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CN1268121A - 结晶状的10,10－双((2－氟－4－吡啶基)甲基)－9(10h)－蒽酮和制备它们的改进方法 - Google Patents

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CN1268121A
CN1268121A CN98808137A CN98808137A CN1268121A CN 1268121 A CN1268121 A CN 1268121A CN 98808137 A CN98808137 A CN 98808137A CN 98808137 A CN98808137 A CN 98808137A CN 1268121 A CN1268121 A CN 1268121A
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CN
China
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compound
formula
solvent
lithium
acid
Prior art date
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Pending
Application number
CN98808137A
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English (en)
Inventor
J·A·佩斯蒂
J·M·福尔图纳克
G·F·胡恩
M·毛林
J·尹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Original Assignee
DuPont Merck Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本发明涉及以高纯度合成结晶状多晶型物10,10－二((2－氟－4－吡啶基)甲基)－9(10H)－蒽酮的方法。该产物可用于制备降低胆碱能系统功能障碍的药物。

Description

结晶状的10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基) -9(10H)-蒽酮和制备它们的改进方法
本发明内容
本发明涉及合成高纯度稳定的结晶状多晶型物10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的方法。该产物可作为降低胆碱能反应系统机能障碍的药物，并可用于合成其它药物。本发明背景
阿耳茨海默氏疾病是世界发展过程中遭受到的最普通类型的痴呆。该疾病是毁坏性疾病，其发病率明显地随年龄而增高；首先在40岁的人群中开始出现一些症状，并且在85岁左右上升到约50％的人患有一定程度的阿耳茨海默氏病。(D.Evans，Milbank Q，1990，68，267-289)。阿耳茨海默氏病本身的表现为不知不觉地丧失记忆，并且由于大脑中神经细胞严重地损坏导致精神混乱。未来人群的总体老化将会增加该病的发病率，因此在该病发展到流行性程度之前，极需改善上述医疗要求。
试验研究了各种药物对策，但大部分均不成功。早期的治疗策略包括应用改进大脑血流的药物或精神刺激剂。这包括代谢增强剂二氢麦角碱、血管舒张药罂粟碱、异克舒令和环扁桃酯，以及精神刺激剂哌醋甲酯和戊四唑。(W.H.Moos，R.E.Davis，R.D.Schwarz，and E.R.Gamzu，Medicinal Resarch Reviews，Vol，8，No.3，353-391(1988))。然而，报告表明，上述中没有一个对阿耳茨海默氏病具有显著的效果。
虽然有许多类型的药的已经被开发出来并处于试验的不同阶段，例如有毒蕈碱样受体激动剂、促智能药、烟碱激动剂、ml激动剂和Ca++通道阻断剂，但是更加重要和有价值的是胆碱能药，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱释放前体和贮存调节剂。由于已知在阿耳茨海默氏病患者中显示出所有的神经递质乙酰胆碱最显著的减少，并且乙酰胆碱始终与学习和记忆有关，因此该“胆碱能缺乏”假设在过去20年中始终支配着研究工作。
仅有二种药物已被FDA批准临床应用：乙酰胆碱酯酶抑制剂Cognex(他克林或四氢氨吖啶)和Aricept(donepezil)。他克林上市已经有几年了，但它开始的允诺明显地未被实现(Hollister，L.；Gruber，N.Drugs and Aging 1996，8，47-55)。然而，他克林的益处是为阿耳茨海默氏病胆碱能缺乏假设提供了支持。(M.R.Farlow，Alzhemier Disease and Associated Disorders，1994，8，Suppl.2，S50-S57)。Donepezil是新近获得批准的，现仍处于在普通人群中的试验评定阶段(Kawakami，Y.；Inoue，A.；Kawai，T.；Wakita，M.；Sugimoto，H.Hopfinger，A.J.Bioorganic & Med，Chem.Lett.1996，4，1429-1445)。
DuPont Merck制药公司在八十年代初期开始进行重点研究，以寻找能促进神经递质释放的化合物。结果产生了以linopirdine为典型的一类新型化合物，linopirdine已经历了临床试验(review oflinopirdine：Chorvat等，Drugs of the Future 1995，20(11)，1145～162)。化合物I代表了在该领域继续研究中发现的第二代化合物。
WO 94/241131(Teleha，C.A.；Wilkerson，W.W.；Earl，R.A.)和WO 95/27489(Saydoff，J.，Zaczek，R.)简述了化合物I作为乙酰胆碱释放剂和作为可用于治疗识别和学习病症的价值。由于化合物I在治疗识别病症中的重要性，因此需要开发经济和有效的合成该类产物的方法。
本发明的实用性在于发现了能够工业生产结晶状化合物I的更加稳定的2型多晶型物的有效方法。U.S.专利5,594,001(Teleha，C.A.；Wilkerson，W.W.；Earl，R.A.)表明，化合物I可以按下法制得：首先将2-氟-4-甲基吡啶进行氯化得到一氯产物，接着用它进行蒽酮双烷基化反应。为了得到苄基氯，由Teleha等叙述的方法需要应用溶剂四氯化碳(昂贵、危害环境和可疑的致癌物)。此外，为了纯化该药物，需进行重复的柱层析。对于数公斤规模的制备，该方法是不实际的。
