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CN101970425B - 4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1h)-酮乳酸盐的结晶形式和两种溶剂化形式 - Google Patents

4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1h)-酮乳酸盐的结晶形式和两种溶剂化形式 Download PDF

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Abstract

4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的结晶形式或多晶型物以及制备这些结晶形式、包含这些结晶形式的药物组合物的方法及使用它们的治疗方法。

Description

4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的结晶形式和两种溶剂化形式
发明背景
发明领域
本发明涉及4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的结晶形式以及制备这些结晶形式、包含这些结晶形式的药物组合物的方法及使用它们的治疗方法。 
相关的背景技术
多晶型现象是指物质存在多于一种结晶结构。化学物质以多于一种结晶变体结晶的能力可能对药物的货架期、溶解度、制剂性能与加工性能有深远的影响。另外，药物的作用可能受药物分子的多晶型影响。不同晶型可能在体内有不同的吸收速率，导致生物学活性比希望的更低或更高。在极端情况下，不希望的多晶型甚至可能显示出毒性。在生产期间出现未知的多晶型可能具有巨大的影响。 
理解与控制多晶型，然后得到明显优势的新药上市。首要且最重要的，对药物产品多晶型任何可能的了解，均可能用于消减在药物生产或贮存期间被其他多晶形式污染的可能性。在某些情况下，没能消除污染能具有威胁生命的后果。在生产期间结晶出一种意外的多晶型物可意味着数周或甚至数月的生产停工期，这时期科学家发现并纠正新的结晶形式的原因，或进行另一轮试验以获得新的结晶形式的批准。 
第二，理解哪些结晶结构在某些情况下是可能的，可使研究者将化合物预期的性能最大化，这些性能包括例如溶解度、制剂性能、加工性能和货架期。早在新药开发时理解这些因素可能意味着更有活性、更稳定或更廉价生产的药物。 
化合物4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮具有式(I)的结构： 
如在US 6,774,237和WO 2006/127926中所述。WO 2006/127926提供了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮的多晶型与溶剂合物的信息。WO 2006/127926未提供本发明的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐新的无水形式II、半五水形式或甲醇溶剂合物或其DMF-溶剂合物的信息。了解4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐潜在的多晶形式，在开发适宜的剂型中是有用的，因为在临床或稳定性研究期间没有使用单一的多晶形式，可能导致被使用的或研究的准确剂型一批与另一批之间是不相当的。重要的是：一旦选定多晶形式，在制剂开发中，该多晶形式可被重现地制备并在长的时间阶段保持不变。同样还需要有用于制备高纯度的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的方法，因为杂质的存在可能产生不希望有的毒理学作用。 
现已令人惊讶地发现，特征如下文的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐不同的结晶变体(新的多晶形式或溶剂合物形式)可通过选择特别挑选的工艺条件，如选择溶剂系统、结晶持续时间等进行制备。 
发明概述
本发明是涉及4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的基本纯的新无水形式、半五水形式、甲醇-溶剂合物形式或DMF-溶剂合物形式的结晶形式。 
本发明还涉及包含以下的药物组合物： 
(a)治疗有效量的本发明的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的无水形式、半五水形式、甲醇-溶剂合物形式或DMF-溶剂合物形式的结晶形式；和 
(b)至少一种可药用载体、稀释剂、基质或赋形剂。 
本发明还涉及治疗应答于如US 6,774,237和WO 2006/127926中描述的受体酪氨酸激酶抑制的疾病的方法。这些治疗方法包括但不限于，VEGFR2和FGFR3活性的抑制，其包括给需要这样治疗的个体施用治疗有效量的本发明的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐无水形式、半五水合物形式或甲醇-溶剂合物形式或DMF-溶剂合物形式的结晶形式的步骤。 
附图简述 
图1显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的新的无水形式的x-射线衍射图谱。 
图2显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的半五水合物形式的x-射线衍射图谱。 
图3显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的甲醇-溶剂合物形式的x-射线衍射图谱。 
图4显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的DMF溶剂合物形式的x-射线衍射图谱。 
图5A显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的新的无水形式的FT-IR光谱。 
图5B显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的半五水合物形式的FT-IR光谱。 
图5C显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的甲醇-溶剂合物形式的FT-IR光谱。 
图6A显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的新的无水形式的拉曼光谱。 
图6B显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的半五水合物形式的拉曼光谱。 
