SK1582000A3 - CRYSTALLINE 10,10-BIS((2-FLUORO-4-PYRIDINYL)METHYL)-9(10H)-ì (54) -ANTHRACENONE AND AN IMPROVED PROCESS FOR PREPARING THE S - Google Patents

Description

Ubľlasť. techniky

Vynález sa týka spôsobu syntézy prípravy stabilného polymorfu kryštalického 10, 10-bisC¢2-fluór—4-pýridinyl)metyl)— —9C10H)—antracenónu vo vysokej čistote. Tento produkt je vhodný pre syntézu liešiv, predovšetkým liečiv znižujúcich dysfunkciu choliriergriého systému.

Doterajší stav techniky

Alzheimerova chornba je najobvyklejším typom demencie známym v rozvinutej spoločnosti. Je to devastujúca choroba, ktorej výskyt sa výrazne zvyšuje s vekom: zriedka sa začína vyskytovať, vo vekovej skupine okolo 40 rokov a zvyšuje sa v určitom stupni, až na asi 50 % vo vekovej skupine 85 rokov. C D. Evans, Mllbank O. 1990, 68, 267-289). Alzheimerova choroba sa prejavuje pozvoľným rozrušovaním pamätí a vedie k mentálnej zmätenosti vzhľadom na trvalý zánik nervových buniek v mozgu. Všeobecné starnútie populácie v nadchádzajúcich rokoch povedie k zvýšeniu výskytu tejto choroby, čo kladie dôraz na skvalitnenie liečebných prostriedkov skôr ako než choroba dosiahne epidemické rozšírenie.

Výskum doteraz viedol k vyskúšaniu rôznych liekových stratégii, prevažne však bez úspechu. Prvé terapeutické stratégie zahrnovali stratégie. kde sa predpokladalo, že zlepšujú cerebrálny prietok krvi alebo majú psychostimulačné účinky. Do tejto skupiny patrí dihydroergotoxín, ako prostriedok podporujúci metabolizmus, vazodllatátory, papaverín, isoxsuprin a cyklandelat a psychostimulačné prostriedky, ako napríklad methylfenidat a pentyléntetrazol. C W. H. I*loos. R. E. Davis, R. D. Schuartz a E.R.Gamzu, Medicinal Research revieus, Vol.8, č.3, 353-391 ¢1988)). Žiadny z uvedených prostriedkov nemá na uvedenú chorobu významnejší účinok.

/.

Aj keď rôzne skupiny terapeutík, ako sú agan.i.sLJ. muskarínového receptora, nootroplká. agnnlsti nikotínového receptora, ml agonistJ. a blokátory Ca^H kanálu, od v rôznych štádiách vývoja, väčší záujem vyvolali a väčší potenciálny význam majú chollnergné prostriedky zahrnujúce inhibítory acetylcholínesterázy, prekurzory uvoľňujúce acetylcholín a modulátory pamäti. Uvedená hypotéza cholinergnej deťiclencle určovala smer hlavného výskumu v posledných dvoch rokoch, pretože u pacientov s Alzheimerovou chorobou vykazuje acetylcholín najvyšší úbytok zo všetkých neurotransmiterov a už dlho je dávaný do súvislosti so schopnosťou sa učiť. a pamäti.

Fľ)A povolil pre klinické použitie len dve liečivá: inhibítory cholínesterázy Cognex^<R> (takrín alebo tetrahydro aminotakrin) a Aricept^tR> (doriopezil). Takrín bol na trhu niekoľko rokov, ale začiatočné sľubné účinky sa prevažne nesplnili (Holllster l..... Gruber N., Drugs and Aqlng 1996, 8,

47-55) . Avšak prospešné účinky, ktoré boli pozorované, prispe.1 i k podpore cholinergnej hypotézy Alzheimerovej choroby. ( M.R.Farlou, Alzheimer Dlsease and Associated Disorders, 1994, 0, Suppl. 2, S50-S57). Povolenie pre donepezil bolo uvedelné až veľmi nedávilo a stál.e ešte prebieha jeho hodnotenie vo všeobecne,! populácii (Kauakami Y., ľnoue A., Kaual f., LJaklta 1*1., Suglmotn

H., Hopfinger A., J. Bioorganlc and Med. Cf íem. Le 11. 1996, 4, .1.429-1445) .

Firma DuPont Merck Pharmaceutical Company iniciovala n začiatku osemdesiatych rokov hlavný výskum smerujúci k identifikácii zlúčenín podporujúcich uvoľnenie neurotransmiterov. Tento výskum viedol k triede zlúčenín s linopyrldínom ako predstaviteľom tejto skupiny, s ktorým boli uskutočnené klinické skúšky (prehľad o linopirdíne: Chorvát a sp., Drugs of Future 1995, 20(11), 1145-162). Predstaviteľom druhej generácie zlúčenín objavených v tomto kontinuálne pokračujúcom výskume je zlúčenina vzorca 1:

V medzinárodnej prihláške WO 94/241131 CTeleha .A., Uilkerson W.W., Earl R. A.) a v medzinárodnej prihláške WO 95/27489 (Saydoff J.. Zaczek R.) je uvedený význam zlúčeniny vzorca I ako prostriedku uvoľňujúceho acetylcholín a možnosť jej použitia pri liečení kognltívnych chorôb a porúch schopnosti sa učiť. Vzhľadom na význam zlúčeniny I pre liečenie kognltívnych chorôb je potrebné vyvinúť ekonomické a účinné spôsoby syntézy umožňujúce výrobu tejto zlúčeniny.

Prospech spôsobu podľa vynálezu spočíva v objavení účinného spôsobu umožňujúceho komerčnú prípravu stabilnejšej polyinorfnej formy 2 kryštalickej zlúčeniny I. V U.S. patente 5.594,001 (Teleha Ľ.A., Uilkerson W.W.; Earl R.A.) je uvedený možný spôsob prípravy I, kedy chlorádou 2-fluúr-4-metylpyridlnu sa priprav! monochlorovaný produkt, ktorý sa potom použije pre bls-alkyláclu antrénu. Uvedený spôsob popísaný Telehou a sp. vyžaduje použitie chloridu uhličitého ako rozpúšťadla C drahé rozpúšťadlo, rizikoví': pre životné prostredie a podozrivé z karcinogenity) pre tvorbu benzylchloridu. Navyše na prečistenie liečiva je nutné použiť z

viacnásobnú chromatografiu na stĺpci. Vo viackilogramovom rozsahu nie je tento spôsob v praxi uskutočniteľný.

Predložený vynález poskytuje účinnejší riechromatografický spôsob prečistenia, ktorý vedie k získaniu stabilného kryštalického produktu, bez toho, aby bolo potrebné použiť nebezpečné a drahé chemikálie. V uvedenom spôsobe sa používa namiesto chloridu uhličitého acetonitril. ako bezpečnejší a ekonomicky výhodnejší prostriedok. Významné zlepšenie spočíva takisto o zistení, že použitie kyseliny s katalytickým účinkom urýchľuje chloráclu α v porovnaní so spôsobom bez použitia kyseliny sa tvorí menej nečistôt. Tento výsledok je z hľadiska doterajších literárnych údajov neočakávaný, pretože sa uvádza, 2c pri použití N-brúinsukcínimidu v prítomnosti kyseliny dochádza k halogenácii v kruhu na rozdiel, od halogenácie v bočnom reťazci CBovonsombat a hcNelis, Synthesis, 1993, 237-241). Chlórovaný produkt sa potom prevedie na vo vode rozpustný benzylalkoholový derivát, čo umožňuje jeho separáciu od nechlorovaných alebo prechlorovaných nečistôt, charakteristických vedľajších produktov v tomto systéme. Spôsobom podľa vynálezu sa pokračuje cez stabilný kryštalický mesylátový medziprodukt, čím sa odstráni, potreba chromatografického prečistenia pred alkyláciou antrónu. Dialkyláciou antrónu mesylátnvým medziproduktom v prítomnosti silnej bázy sa získa konečný liečivý produkt. Rekryštalizáciou z rozpúšťadiel. obsahujúcich alkoholy sa získa termodynamicky stabilná polymorfná forma tejto dôležitej zlúčeniny, ktorú jt: možné vyrábať mimoriadne výhodne v priemyselnom rozsahu.

Podstata vvnálezu

Predložený vynález sa týka nových spôsobov prípravy kryštalických polymorfných foriem substituovaného antrónu, vhodných na liečenie kognitívnych chorôb.

Popis obrázkov na priložených nákresoch

Na obrázku 1 je znázornený termogram získaný diferenčnou kalorimetriou polymorfnej formy 2 kryštalického 10,10-bisC C2-f luór-4-pyridlriyl)inetyl)-9< 10H) -antracenónu.

Na obrázku 2 je znázornený difraktogram získaný práškovou difrakčnou rfcintgenovou analýzou polymorfnej formy 2 kryštalického 10, 10-bisC C 2-fluór-4-pyridinyl)metyl)-9<10H)-antracenónu.

Na obrázku 3 sú znázornené difraktograiny získaný práškovou rfcintgenovou analýzou polymorfnej formy 1 a polymorfnej formy 2

10,10-bisC C 2-t'luúr-4-pyridinyl)metyl)-9C10H)-antracenúnu.

Podrobný popis vynálezu

Prvá realizácia vynálezu poskytuje nový spôsob prípravy zlúCeniny vzorca db

kde uvedený spôsob zahrnuje:

Cl) uvedenie do styku, na dostatočne dlhý Cas a pri vhodnej teplote, zlúčeniny vzorca CII)s

II v acetonitrile s asi Jedným prostriedku v prítomnosti ktorom vzniká zmes zlúčenín ekvivalentom prisluSne halogénovaného vhodného iniciátora radikálov, pri vzorcov CII). CIII) a CIV):

N F XXI

N F XV w ktorých Z znamená chlór alebo bróm;

(2) uvedenie zmesi zlúCenln (II). (III) a CIV) zo stupňa 1 do styku s vodou obsahujúcou najmenej jeden ekvivalent vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca C V)s

HO.

N

V

C 3) extrakciu roztoku získaného v stupni 2 extrakčným rozpúšťadlom, čím sa odstránia zlúCenlny vzorca (II) a CIV);

C4) extrakciu získaného vodného roztoku v stupni 3 vhodným polárnym organickým rozpúšťadlom s cieľom vybrania zlúčeniny CV) ;

(5) uvedenie zlúčeniny vzorca C V) do styku s vhodným sulfonaCným prostriedkom v prítomnosti prostriedku zachytávajúceho kyselinu pri tvorbe zlúčeniny vzorca (VI):

A O.

VI kde -0A znamená sulfonát-ester;

(6) uvedenie zlúčeniny vzorca (VI) do styku s vhodnou soľou jódu vo vhodnom reakčnom rozpúšťadle, pričom sa získa zlúčenina vzorca (VII):

Ί

I

N

VII a

¢7) uvedenie zlúCeniny vzorca CVIII)s

v prítomnosti vhodnej silnej bázy do styku so zlúčeninou vzorca C VII). Cím sa získa zlúCenina vzorca ¢1).

Vo výhodnej realizácii prípravy zlúCeniny vzorca Cl).

A znamená skupinu zvolenú za skupiny zahrnujúcej: metánsulfonyl. trifluúrsulfonyl. p-toluénsulfonyl a benzénsulfonyl;

dostatočná doba je asi 1 až asi β hodín;

vhodná teplota je asi 40 °C až asi 100 °C;

vhodný halogenaCný prostriedok je zvolený zo skupiny zahrnujúcej* N-chlórsukcínimid. N-brómsukcínimid. chlór a bróm;

vhodný iniciátor radikálov je benzoylperoxid alebo 2, 2’-azobisizobutyronitril;

vhodná báza je zvolená zo skupiny zahrnujúcej * LÍ3.CO3.

ο

KäCOs. Na_aCO₃. Co_aCOs. NaOH, KOU a LiOH;

vhodné extrakčné rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrnujúcej: penbán. hexán. heptán. benzén a toluén;

vhodné polárne organické rozpúSĽadlo je zvalené zo skupiny zahrnujúcej: metylacetát, etylacetát, propylacetát a izopropylacetát;

vhodný prostriedok zachytávajúci kyselinu jc zvolený zo skupiny zahrnú júcej .· trietylamín. N-metylmorfolín. pyridín a diizopropyle tylamln;

vhodná soľ jódu je zvolená zo skupiny zahrnujúcej: Nal. Kl. Lil a tetrabutylamériiuín jodid;

vhodné reakčné rozpúSĽadlo je acetón alebo tetrahydrofurán;

a vhodná silná báza je zvalená zo skupiny zahrnujúcej: terc. butox J.d lítny, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný, lzobutyllí ti um. hexyll ítluin, ok tyllítium, butyllítium, sek . bu tyllltl.uín, terc . butyllltium, fenyllltium. trif enyl metyllítium. amid sodný, amid draselný, amid lítny, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lltny, hexametyldisilazid lltny. hexametyldisilazid sodný, a hexametyldisilazid draselný.

