JP7750535B2 - 化合物の結晶形態 - Google Patents
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Description
本発明は、下記式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態、塩酸塩結晶形態及びマレイン酸塩結晶形態に関する。本願は、さらに、前記結晶形態を用いてＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する方法に関する。本願は、さらに式（Ｉ）化合物の合成スキームに関する。
抗癌薬物分野において、ＥＧＦＲは、ｅｒｂＢ受容体ファミリーの膜貫通タンパク質チロシンキナーゼのメンバーであることが知られている。ｅｒｂＢ受容体のホモ二量化及び／又はヘテロ二量化は、細胞内ドメインにおける幾つかのチロシン残基のリン酸化を引き起こすとともに、細胞増殖及び生存に関与する複数種の細胞内シグナル伝達経路を活性化する。ｅｒｂＢファミリーシグナル伝達の調節不全は、細胞増殖、浸潤、転移及び血管新生を引き起こすことができ、肺癌、頭頸部癌及び乳癌等の癌において報告されている。従って、抗癌薬物開発の標的として、ＥＧＦＲを標的とする様々な薬物は、現在、臨床的に応用されている。
中国特許ＣＮ１０５４６１６９５Ｂには、複数の塩基性中心を有する式（Ｉ）化合物が開示されている。当該化合物のＥＧＦＲ活性化変異（例えば、エクソン１９欠失活性化変異、Ｌ８５８Ｒ活性化変異、Ｔ７９０Ｍ耐性変異及びエクソン２０挿入変異）に対する阻害活性は、野生型ＥＧＦＲ（ＷＴ ＥＧＦＲ）に対する阻害活性よりも明らかに高く、かつ、これにより高い選択性と安全性、及び低い毒性と副作用を有する。
通常、活性を有する有機塩基性化合物に対して塩形成の研究を行う。しかしながら、当業者は、特定の有機塩基性化合物がどのような酸と、安定している塩を形成できるかを予期することができず、特定の有機塩基性化合物とその酸付加塩のどちらが更なる薬物開発に適するかを予期することができず、なおさら、形成したどのような塩がより良い化学的安定性、物理的安定性又は溶解度を有するか、さらに、どのような塩がこれらのより良い性質を同時に有するかを予期できないことは言うまでもない。特に、１種の有機塩基性化合物が複数の塩基性中心を有すれば、当業者は、それが１種の特定の酸と様々な当量比で形成した塩が同じ性質又は異なる性質を有するかを全く予期することができず、なおさら、どのような当量比の有機塩基性化合物と酸とが更なる薬物開発に適するかを全く予期できないことは言うまでもない。
活性を有する有機塩基性化合物に対して塩形成の研究を行った後、通常は、選別した塩に対してさらに結晶化の研究を行い、なぜなら、塩形成による性質に加え、結晶化は、塩に例えばより良い安定性、加工性及び創薬可能性のような付加的な性質を有させる可能性があり、更なる薬物開発に適するからである。しかしながら、従来技術には、結晶化についての一般的なガイダンスがあるが、当業者は、このような一般的なガイダンスに基づいて、１種の特定の有機塩基性化合物と１種の特定の酸とで形成した特定の塩が特定の結晶
形態を形成できるかをも合理的に判断できず、なおさら、このような特定の結晶形態が更なる薬物開発に適した付加的性質を有するか否かを合理的に判断できないことは言うまでもない。
形態を形成できるかをも合理的に判断できず、なおさら、このような特定の結晶形態が更なる薬物開発に適した付加的性質を有するか否かを合理的に判断できないことは言うまでもない。
本願は、更なる薬物開発に適した式（Ｉ）化合物の塩を求めることを目的とする。具体的に、本願は、更なる薬物開発に適した性質を有する塩を求めることを目的とし、当該塩は、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及び／又はより良い溶解度を有する。本願は、選別した式（Ｉ）化合物の塩に基づいて、更なる薬物開発に適した式（Ｉ）化合物の塩結晶形態をさらに求めることを目的とする。
本発明の１つの態様によれば、本願は、下記式（Ｉ）化合物と酸とで形成する塩に関する。
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。］
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。］
本発明のもう１つの態様にれば、本願は、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態、式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態及び式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態に関する。
好ましくは、前記（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態は、結晶形態ＩＩ－Ａであり、前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、１５．１２°±０．２°、２２．２８°±０．２°、２５．８２°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする。
好ましくは、前記式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態は、結晶形態ＩＩＩ－Ａであり、前記結晶形態ＩＩＩ－Ａは、少なくとも、２４．８５°±０．２°、１４．０８°±０．２°、１４．４５°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする。
好ましくは、前記式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態は、結晶形態ＩＶ－Ｃであり、前記結晶形態ＩＶ－Ｃは、少なくとも、２０．７１°±０．２°、２５．７６°±０．２°、１７．００°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする。
本発明のもう１つの態様にれば、本願は、本発明に記載の塩又は結晶形態を含む医薬組成物に関し、当該医薬組成物は本発明に記載の塩又は結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む。
本発明のもう１つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩又は結晶形態を患者に投与することを含む、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法に関する。
本発明のもう１つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩又は結晶形態の、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する薬物の製造への使用に関する。
図面は、本願をより良く理解するためのものであり、本願を制限するものではない。
図１は、非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）のＸＲＰＤパターンである。
図２は、非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）のＤＳＣパターンである。
図３は、非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）のＴＧＡパターンである。
図４は、非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図５は、非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）のＰＬＭパターンである。
図６は、１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図７は、１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）のＤＳＣパターンである。
図８は、１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）のＴＧＡパターンである。
図９は、１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図１０は、１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）のＰＬＭ写真である。
図１１は、２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図１２は、２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）のＤＳＣパターンである。
図１３は、２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）のＴＧＡパターンである。
図１４は、２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図１５は、２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）のＰＬＭ写真である。
図１６は、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図１７は、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）のＤＳＣパターンである。
図１８は、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）のＴＧＡパターンである。
図１９は、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図２０は、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）のＰＬＭ写真である。
図２１は、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図２２は、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）のＤＳＣパターンである。
図２３は、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）のＴＧＡパターンである。
図２４は、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図２５は、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）のＰＬＭ写真である。
は、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図２７は、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）のＤＳＣパターンである。
図２８は、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）のＴＧＡパターンである。
図２９は、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図３０は、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）のＰＬＭ写真である。
図３１は、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）のＸＲＰＤパターンである。
図３２は、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）のＤＳＣパターンである。
図３３は、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）のＴＧＡパターンである。
図３４は、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図３５は、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）のＰＬＭ写真である。
図３６は、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図３７は、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）のＤＳＣパターンである。
図３８は、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）のＴＧＡパターンである。
図３９は、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図４０は、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）のＰＬＭ写真である。
図４１は、１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）のＸＲＰＤパターンである。
図４２は、１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）のＤＳＣパターンである。
図４３は、１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）のＴＧＡパターンである。
図４４は、１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図４５は、１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）のＰＬＭ写真である。
図４６は、１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図４７は、１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）のＤＳＣパターンである。
図４８は、１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）のＴＧＡパターンである。
図４９は、１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図５０は、１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）のＰＬＭ写真である。
図５１は、非晶質硝酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１８－ＲＶ７－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図５２は、非晶質硝酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１８－ＲＶ７－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図５３は、非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）のＸＲＰＤパターンである。
図５４は、非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）のＤＳＣパターンである。
図５５は、非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）のＴＧＡパターンである。
図５６は、非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図５７は、非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）のＰＬＭ写真である。
図５８は、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）のＸＲＰＤパターンである。
図５９は、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）のＤＳＣパターンである。
図６０は、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）のＴＧＡパターンである。
図６１は、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図６２は、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）のＰＬＭ写真である。
図６３は、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）の写真である。
図６４は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）のＸＲＰＤパターンである。
図６５は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）のＤＳＣパターンである。
図６６は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）のＴＧＡパターンである。
図６７は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図６８は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）のＰＬＭ写真である。
図６９は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）のＸＲＰＤパターンである。
図７０は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）のＤＳＣパターンである。
図７１は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）のＴＧＡパターンである。
図７２は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図７３は、非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）のＰＬＭ写真である。
図７４は、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターンである。
図７５は、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）のＤＳＣパターンである。
図７６は、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）のＴＧＡパターンである。
図７７は、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図７８は、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）のＰＬＭ写真である。
図７９は、１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）のＸＲＰＤパターンである。
図８０は、１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）のＤＳＣパターンである。
図８１は、１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）のＴＧＡパターンである。
図８２は、１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図８３は、１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）のＰＬＭ写真である。
図８４は、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）のＸＲＰＤパターンである。
図８５は、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）のＤＳＣパターンである。
図８６は、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）のＴＧＡパターンである。
図８７は、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。
図８８は、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）のＨＰＬＣパターンの重ね合わせ図である。
図８９は、非晶質遊離塩基の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上から下へ、１本目の軌跡線は、対照用結晶質遊離塩基のＸＲＰＤであり、２本目の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、３本目の軌跡線は、試験ＢＳ１において得られた固体のＸＲＰＤであり、４本目の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図９０は、１当量の非晶質塩酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、中間の軌跡線は、試験ＢＳ１において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図９１は、２当量の非晶質塩酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、中間の軌跡線は、試験ＢＳ１において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図９２は、２当量の非晶質塩酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、右側の絵は、試験ＢＳ１において得られた固体の写真である。
図９３は、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、中間の軌跡線は、試験ＢＳ１において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図９４は、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、中間の軌跡線は、試験ＢＳ１において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図９５は、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、中間の絵は、試験ＢＳ１において得られた固体の写真であり、右側の絵は、試験ＢＳ２において得られた固体の写真である。
図９６は、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、中間の軌跡線は、試験ＢＳ１において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図９７は、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、右側の絵は、試験ＢＳ１において得られた固体の写真である。
図９８は、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図９９は、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、右側の絵は、試験ＢＳ１において得られた固体の写真である。