本发明提供了一种更有效的、不需进行层析纯化可得到稳定的结晶状产物的方法，且不需应用危险的、昂贵的溶剂。本方法应用乙腈作为更安全、更经济的溶剂代替四氯化碳。本发明一个显著的改进还归因于发现通过应用催化的酸，与不用催化酸的相同反应比较，可以使氯化反应更快并产生较少的杂质。这个结果按照文献的观点来看是未曾预料到的，因为按文献所述，在酸的存在下应用N-溴琥珀酰亚胺会导致与支链卤化相反的环的卤化(Bovonsombat and McNelis，Synthesis，1993，237～241)。然后将氯化的产物转变为水可溶的苄醇衍生物，这可以使其与未氯化或氯化过头的杂质(它们是该系统的特征性副产物)分开。本发明通过制备稳定的结晶状的甲磺酸酯中间体使反应继续进行，这样就避免了在蒽酮的烷基化前进行层析分离的需要。在强碱存在下使蒽酮与该甲磺酸酯中间体进行二烷基化，得到最终的药物。在醇溶剂中重结晶，得到热动力学上更稳定的多晶型物，这对于工业规模制备该重要的化合物是十分有利的。本发明概要
本发明涉及制备用于治疗识别障碍病症的结晶状多晶型物取代蒽酮的新方法。本发明简述
本发明通过参照下面的附图进行叙述。
图1表示2型结晶状多晶型物10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的差示量热法热解曲线。
图2表示2型结晶状多晶型物10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的粉末X-射线衍射图。
图3表示1型和2型多晶型物10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的粉末X-射线衍射图。
               本发明的详细说明
第一方面，本发明提供了制备式(I)化合物的新方法，该方法包括：
(1)在合适的温度下，于乙腈中，使式(II)化合物与约1等当量合适的卤化剂于合适的自由基引发剂存在下反应足够的时间，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
Figure A9880813700142
其中Z为氯或溴；
(2)使步骤1的化合物II、III和IV的混合物与含有至少1等当量合适碱的水反应，得到式(V)化合物，
Figure A9880813700143
(3)用合适的萃取溶剂萃取步骤2的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；
(4)用合适的极性有机溶剂萃取步骤3得到的水溶液，以便移出式(V)化合物；
(5)使式(V)化合物与合适的磺酰化剂于合适的酸清除剂存在下反应，得到式(VI)化合物，
Figure A9880813700151
其中-OA为磺酸酯；
(6)使式(VI)化合物与合适的碘盐于合适的反应溶剂中反应，得到式(VII)化合物，
Figure A9880813700152
(7)于合适的强碱存在下，使式(VIII)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(I)化合物，
Figure A9880813700153
制备式(I)化合物优选的实施方案为：
A系选自甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基和苯磺酰基；
足够的反应时间为约1～8小时；
合适的温度为约40℃～100℃；
合适的卤化剂系选自N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氯和溴；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈；
合适的碱系选自Li2CO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH和LiOH；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；
合适的极性有机溶剂系选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯；
合适的酸清除剂系选自三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶和二异丙基乙基胺；
合适的碘盐系选自NaI、KI、LiI和四丁基碘化铵；
合适的反应溶剂为丙酮或四氢呋喃；
合适的强碱系选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丁基锂、正己基锂、正辛基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、三苯基甲基锂、氨基钠、氨基钾、氨基锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂、六甲基二硅氨基化(hexamethyl disilazide)锂、六甲基二硅氨基化钠和六甲基二硅氨基化钾。
制备式(I)化合物更优选的实施方案为：
A系选自甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基；
足够的反应时间为约1～8小时；
合适的温度为约40℃～100℃；
合适的卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺或氯；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈；
合适的碱系选自Li2CO3、K2CO3和Na2CO3；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷和庚烷；
合适的极性有机溶剂系选自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
合适的酸清除剂为三乙胺或二异丙基乙基胺；
合适的碘盐系选自碘化钠、碘化锂、和碘化钾；
合适的反应溶剂为四氢呋喃；
