SK168299A3 - C-4''-substituted macrolide derivatives - Google Patents

Description

*C-4-substituované makrolldové deriváty

Základ vynálezu t

Vynález sa týka nových C-4-substituovaných makrolldových derivátov. ktoré sú užitočné ako antlbakterlálne o antlprotozolcké prostriedky u cicavcov, vrátane človeka, rovnakn ako aj rýb a vtákov. Vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto nové zlúčeniny a spôsobov liečenia bakteriálnych a protozolckých Infekcii u cicavcov, rýb a vtákov

B » podávaním týchto nových zlúčenín cicavcom, rybám a vtákom vyžadujúcim takéto liečenie.

riakrdldové antibiotiká sú známe ako užitočné pri liečení Širokého spektra bakteriálnych a protozolckých Infekcii u cicavcov, rýb a vtákov. Takéto antibiotiká zahrnujú rôzne deriváty erytromyclnu A, ako Je azltromycln. ktorý Je komerčne dostupný a uvádza sa v IJS patentoch 4 474 768 a 4 517 359. pričom obidva sú tu začlenené ako odkaz v Ich celistvosti. Ako azltromycln a iné makrolldové antibiotiká. nové makrolldové zlúčeniny tohoto vynálezu majú silný účinok voči rôznym bakteriálnym a protozolckým Infekciám, ako Je popísané ďalej.

Podstata vynálezu . Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca X

a Ich farmaceutický akceptovateľných soli, kde

X Je -CHCNR’R¹⁰). -CCO)-. -CC-NOR’)-. -CH_aNR’—. alebo

-NC CCi-Cé.) alkyl)CH_Ä-, kde prvá väzba každej z predchádzajúcich X skupín Je pripojená k C-10 uhlíku zlúčeniny vzorca X a posledná väzba každej skupiny je pripojená k C-8 uhlíku každej zo zlúčenín vzorca X.

R^x je H. hydroxy alebo metoxy,

R® Je hydroxy.

R³ Je CCi-CiO)alkyl. CCa-C1Ci)alkenyl. CCa-CiO)alklnyl. kyan. -CHaSCQ)nR^a. kde n je celé Číslo v rozmedzí od 0 do 2. —CHaOR®. -CH_aNCOR’)R^Q. -CHaNR^QR^l®. -CCUa)_mC CC_A-C_lo)aryl) alebo -CCH_a)_mC5-10-členný heteroaryl). kde m je celé člsln v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúcu R³ skupiny i-.ú pripadne substituované 1 až 3 R¹⁶ skupinami, alebo R^s a R'* sú zobrané dokopy s cieľom vytvorenia oxazolylového kruhu, ako je znázornené nlžäle

R* je H. -CCO)R’. -CCO)OR’. -CC0)NR’R¹⁰ alebo chrániaca skupina hydroxy.

R³ Je SR®. -CCH_a)„CCO)R®. kde n je 0 alebo 1. CCi-Ci_O)alkyl. CC_a-C_lo)alkenyl. CC_a-C_lo)alkinyl, -CCH_a)_mCCC_A-C_lo)aryl) alebo -CCH_a)_mC5-10-členný heteroaryl). kde m je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúce R® skupiny sú pripadne substituované *1 až 3 R¹* skupinami.

R^A a R³” každý Je nezávisle H. hydroxy. CC_X-C_A)alkoxy. CC_X-C_A)alkyl. CCa-C^)alkenyl. <C_a-C_A)alklnyl. -CCH_a)_mC<C_A-Ci_O)aryl) .alebo -CCH_a)_mC5-10-členný heteroaryl), kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4.

R^B každý Je nezávisle H. (Ci-Ci_O)alkyl. (C_a-Ci_O)alkenyl.

CCa-Cio)alklnyl. -CCH_a) aCR* ¹R^iaCCUa)i-NR¹³R¹'*. kde q a r sú každý nezávisle celé číslo v rozmedzí od 0 do 3 e výnimkou, že q a r nie sú obidva 0. -CCHa)_m(<C_A-Ci_O)aryl) alebo -CCH_a)mC5-10-členný heteroaryl). kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúce R^a skupiny s výnimkou H sú prípadne substituované 1 až 3 R¹* skupinami.

alebo kde R^B Je ako -CH_aNR^eR^ls, R^1B a R^e mOžu byt zobrané dokopy. čím sa vytvorí 4-10-členný nasýtený monocykllcký alebo polycykllcký nasýtený kruh alebo 5-10-členný heteroarylový kruh. kde uvedené nasýtené a heteroarylové kruhy prípadne zahrnujú 1 až 2 heteroatémy vybrané z O. S. a -N(R^B)navySe k dusíku, ku ktorému sú R¹³ a R® pripojené, pričom nasýtený kruh prípadne zahrnuje 1 až 2 dvojité alebo trojité väzby uhlík-uhlík a tieto nasýtené a heteroarylové kruhy sú prípadne substituované 1-3 R¹* skupinami.

R⁹ a R¹⁰ každý Je nezávisle H alebo CCi-C_A)alkyl. každý R¹¹.

rxs. _Rts _θ rx*» _Slj nezávisle vybrané z H, CCx-Cio^alkyl, -(CH_a)„,((Cá-Cio^aryl) a -CCH_a)_in(5-10-členný heteroaryl). kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúce R¹¹. R^ia. R¹³ a R¹* skupiny, s výnimkou H. sú prípadne substituované 1 až 3 R^1A skupinami.

alebo R^X1 a R¹³ sú zobrané dokopy, čím sa vytvorí -CCH_a)„-, kde p Je celé číslo od 0 do 3. takže sa vytvorí 4 až 7-členný nasýtený kruh, ktorý prípadne zahrnuje 1 až 2 dvojité alebo trojité väzby uhlík-uhlík.

alebo R^t3 a R¹⁴ sú zobrané dokopy, čím sa vytvorí 4 až 10-členný monocykllcký alebo polycykllcký nasýtený kruh alebo 5 až 10-členný heteroarylový kruh. pričom tieto nasýtené a heteroarylové kruhy pripadne zahrnujú 1 až 2 heteroatómy vybrané z 0. S a -NCR¹³)- navyše k dusíku, ku ktorému sú pripojené R¹³ a R¹*. pričom tento nasýtený kruh pripadne zahrnuje 1 alebo 2 dvojité alebo trojité väzby uhlík-uhlík a tento nasýtený a heteroarylový kruh sú pripadne substituované 1 až 3 R^1A skupinami.

I

R^1S je H. (Cx-Cio)alkyl. CC₌-C_1O)alkenyl alebo CC_Ä-C_1O)alkinyl. kde predchádzajúce R¹³ skupiny sú pripadne substituované 1 až 3 substltuentml nezávisle vybranými z halogénu a -OR⁹.

R^1A každý je nezávisle vybraný zo súboru zahrnujúceho halogénu, kyan. nitro. trifluórmetyl. azldo. -C(Q)R¹⁷. -CCO)OR^xsr. -OCCOJOR¹’’. -NR^ACCO)R’’. -CCOJNR^R’’. -NR^AR^X. hydroxy. CC_&-C<b)alkyl. C Ci-C_A) alkoxy. -CCHa)_mCCC_A-C_io)aryl)

-C CH_a)n.C 5-10-členný hetero- aryl). kde m je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde arylové a heteroarylové substituenty sú pripadne substituované 1 alebo 2 substltuentml nezávisle vybranými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyan. nitro. trifluórmetyl, azldo. -CCO)R¹’’. -CCO)OR¹⁷, -0CC050R¹⁷. -NR^ACCO)R’’. -CCO)NR^AR⁷’. -NR^ÄR=^r. hydroxy. CCi-C_A)alkyl.

CC1-C4)alkoxy.

R¹⁷ každý je nezávisle vybraný zo súboru zahrnujúceho HCCi-Ci_O)alkyl. CC_a-Ci_O)alkenyl. CC_a-C_lo)alkinyl. -CCH₂)_m—C(C_A-Ci_O)aryl) -CCH_a)_m-C5-10-členný heteroaryl). kde m je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4, s podmienkou, že R^B nie je H, ak R³ je -CH_aSCO)nevýhodné zlúčeniny vzorca 1 zahrnujú zlúčeniny, kde R¹ Je hydroxy. R^a je hydroxy. R³ je -CHaNR^BR^x3 alebo -CHsCR^Ba R* Je H.

Iné výhodné zlúčeniny vzorca X zahrnujú zlúčeniny, kde R¹ je hydroxy. R^a je hydroxy. R³ je -CHaNR^BR¹³ alebo -CHaCR^Ba R^-* Je H. R¹³ a R sú každý vybraný z H. CCi-C_lo>alkyl. CC_a-C_to>alkenyl a CC_a-C10)alkinyl. kde R^xe a R^B skupiny s výnimkou H. sú pripadne substituované 1 alebo 2 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxy, halogén a CC1-C4)alkoxy. Špecifické výhodné zlúCenlny majúce predchádzajúcu vSeobecnú Štruktúru zahrnujú tie zlúCenlny. kde R¹³ Je buď H alebo Je vybraný z nasledujúcich skupín, z ktorých Je R° tiež nezávisle vybraný* metyl. etyl. alyl. n-butyl. lzobutyl. 2-metoxyetyl. cyklopentyl. 3-metoxypropyl, 3-etoxypropyl. n-propyl, lzopropyl,' 2-hydroxyetyl. cyklopropyl, 2.2.2-trifluóretyl. 2-proplnyl. sek.butyl. terc.butyl a n-hexyl.

Iné výhodné zlúCenlny vzorca X zahrnujú tie, kde R* Je hydroxy. ' R® Je hydroxy. R³ Je -CHaNHR^B. R⁴ je H a R^e je -CCHa)_mCCC_A-C_io)aryl). kde m Je celé Clslo v rozmedzí od 0 do 4. Špecificky výhodné zlúCenlny majúce predchádzajúcu vSeobecnú Štruktúru zahrnujú tie. kde R^s je fenyl alebo benzyl.

Iné výhodné zlúCenlny vzorca X zahrnujú zlúCenlny. kde R¹ je hydroxy. R® je hydroxy. R³ je -CH_aNR¹³R^B. R* je H a R¹³ a R® sú zobrané dokopy, Clm sa vytvorí nasýtený kruh. Mimoriadne výhodné zlúCenlny majúce predchádzajúcu vSeobecnú Štruktúru zahrnujú tie zlúCenlny. kde R¹³ a R³ sú zobrané dokopy s cieľom vytvorenia plperldlno. trlmetylénlmlno alebo morfollnového kruhu.

Iné výhodné zlúCenlny vzorca X zahrnujú zlúCenlny. kde R¹ je hydroxy. R® je hydroxy. R³ je -CHaNR¹³R^B. R⁴ je H a R¹³ a R³ sú zobrané dokopy s cieľom vytvorenia heteroarylového kruhu, pripadne substituovaného 1 alebo 2 <Ci-CA)alkylovýml skupinami. Mimoriadne výhodné zlúCenlny majúce predchádzajúcu vSeobecnú Štruktúru zahrnujú tie zlúCenlny. kde R¹³ a R³ sú zobrané dokopy s delom vytvorenia pyrolldlno. trlazolyl alebo lmldazolylového kruhu, kde uvedené heteroarylové skupiny sú pripadne substituované 1 alebo 2 metylovýml skupinami.

ľné výhodné zlúCenlny vzorca X zahrnujú zlúCenlny. kde R¹ je hydroxy. R® je hydroxy. R³ je -CHaSR^B. R⁴ je H a R^B je vybraný zo skupiny zahrnujúcej (Ci-Cio)alkyl, CCa-Ci_O)alkenyl a CC_a-Cio>alklnyl. kde uvedené R^s skupiny sú pripadne substituované 1 alebo substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy. halogén a CCi-C_á)alkoxy. Mimoriadne výhodné zlúčeniny majúce predchádzajúcu všeobecnú štruktúru zahrnujú tie zlúčeniny, kde R Je metyl. etyl alebo 2-hydroxyetyl.

Iné výhodné zlúčeniny vzorca X zahrnujú zlúčeniny, kde R¹ Je hydroxy. R® Je hydroxy. R⁴ je H a R³ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej CCt-CiO)alkyl. CC2-Clo)alkenyl a CCÄ-C1O>alkinyl. kde uvedené R³ skupiny sú pripadne substituované 1 alebo 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy. -CC05R¹⁷. -NR^AR⁷. halogén, kyan, azldo. 5 až 10-členný heteroaryl a CCi-CA)alkoxy.

Mimoriadne výhodné zlúčeniny majúce predchádzajúcu všeobecnú štruktúru zahrnujú zlúčeniny. kde R³ je metyl. alyl, vinyl. etinyl. 1-metyl-l-propenyl. 3-metoxy-l-propinyl. 3-dimetylamino-1-propinyl. 2-pyrldyletlnyl. 1-propinyl. 3-hydroxy-l-propinyl, 3-hydroxy-l-propenyl. 3-hydroxypropyl. 3-metoxy-l-propenyl. 3-metoxypropyl. 1-propinyl. n-butyl. etyl, propyl. 2-hydroxyetyl. azldometyl. formylmetyl. 6-kyan-l-pentinyl. 3-dlmetylamlno-l— propenýl alebo 3-dlmetylainlnopropyl.

Iné výhodné zlúčeniny vzorca X zahrnujú tie. kde R¹ je hydroxy. R® je hydroxy. R⁴ je H a R³ je -CCH₂)_mC5-10-členný heteroaryl), kde m je celé číslo ležiace v rozmedzí O až 4. Mimoriadne výhodné zlúčeniny majúce predchádzajúcu všeobecnú štruktúru zahrnujú tie, kde R³ je 2-tlenyl, 2-pyridyl.

l-metyl-2-lmldazol. 2-furyl alebo l-metyl-2-pyrolyl.

Iné výhodné zlúčeniny vzorca X zahrnujú tie. kde R¹ je hydroxy. R® Je hydroxy. R“* je H a R³ je -CCH₂)_mC<C_A-Cio>aryl), kde m je celé číslo ležiace v rozmedzí O až 4. Mimoriadne výhodné zlúčeniny majúce predchádzajúcu všeobecnú štruktúru zahrnujú tie. kde R³ Je fenyl.

Špecifické zlúčeniny vzorca X zahrnujú tie. kde R® a R³ sú zobrané dokopy s cielom vytvorenia oxazolylového kruhu, ako Je uvedené nižšie.

kde R³ iné vyššie uvedený význam.

Špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca X zahrnujú tie. kde R³ Je vybraný z nasledujúceho vzorca

kde X³ Je O. S alebo -NCR¹³)- a kde -OR⁹ skupina môže by Ľ pripojená k akémukoľvek dostupnému uhlíku na fenylovej skupine.

Vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície na liečenie bakteriálnej Infekcie alebo probozolckej Infekcie u cicavcov, rýb alebo vtákov. ktorá obsahuje terapeuticky úClnné množstvo zlúčeniny vzorca X alebo Jej farmaceutický akceptovateľnej soli a farmaceutický akceptovateľný nosič.

Vynález sa tiež týka spOsobu liečenia bakteriálnej Infekcie alebo protozolckej Infekcie u cicavcov, rýb alebo vtákov, ktorý zahrnuje podávanie týmto cicavcom. rybám alebo vtákom, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca 1 alebo jej farmaceutický akceptovateľnej eoll.

Výraz liečenie, ako je tu použitý, ak nie je uvedené niečo Iné. zahrnuje liečenie alebo prevenciu bakteriálnej Infekcie alebo protozolckej Infekcie, ako Je zistené v spOsobe tohoto vynálezu.

Ako sú tu použité, ak nie Je stanovené niečo Iné. výrazy bakteriálna Infekcia a protozolcká Infekcia zahrnujú bakteriálnej Infekcie a protozolcká Infekcie, ktoré sa vyskytujú u cicavcov, rýb a vtákov, rovnako ako aj poruchy vztiahnuté na bakteriálne Infekcie a protozolcké Infekcie. ktoré môžu byĽ liečené alebo predchádzané podávaním antibiotík, ako sú zlúčeniny tohoto vynálezu.

toxického vztlahnté

Takéto bakteriálne Infekcie a protozolcké Infekcie a poruchy vztiahnuté na tieto Infekcie zahrnujú také ako je pneumónla. zápal stredného ucha, sínusoltída. bronchitída, tonzllltída a mastoldltída. vztiahnuté na Infekcie vyvolané Streptococcus pneumonläe, Haemophllus lnfluenzae, Ploraxella catarrhalls.