図１００は、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図１０１は、１当量の非晶質マレイン酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、中間の軌跡線は、試験ＢＳ１において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図１０２は、１当量の非晶質マレイン酸塩の、固体貯蔵安全性試験における写真であり、図中、左側の絵は、元の固体の写真であり、右側の絵は、試験ＢＳ１において得られた固体の写真である。
図１０３は、１当量の結晶質臭化水素酸塩の、固体貯蔵安全性試験におけるＸＲＰＤ重ね合わせ図であり、図中、上方の軌跡線は、試験ＢＳ２において得られた固体のＸＲＰＤであり、中間の軌跡線は、試験ＢＳ１において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図１０４は、１当量の結晶質臭化水素酸塩の、２時間固体溶解度試験において得られた固体のＸＲＰＤパターンであり、図中、上方の軌跡線は、２時間固体溶解度試験において得られた固体のＸＲＰＤであり、下方の軌跡線は、元の固体のＸＲＰＤである。
図１０５は、メタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
図１０６は、メタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａの熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）である。
図１０７は、塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
図１０８は、塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａの熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）である。
図１０９は、マレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
図１１０は、マレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）である。
１つの態様において、本発明は、下記式（Ｉ）化合物と酸とで形成する塩に関する。
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。好ましくは、前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸及びマレイン酸から選ばれる。］
より好ましくは、式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１又は１：２である。さらに好ましくは、前記酸は、メタンスルホン酸である。さらにより好ましくは、式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１である。
［前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸、Ｌ－酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選ばれる。好ましくは、前記酸は、塩酸、メタンスルホン酸及びマレイン酸から選ばれる。］
より好ましくは、式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１又は１：２である。さらに好ましくは、前記酸は、メタンスルホン酸である。さらにより好ましくは、式（Ｉ）化合物と酸との当量比が１：１である。
本願の発明者は、式（Ｉ）化合物を有機酸又は無機酸と反応させる際に、意外に、式（Ｉ）化合物と幾つかの酸とが塩を形成することができ、他の酸とは全く塩を形成できないことを見出した。
さらに驚くべきことに、式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の仕込みモル比で式（Ｉ）化合物を、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、スルホサリチル酸、Ｌ－リンゴ酸、クエン酸又はＬ－酒石酸と反応させる場合、形成した幾つかの塩が式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有するが、式（Ｉ）化合物は、幾つかの酸と、式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比の塩を全く形成できない。具体的に、
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びＬ－酒石酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比（相応する塩は、以下、それぞれ１当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩、１当量のクエン酸塩及び１当量のＬ－酒石酸塩と呼ばれる）を有させることができ、スルホサリチル酸及びＬ－リンゴ酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができない。
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びＬ－酒石酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比（相応する塩は、以下、それぞれ１当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩、１当量のクエン酸塩及び１当量のＬ－酒石酸塩と呼ばれる）を有させることができ、スルホサリチル酸及びＬ－リンゴ酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができない。
また、さらに驚くべきことに、式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の仕込みモル比で式（Ｉ）化合物を、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硝酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はスルホサリチル酸と反応させる場合に、形成した幾つかの塩は、式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有するが、式（Ｉ）化合物は、幾つかの酸と、式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比の塩を形成することができない。具体的に、
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比（相応する塩は、以下、それぞれ２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩及び２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩と呼ばれる）を有させることができるが、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができない。
塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比（相応する塩は、以下、それぞれ２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩及び２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩と呼ばれる）を有させることができるが、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができない。
より具体的に、上記のように得られた塩は、１当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩、１当量のクエン酸塩、１当量のＬ－酒石酸塩、２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩及び２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩、及び合理的な塩形成当量比を有さないスルホサリチル酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、硝酸塩及び硫酸塩を含む。例えば、上記のように得られた塩は、１当量の非晶質塩酸塩、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩、１当量の非晶質マレイン酸塩、１当量の結晶質臭化水素酸塩、１当量の非晶質クエン酸塩、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩、２当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩及び２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩、及び合理的な塩形成当量比を有さない非晶質スルホサリチル酸塩、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質硫酸塩を含む。
上記のように得られた塩は、製造終了時に化学的安定性及び物理的安定性を有するか否かが、薬物開発にとって極めて重要である。塩の製造終了時における化学的安定性及び物理的安定性は、
前記塩の製造終了時における化学的安定性、すなわち、前記塩を製造するための遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の製造終了時における物理的安定性、すなわち、前記塩は、製造終了時に直ちに結晶形態転換、吸湿及び／又は変色等を発生しないこと、
を含む。
前記塩の製造終了時における化学的安定性、すなわち、前記塩を製造するための遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の製造終了時における物理的安定性、すなわち、前記塩は、製造終了時に直ちに結晶形態転換、吸湿及び／又は変色等を発生しないこと、
を含む。
製造終了時における化学的安定性及び物理的安定性は、異なる塩は異なるパフォーマンスを有し、ある塩がどのようなパフォーマンスを有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
１当量のクエン酸塩、１当量のＬ－酒石酸塩、硝酸塩及びＬ－リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であること、
２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩は、製造終了時に物理的には不安定であること、及び
１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩及びスルホサリチル酸塩は、製造終了時に化学的及び物理的に安定であること。
１当量のクエン酸塩、１当量のＬ－酒石酸塩、硝酸塩及びＬ－リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であること、
２当量のｐ－トルエンスルホン酸塩及び硫酸塩は、製造終了時に物理的には不安定であること、及び
１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩、１当量の臭化水素酸塩及びスルホサリチル酸塩は、製造終了時に化学的及び物理的に安定であること。
上記のように合理的な塩形成当量比を有しかつ製造終了時に化学的及び物理的に安定している塩は、１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩を含む。これらの塩は、貯蔵後でも化学的安定性及び物理的安定性を有するか否かも、薬物開発にとって極めて重要である。塩の貯蔵後の化学的安定性及び物理的安定性は、
前記塩の貯蔵後の化学的安定性、すなわち、前記塩の貯蔵前の純度と比べて、前記塩の貯蔵後の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の貯蔵後の物理的安定性、すなわち、前記塩は、貯蔵前後に結晶形態転換、吸湿
及び／又は変色等を発生しないこと、
を含む。
前記塩の貯蔵後の化学的安定性、すなわち、前記塩の貯蔵前の純度と比べて、前記塩の貯蔵後の純度が顕著に低下しないこと、及び
前記塩の貯蔵後の物理的安定性、すなわち、前記塩は、貯蔵前後に結晶形態転換、吸湿
及び／又は変色等を発生しないこと、
を含む。
貯蔵後の化学的安定性及び物理的安定性について、異なる塩は異なるパフォーマンスを有し、ある塩がどのようなパフォーマンスを有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
１当量の塩酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的には不安定であること、
２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であること、及び
１当量のメタンスルホン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定していること。
１当量の塩酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的には不安定であること、
２当量の塩酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であること、及び
１当量のメタンスルホン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定していること。
上記のように合理的な塩形成当量比を有しかつ製造終了時に化学的及び物理的に安定している塩は、１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、２当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩、１当量のマレイン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩を含む。これらの塩がより良い溶解度を有するか否かも、薬物開発にとって極めて重要である。異なる塩が異なる溶解度を有することは、ある塩がどのような溶解度を有するかが予期不可であることを明らかにした。具体的に、
２当量のベンゼンスルホン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする幾つかの溶媒中で２ｍｇ／ｍＬの溶解度を満たさないこと、及び
１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする各種の溶媒中でも２ｍｇ／ｍＬ超えの溶解度を有すること。
２当量のベンゼンスルホン酸塩及び１当量の臭化水素酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする幾つかの溶媒中で２ｍｇ／ｍＬの溶解度を満たさないこと、及び
１当量の塩酸塩、２当量の塩酸塩、１当量のメタンスルホン酸塩、２当量のメタンスルホン酸塩、１当量のベンゼンスルホン酸塩、１当量のエタンスルホン酸塩及び１当量のマレイン酸塩は、生理学的条件をシミュレーションする各種の溶媒中でも２ｍｇ／ｍＬ超えの溶解度を有すること。
上記内容からわかるように、１当量のメタンスルホン酸塩は、驚くべき及び意外に、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及びより良い溶解度を同時に有し、これにより、更なる薬物開発に適した式（Ｉ）化合物の塩となる。
本発明のもう１つの態様にれば、本願は、本発明に記載の塩を含む医薬組成物に関し、当該医薬組成物は、本発明に記載の塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
本発明のもう１つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩を患者に投与することを含む、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療方法に関する。
本発明のもう１つの態様によれば、本願は、本発明に記載の塩の、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する薬物の製造への使用に関する。
塩形成による性質に加えて、結晶化は、塩に例えばより良い安定性、加工性及び創薬可能性のような付加的な性質を有させ、更なる薬物開発に適するので、式（Ｉ）化合物に対して上記塩形成の研究及び選別を行った後、製造された幾つかの塩に対して結晶化の研究を行う。製造された塩に対して結晶化の研究を行った後、本願の発明者は、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩、塩酸塩及びマレイン酸塩が結晶を形成でき、前記塩結晶形態を
得たことを見出し、かつ、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩、塩酸塩及びマレイン酸塩結晶形態は、改善された生物学的利用能及び向上した動的溶解度を有することを見出した。
得たことを見出し、かつ、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩、塩酸塩及びマレイン酸塩結晶形態は、改善された生物学的利用能及び向上した動的溶解度を有することを見出した。
これにより、本発明は、結晶形態に関する以下の技術的解決手段を提供する。
本発明の１つの態様によれば、本願は、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａに関し、前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、１５．１２°±０．２°、２２．２８°±０．２°、２５．８２°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする。
さらに、前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、１９．６２°±０．２°、２６．２４°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、１０．３６°±０．２°、１８．９４°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、７．２２°±０．２°、８．６２°±０．２°、９．４８°±０．２°、１５．７４°±０．２°、１６．４６°±０．２°、１６．９２°±０．２°、１７．７０°±０．２°、１９．３０°±０．２°、２０．３６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２４．０６°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．５４°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
さらに、その粉末Ｘ線回折パターンは、７．２２°±０．２°、８．６２°±０．２°、９．４８°±０．２°、１０．３６°±０．２°、１５．１２°±０．２°、１５．７４°±０．２°、１６．４６°±０．２°、１６．９２°±０．２°、１７．７０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．３０°±０．２°、１９．６２°±０．２°、２０．３６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２２．２８°±０．２°、２４．０６°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．５４°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．２４°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有することを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩ－Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１０５に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩ－Ａは、２００．０℃における重量損失が０．５６％であることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩ－Ａは、２５５．９℃に加熱してから吸熱ピークが現れるこ
とを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
とを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
さらに、熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は、実質的に図１０６に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
さらに、式（Ｉ）化合物とメタンスルホン酸とのモル比が１：１であることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩ－Ａ。
なお、本発明は、下記工程ａ）～ｃ）を含む、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａの製造方法を提供する。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁させる。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解したメタンスルホン酸溶液を滴下する。
ｃ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＩ－Ａを得る。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁させる。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解したメタンスルホン酸溶液を滴下する。
ｃ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＩ－Ａを得る。
さらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第２溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒であり、前記第２溶媒は、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒であり、あるいは水とケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は１，４－ジオキサンを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒中、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が５：１～２５：１であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が９：１～１５：１である。
