa odstráni acetón, urobí sa extrakcia etylacetátom, potom sa premyje vodou, vodná fáza sa upraví na pH 9 vodným roztokom hydroxidu amónneho. Urobí sa extrakcia etylacetátom, organické fázy sa spoja, vysušia a rozpúšťadlo sa odparí. Po chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-cyklohcxán (6 : 4)) sa získa 1,36 g požadovaného produktu.

HN

8,046,77

8,16,6

Príklad 12

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-2-(3-(7-metoxy-4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erytromycín

299 mg 7-metoxy-4-chinolinylpropanalu pripraveného uvedeným postupom a 313,9 mg produktu A pripraveného v príklade 1 a 120 μΐ kyseliny octovej sa rozpustí v 2 ml metanolu. 2 hodiny a 15 minút prebieha miešanie pri laboratórnej teplote a potom sa pridá 62,84 kyanotrihydroborátu sodného. V miešaní sa pokračuje 20 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa naleje do 650 ml etyl-acetátu, premyje sa 15 ml IN uhličitanu sodného, potom vodou, vysuší sa, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa 549 mg produktu, ktorý sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (eluent: izopropyléter-metanol-trietyl-amín (80 : : 10 : 10), potom chloroform-metanol-hydroxid amónny (96 : 4 : 0,4). Získa sa 37,2 mg požadovaného produktu, R_f= 0,2.

Analýza

C % výpočet 63,84 % nájdené 63,8

MNR CDClj 300 MHz

3,74 (s): Hu; 3,17 (m): NM-CH₂; 3,95 (s): OCH₃ chinolínu; 7,16 - 7,41 (d) - 8,00 (d) - 8,70 (d): H chinolínu; 3,87 (q): H₂; 2,65 (s): 6-OCH₃; 2,65 (m): H₈; 0,82 (t): CH₃-CH₂.

Príprava príkladu 12: 7-metoxy-4-chinolínpropiónaldehyd Stupeň A: 2-[(7-metoxy-4-chinolinyl)etenyl]-l,3-dioxolán

Postup sa realizuje ako pri príprave príkladu 11, stupeň

A, so 787 mg 7-metoxy-4-chinolinkarba1dehydu. Získa sa 2,61 g produktu, chromatografia sa robí na silikagéli (eluent: chloroform-etylacetát (7 : 3)). Získa sa 931 mg požadovaného produktu.

Stupeň B: 2-[2-(7-metoxy-4-chinolín)etyl]-l,3-dioxolán

Postup sa uskutočňuje tak, ako pri príprave príkladu 11, stupeň B, s použitím 831 mg produktu, pripraveného v stupni A a získa sa 869 mg požadovaného produktu.

Stupeň C: 2-(7-metoxy-4-chinolín)propiónaldchyd

Postup sa uskutočňuje ako pri príprave príkladu 11, stupeň C, s využitím 845 mg produktu, získaného v stupni

B. Získa sa 310 mg požadovaného produktu, R_f= 0,15.

Príklad 13

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-(2-(3-(2-(3-pyridyl-4-tiazolyl)propyl)hydrazono))erytromycín

Postup prebieha ako v príklade 12 so 158 mg 2-(3-pyridyl)-4-tiazolpropiónaldehydu, 370 mg produktu pripraveného v príklade 1 a 70 pl kyseliny octovej v 3,7 ml metanolu sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny, potom sa pridá 75 mg kyanotrihydroborátu sodného. Po miešaní 16 hodín pri laboratórnej teplote sa pridá ďalších 16 mg aldehydu a 20 mg redukčného činidla a pokračuje sa v miešaní 3 hodiny. Pridá sa voda a etylacetát, potom sa pH upraví hydroxidom amónnym na 9, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku dosucha. Po chromatografii na silikagéli (eluent: izo propyléter-metanol-trietylamín (80 : 10 : 10)) sa získa 203 mg očakávaného produktu.

3,18 (m): H_lo; 3,74 (s): H_n; 7,05 (s): H₅tiazolu; 7,37 (dd) -

- 8,24 (ddd) - 8,62 (dd) - 9,13 (dd): pyridín; 3,86 (q): H₂;

2.65 (s): 6-OCH₃; 2,66 (m); H₈; 0,85 (t): CH₃-CH₂.