Staphylococcus aureus alebo Peptostreptococcus spp.. faryngltída. reumatická horúčka a glomerulonefritída. vztiahnuté na Infekcie vyvolané Streptococcus pyogenes. skupiny C a G streptokokov. Closbrldlum diphteriae alebo Actlnobaclllus haemolytlcum. Infekcie resplračnéhon traktu. vztiahnuté na Infekcie vyvolané Hycoplasma pneumonläe, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumonläe. Haemophllus lnfluenzae. alebo Chlamydia pneumonläe, nekomplikované kožné Infekcie a Infekcie mäkkých tkanív, abscesy a osteomyelitídy a peurperálna horúčka, vztiahnuté na Infekcie vyvolané Staphylococcus aureus, koagulazopozltívnyml stafylokokml Cto znamená S. epldermldls. S. hemolyblcus atrf.). Streptococcus pyogenes. Streptococcus agalactlae. streptokokálnyml skupinami C-F (malobunkovýml streptokokml). vlrldantnýml streptokokml. Corynebacterlum mlnutlsslmus, Closbrldlum spp. alebo Bartonella henselae, nekomplikované Infekcie močového traktu, vztiahnuté na Infekcie vyvolané Staphylococcus saprophyblcus alebo Enterococcus spp.. uretrltída a cervlcltída a sexuálne prenáSané choroby, vztlahnué na Infekcie vyvolvané Chlamydia trachomatls. Haemophllus ducreyl, Treponema Pallldum. Ureaplasma urealytlcum alebo Nelserria gonorrheae, toxínové choroby vztiahnuté na Infekcie vyvolané S. aureus (otrava potravinami a syndróm skupinami A, B a C streptokokov. vredy, vyvolané Hellcobacter pylorl. eystemlcké febrllné syndrómy vztiahnuté na Infekcie vyvolané Borella recurrentls. Lymešká choroba, vztiahnutá na Infekciu vyvolanú

Šoku) alebo na Infekcie

Borrelia burgdorferi. konjuktivitída. keratltída a dakrocystltída, vztiahnuté na Infekcie vyvolané Chlamydla trachomatls. Nelsserla gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumonlae. S. pyogenes. H. lnfluenzae alebo Llsterla spp.. rozsevná mycobacterlum avlum komplexná CMAC) choroba. vztiahnutá na Infekciu vyvolané Mycobacterlum avlum alebo Mycobacterlum lntracellulare, gastroenterltída, vztiahnutá na Infekciu vyvolané Campylobacter JeJunl, lntestlnálna protozo. vztiahnutá na Infekciu Cryptosporldlum spp.. odontogenlcká Infekcia, vztlahntá na Infekciu vlrldantnýml streptokokml. trvalý kašeľ, vztiahnutý na Infekciu vyvolané Bordetella pertussls. plynová gangréna, vyvolaná' Infekciou Clostrldluin perflngens alebo Bateroldes spp. a aterosklerúza, vztiahnutá na Infekciu vyvolané Hellcobacter pylorl alebo Chlamydla pneumonlae.

Bakteriálne Infekcie a protozolcké Infekcie a poruchy vztiahnuté na tieto choroby, ktoré m02u byť liečené alebo ktorým sa dá predchádzať u zvierat zahrnúJé nasledujéce Infekcie a poruchy· bovlnná respiračná choroba, vztiahnutá na Infekciu vyvolané P. haem., P. multoclda, Mycoplasma bovls alebo Bordetella spp.. kravská enterlcká choroba, vztiahnutá na Infekciu vyvolané E. coli alebo protozoaml (to znamená kokddlaml, k r yp t osporldlaml atď.). mastltída kravského vemena, vztiahnutá na Infekciu vyvolané Staph. aureus, Strep. ubearls, Strep. agalactlae. Strep. dysgalactlae, Klebslella spp.. Corynebacterlum alebo Enteococcus spp.. respiračné chorobu ošípaných. vztiahnuté na Infekciu vyvolané A. pleuro.. P. multoclta alebo Mycoplasma spp.. enterlcká choroba, vztiahnutá na Infekciu vyvolané E. coli. Lausonla lntracellularle, Salmonella alebo Serpullna hyodylslnterlae. krívačka kráv, vztiahnutá na Infekciu vyvolané Fusobacterlum spp.. metrltída kráv. vztiahnutá na Infekciu vyvolané E. coli. kravské bradavice, vztiahnuté na lnfekcu vyvolané Fusobacterlum necrophorum alebo Bacteroldes nodosus, zápal spojiviek kráv. vztiahnutý na Infekciu vyvolané Moraxella bovls. Predčasná aborcla kráv, vztiahnutá na Infekciu porotozoaml (napríklad neosporlum). Infekcie urlnárneho tratku u psov a mačiek, vztiahnuté na Infekcie vyvolané E. clkum Infekcie kože a mäkkých tkanív u psov a mačiek. vztiahnuté na Infekcia vyvolané Staph. epldermldls. Staph. lntermedlum, coagulase neg. Staph. alebo P. multodda a Infekcie zubov alebo ústnej dutiny u psov a mačiek, vztiahnuté na Infekcie vyvolané Alcallgenes spp.. Bacteroldes spp.. Clostrldlum spp., Enterobacter spp., Eubacterlum. Peptostreptooccus. Porphyromonas alebo Prevotella.

Iné bakteriálne Infekcie a protozolcké Infekcie a poruchy, vztiahnuté na tieto Infekcie, ktoré mOžu byť liečené alebo ktorým ea mOže predchádzať spOsobom tohoto vynálezu, sú odkázané na J. P. Sanford a 1. . The Sanford Gulde To Antlmlcroblal Therapy,

26. vydanie. CAntlmlcroblal Therapy. Inc. 1996).

Predložený vynález sa tiež týka spOsobu prípravy vyššiu uvedenej zlúčeniny vzorca 1 alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli. kde R³ Je -CHaS( 0) nR^B. -CH=OR^a ale t in -CHaNR^eR^ie. kde n. R'³ a R“ inajú vyššie uvedený význam. prJ podmienke, že R° nie Je H. ak R³ Je -CHaSCO) „R“. ktorý zahrnujú spracovanie zlúčeniny vzorca ä kde X,

R¹ a R⁴ majú vyššie uvedený význam so zlúčeninou vzorca HSR“. HOR“ alebo HNR^lsR^e, kde n, R*^s a R¹ majú vyššie uvedený význam.

pričom pripadne nasleduje oxidácia -SR® eubstltuentu. čím sa vytvorí -SCO) R® alebo -SCO)_aR®.

V ďalšom aspekte vyššie uvedeného spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca X alebo JeJ farmaceutický akceptovateľnej soli. sa vyššie uvedená zlúčenina vzorca ä pripraví spracovaním zlúčeniny vzorca 2

kde X. R¹ a R** majú vyššie uvedený význam.

s CCH_s)₉SCO)_nX^s. kde n Je 0 alebo 1 a X® Je halogén. -BF₄ alebo -PF_a. výhodne jód alebo -BF^.

v prítomnosti zásady, ako Je terc.butoxld draselný, terc.butoxld sodný. etoxld sodný. hydrld sodný. 1.1. 3, 3-tetrametylguanldln.

1. 8-dlazablcykloC5, 4. O3undec-7-én, 1, 5-dlazablcykloC 4, 3. 03-non-5-én, hexametyldlsllazld draselný CKHMDS). etoxld draselný alebo met oxid sodný, výhodne KHMDS alebo zásady obsahujúcej sodík, ako Je hydrld sodný.

Predložený vynález sa tiež týka vyššie uvedených zlúčenín vzorcov 2 a 1 ktoré. ako Je označenú vyššie, sú užitočné pri príprave vyššie uvedených zlúčenín vzorca X a ich farmaceutický akceptovateľných soli.

Výraz chrániaca skupina hydroxy. ako je tu použitý, ak nie je oznaCené Inak. zahrnuje acetyl. benzyloxykarbonyl a rôzne chrániace skupiny hydroxy. dobre známe odborníkom v odbore, vrátane skupín uvedených v T.U. Greene, P.G.M. Uuts, Protectlve Groups ln Organic Synthesls. C J. kllley and Sons. 1991).

Výraz halogén, ako Je tu použitý, ak nie je stanovené nleCo Iné, zahrnuje fluór, chlór, bróm alebo jód.

Výraz alkyl. ako je tu použitý, ak nie je oznaCené nleCo Iné. zahrnuje nasýtené monovalentné uhľovodíkové skupiny majúce nerozvetvená. cyklickú alebo rozvetvenú časť. alebo Ich zmesi. Je potrebné rozumieť, že keď sú uvažované cyklické skupiny, aspoň 3 uhlíky v uvedenom alkyle musia byť prítomné. Takéto cyklické skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl. Výraz alkoxy. ako je tu použitý. ak nie je uvedené niečo Iné. zahrnuje -O-alkylové skupiny, kde alkyl má vySSle uvedený význam.

Výraz aryl. ako je tu použitý, ak nie je uvedené nleCo Iné. zahrnuje organickú skupinu odvodenú od aromatického uhľovodíka odstránením vodíka, ako Je fenyl alebo naftyl.

V7raz 5 až ll)-Clenný heteroaryl. ako je tu použitý, ak nie Je uvedené nleCo Iné. zahrnuje aromatické heterocykllcké skupiny obsahujúce 1 alebo viac heteroatómov, z ktorých každý je vybraný z O. S a N, prlCom každá heterocyklická skupina má od 5 do 10 atómov vo svojom kruhovom systéme. Príklady vhodných 5 až 10-Clenných heteroarylových skupín zahrnujú pyridinyl. lmidazolyl. pyrlmldlnyl. pyrazolyl. Cl. 2. 3)- a Cl. 2. 4)-trlazolyl. pyrazlnyl, tetrazolyl. furyl, tlenyl, lzoxazolyl, oxazolyl. pyroly a tlazolyl.

Výraz farmaceutický akceptovateľná soľ alebo farmaceutický akceptovateľné soli, ako sú tu použité, ak nie Je oznaCené niečo Iné. zahrnuje soli kyslých alebo zásaditých skupín, ktoré môžu byť prítomné v zlúčeninách tohoto vynálezu.

Zlúčeniny tohoto vynálezu. ktoré sú vo svojej podstate zásadité, sú schopné tvoriť Širokú rozmanitosť zlúčenín s rôznymi organickými a anorganickými kyselinami. Kyseliny, ktoré môžu byť použité pre prípravu farmaceutický akceptovateľných adičných solí s kyselinou týchto zásaditých zlúčenín sú tie. ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinou. to znamená soli obsahujúce farmakologicky akceptovateľné anióny. ako Je hydrochlorid. hydrobromld. hydrojodld. nltrát. sulfát. blsulfát. fosfát, kyslý fosfát. lzonlkotlnát. acetát, laktát. sallcylát. cltrát. kyslý cltrát. tartarát. pantotenát. bltartarát. askorbát, sukclnát, maleát. gentlslnát. fumarát. glukonát. glukanorát. sacharát. formát. benzoát. glutamát. metánsulfonát. etánsulfonát. benzésulfonát. p-toluénsulfonát a pamoátové Cto znamená 1,1*-metylénblsC2-hydroxy-3-naftoátové) soli. Zlúčeniny tohoto vynálezu, ktoré zahrnujú aminoskupiny. môžu tvoriť farmaceutický akceptovateľné soli s rOznyml aminokyselinami, navyše k vyššie uvedeným kyselinám.

Tie zlúčeniny tohoto vynálezu, ktoré sú vo svojej povahy kyslé, sú schopné tvoriť zásadité soli s rOznyml farmakologicky akceptovateľnými katiónmi. Príklady takýchto solí zahrnujú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a predovšetkým vápnika. horčíka, sodíka a draslíka pre zlúčeniny tohoto vynálezu.

Určité zlúčeniny tohoto vynálezu mOžu mať asymetrické centrá a teda existujú v rôznych enantlomérnych a dlastereolzomérnych formách. Tento vynález sa týka použitia všetkých optických Izomérov a stereolzomérov zlúčenín tohoto vynálezu a Ich zmesí a všetkých farmaceutických kompozícií a spôsobov liečenia, ktoré Ich môžu využívať a obsahovať.

Predložený vynález zahrnuje zlúčeniny tohoto vynálezu a Ich farmaceutický akceptovateľné soli. kde Jeden alebo viac vodíkov, uhlík alebo Iné atómy sú nahradené Ich Izotopmi. Takéto zlúčeniny môžu byť užitočné ako výskumné a diagnostické nástroje pri farmakoklnetlckých štúdiách metabolizmu a pri väzbových skúškach.

Detailnú popíš vynálezu

Zlúčeniny tohoto vynálezu mOžu byt pripravené podía schém 3 až 3 uvedených ďalej a popisu, ktorý nasleduje. V nasledujúcich schémach, ak nie označené niečo Iné. substituenty X. R¹. R². ³R.

R-* R® R^ D^e D⁹ D¹⁰ all D¹² R¹® D¹⁴ D^ls R^1A B¹⁷ p i> a ľ> Γλ * ÍX 9 IX ΙΛ p ΙΛ f Ιλ · π * ϊλ > Γ» aft a majú vySSle uvedený význam.

Tento vynález využíva rOzne makrolldové templáty ako východiskové materiály. Tie zahrnujú azltromycln, erytromycln. klarltromycln, erytromycylamln. rovnako ako aj Ich analúgy. Azltromycln mOže byt pripravený spOsobml popísanými v US patentoch 4 474 768 a 4 517 359. na ktoré sa odkazuje. Erytromycln mOže byt pripravený alebo Izolovaný spOsobml popísanými v US patentoch 2 653 899 a 2 923 203. Klarltromycln mOže byt pripravený spOsobml popísanými v US patente číslo 4 331 803.

Schéma 1

·.:

Schéma 2

Schéma 3

Schéma 3 - pokračovanie

i

Schéma 3 - pokračovanie λ-Jb ι « · ·Β β! ,,

Λτ. - Λα ^s SH /⁵

Predchádzajúce východiskové materiály vyžadujú vhodnú ochranu funkčnej skupiny pred tým. ako sa uskutočnia rôzne modifikácie a deprotekclu po dokončení požadovaných modifikácii. Najobvyklejšie používané- chrániace skupiny pre amlnoskuplny v makrolldových zlúčeninách tohoto vynálezu sú benzyloxykarbonyl (Cbz) a t-butyloxykarbonyl (Boe) skupiny. Hydroxylové skupiny sú všeobecne chránené ako acetáty alebo Cbz karbonáty. Relatívna reaktivita rôznych hydroxylových skupín v makrolldových molekulách všeobecného nárokovaného typu v tomto vynáleze bola dobre zistená. Tak rozdiely v reaktivite potvrdzujú selektívne modifikácie rozdielnych časti zlúčenín tohoto vynálezu.

Vo vyššie uvedených schémach C-2'-hydroxyskuplna (R* Je H) Je selektívne chránená spracovaním makrolldovej zlúčeniny s Jedným ekvivalentom acetanhydridu dichlórmetánu v neprítomnosti, externej zásady. čim sa vytvorí príslušná zlúčenina, kde R* je acetyl. Acetylová chrániaca skupina môže byt odstránená spracovaním zlúčeniny vzorca 3 s meLanolom pri 23 až 65 °C počas 10 až 48 hodín. C-2* hydroxy môže byť tiež chránená Inými chrániacimi skupinami známymi odhornlkom v odbore, ako Je Cbz skupina.

Keď X Je -CH_aNH-, C-9 aminoskupín môže tiež vyžadovať ochranu pred uskutočňovaním ďalších synbéznych modifikácii. Vhodné chrániace skupiny pre amínovú časť s Cbz a Boe skupiny. Pre ochranu C-9 amlnoskuplny môže byť makrolld spracovaný s t-butyldlkarbonátom v bezvodom tetrahydrofuráne (THF) alebo benzyloxykarbonyl-N-hydroxysukdnlmldesberl alebo benzylchlórformáte. čim sa ochráni amlnoskuplna, ako Je t-butyl alebo benzylkarbamát. Ako C-9 amino, tak aj C-2* hydroxy môžu byť selektívne chránené Cbz skupinou v Jednom stupni spracovania zlúčeniny vzorca 2 benzylchlórformátom v THF a vode. Boe skupina môže byť odstránená spracovaním s kyselinou a Cbz skupina môže byť odstránená konvenčnou katalytickou hydrogenáciou. V nasledujúcom popise ea predpokladá, že kde X Je -CH_aNH-. C-9 amlnoskuplna. rovnako ako aj C-2* hydroxyskuplna sú chránené a deprotektované ako sa považuje za vhodné odborníkmi v odbore.

V schéme 1. zlúčenina vzorca 2. mčže byt! pripravená spOsobml známymi odborníkom v odbore. vrátane Jedného alebo viacerých spOsobov popísaných v Journal of Antibiotics. 1988. str. 1029-1047.