さらに、工程ｂ）において２０～５０℃に昇温する。
本発明は、下記工程ａ）～ｄ）を含む式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａの製造方法を提供する。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解したメタンスルホン酸溶液を滴下する。
ｃ）第３溶媒を滴下する。
ｄ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＩ－Ａを得る。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解したメタンスルホン酸溶液を滴下する。
ｃ）第３溶媒を滴下する。
ｄ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＩ－Ａを得る。
さらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第２溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記第２溶媒は、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒であるか、あるいは、水とケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は１，４－ジオキサンを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、ケトン
、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が５：１～２５：１であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が９：１～１６：１である。
、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が５：１～２５：１であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が９：１～１６：１である。
さらに、工程ｂ）において２０～５０℃に昇温する。
さらに、前記第３溶媒は、Ｃ６－７パラフィン、エーテル又はエステル類溶媒である。よりさらに、前記Ｃ６－７パラフィン類溶媒は、ｎ－ヘプタンを含むが、これに限られない。エーテル類溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むが、これに限られない。エステル類溶媒は、ぎ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを含むが、これらに限られない。
本発明の１つの態様によれば、本願は、前記結晶形態ＩＩＩ－Ａは、少なくとも、２４．８５°±０．２°、１４．０８°±０．２°、１４．４５°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩＩ－Ａは、少なくとも、２５．８７°±０．２、６．５５°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩＩ－Ａは、少なくとも、１３．１０°±０．２°、１９．０７°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩＩ－Ａは、少なくとも、１０．３６°±０．２°、１２．２８°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１７．３３°±０．２°、１９．５７°±０．２°、２１．１５°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２４．３０°±０．２°、３３．２９°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、粉末Ｘ線回折パターンは、６．５５°±０．２°、１０．３６°±０．２°、１２．２８°±０．２°、１３．１０°±０．２°、１４．０８°±０．２°、１４．４５°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１７．３３°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．５７°±０．２°、２１．１５°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２４．３０°±０．２°、２４．８５°±０．２°、２５．８７°±０．２°、３３．２９°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有することを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩＩ－Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１０７に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩＩ－Ａは、１５０．０℃における重量損失が１．０５％であ
ることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
ることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、前記結晶形態ＩＩＩ－Ａは、１９３．３℃に加熱してから吸熱ピークが現れることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は、実質的に図１０８に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
さらに、式（Ｉ）化合物と塩酸とのモル比が１：１であることを特徴とする上述の結晶形態ＩＩＩ－Ａ。
なお、本発明は、下記工程ａ）～ｃ）を含む、式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａの製造方法を提供する。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解した濃塩酸（約３７％）溶液を滴下する。
ｃ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＩＩ－Ａを得る。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解した濃塩酸（約３７％）溶液を滴下する。
ｃ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＩＩ－Ａを得る。
さらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第２溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記第２溶媒は、アルコール類又はニトリル類溶媒であり、あるいは水とアルコール類又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は１，４－ジオキサンを含むが、これに限られず、アルコール類溶媒は、エタノールを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記アルコール類又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、アルコール類又はニトリル類溶媒と水の体積比が５：１～２５：１であり、よりさらに、アルコール類又はニトリル類溶媒と水の体積比が９：１～１５：１である。
さらに、工程ｂ）において２０～５０℃に昇温する。
本発明は、下記工程ａ）～ｄ）を含む式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａの製造方法を提供する。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解した濃塩酸（約３７％）溶液を滴下する。
ｃ）第３溶媒を滴下する
ｄ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＩＩ－Ａを得る。
本発明は、下記工程ａ）～ｄ）を含む式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａの製造方法を提供する。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解した濃塩酸（約３７％）溶液を滴下する。
ｃ）第３溶媒を滴下する
ｄ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＩＩ－Ａを得る。
さらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第２溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記第２溶媒は、アルコール類又はニトリル類溶媒であり、あるいは水とアルコール類又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は１，４－ジオキサンを含むが、これに限られず、アルコール類溶媒は、エタノールを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記アルコール類又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、アルコール類又はニトリル類溶媒と水の体積比が５：１～２５：１であり、よりさらに、アルコール類又はニトリル類溶媒と水の体積比が９：１～１５：１である。
さらに、工程ｂ）において２０～５０℃に昇温する。
さらに、前記第３溶媒は、Ｃ６－７パラフィン、エーテル又はエステル類溶媒である。よりさらに、前記Ｃ６－７パラフィン類溶媒は、ｎ－ヘプタンを含むが、これに限られず、エーテル類溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むが、これに限られず、エステル類溶媒は、ぎ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを含むが、これに限られない。
さらに、前記第３溶媒は、Ｃ６－７パラフィン、エーテル又はエステル類溶媒である。よりさらに、前記Ｃ６－７パラフィン類溶媒は、ｎ－ヘプタンを含むが、これに限られず、エーテル類溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むが、これに限られず、エステル類溶媒は、ぎ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを含むが、これに限られない。
本発明の１つの態様によれば、本願は、前記結晶形態ＩＶ－Ｃは、少なくとも、２０．７１°±０．２°、２５．７６°±０．２°、１７．００°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、前記結晶形態ＩＶ－Ｃは、少なくとも、６．４７°±０．２°、１０．６３°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、前記結晶形態ＩＶ－Ｃは、少なくとも、２８．７０°±０．２°、１６．４２°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、前記結晶形態ＩＶ－Ｃは、少なくとも、８．４４°±０．２°、９．１５°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１５．４８°±０．２°、１８．１９°±０．２°、２２．４３°±０．２°、３１．３９°±０．２°のうちの１つから全部にて２θ°で表される特徴ピークをさらに有する粉末Ｘ線回折パターンを含むことを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、粉末Ｘ線回折パターンは、６．４７°±０．２°、８．４４°±０．２°、９．１５°±０．２°、１０．６３°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１５．４８°±０．２°、１６．４２°±０．２°、１７．００°±０．２°、１８．１９°±０．２°、２０．７１°±０．２°、２２．４３°±０．２°、２５．７６°±０．２°、２８．７０°±０．２°、３１．３９°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有することを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、前記結晶形態ＩＶ－Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、実質的に図１０９に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、前記結晶形態ＩＶ－Ｃの２２０．０℃時における重量損失が１．９６％である
ことを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
ことを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、前記結晶形態ＩＶ－Ｃは、２５５．５℃に加熱してから吸熱ピークが現れることを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は、実質的に図１１０に示す通りであることを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
さらに、式（Ｉ）化合物とマレイン酸とのモル比が１：１であることを特徴とする上述の結晶形態ＩＶ－Ｃ。
なお、本発明は、下記工程ａ）～ｃ）を含む式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの製造方法を提供する。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解したマレイン酸溶液を滴下する。
ｃ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＶ－Ｃを得る。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解したマレイン酸溶液を滴下する。
ｃ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＶ－Ｃを得る。
さらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第２溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。前記第２溶媒は、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒であるか、あるいは、水とケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、環状エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は１，４－ジオキサンを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が５：１～２５：１であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が９：１～１５：１である。
さらに、工程ｂ）において２０～５０℃に昇温する。
本発明は、下記工程ａ）～ｄ）を含む式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの製造方法を提供する。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解したマレイン酸溶液を滴下する。
ｃ）第３溶媒を滴下する
ｄ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＶ－Ｃを得る。
本発明は、下記工程ａ）～ｄ）を含む式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの製造方法を提供する。
ａ）式（Ｉ）化合物を第１溶媒に懸濁する。
ｂ）２０～８０℃に昇温し、事前に第２溶媒に溶解したマレイン酸溶液を滴下する。
ｃ）第３溶媒を滴下する
ｄ）晶析、ろ過して結晶形態ＩＶ－Ｃを得る。
さらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。第２溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒である。よりさらに、前記第１溶媒は、水、ケトン、環状エーテルもしくはニトリル類溶媒、またはこれらの混合溶媒であり、前記第２溶媒は、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒であるか、あるいは水とケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒との混合溶媒である。よりさらに、前記ケトン類溶媒は、アセトンを含むが、これに限られず、エーテル類溶媒は、テトラヒドロフラン又は１，４－ジオキサンを含むが、これに限られず、ニトリル類溶媒は、アセトニトリルを含むが、これに限られない。
さらに、前記ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水との混合溶媒の中、ケトン
、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が５：１～２５：１であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が９：１～１６：１である。
、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が５：１～２５：１であり、よりさらに、ケトン、環状エーテル又はニトリル類溶媒と水の体積比が９：１～１６：１である。
さらに、工程ｂ）において２０～５０℃に昇温する。
さらに、前記第３溶媒は、Ｃ６－７パラフィン、エーテル又はエステル類溶媒である。よりさらに、前記Ｃ６－７パラフィン類溶媒は、ｎ－ヘプタンを含むが、これに限られず、エーテル類溶媒は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むが、これに限られず、エステル類溶媒は、ぎ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを含むが、これに限られない。
結晶形態の形成は偶然かつ予期不可であるので、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａ、式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａ及び式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの取得自体が驚くべき及び意外なことである。さらに、驚くべき及び意外に、本願の発明者は、これらの結晶形態が改善された生物学的利用能及び向上した動的溶解度を有することを見出した。
本発明の１つの態様によれば、本願は、下記の工程を含む式（Ｉ）化合物の製造方法を提供する。
さらに、式（Ｉ）化合物の製造方法は以下の通りである。
化合物１Ａと化合物１とを置換又はカップリング反応させて化合物２を得、化合物２とメチルメルカプタンナトリウムとを反応させて化合物３を得、化合物３と化合物３Ａとを置換又はカップリング反応させて化合物４を得、さらに、化合物４Ａと求核置換反応させて化合物５を得、化合物５のニトロ基とメチルチオ基とをそれぞれ還元及び除去して化合物６を得、化合物６と３－クロロプロピオニルクロリド６Ａとをアシル化及び塩基性条件下で除去して式（Ｉ）化合物を得る。ニトロ基を還元する方法は、本分野で周知されている通常の還元剤を採用し、鉄粉、亜鉛粉、硫化ナトリウム、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）／水素ガス、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ）／水素ガス、二酸化白金／水素ガス等を含むが、これらに限られない。
本発明の１つの態様によれば、本願は、下記の工程を含む式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩の製造方法に関する。
さらに、溶媒中、式（Ｉ）化合物がメタンスルホン酸と直接に反応して塩を生成し、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩を得、前記溶媒は、アセトンと水との混合溶媒を含むが、これに限られない。
本発明の１つの態様によれば、本願は、下記の工程を含む式（Ｉ）化合物の塩酸塩の製造方法に関する。
さらに、溶媒中、式（Ｉ）化合物が塩酸と直接に反応して塩を生成し、式（Ｉ）化合物の塩酸塩を得、前記溶媒は、エタノールと水との混合溶媒を含むが、これに限られない。
本発明の１つの態様によれば、本願は、下記の工程を含む式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩の製造方法に関する。
さらに、溶媒中、式（Ｉ）化合物がマレイン酸と直接に反応して塩を生成し、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩を得、前記溶媒はエタノールと水との混合溶媒を含むが、これに限られない。
本発明は、式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、抗腫瘍薬として用いられる式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態をさらに提供する。
本発明は、式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態の、哺乳動物、特にヒトのＥＧＦＲ活性化変異、耐性変異又はエクソン２０挿入変異により媒介される疾患、特に癌を治療する薬物の製造への使用をさらに提供する。
本発明は、式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態の、癌を治療する薬物の製造への使用をさらに提供する。
本発明は、式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態の、哺乳動物、特にヒトのＥＧＦＲ活性化変異、耐性変異又はエクソン２０挿入変異により媒介される疾患、特に癌の治療への使用をさらに提供する。
本発明は、哺乳動物、特にヒトのＥＧＦＲ活性化変異、耐性変異又はエクソン２０挿入変異により媒介される疾患、特に癌を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態、あるいは治療有効量の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態と薬学的に許容される担体と、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
本発明は、癌を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態、あるいは治療有効量の式（Ｉ）化合物を含む上記いずれか１種の塩又は結晶形態と、薬学的に許容される担体と、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