合适的强碱系选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、氨基钠、氨基钾、氨基锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂、六甲基二硅氨基化锂、六甲基二硅氨基化钠和六甲基二硅氨基化钾。
制备式(I)化合物最优选的实施方案为：
A为甲磺酰基；
足够的反应时间为约5～8小时；
合适的温度为约50℃～80℃；
合适的卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰；
合适的碱为Na2CO3；
合适的萃取溶剂为己烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯；
合适的酸清除剂为三乙胺；
合适的碘盐为NaI；
合适的反应溶剂为四氢呋喃；
合适的强碱为叔丁醇锂。
第二方面，本发明提供了制备式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，该方法包括：
(1)在合适的温度下，于乙腈中，使式(II)化合物与约1等当量合适的卤化剂于合适的自由基引发剂和催化量合适的酸存在下反应足够的时间，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
制备式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物优选的实施方案包括：
(1)在约40℃～100℃，于乙腈中，使式(II)化合物与约1等当量N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氯或溴，于过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈和催化量的HCl、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸、乙酸、硫酸或三氟乙酸存在下反应约1～4小时，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
制备式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物更优选的实施方案包括：
(1)在约40℃～100℃，于乙腈中，使式(II)化合物与约1等当量N-氯琥珀酰亚胺或氯，于过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈和催化量的HCl、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸或三氟乙酸存在下反应约1～4小时，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
制备式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物最优选的实施方案包括：
(1)在约40℃～80℃，于乙腈中，使式(II)化合物与约1等当量的N-氯琥珀酰亚胺，于过氧化苯甲酰和催化量的乙酸存在下反应约1～3小时，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
第三方面，本发明提供了制备式(V)化合物的方法，该方法包括：
(1)使式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物与含有至少1等当量合适的碱反应，生成式(V)化合物；
(2)用合适的萃取溶剂萃取步骤1的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；
(3)用合适的极性有机溶剂萃取步骤2得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物；
在制备式(V)化合物优选的实施方案中：
合适的碱系选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；
合适的极性有机溶剂系选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯。
在制备式(V)化合物更优选的实施方案中：
合适的碱系选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷和庚烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯。
在制备式(V)化合物最优选的实施方案中：
合适的碱为K2CO3；
合适的萃取溶剂为己烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯。
第四方面，本发明提供了制备式(V)化合物的方法，该方法包括：
(1)在合适的温度下，使式(II)化合物与约1等当量合适的卤化剂于合适的自由基引发剂存在下反应足够的时间，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物；
(2)使步骤1的混合物与含有至少1等当量合适碱的水反应，得到式(V)化合物；
(3)用合适的萃取溶剂萃取步骤2的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；
(4)用合适的极性有机溶剂萃取步骤3得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物。
在制备式(V)化合物优选的实施方案中：
足够的反应时间为约1～4小时；
合适的温度为约40℃～100℃；
合适的卤化剂系选自N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氯和溴；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈；
合适的碱系选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；
合适的极性有机溶剂系选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯。
在制备式(V)化合物更优选的实施方案中：
足够的反应时间为约1～4小时；
合适的温度为约40℃～100℃；