V stupni 1 schémy 1 sa zlúčenina vzorca 2 spracuje s R³HgX’ alebo R³-L1 a ľlgCX¹)₂. kde X¹ Je halogén ako napríklad chlór alebo bróm. v rozpúšťadle ako Je THF. etylénglykoldlmetyléter (ΟΠΕ). dllzopropyléter, toluén. dletyléter alebo tetrametyletyléndiamln (ΤΠΕ0Α). hexány alebo zmes dvoch alebo viacerých predchádzajúcich rozpúšťadiel, výhodne éterové rozpúšťadlo, pri teplote v rozmedzí od asi -79 °C do asi teploty miestnosti (20 až 25 °0). čim sa vytvorí zlúčenina vzorca 1. kde R^s Je hydroxy a R¹. R³ a R* majú vyššie uvedený význam.

Schéma 2 znázorňuje prípravu zlúčenín vzorca L pri použitf epoxidového medzlproduktu. V stupni 1 schéma 2 inOže byť zlúčenina vzorca 3. vytvorená dvoma spOsobml.

I

Pri Jednom spQsobe CspOsob A) sa zlúčenina vzorca 2 spracuje s (CH₃)_s s (0)X®. kde X® je halogén. -BF^. alebo -PF_Ä. výhodne júd, v prítomnosti zásady, ako je Lerc.butoxld draselný, etoxld sodný, terc.butoxid sodný. hydrld sodný, 1,1,3,3-tetrametylguanldín. 1. B-dlazabicykloCS. 4. OJundec-7-én. 1.5-dlazablcykloC4.3,0Jnon-5-én, etoxld draselný alebo metoxid sodný, výhodne sodík obsahujúca zásada, ako je hydrld sodný, v rozpúšťadle, ako je THF, éterové rozpúšťadlo, dimetylforinamld (DHF) alebo metylsulfoxid (DMSO) alebo zmes dvoch alebo viacerých predchádzajúcich rozpúšťadiel pri teplote ležiacej v rozmedzí od asi 0 °C až asi 60 °C. čim sa vytvorí zlúčenina vzorca 2, v ktorej prevažuje nasledujúca konfigurácia epoxidovej skupiny

Pri druhom spOsobe CspOsob B). zlúčenina vzorca 2 ^sn spracuje e CCH3)3SX^a. kde X^a Je halogén, -BF^ alebo -PFÄ. výhodne -BF^, v prítomnosti zásady. ako je terc.butoxld draselný.

terc.butoxld sodný, etoxld sodný, hydrid sodný,

1.1. 3. 3-tetrametylguanldln. 1. 8-diazablcykloC5. 4. 03 undec-7-én.

1. 5-dlazabicykloC 4. 3. 03 non-5-én. etoxld draselný. hexametyldisllazld draselný CKHDNS) alebo metoxld sodný, výhodne KHDMS. rozpúšťadle, ako je THF, éterové rozpúšťadlo. DI*JF alebo OMSll alebo zmes dvoch alebo viacerých predchádzajúcich rozpúšťadiel, pri teplote ležiacej v rozmedzí 0 °C až asi 60 °C, Čim ea vytvorí zlúčenina¹ vzorca & kde prevažuje nasledujúce usporiadanie epoxidovej skupiny

H₃C0 ch₃

V stupni 2 schémy 2 zlúčenina vzorca 2 môže byť prevedená na zlúčeninu vzorca 1, kde R° je hydroxy a R³ Je skupina, ktorá jn pripojená k C-4 uhlíku c.ez metylénovú skupinu, rovnako ako kde R³ je -CHaNR¹³R^D alebo -CHaS<O)_nR^e. kde n. R¹³ a R³ majú vyššiu uvedený význam.

Pre prípravu zlúčeniny vzorca 1, kde R³ je -CH_aNR¹³R^ri zlúčenina vzorca 2 môže byť spracovaná so zlúčeninou vzorca HNR^1SR^B, kde R¹³ a R³ majú vyššie uvedený význam, v neprítomnosti alebo prítomnosti polárneho rozpúšťadla, ako Je voda. metanoJ alebo THF alebo zmes predchádzajúcich rozpúšťadiel, pri teplote ležiacej v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 100 °C, výhodne asi 60 °C. pripadne v prítomnosti halogenldového reagentu, ako je Jodld draselný. chlorlstan lltny, chlorlstan horečnatý. tetrafluúrborát lltny, pyrldlnlumhydrochlorld alebo tetraalkylamúnlumhalogenldové činidlo, ako je tetrabutylamóniumJodld.

Pre prípravu zlúčeniny vzorca 1, kde R³ Je -CHaS(O)nR^s. kde na R^e majú vyššie uvedený význam, sa zlúčenina vzorca 3 môže spracovať so zlúčeninou vzorca HSR^Q v prítomnosti K2CO₃. KI alebo metoxldu sodného v aromatickom rozpúšťadle, ako Je metanol. benzén alebo toluén pri teplote ležiacej v rozmedzí od asi ' I teploty miestnosti do asi 120 °C. Ako Je to vhodné, sírová skupina mOže byť oxidovaná na -SO- alebo -S0_a- spôsobmi známymi odborníkom v odbore.

Pre prípravu zlúčeniny vzorca X, kde R³ Je -CHaSR^e a R“ je -CCHa)_ACŔ^llR^l®CCHa),-NR¹³R¹*. kde substituenty skupiny R sú definované vyššie, môže byť zlúčenina vzorca 3 spracovaná so zlúčeninou vzorca HS-<CHa)«,CR¹¹R^ia<CHa)r.NPhth. kde Phth predstavuje ftallmldo. a jodldom draselným, čim sa vytvorí zlúčenina vzorca X, kde R³ je -<CHa)S<CH_a>_RCR¹¹R^ia<CH_a)_r-NH_a. po odstránení ftallmldovej skupiny, môže byť ďalej modifikovaná ako je potrebné.

Pri analogickom spôsobe ' zlúčenina vzorca X, kde R³ je -CHaNR^loR^e a R® je -<CHa)^CR^llR^ia<CHa),-NR¹³R¹*. môže byť pripravená spracovaním zlúčeniny vzorca 3 s buď zlúčeninou vzorca HNR’-CCHa) ,,CR^l *R^ia<CHa) r-NR¹³R¹·* alebo so zlúčeninou vzorca H2N-(CH_a)_RCR^lxR^ia(CH₂)r—NH₂ a potom nasleduje redukčná alkylácla atómov dusíka.

Pri použití rovnakej alebo analogickej metódy môže byť pripravená zlúčenina vzorca X, kde R³ Je -CH_aOR® a R® má vyššie uvedený význam. spracovaním zlúčeniny vzorca 3 so zlúčeninou vzorca HOR®.

Schéma 3 znázorňuje prípravu zlúčenín vzorca X, v ktprám R^a a R³ sú zobrané dokopy s delom vytvorenia oxazolylovej skupiny. V stupni 1 schémy 3 sa zlúčenina vzorca 3 spracuje s azldom sodným v prítomnosti HhUCl v metanole alebo vode alebo v zmesi dvoch rozpúšťadiel pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do asi 100 °C. výhodne asi 80 ’C, čim sa vytvorí zlúčenina vzorca £.

V stupni 2 schémy .3 môže byť zlúčenina vzorca 4 prevedená na príslušný amín vzorca g pomocou bežnej katalytickej' hydrogenácle.

Výhodne sa táto hydrogpnácla uskutočni použitím Pd C1OX na uhlíku) prášku pod H_a atmosférou Clatm). Výsledný amln vzorca 5 môže byť prevedený na rôzne zlúčeniny vzorca X, kde R³ j'e

-CH_aNR^X3R^e použitím konvenčných syntéznych metód, ako j'e redukčná aminácla.

V stupni 3 schémy 3 zlúčenina vzorca g môže byť prevedená na zlúčeninu vzorca 1, kde R^a a R³ sú zobrané dokopy, ako j'e znázornené pri spracovaní zlúčeniny vzorca 5 so zlúčeninou vzorca R³-CN. R^S-C-N<OCH3). R^s-C-N(OCaH.). R³-C<O)C1 alebo R³-COaH. kde R³ má vyššie uvedený význam, s výnimkou. že nie j'e NH_a. v prítomnosti kyseliny, ako j'e HCl alebo Leulsova kyselina, ako j'e ZnCl_a alebo BF₄Et₃O alebo zásady, ako j'e NaOH alebo TEA v rozpúšťadle, ako j'e THF, chlórovaný uhľovodík (ako Je CH_aCl_a alebo chlórbenzén) pri teplote ležiacej* v rozmedzí od asi teploty miestnosti do refluxu.

Pri príprava príslušnej zlúčeniny. kde R³ je amino. zlúčenina vzorca 5 sa spracuje s BrCN a octanom sodným v metanole pri teplote ležiacej v rozmedzí od asi teploty miestnosti do refluxu.

V alternatívnom prípade sa zlúčenina vzorca g môže spracovať tak. ako je označené v stupňoch 4 a 5 schémy 3. V stupni 4 schémy 3 sa zlúčenina vzorca 5 spracuje s tlokarbonyldllmldazolom v mety lénchlor Ide pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do teploty miestnosti, čim sa vytvorí zlúčenina vzorca 25. V stupni 5 schémy 3 sa zlúčenina vzorca 25 spracuje s R³-X^x. kde X^x je halogenid. ako je bróm alebo jód. a zásadou, ako je metoxid sodný v rozpúšťadle, ako je metanol alebo acetón pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do teploty miestnosti.

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu mať asymetrické atómy uhlíka a teda existujú v rôznych enantlomérnych a dlastereolzomérnych formách. Diastereoizomérne zmesi môžu byť oddelené na svoje Jednotlivé diastereolzoméry na základe Ich fyzikálne chemických rozdielov spôsobmi známymi odborníkom v odbore. napríklad chromatografiou alebo frakCnou kryštalizáciou. Enantioméry môžu byť oddelené prevedením enantlomérnych zmesí na dlastereolzomérnu zmes reakciou s vhodnou opticky aktívnou

I zlúčeninou (napríklad alkoholom). Cím sa oddelia diastereolzoméry a Jednotlivé diastereolzoméry sa prevedú (napríklad hydrolýzou) na prísluSné Čisté enantioméry. Takéto separácie môžu byť tiež uskutoCnené použitím Štandardnej chlrálnej HPLC.

Využitie vSetkých takýchto Izomérov. vrátane dlastereolzomérnych zmesí a čistých enantiomérov. sa považuje za súCasť predloženého vynálezu.

ZlúCeniny tohoto vynálezu, ktoré sú svojou povahou zásadité, sú schopné vytvárať rozsiahle množstvo rozdielnych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. AJ keď takéto soli musia byť farmaceutický akceptovateľné pre podávanie cicavcom. Je Často žiadúce v praxi zo zaClatku Izolovať zlúCenlnu tohoto vynálezu z

I reakCneJ zmesi ako farmaceutický neakceptovateľnú soľ a potom Jednoducho previesť túto soľ naspať na zlúCenlnu vo forme voľnej bázy spracovaním s alkalickým reagentom a následne previesť túto voľnú bázu na farmaceutický akceptovateľnú soľ s kyselinou.

AdlCné soli s kyselinou zásaditých zlúCenín tohoto vynálezu sa ľahko pripravia spracovaním zásaditej zlúCeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúSťadlovom médiu alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle. ako Je metanol alebo etanol. Po starostlivom odparení rozpúšťadla sa ľahko získa požadovaná soľ. Požadovaná soľ môže byť tiež vyzrážaná z roztoku voľnej bázy v organickom rozpúšťadle prídavkom roztoku vo vhodnej minerálnej alebo organickej ' kyseline.

Tie zlúCeniny predloženého vynálezu. ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť zásadité soli s rôznymi katiónmi. Pre zlúčeniny, ktoré majú byť podávané cicavcom, rybám alebo vtákom, musia byť takéto soli farmaceutický akceptovateľné.

Tam, kde sa požaduje farmaceutický akceptovateľná soľ. mčže byť žiadúce zo začiatku Izolovať zlúčeninu tohoto vynálezu z reakčnej zmesi ako farmaceutický neakceptovateľnú soľ a potom Jednoducho previesť túto soľ na farmaceutický akceptovateľnú soľ v postupe analogickom postupu popísanému vyššie vo vzťahu ku konverzii farmaceutický neakceptovateľnej adičnej soli s kyselinou na farmaceutický akceptovateľnú soľ.

Príklady zásaditých solí zahrnujú soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalických zemín a predovšetkým sodné, amínové a draselné soli. Tieto soli sa všetky pripravia konvenčnými postupmi. Chemické bázy. ktoré sa použijú ako reagenty pre prípravu farmaceutický akceptovateľných zásaditých solí tohoto vynálezu, sú tie. ktoré tvoria netoxické zásadité soli s kyslými zlúčeninami tohoto vynálezu. Takéto netoxické zásadité soli zahrnujú tie, ktoré sú odvodené od farmaceutický akceptovateľných katiónov, ako sú sodík, draslík, vápnik, horčík. rOzne amínové katióny atď.

Tieto soli môže byt ľahko pripravené spracovaním príslušných kyslých zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmaceutický akceptovateľné bázy s katiónmi, ako Je sodík, draslík, vápnik. horčík, rôzne amínové katióny atď., a potom sa výsledný roztok odparí do sucha, výhodne pri zníženom tlaku.

Alternatívne môžu byť pripravené zmiešaním nižších alkanollckých roztokov kyslých zlúčenín a spoločne požadovaného alkoxldu alkalického kovu a potom odparením výsledného roztoku do sucha rovnakým spôsobom ako predtým. V každom prípade stechlometrlcké množstvá reagentov sa výhodne použijú, aby sa zaistila kompletnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaného finálneho produktu.

Antlbakterlálna a antlprotozolcká aktivita zlúčenín tohoto vynálezu voči bakteriálnym a protozoálnym patogénom Je demonštrovaná schopnosťou zlúčenín lnhlbovať rast definovaných kmeňov ľudských (skúška I) alebo živočíšnych (skúšky II a III) patogénov.

SkúSka I

Skúška I popísaná ďalej využíva konvenčné metodológie a Interpretačné kritériá a je určená na zaistenie usmernenia pre chemické modifikácie, ktoré môžu viesť k zlúčeninám. ktoré obchádzajú definované mechanizmy makrolldovej rezistencie.

V skúške I je ustavený panel bakteriálnych kmeňov s delom zaletenia rôznych delových patogénnych druhov. vrátane reprezentantov mechanizmov makrolldovej rezistencie, ktoré boli vyznačené. Použitie tohoto panelu umožňuje určenie vzťahu chemická štruktúra/aktlvlta vzhladom na potenciu. spektrum aktivity a štruktúrne elementy alebo modifikácie, ktoré môžu byť nutné pre odstránenie rezistentných mechanizmov.

Bakteriálne patogény. ktoré zahrnujú skrlnlngový panel, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. V mnohých prípadoch ako makrolldovo citlivý materský kmeň. tak aj makrolldovo rezistentný kmeň od neho odvodený sú dostupné pre vytvorenie presnejšieho vyskúšania schopnosti obísť rezistentný mechanizmus. Kmene, ktoré obsahujú gén s označením ermA/ermB/ermC. sú rezistentné voči makrolldom, llnkosamldom a streptogramlnu B, ako antibiotikám, vplyvom modifikácii (metylácla) 23S rRNA molekúl Erm metylázou, čim sa všeobecne zabráni väzbe všetkých troch štruktúrnych tried.

Boli popísané dva typy makrolldového efluxu, msrA kóduje komponent efluxného systému v prípade stafylokokov, ktorý bráni vstupu makrolldov a streptogramínov. zatial čo mefA/E kóduje transmembránový proteín. ktorý vedie len k efluxu makrolldov. Inaktlváda makrolldových antibiotík sa môže vyskytnúť a môže byť sprostredkovaná buď fosforyláclou 2'-hydroxylu (mph) alebo štiepením makrocykllckého laktónu (esterázou).

Tieto kmene môžu byt charakterizované pomocou konvenčnej polymerézovej retazovej reakčnej (PCR) technológie a/alebo rezistentného determinantu. Použitie PCR tejto prihláške Je popísané v J. Sutcllffe a 1..

of Erythromycln-Reslstant Determinante by PCR”.

sek vencovanlm technológie v “Detectlon

Antlmlcroblal Agents and Chemotherapy. 40(11), 2562-2566 (1966).

Skúška sa uskutočňuje v mikrotitračných miskách a Je Interpretovaná podía Performance Standards for Antlmlcroblal Disk Susceptlblllty Tests - 6. vydanie. Approved Standard, publikované The National Commlttee for Clinical Laboratory Standards CNCCLS) GuideUnes. pričom sa používa minimálna koncentrácia lnhlbltora (ΠΙΟ na porovnanie kmeňov. Zlúčeniny na najprv rozpustia v dlmetylsulfoxide (DMSO) ako 40mg zásobné roztoky.