本発明において言及される癌は、例えば、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、膠腫、膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、中皮腫を含むが、これらに限られず、特に上皮細胞増殖因子受容体エクソン２０挿入変異型の腫瘍分類に対してより良い適用を有する。さらに、前記癌は非小細胞肺癌である。
本発明において言及される上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）エクソン２０挿入変異は、Ｖ７７４ｉｎｓＨＶ挿入変異、Ｄ７７０ｉｎｓＮＰＧ挿入変異、Ｎ７７１ｉｎｓＨ挿入変異、Ｖ７６９ｉｎｓＡＳＶ挿入変異、Ａ７６３ｉｎｓＦＱＥＡ挿入変異、Ｄ７７０ｉｎｓＳＶＤ挿入変異等を含むが、これに限られない。例えば、本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、上皮細胞増殖因子受容体エクソン２０挿入変異型を有する非小細胞肺癌を治療する薬物とされてもよい。
本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、ヒトを含む哺乳動物に投与してもよく、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、局所投与（粉剤、軟膏剤又は滴剤）又は腫瘍内投与であってもよい。
本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態の投与用量は、遊離塩基で計算すると、体重約０．０５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば、体重０．１～４５ｍｇ／ｋｇ／日であり、さらに、例えば、体重０．５～３５ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、経口投与用の固形製剤を調製することができ、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤及び粒剤等を含むが、これに限られない。これらの固形剤形において、本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、活性成分として少なくとも１種の一般的な不活性賦形剤（又は担体）、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合するか、あるいは、下記の成分と混合する。（１）フィラー又は相溶化剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール等、（２）粘着剤、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアガム等、（３）保湿剤、例えば、グリセリン等、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプ又はタピオカデンプン、アルギン酸等、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン等、（６）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物等、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン等、（８）吸着剤、例えば、カオリン等、及び（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等又はこれらの混合物。カプセル、錠剤及び丸剤にも緩衝剤を含んでもよい。
前記固形剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び粒剤は、コーティングおよびシェル材料、例えば腸溶コーティング及び本分野で周知される材料剤形を用いてコーディング又はカプセル化することができる。これらは不透明剤を含んでいてもよく、かつ、このような組成物中の活性成分の放出は、消化管内のある部分で遅延的に放出することができる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスがある。必要な場合、活性成分も上記賦形剤のうちの１種又は複数種とともにマイクロカプセルの形態とすることができる。
本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、経口投与用の液体剤形に調製することができ、液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤等を含むが、これに限られない。活性成分としての式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態に加え、液体剤形は、本分野で一般的に採用される不活性希釈剤、例えば水及びその他の溶媒、、可溶化剤および乳化剤を含むことができ、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）またはこれら物質の混合物などである。これらの不活性希釈剤に加えて、本発明の液体剤形は、一般的な助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
前記懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド及び寒天等又はこれらの物質の混合物を含む。
本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、非経口注射用の剤形に調製することができ、生理学的に許容される無菌水溶液又は無水溶液、分散液、懸濁液又は乳液、および無菌の注射可能な溶液又は分散液となるように再溶解し得る無菌粉末などを含むが、これらに限られない。適切な担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、多価アルコール及びその適切な混合物を含む。
本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、局所投与用の剤形に調製することもでき、例えば軟膏剤、粉剤、坐剤、滴剤、噴霧剤および吸入剤等を含むが、これらに限られない。活性成分としての本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、無菌条件下及び生理学的条件下で許容される担体及び任意の防腐剤、緩衝剤又は必要に応じて噴射剤と混合することができる。
本発明は、本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態と、薬学的に許与される担体、賦形剤又は希釈剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物を製造する際に、通常、本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態を、薬学的に許与される担体、賦形剤又は希釈剤と混合する。
一般的な製造方法に従って前記本発明の組成物を、一般的な薬物製剤に調製することができる。例えば錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、粒剤、乳液剤、懸濁剤、分散剤、溶液剤、シロップ剤、軟膏剤、滴剤、坐剤、吸入剤、噴霧剤等である。
本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態は、単独に投与してもよく、あるいは、その他の薬学的に許容される治療剤とともに投与してもよく、特にその他の抗腫瘍薬と組み合わせてもよい。前記治療剤は、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素クロルメチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、ニトロソ尿素類）、代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン及び葉酸拮抗薬、例えば、フルオロピリミジン（例えば、５－フルオロウラシル及びテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シタラビン、ヒドロキシ尿素）、抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリブラスチン、ブレオマオシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン、ミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）、有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド、及びパクリタキセル、ドセタキセルのようなタキサン類）、トポイソメラー
ゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン）等を含むが、これらに限られない。組み合わせる各成分は、同時に又は順次に投与してもよく、単一製剤の形又は異なる製剤の形で投与してもよい。前記組み合わせは、本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態とその他の活性化物との組み合わせを含むのみならず、本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態と、２種又は２種以上のその他の活性化物との組み合わせを含んでもよい。
ゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン）等を含むが、これらに限られない。組み合わせる各成分は、同時に又は順次に投与してもよく、単一製剤の形又は異なる製剤の形で投与してもよい。前記組み合わせは、本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態とその他の活性化物との組み合わせを含むのみならず、本発明の式（Ｉ）化合物の上記いずれか１種の塩又は結晶形態と、２種又は２種以上のその他の活性化物との組み合わせを含んでもよい。
本願は、以下の実施例により説明される。
実施例
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、実施例は本発明をさらに解釈及び説明するためのものであり、本発明を制限するためのものではない。
以下、実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、実施例は本発明をさらに解釈及び説明するためのものであり、本発明を制限するためのものではない。
別途定義がない限り、本明細書における関連技術用語及び科学用語は、当業者が通常理解する意味と同じである。試験又は実際の適用において、本明細書に記載されている方法及び材料と同じ又は類似するものを使用することができるが、本明細書では以下に材料及び方法を記述している。矛盾がある場合、本明細書に記載の定義に準じ、なお、材料、方法及び例は説明のためにものに過ぎず、制限のためのものではない。以下、具体的な実施例を参照しながら本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を制限するためではない。
実施例では、以下の試験条件を使用する。
ＩＣにより同一試料における遊離塩基の濃度及び酸基イオンの濃度を測定し、その後、以下のように当該試料中の塩基：酸の化学量論比を算出する。
その中、ＣＦは、遊離塩基の濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、ＭＦは、遊離塩基のモル質量（ｇ／ｍｏｌ）であり、ＣＣは、酸基イオンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、ＭＣは、酸基イオンのモル質量（ｇ／ｍｏｌ）である。
その中、ＣＦは、遊離塩基の濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、ＭＦは、遊離塩基のモル質量（ｇ／ｍｏｌ）であり、ＣＣは、酸基イオンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、ＭＣは、酸基イオンのモル質量（ｇ／ｍｏｌ）である。
実施例１：非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／アセトニトリル（ｖ：ｖ＝１：１）を１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法（即ち、回転蒸発法）により溶媒除去し、約２９０ｍｇの類白色固体を得、収率が約９７％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成
物が不規則な試料であることを示した（図５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が６８．４℃及び１０４．７℃であることを示した（図２）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約５．１％であることを示した（図３）。
非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定している。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／アセトニトリル（ｖ：ｖ＝１：１）を１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法（即ち、回転蒸発法）により溶媒除去し、約２９０ｍｇの類白色固体を得、収率が約９７％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成
物が不規則な試料であることを示した（図５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が６８．４℃及び１０４．７℃であることを示した（図２）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約５．１％であることを示した（図３）。
非晶質遊離塩基（試料番号：Ｙ１１５２６－４５－ＲＶ－ＦＷＤ１５０９－ＡＦ－ＳＵ１２）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定している。
実施例２：１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）２０ｍＬと、１当量の塩酸希釈溶液（５１８μＬ，４４ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３０６ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約９５％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図１０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６）。ＤＳＣにより生成物のガラス転換温度が１２８．５℃であることを示した（図７）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約５．１％であることを示した（図８）。ＩＣにより生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ、塩化物イオンの濃度が３３．７ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であった。
１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）２０ｍＬと、１当量の塩酸希釈溶液（５１８μＬ，４４ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３０６ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約９５％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図１０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６）。ＤＳＣにより生成物のガラス転換温度が１２８．５℃であることを示した（図７）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約５．１％であることを示した（図８）。ＩＣにより生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ、塩化物イオンの濃度が３３．７ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であった。
１当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１１－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例３：２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）５ｍＬと、２当量の塩酸希釈溶液（１０１０μＬ，４４ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して引き続き約２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３１０ｍｇの黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図１５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１５４．０℃であることを示した（図１２）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約４．３％であることを示した（図１３）。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ塩化物イオンの濃度が７７．４ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であった。
２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）５ｍＬと、２当量の塩酸希釈溶液（１０１０μＬ，４４ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して引き続き約２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３１０ｍｇの黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図１５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１５４．０℃であることを示した（図１２）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約４．３％であることを示した（図１３）。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ塩化物イオンの濃度が７７．４ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であった。
２当量の非晶質塩酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ５－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例４：１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）
撹拌しながら、秤取した式（Ｉ）化合物アセトン（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の１１．７０倍）に添加して４５～５５℃に昇温した。溶解後、熱いうちに反応混合物をろ過し、ろ液を４５～５５℃に加熱し、水（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の１倍）を添加し、４５～５５℃で攪拌し続け、３０分間内でメタンスルホン酸（重量で、秤取した式
（Ｉ）化合物の０．１８８倍）を滴下し、４５～５５℃で６０±１０分間撹拌した。反応混合物を１．０～２．０時間内で２０～３０℃に降温し、晶析し、１０～３０℃で撹拌しながら、１．０～２．０時間晶析した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトン（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の０．７８倍×２）で２回洗脱した。ろ過ケーキを４０±５℃及び≦－０．０７ＭＰａの条件下で一定重量となるまで乾燥し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約３００ｍｇ称取し、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約５０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約２６８ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約７２％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図２０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１１１．１℃であることを示した（図１７）。ＴＧＡにより、生成物の１４０℃における重量損失が約３．９％であることを示した（図１８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図１９）。
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
撹拌しながら、秤取した式（Ｉ）化合物アセトン（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の１１．７０倍）に添加して４５～５５℃に昇温した。溶解後、熱いうちに反応混合物をろ過し、ろ液を４５～５５℃に加熱し、水（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の１倍）を添加し、４５～５５℃で攪拌し続け、３０分間内でメタンスルホン酸（重量で、秤取した式
（Ｉ）化合物の０．１８８倍）を滴下し、４５～５５℃で６０±１０分間撹拌した。反応混合物を１．０～２．０時間内で２０～３０℃に降温し、晶析し、１０～３０℃で撹拌しながら、１．０～２．０時間晶析した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトン（重量で、秤取した式（Ｉ）化合物の０．７８倍×２）で２回洗脱した。ろ過ケーキを４０±５℃及び≦－０．０７ＭＰａの条件下で一定重量となるまで乾燥し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約３００ｍｇ称取し、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約５０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約２６８ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約７２％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図２０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図１６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１１１．１℃であることを示した（図１７）。ＴＧＡにより、生成物の１４０℃における重量損失が約３．９％であることを示した（図１８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図１９）。