Príprava príkladu 13: 2-(3-pyridyl)-4-tiazolpropiónaldehyd Stupeň A: [[2-(3-pyridyl)4-tiazolyl]etenyl]-l,3-dioxolán

Postup sa uskutočňuje ako pri príprave príkladu 11, stupeň A, s 2,6 g 2-(3-pyridyl)-4-tiazolylkarbaldehydu. Po chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-hexán (2 : 1)) sa získa 4,8 g očakávaného produktu (R_f = 0,35), ktorý sa využije v ďalšom stupni.

Stupeň B: 2-[2-((3-pyridyl)-4-tiazolyl)etyl]-l,3-dioxolán

Postup prebieha ako pri príprave príkladu 11, stupeň B, so 4,8 g produktu pripraveného v stupni A a po chromatografii zvyšku na silikagéli (eluent: etylacetát-cyklohexán (2 : 1)) sa získa 1,4 g požadovaného produktu.

Stupeň C: 2-(3-pyridyl)-4-tiazolylpropiónaldehyl

Postup sa uskutočňuje ako pri príprave príkladu 11, stupeň C, s 1,2 g produktu, pripraveného v stupni B. Po chromatografii na silikagéli (eluent: etylacetát-hexán (2 : 1)) sa získa 468 mg očakávaného produktu.

Postupmi, ktoré sú analogické s postupom opísaným v predchádzajúcich príkladoch so zlúčeninou získanou v príklade 1 a s príslušným aldehydom, boli pripravené produkty, ktoré uvádzame.

Príklad 14 l,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-2-(3-(lH-imidazol-l-yl)propyl)hydrazono))erytromycín

NMR (CDC1,) 300 MHz

0,83 (t): CH₃-CH₂; 1,08 (d) - 1,17 (d) - 1,25 (d) - 1,3 (d) -

- 1,35 (d): skupiny CH,-CH 1,3 (s) - 1,47 (s): 6 and 12 Mc; 2,12 (m): CH,-CH,-CH,; 2,27 (s): N(Me)₂; 2,45 (m): H'₃; 2,59 (s): 6-0me; 3,05 (m): H₄; 2,6 až 3,2: H'₂, H_lo: H₈ a CH,NH; 3,53 (m): H'_s; 3,72 (s): H,,; 3,85 (q): H₂; 4,27 H', a H,; 4,63 (m): CH,-N; 4,99 (dd): H,₃; 5,46 (t): NH-CH₂; 7,10 - 7,64 - 7,66 - 7,97: aromáty.

Príklad 15

11,12-Didcoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-2-(3-(3H-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)propyl)hydrazono))erytromycín

NMR (CDClj) 300 MHz:

0,85 (t): CH₃-CH₂; 1,09 - 1,19 (d) - 1,25 (d) - 1,31 (d) -

- 1,34 (d): skupiny CH₃CH; 1,33 a 1,48: 6 a 12 Me; 1,57 a 1,96: CH₂ v pozícii 14;

1.66 a 1,87: CH₂ v pozícii 7; 2,05 a 2,18: CH,-CH,-CH,: 2,26 (s): N(CH₃)₂; 2,44 (m) H'₃; 2,6 (s): 6-OCH₃; 2,66 (m): H₈; 2,70 až 2,85: CH,NH; 3,04 (m): H₄; 3,18: H₂, H_l0; 3,70 (s): H„; 3,85 (q): H₂; 4,27: H', a H₅; 4,42 až 4,70: CH,-N: 4,97 (dd): H_l3; 5,56 (t): NH; 8,22 (dd) - 8,05 (d) - 8,28 (s) -

- 8,38 (d) aromáty.

Príklad 16 l,12-Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy-6-0-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-2-(3-( 1,1 -bifenyl-4-yl)propyl)hydrazono))erytromycín

0,87 (t): CH₃-CH₂; 1,08 (d) -1,18 - 1,23 (d) - 1,32 (d) -

- 1,38 (d): skupiny CHj-CH 1,34 (s) a 1,48 (s): 6 a 12 Me; 2,26 (s): N(CH₃)₂; 2,44 (m): H'₃; 2,65 (s): 6-OCH₃; 2,65 (m) H₈; 2,77 (m) CH₂-Ar; 2,85 (t): CH₂NH; 3,07 (m): H₄;

3,18 (m): H'₂, H_lo; 3,25 (m): H'₅; 3,76 (s): H,,; 3,87 (q): H₂; 4,27: H', a H_s; 5,04 (dd): H₁₃; 5,37 (t): NH-CH₂; 7,25 to 7,6: aromáty.