Označenie kmeňa

Mechanizmy makrolldovéJ rezistencie

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus

1116

1117

0052

1120

1032

Staphylococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus

Streptococcus hemolytlcus 1006 pyogenes 0203 pyogenes 1079 pyogenes 1062 pyogenes 1061 pyogenes 1064 agalactlae 1024 agalactlae 1023 pneumonlae 1016 pneumonlae 1046 pneumonlae 1095 pneumonlae 1175 citlivý materský ermB citlivý materský ermC insrA. mph, esteráza msrA. mph citlivý materský ermB citlivý materský ermB ermB citlivý materský ermB citlivý ermB ermB mefE

Streptococcus pneumonlae 0085 Haemophylus lnfluenzae .0131 Moraxella catarrhalls 0040 Moraxella catarrhalls 1055 citlivý citlivý citlivý

Escherlchla coll 0266 erytromycínová stredná rezistencie citlivý

Skúška II Je použitá na testovanie aktivity voči Pasteurella multodda a skúška III Je využitá na testovanie aktivity voči Pasteurella haemolytlca.

Skúška II

Táto skúška Je založená na kvapalinovej zrleďovacej metóde v mlkrolltrovom formáte. Jedna kolónia P. multodda (kmeň 59A067) sa lnokuluje do 5 ml inozgovosrdcového Infúzneho C BHI) bujónu. Skúšané zlúčeniny sa pripravia rozpustením 1 mg zlúčeniny v 125 mlkrolltroch dlmetylsulfoxidu COMSO). Zriedenie testovanej zlúčeniny sa pripraví pomocou Inokulovaného BHI bujónu. Použitý rozsah koncentrácie skúšanej zlúčeniny Je od 200 mlkrogramov/ml do 0.098 mlkrogramu/ml dvojnásobným postupným zriedením. BHI lnokulovaný P. multodda sa zriedi nelnokulovaným BHI bujónom, čím sa získa suspenzia 10⁴ buniek na 200 mlkrolltrov. BHI bunkové suspenzie sa zmiešajú s ohľadom na postupné zriedenie skúšanej zlúčeniny a lnkubu Jú pri 37 °C počas 18 hodín. Minimálna lnhlblčná koncentrácia CMIC) Je rovná koncentrácii zlúčeniny vykazujúcej 100X inhibíciu rastu P. multodda. ako Je určené porovnaním s nelnokulovanou kontrolou.

Skúška III

Táto skúška Je založená na agarovej zrleďovacej metóde pri použití Steers Repllcator-a. Dve až päť kolónií Izolovaných z agarovej platne sa lnokuluje do BHI bujónu lnkubuje cez noc pri 37 °C pri pretrepávaní C 200 otáčok/mln.) . Nasledujúce ráno sa

Inokuluje 300 mlkrolltrov úplne narastenej prekultúry P. haemolytlca do 3 ml Čerstvého BHI bujónu a Inkubuje sa pri 37 °C pri pretrepávanl C 200 otáčok/mln.3.

Príslušné množstvo testovaných zlúCenín sa rozpustí v etanole a pripraví sa séria dvojnásobných postupných zriedení. Ova mililitre príslušného postupného zriedenia sa zmiešajú s 1S ml roztaveného BHI agaru a nechajú sa stuhnúť. Keď lnokulovaná kultúra P. haemolytlca dosiahne 0.5 l*lc FarlandoveJ štandardnej hustoty, asi 5 mlkrolltrov kultúry P. haemolytlca sa Inokuluje na BHI agarové platne obsahujúce rôzne koncentrácie testovanej zlúCeniny pri použití Steers Replicator-a a Inkubuje sa poCas 1H hodín pri teplote 37 °C. ZaClatoCná koncentrácia testovanej zlúCeniny leží v rozmedzí od 100 do 200 mlkrogramov/ml. HIC zodpovedá koncentrácii testovanej zlúCeniny vykazujúcej 1002 Inhibíciu rastu P. haemolytlca. ako Je urCené porovnaním s nelnokulovanou kontrolou.

In vivo aktivita zlúCenín vzorca 1 môže byť urCená konvenCnýml živočíšnymi ochrannými štúdiami dobre známymi odborníkom v odbore, obvykle uskutočňovanými na myšiach.

Plyši sa rozdelia do klietok (10 na klietku) po Ich dodaní a ponechajú sa aklimatizovať na dobu minimálne 48 hodín pred tým. ako sa použijú. Zvieratá sa naoCkuJú 0,5 ml 3.10³ CFU/ml bakteriálnej suspenzie (P. multlcoda kmeň 59A006) lntraperltoneálne. Každý experiment má aspoň 3 nemedikovanú kontrolné skupiny. vrátane jednej Infikovanej 0.1-násobnou podnetnou dávkou a dvoch Infikovaných 1-násobnou podnetnou dávkou. Skupina s 10-násobnou podnetnou dávkou môže byť tiež použitá.

Všeobecne všetky myši v danej štúdii môžu byť podnietené poCas 30 až 90 minút. predovšetkým keď sa použije opätovná InJekCná strlekaCka. ako Je Cornuall striekačka na podávanie podnetu.

minút po začatí podnetu sa podáva prvá llefiebná zlúčenina. MOže byť nutné, aby druhá osoba začala dávkovanie tejto zlúčeniny, keď všetky zvieratá neboli podnietené na konci 30 minút. Cestami podávania sú subkutánne alebo orálne dávky. Subkutánne dávky sa podávajú do voľnej kože vzadu na krku. zatiaľ čo orálne dávky sa podávajú kŕmnou Ihlou. V obidvoch prípadoch sa použije objem 0.2 ml na myš. Zlúčeniny sa podávajú 30 minút. 4 hodiny a 24 hodín po podnete. Kontrolná zlúčenina so známou účinnosťou sa podáva rovnakou cestou a Je začlenená v každom teste. Zvieratá sa prehliadajú denne a počet preživších v každej skupine sa zaznamenáva. P. multlcoda modelové monitorovanie pokračuje počas 96 hodín C4 dni) po podnete.

PDso Je vypočítaná dávka. pri ktorej skúšaná zlúčenina chráni 50 X skupiny myši pred úmrtím vplyvom bakteriálnej Infekcie, ktorá by bola letálna v neprítomnosti liečenia touto drogou.

Zlúčeniny vzorca X a Ich farmaceutický akceptovateľné soli Ctu “aktívne zlúčeniny) mOžu byť podávané orálnou, parenterálnou alebo rektálnou cestou pri liečení bakteriálnych a protozoických

Infekcii. Všeobecne sa tieto dávkach ležiacich v rozmedzí hmotnosti na den (mg/kg/deň) do zlúčeniny najlepšie podávajú v od asi O.2 mg na kg telesnej asi 200 mg/kg/deň v jednej alebo rozdelených dávkach C to znamená od 1 do 4 dávok na den), aj keď sa nutne vyskytnú zmeny v závislosti od druhu, hmotnosti a stavu subjektu, ktorý má byt liečený a od príslušného spôsobu zvoleného podávania. Avšak dávkovacia úroveň, ktorá leží v rozmedzí od ael 4 mg/kg/deň do asi 50 mg/kg/den sa využíva najčastejšie.

Variácie sa môžu napriek tomu vyskytnúť v závislosti od druhu cicavca, ryby alebo vtáka, ktoré majú byť liečené a od Ich Individuálnej odpovede na uvedené liečivo, rovnako ako aj od typu farmaceutickej formulácie, ktorá bola zvolená a časovej periódy a Intervalu, pri ktorých sa takéto podávanie uskutočňuje. V niektorých prípadoch dávkovacie úrovne pod spodný limit vyššie uvedeného rozmedzia mOžu byť viac ako zodpovedajúce, zatiaľ čo v

Iných prípadoch ešte väčšie dávky mOžu byť použité bez vyvolania akýchkoľvek škodlivých vedľajších účinkov, pri predpoklade, že takéto väčšie dávky sú najprv rozdelené do niekoľkých malých dávok na podávanie počas dňa.

Ak tlvne zlúčeniny môžu byť podávané samotné alebo v kombinácii s farmaceutický akceptovateľnými nosičmi alebo riedidlami predtým uvedenými spôsobmi a takéto podávanie sa mOže uskutočňovať v jednej alebo viacerých dávkach. Predovšetkým tieto aktívne zlúčeniny mOžu byť podávané v širokej rozmanitosti rôznych dávkovacích foriem, to znamená, že môžu byť kombinované s rôznymi farmaceutický akceptovateľnými inertnými nosičmi vo forme tabliet. kapsullek, pastiliek. piluliek, tvrdých bonbónov, postrekov. krémov. balzámov. ča pikou. želé. gélov, pást. roztokov. masti, vodných suspenzii, injektovateľných roztokov, elixírov, sirupov a podobne. Takéto nosiče zahrnujú tuhé riedidlá alebo plnivá. sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Navyše orálne farmaceutické kompozície môžu byť vhodne osladené a/alebo ochutené. Všeobecne aktívne zlúčeniny sú prítomné v takýchto dávkovacích formách a koncentračných úrovniach v rozmedzí od asi 5. 0 % do asi 70 X hmotnostných.

Pri orálnom podávaní sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne exclplenty, ako Je mlkrokryštallcká celulóza, cltran sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan dvojvápenatý a glycln, spolu s rOznyml dezintegrantmi. ako Je škrob Ca výhodne kukuričný, zemiakový alebo taplokový škrob). kyselina alglnová a rôzne komplexné slllkáty, spolu s granulačnýml spojivami. ako Je polyvinylpyrolidón, sacharóza. želatína a agát. Navyše sú užitočné lubrlkačné prostriedky, ako Je stearan horečnatý. laury lsulf át sodný a mastenec pre tabletovade dele. Tuhé kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v želatínových kapsulkách. výhodné látky v tomto spojení tiež zahrnujú laktózu alebo mliečny cukor, rovnako ako aj vysokomolekulové polyetylénglykoly.

Keď eú požadované vodné suspenzie a/alebo elixíry na orálne podávanie. aktívna zlúčenina môže byť kombinovaná s rôznymi sladidlami alebo vonnými prostriedkami, farbiacimi látkami alebo farbivami a ak Je to potrebné, emulgačnýml a/alebo suspendačnýml prostriedkami spoločne s takými riedidlami. ako Je voda. etanol, propylénglykol, glycerín a rôzne Ich kombinácie.

Pri parenterálnom podávaní môžu byť použité roztoky aktívnej zlúčeniny buď v sezamovom alebo arašldovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole.

Vodné roztoky by mail byť vhodne pufrované (výhodne pH vyššie ako 8). keď Je to nutné. a kvapalné riedidlo by malo najprv byť lzotonlzované. Tieto vodné roztoky sú vhodné na Intravenózne Injekčné ciele. Olejové roztoky sú vhodné na lntraartlkulárne, Intramuskulárne a subkutánne Injekčné dele. Priprav všetkých týchto roztokov pri sterilných podmienkach sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technikami dobre známymi odborníkom v odbore.

Ďalej Je možné podávať aktívne zlúčeniny tohoto vynálezu toplcky a to môže byť uskutočňované pomocou krémov, rôsolov, pást, gélov, vrecák, masti a podobne podľa štandardnej farmaceutickej praxe.

Pri podávaní živočíchom Iným ako Je človek, ako Je napríklad dobytok alebo domáce zvieratá. aktívne zlúčeniny môžu byť podávané v krmive zvierat alebo orálne v zmesiach na pitie.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež podávané vo forme llpozómnych dávkovacích systémov, ako sú malé unllamelárne vezlkuly. veľké unllamelárne vezlkuly a multllamelárne vezlkuly. Llpozómy môžu byť vytvorené z rôznych fosfollpldov. ako Je cholesterol, etearylamln alebo fosfatldylchollny.

Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež združené e rozpustnými polymérmi ako cielenými nosičmi liečiva. Takéto polyméry môžu zahrnovať polyvlnylpyrolldón, pyránový kopolymér, polyhydroxy34 propylmetakrylainld-fenol, polyhydroxyetylaspartamid-fenol alebo polyetylénoxypolylyžín'substituovaný palmitoylovými rezíduami.

Ďalej môžu byť aktívne zlúčeniny združené do triedy blodegradovateľných polymérov užitočných pri dosahovaní riadeného uvoľňovania liečiva. napríklad s polymliečnou kyselinou, polyglykolovou kyselinou. kopolymérml polymllečnej a polyglykolovej kyseliny, polyepsylon-kaprolaktónom. polyhydroxybutyrovou kyselinou. polyortoesterml. polyacetalmi. polydlhydropyránml. polkyanakrylátml a zosleťovanýml a amflpatlckýml blokovými kopolymérml hydrogélov.

Príklady realizácie vynálezu

Nasledujúce príklady realizácie ďalej Ilustrujú spôsob a inedzlprodukty tohoto vynálezu. Je potrebné vedie Ľ. že predložený vynález nie Je obmedzený na konkrétne detaily príkladov uvedených nižšie.

I

Tabuľka 1

Zlúčeniny z príkladov 1 až 10 inajú všeobecný vzorec g ďale j uvedený. s R substituentmi v tejto tabuľke. Zlúčeniny boli pripravené ako Je popísané v prípravách 1 až 6. ktoré nasledujú. U tejto tabuľke sa výťažok a hmotnostné spektrá Chm.spek. týkajú finálneho produktu.

CH,

H,CO CH, £

Pr.	R substituent	Príprava	Výťažok	hmotn. spektrum
1	n-butylamlno	1	67 X	835
2	propylamlno	2	15 X	821
3	metoxyetylamlno	1	27 X	836
4	dimetylamino	1	B7 X	806
5	cyklopropylamlno	1	59 X	818
6	alylamlno	2	53 X	818
7	lmldazol-1-yl	3	48 X	828
8	2, 2,' 2-trif luóretylamlno	2	19 X	860
g	bls(2-hydroxyetyl)amino	4	58 X	866
10	bls(2-metoxyetyl)amino	1	49 X	895
11	2-hydroxyetyltlo	5	83 X	840
12	inerkapto	6	13 X	795
13	4-me tyllmldazol-1-y1	3	45 X	843
14	2-proplnylamlno	2	43 X	816
15	dlalylamlno	2	41 X	858
16	1. 2, 3-triazol-l-yl	4	40 X	' 830
17	2-metyllmldazol-l-yl	3	21 X	843
18	1. 2. 4-triazol-l-yl	4	67 X	835

Spôsoby prípravy pre tabuľku 1

Príprava 1

250 až 500 mg zlúčeniny vzorca & kde X je -N(CH_s)-CH_a-. R¹ je hydroxy a R* je H. pripravenej metódou A uvedenou vyššie. bolo rozpustených v 1 až 2 ml amínu zodpovedajúceho R skupine uvedenej vyššie v tabulke 1. Bolo pridané katalytické množstvo (20 mg) pyrldínlumhydrochlorldu a roztok bol zahrievaný na teplotu 50 až 75 °C počas približne 2 až 5 dni. Reakcia bola spracovaná ochladením 50 ml nasýteného NaHCQs. Organická vrstva bola extrahovaná 3.50 ml metylénchloridu a vysušená nad síranom sodným. Filtrácia. koncentrácia flltrátu a vysušenie poskytli surový olej alebo tuhu látku. Ďalšie Čistenie na slllkagélovom stĺpci (1.5 - 4 Z PleOH/CHCls 0.2 Z NH<OH) poskytlo koneCný amlnoalkoholový produkt.

Príprava 2

250 až 500 mg zlúCenlny vzorca 3. kde X Je -N(CH₃)CH₂-. R¹ Je hydroxy a R** Je H. pripravenej spOsobom A uvedeným vyššie, bolo rozpustených v 1 až 2 ml amínu zodpovedajúceho R skupinám uvedeným v tabuľke 1 vyššie, v utesnenej skúmavke. Bolo pridané katalytické množstvo (20 mg) zahrievaný na teplotu 40 až Reakcia bola spracovaná hydrogénuhličitanu sodného.

pyrldínlumhyrochlorldu a roztok bol 75 °C poCas približne 4 až 8 dní.

ochladením 50 ml nasýteného Organická vrstva bola extrahovaná

3.50 ml metylénchloridu a vysušená nad síranom sodný. Filtrácia, koncentrácia flltrátu a vysušenie poskytli surový olej alebo tuhú látku. Ďalšie Čistenie na slllkagélovom stĺpci (1.5 až 4 Z l*leOH/CHCl_s. 0. 2Z NH₄IJH) poskytlo koneCný amlnoalkoholový produkt.