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ１０－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例５：２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール ２ｍＬと、２当量のメタンスルホン酸希釈溶液（７９８μＬ，１４８ｍｇ／ｍＬ，メタノール中）を添加し、清澄溶液から黄色不透明系となった。ジクロロメタンを２ｍＬ添加し、溶液が清澄となり、引き続き、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）１ｍＬを添加した。５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して約３時間反応し続け、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３８０ｍｇの黄色固体を得、収率が約８５％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図２５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図２１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１３１．７℃であることを示した（図２２）。ＴＧＡにより、生成物の１３０℃における重量損失が約２．４％であることを示した（図２３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図２４）。
２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール ２ｍＬと、２当量のメタンスルホン酸希釈溶液（７９８μＬ，１４８ｍｇ／ｍＬ，メタノール中）を添加し、清澄溶液から黄色不透明系となった。ジクロロメタンを２ｍＬ添加し、溶液が清澄となり、引き続き、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）１ｍＬを添加した。５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して約３時間反応し続け、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３８０ｍｇの黄色固体を得、収率が約８５％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図２５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図２１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１３１．７℃であることを示した（図２２）。ＴＧＡにより、生成物の１３０℃における重量損失が約２．４％であることを示した（図２３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図２４）。
２当量の非晶質メタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ４－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例６：１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、１当量のベンゼンスルホン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、１５ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た後に固体が析出した。懸濁液をドライアイス／エタノール混合物において２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、低結晶度試料を得た。冷凍乾燥後の試料を５ｍＬのメタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）に溶解し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３２０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約８３％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図３０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図２６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１００．７℃及び
１１４．７℃であることを示した（図２７）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約３．８％であることを示した（図２８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図２９）。
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、１当量のベンゼンスルホン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、１５ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た後に固体が析出した。懸濁液をドライアイス／エタノール混合物において２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、低結晶度試料を得た。冷凍乾燥後の試料を５ｍＬのメタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）に溶解し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３２０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約８３％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図３０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図２６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１００．７℃及び
１１４．７℃であることを示した（図２７）。ＴＧＡにより、生成物の１５０℃における重量損失が約３．８％であることを示した（図２８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図２９）。
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－４２－ＳＵ９－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例７：２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、２当量のベンゼンスルホン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、１５ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約３８０ｍｇの黄色固体を得、収率が約８１％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図３５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図３１）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図３２）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約１．９％であることを示した（図３３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図３４）。
２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、２当量のベンゼンスルホン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、１５ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約３８０ｍｇの黄色固体を得、収率が約８１％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図３５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図３１）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図３２）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約１．９％であることを示した（図３３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図３４）。
２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ１－水）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例８：１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１） ５ｍＬと、１当量のエタンスルホン酸希釈溶液（５４１μＬ，１２８ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して引き続き約２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３４０ｍｇの黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図４０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図３６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１０２．４℃であることを示した（図３７）。ＴＧＡにより、生成物の１０１℃における重量損失が約１．６％であることを示した（図３８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図３９）。
１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１） ５ｍＬと、１当量のエタンスルホン酸希釈溶液（５４１μＬ，１２８ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、２５℃に降温して引き続き約２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３４０ｍｇの黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図４０）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図３６）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１０２．４℃であることを示した（図３７）。ＴＧＡにより、生成物の１０１℃における重量損失が約１．６％であることを示した（図３８）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図３９）。
１当量の非晶質エタンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２８－ＳＵ７－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例９：１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、１当量のマレイン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、２０ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約３３０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約８９％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成
物が不規則な試料であることを示した（図４５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図４１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８９．２℃及び１２５．２℃であることを示した（図４２）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約０．９％であることを示した（図４３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図４４）。
１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、１当量のマレイン酸とともに２５０ｍＬの丸底フラスコに放置して、２０ｍＬの水を添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄溶液を得た。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、約３３０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約８９％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成
物が不規則な試料であることを示した（図４５）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図４１）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８９．２℃及び１２５．２℃であることを示した（図４２）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約０．９％であることを示した（図４３）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図４４）。
１当量の非晶質マレイン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３０－ＳＵ２－水）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例１０：１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１） ２０ｍＬと、１当量の臭化水素酸希釈溶液（７２８μＬ，７０ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄に近い溶液（微量の不溶性不純物を有する）を得た。不純物を０．４５μｍのろ過膜でろ過し、清澄溶液を得、得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３１０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が棒状及び塊状の試料であることを示した（図５０）。ＸＲＰＤにより、生成物が高い結晶度を有することを示した（図４６）。ＤＳＣにより、生成物が約３０℃から脱水し始めることを示した（図４７）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約１．８％であることを示した（図４８）。ＫＦにより、生成物が１．９％の水を含有することを示した。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ臭化物イオンの濃度が６８．１ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１である。
１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約３００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１） ２０ｍＬと、１当量の臭化水素酸希釈溶液（７２８μＬ，７０ｍｇ／ｍＬ，メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）中）とを添加し、５０℃で２時間反応させ、清澄に近い溶液（微量の不溶性不純物を有する）を得た。不純物を０．４５μｍのろ過膜でろ過し、清澄溶液を得、得られた清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、約３１０ｍｇの淡黄色固体を得、収率が約９０％であった。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．９％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が棒状及び塊状の試料であることを示した（図５０）。ＸＲＰＤにより、生成物が高い結晶度を有することを示した（図４６）。ＤＳＣにより、生成物が約３０℃から脱水し始めることを示した（図４７）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約１．８％であることを示した（図４８）。ＫＦにより、生成物が１．９％の水を含有することを示した。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ臭化物イオンの濃度が６８．１ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１である。
１当量の結晶質臭化水素酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－３３－ＳＵ８－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で合理である。
実施例１１：非晶質硝酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１８－ＲＶ７－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、２当量の硝酸希釈溶液（１４４μＬ，１８０ｍｇ／ｍＬ，１，４－ジオキサン中），５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約８０ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硝酸塩を得た。
ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５１）。１Ｈ－ＮＭＲにより生成物の分解発生を示した（図５２）。
非晶質硝酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１８－ＲＶ７－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、２当量の硝酸希釈溶液（１４４μＬ，１８０ｍｇ／ｍＬ，１，４－ジオキサン中），５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約８０ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硝酸塩を得た。
ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５１）。１Ｈ－ＮＭＲにより生成物の分解発生を示した（図５２）。
非晶質硝酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１８－ＲＶ７－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定である。
実施例１２：非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、２当量の硫酸希釈溶液（２２８μＬ，１８０．３ｍｇ／ｍＬ，１，４－ジオキサン中）を添加し、５０℃で２時間反応させた。
得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約８０ｍｇ称取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／アセトニトリル（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硫酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図５７）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５３）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１０３．３℃及び１５２．８℃であることを示した（図５４）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約３．２％であることを示した（図５５）。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ硫酸イオンの濃度が１６２．５ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１．７であり、不合理である。
非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）は、製造終了時に化学的に安定しているが、一定の吸湿性を有するため、物理的には不安定であり、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、２当量の硫酸希釈溶液（２２８μＬ，１８０．３ｍｇ／ｍＬ，１，４－ジオキサン中）を添加し、５０℃で２時間反応させた。
得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。