Vo výhodnejčej realizácii prípravy zlúčeniny vzorca Cl):

A znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej: metánsulfonyl. trifluórmetylsulfonyl alebo ρ-toluénsulfonyl;

dostatočná doba je asi 1 až asi S hodín;

vhodná teplota je asi 40 °C až asi 100 °C;

vhodný halogenačriý prostriedok je N-chlórsukcínimid alebo chlór;

vhodný Iniciátor radikálov je benzoylperoxld alebo 2, 2*-azoblsizobutyronitrll;

vhodná báza je zvolená zo skupiny zahrnujúcej s LiaCOa, KsaCIJa a Na₂LO_s;

vhodné extrakčné rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrnujúcej! pentán, hexán a heptán;

vhodné polárne organické rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrnujúcej! inetylacetát. etylacetát a izopropylacetát;

vhodný prostriedok zachytávajúci kyselinu je trietylamín a dllzopr opyletylainín;

vhodná soľ jódu je zvolená zo skupiny zahrnújúcej s jodid sodný, jodid lítriy a jodid draselný;

vhodné reakčné rozpúšťadlo je tetrahydrofurán; a vhodná silná báza je zvolená zo skupiny zahrnujúcej: terc.butoxid lítny, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný, butyllítium. terc.butyllítium. amid sodný, amid draselný, amid lítny, hydrid sodný. hydrid lítny. hexametyldisílazld litny, hexarnetyldisilazid sodný a hexametyldisílazld draselný.

V eSte výhodnejšej realizácií prípravy zlúčeniny vzorca C I):

A znamená metánsulfonyl:

dostatočná doba je asi 5 až asi 8 hodín;

vhodná teplota je asi 50 °C až asi 80 °C;

vhodný halogenaCný prostriedok je N-chlórsukcíriimid;

vhodný iniciátor radikálov je benzoylperoxid;

vhodná báza je Na_aCO_s;

vhodné extrakčné rozpúšťadlo je hexán;

vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát;

vhodný prostriedok zachytávajúci kyselinu je trietylamín;

vhodná sol jódu je Nal;

vhodné reakčné rozpúšťadlo je tetrahydrofurán; a vhodná silná báza je terc.butoxid lítriy;

Druhá realizácia vynálezu poskytuje spôsob prípravy zmesi zlúčenín CTI), (III) a (IV). kde uvedený spôsob zahrnuje:

(1) uvedenie zlúčeniny vzorca (II) na dostatočne dlhý čas a pri dostatočnej teplote do styku o asi jedným ekvivalentom vhodného halogenačného prostriedku v acetonitrile v prítomnosti., iniciátora volných radikálov a katalytického množstva vhodne i kyseliny, pričom vzniká zmes zlúčenín (II), (IIT) a (IV).

Výhodná realizácia prípravy zmesi zlúčenín (II), (III) a (IV) zahrnuje:

(1) uvedenie zlúčeniny vzorca (II) na si 1 hodinu až asi 4 hodiny pri teplote asi 40 °C až asi 100 °C do styku s asi jedným ekvivalentom N-chlórsukcínimidu, N-brómsukcínimidu, chlóru alebo brómu v acetonitrile v prítomnosti benzoylperoxidu alebo 2,2'-azobisizobutyronitrilu a katalytického množstva HCI, kyseliny metánsulfóriovej, kyseliny p-toluérisulfónove j, kyseliny benzénsulfóriovej. kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny trifluóroctovej, pričom vzniká zmes zlúčenín vzorcov CII), CIII) a CIV) .

Výhodnejšia realizácia prípravy zmesi zlúčenín CII), CIII) a CIV) zahrnuje s

Cl) uvedenie zlúčeniny vzorca CII) na asi 1 hodinu až asi 4 hodiny pri teplote asi 40 °C až asi 100 °C do styku s asi jedným ekvivalentom N-chlórsukcinimidu alebo chlóru v acetonitrile v prítomnosti benzoylperoxidu alebo 2,2'-azobisizobutyronitrilu a katalytického množstva HCI, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny octovej, kyseliny sírovej alebo kyseliny trifluóroctovej, pričom vzniká zmes zlúčenín vzorcov CII), CIII) a (IV).

Ešte výhodnejšia realizácia prípravy zmesi zlúčenín CII),

CIII) a (IV) zahrnuje:

(1) uvedenie zlúčeniny vzorca CII) na asi 1 hodinu až asJ 3 hodiny pri teplo tej asi 40 °C až asi 80 °C do styku s asi .jedným ekvivalentom N-chlórsukcíriiinidu v acetonitrile v prítomnosti berizoylperoxidu a katalytického množstva kyseliny octovej, pričom vzniká zmes zlúčenín vzorcov CII), CIII) a (IV).

Tretia realizácia vynálezu poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca C V), kde uvedený spôsob zahrnuje:

Cl) uvedenie zmesi zlúčenín vzorcov CII), CIII) a CIV) dn styku s vodou obsahujúcou najmenej jeden ekvivalent vhodnej bázy, za vzniku zlúčeniny vzorca (V);

(2) extrakciu roztoku získaného v stupni 1 vhodným extrakčným rozpúšťadlom s cieľom odstránenia zlúčenín vzorca CII) a (IV);

C3) extrakciu vodného roztoku získaného v stupni 2 vhodným polárnym organickým rozpúšťadlom s cieľom vybrania zlúčeniny . vzorca (V).

Vo výhodnej realizácii prípravy zlúCeniny vzorca (V)s vhodná báza sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej hydroxid sodný, hydroxid litny, hydroxid draselný, uhliCitan litny, uhličitan sodný, uhliCitan draselný a uhliCitan cézriy;

vhodné extrakCné rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej pentán, hexán, heptán. benzén a toluén; a vhodné polárne organické rozpúšťadlo sa zvoli zo skupiny zahrujúcej metylacetát. etylacetát. propylacetát a izopropylacetát.

Vo výhodnejšej realizácii prípravy zlúCeniny vzorca (V):

vhodná báza sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej uhliCitan litny, uhliCitan sodný a uhliCitan draselný;

vhodné extrakCné rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrnújúcei pentán, hexán a heptán; a vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát.

V ešte výhodnejšej reáli.zácii prípravy zlúCeniny vzorca (V) :

vhodná báza je K_aCO₃;

vhodné extrakCné rozpúšťadlo hexán;

vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát.

Štvrtá realizácia podlá vynálezu poskytuje spôsob prípravy zlúCeniny vzorca (V), kde uvedený spôsob zahrnuje:

(1) uvedenie zlúCeniny vzorca (II) na dostatočne dlhý Cas a pri vhodnej teplote do styku s asi jedným ekvivalentom vhodného halogenaCného prostriedku u prítomnosti vhodného iniciátora voľných radikálov, pričom vzniká zmes zlúCenín vzorcov (II), (III) a (IV);

(2) uvedenie zmesi získanej v stupni (1) do styku s vodou obsahujúcou najmenej jeden ekvivalent vhodnej bázy, prlCom vzniká zlúčenina vzorca (V);

(3) extrakciu roztoku získaného v stupni 2 extrakCným rozpúšťadlom vhodným na odstránenie zlúčenín vzorca (II) a (IV); a (4) extrakciu vodného roztoku získaného v stupni 3 vhodným polárnym organickým rozpúšťadlom s cieľom vybrania zlúčeniny vzorca (V).

Vo výhodnej realizácii prípravy zlúčeniny vzorca (V):

dostatočná doba je asi i hodina až asi 4 hodiny;

vhodná teplota je teplota asi 40 °C až asi 3.00 °Cs vhodný halogenačný prostriedok sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej: N-chlúrsukcínimid, N-brómsukcínimid, chlór a bróm;

vhodný Iniciátor voľných radikálov je benzoylperoxid alebo 2, 2' -azobisizobutyronitrj.l;

vhodná báza sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej: hydroxid sodný, hydroxid lítny. hydroxid draselný, uhličitan lítny, uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan cézny;

vhodné zahrnujúcej vhodné zahrnujúcej extrakčné rozpúšťadlo sa zvolí zo peritán, hexán, heptán, benzén a toluén; a skupiny polárne organické rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny metylacetát, etylacetát. propylacetát a izopropyl14

3CCtát .

Vo výhodnejšej realizácii prípravy zlúčeniny vzorca C V):

dostatočná doba je asi 1 hodina až asi 4 hodiny;

vhodná teplota je teplota asi 40 **C až asi 100 **Cs vhodný halogenaCný prostriedok je N-chlórsukcinimid alebo chlór;

vhodný iniciátor voZných radikálov je benzoylperoxid alebo

2. 2’-azobisizobutyronltrll;

vhodná báza sa zvoli, zo skupiny zahrnujúcej: uhličitan lltny, uhličitan sodný a uhličitan draselný;

vhodné extrakčné rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej: pentán, hexán a heptári;

vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát.

Vo ešte výhodnejšej realizácii prípravy zlúCeniny vzorca

C V) .· dostatočná doba je asi 1 hodina až asi 3 hodiny;

vhodná teplota je teplota asi 50 °C až asi 80 °C;

vhodný halogenaCný prostriedok je N-chlórsukciniinid;

vhodný iniciátor valných radikálov je benzoylperoxid;

vhodná báza je K_aCO₃;

vliodné extrakčné rozpúSĽadlo je hexán;

vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát.

Piata realizácia podlá vynálezu poskytuje polymorťnú formu 2 kryštalického 10,10-blsCC2-fluór-4-pyridinyl)metyl)-9(10H)-antracenónu .

Vo výhodnej realizácii je polymorfná forma 2 kryštalického 10, 10-bisC C 2-f luór-4-pyridinyl) metyl) -EK10H) -antracenónu v pod state jej čistá forma.

V ešte výhodnejšej realizácii polymorfná forma 2 kryštalického 10,10-blsC ( 2-fluór-4-pyridlnyl)metyl)-9( 101-1) -antracenónu v jej v podstate čistej farme má čistotu väčšiu ako 90 percent.

Podľa ďalšej výhodnej realizácie polymorfná forma 2 kryštalického 10,10-bis(C2-fluór-4-pyridlnyl)metyl)-9C10H)-antracenónu je charakterizovaná medzirovinnými vzdialenosťami, v práškovej difrakčnej rfcintgenove j analýze 2Θ 5, 0+0, 2, 7, 8±0, 2, 10,7+0.2, 12,6+0,2, 16, 4±0, 2, 18.3+0,2. 19,8+0,2, 22, 5±0, 2,

24,9+0.2, 28. 9±0, 2 a 39. l±0, 2.

Podľa ďalšej výhodnej realizácie polymorfná forma 2 kryštalického 10, 10-blsCC2-fluór-4-pyridinyl)metyl)-9C10H)-antracenónu je charakterizovaná medzirovinnými vzdialenosťami, v práškovej difrakčnej rfcintgenove j analýze v podstate zhodnými so vzdialenosťami znázornenými ria obrázku 2.

Podľa ďalšej výhodnej realizácie polymorfná forma 2 kryštalického 10,10-bis((2-fluúr-4-pyridinyl)metyl)-9C10H)-antracenónu je charakterizovaná termogramom diferenčnej skenovacej kalorimetrie s pikom pri asi 168 °C až asi 172 °C.

Podľa ďalšej výhodnej realizácie polymorfná forma 2 kryštalického 10,10-bisC(2-fluór-4-pyridlnyl)metyl)-9C10H)-antra3.6 cenúnu je charakterizovaná termogramom diferenčnej skenovacej kaloriinetrie v podstate zhodným s termogramom znázorneným no obrázku 1.

Podlá ďalSej výhodnej realizácie polymorfná forma 2 kryštalického 10, 10-bisCC 2-fluór-4-pyridinyl)metyl)-9<1010 -antra cenúnu je charakterizovaná medzirovinnýml vzdialenosťami v práSkovej difrakSneJ rdntgenovej analýze 20 5, 8+0, 2, 7, 8±0, 2,

10, 7±0. 2. 12, 6±0, 2. 16, 4±0. 2. 18, 3±0. 2, 3.9, 0±0. 2. 22, 5+0, 2, 24, 9+0, 2, 28, 9+0, 2 a 39, 1+0. 2. a ďalej je charakterizovaná termogramom diferenčnej skenovacej kalorlmetrie s pikom pri as:i 168 °C až 172 °C.

Podľa ďalšej výhodnej realizácie polymorfná forma 2 kryštalického 3.0, 10-bisC C 2-fluór-4-pyridl.nyl) metyl) -9C10H) -antracenúnu je charakterizovaná medzirovinnýml vzdialenosťami, v práSkovej dtfrakCnej ríintgenovej analýze 20 5, 8+0, 2, 7, 8+0, 2,

10, 7±0. 2, 12. 6+0, 2, 16. 4±0, 2. 18, 3+0, 2, 19. 8+0, 2, 22. 5±0, 2. 24,9±0,2. 28,9+0,2 a 39.1+0.2, a ďalej je charakterizovaná termogramom diferenčnej skenovacej kaloriinetrie v podstate zhodným s termogramom znázorneným na obrázku 1.