合适的卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺或氯；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈；
合适的碱系选自碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷和庚烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯。
在制备式(V)化合物最优选的实施方案中：
足够的反应时间为约1～3小时；
合适的温度为约50℃～80℃；
合适的卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰；
合适的碱为K2CO3；
合适的萃取溶剂为己烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯。
第五方面，本发明提供了结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物。
在优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物已为基本上纯的形式。
在更优选的实施方案中，基本上纯形式的结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其纯度大于90％。
在另一优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射线衍射图型含有2θ值5.8±0.2，7.8±0.2，10.7±0.2，12.6±0.2，16.4±0.2，18.3±0.2，19.8±0.2，22.5±0.2，24.9±0.2，28.9±0.2和39.1±0.2。
在又一优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射线衍射图型基本上与图2所示一致。
在另一优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，在差示扫描量热法热分析图中，在168℃～172℃时具有一个峰。
在又一优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，差示扫描量热法热分析图基本上与图1所示一致。
在更优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射线衍射图型含有2θ值5.8±0.2，7.8±0.2，10.7±0.2，12.6±0.2，16.4±0.2，18.3±0.2，19.8±0.2，22.5±0.2，24.9±0.2，28.9±0.2和39.1±0.2，又一特征在于，在差示扫描量热法热分析图中在168℃～172℃时具有一峰。
在另一更优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射线衍射图型含有2θ值5.8±0.2，7.8±0.2，10.7±0.2，12.6±0.2，16.4±0.2，18.3±0.2，19.8±0.2，22.5±0.2，24.9±0.2，28.9±0.2和39.1±0.2，另一特征在于，差示扫描量热法热分析图基本上与图1所示一致。
在又一更优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物其特征在于，粉末X-射线衍射图型基本上与图2一致；另一特征在于，差示扫描量热法热分析图中在约168℃～172℃时有一峰。
第六方面，本发明叙述了含有治疗上有效剂量的结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮和药学上适用载体的药用组合物。
第七方面，本发明叙述了含有治疗上有效剂量的结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮和药学上适用载体固体单次剂量形式的药用组合物。
在优选的实施方案中，所述固体单次剂量形式每单次剂量含有约0.025mg-100mg结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物。
第八方面，本发明叙述了治疗认别和神经机能障碍的方法，该方法包括给需要的患者服用治疗上有效剂量的结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物。
第九方面，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物可用醇溶剂重结晶制得。
在优选的实施方案中，结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物可用异丙醇重结晶。
第十方面，本发明叙述了结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮的2型多晶型物可按下述步骤制得：
(1)将10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮置于合适的醇溶剂中并加热至合适的溶解温度使其溶解；
(2)将步骤1的溶液冷却至合适的结晶温度，以便使2型多晶型物析出；
(3)从步骤2中分离出基本已纯的结晶。
在制备结晶状10，10-双((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮2型多晶型物更优选的实施方案中：
合适的醇溶剂为异丙醇；
合适的溶解温度为约40℃～84℃；
合适的结晶温度为约-5℃～40℃。
基本上已纯的形式含有纯度大于90％的2型多晶型物。
                         定义
本申请中应用以下的术语和缩写并定义如下。应用的缩写“THF”意指四氢呋喃，“EtOAc”意指乙酸乙酯，“HPLC”意指高效液相色谱，“TLC”意指薄层层析，“eq”意指等当量，“NCS”意指N-氯琥珀酰亚胺，“NBS”意指N-溴琥珀酰亚胺，“AIBN”意指2，2′-偶氮双异丁腈，“t-BuOK”意指叔丁醇钾。“DSC”意指差示扫描量热法。