得られた非晶質に近い物質を約８０ｍｇ称取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／アセトニトリル（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質硫酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図５７）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５３）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が１０３．３℃及び１５２．８℃であることを示した（図５４）。ＴＧＡにより、生成物の１００℃における重量損失が約３．２％であることを示した（図５５）。ＩＣにより、生成物の遊離塩基の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、かつ硫酸イオンの濃度が１６２．５ｍｇ／Ｌであることを示したので、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１．７であり、不合理である。
非晶質硫酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１５－ＲＶ３－メタノール－アセトニトリル）は、製造終了時に化学的に安定しているが、一定の吸湿性を有するため、物理的には不安定であり、かつ、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例１３：２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、２当量のｐ－トルエンスルホン酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。得られた非晶質に近い物質を、１０ｍＬの水の中で十分に溶解し、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．６％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が塊状の試料であることを示した（図６２）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５８）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が９８．４℃であることを示した（図５９）。ＴＧＡにより、生成物の１４０℃における重量損失が約３．８％であることを示した（図６０）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図６１）。
２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）は、製造終了時に化学的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、環境条件へ短時間露出するとすぐに固結してガラス状に融合する（図６３）ので、物理的には不安定である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、２当量のｐ－トルエンスルホン酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質に近い物質を得た。得られた非晶質に近い物質を、１０ｍＬの水の中で十分に溶解し、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により水を除去し、２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．６％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が塊状の試料であることを示した（図６２）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図５８）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が９８．４℃であることを示した（図５９）。ＴＧＡにより、生成物の１４０℃における重量損失が約３．８％であることを示した（図６０）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：２であることを示した（図６１）。
２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２３－ＦＤ１１－水）は、製造終了時に化学的に安定しており、かつ、塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、環境条件へ短時間露出するとすぐに固結してガラス状に融合する（図６３）ので、物理的には不安定である。
実施例１４：非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオキサン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のスルホサリチル酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図６８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６４）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が７２．１℃であることを示した（図６５）。ＴＧＡにより、生成物の８０℃における重量損失が約１．２％であることを示した（図６６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：０．８であることを示し（図６７）、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオ
キサン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のスルホサリチル酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．７％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図６８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６４）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が７２．１℃であることを示した（図６５）。ＴＧＡにより、生成物の８０℃における重量損失が約１．２％であることを示した（図６６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：０．８であることを示し（図６７）、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１３－１，４－ジオ
キサン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例１５：非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、２当量のスルホサリチル酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．８％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図７３）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６９）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８６．３℃であることを示した（図７０）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約２．７％であることを示した（図７１）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１．５であることを示し（図７２）、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、２当量のスルホサリチル酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させ、得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、非晶質スルホサリチル酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９９．８％であることを示した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図７３）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図６９）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８６．３℃であることを示した（図７０）。ＴＧＡにより、生成物の１１０℃における重量損失が約２．７％であることを示した（図７１）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１．５であることを示し（図７２）、不合理である。
非晶質スルホサリチル酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－２５－ＦＤ１２－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に化学的及び物理的に安定しているが、塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例１６：非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のＬ－リンゴ酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約８０ｍｇ称取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９１．１％であることを示し、すなわち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図７８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図７４）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８０．８℃であることを示した（図７５）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約３．３％であることを示した（図７６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：０．６であることを示し（図７７）、不合理である。
非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定であり、かつ塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のＬ－リンゴ酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、高結晶度物質を得た。
得られた高結晶度物質を約８０ｍｇ称取し、４０ｍＬガラスフラスコに放置して、メタノール／ジクロロメタン（ｖ：ｖ＝１：１）を約１０ｍＬ添加し、清澄溶液を得た。当該清澄溶液を高速揮発法により溶媒除去し、非晶質Ｌ－リンゴ酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９１．１％であることを示し、すなわち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。ＰＬＭにより、生成物が不規則な試料であることを示した（図７８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図７４）。ＤＳＣにより、生成物のガラス転換温度が８０．８℃であることを示した（図７５）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約３．３％であることを示した（図７６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：０．６であることを示し（図７７）、不合理である。
非晶質Ｌ－リンゴ酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１７－ＲＶ６－メタノール－ジクロロメタン）は、製造終了時に少なくとも化学的に不安定であり、かつ塩基：酸の化学量論比の点で不合理である。
実施例１７：１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のクエン酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、１当量の非晶質クエン酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９４．４％であることを示し、即ち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。ＰＬＭ
により、生成物が不規則な試料であることを示した（図８３）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図７９）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図８０）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約９．６％であることを示した（図８１）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図８２）。
１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のクエン酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、１当量の非晶質クエン酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の純度が９４．４％であることを示し、即ち、製造前の塩の遊離塩基の純度と比べて、製造終了時に得られた前記塩の純度が明らかに低下した。ＰＬＭ
により、生成物が不規則な試料であることを示した（図８３）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図７９）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図８０）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約９．６％であることを示した（図８１）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図８２）。
１当量の非晶質クエン酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ６－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
実施例１８：１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のＬ－酒石酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の分解発生を示した（図８８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図８４）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図８５）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約８．７％であることを示した（図８６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図８７）。
１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
式（Ｉ）化合物（純度９９．９％）を約１００ｍｇ秤取し、１当量のＬ－酒石酸とともに４０ｍＬガラスフラスコに放置して、１，４－ジオキサンを１０ｍＬ添加し、５０℃で２時間反応させた。得られた清澄溶液をドライアイス／エタノール混合物中で２時間予め凍結し、その後、冷凍乾燥法により１，４－ジオキサンを除去し、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩を得た。
ＨＰＬＣにより、生成物の分解発生を示した（図８８）。ＸＲＰＤにより、生成物が非晶質であることを示した（図８４）。ＤＳＣにより、生成物がガラス転換温度を有さないことを示した（図８５）。ＴＧＡにより、生成物の１２０℃における重量損失が約８．７％であることを示した（図８６）。１Ｈ－ＮＭＲにより、生成物中の塩基：酸の化学量論比が約１：１であることを示した（図８７）。
１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩（試料番号：Ｙ１１５２６－１０－ＦＤ７－１，４－ジオキサン）は、製造終了時に塩基：酸の化学量論比の点では合理であるが、少なくとも化学的に不安定である。
実施例１～１８からわかるように、
塩基：酸の仕込みモル比が１：１である場合、スルホサリチル酸及びＬ－リンゴ酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができず、
塩基：酸の仕込みモル比が１：１である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びＬ－酒石酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができ、
塩基：酸の仕込みモル比が１：２である場合、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができず、及び
塩基：酸の仕込みモル比が１：２である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができる。
塩基：酸の仕込みモル比が１：１である場合、スルホサリチル酸及びＬ－リンゴ酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができず、
塩基：酸の仕込みモル比が１：１である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、マレイン酸、臭化水素酸、クエン酸及びＬ－酒石酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：１の化学量論比を有させることができ、
塩基：酸の仕込みモル比が１：２である場合、硝酸、硫酸及びスルホサリチル酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができず、及び
塩基：酸の仕込みモル比が１：２である場合、塩酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸は、得られた塩に式（Ｉ）化合物：酸＝１：２の化学量論比を有させることができる。
実施例１～１８からわかるように、
１当量の非晶質クエン酸塩、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質Ｌ－リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であり、
２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩及び非晶質硫酸塩は、製造終了時に、物理的には不安定であり、及び
１当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質塩酸塩、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩、１当量の非晶質マレイン酸塩、１当量の結晶質臭化水素酸塩及び非晶質スルホサリチル酸塩は、製造終了時に、化学的及び物理的に安定している。
１当量の非晶質クエン酸塩、１当量の非晶質Ｌ－酒石酸塩、非晶質硝酸塩及び非晶質Ｌ－リンゴ酸塩は、製造終了時に化学的には不安定であり、
２当量の非晶質ｐ－トルエンスルホン酸塩及び非晶質硫酸塩は、製造終了時に、物理的には不安定であり、及び
１当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質塩酸塩、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩、１当量の非晶質マレイン酸塩、１当量の結晶質臭化水素酸塩及び非晶質スルホサリチル酸塩は、製造終了時に、化学的及び物理的に安定している。
実施例１９：固体貯蔵安全性試験
各種の非晶質固形塩を秤取し（２ｍｇの試料を２部秤取して固体の貯蔵安全性研究に用
いた後に純度測定を行い、１０ｍｇの試料を１部秤取して固体の貯蔵安全性に用いた後にＸＲＰＤ測定を行う）、ガラスフラスコに放置した。２５℃／６０％ＲＨでの固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を２５℃／６０％ＲＨで定温定湿箱中に開放放置し、光を避けて１週間放置し（すなわち、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」）、また、６０℃での固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を６０℃オーブン中に密閉放置し、光を避けて１週間加熱し（すなわち、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」）、その後、試料を取り出し、純度測定、結晶形態検出及び外観観察をそれぞれ行った。
実施例１～１０に対して上記固体貯蔵安全性試験を行い、結果を表１に示す。
各種の非晶質固形塩を秤取し（２ｍｇの試料を２部秤取して固体の貯蔵安全性研究に用
いた後に純度測定を行い、１０ｍｇの試料を１部秤取して固体の貯蔵安全性に用いた後にＸＲＰＤ測定を行う）、ガラスフラスコに放置した。２５℃／６０％ＲＨでの固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を２５℃／６０％ＲＨで定温定湿箱中に開放放置し、光を避けて１週間放置し（すなわち、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」）、また、６０℃での固体貯蔵安全性試験において、非晶質固形塩を６０℃オーブン中に密閉放置し、光を避けて１週間加熱し（すなわち、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」）、その後、試料を取り出し、純度測定、結晶形態検出及び外観観察をそれぞれ行った。
実施例１～１０に対して上記固体貯蔵安全性試験を行い、結果を表１に示す。
非晶質遊離塩基は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で、良好な物理的安定性及び化学的安定性を示し、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で非晶質転換から中等結晶度へ変化した。
１当量の非晶質塩酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示し、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生した（約２％）。