图6C显示了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的甲醇-溶剂合物形式的拉曼光谱。 
发明详述 
4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐无水形式的多晶形式、4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐半五水合物的多晶形式和4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的甲醇-溶剂合物的多晶形式，可通过申请人的未决申请WO 2006/127926所述的多晶型物和溶剂合物的转化获得。这些“结晶变体”(或“多晶形式”，或“多晶型物”，或“结晶形式”，这些术语将在本文中交替使用)在热力学稳定性、物理参数、x-射线结构和/或制备方法方面与WO 2006/127926中描述的多晶型物和溶剂合物不同。本发明所涉及的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的结晶形式是通过图1-4的x-射线粉末衍射图谱进行表征的。 
如本文使用的术语“唯一的”和/或“基本纯的”指50％以上的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐结晶是以本文所述的形式之一存在，并且优选以至少70％，更优选至少80％，且最优选至少90％的本文所述的结晶形式存在。 
本发明的第一个实施方案涉及如图1所示的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的基本上纯的多晶无水形式。本发明的无水形式——本文称为无水形式II，可使用申请人未决申 请WO 2006/127926描述的多晶型A从乙醇、乙醇/乙腈(98∶2)或异丙醇中分离。无水形式II同样可使用申请人未决申请WO 2006/127926中所述的晶型B(一水合物)从乙醇、乙腈或异丙醇中分离。 
本发明的第二个实施方案涉及图2所示的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐半五水合物的基本纯多晶型物。该半五水形式可通过在乙醇/水混合物中结晶被分离出来。半五水合物形式可使用申请人未决申请WO 2006/127926中所述的多晶型A从乙醇/水混合物(从约80∶20至60∶40)或乙醇/水/四氢呋喃混合物或丙酮/水混合物中分离得到。 
本发明的第三个实施方案涉及图3所示的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的基本纯的甲醇-溶剂合物多晶形式。 
不同的方法可用于获得以上4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的上文提及的盐的多晶形式。这些方法在下文呈现的实施例中得到阐述。 
本发明的另一个实施方案涉及包含以下的药物组合物： 
(a)治疗有效量的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的基本纯的结晶形式，该结晶形式通过图1-4中的XPRD图谱之一表征；和 
(b)至少一种可药用载体、稀释剂、基质或赋形剂。 
优选地，存在于组合物中的多于50％的结晶形式是所选形式之一。 
“治疗有效量”是指本发明的多晶型物的量，当给需要其的个体施用时，对通过抑制VEGFR2和FGFR3活性得到缓解的疾病状况的有效治疗是足够的。本发明的指定化合物的治疗有效量，将取决于如疾病状况和严重程度、需要该化合物的个体身份等因素而变化，其用量可通过本领域普通技术人员常规地确定。 
本领域普通技术人员可容易地选择至少一种可药用载体、稀释剂、基质或赋形剂，包括但不限于：微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、磷酸钙、羧 甲基淀粉钠(NaSG)、交聚维酮、交联羧甲基纤维素(CC)、月桂醇硫酸钠(SLS)、吐温、聚乙二醇(PEG)、聚维酮、羟丙基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠和二氧化硅，并通过所需的施用方式确定。施用的适宜方式的说明性实例包括口服、鼻用、胃肠外、局部、透皮和直肠用。本发明的药物组合物可采用本领域技术人员认为适宜的任何药物剂型。适宜的药物剂型包括固体、半固体、液体或冻干制剂，如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、混悬剂、脂质体和气雾剂。 
本发明的又一个实施方案涉及治疗应答于抑制VEGFR2和FGFR3活性的疾病的方法，其包括给需要这一治疗的个体施用治疗有效量的基本纯的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的结晶形式，该结晶形式通过图1-4显示的XRPD图谱之一进行表征。 
应答于抑制VEGFR2和FGFR3活性的疾病包括但不限于：例如，前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、小细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增殖性疾病、非小细胞白血病、小细胞白血病、慢性淋巴性白血病、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、神经内分泌癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道间质癌、胶质瘤、脑癌、膀胱癌或胆管癌。另外的适应症描述于申请人的专利和/或专利申请US 6,774,237、US专利公开10/644,055、10/983,174、10/839,793、11/041,191和WO 2006/127926中。 
如上文提及的，说明性的施用方式包括口服、鼻用、胃肠外、局部、透皮和直肠用。结晶形式的施用可通过施用本发明的药物组合物或通过任何其他有效手段实现。 
本发明的具体实施方案将通过参考以下实施例得到证实。应该理解这些实施例仅是以解释本发明的方式被公开，并不以任何方式限制本发明的范围。 
定义
THF-四氢呋喃 
DMF-二甲基甲酰胺 
仪器型号与分析仪器的校正：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器：Bruker D8 Advance，Reflection，CuKα辐射 
FT-IR在液体石蜡中，仪器：Bruker VERTEX 70 
单晶结构：仪器：Bruker AXS，CuKα辐射 