Podľa ďalSe j výhodnej realizácie polymorfná forma 2 kryStalickélio 10, 3.0-blsC C 2-f luúr-4-pyri dinyl) metyl)-9<10H) -antra cenúnu je charakterizovaná medzirovinnýml. vzdialenosťami v práSkovej difrakčnej rSntgenoveJ analýze v podstate podľa obrázku 2 a ďalej je charakterizovaná termogramom diferenčné.j skenovacej kalorlmetrie s pikom pri. asi 168 °C až 172 °Ľ.

U Šiestej realizácii podľa vynálezu je popísaná farmaceutická kompozícia. ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo kryštalického 10,10-bisCC2-fluúr-4-pyridinyl)metyl)-9C10H)-antracenónu a farmaceutický prijateľný nosič.

V siedmej realizácii podľa vynálezu je popísaná farmaceutická kompozícia v pevnej JednodávkoveJ forme, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo kryštalického 10, 10-bisC C 217

-f luór-4-pyridinyl)metyl> --9C1GH) -antracenónu a farmaceutický prijateľný nosič.

Vo výhodnej realizácii táto pevná jedriodávková forma obsahu je asi 0,025 mg až asi 100 mg polymorfnej formy 2 kryštalického 10,10-blsCC 2-fluór-4-pyridinyl)metyl)-9C10H)-antracenónu na jednotku dávky.

V Ôsmej realizácii vynálezu je popísaný spôsob liečenia kogriitívnej alebo neurologickej dysfunkcie zahrnujúci podávanie terapeuticky účinného množstva polymorfnej formy 2 kryštalického

10,10-blsC C 2-fluór-4-pyrldinyl)metyl) --9C10H) -antracenónu hostiteľovi, ktorý to potrebuje.

Podľa deviatej realizácie vynálezu sa polymorfná forma 2 kryštalického 10.10-blsC C 2-fluúr-4-pyridinyl)metyl) -9C10H) -antracenónu pripraví rekryStalizáciou z alkoholového rozpúšťadla.

Vo výhodnej realizácii sa polymorfná forma 2 kryštalického 10, 10-blsCC 2-fluór-4-pyridinyl)metyl)-9C10H)-antracenónu rekryštalizuje z izopropanolu.

Podľa desiatej realizácie vynálezu sa polymorfná forma 2 kryštalického 10, 10-blsCC2-fluór-4-pyridinyl)metyl)-9<10H)-antracenónu pripraví spôsobom zahrnujúcim nasledujúce stupne:

Cl) rozpustenie 10,10-bisC ¢2-fluΰr-4-ρyrid±nyl)lnetyl) -9C10l-1)-antracerιórιu vo vhodnom množstve alkoholového rozpúšťadla pri vhodnej rozpúšťačej teplote;

C 2) ochladenie roztoku pripraveného v stupni (1) na vhodnú kryštalizačnú teplotu, pri ktorej dôjde k zrážaniu polymorfnej formy 2; a

C 3) izoláciu kryštálov získaných v stupni C2) v podstate čistej forme.

Vo výhodnej realizácii prípravy po.lyinorfm: j formy 2 kryštalického 10, 10-bisC C 2-f luór-4-pyrldinyl)motyl) -9C101·I) -antra cenúnu :

vhodným alkoholovým rozpúšťadlom je lzopropano'l s teplota vhodná pre rozpustenie je od asi 40 °C do asi 84 'X;

teplota vhodná pre kryštalizáciu je asi -5 °C až asi 40 °Cs a v podstate Čistá forma obsahuje po'lymorná formu 2 v Čistote vySšej ako 90 percent.

Definície

V tomto popise sú použité nasledujúce výrazy a skratky, ktoré sú objasnené nižSie. Skratka: TUF použitá v tomto texte znamená tetrahydrofurán. EtriAc znamená v tomto texte etylacetát, HPLC znamená v tomto texte vysokoúčiiiriú kvapalinovú chromatografiu, TLC znamená v tomto texte chromatografiu na eq znamená

NCS znamená v tenkej vrstve, C ekvivalenty), NBS znamená v tomto texte ekvivalent tomto texte N-chlúrsukclnlmid, v tomto texte N-brúmsukcíniinid, ΛΤΒΝ znamená v tomto texte 2, 2’-azoizobutyronltril, texte terc.butoxid draselný, DCS diferenciálnu skenovaeiu kalorlmetrlu.

t-BuOK znamená v tomto znamená v tomto texte

Reakcie použité v spOsoboch syntézy podľa vynálezu sa uskutočňujú v rozpúšťadlách pre reakciu vhodných, ktoré pracovník v odbore syntetických chemických spôsobov ľahko zvolí a kde vSeobecrie vhodné rozpúšťadlá zahrnujú každé rozpúšťadlo, ktoré v podstate nereaguje s východiskovými zložkami Creaktantmi), medziproduktmi alebo produktmi, pri teplotách, pri ktorých sa reakcie uskutočňujú, to znamená pri teplotách, ktoré môžu byť ležať v rozmedzí od teplôt tuhnutia uvedených rozpúšťadiel až do teplôt ich varu. Danú reakciu je možné uskutoCniť v jednom rozpúšťadle alebo v zmesi obsahujúcej viac ako jedno rozpúšťadlo.

Výher rozpúšťadla pre danú reakciu sa uskutoční nezávisle a bez obmedzenia na výber rozpúšťadiel pre reakcie ostatnú. Príklady vhodných reakCných rozpúšťadiel zahrnujú. ale nie sú obmedzené len na ne. acetonitril. etylacetát, dimetylsulfoxld, N, N-dimetylformamld, acetón, N, N-dlmetylacetamld, chlorid uhličitý, dichlóretán, chloroform, chlórbutári, uhľovodíky, étery a aryly, kde uhľovodíky znamenajú bután, pentán, hexán. heptán, oktán, nonán, dekán, cyklohexán, cykloheptán, nietylcyklohexári: éterové rozpúšťadlá zahrnujú tetrahydrofurán. 1,4-dioxán, dietyléter, dietoxyinetán, etylénglykoldimetyléter, dietylénglykoldietyléter. diétylénglykoldimetyléter, dietylénglykoldietyléter, trietylériglykoldimetyléter a terc.butylmetyléter; a arylová rozpúšťadlá sú benzén, toluén, etylbenzéri. o-xylén. m-xylén a p-xylén.

Produkty a medziprodukty podľa vynálezu je možné rekryštalizovať vo vhodných rozpúšťadlách, ktoré pracovník v odbore organickej syntéze lahko zvolí. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú rozpúšťadlá, v ktorých konečný produkt je dostatočne rozpustný a ktoré majú teplotu varu nižšiu ako je teplota topenia pevnej zlúčeniny. Konečné zlúčeniny podľa vynálezu je možné rekryštalizovať vo všetkých vhodných rozpúšťadlách, v ktorých sa tvorí polyinorf ná forma 2.

(rozpúšťadlá vhodné pre rekryštalizáciu zahrnujú alkoholové rozpúšťadlá, kde tieto rozpúšťadlá zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, metanol. etanol, propanol, 2-propanol, butanol, Izobutanol, sek.butanol, terc.butanol, pentanol a hexanol.

Výraz vhodné halogenačné prostriedky použitý v tomto texte zahrnuje prostriedky známe v odbore organickej syntézy ako prostriedky schopné predať halogén do benzylovej polohy v radikálových reakciách. Tieto prostriedky zahrnujú ale nie sú obmedzené len na rie, chlór, bróm, N-chlórsukcínimid a N-brómsukcínimid.

Výraz vhodné iniciátory radikálov použitý v tomto texte znamená prostriedky v odbore organickej syntézy známe ako prostriedky spontánne .tvoriace voľné radikály. Príklady týchto prostriedkov zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, benzoylperoxid, 2, 2’-azobisizobutyronitril (AIBN), di-terc.butylperoxid a terc.butylperoxid.

Výraz vhodné sulfonačné prostriedky použitý v tomto texte zahrnuje prostriedky známe v odbore organickej syntézy, ktoré reagujú s alkoholom za tvorby sulfonát-esberú. Príklady týchto prostriedkov zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, metánsulfonylchlorid, anhydrid kyseliny metánsulfónovej, trif luórmetánsulf ony Ichlorid, anhydrid kyseliny tri fluórmetánsulfónovej, benzénsulfonylchlorid. p-toluénsulfonylchlorid, anhydrid kyseliny p-toluénsulfónovej.

Výraz sulfonát-ester použitý v tomto texte znamená skupinu získanú reakciou sulfonaCného prostriedku s alkoholom v prítomnosti prostriedku odstraňujúceho kyselinu a zahrnutú v zlúčenine, ako je -U-A, kde A~SíJ₌R a R pochádzajú zo sulfonaCného prostriedku.

Výraz prostriedok odstraňujúci kyselinu použitý v tomto texte znamená akýkoľvek prostriedok známy v odbore organickej syntézy schopný zachytiť protón bez jeho reakcie s východiskovou zložkou alebo s produktom. Príklady týchto prostriedkov zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, amíny, ako napríklad trime ty lamí n, trietylamín, N-metylmorfolín, diizopropyletylarnín, pyridín a piperidíri.

Výraz vhodné soli jódu použitý v tomto texte zahrnuje, ale bez obmedzenia len na ne, jodid lítny, jodid draselný, tetrametylamóniumjodid a tetrabutylamúniumjodid.

Výraz silná báza“ použitý v tomto texte znamená akékoľvek činidlo poskytujúce deprotonáciu antrónu v polohe 10. Príklady takýchto silných báz zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, alkoxidy, alkyllítiá, amidy kovov, hydridy kovov, dialkylamidy kovov a arylamíny, kde< uvedené alkoxidy zahrnujú lítne, sodné a draselné soli metyl-. etyl™ a terc.butyloxidov; alkalítia zahrnujú izobutyllítlum, hexyllí hiuin. oktyllítium, butyllítium, sek.butyllítium, terc.butyllítium, fenyllítium a trifenylmetyllítluins amidy kovov zahrnujú amid sodný, amid draselný a amid litny; hydridy kovov zahrnujú hydrid sodný, hydrid draselný n hydrid litnyj dialkylamidy kovov zahrnujú sodné a draselné soli metyl-, etyl--, propyl--, Izopropyl--, butyl-, terc. butyl-, trimetylsilyl- a cyklohexylsubstituovariých amidov.

Výraz vhodná kyselina použitý v tomto texte, znamená akýkoľvek prostriedok schopný predať protón dusíka v aromatickom kruhu. Príklady vhodných kyselín zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne. kyselinu chlorovodíkovú. kyselinu bromovodíková. kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu dusičnú, kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú. kyselinu butánovú. kyselinu metánsulfónová. kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu benzénsulfónová a kyselinu trifluóroctovú.

Výraz vhodné extrakčné rozpúšťadlá použitý v tomto texte zahrnuje, ale bez obmedzenia len na ne, uhľovodíkové, éterové a arylové rozpúšťadlá. Vhodné uhľovodíkové rozpúšťadlá zahrnujú* bután, pentán, hexán. heptán, oktán, nonán, dekán, cyklohexán, cykloheptán, cykloheptán, metylcyklohexán; vhodné éterové rozpúšťadlá zahrnujú: dletyléter. dletoxyinetán, etylénglykoldi™ metyléter. e tylénglykoldie tylé Ler, di etylénglykoldlmetyléter, diéty lénglykoldietyléter, trietylénglykoldiinetyléter a terc.butylmetyléter. Vhodné arylové rozpúšťadlá zahrnujú benzén, toluén, etylbenzén. o-xylén, m-xylén a p-xylén.

Výraz vhodné polárne organické rozpúšťadlá použitý v tomto texte zahrnuje rozpúšťadlá, umožňujúce extrakciu derivátov benzylalkoholu z vodných roztokov. Patria medzi ne napríklad, ale bez obmedzenia len na ne, metyl-, etyl-, propyla izopropylacetát, metylénchlorid, chloroform, butylchlorid a dichlóretán.

Výraz vhodné organické rozpúšťadlá použitý v tomto texte zahrnuje rozpúšťadlá nemieSateľné s vodnú a schopné rozpúšťať organické zložky. Ich príklady zahrnujú, ale bez obmedzenia len na ne. dlchlórebán, chloroform, chľlúrbután, uhľovodíky. étery a aryly, kde uhľovodíky zahrnujú bután, peritán, hexán, heptán, oktán, nonán, dekán, cyklohexán. cykloheptán. metylcyklohexán; a kde étery zahrnujú ditetyléter, dletoxymetán, etylénglykoldi.-metyléter, etylénglykoldietyléter, diéty lériglykoldimetyléter, dietylénglykoldietyléter, trietylénglykoldiinetyléter a terc.butylmetyléter_; a kde aryly zahrnujú benzén, toluén, etylbenzén. o-xylén. m-xylén a p-xylén.

Výraz farmaceutická kompozícia použitý v tomto texte znamená kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu a farmaceutický nosič vybraný na základe navrhnutého spôsobu podania a ria základe Štandardnej farmaceutickej praxe.

Výraz terapeuticky účinný použitý v tomto texte a v patentových nárokoch, znamená množstvo zlúčeniny vzorca Cl) potrebné na podporu reziduálnych funkcii určených systémov tak, že dôjde k zvýšenému stlmulom-indukovanému uvoľneniu neutransmlterov a tým zníženiu deficitov v procesoch týkajúci.ch sa poznávania, neurologickej' funkcie a nálady.