Príklad 17

11.12- Dideoxy-3 -de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxo-12,11 -(oxykarbonyl-2-(3-(2-fenyl-4-tiazolyl)propyl)hydrazono))erytromycín

NMR (CDC1₃) 300 MHz:

0,86 (t): CH₃-CH₂; 1,07 (d) - 1,19 (d) - 1,24 (d) - 1,31 (d) -

- 1,35 (d), skúp. CH₃-CH; 1,32 (s) - 1,48 (s): 6-CH₃ a 12-CH₃; 2,26 (s): N(CH₃)₂; 2,65 (s): 6-OCH₃: 2,45 (m): H'j; 2,65 (m): H_s; 2,8 až 3,25 (m): H₄, H_lo, H'₂, CH,-Ar a CH,N; 3,53 (m): H'₅; 3,76 (m): H_n; 3,86 (q): H₂; 4,27 (d): H', a H_s; 5,04 (dd): H_ls; 5,36 (t): NH; 6,96 - 7,40 - 7,93: aromáty.

Príklad 18

11.12- Dideoxy-3-de-((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-2-(3-(5-feny 1 -1,2,4-tiadiazol-3-yl)propyl)hydrazono)erytromycín

NMR (CDC1₃) 300 MHz

0,87 (t): CH,-CH,; 1,33 a 1,47; 6 a 12 Me; 2,17 (m): CH₂-CH,-CH,; 2,26 (s): N(CH₃)₂; 2,67 (s): 6-OCH₃; 2,67 (s): H₈; 3,76 (s): H„; 3,85 (q): H₂; 5,06 (dd): H₁₃; 5,39 (t): NH-CH₂; 7,49 - 7,94: aromáty.

Príklad 19

11.12- Dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-2-(3-(4-(4-chlórfenyl-lH-imidazol-l-yl)propyl)hydrazono))erytromycín

Príklad 20

11.12- Dideoxy-3-dc-((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbony 1 -2-(3 -(6-metoxy-4-chinolinyl)propyl)hydrazono))erytromycín

Postupom ako v príklade 12 sa získa požadovaný produkt.

NMR CDClj 300 MHz

3,74 (s): H_n; 5,52 (wt): NH-CH₂; 3,98 (s): OCHj chinolínu; 7,25 - 7,35 (d): 7,99 - 8,65 (d): H chinolínu; 3,87 (q): H₂; 2,64 (s): 6-OCH₃; 2,64 (m): H₈; 5,02 (dd): H,j.

Ak sa postupuje podobne, pripravia sa zlúčeniny vzorca R¹ <

(I), v ktorých zvyšok

R² predstavuje zvyšok

Príklad farmaceutickej kompozície

Pripravili sa tablety obsahujúce produkt z príkladu 5 150 mg excipient 1 g detaily excipientu: škrob, mastenec, stearát horečnatý

Farmakologická štúdia produktov podľa vynálezu

Pripravila sa séria skúmaviek, do ktorých sa vložilo rovnaké množstvo sterilného výživného média. Skúmaný produkt bol rozdelený v narastajúcich množstvách do každej skúmavky, každá skúmavka bola naočkovaná bakteriálnym kmeňom.

Po inkubácii po 24 hodinách v zohrievacej komore pri 37 °C sa vyhodnotila inhibícia rastu presvietením, čo umožňuje určiť minimálne inhibujúce koncentrácie, vyjadrené v mikrogramoch. Ďalej sa uvádzajú výsledky s produktom z príkladu č. 5 (merané po 24 hodinách).

Grampozitívne bakteriálne kmene

Staphylococcus aureus 011UC4 0,02

Staphylococcus aureus 011GO251 0,08

Staphylococcus epidermidis

012GO11C 0,04

Streptococcus pyogenes < 0,02 skupina A 02A1UC1

Streptococcus agalactiae < 0,02 skupina B 02B1HT1

Streptococcus faecalis < 0,02 skupina D. 02D2UC1

Streptococcus faecium	<0,02
skupina D 02D3HT1
Streptococcus sp skupina G. 02606R5	<0,02
Streptococcus mitis 02mitCBl	<0,02
Streptococcus agalactiae skupina B 02B1SJ1	<0,02
Streptococcus pneumoniae 032UC1	<0,02
Streptococcus pneumoniae 032UC1	<0,02
Streptococcus pneuraoniae O3OSJ5	<0,02

Navyše produkt z príkladu 5 mal užitočnú aktivitu proti gramnegatívnym bakteriálnym kmeňom Haemophilus Jnfluenzae 351HT3, 351CH12, 351CA1 a351GR6.