权利要求的合成方法的反应是在合适的反应溶剂中进行，该反应溶剂可以由熟悉本技术领域的专业人员容易地选择，所述合适的溶剂通常为实质上与起始原料(反应物)、中间体或产品在反应进行的温度(即从溶剂的凝固温度～溶剂的沸腾温度范围)不起反应的任一溶剂。已知的反应可以在一种溶剂或一种以上的混合溶剂中进行。当选择反应溶剂时，可以从用于其他反应的溶剂中独立地选定，但不受此限制。合适反应溶剂的实例包括(但不限于)乙腈、乙酸乙酯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、四氯化碳、二氯乙烷、氯仿、氯丁烷、烃、醚和芳族化合物，这里烃是指丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环己烷、环庚烷、甲基环己烷；这里的醚溶剂是指四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙醚、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚和叔丁基甲基醚；这里芳族化合物包括苯、甲苯、乙基苯、邻-二甲苯、间二甲苯和对-二甲苯。
本发明的产物和中间体可以在熟悉有机合成领域的专业人员容易选定的合适溶剂中重结晶。合适的溶剂包括这些：该溶剂对最终产物具有合适的溶解度、其沸点低于固体化合物的熔点。本发明的最终产物可以在任一能导致形成2型多晶型物的合适溶剂中进行重结晶。合适的重结晶溶剂包括醇类溶剂，这里的醇类溶剂包括(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇和己醇。
本申请中所述“合适的卤化剂”是指在有机合成领域中已知的在自由基反应中能供给卤素到苄基位置的物质。所述卤化剂包括(但不限于)氯、溴、N-氯琥珀酰亚胺和N-溴琥珀酰亚胺。
本申请中所述“合适的自由基引发剂”是指在有机合成领域中已知的能自发形成自由基的物质。所述自由基引发剂的实例包括(但不限于)过氧化苯甲酰、2，2′-偶氮双异丁腈(AIBN)、二叔丁基过氧化物和过氧苯甲酸叔丁基酯。
本申请中所述合适的碱是指能溶于水中并能从质子化了的醇中接受质子的任一碱。所述碱的实例包括(但不限于)碳酸锂(钠、钾和铯)；碳酸氢钠；氢氧化锂(钠、钾、钙和镁)。
本申请中所述“合适的磺酰化剂”是指在有机合成领域中已知的能与醇反应生成磺酸酯的物质。所述磺酰化剂的实例包括(但不限于)甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯和对甲苯磺酸酐。
本申请中所述“磺酸酯”是指当磺酰化剂与醇于酸清除剂存在下进行反应时得到的-O-A形式的化合物，其中A＝SO2R，R是从磺化剂中衍生而来的。
本申请中所述“合适的酸清除剂”是指在有机合成领域中已知能接受质子，但不与起始原料或产物反应的物质。实例包括(但不限于)胺如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙基胺、吡啶和哌啶。
本申请中所述“合适的碘盐”包括(但不限于)碘化锂(钠、钾)、碘化四甲铵和碘化四丁铵。
本申请中所述术语“强碱”是指能使蒽酮的10位脱质子的物质。所述强碱的实例包括(但不限于)醇盐、烷基锂、金属氨基化物、金属氢化物、金属二烷基氨基化物和芳基胺；醇盐包括甲(乙和叔丁)醇的锂、钠和钾盐；烷基锂包括异丁基锂、正己基锂、正辛基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂和三苯基甲基锂；金属氨基化物包括氨基钠(钾和锂)；金属氢化物包括氢化钠(钾和锂)；金属二烷基氨基化物包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基硅烷基和环己基取代的氨基化物的钠盐和钾盐。
本申请中所述“合适的酸”是指能够向有机溶剂中芳香环上的氮供给质子的试剂。实例包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和三氟乙酸。
本申请中所述“合适的萃取溶剂”包括(但不限于)烃、醚和芳香族溶剂。“合适的烃类溶剂”包括丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环己烷、环庚烷、甲基环己烷；合适的醚类溶剂包括乙醚、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚和叔丁基甲基醚。合适的芳香族溶剂包括苯、甲苯、乙基苯、邻-二甲苯、间二甲苯和对二甲苯。
本申请中所述“合适的极性有机溶剂”是指能从水溶液中萃取出苄基醇衍生物的溶剂。实例包括(但不限于)乙酸甲酯(乙酯、丙酯和异丙基酯)、二氯甲烷、氯仿、正丁基氯和二氯乙烷。
本申请中所述“合适的有机溶剂”是指与水不混溶且能溶解有机化合物的溶剂。实例包括(但不限于)二氯乙烷、氯仿、氯代丁烷、烃类、醚类和芳族，烃有丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、环己烷、环庚烷、甲基环己烷；醚类有乙醚、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇二甲醚和叔丁基甲基醚；芳香族有苯、甲苯、乙基苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯。
本申请中所述术语“药用组合物”是指含有化合物和根据给药途径和标准的制药实践选择的药用载体所组成的组合物。
本申请和权利要求中所述“治疗上有效”是指通过增强刺激诱导释放神经递质，以提高受影响系统的其余机能，从而减少与识别、神经功能和情绪调节有关过程障碍所需式(I)化合物的剂量。
本申请中所述术语“治疗上有效的剂量”是指用于治疗患有神经系统疾病(如阿耳茨海默氏症、帕金森氏症、老年性痴呆、多硬塞痴呆、亨廷顿氏病、精神发育不全、重症肌无力等)病人的识别障碍和/或神经功能障碍和/或情感与精神混乱的剂量。此外，这些化合物也可以用作为与神经递质有关疾病的生化机理研究中的试剂。
本发明叙述了基本已纯的形式的多晶型物。“基本已纯的”意指2型化合物的纯度大于90％，包括90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和100％。
本发明操作至少以数克规模、公斤规模、数公斤规模或工业规模进行。这里所述“数克规模”意指优选的操作中至少一种起始原料为10克或10克以上；较好的是至少为50克或50克以上，最好为至少100克或100克以上。这里所述“公斤规模”意指其中至少应用的一种起始原料超过1000克的规模。这里所述“数公斤规模”意指其中至少应用的一种起始原料超过1公斤的规模。这里所述“工业规模”意指不是实验室规模，并且能充分供应产品满足临床试验或使用者。