Príprava 3

300 mg zlúCenlny vzorca 3, kde X Je -N(CHs)CH_s-. R¹ Je hydroxy -a R** Je H. pripravenej spOsobom A uvedeným vyššie, bolo rozpustených v 2 až 4 ml ΡΙβΟΗ/Η₂Ο. Do toho bol . pridaný lmldazolový reagent. zodpovedajúci R skupine uvedenej v tabuľke 1 (25 ekv.) a katalytické množstvo (20 mg) pyrldínlumhydrochlorldu. ReakCná zmes bola refluxovaná pri 45 až 50 °C počas 3 až 4 dní. Reakcia potom bola ochladená nasýteným hydrogenuhllCltanom sodným, extrahovaná 3,300 ml metylénchloridu. vysušená nad síranom sodným, preflltrovaná a koncentrovaná na tuhú látku. Tuhá látka bola opäť rozpustená v 500 ml EtOAc a premytá 3,150 ml 2N NaOH s cieľom odstránenia prebytku lmldazolu. Ďalšie Čistenie na slllkagélovom stĺpci (2 až 4 Z PleOH/CHCls i 0.2 Z NH₄OH) poskytlo koneCný produkt.

r

Príprava 4

200 až 500 mg zlúCenlny vzorca & kde X Je -N(CH_S)CH_S-. R¹ Je hydroxy a R⁴ je H. pripravenej spOsobom A uvedeným vySSle. bolo rozpustených v 1 až 2 ml 2-propanolu alebo metanolu. K tomu bol pridaný prebytok reagentu a katalytické množstvo (20 mg) pyrldlnlumhydrochlorldu. Roztok bol zahrievaný na 40 až 75 °C ¹ poCas približne 2 až 7 dní. Reakcia bola skoncentrovaná na surový produkt. Ďaléle Čistenie na slllkagélovom stĺpci (2 až 4 X MeOH/CHCls. 0.2 X NFUOH) poskytlo koneCný amlnoalkoholový produkt.

Príprava 5

180 mg zlúCenlny vzorca 3, kde X je -N(CH₃)CH₌-. R¹ je hydroxy a R⁴ je H. pripravenej spOsobom A uvedeným vySSle. bolo rozpustených v 2 ml benzénu. K tomu bol pridaný prebytok K_aC0₃ a 0. 5 ml tlolu. Zmes bola mleSaná pri teplote miestnosti poCas 15 hodín. Reakcia bola ochladená 100 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, extrahovaná 3,25 ml metylénchloridu. vysušená nad síranom sodným, prsfiltrovaná a koncentrovaná na tuhú látku. ĎalSle Čistenie na slllkagélovom stĺpci (2 X l*Ie0H/CHCl₃. 0.2 X NH<OH) poskytlo koneCný produkt.

Príprava 6

115 mg zlúCenlny vzorca & kde X je -N(CH_s)CH_a-. R¹ je hydroxy a R⁴ je H. pripravenej spOsobom A uvedeným vySSle. bolo rozpustených v 3 ml etanolu. K tomu bol pridaný prebytok tlolu. Zmes bola zahrievaná na 50 °C poCas 4 hodín. Reakcia bola ochladená 100 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, extrahovaná 3. 25 ml metylénchloridu, vysuSená nad síranom sodným, preflltrovaná a skoncentrovaná na tuhú látku. Ďalšie Čistenie na slllkagélovom stĺpci (2 až 4 X MeOH/CHCl₃. 0.2 X NH<QH) poskytlo koneCný produkt.

Nasledujúce príklady 19 až 35 popisujú prípravu zlúCenln f

majúcich všeobecnú štruktúru vzorca Z. kde R je definované v týchto príkladoch realizácie.

Príklad 19

Do roztoku metylmagnézlumbromldu v Et_sL) (3.0 H. 1.7 ml) pr.1 Π °C bol pridaný roztok mebylpropargyléberu (0.421 g. 6 mmol) v THF (5 ml). Po miešaní pri 0 °C počas 6 hodín bol pridaný roztok 4 -deoxy-4 -oxo-9-deoxo-9a-aza -9a-me ty l-9a-hamoer y tromyclnu Λ (0.224 g. 0.3 mmol) v DME (10 inl) pri teplote miestnosti. Po miešaní počas 1 hodiny bola reakčná zmes zriedená vodou (50 ml) a EtOAc (50 ml) . Po oddelení bola vodná vrstva premytý EtOAc (3.30 ml). Zlúčené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (40 ml) a soľankou (40 ml), vysušené nad síranom sodným a koncentrované pri vákuu. Slllkagélová chromatografla s ľ1eOH-CH_aCl_a-NH<OH (6·93. 5«0,5 až 8»91. 5«0. 5) poskytla 0.095 g (392-ný výťažok) zlúčeniny vzorca Z, kde R je 3-metoxy-l-propinyl. PIS» 817 (API) .

Príklad 20

Do roztoku metylmagnézlumbromldu v Et_aO (3.0 1*1. 0.7 ml) pri

O ^eC bol pridaný roztok l-dlmetylamino-2-proplnu C 0.499 g. 6 mmol) v THF (5 ml). Po .miešaní pri 0 °C počas 6 hodín bol pridaný roztok 4 -deoxy-4 -oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoery tromyclnu A CO. 224 g. 0.3 mmol) v DHE CIO ml) pri teplote miestnosti. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 hodiny bola reakčná zmes zriedená vodou C50 inl) a EtOAc C40 ml). Po oddelení bola vodná vrstva premytá EtOAc C3. 30 ml).

Zlúčené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného C40 ml) a soľankou C50 ml), vysušené nad síranom sodným a koncentrované pri vákuu. Slllkagélová chromatografla s HeOH-CH_aCl₌-NH<OH C6.93. 5.0. 5 až 10*89.5(0,5) poskytla 0.093 g C372-ný výťažok) zlúčeniny vzorca i kde R Je 3-dlmetylamlno-l-proplnyl. HS. 831 CAPÍ).

Príklad 21

Do suspenzie trlinetylsulfónlumbetrafluórborátu C 1.03 g. 6.3 mmol) v THF C 40 ml) pri -10 °C bol pridaný KHDMS C 1.20 g. 6.0 mmol). Po miešaní pod 0 °C počas 0. 5 hodiny bola reakčná nádoba ochladená na -78 °C a bol pridaný roztok zlúčeniny vzorca IV. kde X je —NCCH₃)CH_a— a R¹³ je benzyloxykarboxy C2. 60 g, 3 mmol) v DME CIO ml). Po 0.5 hodine bola reakčná zmes zriedená nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho C40 ml) a EtOAc C50 ml). Po oddelení bola vodná vrstva premytá EtOAc C3.30 ml).

Zlúčené organické extrakty boli premyté soľankou C40 ml), vysušené nad síranom sodným a koncentrované pri vákuu. Slllkagélová chromatografla s HeOH-CH_aCl_a-NH_AOH C2«97.6.0.4 až 4*95.5(0.4) poskytla 0,934 g C32X-ný výťažok) zlúčeniny vzorca 3, kde X je -NCCH₃)CH_a- a R¹³ je benzyloxykarbonyl. MS. 881 CAPÍ).

Konfigurácia epoxidovej časti bola taká. ako je zaistené pre metódou B vo vzťahu k vyššie uvedenej schéme 2.

Príklad 22

Oo roztoku zlúčeniny z príkladu 1 (0.101 g. 0.115) v DľlE (3 ml) bol pridaný L1A1H< (1.0 Π, 2.1 ml) po kvapkách. Po 10 minútach bola reakčná zmes spracovaná postupne vodou (0,044 ml), 15Xným roztokom NaOH (0.044 ml) a vodou (0.132 ml), potom miešaná pri teplote miestnosti počas 0.5 hodiny. Zmes bola zriedená EtOAc (20 ml) a vodou (20 ml). Po oddelení bola vodná vrstva extrahovaná EtOAc (3.30 ml). Zlúčené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vysušené nad síranom sodným vákuu. Slllkagélová ml) a soľankou (60 a koncentrované pri s Me0H-CH_aCl_a-NH^0H (3.96.5.0.5 až 3,5.95.0.5) chromatografia poskytla 0. 042 g (49X-ný výťažok) medziproduktovej zlúčeniny. MS. 749 (APľ).

Bol pridaný paládlový katalyzátor (0. 075 mg. 10 X Pd/C) do roztoku medziproduktovej zlúčeniny popísanej vyššie (0,151 g. 0,202 mmol) a formaldehydu (0.17 ml. 2,02 mmol) v metanole (20 ml). Reakčná nádoba bola prepláchnutá a naplnená vodíkom (345 kPa) a pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes bola prefiltrovaná cez Cellt a koncentrovaná pri vákuu. Slllkagélová chromatografia s hexánml-acetúnom-n-propanolom-NH<0H (100.10.3*0,5 až 50.10.3.0.5) poskytla 0,096 g (64X-ný výťažok) 4S-metyl-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homnerytromycínu A. MS. 763 (API) .

Príklad 23

Oo roztoku 4-deoxy-4-oxo-9-deaxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycínu A (1,0 g, 1.34 mmol) v DME (50 ml) pri 0 °C bol pridaný etlnylmagnézlumbromld v THF (0,5 M. 40.2 ml). Po miešaní pri 0 °C počas 0. 5 hodiny bola reakčná zmes zriedená nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a EtOAc (100 ml). Po oddelení bola vodná vrstva premytá EtOAc (3.100 ml). Zlúčené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a soľankou (100 ml), vysušené nad síranom sodným a koncentrované pri vákuu. Slllkagélová chromatografla s PleOH-CH_aCl_a-NH₄OH C 4«95. 5·0. 5) poskytla 0. 089 g (9%-ný výťažok) zlúčeniny vzorca 7, kde R Je etlnyl. NS< 774 CAPÍ).

Príklad 24

I

Do roztoku N-metylpyrolu CO. 217 g. 2.68 mmol) v THF (5 ml) pri -78 °C bolo pridané BuLl C 2,5 1*1, 1,08 ml). Roztok bol ohriaty na teplotu miestnosti počas 2 hodín a potom bol pridaný kanylou do banky obsahujúcej PlgCl_a CO. 38 g. 4,02 mmol) a THF C5 ml) pri teplote miestnosti. Po 1 hodine bol zavedený roztok 4-deoxy-4-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromyclnu A (0.20 g. 0.268 mmol) v THF (2 ml) a miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti počas 45 min. Reakčná zmes bola zriedená nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a EtOAc (50 ml).

Po oddelení bola vodná vrstva premytá EtOAc (3.50 ml). Zlúčené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solankou (50 ml), vysušené nad síranom sodným a koncentrované pri vákuu. Slllkagélová chromatografla s PleOH-CH_aCl_a-NH<QH (liSSil až 8·91·1) poskytla 0.032 g (14%-ný výťažok) zlúčeniny vzorca 7, kde R Je l-metyl-2-pyrolyl. I*IS« 829 (API).

Príklad 25

Do roztoku N-metyllmldazolu CO. 440 g. 536 mmol) v THF (5 ml) pri -70 °C bolo pridané BuLl (2.5 PI. 2.15 ml). Roztok bol ohriaty na teplotu miestnosti počas 1 hodiny a potom bol pridaný kanylou do banky obsahujúcej PlgCl₂ (0.6374 g. 6.69 mmol) a THF (5 ml) pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti bol zavedený roztok 4-deoxy-4-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycínu A (0.200 g. 0.266 mmol) v DPIE (2 ml) a miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti počas 45 min. Reakčná zmes bola zriedená nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a EtOAc (50 ml). Po oddelení bola vodná vretva premytá EtOAc (3.50 ml).

Zlúčené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného C50 ml) a solankou (50 ml), vysušené nad síranom sodným a koncentrované pri vákuu. Slllkagélová chromatografie s l*IeOH-CH_aCl_a-NH^CH Cli98(l až 8i91il) poskytla 0,042 g (19%-ný výťažok) zlúčeniny vzorca 7, kde R je l-metyl-2-lmldazolyl. ľlSi 830 CAPÍ).

Príklad 26

Do roztoku nečistenej vzorky zlúčeniny pripravenej v príklade' 20 (0.360 g) v propanole (40 ml) bol pridaný oxid platiny (0.076 g. 0.335 inmol) . Reakčná nádoba bola prepláchnutá a naplnená vodíkom (345 kPa) a pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Filtrácia allkvútu reakčnej zmesi cez Cellt a koncentrácia pri vákuu poskytli zlúčeninu vzorca 7, kde R jc 3-dlmetylamlno-l-propenyl. I*IS 833 (API).

Príklad 27

Oxid platiny (0.076 g. 0.335 mmol) bol pridaný do roztoku, ktorý zostal z príkladu 26 a reakčná nádoba bola prepláchnutá a naplnená vodíkom (345 kPa) a pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 96 hodín. Reakčná zmes bola prefIltrovaná cez Cellt a koncentrovaná pri vákuu. Slllkagélová chromatograťla s MeOH-CH_aCl_a-NH<OH (1.98.1 až 9>91>1) poskytla 0.027 g (5%-ný výťažok) zlúčeniny vzorca 7, kde R je 3-dlmetylamlnopropyl. MS< 835 (API).

Príklad 28

Do roztoku nečistenej vzorky zlúčeniny pripravenej v príklade 19 (0.400 g) v lzopropanole (40 ml) bol pridaný oxid platlčltý (0,076 g. 0.335 mmol). Reakčná nádoba bola prepláchnutá a naplnená vodíkom (345 kPa) a pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Filtrácia allkvótu reakčnej zmesi cez Cellt a koncentrácia pri vákuu poskytli zlúčeninu vzorca 2, kde

R Je 3-metoxy-l-propenyl. MS» 919 (API).

Príklad 29

Oxid platiny (0,076 g, 0,335 mmol) bol pridaný do roztoku, ktorý zostal z príkladu 26 a reakčná nádoba bola prepláchnutá a naplnená vodíkom (345 . kPa) a pretrepávaná pri teplote miestnosti počas 96 hodín. Reakčná zmes bola prefIltrovaná cez Cellt a koncentrovaná pri vákuu. Slllkagélová chromatografie s MeC)H-CH_aCl_a-NH*OH (1.98.1 až 8.91.1) poskytla 0.119 g (21X-ný výťažok) zlúčeniny vzorca 2? kde R Je 3-metoxypropyl. MS* 822 (API).

Príklad 30

Do banky obsahujúcej MgB_a.OEt_a (2.2B g. B.84 mmol) v DME (5 ml) pri 0 °C bolo pridané propyllltlum (1,865 g, 8.03 mmol). Po 6 hodinách pri 0 °C bol zavedený roztok 4-deoxy-4-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-mety l-9a-liomoerytromy cínu A (0,300 g. 0,402 mmol) v DME (2 ml) a miešanie pokračovalo pri 0 °C počas 1 hodiny, potom pri teplote miestnosti počas 0.5 hodiny. Reakčná zmes bola zriedená nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a EtCJAc (75 ml). Po separácii bola vodná vrstva premytá EtOAc (3.75 ml).

Zlúčené organické extrakty boli premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a solankou (75 ml), vysušené nad síranom sodným a koncentrované pri vákuu. Slllkagélová chromatografla s MeOH-CH_aCl_a-NH<OH (1*98*1 až 8*91*1) poskytla 0.099 g (312-ný výťažok) zlúčeniny vzorca 2» kde R Je 1-proplnyl. ako zmes Izomérov. MS * 788 (API).

Príklad 31

Do roztoku 4”-deoxy-4-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromyclnu A (0.59 g. 0.79 mmol) v THF (20 ml) bol pridaný roztok MeMgBr v Et_a() (1.7 mol. 5.1 mmol. 3.0M Et_aO roztok) pri 0 °C. Suspenzia bola miešaná pri 0 °C počas 1 hodiny a bola postupne ohriata na .teplotu miestnosti. Po 3 hodinách bola reakčná zmes ochladená nasýteným roztokom NH^Cl CIO ml). Organické rozpúšťadlo bolo odstránené pri vákuu na rotačnej odparke. Zvyšný roztok bol nastavený na pH 9.5 nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasledoval prídavok etylacetátu C30 ml). Vodná vrstva bola po separácii extrahovaná etylacetátom C2. 30 ml).

Zlúčené organické extrakty boli premyté soľankou. vysušené nad síranom horečnatým a koncentrované. čim sa získal surový produkt.'Chromatografické čistenie Csilikagél s neOH/CHCl₃/NH<OH 4)95.910.1) ako eluens) poskytlo 4R-metyl-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycln A Cktorý je zlúčeninou vzorca 7. kde R Je metyl majúci R konfiguráciu) ako bielu tuhú látku, 240 mg CO. 315 mmol. 402-ný výťažok). FABMS. m/e 763 CΜΗ*).

Príklad 32

Postupom z príkladu 3± zreagovali 4^,,-deoxy-4“-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycln A C299 mg. 0,403 mmol) a fenylmagnéziumbromid CO,87 ml. 261 mmol, 3.OH THF roztok), čim sa vytvorila zlúčenina vzorca 7, kde R je fenyl C74 mg. 0.09 mmol. C20-ný výťažok)). FABMS* m/e 825 CMH*) .

Príklad 33

Podľa postupu príkladu 31 zreagovali 4-deoxy-4-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycln A C482 mg, 0. 646 mmol) a vlnylmagnézlumbromld C4.2 ml, 4,2 mmol. 1.01*1 THF roztok), čim sa vytvorila zlúčenina vzorca Ί, kde R je vinyl. 133 mg C 0.172 mmol. 26. 62-ný výťažok). FABMS· m/e 774 CMH*).