２当量の非晶質塩酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色し、一定の吸湿性を示し（一部凝集）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の２つの貯蔵安全性試験条件下で共に良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
２当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で非晶質転換から低結晶度へ変化し、かつ、一定の吸湿性を示し（凝集）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で一定の吸湿性を示した（一部凝集）。
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生し（約２％）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間
」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色して明らかな吸湿性を示し（固結してガラス状に融合）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色して明らかな吸湿性を示し（固結してガラス状に融合）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
１当量の非晶質エタンスルホン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で明らかな吸湿性を示し（固結してガラス状に融合）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で軽く変色して一定の吸湿性を示し（凝集）、「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵安全性試験条件下で純度低下が発生し（約２％）、かつ非晶質転換から低結晶度へ変化した。
１当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の２つの貯蔵安全性試験条件下で共に良好な物理的安定性及び化学的安定性を示した。
実施例１９からわかるように、
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質塩酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下化学的には不安定であり、
２当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であり、及び
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩及び１当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定している。
１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質塩酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下化学的には不安定であり、
２当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び／又は「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、物理的には不安定であり、及び
１当量の非晶質メタンスルホン酸塩及び１当量の結晶質臭化水素酸塩は、「固体／２５℃／６０％ＲＨ／開放／１週間」及び「固体／６０℃／密閉容器／１週間」の貯蔵条件下、化学的及び物理的に安定している。
実施例２０：固体溶解度試験
各種の非晶質固形塩（２０ｍｇの遊離塩基に相当）５部を秤取し、それぞれ１０ｍＬ以下の溶媒（０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ １．０）、５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ ４．５）、ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ５．０）、ＦａＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ６．５）及びＳＧＦ（ｐＨ ２．０））に添加し、３７℃で２時間撹拌した。その後、懸濁液を３７℃で遠心し、上清液をＨＰＬＣで溶解度測定を行い、固体部分のＸＲＰＤを測定した。目標溶解度が少なくとも２ｍｇ（遊離塩基で）／ｍＬであった。
各種の非晶質固形塩（２０ｍｇの遊離塩基に相当）５部を秤取し、それぞれ１０ｍＬ以下の溶媒（０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ １．０）、５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ ４．５）、ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ５．０）、ＦａＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ６．５）及びＳＧＦ（ｐＨ ２．０））に添加し、３７℃で２時間撹拌した。その後、懸濁液を３７℃で遠心し、上清液をＨＰＬＣで溶解度測定を行い、固体部分のＸＲＰＤを測定した。目標溶解度が少なくとも２ｍｇ（遊離塩基で）／ｍＬであった。
実施例１～１０に対して、上記の２時間固体溶解度試験を行い、結果を表２に示す。同様に、実施例１及び４に対して２４時間固体溶解度試験を行い、結果を表３に示す。
２時間固体溶解度試験において、２当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩は、０．１Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ １．０）中で、１当量の結晶質臭化水素酸塩は、ＦａＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ６．５）中で、２ｍｇ／ｍＬの溶解度を満たさず、１当量の非晶質塩酸塩、２当量の非晶質塩酸塩、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩、２当量の非晶質メタンスルホン酸塩、１当量の非晶質ベンゼンスルホン酸塩、１当量の非晶質エタンスルホン酸塩及び１当量の非晶質マレイン酸塩は、全ての測定溶媒中でいずれも２ｍｇ／ｍＬ超えの溶解度を有する。なお、２４時間固体溶解度試験において、非晶質遊離塩基および１当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、ＦｅＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ５．０）及びＦａＳＳＩＦ－Ｖ１（ｐＨ ６．５）中で２ｍｇ／ｍＬ超えの溶解度を有する。
実施例１～２０からわかるように、１当量の非晶質メタンスルホン酸塩は、合理的な塩形成当量比、より良い化学的安定性、より良い物理的安定性及びより良い溶解度を同時に有している。
実施例２１：Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
Ａ．肝心な中間体６の合成：
工程１：トルエン（６Ｖ）とｏ－キシレン（６Ｖ）とを、反応フラスコに添加し、撹拌し、６０～７０℃に昇温し、出発原料１（１．０ｅｑ）と化合物２（１．２ｅｑ）とを順次に反応フラスコに添加し、１１０～１２０℃に昇温して撹拌しながら１６～１９ｈ反応させ、２０～３０℃に降温して撹拌しながら３ｈ晶析し、ろ過し、アセトニトリル（１Ｖ×２）でろ過ケーキを２回洗脱し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体３を得、収率が７５％であり、純度が９６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）： δ ３．９１（ｓ，３ Ｈ），７．３５ － ７．４４（ｍ，３ Ｈ），８．３０（ｓ，１ Ｈ），８．５０ － ８．５５（ｍ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
工程２：中間体３（１．０ｅｑ）とテトラヒドロフラン（２０Ｖ）とを反応フラスコに添加し、０～２０℃で撹拌し、１０％ ＮａＳＣＨ３（１．１ｅｑ）を反応釜にゆっくり添加し、温度を０～２０℃に制御し、撹拌しながら１～２ｈ反応させ、反応液に水（４０Ｖ）を添加し、撹拌し、温度を０～２０℃に制御し、ろ過し、水（１Ｖ×２）でろ過ケーキを２回洗脱し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、粗品を得た。粗品とＤＭＡ（８Ｖ）とを順次に反応フラスコに添加し、７０～８０℃に昇温して溶解して透明になった後に、反応釜にＡＣＮ（１２Ｖ）をゆっくり添加し、温度を７０～８０℃に制御し、３０ｍｉｎ撹拌し、２０～３０℃に降温して、１～２ｈ撹拌し、ろ過し、アセトニトリル（１Ｖ×２）でろ過ケーキを洗浄し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体４を得、収率が６８％であり、純度が９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ２．６６（ｓ，３ Ｈ），３．９３（ｓ，３ Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，２ Ｈ），７．６０ － ７．６２（ｍ，１ Ｈ），８．３４ － ８．３８（ｍ，２ Ｈ），８．６０（ｓ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
工程３：ＡＣＮ（１５Ｖ）と出発原料５（１．１ｅｑ）とを反応フラスコに添加し、さらに、ＴｓＯＨ（０．２ｅｑ）と中間体４（１．０ｅｑ）とを反応フラスコに添加し、７０～８０℃に昇温し、撹拌しながら４～６ｈ反応し、熱いうちにろ過し、ろ過ケーキをＡＣＮ（５Ｖ）に添加し、６０～７０℃に昇温して３０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちにろ過し、ろ過ケーキをＡＣＮ（２Ｖ×２）で２回洗浄した。ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体６を得、収率が８６％であり、純度が９７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ２．５８（ｓ，１ Ｈ），３．９０（ｓ，１ Ｈ），３．９９（ｓ，１ Ｈ），７．１７（ｓ，１ Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．３８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３６（ｓ，１ Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．５０ Ｈｚ，１ Ｈ），９．１６（ｓ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
Ｂ．目標化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
工程４：ＤＭＡ（４．６８ｇ）を秤取して反応フラスコに添加し、撹拌し、５０～６０℃に昇温し、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｇ）と出発原料７（０．３０ｇ）とを秤取して反応系に添加し、５０～６０℃で撹拌し、中間体６（１ｇ）を秤取して、５０～６０℃で反応系に添加して撹拌し、反応系を７５～８５℃に昇温し、反応液を７５～８５℃で撹拌しながら４～５ｈ反応し、サンプリングしてＨＰＬＣにより検出し、中間体６≦０．５％となると、反応を停止した（中間体６＞０．５％であると、反応時間を延長し、１～２ｈにつきサンプリングし、中間体６≦０．５％とんると、反応を停止する）。反応混合液を、シリカゲルカラムでクロマトグラフーして、中間体８を得、収率が７２％であり、純度９９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ２．１６（ｓ，６ Ｈ），２．４６ － ２．４９（ｍ，２ Ｈ），２．５５（ｓ，３ Ｈ），２．８８（ｓ，３ Ｈ），３．３０（ｔ，２ Ｈ），３．８８（ｓ，３ Ｈ），３．９２（ｓ，３ Ｈ），６．８２（ｓ，１ Ｈ），７．２４（ｍ，２ Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３２－ ８．４０（ｍ，３ Ｈ），８．９０（ｓ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
工程５：Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４．００ｇ）と水（４．５０ｇ）とを秤取して高圧反応釜に添加し、中間体８（１ｇ）を秤取して２－ＭｅＴＨＦ（１２．９０ｇ）に添加し、撹拌し、用意し、中間体８の２－ＭｅＴＨＦ混合物を１０Ｌの高圧反応釜に放置して、高圧釜中で反応系をアルゴンガス又は窒素ガスで３回置換し、さらに水素ガスで３回置換し、水素ガスの圧力を０．２～０．６Ｍｐａに制御し、撹拌した。６０～７０℃に昇温し、水素ガス圧力が０．２～０．６Ｍｐａであり、撹拌しながら１０～１２ｈ反応させ、反応混合液をシリカゲルカラムでクロマトグラフーして中間体９を得、収率が６３％であり、純度が９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ２．１８（ｓ，６ Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．５７ Ｈｚ，２ Ｈ），２．６５（ｓ，３ Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．３５（ｓ，３ Ｈ），３．８８（ｓ，３ Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），６．７７（ｓ，１ Ｈ），７．１２（ｓ，２ Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），８．５３（ｓ，１ Ｈ），８．６７（ｓ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
工程６：テトラヒドロフラン（８．９０ｇ）を秤取し、ガラス反応フラスコに添加し、撹拌し、中間体９（１ｇ）を秤取して反応フラスコに添加し、撹拌しながら溶解した。－３０～－２０℃に降温し、３－クロロプロピオニルクロリド（０．３４ｇ）を秤取して、－３０～－２０℃で反応フラスコにゆっくり滴下し、－３０～－１０℃で撹拌しながら０
．５～１．０ｈ反応した。
工程７：反応フラスコに水酸化ナトリウム溶液を添加し（水酸化ナトリウム（０．４５ｇ）を水（２．００ｇ）に溶解し、完全溶解となるまで撹拌した）、４５～５５℃に昇温し、温度を維持しながら１２～１４ｈ反応させて撹拌し、反応混合液を、抽出及びシリカゲルカラムによるクロマトグラフーして目標式（Ｉ）化合物を得、収率が７２％であり、純度が９９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ － ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７ － ６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ １６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ。
Ａ．肝心な中間体６の合成：
工程１：トルエン（６Ｖ）とｏ－キシレン（６Ｖ）とを、反応フラスコに添加し、撹拌し、６０～７０℃に昇温し、出発原料１（１．０ｅｑ）と化合物２（１．２ｅｑ）とを順次に反応フラスコに添加し、１１０～１２０℃に昇温して撹拌しながら１６～１９ｈ反応させ、２０～３０℃に降温して撹拌しながら３ｈ晶析し、ろ過し、アセトニトリル（１Ｖ×２）でろ過ケーキを２回洗脱し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体３を得、収率が７５％であり、純度が９６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）： δ ３．９１（ｓ，３ Ｈ），７．３５ － ７．４４（ｍ，３ Ｈ），８．３０（ｓ，１ Ｈ），８．５０ － ８．５５（ｍ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
工程２：中間体３（１．０ｅｑ）とテトラヒドロフラン（２０Ｖ）とを反応フラスコに添加し、０～２０℃で撹拌し、１０％ ＮａＳＣＨ３（１．１ｅｑ）を反応釜にゆっくり添加し、温度を０～２０℃に制御し、撹拌しながら１～２ｈ反応させ、反応液に水（４０Ｖ）を添加し、撹拌し、温度を０～２０℃に制御し、ろ過し、水（１Ｖ×２）でろ過ケーキを２回洗脱し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、粗品を得た。粗品とＤＭＡ（８Ｖ）とを順次に反応フラスコに添加し、７０～８０℃に昇温して溶解して透明になった後に、反応釜にＡＣＮ（１２Ｖ）をゆっくり添加し、温度を７０～８０℃に制御し、３０ｍｉｎ撹拌し、２０～３０℃に降温して、１～２ｈ撹拌し、ろ過し、アセトニトリル（１Ｖ×２）でろ過ケーキを洗浄し、ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体４を得、収率が６８％であり、純度が９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ２．６６（ｓ，３ Ｈ），３．９３（ｓ，３ Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，２ Ｈ），７．６０ － ７．６２（ｍ，１ Ｈ），８．３４ － ８．３８（ｍ，２ Ｈ），８．６０（ｓ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
工程３：ＡＣＮ（１５Ｖ）と出発原料５（１．１ｅｑ）とを反応フラスコに添加し、さらに、ＴｓＯＨ（０．２ｅｑ）と中間体４（１．０ｅｑ）とを反応フラスコに添加し、７０～８０℃に昇温し、撹拌しながら４～６ｈ反応し、熱いうちにろ過し、ろ過ケーキをＡＣＮ（５Ｖ）に添加し、６０～７０℃に昇温して３０ｍｉｎ撹拌し、熱いうちにろ過し、ろ過ケーキをＡＣＮ（２Ｖ×２）で２回洗浄した。ろ過ケーキを一定の重量となるまで乾燥し、中間体６を得、収率が８６％であり、純度が９７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ２．５８（ｓ，１ Ｈ），３．９０（ｓ，１ Ｈ），３．９９（ｓ，１ Ｈ），７．１７（ｓ，１ Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．５０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１３．３８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３６（ｓ，１ Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．５０ Ｈｚ，１ Ｈ），９．１６（ｓ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
Ｂ．目標化合物Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
工程４：ＤＭＡ（４．６８ｇ）を秤取して反応フラスコに添加し、撹拌し、５０～６０℃に昇温し、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｇ）と出発原料７（０．３０ｇ）とを秤取して反応系に添加し、５０～６０℃で撹拌し、中間体６（１ｇ）を秤取して、５０～６０℃で反応系に添加して撹拌し、反応系を７５～８５℃に昇温し、反応液を７５～８５℃で撹拌しながら４～５ｈ反応し、サンプリングしてＨＰＬＣにより検出し、中間体６≦０．５％となると、反応を停止した（中間体６＞０．５％であると、反応時間を延長し、１～２ｈにつきサンプリングし、中間体６≦０．５％とんると、反応を停止する）。反応混合液を、シリカゲルカラムでクロマトグラフーして、中間体８を得、収率が７２％であり、純度９９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ２．１６（ｓ，６ Ｈ），２．４６ － ２．４９（ｍ，２ Ｈ），２．５５（ｓ，３ Ｈ），２．８８（ｓ，３ Ｈ），３．３０（ｔ，２ Ｈ），３．８８（ｓ，３ Ｈ），３．９２（ｓ，３ Ｈ），６．８２（ｓ，１ Ｈ），７．２４（ｍ，２ Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３２－ ８．４０（ｍ，３ Ｈ），８．９０（ｓ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
工程５：Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（４．００ｇ）と水（４．５０ｇ）とを秤取して高圧反応釜に添加し、中間体８（１ｇ）を秤取して２－ＭｅＴＨＦ（１２．９０ｇ）に添加し、撹拌し、用意し、中間体８の２－ＭｅＴＨＦ混合物を１０Ｌの高圧反応釜に放置して、高圧釜中で反応系をアルゴンガス又は窒素ガスで３回置換し、さらに水素ガスで３回置換し、水素ガスの圧力を０．２～０．６Ｍｐａに制御し、撹拌した。６０～７０℃に昇温し、水素ガス圧力が０．２～０．６Ｍｐａであり、撹拌しながら１０～１２ｈ反応させ、反応混合液をシリカゲルカラムでクロマトグラフーして中間体９を得、収率が６３％であり、純度が９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ２．１８（ｓ，６ Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．５７ Ｈｚ，２ Ｈ），２．６５（ｓ，３ Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．３８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．３５（ｓ，３ Ｈ），３．８８（ｓ，３ Ｈ），４．６７（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），６．７７（ｓ，１ Ｈ），７．１２（ｓ，２ Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４４ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ，１ Ｈ），８．３２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），８．５３（ｓ，１ Ｈ），８．６７（ｓ，１ Ｈ） ｐｐｍ。
工程６：テトラヒドロフラン（８．９０ｇ）を秤取し、ガラス反応フラスコに添加し、撹拌し、中間体９（１ｇ）を秤取して反応フラスコに添加し、撹拌しながら溶解した。－３０～－２０℃に降温し、３－クロロプロピオニルクロリド（０．３４ｇ）を秤取して、－３０～－２０℃で反応フラスコにゆっくり滴下し、－３０～－１０℃で撹拌しながら０
．５～１．０ｈ反応した。