Výraz terapeuticky účinné množstvo použitý v tomto texte znamená množstvo vhodné pre liečenie kognitívnych chorOb a/alebo deficitov u pacientov trpiacich chorobami nervového systému, ako sú Alzhelmerova choroba, Parkinsonova choroba, senilná demencia. multllnfarktná demencia, Huntingtonova choroba, mentálna retardácla, myasthenia gravls, atď. Okrem toho je možné uvedené zlúčeniny použiť ako reagencie pri štúdiách biochemického mechanizmu chorôb s účasťou neurotransmiterov.

Vynález uvádza polymorfnú, v podstate čistú formu. Výraz v podstate čistý, použitý v tomto texte znamená zlúčeninu tvorenú formou 2 v čistote väčšej ako 90 % to znamená zahrnujúci čistotu 90. 91. 92. 93. 94, 95, 96, 97, 90, 99, a 100 %.

Predpokladá sa, že spôsob podľa vynálezu bude uskutočnený prinajmenšom vo viacgramovom rozsahu, kilogramovom rozsahu.

rozsahu alebo v priemyselnom rozsahu. Výraz v tomto texte výhodne znamená východisková zložka sa použije v viackilogramovom viacgramový rozsah použitý rozsah, kedy prinajmenšom jedna množstve 10 gramov alebo viac. výhodnejšie v množstve 50 gramov alebo viac, a ešte výhodnejšie v množstve 100 gramov alebo viac. Výraz kilogramový rozsah použitý v tomto texte znamená rozsah, kedy sa použije najmenej jedna východisková zložka v množstve väčšom ako 1000 gramov. Výraz viackllogramový rozsah použitý v tomto texte znamená rozsah, kedy sa použije najmenej jedna východisková zložka v množstve väčšom ako jeden kilogram. Výraz priemyselný rozsah použitý v tomto texte znamená realizáciu inú ako laboratórnu, pri ktorej sa pripraví také množstvo produktu, ktoré je dostatočné pre klinické skúšky alebo distribúciu k pacientom.

Syntéza

Spôsoby podľa vynálezu môžu byt formou príkladu, ktorý vynález nijako neobmedzuje a na lepšie pochopenie znázornené schémou 1. V schéme 1 je podrobne znázornený všeobecný spôsob syntézy zlúčenín vzorca (I) cez zlúčeninu (VII), kde 7. znamená bróm alebo chlór a A znamená sulfonylovú skupinu.

Je možné predpokladal', že pracovník v odbore organickej syntézy bude schopný podľa popísaných spôsobov alebo spôsobov uvedených v príkladoch pripravovať hrjinológy zlúčeniny vzorca III, v ktorých Z znamená Cl alebo Br výberom vhodného halogenačného prostriedku a homológy zlúčeniny vzorca (VI) výberom vhodného sulfonačriého prostriedku reagujúceho so zlúčeninou (V).

Schéma 1

V stupni (i) sa dc nádobky vnesie 4~metyl-2-fluúrpyridín, vhodný lialogenaCný prostriedok a dostatoCné množstva acetonitrilu na rozpustenie vstupných zložiek s ďalšou rozpúšťacou kapacitou. Výhodné halogenaCné prostriedky sú chlór, bróm, NCS alebo NBS. Najvýhodnejšie je NCS. HalogenaCný prostriedok sa použije v množstve asi 1,0 ekvivalentu až asi 1,75 ekvivalentov. Najvýhodnejšie sa použije v množstve 1,3 až asi 1,6 ekvivalentov. Vhodné množstvo rozpúšťadla je výhodne asi 5 m], až asi 10 ml na jeden gram východiskového materiálu. Najvýhodnejšie sa použije 5 ml na jeden gram. Výhodné je vnesenie asi 0,01 až asi 0.2 ekvivalentu Iniciátora radikálov. Najvýhodnejšie sa iniciátor radikálov použije v množstve asi 0,01 až asi 0.03 ekvivalentov. Aj keď je možné použiť viac druhov iniciátorov radikálov, výhodne sa použije AIBN alebo benzoylperoxid. Najvýhodnejšie sa použije benzoylperoxid. Na urýchlenie rýchlosti reakcie je možné pridať katalytické množstvo vhodnej kyseliny. Výhodné množstvo kyseliny je od asi 0.01 ekvivalentu do asi 0.10 ekvivalentu. Najvýhodnejšie množstvo ej asi 0. 04 až asi 0, 08 ekvivalentu. Aj keď je možné použiť viac kyselín, výhodné je použiť kyseliny zo skupiny zahrnujúcej kyselinu mravšiu. octovú, propiónovú.

butánovú, metánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú. OCtOVá.

P-toluénsulfónovú, trifluóroctovú a Najvýhodnejšia kyselina je kyselina

Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri refluxovaní pri teplote spätného toku počas 0,5 až asi 3,0 hodiny. Výhodná doba reakcie je asi. 1,0 až asi 2,0 hodiny. Vhodné teploty sú asi 50 °C až asi 100 °C. Najvýhodnejšie teploty sú asi 80 °C až asi 03 °C. Priebeh reakcie je výhodné sledovať analýzou HPLC a *H NľlR. Reakciu je možné pokladať za ukončenú v prípade, kedy HPLC/NMR analýza indikuje maximálne množstvo monohalogériovanej zložky v porovnaní s vedľajšími produktmi. Výhodný profil produktu tvorí zmes asi 5 až asi 15 % nehalogénovanej východiskovej zložky, asi 75 % požadovaného produktu a asi 15 Z až asi 25 % diha'logénovanej zložky. Najvýhodnejšie je to asi 9 % až 11 % nehalogénovanej východiskovej zložky, asi 68 Z až asi 72 Z požadovaného produktu a asi. 18 Z až asi 22 Z dlhalogénovanej zložky. Reakcia sa potom preruší vliatím reakčnej zmesi do vody a potom sa uskutoční extrakcia vhodným organickým rozpúšťadlom. Aj keď sú známe viaceré použiteľné organické rozpúšťadlá, výhodné je použitie inetylacetátu, etylacetátu, propy'J.acetátu a izopropylacetátu. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je etylacetát. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa vodným soľným roztokom. Organická vrstva sa potom zahustí vo vákuu a získa sa tak produkt vo forme červeného oleja.

V stupni (ii) sa zmes získaná v stupni <:í) výhodne vyberie do asi 15 ml až asi 25 ml vody na gram, ktorá obsahuje vo vode rozpustnú bázu. Aj keď je možné použiť viac báz, výhodné je použitie bázy zo skupiny zahrnujúcej uhličitan lítny. uhličitan draselný a uhličitan sodný. Najvýhodnejšie je použitie uhličitanu draselného. Výhodné množstvo uvedenej bázy je asi 1,0 ekv. až asi 2.0 ekv. Najvýhodnejšie množstvo bázy je asi 1,2 ekv. až asi 1,4 ekv. Uvedený roztok sa výhodne zahreje na asi 50 °C až asi 100 °C Najvýhodnejšie sa zahreje na asi 80 °C až asi 100 °C. Reakčná zmes sa výhodne mieša vo forme olejovitej suspenzie počas 0, 5 až 3 hodín, alebo tak dlhý čas, dokiaľ sa HPLC analýzou nezistí, že zostáva < 5 £ nezreagovanej monochlorovanej zložky. Najvýhodnejšie Jc, ak zostáva < 1 % nezreagovanej monochlorovanej zložky. Táto zmes sa ochladí na teplotu pod teplotou miestnosti pomocou ľadového kúpeľa, vrstvy sa oddelia a organická fáza sa ďalej extrahuje vodou. Spojené vodné extrakty sa premyjú extrakčným rozpúšťadlom s cieľom odstránenia nelia'logénovaných a dihalogénovaných zlúčenín zo stupňa C i), pričom požadovaná zlúčenina zostáva vo vodnej vrstve. Uvedené extrakčné rozpúšťadlá môžu zahrnovať uhľovodíky, étery alebo aryly. kde uhľovodíkové rozpúšťadlá zahrnujú pentán, hexán, heptán, oktán, nonári alebo dekári, éterové rozpúšťadlá zahrnujú dietyléter, dletoxymetán. etylénglykoldimetyléter, ebylénglykoldietyléter. dietylénglykoldimetyléter, diétylénglykoldietyléber, trletylénglykoldimetyléter alebo terc.butylmetyléter a kde arylové rozpúšťadlá zahrnujú benzén, toluén, etylbenzén. o-xylén, m-xylén alebo p-xylén. Výhodné extrakčné rozpúšťadlá zahrnujú pentán, hexán a heptán. Najvýhodnejším extrakčným rozpúšťadlom je hexán. Získaná vodná vrstva sa extrahuje polárnym organickým rozpúšťadlom s cieľom získania požadovaného benzylalknholovéhn derivátu. Aj keď je možné použiť viac polárnych organických rozpúšťadiel, výhodné je použiť metylacetát, etylacetát, prnpylacetát a Izopropylacetát. Najvýhodnejší ie izopropylacetát. Extrakty sa vysušia vhodným spôsobom, pri. použití sušiaceho prostriedku sa prostriedok odfiltruje a zahustením extraktu vo vákuu sa získa požadovaný benzylalkoholový derivát. Výhodné spôsoby sušenia zahrnujú azeotropnú destiláciu a prídavok bezvodých prostriedkov, ako je uhličitan vápenatý, síran sodný a síran horečnatý. Najvýhodnejší spôsob sušenia je sušenie prídavkom síranu horečnatého.

V stupni C i.) sa produkt získaný v stupni (ii) vyberie do reakčného rozpúšťadla a pridá sa prostriedok zachytávajúci, kyselinu. Výhodné množstvo rozpúšťadla je asi 10 ml až asi 20 ml na gram východiskového materiálu. Najvýhodnejšie sa použije 15 ml na gram. Výhodnými prostriedkami zachytávajúcimi kyselinu sú trietylamín, diizopropylamin a N-metylmorfolín. Najvýhodnejším z týchto prostriedkov je trietylamín. Roztok sa výhodne ochladí ria asi 0 °C až na asi 5 °C. Aj keď je možné použiť viac rozpúšťadiel, výhodne je použitie etylacetátu, acetonitrilu, tetrahydrofuránu a terc. butylinetylé téru. Najvýhodnejšie použiť etylacetát. Vhodný sulfonačný prostriedok sa pridáva počas asi 1,0 až asi 2,0 hodiny. Najvýhodnejšie sa pridáva počas asi 1,25 až asi 1,45 hodiny. Počas prídavku sa výhodne teplota udržiava na asi 10 °C až asi 30 °C. Najvýhodnejšia teplota leží v rozmedzí as 15 °C až asi 25 **C. Výhodné sulfonačné prostriedky zahrnujú metánsulf onyl--, henzénsulfonyl-, trifluórmetánsulfonyla p-tuluénsulfonylsulfonačrié prostriedky. Najvýhodnejším prostriedkom je metánsulfonylový prostriedok. Reakčná zmes sa výhodne mieša počas 10 minút až počas asi 2 hodín. Najvýhodnejšia doba miešania je asi 15 až asi 30 minút. Výhodne sa predpokladá, že reakcia je ukončená v okamihu, kedy HPLC analýzou sa zistí, že 'í p'J ochy východiskového materiálu je < 5 %. Najvýhodnejšie je, ak plocha východiskového materiál.u je < 1 2í. K zmesi sa pridá voda a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným solným roztokom. Roztok sa potom vysuší vhodným spôsobom sušenia, ak je použitý sušiaci prostriedok, tak sa odfiltruje a roztok sa zahustí vo vákuu. Výhodné spôsoby sušenia zahrnujú azeotropnú destiláciu a prídavok bezvodých prostriedkov, ako je uhličitan vápenatý, síran sodný n síran horečnatý. Najvýhodnejší spôsob sušenia je sušenie prídavkom bezvodého síranu sodného. Potom sa výhodne roztok zriedi vhodným uhľovodíkovým rozpúšťadlom, ochladí sa na asi 0 °C až na asi 5 °C a zmes sa mieša 2 hodiny, pričom dôjde k vzniku kryštálov, ktoré sa odfiltrujú a vysušením vzduchom sa získa požadovaná mesylátová zlúčenina. Vhodné uhľovodíkové rozpúšťadlá sú pentán. hexán, heptán, oktán, nonári a dekán. Výhodné uhľovodíky sú hexán, heptán a pentán. Najvýhodnejší .je heptán.

Získaná zvyšok je možné potom rekryštalizovať z vodného rozpúšťadla pre rekryštalizáciu a získať tak prečistenú zlúčeninu. Vhodné rozpúšťadlá pre rekryštalizáciu sú pracovníkom v odbore známe.