Príklad 34

Podľa postupu príkladu 31 zreagovali 4-deoxy-4-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycln A C494 mg, 0.662 mmol) a benzylmagnéziumchlorid <4.4 ml. 4.4 mmol. 1. 0Γ1 THF roztok), čím sa vytvorila zlúčenina vzorca Z, kde R Je benzyl. 30 mg (0.172 mmol. 5. 4X-ný výťažok). FADCIS· ηι/e 839 CP1H*) .

Príklad 35

Do roztoku 4-deoxy-4^,,-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromyclnu A (602 mg. 0.806 mmol) v chloroforme (8 ml) bol pridaný TMSCM (220 ml. 1.64 mmol) a potom nasledoval ZNľ_a <13 mg. 0.04 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti, počas 30 minút. Potom bol pridaný roztok ΙΟΧ-ného uhličitanu draselného vo vode (10 ml). Organická vrstva bola premytá soľankou. vysušená síranom horečnatým a koncentrovaná pri vákuu, čim sa získal surový produkt.

Chromatografia na silikagéle s CHCl₃-MeOH-NH<OH (97·3>0.1) ako eluentom poskytla zlúčeninu vzorca Ί, kde R je kyan. aku bielu tuhú látku. 94.4 mg (0.122 mmol. 15%-ný výťažok). FABMSi in/e 774 (ΜΗ*).

Nasledujúca schéma nasledujúcej tabuľke 2 benzyloxykarbonyl.

ilustruje prípravu zlúčenín V nasledujúcej schéme Cbz uvedených v predstavu Jis

Zlúčenina vzorca g uvedená vo vyššie uvedenej schéme C 2. 0 g.

22.7 mmol) bola rozpustená v chloroforme (150 ml) a potom nasledoval prídavok formaldehydu (5.1 ml. 37X-ný roztok. 68,1 mmol) a kyseliny mravčej (2,8 ml, 74.9 mmol). Výsledný roztok bola zahrievaný na 60 °C cez noc, čím sa vytvorila zlúčenina vzorca 9. Reakčná zmes bola nallata do vody (150 ml) a metylénchloridu (50 ml). Organická vrstva bola premytá vodou (150 ml) viackrát a vodné vrstvy boli zlúčené a pH roztoku bolo nastavené na hodnotu 9 prídavkom 5N NaOH roztoku. Produkt bol potom extrahovaný metylénchloridom (3,100 ml).

Zlúčené organické vrstvy boli premyté soľankou. vysušené nad síranom sodným a organické rozpúšťadlo bolo odstránené pri vákuu, čím sa získala zlúčenina vzorca g (19.6 g. 96 X). NS (TS) m/z 695.

až 2 g zlúčeniny vzorca 9 boli rozpustené v metanole (IU ml) a potom nasledoval prídavok KI (10 ekv.) a amínu zodpovedajúceho R skupinám uvedeným v nasledujúcej tabulke 2 (IU ekv.). Po ďalej uvedenej reakčnej dobe bola reakčná zmes zriedená vodou (10 ml) a extrahovaná metylénchloridom (3,15 ml). Zlúčené organické vrstvy boli premyté soľankou, vysušené síranom sodným, preflltrované a vyčistené bleskovou chromatografiou. čím sa vytvorili zlúčeniny vzorca 10 s R skupinami vyznačenými v nasledujúcej tabuľke 2.

Tabuľka 2

Prí- klad	R	reakčná doba (h)	výťažok (X)	hmotn. spek trum
36	alylamlno	24	29	919
37	propylamlno	48	42	820
38	lzopropylamlno	72	44	820
39	cyklopropylamlno	49	33	818
40	lzobutylamlno	48	43	834

Tabulka 2 - pokračovanie

Prí- klad	R	reakCná doba (h)	výťažok (X)	hmotn. spekt- rum
41	sek.butylamlno	72	38	934
42	dimetylamino	24	35	906
43	trlmetylamlno	24	30	818
44	butylamlno	46	34	834
45	dletylamlno	168	44	834
46	etylamlno	48	31	806
47	N-etylmetylamlno	46	36	820
47Ca)	pyrolldlno	96	60	832.7
47(b)	piperldlno	96	60	846. 7
47(c)	3,4-dlfluórbenzylamlno	48	18.7	904. 8
47(d)	4-me toxybenzylamlno	48	17.1	898. 5
47(e)	4-trifluórmetylbenzyl- amlno	46	44, 8	936. 7
47(f)	anlllno	120	31	865, 7
47(g)	4-fluórbenzylamlno	60	30	886. 7
47(h)	3-fluórbenzylamlno	48	42. 8	836.7
47(1)	2-fluórbenzylamlno	46	55. 8	886, 7
47( J)	2. 4-difluórbenzylamlno	48	41. 4	904.1
47(k)	2.5-dlfluórbenzylamlno	48	33. 7	904.1
47(1)	3. 5-dlfluórbenzylamlno	48	44. 4	904.1
47(m)	1—(4-fluórfenyl)- plperazín	48	25. 9	941.1
47(n)	2-trifluúrmetylbenzyl- amlno	48	41.6	936.1
47(o)	4-trifluúrmetoxybenzyl- amlno	46	39.7	952.1
47(p)	3-trlfluórmetoxybenzyl- amlno	48	38.3	936.1
47(q)	2-fluórfenyletylamlno	48	31.2	900. 2
47(r)	3-fluórfenyletylamlno	48	25. 5	900. 2
47(s)	4-pyrldylmetylamlno	48	37.9	869.6

Tabulka 2 - pokračovanie

Prí- klad	R	reakCná doba Ch)	výťažok CX)	hmotn. spekt- rum
47<t)	C me tyl)C 3-pyrldy1- metyl)amino	72	11	883. 5
47Cu)	4-hydroxy-3-metoxy- benzylamlno	48	8	914.1
47<v)	plperonylainlno	48	25	912.1
47<u)	3-metoxybenzylamlno .	48	24	898.1
47<x)	2-metoxybenzylamlno	48	25	898. 5
47Cy)	4-fluórfenyletylamlno	48	62	900.1
47Cz)	3-pyrldylinetylamlno	48	30.5	869. 3
47Caa)	2-pyrldylmetylamlno	48	49.9	869. 3
47Cab)	benzylamlno	48	20	868.6

Príklad 48

Do roztoku hydridu sodného <41.5 mg. 1.73 mmol) v DMF <5 ml) bol pridaný trlmetylsulfoxdnlumjodld <399 mg. 0.77 mmol). Po 15 minútach sa začala suspenzia reakčnej zmesi prejasňovať a stala sa čírou. Pomaly bol pridaný roztok 4-deoxy-4-oxo-9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycínu A (940 mg, 1, 26 mmol) v DMSO C 3 ml). Výsledný žltý roztok bol miešaný počas 15 minút pri teplote miestnosti a 45 minút pri 55 °C a potom pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes bola daná do vody <20 ml) a etylacetátu <20 ml). Organická vrstva bola premytá soľankou. vysušená síranom horečnatým a skoncentrovaná, čím sa získal surový produkt, ktorý bol chromatografovaný na slllkagéle <CHCl₃-MeOH-NH<OH (97/3/0.1)). čim sa získal vyššie uvedená zlúčenina vzorca 12 ako biela tuhá látka, 362 mg (0.476 mmol. 38X-ný výťažok). FABMSi m/e 761 (ΜΗ*).

Príklad 49

Do roztoku zlúčeniny pripravenej v príklade 46 (95 mg. 0.12 sodný (39 mg. 0. 60 Reakčná zmes bola bol odstránený pri mmol) v 9 ml MeOH-H_aO (8/1) bol pridaný azld mmol) a potom NH₄C1 (19 mg, 0,36 mmol). zahrievaná pri 90 °C počas 24 hodín. Metanol vákuu na rotačnej odparke. Zmes produktu bola vyzdvihnutá do etylacetátu (15 ml) a H_a0 (15 ml). Vodná vrstva po separácii bola extrahovaná etylacetátom (15 ml). Zlúčené organické extrakty boli premyté soľankou, vysušené nad síranom sodným a koncentrované, čím sa získala zlúčenina vzorca 12. ako biela tuhá látka. 90 mg (0.11 mmol. 93X-ný výťažok). FABMSi m/e 804 (ΜΗ*).

Nasledujúca schéma Ilustruje prípravu zlúčenín nasledujúcich príkladoch 50 až 54.

uvedených v

Príklad 50

Do roztoku zlúCenlny pripravenej v príklade 49 C709 mg. 0.992 mmol) bolo pridané Pd (10 Z na uhlíku) vo forme prášku (94 mg, 0.099 mmol). BreCka bola miešaná pod atmosférou H_a (1 atm) poCas 18 hodín. ReakCná zmes bola preflltrovaná cez Cellt. Odparenie flltrátu poskytlo zlúCenlnu vzorca 14 ako bielu tuhú látku. 670 mg (0.88 mmol. ΙΟΟΖ-ný výťažok). FABHS. m/e 77B (UH*).

Príklad 51

Do roztoku zlúčeniny pripravenej v príklade 50 (163 mg, 0.209 mmol) v metylénchloride (10 ml) pri 0 °C bol pridaný tlokarbonyldllmldazol (43 mg. 0.242 mmol). Ľadový kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná pri teplote okolia cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené. Zmes produktu bola vyzdvihnutá do etylacetátu a vody. Organická vrstva bola premytá 5%-nýni roztokom K_aC0₃ a potom soľankou. vysuSená nad síranom horečnatým a koncentrovaná. čím sa získala zlúčenina vzorca 15 ako biela tuhá látka (170 mg. 0. 207 mmol. 992-ný výťažok).

Zlúčenina vzorca 15 (168 mg. 0.205 mmol) bola rozpustená v acetóne (6 ml) a potom nasledoval prídavok 3.4-dichlórfenacylbromldu (63 mg. 0,234 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (38 mg. 0. 417 mmol). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote okolia počas 20 hodín. Organické rozpúšťadlo bolo odstránené. Zmes produktu bola vyzdvihnutá do etylacetátu a premytá 5%-nýin roztokom uhličitanu draselného, soľankou. vysušená nad síranom horečnatým a koncentrovaná, čím sa získal surový produkt. Chromátografla nä

I silikagéle <CHCl₃-MeOH-NH«OI-l 90/2/0.1) poskytla zlúčeninu vzorca

16. kde R Je také. ako Je uvedené vyššie, ako bielu tuhú látku (90 mg. 0.09 mmol. 44X-ný výťažok). FABPISi m/e 1006 (l*IH*) .

Príklad 52

Do roztoku zlúčeniny vzorca 1§, (225 mg. 0.274 mmol) v bezvodom metanole (10 ml) bol pridaný metoxid sodný (50 mg. 0.926 mmol).

Roztok bol miešaný počas 10 minút a ochladený na 0 °C. Po kvapkách bol pridaný metylJodld (60 ml, 0,99 mmol). Reakčná zmes bola ohriata na teplotu miestnosti a mleäaná pri teplote okolia počas 7 hodín. Organické rozpúšťadlo bolo odstránené. Zmes produktu bola vyzdvihnutá do etylacetátu a bola premytá 52-ným uhličitanom draselným, solankou. vysušená nad síranom sodným a koncentrovaná, čim sa získal surový produkt. Chromatografla na slllkagéle C CHCl₃-l*leOH-NH₄QH 97/3/0.1) poskytla zlúčeninu vzorca

16. kde R je metyltlo ako bielu tuhú látku (231 mg. 0.277 mmol, 36X-ný výťažok). FABľlS. m/e 934 (ΠΗ*).

Príklad 53

Do roztoku zlúčeniny vzorca 14 C250 mg. 0.321 mmol) v dichlúretáne (10 ml) bol pridaný etyl-ľ-tlofénkarboxlmldáthydrochlorid (72 mg. 0.461 mmol). ktorý bol pripravený prebublávanlm plynného HCI cez benzénový roztok

2-tlofénkarbonltrllu a etanolu (1.1 ekvivalentu) počas 2 hodín n miešaním pri teplote okolia cez noc. Suspenzia reakčnej zmesi on stala čírou po prídavku trietylamínu (65 ml. 0.467 mmol). Bola refluxovaná cez noc. Zmes produktu bola vydvlhnutá do etylacetátu a vody a hodnota pH bola nastavená na 1,9 pomocou lOX-néhn roztoku HCI. Vodná vrstva bola nastavená na pH 9, 5 a extrahovaná etylacetátom.

Organický extrakt bol premytý solankou. vysušený nad síranom horečnatým a koncentrovaný, čim sa získal surový produkt. Chromatografla na slllkagéle CCHCl₃-neOH-NH<OH 99/1/0.1) poskytla zlúčeninu vzorca 16. kde R je 2-tlenyl, ako bielu tuhú látku (92 mg, 0,106 mmol, 332-ný výťažok). FABľlS· m/e B70 (ΠΗ⁴*).

Príklad 54

ZnCl_a (2 mg) bol uložený do varnej banky a zahrievaný s delom roztavenia pri vákuu. Po ochladení na teplotu miestnosti bol pridaný roztok zlúčeniny vzorca 14 C 236 mg. 0.303 irnnol) a

2-kyanpyrldlnu (49 mg. 0.467 mmol) v chlórbenzéne (10 ml).

Reakčná zmes bola zahrievaná k ref luxu cez noc. Bola pridaná voda a zmes nastavená na pH -2. Po oddelení vodná vrstva bola nastavená na pH 9,5 a extrahovaná etylacetátom. Organický extrakt bol premytý eoľankou. vysušený nad síranom horečnatým a koncentrovaný, čím sa získal surový produkt. Chromatografla na silikagéle (CHCla-MeOH-NH^OH 9Θ/2/0. 1) poskytla zlúčeninu vzorca

16. kde R Je 2-pyrldyl, ako bielu tuhú látku C47 mg. 0.054 mmol. 18X-ný výťažok). FABNS. m/e 965 (I*1H*) .

Príklad 55

Do roztoku zlúčeniny vzorca 14 (363 mg. 0.492 mmol) v metanole (5 ml) bol pridaný roztok dlkyanbromldu (57 mg, 0,538 mmol) a octanu sodného (90mg. 1.097 mmol) v metanole (5 ml) po kvapkách. Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo bolo odparené a tuhá látka bola vyzdvihnutá do etylacetátu a vody a pH bolo nastavené na pH 9.5 pomocou 10%-nélio roztoku uhličitanu draselného. Organický extrakt bol premytý soľankou. vysušený nad síranom horečnatým a koncentrovaný, čim on získal surový produkt. Chromatografla na slllkagéln (CHCls-ľleOH-NhUOH 96/4/0.1) poskytla zlúčeninu vzorca 16. kdn R Je amino. ako bielu tuhú látku (124 mg. 0.155 mmol. 31X-ný výCažok) . FABľlS. m/e 803 (ΜΗ*) .

Nasledujúca schéma Ilustruje prípravu zlúčenín uvedených v nasledujúcich príkladoch 56 až 63.

Príklad 56

Roztok zlúčeniny vzorca 17 <3 q. zahrievaný pri 50 °C cez noc s 2. 25 a 6.21 g (37.1 výslednej zmesi

3. 7 mmol) v 30 ml NeOH bol g (37.5 mmol) etyléndlamínu mmol) jodldu draselného. PleOll bol odparený z a zvySok bol rozpustený v metylénchloride a premytý solankou. Po vysuSení síranom sodným bol metylénchlorid odparený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný na SiU... (5X PleOH-CH_aCl_M-0. 5 X NIUOH až 10 X MeOH-CH^Cl^ - 1 X NFUOH). čím sa získalo 2.72 g (89 X) zlúčeniny vzorca 10. kde Y je -NH-. PIS i m/e 921 (Pl*l) .

Príklad 57

Roztok zlúčeniny pripravenej v príklade 56 (1.0 g. 1.2 mmol), o-anlzaldehydu (174 mg, 1,3 mmol) a octanu sodného (100 mg. 1.2 mmol) v 20 ml metylénchloridu bol mleSaný pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Do tohoto roztoku bolo pridané 389 mg trlacetoxytetrahydroborátu sodného.Po 2, 5 hodinách miešania pri teplote miestnosti bola reakčná zmes zriedená metylénchlorldom a premytá nasýteným roztokom hydrogequhllčltanu sodného a solankou. Po vysušení nad síranom horečnatým bolo organické rozpúšťadlo odstránené. Zvyšok bol chromatografovaný dvakrát na S10_a (2 X PleOH-CH_aCl_a - 0.2 X NH<0H). Látka bola ďalej vyčistená preparatívnyml S0_a doskami (10 X PleOH-CH_aCl_a - 1 X NH<OH). čím sa získalo 660 mg (58 X) zlúCenlny vzorca 19, kde Y je -NH-. Y¹ je H a Y^a Je 2-metoxybenzyl. MS* m/e 940 (1*1+1).