                          合成
通过参考反应路线可以进一步地了解本发明方法(作为实例但不限于此)。反应路线1详述了通过式(VII)合成式(I)化合物的一般方法，其中Z为溴或氯，A为磺酰基。
应该明白，熟悉有机合成领域的专业人员可以按照这里所述方法或举例，经选择合适卤化剂，制备其中Z为Cl或Br的式III的同系物，并经选择合适的磺酰化剂与式(V)反应，制备式(VI)的同系物。
                    反应路线1
在步骤(i)中，容器中装有4-甲基-2-氟吡啶、合适的卤化剂和足够量的乙腈以便溶解反应物，保持溶剂的作用。优选的卤化剂为氯、溴、NCS或NBS。最好为NCS。应用卤化剂的量约为1.0～1.75当量。最好为约1.3～1.6当量。可以接受的溶剂量优选为每克起始原料约5～10ml。最好为每克5ml。容器中优选装有约0.01～0.2当量，最好为约0.01～0.03当量的自由基引发剂。虽然有许多自由基引发剂可以应用，但优选应用AIBN或过苯甲酰。最好为过苯甲酰。可以加入催化量合适的酸，以便加快反应的速率。酸的量优选为约0.01～0.10当量，最好为约0.04～0.08当量。虽然有许多酸可以应用，但优选应用有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。最优选乙酸。
反应优选在合适的温度下回流约0.5～3.0小时。优选约1.0～2.0小时。合适的温度为约50℃～100℃，最好为80℃～83℃。反应优选用HPLC和1H-NMR分析监控。当HPLC/NMR分析表明，与副产物相比，单卤代产物的量为最大时，反应即完成。优选的产物分配为由约5％～15％未卤代的起始原料、约65％～75％所需产物以及约15％～25％二卤代物质组成的混合物。最好的是由约9％～11％未卤代的起始原料、约68％～72％所需产物以及约18％～22％二卤代物质组成的混合物。将混合物倾入水中以停止反应，然后用合适的有机溶剂萃取。虽然有许多有机溶剂可以应用，但优选乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙基酯。最好为乙酸乙酯。分出有机层，并用食盐水溶液洗涤。然后将有机层真空浓缩得到产物，为红色油状物。
在步骤(ii)中，优选将由步骤(i)得到的混合物每克溶于约15ml～25ml含有可溶性碱的水中。虽然有许多碱可以应用，但优选应用碳酸锂、碳酸钾和碳酸钠。最好为碳酸钾。应用的碱量优选为约1.0～2.0当量。最好为1.2～1.4当量。优选将溶液加热至约50℃～100℃，最好为80℃～100℃。该反应优选在搅拌下以油混悬液形式反应约0.5～3小时，或者在该期间经HPLC分析表明，仅剩有＜5％未反应的单氯代原料。最好仅剩有＜1％未反应的单氯代原料。用冰浴将混合物冷至室温以下，分离各层，有机相再用水萃取。合并的水萃取液用萃取溶剂洗涤以除去从步骤1带过来的未卤代和二卤代化合物，结果在水层留下所需化合物。萃取溶剂包括烃、醚或芳香族化合物，这里烃溶剂有戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷或癸烷；醚溶剂有乙醚、二乙氧基甲烷、己二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、三甘醇三甲醚或叔丁基甲基醚；芳香族化合物溶剂有苯、甲苯、乙基苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯。优选的萃取溶剂为戊烷、己烷和庚烷。最好的萃取溶剂为己烷。得到的水层用极性有机溶剂萃取，以移出所需的苄基醇衍生物。虽然有许多极性有机溶剂可以应用，但优选乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙基酯。最好为乙酸乙酯。萃取液经合适的方法干燥，过滤(如应用干燥剂)并于真空下浓缩，得到所需的苄基醇衍生物。优选的干燥方法包括共沸蒸馏和加入无水试剂(如碳酸钙、硫酸钠和硫酸镁)。最好是加入无水硫酸镁进行干燥。
在步骤(iii)中，将步骤(ii)得到的产物溶于反应溶剂并加入酸清除剂。优选量的溶剂为每克起始原料用约10ml～20ml。最好为每克用15ml。优选的酸清除剂有三乙胺、二异丙基胺和N-甲基吗啉。最好为三乙胺。优选将溶液冷至约0℃～5℃。虽然有许多反应溶剂可以应用，但优选乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃和叔丁基甲基醚。最好为乙酸乙酯。合适的磺酰化剂优选在约1.0～2.0小时内加入。最好于1.25～1.45小时内加入。在加入时，温度优选保持在约10℃～30℃。最好保持在15℃～25℃。优选的磺酰化剂包括甲磺酰、苯磺酰、三氟甲磺酰和对甲苯磺酰。最好为甲磺酰。反应优选搅拌约10分钟～2小时。最好搅拌约15分钟～30分钟。当HPLC分析表明起始原料的峰面积＜5％时，反应被认为已完成。最好是起始原料的峰面积＜1％。加水到混合物中并分离各相。有机相用水和饱和食盐水溶液洗涤。溶液经合适的干燥方法干燥，过滤(如果应用了干燥剂)并于真空下浓缩。优选的干燥方法包括共沸蒸馏或加入无水试剂如碳酸钙、硫酸钠和硫酸镁。最优选的干燥方法是加入无水硫酸钠。然后将该溶液优选用合适的烃溶剂稀释，冷却至约0℃～5℃，并搅拌2小时，得到结晶，过滤收集并经空气干燥，得到所需甲磺酸酯化合物。合适的烃溶剂有戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷。优选的烃为己烷、庚烷和戊烷。庚烷是最优选的。
将得到的残余物用合适的重结晶溶剂进行重结晶，得到纯化的化合物。重结晶的合适溶剂为熟悉本技术领域专业人员容易了解的。
在步骤(iv)中，将步骤(iii)的产物于合适的反应溶剂中搅拌，并加入碘盐。虽然许多反应溶剂均可以应用，但优选四氢呋喃和丙酮。四氢呋喃更好。优选的碘盐包括碘化锂、碘化钠和碘化钾。最好为碘化钠。碘盐的用量优选约0.5～1.0当量，碘盐用量最好为约0.2～0.5当量。将溶液于约0～40℃下搅拌约1～3小时，并于约20～45℃搅拌约15～45分钟。最好是于约5～25℃下将溶液搅拌约1.5～2.5小时，并于约25～35℃搅拌25～35分钟。溶液优选于真空下浓缩，得到的油状物与水、合适的烃溶剂、合适的有机溶剂和硫代硫酸盐溶液混合。优选的烃溶剂有戊烷、庚烷和己烷。最好为庚烷。优选的有机溶剂有乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯。最好为乙酸乙酯。分离有机相，最好水层再用1∶1烃/乙酸乙酯混合液进一步地萃取。最优选的烃为庚烷，最优选的乙酸酯为乙酸乙酯。合并的有机萃取液优选合适的干燥剂干燥，如果应用了干燥剂，那么进行过滤，将溶液于真空下浓缩，得到的油状物置于真空下，以便除去残余的溶剂。优选的干燥方法包括共沸蒸馏和加入无水的试剂如碳酸钙、硫酸钠和硫酸镁。最好是通过加入无水硫酸镁进行干燥。