V stupni (iv) sa produkt získaný v stupni (iii) mieša vo vhodnom reakčnom rozpúšťadle a pridá sa soľ jódu. Aj keď je možné použiť. viaceré reakčné rozpúšťadlá, výhodné je použiť tetrahydrofurán a acetón. Najvýhodnejší je tetrahydrofurán. Výhodné soli jódu zahrnujú jodid lltny, jodid sodný a jodid draselný. Najvýhodnejšie je použiť jodid sodný. Výhodné množstvu soli jódu je asi 0,5 ekv. až asi 1,0 ekv. Najvýhodnejšie použité množstvo soli jódu je asi 0,2 ekv. až asi 0,5 ekv. Tento roztok sa mieša asi 1 hodiny až asi 3 hodiny pri 0 °C až asi 40 C a asi 15 minút až asi 45 minút pri asi 20 °C a? asi 45 '-’C. Najvýhodnejšie je roztok miešať asi 1, 5 hodiny až asi 2, 5 hodiny pri asi 5 ^,:*C až asi 25 °C a asi 25 minút až asi 35 minút pri asi 25 °C až asi 35 ^,:,C. Potom sa roztok výhodne zahustí vo vákuu a získaný olej sa zmieša s vodou, s vhodným uhľovodíkovým rozpúšťadlom, s vhodným organickým rozpúšťadlom a s roztokom tiosíranu. Výhodné uhľovodíkové rozpúšťadlá sú pentán, heptán a hexán. Najvýhodnejší je heptán. Výhodné organické rozpúšťadlá sú metylacetát, etylacetát a izopropylacetát. Najvýhodnejší je etylacetát. Organická fáza sa oddelí a výhodné je vodnú vrstvu ďalej extrahovať zmesou uhľovodík/acetát X«±. Najvýhodnejší uhľovodík .je heptán; najvýhodnejší acetát je etylacetát. Výhodne sa spojené organické extrakty vysušia pomocou vhodného sušiaceho prostriedku, použitý sušiaci prostriedok sa odfiltruje, roztok sa zahusti vo vákuu a získaný olej sa ponechá vo vákuu s cieľom odstránenia zvyškového rozpúšťadla. Výhodné spôsoby sušenia zahrnujú azeotropnú destiláciu a prídavok bezvodých prostriedkov, ako je uhličitan vápenatý, síran sodný a síran horečnatý. Najvýhodnejší spôsob sušenia sa uskutočni pomocou prídavku bezvodého síranu horečnatého.

Pri použití izolovanej zlúčeniny je, ako bude zrejmé pracovníkom v odbore, potrebné zobrať do úvahy stabilitu tohoto benzyl jodldového medziproduktu. Ak nie .je nutné tento medziprodukt izolovať, doporučuje sa uvedený benzyljodid generovať in situ spôsobom popísaným v stupni (v).

V stupni (v> sa pripravia dva roztoky. Prvý z nich je roztok bázy s koncentráciou asi 0, 8 ľl až asi 1, 2 1*1, ktorý sa pripraví prídavkom vhodnej silnej bázy do vhodného reakčného rozpúšťadla.

Najvýhodnejšia inólová koncentrácia bázy v roztoku je asi 0, 9 M až asi 1.1 ľl. Aj keď je možné použiť viaceré rôzne silné bázy, najvýhodnejšie je použiť terciárrie alkoxidy, ako je terc.butoxid litny, terc.butoxid draselný a terc.butoxid sodný. Najvýhodnejšie je použiť terc.butoxid litny. Napriek tomu, že je možné použiť viac rôznych reakčných rozpúšťadiel, výhodné rozpúšťadlá zahrnujú tetrahydrofurán, 1,4-dloxán, etylénglykoldlmetyléter. etylénglkykoldietyléter a terc.butylmetyléter. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Tento roztok bázy sa výhodne pridá k antrónu vo vhodnom reakčnom rozpúšťadle pri asi 5 °C až asi 40 “C, pričom vznikne anióriová soľ antrónu. Najvýhodnejšia teplota je asi 15 ^OC až asi 30 °C. Výhodné reakčné rozpúšťadlá zahrnujú tetrahydrofurán, 1, 4-dloxán, etylénglykoldimetyléter. etylénglykoldietyléter a terc. butylinetylé ter. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Druhý roztok sa pripraví, miešaním produktu pripraveného v stupni (iii.) s vhodným JodaCným prostriedkom vo vhodnom reakčnom rozpúšťadle pri teplote asi 25 °C až asi 50 ®C prebiehajúcom počas asi 1 hodiny až asi 5 hodín, pričom čiastočne vzniká benzyljodid. Najvýhodnejšia doba je asi 2 hodiny až asi 4 hodiny. Najvýhodnejšia teplota je asi. 35 °C až asi 45 ®C. Popísaný lítium-antrónový roztok sa výhodne pridá po kvapkách počas 30 minút až 2 hodín a pri teplote asi 30 °C až ani 60 °C k roztoku jodidu/mesylátu. Najvýhodnejšia doba pridávania je asi 1 hodina až asi 2 hodiny. Najvýhodnejšia teplota je asi 40 °C až asi 50 °C. Reakčná zmes sa mteSa výhodne počas asi 30 minút až asi. 2 hodín alebo dokiaľ nedôjde ku kontinuálnej tvorbe piku HPLC zodpovedajúceho dl alkylovanému antrónu a kedy pí.k mesylátovej zlúčeniny zo stupňa <iíi) bude tvoriť výhodne < 5 Z plochy. Najvýhodnejšie .je uvedená plocha < 1 %. Najvýhodnejšia doba reakcie je asi 45 minút až asi 90 minút. Roztok sa potom výhodne premyje vodným soľným roztokom a prchavé zložky sa potom odstránia vo vákuu. zvySok sa výhodne zriedi vhodným arylovým rozpúšťadlom a zahreje sa na asi 80 °C až asi 110 °C. ochladí sa na 75 °C až 95 °C a mieSa sa s bázickým oxidom hlinitým. Výhodne sa potom roztok prefiltruje cez vrstvu Celitu, zahusti sa destiláciou pri atmosférickom tlaku a pri asi 20 °C až asi 30 ^eC sa nechá kryštalizovať produkt. ĎalSou kryštalizáciu je možné indukovať prídavkom následným ochladení rozpúšťadlo jc heptán premyjú sa ďalším vysušením pri 60 °C vo uhľovodíkového rozpúšťadla po kvapkách a na asi 0 °C na asi 1-3 hodiny, výhodné KryStály sa výhodne oddelia filtráciou, prídavkom uhľovodíkového rozpúšťadla a vákuu sa získa požadovaný produkt.

V stupni (vi) sa získa požadovaná polymorfná forma v podstate čistej forme. Výhodne sa produkt pripravený v stupni (v) zahreje na asi SO **C až asi 90 °C, aby sa zlúčenina úplne rozpustila. Najvýhodnejšia teplota je asi 75 °C až asi 85 ®C. Najvýliodne jšie rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu je izopropylalkohol, najvýhodnejšie zahriaty na teplotu spätného toku. Výhodne sa potom roztok ochladí o asi 5 °C až asi 20 °C pod teplotu spätného toku a vyčerí sa cez filter, ako je napríklad vrstva Celitu. Potom sa roztok zahustí, výhodne destiláciou pr.1 atmosférickom tlaku a ochladí s«i na asi 0 **C až 10 C na asi 1 až asi 4 hodiny. Výhodne sa kryštály oddelia filtráciou, premyjú sa chladným rekryštalizačným rozpúšťadlom a vysušením sa získajú kryštály formy 2. Potom je možné produkt uviesť dn formy kaše s refluxujúcim na asi 4 až asi O hodín, zmes sa potom ochladí o asi 5 °C az asi 20 °C pod teplotu spätného toku a zmes sa prefiltruje. Výhodným uhľovodíkom je cyklohexán. Filtračný koláč sa výhodne premyje uhľovodíkmi zahriatymi na asi 60 až 80 ^eC a vysuší sa vo vákuu pri asi 60 °C. Toto uhľovodíkové spracovanie je určené na odstránenie 1--5 % prípadne zvyšného antrónu, blantrónu a 1,2-d±<2-fluór-4-pyridyl)etylénu prítomných ako nečistoty v nízkych koncentráciách. Konečná čistota zlúčeniny vo forme 2 je výhodne > 95 X·, ešte výhodnejšia je čistota > 98 % a najvýhodnejšia čistota je > 99 %.

Vynález je možné ďalej znázorniť príkladom podľa schémy 2, v ktorej 2 znamená Cl a A znamená sulforiyl.

Schéma 2

ll-i . benzoylperoxid ..

CH₃COOH ch₃cn

S

N-chlorsukcúumid

CL^CI

K₂CO₃ . F H₂O'

IV-i

H₃CO₂SCX

CH₃SO₂CI trietylamín

v-i EtOAc

Prípravu formy 1 je možné realizovať spOsobmi popísanými v U.S-Patente 5,594,001 (Teleha C.A., Uilkerson U.U., Earl R.A) . Rekryštalizáciou zo zriedených roztokov v 2-propanole sa získa polyinorfriá forma 2. Formu 1 a formu 2 je možné ľahko rozlíšiť práškovou räntgeriovou difrakčnou analýzou a diferenčnou skenovacou kalorimetriou (DSC). Rtintgenové difraktogrami polyinorfnej formy 1 a formy 2 sú znázornené na príslušných obrázkoch 1 a 2. Hlavné piky v difraktograme polymorfnej formy v hodnotách 2Θ stí asi 5. 8. 7. 8, 10. 7. 12. 6. 16. 4. 18. 3. 19. 0.

22,, 24,9, 28.9 a 39,1. Relatívne intenzity píkov môžu kolísať v závislosti od spôsobov prípravy vzorky, spôsobu umiestenia vzorky a konkrétneho použitého prístroja. Okrem toho technické premenné a ďalšie faktory môžu ovplyvniť aj hodnoty 20 a preto aj špecifikované hodnoty píkov môžu kolísať o plus alebo mínus 0.2.

Formu 2 je možné tiež rozlíšiť od formy i diferenčnou skenovacou kalorimetriou C DSC). Forma 1 má teplotu topenia od asi 154 °C do asi 156 °C. Forma 2 iná teplotu topenia asi 168 °C až asi 172 °C. Konverziu formy 1 na formu 2 je možné pozorovať počas ohrievania v prípade, že forma 1 sa naočkuje stabilnejšou formou

2. Termogramy foriem 1 a 2 sú znázornené na príslušných obrázkoch a 4.

Dávkovanie a zloženie

Zlúčeniny podľa vynálezu jc možné pridávať s cieľom liečenia kognltívnych chorôb a/alebo pri deficitoch neurologických funkcií a/alebo v prípade porúch nálady a mentálnych porúch akýmikoľvek prostriedkami, ktoré umožňujú styk účinnej zložky s aktívnym miestom tejto zložky v organizme cicavca alebo pacienta. Uvedené zlúčeniny je možné podávať všetkými obvyklými prostriedkami, dostupnými pre podávanie liečiv a to huď ako individuálni··:

terapeutické prostriedkov. obvykle sa prostriedky alebo ako kombináciu terapeutických

Uvedené zlúčeniny Je podávajú vo forme obsahujúcej farmaceutický prijateľný nosič zvolený na základe vybraného spôsobu podania a štandardnej farmaceutickej praxe.

mužné podávať samé. ale farmaceutickej kompozície

Podávaná dávka sa bude odlišovať v závislosti od použitia a od známych faktorov. ako je f armakodyriamický charakter daného prostriedku a jeho spôsob podania a prenos; vek príjemcu, hmotnosť a zdravotný stav; podstata a rozsah symptómov; druh súbežnej liečby; početnosť aplikácie liečby; požadovaný účinok. Pri liečení uvedených chorôb alebo stavov je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať orálne v denne.j dávke účinnej zložky 0, 001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti. Obvykle je účinné pre dosiahnutie požadovaného farmakologického účinku podávanie dávky 0.01 až mg/kg/deň rozdelené do jednej až Štyroch čiastkových denných dávok, alebo vo forme prípravku s riadeným uvoľňovaním.

Dávkové formy C farmaceutické kompozície) vhodné na podávanie obsahujúci od asi 0. 025 až asi 100 mg účinnej zložky na jednotku dávky. V týchto farmaceutických kompozíciách je účinná zložka obsiahnutá v množstve asi 0. 5 až 95 % hmotnostných vztiahnutých na celkovú hmotnosť kompozície.

Účinnú zložku je možné podávať orálne v pevných dávkových formách, ako sú kapsulky, tablety a prášky; alebo v tekutých formách, ako sú tinktúry, sirupy a/alebo suspenzie. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať parenterálne pomocou sterilných tekutých dávkovacích prípravkov.

Je možné použiť želatínové kapsulky obsahujúce účinnú zložku a vhodný nosič, ako je napríklad, ale bez obmedzenia na uvedené zložky, laktóza, škrob, stearan horečnatý, kyselina stearová alebo deriváty celulózy. Podobné riedidlá je možné použiť pri výrobe lisovaných tabliet. Ako tablety, tak aj kapsulky je možné vyrobiť vo forme prípravkov s riadeným uvoľňovaním pomocou ktorých je možné docieliť priebežné uvoľňovanie liečiva. Lisované tablety môžu byť potiahnuté cukrovou vrstvou alebo filmovou vrstvou s cieľom zamaskovanie prípadnej nepríjemnej chuti alebo s cielom chránenia účinnej zložky pred atmosférickými, vplyvmi alebo s cielom selektívneho rozpadu v gastrointestinálnom trakte.