FT-拉曼：Bruker RFS100-S，激光粉末50mW(1004nm) 
实施例1：4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐无水形式II
通过在有机溶剂如乙醇中，或乙醇98∶2(v/v)乙腈、异丙醇中搅拌无水形式A的浆状物和优选过量的乳酸，通过平衡无水形式A转化成无水形式II。 
通过一水合物形式B的平衡，优选在过量乳酸存在下，可在乙醇或异丙醇或乙腈中得到无水形式II。 
通过高氯酸滴定4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮和乳酸滴定，显示出碱与乳酸1∶1的化学计量。热重法水＜0.5％，HPLC纯度＞99.5％。 
X-射线加热池观察到加热无水形式II在约160℃转化成无水形式A。通过差示扫描量热法(DSC)，这一转变发生了吸热，这显示出无水A和无水II是互变关系。这一点可通过在25℃水中溶解热得到证实，形式B比形式A更吸热：9.2kJ/mol和4.6kJ/mol。 
在乙醇/水混合物中，浆状物的无水形式II可转化成一水合物形式B(低水量)或转化成半五水合物(较高水量)。 
在100-140°加热一水合物形式B，得到无水形式A或无水形式II或其混合物。 
无水形式II与无水形式A的溶解度比较 
Figure BPA00001216626200081
制备实例
7g的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐一水合物形式B在70ml无水乙醇中的浆状物，通过在25℃搅拌24h平衡。将滤过的固体干燥，即是4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐无水形式II。 
单晶X-射线结构是通过X-射线粉末衍射确定和证实的。 
实施例2：4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐半五水合物 
通过在乙醇/水混合物中结晶，得到高水分含量的半五水合物。 
通过无水形式A的平衡，观察到在25至50℃，在乙醇/水80∶20或至60∶40混合物中、或在乙醇/水/THF混合物中、或在丙酮/水90∶10混合溶剂中，完全转化为半五水合物。在失去乳酸前，热重法干燥失重为8.6％(半五水合物的理论值为8.5％)。 
高氯酸滴定：100.0％，乳酸滴定，以无水物为基础18.9％，水：8.1-8.6％，HPLC纯度＞99.5％。 
半五水合物在水中在25℃下，比无水形式A或B在水溶液中具有更大的吸热：30kJ/mol。 
半五水合物通过加热转化成了新的形式，可能为半水合物(TG：1.39％)，如X-射线加热池在约100℃加热所观察到的。DSC在130-140℃的融化和重结晶后，发生了向无水形式A的转化。加热X-射线试验有相同 的观察结果。通过平衡半五水合物在有机溶剂如乙醇、丙酮、THF中的浆状物，半五水合物被转化成无水形式A或无水形式A和一水合物形式B的混合物。 
半五水合物在25℃的溶解度：水：6.2mg/ml；HCl 0.1N：55mg/ml；乙醇：2mg/ml。 
制备实施例
将5g的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮游离碱溶解在27.6g乙醇和2.4g水的混合物中。加入0.5g乳酸，并将溶液在50℃持续搅拌40-48小时。得到混悬液，并将滤过的固体干燥，得到4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐半五水合物。 
用X-射线粉末衍射确定和证实单晶X-射线结构(见表1)。 
实施例3：4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐甲醇-溶剂合物 
通过平衡一水合物或无水形式A或无水形式II在甲醇中的浆状物，在25℃观察到完全转化成溶剂合物。 
用X-射线粉末衍射确定和证实单晶X-射线结构(见表1)。 
实施例4：4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐DMF-溶剂合物 
通过平衡一水合物或无水形式A或无水形式II在DMF中的浆状物，在25℃观察到转化成溶剂合物：例如，一水合物完全转化成溶剂合物：TG：15.5％(理论值：13.1％)。 
用X-射线粉末衍射确定和证实单晶X-射线结构(见表1)。 
表1.结晶学数据 
Figure BPA00001216626200101
图5A、5B和5C的FT-IR吸收谱带见表2。 
表2. 
Figure BPA00001216626200102
图6A、6B、6C的拉曼吸收谱带见表3。 
表3. 
上文已对本发明进行了描述，有具体的实施方案；显然，可进行许多变化、修饰与变体而不偏离本发明公开的概念。因此，我们将包括所有这些落在所附权利要求书的精神内与权利要求书的宽范围内的变化、修饰与改变。本文引用的全部专利申请、专利和其他出版物将被整体引入作为参考。 

Claims (5)

1.4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的基本上纯的结晶无水形式II，其通过在图1所示的x-射线粉末衍射图谱表征，所述基本上纯的是指至少90％的4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐结晶是以结晶无水形式II存在。
2.权利要求1的基本上纯的结晶无水形式II，其中x-射线粉末衍射图谱在8.2、11.8、12.9、13.8、14.7、16.6、18.5、20.3、23.5度的2θ角显示特征峰。
3.药物组合物，其包含：
(a)治疗有效量的权利要求1或2的结晶无水形式II；和
(b)至少一种可药用载体、稀释剂、基质或赋形剂。
4.权利要求1或2的结晶无水形式II用于制备治疗应答于VEGFR2和FGFR3活性的抑制的疾病的药物的用途。
5.根据权利要求4的用途，其中所述的疾病选自前列腺癌、结直肠癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、小细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增殖性疾病、非小细胞白血病、小细胞白血病、慢性淋巴性白血病、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、神经内分泌癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道间质癌、胶质瘤、脑癌、膀胱癌或胆管癌。
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