当选用使中间体苄基碘分离出的方法时，就需要考虑该中间体苄基碘的稳定性，这是熟悉本技术领域的专业人员容易理解的。如果无需分离该中间体，那么如步骤(v)中所述，可推荐在该步骤中使苄基碘在反应中生成并不经分离即可参与下一步反应。
在步骤(v)中，需制备二个溶液。一个是优选具有约0.8～1.2M浓度的碱性溶液，它是通过向合适的反应溶剂中加入合适的强碱制得。最优选的碱性溶液克分子浓度为约0.9～1.1M。虽然许多强碱可以应用，但优选叔醇盐如叔丁醇锂、叔丁醇钾和叔丁醇钠。最好为叔丁醇锂。虽然许多反应溶剂可以应用，但优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和叔丁基甲基醚。最好为四氢呋喃。优选将该碱性溶液于约5℃～40℃(最好是于15℃～30℃)加至蒽酮的合适反应溶剂中，形成阴离子的蒽酮盐。优选的反应溶剂有四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和叔丁基甲基醚。最好为四氢呋喃。第二个溶液制备如下：将步骤(iii)产物与合适的碘化剂在合适的反应溶剂中于约25℃～50℃(最好为约35℃～45℃)混合，需时约1～5小时(最好为约2～4小时)，结果部分地形成苄基碘。优选将所述的锂-蒽酮溶液在约30分钟～2小时(最好为约1～2小时)内于约30℃～60℃(最好为约40℃～50℃)滴加到碘化物/甲磺酸酯溶液中。优选将反应搅拌约30分钟～2小时或直至二烷基化蒽酮的HPLC峰面积扩大，并且步骤(iii)的甲磺酸酯化合物的峰面积＜5％(最好＜1％)。最优选的反应时间为约45分钟～90分钟。溶液优选用饱和食盐水溶液洗涤，并真空除去挥发性物质。残余物优选用合适的芳香族溶剂稀释，并加热至约80℃～110℃，冷至75℃～95℃，并与碱性氧化铝一起搅拌。优选将溶液经硅藻土垫过滤，在约20℃～30℃常压蒸馏浓缩，以便使产物结晶。通过滴加烃溶剂，然后冷至约0℃大约1～3小时使进一步地结晶。庚烷是优选的溶剂。优选经过滤收集结晶，用另外的烃溶剂洗涤，并于60℃真空干燥，得到产物。
在步骤(vi)中，所需的多晶型物基本上以纯的形式生成。将步骤(v)的产物优选于溶剂中加热至约50℃～90℃(最好为约75℃～85℃)，使化合物完全地溶解。最好的重结晶溶剂为异丙醇，并最好将其加热至回流。然后将该溶液冷至低于回流温度约5℃～20℃，并经滤器如硅藻土垫过滤使重结晶溶液澄清。将澄清的溶液浓缩，优选常压蒸馏浓缩，并冷至约0℃～10℃大约1～4小时。优选经过滤收集结晶。用冷的重结晶溶剂进行洗涤，干燥，得到2型结晶。将产物与回流的烃一起搅成泥浆状物约4～8小时，冷至低于回流温度约5℃～20℃，并过滤。优选的烃为环己烷。滤饼优选用加热至约60℃～80℃的烃洗涤，并于约60℃真空干燥。烃处理是试图除去1～5％任一残留的蒽酮、二蒽酮和以低含量杂质存在的1，2-二(2-氟-4-吡啶基)乙烯。2型化合物的最终纯度优选为＞95％，更好为纯度＞98％，最好为纯度＞99％。
本发明可以用反应路线2进一步举例说明，其中Z为Cl，A为甲磺酰基。
                       反应路线2
1型的制备可以按US专利5,594,001(Teleha，C.A.；Wilkerson，W.W.；Earl，R.A.)所述方法进行。于2-丙醇稀溶液中重结晶，得到2型多晶型物。用粉末X-射线衍射和差示扫描量热法(DSC)可以容易地区分1型和2型。1型和2型多晶型物的X-射线衍射图分别以图1和图2表示。2型多晶型物衍射图的主要峰出现在约5.8、7.8、10.7、12.6、16.4、18.3、19.8、22.5、24.9、28.9和39.1(2θ)处。根据制备样品的方法、样品固定的方法以及应用的具体仪器，峰的相对强度是可以变化的。此外，仪器的偏差和其他因素可以影响2θ值，因此，峰测定值可以加或减0.2。
2型也可以用差示扫描量热法(DSC)与1型区分。1型熔点为约154℃～156℃。2型熔点为约168℃～172℃。在加热过程中如果用较稳定的2型进行引晶，那么可以看见由1型到2型的转变。1型和2型的差示热分析图分别以图3和图4表示。
                      剂量和剂型
可以给患者服用本发明的化合物，通过活性成分与哺乳动物或患者身体中作用部位的接触，治疗认别疾病和/或神经功能缺陷和/或情感和精神混乱。本发明化合物可以任一常规的方式与药物一起应用，或者以单独的治疗剂应用或与其它治疗剂并用。可以单独地给予本发明化合物，但通常是作为药用组合物服用，所述组合物含有化合物和根据所用给药途径和一般的制药实践选择的药用载体。
服用的剂量依据用途和已知的因素(如具体药物的药效学特征、给药方式和途径；接受者的年龄、体重和健康状况；症状的特点和严重程度；同时治疗的病情；治疗的次数；以及所希望的效果)而定。为了用于治疗上述疾病和病症，可以经口服给予本发明化合物，每天有效成分的剂量为0.001～100mg/kg体重。通常的剂量为0.01～10mg/kg/天，以一天1～4次的分次剂量或者以缓释制剂给药均是有效的，可以得到所需的药理学效果。
适合给药的剂型(药用组合物)每单位含有约0.025mg～100mg有效成分。在所述药用组合物中，根据组合物的总重量，有效成分一般占约0.5～95％(重量)。
有效成分可以固体剂型(如胶囊剂、片剂和粉剂)或液体剂型(如酏剂、糖浆剂和/或混悬液剂)经口服给药。本发明化合物还可以灭菌的液体剂型不经胃肠道给药。
明胶胶囊剂可以含有有效成分和合适的载体例如(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物。同样的稀释剂可用于制备压制的片剂。片剂和胶囊剂均可以制成缓释剂型，以使药物在一段时间内连续的释放。压制的片剂可以为糖包衣的或薄膜包衣的，以便掩蔽不愉快的味道，或用于保护有效成分避免与大气接触，或者使片剂在胃肠道中有选择地崩解。