Tekuté dávkové formy na orálne podanie môžu obsahovať farbivá a prostriedky chuťovo a čuchovo korekčné, aby boli pre pacienta prijateľnejšie.

Pre parenterálne roztoky vhodné nosiče všeobecne zahrnujú farmaceutický prijateľné oleje, soľný roztok, vodnú dextrúzu C glukózu) a príbuzné roztoky cukrov a glykoly, ako je propylénglykol a polyetylénglykol. Roztoky na parenterálne podanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú soľ účinnej zložky, vhodné stabilizačné prostriedky a ak je to potrebné, vhodné tlmiace prostriedky. Vhodné stabilizačné prostriedky zahrnujú antloxldačné prostriedky, ako je hydrogensiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová a to buď jednotlivo alebo ich kombinácie. Tiež sa používa kyselina citrónová a jej soli a EDTA. Okrem toho môžu parenterálne roztoky obsahoval', konzervačné prostriedky, ako je benzalkónlumchlorid, metyl- alebo propylparabén a chlórbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče sú popísané v práci Remington's Pharmaceutlcal Sciences, štandardnej práci v tejto oblasti.

Medzi vhodné farmaceutické dávkovacie formy na podávanie zlúčenín podľa vynálezu je možné zahrnút nasledu júce formy s

Kapsu1ky

Jednodávkovó kapsulky vo veľkom počte je mužné pripraví Ľ naplnením štandardných želatínových kapsuliek zložených z dvoch dielov 100 mg upráškovanej účinnej zložky. ISO mg laktózy, 5é mg celulózy a 6 mg stearanu horečnatého do každej kapsulky.

Mäkké želatínové kapsulky

Pripraví sa zmes aktívnej zložky so stráviteľným olejom, ako je napríklad olej zo sójových bôbov. bavlníkový olej alebo olivový olej a injektážou s pozitívnym vytesnením sa zmes vnesie do želatíny za tvorby želatínových kapsuliek obsahujúcich 100 mg účinnej zložky. Potom sa kapsulky premyjú a usušia.

Tablety

Tablety vo väčšom množstve sa pripravujú obvyklými spôsobmi tak, že dávková jednotka obsahuje 100 mg účinnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearanu horečnatého, 275 mg mikrokryStalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Na tablety je možné aplikovať vhodné poťahy s cieľom zlepšenia chuti alebo z dOvodu predĺženej absorpcie.

Injekčné prípravky

Parenterálne kompozície vhodné ria injekčné podanie sa pripravia rozpustením 1,5 X účinnej zložky v rozpúšťadle obsahujúcom 10 % obj. propylénglykolu vo vode. Tento roztok sa sterilizuje obvyklými spôsobmi.

Suspenzie

Vodná suspenzia ria orálne podanie sa pripraví tak, aby každých 5 mililitrov obsahovalo 25 mg jemne upráškovaných účinných látok. 200 mg sodnej soli karboxyinetylcelulózy, 5 mg benzoanu sodného, 1, 0 g roztoku sorbitolu podľa USP a 0. 025 mililitrov vanllinu.

Nosný sprej

Pripraví sa vodný roztok, tak, aby 1 mililiter obsahovať 10 mg účinne j zložky, 1,8 miligramu metylparabénu. 0,2 miligramu propylparnbénu a 10 mg inetyleelulúzy. Roztok sa potom rozplní do fľaštičiek s objemom 1 ml.

Pľúcny inhalačný prípravok

Pripraví sa homogénna zmes účinnej zložky v polysorbáte 80, tak. aby konečný obsah účinnej zložky v jednej fľaštičke bol 10 ing a konečná koncentrácia polysorbátu 80 vo fľaštičke bola 1 % hmotnostná. Táto zmes sa rozplní do jednotlivých fľaštičiek, na fľaštičky sa usadia ventily a pod tlakom sa pridá potrebné množstvo dichlórtetrafluóretáriu.

Predchádzajúci popis zahrnuje všetky informácie potrebné pre pracovníkov v odbore na to, aby zrealizovali spôsob podľa vynálezu. Citované aplikácie však môžu poskytnúť ďalšie užitočné Informácie a sú preto do tohoto textu včlenené ako odkazy.

Nasledujúce príklady sú určené len na ďalšie znázornenie vynálezu. Sú uvedené ako príklady realizácie vynálezu, ktoré žiadnym spôsobom rozsah vynálezu neobmedzujú.

Príklady realizácie vynálezu

Príklad 1

4-ohlóriiietyl-2-f luórpyridín C III-i)

Zmes zlúčeniny Il-i <50,0 g, 0,446 mol), acetonitrilu <260 ml). N~chlórsukcínimidu C88, 4 g, 0,67 ino.1), benzoylperoxldu <2, '15 g, 9 mmol), a kyseliny octovej <1,5 ml, 25 mmol) sa zahrieva 90 minút pri teplote spätného toku. Po dobe, kedy analýzou IIPLC a ^lH NNR sa zistí 69% výťažok zlúčeniny III-i, 17% zlúčeniny IV-.1 a 12 % zvyšku zlúčeniny II--i < maximálny výťažok zlúčeniny III-i je dosiahnutý po 80 minútach pri. teplote spätného toku). Táto zmes sa vleje do vody <200 ml) a extrahuje sa EtOAc <200 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 5% vodným roztokom NaCl <2 x 400 ml) a zahustením vo vákuu pri 35 °C sa získa 62,2 g červeného oleja. Táto zmes sa hydrolyzuje spôsobom popísaným v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. Analytická vzorka sa pripraví chlorácíou zlúčeniny V-i nasledujúcim spôsobom. Roztok zlúčeniny Vl-i <3,0 g, 14.5 mmol), NaCl <9,0 g, 0.15 mol), 2 N HCI <6.0 ml), voda <15 ml) a acetón <150 ml) sa zahrievajú 3 hodiny pri teplote spätného toku. Ochladená zmes sa zmieša s vodou <200 ml) a s EtOAc <100 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou <50 ml) a vysuší sa NgSO-μ. Potom sa roztok zahustí vo vákuu a predestiluje sa vo vákuu; frakcie vriace pri 70-72 ^OC <3,5 mm Hg) sa spoja pri výťažku 1,3 g <6Í %) bezfarebného oleja. ^XH NNRs 8,22 <d. J=5, 1 Hz, 1H). 7,21 <d,

J=5. 1 Hz, 1H). 6.99 <s. 1H). 4,57 <s, 3H) . ^l3C NNRs 164,0 <d,

J=239. 2 Hz). 151,5 <d, J=8. 1 Hz), 148,0 <d. J=15, 1 Hz), 120.6 <d.

J-4. 5 Hz), 108.8 (d. J-38, 8 Hz), 43,2 (d, J-3, 5 Hz); ^1S>F NMR:

-67.8; MS: m/e 146 <M+1). Analýza: vypočítané pre C«H_SC1FN:

C 49.51; H 3,46; N 9,62; F 13.05; zistené. C 49.31; H 3,56; N 9, 32; F 12. 84.

Príklad 2

2-fluór-4-hydroxymetylpyrldln ( V-i)

Neprečistená zlúčenina Ill-i (62,2 g. 0,31 mol), voda (700 ml) a uhličitan draselný (56.0 g, 0,41 mol) sa zahrievajú vo forme olejovitej suspenzie 2 hodiny (analýza metódou HPLC indikuje <1 '/· nezreagovanej zlúčeniny Ill-i) . Potom sa zmes ochladí, vrstvy sa oddelia a spodná, organická fáza sa ďalej extrahuje vodou (100 ml). Spojené vodné extrakty sa premyjú lieptáriom (50 ml) a extrahujú sa EtoAc (4 x 400 ml). Extrakty sa vysušia MgSLU a zahustením vo vákuu sa získa 24,8 g (62 x!) bielej pevnej hmoty (98 plošných %. HPLC). Analytická vzorka sa pripraví rekryštalizáciou zo zmesi ĽtOAc/heptán v pomere 1.1 (5 inl/g) a získajú sa tak bezfarebné ihličky. T.t. 59,3-60,4 °C; ^lH NMR. 8.07 (d, J-5, 1 Hz. IH), 7.15 (d. J=5, 1 Hz. IH). 6.98 (s, IH),

4,77 (d. J-5,4 Hz. 2H), 4,26 (br s. IH) ; ^l3C NMR: 164 (d, J-239.6 Hz), 157,1 (d, J-7. 6 Hz), 146.9 (d, J=14, 1 Hz). 118.7 (d, J=4, 0 Hz). 106,5 (d. J=37, 2 Hz), 62, 5 (d, J=3, 0 Hz); ^X’F NMR.

-68,8. MS. m/e 128 (M+l). Analýza. vypočítané pre C_ÄH_ÄFNO:

C 56.69; H 4,76; F 14,95; N 11,01. Zistené. C 56,66; H, 4.63; F 14. 74; N 11, 03.

Príklad 3

2-fluór-4-hydroxymetylpyridín-metánsulfonát (Vl-i)

Roztok zlúčeniny V-i (170 g, 1.34 inol), EtOAc (2,6 1). a trietylamín (270 ml, 1,94 inol) sa ochladia na 0-5 °C a počas 100 minút sa pridá metánsulfonylchlorid (130 ml, 1,68 mol), pričom teplota sa udržiava < 20 °C. Potom sa nechá reakcia prebiehať ďalších 10 minút (HPLC indikuje plochu 6 < 1 plošné X).

Potom sa zmes zmleSa s vodou <350 ml) a fázy sa rozdelia. Organická vrstva sa premyje vodou a nasýteným soľným roztokom C vždy po Ί00 ml) . Potom sa roztok vysuší bezvodým Na^SO^i, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu na objem asi 900 ml. Tento roztok sa zriedi heptánom C600 ml), ochladí sa na 0-5 °C a mieša sa 2 hodiny. Kryštály sa odfiltrujú a vysušením na vzduchu sa získa 251 g (88 X) svetložltých kryštálov Cs čistotou stanovenou HPLC na referenCný štandard > 97 7- hmotn.) . Analytická vzorka sa pripraví rekryštalizáciou zo zmesi EtOAc/heptán v pomere 1:1 C15 ml/g). T. t. 58,3-59,1 °C; ^lH NMR: 8,27 C d, J=5, 4 Hz. 1H), 7.20 C d, J=5. 1 Hz, 1H), 6,98 C s. 1H), 5.26 (s. 2H), 3,10 C s, 3H) s ¹⁼⁵0

NMR CDMSO-d_A): 163,2 C d, J-235, 2 Hz), 150,0 C d, J=8, 6 Hz). 148,0 C d, 1==15. 6 Hz). 120,3 C d, J=3, 5 Hz), 107.7 C d, J=38, 2 Hz), 68,3 C d, J=3. 0 Hz). 37.0; ^1,?F NMR: -66.84. MS: m/e 206 CM+1). Analýza: vypočítané pre C_XH_BFNO»S: C 40,96 X; H 3.93 %; F 9,26 %; N 6,82 %: S 15.62 Z. Zistené: C 41,00 H 3,01. %; F 9,47 Z; N 6,70 %:

S 15, 76 %.

Príklad 4

2-f luúr-4-júdinety'J.pyridín C VlI-i)

Roztok 36, 0 g CO, 18 mol) zlúCcniny V-i. jodldu sodného <39,4 g, 0.26 mol) a acetónu C 1.0 1) sa m ieša 2 hodiny pri 5-20 °C a 30 minút pri. 30 °C. Potom sa roztok zahustí vo vákuu olejovitý zvyšok sa zmieša s vodou C300 mi), heptánom C50 ml),

EtOAc C50 ml) a nasýteným tiosíranom sodným <5 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa ďalej extrahuje zmesou heptán/EtOAc v pomere 1:1 C100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia bezvodým MgSO*. roztok sa zahustí vo vákuu a získaný ole.i sa zbaví zvyškových rozpúšťadiel vo vákuu a získa sa tak 40, 3 g C 97 %) Cerveno-oranžového oleja C 99,8 plošných % HPLC. prd. podmienkach uvedených v pokusnej/všeobecnej Časti). H NMR spektrum nevykazuje prípadné neCistoty. ^XH NMR <300 MHz, C0C1»)« 8,12 C d. J=5. 1 Hz. 1H), 7.13 C d. J=5. 1 Hz. 1H). 6.88 C s, 1H), 4,31 C s. 2H): ^l3C NMR C 75. 4 MHz. CDC1₃) > 163.8 C d. J=237. 9 Hz),

153.5 C d. J=8. 2 Hz), 148,1 C d, J-15. 5 Hz), 121.3 C d, J=4, 6 Hz).

109.2 C d. .1=38,0 Hz), 415.6; ^1VF NMR C 376 MHz, CDC1_S). -68.1. MS s m/e 238 CM+1).

Príklad 5

10,10-blsC(2-fluór-4-pyridinyl)metyl3-9(10H)-antracenón Cl)

Pripravia sa dva roztoky. Pri príprave prvého roztoku sa 1,0 M terc.butoxld lítny C 1.00 1, 1,00 mol) sa pridá pri teplote

15-30 °C k roztoku antrónu C70 g, 0,36 mol) v THF CO, 70 1) za vzniku lítium-antrónu. Druhý roztok sa pripraví miešaním jodldu sodného C45, 0 g, 0.30 mol), zlúčeniny Vl-i. (150,0 g, 0,73 mol) a THF (1,60 1) pri teplote 40 °C počas 3 hodín za vzniku zmesi zlúčenín VI-i/VII-í. Potom sa pridá k roztoku jodj.du/mesylát.u pri teplote 40-50 °C počas 100 minút po kvapkách roztok lítium-antrónu. Reakcia sa nechá prebiehať 1 hodinu C plocha piku VlI-i metódou HPLC je <1 %). Roztok sa premyje nasýteným vodným soľným roztokom C 2 x 0,90 1). Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa zriedi toluénom (1,3 1). Tento roztok sa potom zahreje na 100 ^OC, ochladí sa na 90 °C a mieša sa s bázickým oxidom hlinitým (120 g) 30 minút. Potom sa roztok prefiltruje cez vrstvu Celitu, zahustí sa destiláciou pri atmosférickom tlaku n 500 inl a ochladením na 25 °C vykryštalizuje zlúčenina I. Ďalšou kryštalizáciou sa indukuje prídavkom heptánu (0,60 1) po kvapkách s následným ochladením na 0 °C na 2 hodiny. Potom sa kryštály oddelia filtráciou, premyjú sa hepbánom (0,2 1) a vysušením pri °C vo vákuu sa získa 121 g zlúčeniny I (75% výťažok vzhľadom na antróri, čistota stanovená HPLC na referenčný štandard 92 % hmotn.).