Príklady 58 a 59

SpOsobml analogickými spOsobu popísanému v príklade 57 pri

I nahradení o-anlzaldehydu p-trifluórmetylbenzaldehydom a p-fenoxybenzaldehydom boli zlúCenlny príkladov 58 a 59 vytvorené, prlCom tieto zlúCenlny mail vSeobecnú štruktúru vzorca 19 a Y a Y¹ sú také. ako sú definované pre zlúCenlnu z príkladu 57 a Y^s je uvedené nižšie.

príklad	Y®	hmotn. spektrum	výťažok
59	4-trlfluúrmetylbenzy1	978 (M+l)	33 X
59	4-fenoxybenzyl	1002 (Π+1)	46 X

Príklad 60

Roztok zlúCenlny pripravenej v príklade 57 (468 mg, 0.5 mmol). lzobutyraldehydu (36 mg. 0.5 mmol) a octanu sodného (42 mg. 0.5 mmol) v 5 ml metylénchloridu bol miešaný pri teplote miestnosti poCas 1. 5 hodiny. Do tohoto roztoku bolo pridaných 164 mg (0.77 mmol) trlacetoxytetrahydroborátu sodného. Po mleSanl pri teplote miestnosti poCas 0. 5 hodiny bola reakCné zmes zriedená metylénchloridom a premytá roztokom hydrogenuhličitanu sodného a selankou. Po vysušení nad síranom horeCnatým bolo rozpúšťadlo odstránené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný na S10_a (4 X ne0H-CH_aCla-0. 4 X NH<0H). Cím sa získalo 256 mg (51 X) zlúCenlny vzorca 19. kde Y je -NH-. Y¹ je 2-metylpropyl a Y2 je 2-metoxybenzyl. MS· m/e 996 (1*1+1).

Príklad 61

Roztok zlúCenlny vzorca 20 (522 mg, 0.65 mmol). 2-ftallmldoebántlo (1.06 -g. 5.2 mmol) a jodidu draselného (865 mg. 5, 2 mmol) u 5 ml HeQH bol zahrievaný pod atmosférou dusíka poCas 48 hodín. HeOH bol potom odstránený pri zníženom tlaku a zvyšok bol rozpustený v metylénchlorlde a premytý roztokom NaHCO^ a solankou. Po vysušení nad síranom horeCnatým bol metylénchlorld odstránený pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok bol rozpustený v 10 ml EtOH a spracovaný so 7. 5 ml hydrazínhydrátu. Po miešaní pri teplote miestnosti poCas 3 hodín bol EtOH odstránený pri zníženom tlaku a zvyšok bol extrahovaný metylénchlorldoin. Organická vrstva bola premytá solankou a vysušená nad NgSO«.

S10₂ chromatograf la zvyšku (4 Z HeOH-CH₂Cl_M-0. 4 Z NH<OH až 5 Z NeQH-CH_aCl₂-O.5 Z NH^OH) poskytla 287 mg (53 Z) zlúCenlny vzorca 18. kde Y je S. MS« m/e 837 (1*1+1).

Príklad 62

SpOsobom analogickým spôsobu z príkladu 57 a vychádzajúc so zlúčeninou z príkladu 60 bola získaná zlúčenina vzorca 13. kde Y je S. Y¹ a Y² sú obidva 2-metoxybenzyl (79Z-ný výťažok). HS m/e 957 (1*1+1) a zlúčenina vzorca 3.9. kde Y je S. Y¹ je H a Y^a je 2-metoxybenzyl (3Z-ný výťažok) HS m/e 1077 (ΙΊ+1).

Príklad 63

SpOsobom analogickým spOsobu z príkladu 60 a vychádzajúc so zlúčeninou vzorca 19. kde Y je S, Y¹ je H a Y^a Je 2-metoxybenzyl a proplúnaldehydom. bola získaná zlúCenlna vzorca 19. kde Y je S. Y¹ je n-propyl a Y^a Je 2-metoxybenzyl. v 70Z-nom výťažku. PIS m/e 999 (H+l).

Nasledujúca schéma Ilustruje prípravu zlúCenín uvedených v nasledujúcich príkladoch 64 až 72.

Príklad 64

Vychádzajúc so zlúčeninou vzorca 12 bola pripravená zlúčenina vzorca 20. kde Y Je NH. použitím postupu analogického postupu popísanému v príklade 56. s 350-ným výťažkom. MS m/e 82J. <M+1).

Príklad 65

Použitím postupu analogického postupu popísanému v príklade 63 a vychádzajúc s produktom z príkladu 64 bola získaná zlúčenina vzorca 2l· kde Y je tyH. Y¹ Je H a Y^a je 2-metoxybenzyl. s 16%-ným výťažkom. MS m/e 942 CM+1).

Príklad 66

Použitím postupu analogického postupu popísanému v príklade 63 a vychádzajúc . s produktom z príkladu 64 a s p-trifluórmetylbenzaldehydom. bola získaná zlúCenlna vzorca 21. kde Y je NH. Y¹ Je H a Y^a je 4-trlfluúrmetylbenzyl. e 18X-ným výťažkom. MS m/e 980 <1*1+1) .

Príklad 67

Roztok produktu z príkladu 64 (145 mg. 0.18 mmol) a o-anlzaldehydu <122 mg. 0.9 mmol) v 10 ml EtOH bol miešaný cez noc pri teplote miestnosti. EtOH bol odstránený pri zníženom tlaku a zvyšok bol rozpustený v 5 ml MeOH. Bol pridaný tetrahydroborát sodný (34 mg. 0.9 mmol) a zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín. MeOH bol odstránený pri bol rozpustený v metylénchloride a Organická vrstva bola vysušená nad chromatografia (5 X 104 mg (54 X) zlúčeniny zníženom tlaku a zvyšok premytý vodou a selankou. síranom sodným a odparená. S10_a MeOH-CHaCla-0. 2 X NHUOH) zvyšku poskytla vzorca 21. ' kde Y je NH a Y¹ a Y“ zlúčeniny. MS m/e 161 CM>-1).

sú 2-metoxybenzyl. nadpísanej

Príklad 68

Postupom analogickým postupu z príkladu 61 bola získaná zlúčenina vzorca 20. kde Y je S, v 63X-nom výťažku. MS m/e 930 (M+l).

Príklad 69

Postupom analogickým postupu z príkladu 57 bola získaná zlúčenina vzorca 21. kde Y je S. Y¹ je H a Y^a je 2-metoxybenzyl. v 28X-nom výťažku. MS m/e 958 (M+l).

Príklad 70

Roztok produktu z príkladu 64 C 80 mg, 0.1 mmol). o-anlzaldehydu C136 mg. 1 mmol). octanu sodného C64 mg. 0.76 mmol) a trlacetoxytetrahydroborátu sodného C64 mg. 0,3 mmol) bol miešaný cez noc pri teplote miestnosti. Výsledný roztok bol zriedený metylénchloridom a premytý nasýteným roztokom uhličitanu sodného a soľankou. Organická vrstva bola vysušená nad uhličitanom. draselným a odparená. Zvyšok bol chromatografovaný na S10_a doske C2, 5 X HeOH-metyl-t-butyletylétei—2,5 X trietylamín), Clm sa získalo 20 mg C19 X) zlúčeniny vzorca 21. kde Y Je S a Y¹ a Y^a sú 2-metoxybenzyl. MS m/e 1070 CH+1).

Príklad 71

Roztok produktu z príkladu 70 C 31 ing. 0.03 mmol) formaldehydu C37X-ný vodný roztok. 03 mikrolitrov. 1 mmol) a kyseliny mravčej C10 mikrolitrov. 0.47 mmol) v 2 ml CHC1_S bol. zahrievaný pri 61 °C počas J. hodiny. Reakčná zmes bola zriedená metylénchloridom a premytá nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Po vysušení nad uhličitanom draselným bolo rozpúšťadlo odstránené prd. zníženom tlaku. Zvyšok ' bol chromá tograf ovaný na SlC)_a doske C 5 X NeÚH-CH_aCl_a-2.5 X trietylamínu). Clin sa získalo 14 mg C45 X) zlúčeniny vzorca 2J. kde Y jo S. Y¹ je metyl a Y^a je 2-metoxybenzyl. FIS m/e 972 C 1*1+1) .

Príklad 72

Roztok zlúčeniny vzorca 12 C380 mg. 0.5 mmol) a chlórletanu draselného C223 mg, 1 mmol), v 5 ml NeQH bol refluxovaný pod N? počas 9 dni. NeOH bol odstránený pri zníženom tlaku a zvyšok bol rozpustený v metylénchlorlde a premytý vodou a soľankou. Zvyšok bol chromatograf ovaný na S10_a C 2, 5 X NeClH-CH_aCl_a-O, 5 X NH^QH). čim sa získalo 25 mg C6 X) konfigurácie uvedenej nižšie CNS m/e 793 CN+1)).

rLw

H,CO* CH, CH,

Nasledujúca schéma Ilustruje prípravu zlúčenín uvedených v nasledujúcich príkladoch 73 až 75.

Príklad 73

Roztok zlúčeniny vzorca 17 (500 mg. 0. 62 mmol) azldu sodného (80 mg. 1.23 mmol) a chlorlstanu lítneho (135 mg. 1.27 mmol) v 5 ml acetonitrilu bol r ef Zmixovaný počas 4 dní. Po odpar eni acetonitrilu bol zvyšok rozpustený v metylénchlorlde a premytý vodou a eolankou. Vrstva metylénchloridu bola vysušená nad síranom horečnatým a koncentrovaná. Zvyšok bol rozpustený v 5 ml

PleOH a refluxovaný cez noc. Získaný zvyšok po odparení rozpúšťadla bol chromatografovaný na SlOa (4 X PleOH-CH_aCl_a-O, 4 X NH₄OH). čím sa získalo 218 mg (44 X) zlúčeniny vzorca 22· MS m/e 803 (1*1+1).

Príklad 74

I

Roztok zlúčeniny vzorca 23 (250 mg, 0, 311 mmol) v 15 ml EtOH bol hydrogenovaný v prítomnosti 30 mg ΙΟΧ-ného Pd/C v Parr trepačke. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti bola reakčná zmee preflltrovaná cez Cellt a rozpúšťadlo bolo odstránené pri zníženom' tlaku. Zvyšok bol chromatografovaný na S1O₃ (98 X l*leOH-CH_aCl_a-O. 8 X NH<OH), čím sa získalo 140 mg (58 X) zlúčeniny vzorca 23. MS m/e 777 (M+l) .

Príklad 75

Postupom analogickým postupu z príkladu 57 a použitím zlúčeniny vzorca 26 ako východiskovej látky, bola pripravená zlúčenina vzorca 24. kde Y¹ je H a Y^a je 2-metoxybenzyl, s 43X-ným výťažkom. HS m/e 897 (M+l).

Claims (25)

1. Zlúčenina vzorca X alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ, kde

X je -CHCNR’R¹⁰). -CC O)-. -CC-NOR’)-. -CH_aNR’-, alebo -NCCCi-C«)alkyl)CH_a-. kde prvá väzba každej z predchádzajúcich X skupín Je pripojená k C-10 uhlíku zlúčeniny vzorca X a posledná väzba každej ekuplny je pripojená k C-8 uhlíku každej zo zlúčenín vzorca X.

R¹ je H. hydroxy alebo metoxy.

R^a Je hydroxy.

R³ Je CCi-Cio>alkyl. CC_a-Ci_O)alkenyl. CC_a-Cio)alkinyl. kyan,

-CH_sSCO)_nR^s. kde n Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 2. -CHaOR®. - CHaNCOR⁹)R®. -CHaNR®R^x®. -CCH_Ä)_mCCC^-C_lo)aryl> alebo -CCHa>m<5-10-členný heteroaryl). kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúce R^s skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 R¹⁴ skupinami, alebo R^a a R³ sú zobrané dokopy s delom vytvorenia oxazolylového kruhu, ako Je znázornené nižšie

R⁴ je H. -CCG)R⁹, -CCG)OR⁹. -CC0)NR⁹R¹⁰ alebo chrániaca skupina hydroxy.

R³ je —SR®. -CCHa)nCCO)R°. kde n Je O alebo 1. CC₁-C_lo)alky:, C Ca-Cic.)alkenyl. C Ca-C_x«.) alklnyl. -CCHa>mC CC_A-Ci«,)aryl) alebo -C CH») m C 5-10-členný heteroaryl). kde m je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúce R^s skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 R¹⁴ skupinami.

R⁴ a R⁷ každý Je nezávisle H. hydroxy. CC_X-C_A)alkoxy. CC_t-C«,)alkyl. CCs.-Cé.)alkenyl. C Ca-C^) alklnyl. -CCHa)_mCCC_A-Cio)aryl) alebo -CCH_a),„C5-10-členný heteroaryl). kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4.

R® každý Je nezávisle H. CCi-C_lo)alkyl. CCa-Cio)alkenyl. CCa-Cio)alklnyl. -CCH_a>«CR^1xR^iaCCHa>rNR¹³R¹⁴. kde q a r sú každý nezávisle celé číslo v rozmedzí od 0 do 3 s výnimkou, že q a r nie sú obidva 0. -CCHa)_mCCC_Ä-Cio)aryl) alebo -C CHa)mC 5-10-členný heteroaryl). kde m je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúce R® skupiny s výnimkou H sú prípadne substituované 1 až 3 R¹⁴ skupinami.

alebo kde R® Je ako -CHaNR®R^ls,

R¹® a R® mOžu byť zobrané dokopy, čim sa vytvorí 4-10-členný nasýtený monocykllcký alebo polycykllcký nasýtený kruh alebo 5-10-členný heteroarylový kruh, kde uvedené nasýtené a heteroarylové kruhy pripadne zahrnujú 1 až 2 heteroatómy vybrané z O, S. a -NCR³)navyše k dusíku, ku ktorému sú R^lB a R³ pripojené, pričom nasýtený kruh pripadne zahrnuje 1 až 2 dvojité alebo trojité väzby uhlík-uhlík a tieto nasýtené a heteroarylové kruhy sú pripadne substituované 1-3 R^XA skupinami,

R⁹ a R¹⁰ každý je nezávisle H alebo (Ci-C_á>alkyl, každý R¹¹, R^xa. R¹³ a R¹* sú nezávisle vybrané z H, CC_t-Cio5alkyl. -CCH_a)_m<CC_Ä-Ci_O)aryl) a -CCH_a)_mC5-10-členný heteroaryl), kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúce R¹¹, R^xa, R¹³ a R»'¹ skupiny. s výnimkou H. sú pripadne substituované 1 až 3 R¹⁴ skupinami, alebo R¹¹ a R¹³ sú zobrané dokopy, čim sa vytvorí -CCH_a)_R-, kde p Je celé číslo od 0 do 3. takže sa vytvorí 4 až 7-členný nasýtený kruh, ktorý pripadne zahrnuje 1 až 2 dvojité alebo trojité väzby uhllk-uhllk.

alebo R¹³ a R¹⁴ sú zobrané dokopy, čim sa vytvorí 4 až 10-členný monocykllcký alebo polycykllcký nasýtený kruh alebo 5 až 10-členný heteroarylový kruh, pričom tieto nasýtené a heteroarylové kruhy pripadne zahrnujú 1 až 2 heteroatómy vybrané z O, S a -NCR³)- navySe k dusíku, ku ktorému sú pripojené R¹³ a R¹⁴, pričom tento nasýtený kruh pripadne zahrnuje 1 alebo 2 dvojité alebo trojité väzby uhllk-uhllk a tento nasýtený a heteroarylový kruh eú pripadne substituované 1 až 3 R¹³ skupinami,

R¹³ je H, <Ci-Cio>alkyl, CC_a-Ci_O>alkenyl alebo CC_a-Ci_O)alkinyl, kde predchádzajúce R¹³ skupiny sú pripadne substituované 1 až 3 substltuentml nezávisle vybranými z halogénu a -OR⁹,

R¹* každý Je nezávisle vybraný zo súboru zahrnujúceho halogénu, kyan, nitro, trlfluórmetyl. azldo, -CC O) R¹’’, -CC O) OR^{17 *}, -OCCOJOR¹⁷. -NR*CCO)R⁷, -CCO)NR*R⁷. -NR⁴R⁷. hydroxy. (Ci-C^alkyl, < C _X-C_Ä> alkoxy, -CCH_a>_inCCC_Ä-C₁o>aryl>

a -C CH2.)_mC 5-10-členný hetero- aryl). kde m Je celé číslo _t v rozmedzí od 0 do 4 a kde arylové a heteroarylové súbstltuenty sú pripadne substituované 1 alebo 2 substltuentml nezávisle vybranými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyan. nitro, trlfluórmetyl. azldo. -CCD) R¹⁷. -CC O) OR¹⁷. -OCCOÍOR¹⁷.