Aj produkty uvádzané v príkladoch 12 a 13 mali výbornú aktivitu, pokiaľ ide o gramnegatívne bakteriálne kmene.

Pri postupe, ktorý uvádzame, sa dosiahli výsledky s produktami 12 a 13 (merané po 24 hodinách).

Grampozitívne bakteriálne kmene príklad	príklad 13
	12
Staphylococcus aureus 011UC4	0,08	0,04
Staphylococcus aureus 011GO25I	0,08	0,15
Staphylococcus epidermidis 012GO11I	0,04	0,04
Streptococcus pyogenes 02A1UC1	<0,02	<0,02
Streptococcus agalactiae 02B1HT1	<0,02	<0,02
Streptococcus faecalis 02D2UC1	<0,02	<0,02
Streptococcus faecium 02D3HT1	<0,02	<0,02
Streptococcus pneumoniae 032UC1	0,04	<0,02
Streptococcus pneumoniae 030SJ5I	<0,02	<0,02
Streptococcus pneumoniae 030CR18C	0,6	0,6
Haemophilus influenzae 351HT3	1,2	0,6
Haemophilus influenzae 351CB12	1,2	1,2

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom buď R¹ a R², identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci až 24 atómov uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami, zvolenými medzi atómami dusíka, kyslíka alebo síry a prípadne obsahujúci jednu alebo viacero funkčných skupín, zvolených zo skupiny tvorenej hydroxylovými skupinami, atómami halogénov, zvyškami NO₂, zvyškami C=N a zvyškami alkyl, alkenyl alebo alkinyl, O-alkyl, O-alkenyl alebo O-alkinyl, S-alkyl, S-alkenyl alebo S-alkinyl a N-alkyl, N-alkenyl alebo N-alkinyl, obsahujúcimi až 12 atómov uhlíka, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, R^a zvyšok R^b, R^a a R^b, identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylový zvyšok, obsahujúci až 12 atóO

H ₃ mov uhlíka, zvyšok “C R , R³ predstavuje alkylový zvyšok, obsahujúci až 12 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaný aryl alebo heteroarylový zvyšok s 5 alebo 6 členmi, obsahujúcimi jeden alebo viacero heteroatómov, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými uvedenými substituentmi, alebo R¹ a R² tvoria spolu s atómom dusíka, s ktorým sú viazané heterocyklus, obsahujúci prípadne jeden až tri heteroatómy, zvolené medzi dusíkom, kyslíkom alebo sírou a zo skupiny heterocyklických zvyškov tvorených zvyškami pyrolyl, pyrolidinyl, pyridyl, oxazolyl, izoxazolyl, morfolinyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, tiazolyl, azetidinyl a aziridinyl alebo R¹ a R² spolu tvoria zvyšok =Z'

R , v ktorom R a R , identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci až 23 atómov uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený, pripadne prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami zvolenými z dusíka, kyslíka alebo síry a prípadne obsahujúci jednu alebo viacero funkčných skupín a