Príklad 6

Príprava formy II 10. 10-bisE C2-fluór-4-pyridinyl)metylJ-9(10H)--antracenónu rekryštalizáciou

Dve šarže pripravené vyššie uvedeným spôsobom sa spoja (238,0 g) a rozpustia sa v refluxujúcom IPA (3.80 1), potom sa zmes ochladí, mierne pod teplotu spätného toku a prefiltruje sa cez vrstvu Celítu. Potom sa roztok zahustí destiláciou pri atmosférickom tlaku na 1,90 1 a ochladí sa na 0 °C na 3 hodiny. Kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú sa IPA pri 0 °C (0,2 1) n vysušením sa získa 200 «3 kryštálov. Podiel týchto kryštálov (100 g) sa uvedie do kaše s refluxujúcim cyklohexánom (4,5 1) na 6 hodín, potom sa zmes ochladí na 75 °C a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje cyklohexánom (0.25 1) pri teplote 70 ®C a vysušením vo vákuu pri 60 “C sa získa 167 g.

uhľovodík 0111 sa odstráni 1-5 % zvyšného

1, 2-di(2-fluór-4-pyridyl)etylénu, ktoré sú prítomné ako nečistoty s nizkou koncentráciou).

(Týmto spracovaním s antrónu, blantrónu a

Takto sa spracujú tri podiely, ktoré sa spoja (327 g), rozpustí sa pri 75 °C v IPA (3,5 1), spracujú sa s Darco-G-60 (52 g) a zmes sa mieša 30 minút. Suspenzia sa potom prefiltruje cez vrstvu Celítu. Filtrát sa zahustí destiláciou pri atmosférickom tlaku na 2,60 ľl a ochladí, na na 0 °C. Tieto kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa pri 0 '’C s IPA (200 ml), vysušia sa vo vákuu, rozomelú sa v trecej ininke a získa sa Lak 204 g (výťažok 56 X) polymorfnej formy II, kde plocha piku HPLC = 99. 94 X, obsah stanovený HPLC v hmotn. X. >99,9 X, t.t. J.69 °C, ‘H NMR (400 MHz, DMSCl-d_Ä) : 0.42 (211, dd, J-0, 9, 7.7 Hz), 7,95 (2H, dd, J-l, 5, 7,7 Hz). 7,93 (2H. ddd, J-l. 5. 7,7, 7,7 Hz), 7.65 (2H. d, J=5,2 Hz),

7,53 (1H, ddd, J-0. 9, 7.7, 7,7 Hz). 6.11 (2H, ddd, J=5. 2. 1,4.

2.3 Hz), 5.92 (2H, dd, J-l. 4 Hz, J-l. 3 Hz), 3,95 (4H, s) s ^l3C NMR (100,6 MHz. DMSO-d_Ä)« 1.61,7, 162,3 (d, J-235. 0 Hz), 152,1 («:l, J=7. 6 Hz), 146,4 (d, J-16, 0 Hz). 144.1. 134,0, 131,7. 128,5, 128.0, 126.5, 122.6, 109,7 (d, J=37, 4 Hz), 47.9, 47.5 (d, J=2, 3

Hz); ^X’F NMR (376,1 MHz, DMSO-d_Ä) .· -70.56; HRMS (ESI):

413.144623 (vypočítané 413.146545 pro 3060, 2946, 1665, 1602, 1556, 1475,

1149. 931. 839. 776. 702, 645 cm“¹

Ca_ÄH_1BF_aN20: C 75,72; H 4,40; F 9,21; N H 4, 34 ; F 9. 21; N 6. 78 .

Ca^Hx^Ns-OFa) . IR (KBr): 1452, 1407, 1321, 1269, Analýza: vypočítané pre 6, 79. Zistené: C 75, 70;

Ak nie je uvedené niečo iné. boli ‘H NMR spektrá stanovené pri 300 300 MHz. ^l3C NMR pri 75,4 MHz a ^x’|- NMR pri 282 MHz a všetky v CDC1₃. ‘’F .NMR spektrá boli zaznamenané s CFC1₃ ako vnútorným štandardom. Hmotnostné spektrá (MS) boli získané chemickou ionizáciou pomocou amoniaku. Elementárne analýzy boli uskutočnené pomocou Ouantitative Technologies Inc., Whitehouse NJ. Teploty topenia sú nekorigované. Zmesi rozpúšťadiel sú uvedené v objemoch (obj/obj). Všetky rozpúšťadlá s výnimkou tetrahydrofuránu (bezvodý) sú chemicky čisté a neboli ďalej čistené. Všetky reakcie sa uskutočňujú pri. pretlaku vodíka, ak nie je uvedené niečo iné. Reagencie a rozpúšťadlá sa používajú v kúpenom stave, ak nie je uvedené niečo iné. 2-fluór-4-metylpyridín bol kúpený od firmy Lancaster Chem.Co. Roztoky terc.butoxidu lítneho boli kúpené od firmy Aldrich Chem.Co. HPLC» kolóna Zorbax 4. 6 mm x 15 cm RX C18, prietok 1. 00 ml/inin pri 40 Rozpúšťadlo A s voda; rozpúšťadlo B: CH_SCN. Elučriý 60/40 pri t=0 min. 40/60 pri t=10 mín, 15/85 pr :.i.

t=15 min, 40/60 pri t-18 min, 60/40 pri t=20 min. Retenčné časy: 1, t,-=8, 2 min; 2, t_r-=3, 5 min, ; 3, t,-=4, i min; 4, t_r-=6, 1 min; 5, tr»“l. 7 min, s 6, tr-=2, 6 min í 7, t ,-=5. 2 min.

°C a 260 rim program: A/B

Aj keď predložený vynález je popísaný pomocou Špecifických realizácií, podrobnosti uvedené v týchto špecifických realizáciách vynález nijako neobmedzujú. Je možné uskutočniť rôzne ekvivalentné úpravy, zmeny a modifikácie, bez toho, aby došlo k odchýleniu od podstaty a rozsahu vynálezu a .je zrejmé, že tieto ekvivalentné realizácie sú vo vynáleze takisto zahrnuté. Vynález je možné realizovať ďalšími špecifickými formami, bez toho. aby sa tieto formy odchyľovali od podstaty alebo základných atribútov predloženého vynálezu uvedených v pripojených patentových nárokoch a ďalej indikujúcich rozsah vynálezu.

Claims (34)

PATENTOVÉ NÁROKY 75/
1. (1) uvedenie zlúčeniny vzorca (II) na asi 1 hodinu až asi

   (1) uvedenie zlúčeniny vzorca (II) na asi 1 hodinu až asi 4 hodiny pri teplote asi 40 ^oi' až asi 100 % do styku s asi jedným ekvivalentom halogenačného prostriedku vybraného zo skupiny zahrnujúcej: N-chlórsukcínlmld a chlór. v acetonitril.c v prítomnosti iniciátora radikálov vybraného z benzoylperoxldu a 2,2' -azobisizobutyronitrilu a v prítomnosti katalytického množstva kyseliny vybranej zo skupiny zahrnujúcej: HĽ1, kyselinu metánsulfónovú. kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu octovú, kyselinu sírovú a kyselinu trifluóroctovú, pričom vzniká zmes zlúčenín vzorcov (II), (III) a (IV).

   1. SpOsob prípravy zlúčeniny vzorca Cl):

   vyzná č u j ú c i sa t ý ni. že uvedený spôsob zahrnuješ

   Cl) uvedenie do styku, na dostatočne dlhý Čas a pri vhodnej teplote, zlúčeniny vzorca CII)s

   F

   II v acetonitrile s asi jedným ekvivalentom príslušne halogénovaného prostriedku v prítomnosti vhodného iniciátora radikálov, pri ktorom vzniká zmes zlúčenín vzorcov CII), CIII) a CIV)s

   N F TV

   Z

   Z.

   III v ktorých Z znamená chlór alebo bróm;
2. (2) extrakciu roztoku získaného v stupni i vhodným extrakčným rozpúšťadlom s cieľom odstránenia zlúčenín vzorca (II) a (IV).(3) extrakciu vodného roztoku získaného v stupni 2 vhodným polárnym organickým rozpúšťadlom s cielom vybrania zlúčeniny vzorca CV).

   2. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 vyznačujúci sa t ý m, že

   A znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej: inetánsulfonyl, trifluórsulfonyl, p-toluénsulforiyl a henzénsulfonyl;

   dostatočná doba je asi 1 až asi 8 hodín;

   vhodná teplota je asi 40 °C až asi 100 °C;

   vhodný zahrnujúcej halogenačný prostriedok je zvolený zo skupiny N-chlórsukcínimid, N-brúmsukcínimid. chlór a bróm;

   vhodný iniciátor radikálov je benzoylperoxid alebo 2,2'-azobisizobutyronitril;

   vhodná báza je zvolená zo skupiny zahrnujúcej« Ll_aCQ_s. K_aCO₃, NaaCOs. CsaCOs. .NaOH, KOH a LiOH;

   vhodné extrakčné rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrnujúcej, pentán, hexán, heptán, benzén a toluén;

   vhodné polárne organické rozpúšťadlo, je zvolené zo skupiny zahrnujúcej: metylacetát. etylacetát, propylacetát a izopropylacetát;

   vhodný prostriedok zachytávajúci kyselinu je zvolený zo skupiny zahrnujúcej: trietylamín, N-metylmorfolíri, pyridín a diizopropyletylamín;

   vhodná sol jódu je zvolená zo skupiny zahrnujúcej: Nal, KI, Lil a tetrabutylamóriiumjodidí vhodné reakčné rozpúšťadlo je acetón alebo tetrahydrofurán; a vhodná silná báza je zvolená zo skupiny zahrnujúcej: terc.butoxid lítny, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný, izobutyllitium, hexyllítium, oktyllítium. butyllítium, sek.butyllítium, terc.butyllítium, fenyllítium, trifenylmetyllítium, amid sodný, amid draselný, amid lítny, hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lítny, hexametyldisilazld lítny, hexametyldisilazid sodný, a hexametyldisilazid draselný.

   (2) uvedenie zmesi zlúčenín (11). (111) a (IV) zo stupňa 1 do styku s vodou obsahujúcou najmenej jeden ekvivalent vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny vzorca (V)s

   HO.
3. 3 hodiny pri teplote asi 40 °C až asi 80 “’C do styku s asi jedným ekvivalentom N-chlórsukcíriimidu v acetonitrile v prítomnosti benzoylperoxidu a katalytického množstva kyseliny octovej, pričom vzniká zmes zlúčenín vzorcov (II), (III) a (IV).

   3. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 vyznačujúci sa t ý m, že

   A znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej: metánsulfonyl, trifluórmetylsulfonyl alebo p-toluénsulfonyl;

   dostatočná doba je asi 1 až asi 8 hodín;

   vhodná teplota je asi 40 °C až asi 100 °C;

   vhodný halogenačný prostriedok je zvolený zo skupiny zahrnujúcej: N-chlórsukcínlinid a chlór;

   vhodný iniciátor radikálov je benzoylperoxid alebo 2,2‘-azobisizobutyronitril.;

   vhodná báza je zvalená zo skupiny zahrnujúcej: Ll_sCO_ď. KaCOs a Na₌.co₃;

   vhodné extrakčné rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrnujúcej: pentán, hexán a heptári;

   vhodné polárne organické rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrnujúcej: inetylacetát, etylacetát a izopropylacetát;

   vhodný prostriedok zachytávajúci kyselinu Je tríetylamíii a dllzopropyletylamin;

   vhodná sol jódu je zvolená zo skupiny zahrnújúcej: jodid sodný, jodid lítny a jodld draselný;

   vhodné reakčné rozpúšťadlo je tetrahydrofurán; a vhodná silná báza je zvolená zo skupiny zahrnujúcej: terc.butoxid lítny. terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný, butyllítium, terc.butyllítium, ainid sodný, amid draselný, amid lítny, hydrid sodný. hydrid lítny, hexametyldisilazid lítny. hexametyldisilazid sodný a hexametyldisilazid draselný.