工程７：反応フラスコに水酸化ナトリウム溶液を添加し（水酸化ナトリウム（０．４５ｇ）を水（２．００ｇ）に溶解し、完全溶解となるまで撹拌した）、４５～５５℃に昇温し、温度を維持しながら１２～１４ｈ反応させて撹拌し、反応混合液を、抽出及びシリカゲルカラムによるクロマトグラフーして目標式（Ｉ）化合物を得、収率が７２％であり、純度が９９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ － ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７ － ６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ １６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ。
実施例２２：Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａの製造
Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド ８００ｍｇを丸底フラスコに添加し、０．４ｍＬの水を丸底フラスコに添加し、１５２ｍｇのメタンスルホン酸を溶解した５ｍＬのアセトンを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約３日間撹拌した後、固体を遠心分離し、５０℃で１時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が８５．０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ － ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７ － ６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ １６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ。
検出しところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＩ－Ａの粉末Ｘ線回折は、７．２２°±０．２°、８．６２°±０．２°、９．４８°±０．２°、１０．３６°±０．２°、１５．１２°±０．２°、１５．７４°±０．２°、１６．４６°±０．２°、１６．９２°±０．２°、１７．７０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．３０°±０．２°、１９．６２°±０．２°、２０．３６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２２．２８°±０．２°、２４．０６°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．５４°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．２４°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）は、図１０５に示す
通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＩ－Ａは、２００．０℃に加熱した場合、重量損失が約０．５６％であり、２５５．９℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は、図１０６に示す通りである。
Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド ８００ｍｇを丸底フラスコに添加し、０．４ｍＬの水を丸底フラスコに添加し、１５２ｍｇのメタンスルホン酸を溶解した５ｍＬのアセトンを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約３日間撹拌した後、固体を遠心分離し、５０℃で１時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が８５．０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ － ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７ － ６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ １６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ。
検出しところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＩ－Ａの粉末Ｘ線回折は、７．２２°±０．２°、８．６２°±０．２°、９．４８°±０．２°、１０．３６°±０．２°、１５．１２°±０．２°、１５．７４°±０．２°、１６．４６°±０．２°、１６．９２°±０．２°、１７．７０°±０．２°、１８．９４°±０．２°、１９．３０°±０．２°、１９．６２°±０．２°、２０．３６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２２．２８°±０．２°、２４．０６°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．５４°±０．２°、２５．８２°±０．２°、２６．２４°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）は、図１０５に示す
通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＩ－Ａは、２００．０℃に加熱した場合、重量損失が約０．５６％であり、２５５．９℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は、図１０６に示す通りである。
実施例２３：Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａの製造
Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド ８００ｍｇを丸底フラスコに添加し、１３２μＬの濃塩酸（約３７％）を溶解した５ｍＬのエタノールを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約３日間撹拌した後、固体を遠心分離し、５０℃で１時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が７９．４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ － ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７ － ６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ １６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＩＩ－Ａの粉末Ｘ線回折は、６．５５°±０．２°、１０．３６°±０．２°、１２．２８°±０．２°、１３．１０°±０．２°、１４．０８°±０．２°、１４．４５°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１７．３３°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．５７°±０．２°、２１．１５°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２４．３０°±０．２°、２４．８５°±０．２°、２５．８７°±０．２°、３３．２９°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）は、図１０７に示す通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＩＩ－Ａは、１５０．０℃に加熱した場合、重量損失が約１．０５％であり、１９３．３℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は、図１０８に示す通りである。
Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド ８００ｍｇを丸底フラスコに添加し、１３２μＬの濃塩酸（約３７％）を溶解した５ｍＬのエタノールを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約３日間撹拌した後、固体を遠心分離し、５０℃で１時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が７９．４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ － ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７ － ６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ １６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．８，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＩＩ－Ａの粉末Ｘ線回折は、６．５５°±０．２°、１０．３６°±０．２°、１２．２８°±０．２°、１３．１０°±０．２°、１４．０８°±０．２°、１４．４５°±０．２°、１５．９８°±０．２°、１７．３３°±０．２°、１９．０７°±０．２°、１９．５７°±０．２°、２１．１５°±０．２°、２１．７２°±０．２°、２４．３０°±０．２°、２４．８５°±０．２°、２５．８７°±０．２°、３３．２９°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）は、図１０７に示す通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＩＩ－Ａは、１５０．０℃に加熱した場合、重量損失が約１．０５％であり、１９３．３℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は、図１０８に示す通りである。
実施例２４：Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの製造
Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド ８００ｍｇを丸底フラスコに添加し、０．４ｍＬの水を丸底フラスコに添加し、１８４ｍｇのマレイン酸を溶解した５ｍＬのエタノールを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約３日間撹拌した後、固体を遠心分離し、５０℃で１時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が８３．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ － ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７ － ６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ １６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．８，１．９
Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＶ－Ｃの粉末Ｘ線回折は、６．４７°±０．２°、８．４４°±０．２°、９．１５°±０．２°、１０．６３°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１５．４８°±０．２°、１６．４２°±０．２°、１７．００°±０．２°、１８．１９°±０．２°、２０．７１°±０．２°、２２．４３°±０．２°、２５．７６°±０．２°、２８．７０°±０．２°、３１．３９°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）は、図１０９に示す通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＶ－Ｃは、２２０．０℃に加熱した場合、重量損失が約１．９６％であり、２５５．５℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は図１１０に示す通りである。
Ｎ－（２－（（２－（ジメチルアミノ）エチル（メチル）アミノ）－４－メトキシ－５－（（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド ８００ｍｇを丸底フラスコに添加し、０．４ｍＬの水を丸底フラスコに添加し、１８４ｍｇのマレイン酸を溶解した５ｍＬのエタノールを丸底フラスコに添加し、室温で懸濁して約３日間撹拌した後、固体を遠心分離し、５０℃で１時間真空乾燥して目標生成物を得た。収率が８３．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．１，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．３，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ － ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７ － ６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ １６．８，９．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．８，１．９
Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，６Ｈ） ｐｐｍ。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＶ－Ｃの粉末Ｘ線回折は、６．４７°±０．２°、８．４４°±０．２°、９．１５°±０．２°、１０．６３°±０．２°、１２．７０°±０．２°、１５．４８°±０．２°、１６．４２°±０．２°、１７．００°±０．２°、１８．１９°±０．２°、２０．７１°±０．２°、２２．４３°±０．２°、２５．７６°±０．２°、２８．７０°±０．２°、３１．３９°±０．２°にて回折角２θ値で表される特徴ピークを有する。その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）は、図１０９に示す通りである。
検出したところ、本実施例で得られた結晶形態ＩＶ－Ｃは、２２０．０℃に加熱した場合、重量損失が約１．９６％であり、２５５．５℃に加熱してから吸熱ピークが現れ、その熱重量分析図（ＴＧＡ）／示差走査熱量分析図（ＤＳＣ）は図１１０に示す通りである。
測定実施例１：オスＨａｎ－Ｗｉｓｔｅｒラット薬物吸収試験
静脈投与：健康オスＨａｎ－Ｗｉｓｔｅｒラット合計３匹、体重２５０～３５０ｇ、北京維通利華試験動物技術有限公司により提供される。それぞれ下記の表１に示す用量（遊離塩基で計算）で上記実施例２１の化合物を静脈投与し、投与前及び投与後１５ｍｉｎ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、８．０ｈ、１２ｈ及び２４ｈで頸静脈穿刺により０．０５ｍＬの血を採集し、分離して血漿を作製し、液体クロマトグラフィ－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）で血漿中の薬物の濃度を測定し、薬物濃度－時間グラフを得た。
主な薬物動態学的なパラメータを下記の表１に示す。
静脈投与：健康オスＨａｎ－Ｗｉｓｔｅｒラット合計３匹、体重２５０～３５０ｇ、北京維通利華試験動物技術有限公司により提供される。それぞれ下記の表１に示す用量（遊離塩基で計算）で上記実施例２１の化合物を静脈投与し、投与前及び投与後１５ｍｉｎ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、８．０ｈ、１２ｈ及び２４ｈで頸静脈穿刺により０．０５ｍＬの血を採集し、分離して血漿を作製し、液体クロマトグラフィ－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）で血漿中の薬物の濃度を測定し、薬物濃度－時間グラフを得た。
主な薬物動態学的なパラメータを下記の表１に示す。
胃内投与：健康オスＨａｎ－Ｗｉｓｔｅｒラット合計１２匹、体重２５０～３５０ｇ、北京維通利華試験動物技術有限公司により提供され、ランダムに４つの群に分ける。それぞれ下記の表２に示す用量（遊離塩基で計算）で上記実施例２１、実施例２２、実施例２３及び実施例２４の化合物を胃内投与し、投与前及び投与後１５ｍｉｎ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、８．０ｈ、１２ｈ及び２４ｈで頸静脈穿刺により０．０５ｍＬの血を採集し、分離して血漿を作製し、液体クロマトグラフィ－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）で血漿中の薬物の濃度を測定し、薬物濃度－時間グラフを得た。
主な薬物動態学的なパラメータを下記の表２に示す。
主な薬物動態学的なパラメータを下記の表２に示す。
結論：式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａ、式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａ、式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの生物学的利用能は、実施例２１の式（Ｉ）化合物の生物学的利用能より明らかに優れている。
測定実施例２：溶解度試験
実施例２１の式（Ｉ）化合物、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａ、式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａ、および式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの、水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦにおける動的溶解度を考察した（点を取る時間０．５、１、２、４および２４時間）。
測定方法：１０ｍｇ／ｍＬの仕込み濃度に従って、約５０ｍｇの試料を秤取して５ｍＬの相応する媒体に添加し、－２５ｒｐｍの回転速度で室温条件下で試料を回転溶解し、それぞれ０．５、１、２、４および２４時間回転させた後、それぞれ１ｍＬの試料を取り、室温で１２０００ｒｐｍで２分間遠心し、上清液を溶解度の検出に用いる。
溶解度（ｍｇ／ｍＬ）の結果を下記の表３に示す。
実施例２１の式（Ｉ）化合物、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａ、式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａ、および式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃの、水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦにおける動的溶解度を考察した（点を取る時間０．５、１、２、４および２４時間）。
測定方法：１０ｍｇ／ｍＬの仕込み濃度に従って、約５０ｍｇの試料を秤取して５ｍＬの相応する媒体に添加し、－２５ｒｐｍの回転速度で室温条件下で試料を回転溶解し、それぞれ０．５、１、２、４および２４時間回転させた後、それぞれ１ｍＬの試料を取り、室温で１２０００ｒｐｍで２分間遠心し、上清液を溶解度の検出に用いる。
溶解度（ｍｇ／ｍＬ）の結果を下記の表３に示す。
結論：式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶形態ＩＩ－Ａ、式（Ｉ）化合物の塩酸塩結晶形態ＩＩＩ－Ａ、および式（Ｉ）化合物のマレイン酸塩結晶形態ＩＶ－Ｃは、水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦにおいていずれも高い動的溶解度（＞４．０ｍｇ／ｍＬ）を有し、式（Ｉ）化合物（遊離塩基）の相応する溶媒における動的溶解度（Dynamic Solubility）より明らかに優れている。
式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩は、塩形成及び結晶化の２つの面で驚くべき及び意外な技術効果を取得したので、更なる薬物開発に適する。
上記の発明は、理解の明瞭化のために図示及び例示により詳しく説明されているが、本発明の範囲は、これらの記載及び実施例により制限されるものではないと理解され得る。
Claims (7)
- 式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶であって、
前記結晶は結晶形態ＩＩ－Ａであり、
前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、２θ°：１５．１２°±０．２°、２２．２８°±０．２°、２５．８２°±０．２°にて表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示すことを特徴とする、式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶。
- 前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、１９．６２°±０．２°、２６．２４°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶。
- 前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、１０．３６°±０．２°、１８．９４°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを含む、請求項２に記載の式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶。
- 前記結晶形態ＩＩ－Ａは、少なくとも、７．２２°±０．２°、８．６２°±０．２°、９．４８°±０．２°、１５．７４°±０．２°、１６．４６°±０．２°、１６．９２°±０．２°、１７．７０°±０．２°、１９．３０°±０．２°、２０．３６°±０．２°、２０．８１°±０．２°、２４．０６°±０．２°、２４．７８°±０．２°、２５．５４°±０．２°にて２θ°で表される特徴ピークを有する粉末Ｘ線回折パターン
を含む、請求項３に記載の式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶。 - 式（Ｉ）化合物とメタンスルホン酸とのモル比が１：１である、請求項１～４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物のメタンスルホン酸塩結晶。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
- 請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶の、ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異型非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療する薬物の製造への使用。
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