Z prestavuje atóm vodíka alebo zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúci až 18 atómov uhlíka, pričom vlnovka v polohe 10 označuje, že metyl môže mať konfiguráciu R alebo S alebo že ide o zmes konfigurácií R a S, ako aj adičné soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi alebo organickými kyselinami.
2. Zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 1, v y značujúce sa tým, že Z predstavuje atóm vodíka.
3. Zlúčeniny vzorca (I), definované v nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že R¹ predstavuje atóm vodíka.
4. Zlúčeniny vzorca (I), definované v nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že R¹ alebo R² predstavujú atóm vodíka.
5. Zlúčeniny vzorca (I), definované v nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že R¹ predstavuje atóm vodíka.
6. Zlúčeniny vzorca (1), definované v nároku 1, 2 alebo 5, vyznačujúce sa tým, že R¹ a R² spolu tvoria zvyšok ^HlCfLjnAr¹, v ktorom Ar¹ prípadne predstavuje substituovaný aryl alebo heteroaryl a n predstavuje celé číslo od 0 po 8.
7. Zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 1, 2 alebo 5, vyznačujúce sa tým, že R¹ a R² spolu tvoria zvyšok =<* (CH₂) _p-fc=C- (CH₂) _qÄr² , _{y ktorom p}a q, identické alebo rôzne, predstavujú násobok od 0 do 6, A a B, identické alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkylový zvyšok, obsahujúci až 8 atómov uhlíka, pričom geometria dvojitej väzby je E alebo Z, alebo ide o zmes izomérov E + Z, alebo A a B tvoria tretiu väzbu s atómami uhlíka, s ktorými sú viazané, a Ar² predstavuje prípadne substituovaný mono- alebo bicyklický aryl alebo heteroaryl.
8. Zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 7, v y značujúce sa tým,žepaq predstavujú 0.
9. Zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 7 alebo 8, vyznačujúce sa tým, že A a B predstavuje atóm vodíka.
10. Zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúce sa tým, že R² predstavuje zvyšok: (CH₂)_rAr³, v ktorom r predstavuje násobok od 0 do 6 a Ar³ predstavuje prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl.
11. Zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 10, v y značujúce sa tým, že Ar³ predstavuje 4-chinolinylový zvyšok, prípadne jeden raz alebo viackrát substituovaný na jednom a/alebo druhom z dvoch kruhov chinolinu.
12. Zlúčeniny vzorca (I), definované v nároku 10, vyznačujúce sa tým, že Ar predstavuje nesubstituovaný 4-chinolinylový zvyšok.
13. Zlúčeniny vzorca (I) definované v nároku 10, v y značujúce sa tým, že Ar³ predstavuje 4-chinolinylový zvyšok substituovaný zvyškom metoxy.
14. Zlúčeniny vzorca (1) definované v nároku 10, v y značujúce sa tým,žeAr³ predstavuje tiazolylový zvyšok substituovaný pyridylovým zvyškom.
15. Zlúčeniny vzorca (I) definované v ktoromkoľvek z nárokov lOažl 4, vyznačujúce sa tým, že r predstavuje celé číslo od 1 do 4.
16. Zlúčeniny definované v nároku 1 sú:

11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohcxopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-(2-(3-(4-chinolinyl)-2-propyl)hydrazono))erytromycín,

11.12- dideoxy-3-de((2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-5-0-metyl-3 -oxo-12,11-(oxykarbonyl-2-(3-(7-metoxy-4-chinolinyl)propyl)hydrazonojjerytromycín,

1 l,12-dideoxy-3-de((2,3-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -(oxykarbonyl-2-(3-(3-pyridinyl-4-tiazolyl)propyl)hydrazonojjerytromycín.
17. Farmaceutická kompozícia obsahujúca aktívnu zložku aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I), definovanej v nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
18. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (1), definovaných v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (II) v ktorom má Z význam uvedený v nároku 1, pôsobí hydrazínom NH₂NH₂ za vzniku zlúčeniny vzorca (I_A) na ktorú sa, ak je to potrebné, pôsobí aldehydom R² CHO O r ľ ₂ alebo ketónom ^R C R _{; v} ktorých R¹ a R² majú význam, uvedený v nároku 1, za vzniku zlúčeniny vzorca (Ib) v ktorom majú R¹ a R² rovnaký význam ako je skôr, a na ktorú sa pôsobí, ak je to potrebné, redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (I_c)

SK 284079 Β6 v ktorom R¹ a R² majú uvedený význam, teda zlúčenina vzorca (I), v ktorom R¹ predstavuje atóm vodíka a R² predstavuje zvyšok CHR¹ -R², potom sa, ak je to potrebné, pôsobí na zlúčeninu vzorca (I_c) činidlom, schopným nahradiť atóm vodíka v skupine NH skupinou R¹, ako je definované v nároku 1 s výnimkou vodíka, a potom, ak je to potrebné, sa na takto pripravené zlúčeniny pôsobí kyselinou za vzniku soli a/alebo esterifikačným činidlom skupiny OH v polohe 2'.
19. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (II) v ktorom R¹ a R² majú uvedený význam, na ktorú sa, ak je to potrebné, pôsobí esterifikačným činidlom OH skupiny v polohe 2' alebo kyselinou za vzniku soli.

Koniec dokumentu v ktorom Z má význam uvedený v nároku 1, pôsobí zlúčeninou vzorca NH₂NHR², v ktorom R² má význam uvedený v nároku 1, za vzniku zlúčeniny vzorca (ľ_A) na ktorú sa, ak je to potrebné, pôsobí činidlom schopným nahradiť atóm vodíka v skupine NH zvyškom R¹, ako už bolo opísané v nároku 1, s výnimkou vodíka za vzniku zlúčeniny vzorca (ľ_B)