   (3) extrakciu roztoku získaného v stupni 2 extrakčným rozpúšťadlom, čím sa odstránia zlúčeniny vzorca (II) a CIV);
4. 4. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca Cl) podľa nároku J vyznačujúci sa tým, že

   A znamená inetánsulf onyl;

   dostatočná doba je asi 5 až asi 8 hodín;

   vhodná teplota je asi 50 ^OC až asi 80 °C;

   vhodný halogenaCný prostriedok je N-chlúrsukcínimid:

   vhodný iniciátor radikálov je benzoylperoxid;

   vhodná báza je Na₂CO₃;

   vhodné extrakčrié rozpúšťadla je hexán;

   vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát;

   vhodný prostriedok zachytávajúci kyselinu je trietylamín;

   vhodná soľ jódu je Nals vhodné reakčné rozpúšťadlo je tetrahydrofurán; a vhodná silná báza je terc.butoxid lítny.

   (4) extrakciu získaného vodného roztoku v stupni 3 vhodným polárnym organickým rozpúšťadlom s cieľom vybrania zlúčeniny (V);
5. 5. 8±0. 2. 3.9, 8±0, 2,

   5. SpOsob prípravy zmesi zlúčenín všeobecných vzorcov CII). CIII) a CIV):

   II III IV kde Z znamená chlór alebo bróm;

   vyznačujúci sa tým. že uvedený spôsob zahrnuješ

   Cl) uvedenie zlúčeniny vzorca CII) na dostatočne dlhý čas a pri dostatočnej teplote do styku s asi jedným ekvivalentom vhodného halogenačného prostriedku v acetonitrile v prítomnosti Iniciátora voľných radikálov n katalytického množstva vhodnej kyseliny, pričom vzniká zmes zlúčenín (II), (III) a (IV).

   (5) uvedenie zlúčeniny vzorca (V) do styku s vhodným sulforiačnýin prostriedkom v prítomnosti prostriedku zachytávajúceho kyselinu za tvorby zlúčeniny vzorca (VI)s

   N'

   VI kde -OA znamená sulforiát-ester;
6. 6. Spôsob prípravy zmesi zlúčenín (II), (III) a CIV) podľa nároku 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahrnuje.·

   Cl) uvedenie zlúčeniny vzorca CII) na asi 1 hodinu až asi 4 hodiny pri teplote asi 40 °C až asi 100 °C do styku s asi jedným ekvivalentom halogenačného prostriedku vybraného zo skupiny zahrnujúcej: N-chlórsukcínlmld, N-brómsukcínlmld. chlór a bróm; v acetonitrile v prítomnosti iniciátora radikálov vybraného z benzoylperoxidu a 2, 2' -azobisizobutyronitrilu a v prítomnosti katalytického množstva kyseliny vybranej zo skupiny zahrnujúcej.· HC1, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu p-toluénsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú. kyselinu fosforečnú, kyselinu octovú, kyselinu sírovú alebo kyselinu trifluóroctovú, pričom vzniká zmes zlúčenín vzorcov (II), (III) a (IV).

   (6) uvedenie zlúčeniny vzorca (VI) do styku s vhodnou soľou jódu vo vhodnom reakčnom rozpúšťadle, pričom sa získa zlúčenina vzorca (VII)«

   I ‘Ν' F VII (7) uvedenie zlúčeniny vzorca

   C VIII) , v prítomnosti vhodnej silnej bázy do styku so zlúčeninou vzorca (VII) čím sa získa zlúčenina vzorca (I).
7. 7. Spôsob prípravy zmesi zlúčenín (II), (ΙΓΙ) a (IV) podľa nároku 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m. že zahrnuje:
8. 8. Spôsob prípravy zmesi zlúčenín (II), (III) a CIV) podľa nároku 5, v y z n a č u j ú c i sa t ý m. že zahrnuje:
9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (V)s

   V vyznačujúci sa t ý m, že tento spôsob zahrnujei (1) uvedenie zmesi zlúčenín vzorcov (II), (III) a (IV):

   II III IV kde Z znamená chlór alebo bróm, do styku s vodou obsahujúcou najmenej jeden ekvivalent vhodnej bázy, za vzniku zlúčeniny vzorca (V);
10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca C V) podľa nároku 9. vyznačujúci s a t ý m. že vhodná báza sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný, uhličitan lítny. uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan cézny;

    vhodné extrakčné rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej pentán, hexán, heptán, benzén a toluén; a vhodné polárne organické rozpúšťadlo sa zvoli zo skupiny zahrujúcej metylacetát. etylacetát. propylacetát a izopropylacetát.
11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca C V) podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m, že vhodná báza sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej uhličitan lítny. uhličitan sodný a uhličitan draselný;

    vhodné extrakčné rozpúšťadlo sa zvoli zo skupiny zahrnujúcej pentán, hexán a heptán; a vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát.
12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca C V) podľa nároku 9, vyznačujú c i sa t ý m, že vhodná báza je K_aCOst vhodné extrakčné rozpúšťadlo hexán; a vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát.
13. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca CV)

    HO.

    N'

    V vyznačujúci sa t ý m, že uvedený spôsob zahrnuje·

    Cl) uvedenie zlúčeniny vzorca CII) na dostatočne dlhý čas a » pri vhodnej teplote do styku s asi jedným ekvivalentom vhodného halogenačného prostriedku v prítomnosti vhodného iniciátora voľných radikálov, pričom vzniká zmes zlúčenín všeobecných vzorcov CII). CIII) a CIV) .

    II III IV kde Z znamená chlór alebo bróm;

    C2) uvedenie zmesi získanej v stupni Cl) do styku s vodou obsahujúcou najmenej jeden ekvivalent vhodnej bázy, pričom vzniká zlúčenina vzorca CV);

    C 3) extrakciu roztoku získaného v stupni 2 extrakčnýin rozpúšťadlom s cieľom odstránenia zlúčenín vzorca CII) a CIV); a

    C 4) extrakciu vodného roztoku získaného v stupni 3 vhodným polárnym organickým rozpúšťadlom s cieľom vybrania zlúčeniny vzorca C V).
14. 14. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (V) podľa nároku 13, vyznačujúci sa í. ý m, že s dostatočná doba je asi 1 hodina až asi 4 hodiny;

    vhodná teplota je teplota asi 40 °C až asi 100 °C; vhodný halogenačný prostriedok sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej s : N-chlórsukcínimld, N-brómsukcínimid, chlór a bróm;

    vhodný iniciátor voľných radikálov je bonzoylperoxld alebo 2,2’-azobisizobutyronitril;

    vhodná báza sa zvoli zo skupiny zahrnujúcej s hydroxid sodný, hydroxid lítny. hydroxid draselný. uhličitan lítny, uhličitan sodný, uhličitan draselný a uhličitan cézriy;

    vhodné extrakčné rozpúšťadlo sa zvoLí zo skupiny zal irnu júce j : : pentán, hexán, heptán. benzén a toluén; a vhodné polárne organické rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrnújúcej i metylacetát, etylacetát, propylacetát a izopropyJ- acetát.

    á
15. 15. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (V) podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m, že s dostatočná doba je asi 1 hodina až asi 4 hodiny;

    vhodná teplota je teplota asi 40 °C až asi 100 °C; vhodný halogenačný prostriedok je N-chlórsukcínimld alebo chlór;

    vhodný iniciátor voľných radikálov je benzoylperoxid alebo 2,2'-azobisizobutyronitril;

    vhodná báza sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej: uhličitan lítny, uhličitan sodný a uhličitan draselný;

    vhodné extrakčné rozpúšťadlo sa zvolí zo skupiny zahrnujúcej: pentán, hexán a heptán; a vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát.
16. 16. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (V) podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m, že:

    dostatočná doba je asi 1 hodina až asi 3 hodiny;

    vhodná teplota je teplota asi 50 ‘'C až asi 80 °C;

    vhodný halogenačný prostriedok je N-chlórsukcíniinld;

    vhodný iniciátor voľných radikálov je benzoylperoxid;

    vhodná báza je K₂CO_S:

    vhodné extrakčné rozpúšťadlo je hexán; a vhodné polárne organické rozpúšťadlo je etylacetát.
17. 17. Polymorfná forma 2 kryštalického 10,10-blsC<2-fluór-4-pyridinyl)metyl)-9(10H)-antracenúnu.
18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorá je v podstate v čistej forme.
19. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde výraz v podstate čistá zlúčenina znamená viac ako 902 čistotu.
20. 20. Polymorfná forma 2 podľa nároku 17. vyznačujúca sa t ý m, že medzirovinné vzdialenosti pri práškovej riintgenovej dlfrakCne j analýze v hodnotách 20 sú 7, 8±L1, 2, 10. 7±0. 2. 12, 6±0. 2, 36. 4+0, 2, 18, 3±0, 2,
21. 21. Polymorfná forma 2 podľa nároku 17. vyznačujúc a s a t ý m. že jej medzlrovlnné vzdialenosti v räntgenovej práčkovej difrakčnej analýze sú v podstate v súlade so vzdialenosťami znázornenými na obrázku 2.
22. 22. Polymorfná forma 2 podľa nároku 17. vyznačujúca sa t ý in, že termogram tejto formy získaný diferenčnou skenovacou kalorimetriou iná pík pri asi J..68 **C až asi 172 °C.

    22. 5+0, 2, 24. 9±0. 2. 20. 9+0. 2 a 39. 1+0. 2.
23. 23. Polymorfná forma 2 podľa nároku 17. vyznačujúca sa t ý m, že termogram tejto formy získaný diferenčnou skenovacou kalorimetriou je v podstate zhodný s bermogramnm znázorneným na obrázku 3..
24. 24. Polymorfná forma 2 podľa nároku 20, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že termogram tejto formy získaný diferenčnou skenovacou kalorimetriou má pík pri asi 160 °C až asi 172 ^,:,C.
25. 25. Polymorfná forma 2 podľa nároku 17, vyznačujú c a sa t ý m, že termogram tejto formy získaný diferenčnou skenovacou kalorimetriou je v podstate zhodný s termogramom znázorneným na obrázku 1.
26. 26. Polymorfná forma 2 podľa nároku 21, vyznačujú c a sa t ý m, že termogram tejto formy získaný diferenčnou skenovacou kalorimetriou má pík pri asi 168 °C až asi 172 °C.
27. 27. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo polymorfnej formy podľa nároku 17 a farmaceutický prijateľný nosič.
28. 28. Farmaceutická kompozícia v pevnej jednodávkovej forme, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účin55 né množstvo polymorfnej formy podľa nároku 17 a farmaceutický prijateľný nosič.
29. 29. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 28. vyzná čujúca sa t ý m, že obsahuje asi 0. 025 mg až asi 100 mg polymorfnej formy na dávkovú jednotku.
30. 30. Spôsob liečenia kognitívnej alebo neurologickej dysfunkcie, vyznačujúci sa tý m, že zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva polymorfnej formy podľa nároku 17 hostiteľovi, ktorý to potrebuje.
31. 31. Polymorfná forma 2 podľa nároku 17, vyznačujú c a sa t ý m. že sa pripraví rekryštalizáciou 10.10-bisC C 2 -f luór-4-pyridinyl) inetyl)-9C10H)-antracenónu z alkoholového rozpúšťadla.
32. 32. Polymorfná forma 2 podľa nároku 3.1, vyznačujú c a s a t ý m. že alkoholovým rozpúšťadlom je izopropanol.
33. 33. Polymorfná forma 2 podľa nároku 17, vyznačujú c a s a t ý m, že sa pripraví spôsobom zahrnujúcim nasledujúce s Lupne =

    Cl) rozpustenie 10. 10-bisCC2-fluúr-4-pyridinyl)metyl)-9C10H)-antracenónu vo vhodnom množstve alkoholového rozpúšťadla pri vhodnej rozpúšťačej teplote;

    C2) ochladenie roztoku pripraveného v stupni Cl) na vhodnú kryštalizačnú teplotu, pri ktorej dôjde k zrážaniu polymorfnej formy 2; a

    C 3) izoláciu kryštálov získaných v stupni. C 2) v podstate čistej forme.
34. 34. SpOsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa t ý m. že vhodné množstvo rekryStalizaCného rozpúšťadlo je od asi J 5 do asj. 20 ml na grain 10, 10-bisC C 2-fl.uór-4-pyridinyl)metyl) -9C10H)-antracenónu:

    alkoholovým rozpúšťadlom je izopropanol:

    teplota vhodná pre rozpustenie je od asi 40 °C do asi 04 °C;

    teplota vhodná pre kryštalizáciu je asi -5 °C až asi 40 °Ľ; a kryStály sa izolujú filtráciou; a v podstate čistá forma obsahuje polymorná formu 2 v čistote vySšej ako 90 percent.