-NR^ÄCCO)R⁷, —CCQ)NR^AR⁷, —NR^AR⁷. hydroxy. CC_x-C_Ä)alkyl a CCj-Ca)alkoxy.

R¹⁷ každý Je nezávisle vybraný zo súboru zahrnujúceho HCCi-Cio>alkyl. CC«-C_1O>alkenyl, <C_tf-Cto)alkinyl, -CCH-Pm-CCC_A-Ci_O)aryl) a -CCH._ŕ)_m-C5-10-členný heberoaryl). kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4, s podmienkou, že R^B nie Je H, ak R³ Je -CH?S(O)nR^B.

2. Zlúčenina podía nároku 1, kde R⁴ Je H, acetyl alebo benzyloxykarbony1.

3. Zlúčenina podía nároku 2. kde R¹ .je hydroxy. R² Je hydroxy. R³ Je -CHVNR^1BR^B alebo -CHVSR°.

Ί. Zlúčenina podlá nároku 3, kde R³ Je -CHVNR^1BR^B a R¹³ a R^B sú nezávisle vybrané z H, CCt-C_to)alkyl. CC_a-C_to>alkenyl a <C_a-Cto>alkinyl, kde predchádzajúce R^1B a R^B skupiny s výnimkou H, sú pripadne substituované 1 alebo 2 substltuentml nezávisle vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxy, halogén a CCi-Cis)alkoxy.

5. Zlúčenina podía nároku 4, kde R^aB a R^B sú každý nezávisle vybraný z H, metyl, etyl, alyl, n-butyl, lzobutyl, 2-metoxyetyl, cyklopentyl. 3-metoxypropyl. 3-etoxypropyl, n-propyl. lzopropyl.

2-hydroxyetyl, cyklopropyl. 2,2.2-trif luóretyl, 2-proplnyl.

sek.butyl. terc.butyl a n-hexyl.

6. ZlúCenlna podía nároku 2. kde R¹ je hydroxy. R® .ie hydroxy. R³ je -CH^NHR® a R^B je -CCH^)_m(CCA-Cio)aryl). kde m .ie celé Číslo v rozmedzí od 0 do 4.

7. Zlúčenina podía nároku 6, kde R^B je fenyl alebo benzyl.

6. ZlúCenlna podía nároku 2. kde R¹ .je hydroxy. R® .ie hydroxy. R³ je -CH_ftNR^1BR^B a R¹³ a R^B sú zobrané dokopy s delom vytvorenia 4 až 7-Clenného nasýteného kruhu.

9. Zlúčenina podía nároku 9. kde R¹³ a R^B sú zobrané dokopy s delom vytvorenia plperldínového, trlmetylénlmlnového alebo morfolínového kruhu.

10. ZlúCenlna podía nároku 2. kde R¹ je hydroxy. R® .ie hydroxy. R³ .ie -CH.ŕNR¹³R^B a R¹³ a R^B sú zobrané dokopy s delom vytvorenia 5 až 10-Clenného heteroarylového kruhu, prípadne substituovaného 1 alebo 2 <Ci-CA)alkylovýml skupinami.

11. ZlúCenlna podía nároku 10. kde R^1B a R^B sú zobrané dokopy s delom vytvorenia pyrolldlnového, trlazolylového alebo lmldazolylového kruhu. kde tieto heteroarylové skupiny sú pripadne substituované 1 alebo 2 metylovýml skupinami.

12. ZlúCenlna podía nároku 2, kde R¹ .je hydroxy. R® .ie hydroxy. R³ je -CH-^SR® a R^B .ie vybraný zo skupiny zahrnujúcej* (Ct-Cioíalkyl. <Cc-Cio)alkenyl a <C*-C_Xť,)- alkinyl. kde uvedené

R° skupiny sú prípadne nezávisle vybranými zo a CCt-Calkoxy.

substituované 1 alebo 2 substltuentml skupiny zahrnujúcej hydroxy. halogén

13. ZlúCenlna podía nároku 12. kde R^B je metyl. etyl alebo 2-hydroxyetyl.

14. ZlúCenlna podía nároku 2, kde R¹

Je hydroxy. R® .je hydroxy a R³ Je vybraný zo skupiny zahrnujúcej <Ca-Cic,)alkyl. (Csn-Ci o)alkenyl a CC*-Cjo)alkinyl. kde uvedené R³ skupiny stú pripadne substituované i alebo 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej* hydroxy. -C<O)R^1Z’. -NR^AR^X. halogén, kyan. azldo. 5 až 10-členný heteroaryl a CCa-C_A)alkoxy.

15. Zlúčenina podľa nároku 14. R³ je metyl. alyl. vinyl. etinyl. 1-metyl-l-propenyl. 3-metoxy-l-propinyl. 3-dlmetylamlno-1-propinyl. 2-pyrldyletlnyl. 1-propinyl. 3-hydroxy-l-propinyl.

3-hydroxy-l-propenyl. 3-hydroxypropyl, 3-metoxy-l-propenyl.

3-metoxypropyl. 1-propinyl. n-butyl. etyl. propyl.

2- hydroxyetyl. azldometyl, formylmetyl. 6-kyan-l-pentlnyl.

3- dlmetylamlno-l-propenyl alebo 3-dliiietylaminopropyl.

16. Zlúčenina podľa nárku 2. kde R¹ je hydroxy, ' R® je hydroxy a R³ Je -<CH»)_m<5-10-Clenný heteroaryl). kde m Je celé číslo ležiace v rozmedzí 0 až 4.

17. Zlúčenina podľa nároku 16. kde R³ j'e 2-tlenyl. 2-pyridyl. l-metyl-2-lmldazol, 2-furyl alebo 2-metyl-2-pyrolyl.

16. Zlúčenina podľa nároku 2. kde R¹ Je hydroxy. R® je hydroxy a R³ j'e -CCH-.),„< <C_A-Cio)aryl), kde m je celé číslo ležiace v rozmedzí 0 až 4.

19. Zlúčenina podľa nároku 18. kde r³ je fenyl.

20. Zlúčenina podľa nároku 2. kde R® a R³ sú zobrané dokopy s cieľom vytvorenia oxazolylového kruhu, ako je znázornené nlžSle.

2. kde R³ Je vybraný z

21. Zlúčenina podľa nároku kde X³ je O, S alebo -NCR*³)-, R³ a R*³ majú význam ako v nároku 1 a -OR⁹ skupina mOže byť pripojená k akémukoľvek dostupnému uhlíku ηβ fenylovej skupine.

22. Farmaceutická kompozícia na liečenie bakteriálnej Infekcie alebo protozolckej Infekcie u cicavcov, rýb alebo vtákov. vyznačujúca sa tým. že zahrnuje terapeutlcky účinné množstvo zlúčeniny z nároku 1 a farmaceutický akceptovateľný nosič.

23. SpOsob llečenla bak terlálnej Infekcie alebo protozolcke j Infekcie u cicavcov. rýb alebo vtákov, vyznačujúc i sa t ý m. že zahrnuje podávanie uvedenému cicavcovi, rybe alebo vtákovi, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny z nároku 1.

24. SpOsob prípravy zlúčeniny vzorca X o

alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli. kde

X Je -CHCNR”R'°), -CCO)-. -CC-NOR”)-. -CH_aNR”-. alebo -NCCC₁-C_A)alkyl)CH_a-·. kde prvá väzba každej z predchádzajúcich X skupín Je pripojená k C-10 uhlíku zlúčeniny vzorca X a posledná väzba každej skupiny Je pripojená k C-0 uhlíku každej zo zlúčenín vzorca XJe H. hydroxy alebo metoxy.

R^a Je hydroxy.

Je (Ci-Cio)alkyl. CC_a-Ci_O)alkenyl. CC_a-C_io)alk±nyl. kyan. -CH_aSCO)_nR^B. kde n Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 2. -CHaOR^e. -CHaN< OR”) R®. -CH_aNR^aR¹³. -CCH_M)_mCCC_A-C_ie)aryl) alebo -CCH_a)_mC5-10-členný v rozmedzí od 0 do 4a heteroaryl). kde m Je celé čieln kde predchádzajúce R³ skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 R^1A skupinami, alebo R^a a R³ sú zobrané dokopy s cieľom vytvorenia oxazolylového kruhu, ako Je znázornené nlžSle

R* Je H, -CCD)R”, -CC O) OR”, -CC0)NR”R¹⁰ alebo chrániaca skupina hydroxy.

R® Je -SR. -CCH_a)„CCO)R^e. kde n Je 0 alebo 1. CCi-C_xo)alkyl. C C_a-Cio) alkenyl. CC_a-C_xo)alklnyl. -CCH_a)„_lCCC_A-C_lo)aryl) alebo -CCH_a)_mC5-10-členný heteroaryl). kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4a kde predchádzajúce R^s skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 R^1A skupinami.

R* a R^x každý Je nezávisle H. hydroxy. CCi-C_A)alkoxy. CC_X-C_A)70 alkyl. <C_a-C_Ä)alkenyl. CC_a-C_A)alkinyl. -<CH_a)_mC(CA-CjLo)aryl) .alebo -<CH_a)_m<5-10-členný heteroaryl), kde m Je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4.

R¹⁹ každý je nezávisle H. (Ci-Cio)alkyl. CCa-CiO)alkenyl. <Ca-Cio)alkinyl. -CCHa)ACR^xlR^ia<CHa)_P.NR^,3R^1<. kde q a r sú každý nezávisle celé číslo v rozmedzí od 0 do 3 s výnimkou, že q a r nie sú obidva 0, -<CH_a)_mCCC_A-Ci_O)aryl) alebo -<CH_a)„C5-10-členný heteroaryl). kde m je celé čislo v rozmedzí od O do 4 a kde predchádzajúce R^e skupiny s výnimkou H sú prípadne substituované 1 až 3 R^1A skupinami, alebo kde R® je ako -CH_aNR^eR^x!I. R¹³ a R^H môžu byť zobrané dokopy. čím sa vytvorí 4-10-členný nasýtený monocykllcký alebo polycykllcký nasýtený kruh alebo 5-10-členný heteroarylový kruh. kde uvedené nasýtené a heteroarylové kruhy prípadne zahrnujú 1 až 2 heteroatómy vybrané z 0. S. a -NCR*³)navyše k dusíku, ku ktorému sú R¹³ a R° pripojené, pričom nasýtený kruh pripadne zahrnuje 1 až 2 dvojité alebo trojité väzby uhlík-uhlík a tieto nasýtené a heteroarylové kruhy sú prípadne substituované 1-3 R^XÄ skupinami.

R⁹ a R^xo každý je nezávisle H alebo (Ci-C_á)alkyl.

každý R^xx, R^xa, R¹³ a R*“* sú nezávisle vybrané z H, <Ci-Ci_O)alkyl. -CCH_a)_m<<C_A-C_lo)aryl) a -<CH_a)_m<5-10-členný heteroaryl), kde m je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4 a kde predchádzajúce R¹¹. R^xa. R¹³ a R¹* skupiny, s výnimkou H. sú prípadne substituované 1 až 3 R^1A skupinami.

alebo R¹¹ a R¹³ sú zobrané dokopy, čím sa vytvorí -CCH_a)_R-. kde p je celé číslo od 0 do 3. takže sa vytvorí 4 až 7-členný nasýtený kruh. ktorý prípadne zahrnuje 1 až 2 dvojité alebo trojité väzby uhlík-uhllk.

alebo R¹³ a R¹⁴ sú zobrané dokopy, čím sa vytvorí 4 až 10-členný monocykllcký alebo polycykllcký nasýtený kruh alebo 5 až 10-členný heteroarylový kruh. pričom tieto nasýtené a heteroarylové kruhy prípadne zahrnujú 1 až 2 heteroatémy vybrané z O. S a -NCR®)- navySe k dusíku, ku ktorému sú pripojené R¹³ a R¹⁴. pričom tento nasýtený kruh pripadne zahrnuje 1 alebo 2 dvojité alebo trojité väzby uhlík-uhlík a tento nasýtený a heteroarylový kruh sú pripadne substituované 1 až 3 R¹⁴ skupinami.

R¹³ je H, CCi-Cio)alkyl. CC_a-Cio)alkenyl alebo CC_a-Ci_O)alklnyl. kde predchádzajúce R¹³ skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogénu a -0R^B.

R¹⁴ každý je nezávisle vybraný zo súboru zahrnujúceho halogénu, kyan. nitro. trif luórmetyl. azldo. -CCO) R¹’’. -CCO)OR^X?·. -OCCO)OR^XX. -NR⁴CCO)R^X. -CCO)NR⁴R’’. -NR⁴R⁷. hydroxy. CCi-C«,)alkyl. C C»-C_A) alkoxy. -CCH_s)_anC CC_A-Ci_O)aryl) a -CCH_a)_niC5-10-členný heteroaryl). kde m je celé čísln v rozmedzí od 0 do 4 a kde arylové a heteroarylové substltuenty sú prípadne substituované 1 alebo 2 substituentmi nezávisle vybranými zo súboru zahrnujúceho halogén, kyan. nitro. trifluórmetyl. azldo. -CC O) R¹’’. -CCO>OR*^r. -OCCOÍOR¹’’. -NR^ACCO)R’’. —CCO)NR⁴R’’, -ΝΡ⁴Ρ^Χ. hydroxy. C C_x-C_A)alkyl a CC_X-C_A)alkoxy.

R*’’ každý je nezávisle vybraný zo súboru zahrnujúceho HCCi-Ci_O)alkyl. CC_a-Ci_O)alkenyl. CC_a-C_&o)alklnyl. -CCH_a)_m-CCC_A-Cio)aryl) a -CCH_a)_I11-C5-10-členný heteroaryl). kde m je celé číslo v rozmedzí od 0 do 4.

s podmienkou, že R^e nie je H. ak R³ je -CH_aSC O) _nR^s.

vyznačujúci sa tým. že sa spracuje zlúčenina vzorca 3.

kde X. R¹ a R** majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca HSR°. HOR“ alebo HNR^iaR^Q. kde n, R^1S a R majú vyššie uvedený význam, prlCom ak sa použije zlúčenina vzornú HSR^e. výsledná R³ skupina vzorca -CHaSR° sa prípadne oxiduje n.i -CHaSCCWR⁰ alebo -CHaS<O)_aRⁿ.

25. SpOsob podľa nároku 24. vyznaCuJúcl sa t ý m. že zlúCenlna vzorca g sa pripraví spracovaním zlúCeniny s C CH_s)_sSC O) „X^a, kde n Je 0 alebo 1 a X® Je halogén. -BF^ alebo -PF*. v prítomnosti zásady.

26. SpOsob podľa nároku 25. vyznačujúci sa t ý m. že X^a Je BF^ a zásada je vybraná z terc.butoxldu

I _t draselného. terc.butoxldu sodného. etoxldu sodného. hydridu sodného. 1.1. 3. 3-tetrametylguanldínu. 1. 8-dlazablcykloC5. 4, 03undec-7-énu. 1. 5-dlazablcykloC4. 3. 03-non-5-énu. hexametyldlsllazldu draselného CKHľlDS). etoxldu draselného a metoxldu sodného.

27. Zlúčenina vzorca £ alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ. kde

X je -CHCNR’R¹⁰). -C<0)-. -CC-NOR⁹)-. -CHaNR⁹- alebo -C CCi-CA)alkyl)CH₂-. kde prvá väzba každej z predchádzajúcich X skupín Je pripojená k C-10 uhlíku zlúCenlny vzorca 3 a posledná väzba každej skupiny jo pripojená k C-8 uhlíku zlúCenlny vzorca &

R¹ Je H. hydroxy alebo metoxy.

R⁴ Je H. -CC 05 R*. -CCO)OR*. -CCOJNR’R¹® alebo skupina chrániaca hydroxy.

R* a R¹⁰ Je každý nezávisle H alebo CC_&-C_A)alkyl.

28. ZlúCenlna vzorca 2 alebo jej farmaceutický akceptovateľná soľ. kde

X Je -CHCNR*R^1O>. -CCO)-. -CC=NOR’>-. -CH_aNR’- alebo

-NCCCx-C_A)alkyl)CH_a-. kde prvá väzba každej z predchádzajúcich X skupín je pripojená k C-10 uhlíku zlúCenlny vzorca 2 a posledná väzba každej skupiny je pripojená k C-8 uhlíku zlúCenlny vzorca 2. P^ri podmienke, že X nie je -CH_aNCCH_a>- alebo -NCCH₃)CH_a-.

R¹ Je H, hydroxy alebo metoxy.

R* Je H. -CC O) R⁹. -CCOXJR⁹. -CO)NR⁹R^l° alebo skupina hydroxy a

R⁹ a R^xo je každý nezávisle H alebo CCi-C«)alkyl.

chrániaca