口服液体剂型可以含有着色剂和调味剂，以增加患者的接受性。
一般来讲，水、药用油、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液以及二元醇(如丙二醇和聚乙二醇)是不经胃肠道给药合适的载体。不经胃肠道给药的溶液剂优选含有有效成分水可溶的盐、合适的稳定剂以及(如果需要)缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独应用或合并应用)是合适的稳定剂。还可以应用柠檬酸及其盐和EDTA。此外，不经胃肠道给药还可以含有防腐剂如氯化苄烷铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯丁醇。
合适的药用载体在“Remington’s Pharmaceutical  Sciences”(A.Osol)中已有叙述。
以下叙述本发明化合物服用的常用药用剂型。胶囊剂
大量的单位剂量胶囊剂可以通过下法制得：装填标准的由两部分组成的硬明胶空胶囊，使每粒胶囊含有100mg有效成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。软明胶胶囊剂
配制有效成分与食用油(如豆油、棉子油或橄榄油)的混合物，并用正压排出泵注入胶囊中，得到含有100mg有效成分的软明胶胶囊剂。将该胶囊剂洗涤并干燥。片剂
大量的片剂可按一般的方法制得，其剂量单位含100mg有效成分、0.2mg胶性二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行合适的包衣，以便增加其适口性和延缓吸收。注射剂
适用于经注射给药的不经胃肠道给药的组合物可以按下法配制：将占1.5％(重量)的有效成分溶于含有10％(体积)丙二醇的水溶液中。按常用的技术将该溶液灭菌。混悬液剂
配制口服给药的水混悬液剂，使每5ml该混悬液剂含有25mg有效成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香兰素。鼻喷雾剂
配制水溶液：1ml含有10mg有效成分、1.8mg对羟基苯甲酸甲酯、0.2mg对羟基苯甲酸丙酯和10mg甲基纤维素。将该溶液装在1ml玻璃瓶中。肺吸入剂
配制有效成分和吐温80的均匀混合液，使有效成分的最终浓度为每个容器中有10mg有效成分，并且在该容器中吐温80的最终浓度为1％重量。将该混合液放入装有阀门的金属容器内，并于压力下加入需要量的二氯四氟乙烷。
以上所述包括了可使熟悉本技术领域的专业人员能够实施本发明所需的所有资料。由于所引用的文献可以进一步提供有用的资料，因此将它们收集在本申请中作为参考。
以下述实施例详细叙述本发明。所述实施例是为了举例说明本发明，不应看作是限制本发明的范围。
                       实施例14-氯甲基-2-氟吡啶(III-i)
将II-i(50.0g，0.446mol)、乙腈(250ml)、N-氯琥珀酰亚胺(88.4g，0.67mol)、过氧化苯甲酰(2.15g，9mmol)和乙酸(1.5ml，25mmol)的混合物回流90分钟。HPLC和1H-NMR分析表明生成了69％(收率)的III-i，17％IV-i和12％未反应的II-i(在回流80分钟后III-i峰的收率为71％)。将混合物注入水(200ml)中，用EtOAc(200ml)萃取。分出有机层，用5％NaCl水溶液(2×400ml)洗涤，于真空下在35℃浓缩，得62.2g红色油状物。将该混合物不经纯化按下一步所述方法进行水解。分析样品以V-i的氯化按以下方法制备如下：将V-i(3.0g，14.5mmol)、NaCl(9.0g，0.15mol)、2N HCl(6.0ml)、水(15ml)和丙酮(150ml)的溶液回流3小时。冷却的混合物与水(200ml)和EtOAc(100ml)进行混合。分出有机相，用水(50ml)洗涤并经MgSO4干燥。溶液于真空下浓缩，并真空蒸馏；收集沸点为70-72℃(3.5mmHg)的产物，得1.3g(61％)无色油状物。1H-NMR：8.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.57(s，3H)；13C NMR：164.0(d，J＝239.2Hz)，151.5(d，J＝8.1Hz)，148.0(d，J＝15.1Hz)，120.6(d，J＝4.5Hz)，108.8(d，J＝38.8Hz)，43.2(d，J＝3.5Hz)；19F NMR：-67.8；MS：m/e 146(M+1)；元素分析，计算值C6H5ClFN：C，49.51；H，3.46；N，9.62；F，13.05。测定值：C，49.31；H，3.56；N，9.32；F，12.84。
                      实施例22-氟-4-羟甲基吡啶(V-i)
将不纯的III-i(62.2g，0.31mol)、水(700ml)和碳酸钾(56.0g，0.41mol)作为油混悬液搅拌并加热2小时(HPLC分析表明仅有＜1％未反应的III-i)。混合物冷却，分离两层，下层的有机层再用水(100ml)萃取。合并的水萃取液用庚烷(50ml)洗涤并用EtOAc(4×400ml)萃取。萃取液经MgSO4干燥并真空浓缩，得24.8g(62％)白色固体(HPLC，峰面积98％)。用1∶1 EtOAc/庚烷(5ml/g)重结晶得分析样品，为无色针状结晶。mp 59.3-60.4℃；1H NMR：8.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.77(d，J＝5.4Hz，2H)，4.26(br s，1H)；13C NMR：164.0(d，J＝239.6Hz)，157.1(d，J＝7.6Hz)，146.9(d，J＝14.1Hz)，118.7(d，J＝4.0Hz)，106.5(d，J＝37.2Hz)，62.5(d，J＝3.0Hz)；19F NMR：-68.8.MS：m/e 128(M+1).元素分析，计算值，C6H6FNO：C，56.69；H，4.76；F，14.95；N，11.01.测定值：C，56.66；H，4.63；F，14.74；N，11.03.
                      实施例32-氟-4-羟甲基吡啶，甲磺酸酯(VI-i)
将V-i(170g，1.34mol)、EtOAc(2.6L)和三乙胺(270ml，1.94mol)的溶液冷至0～5℃，于100分钟内加入甲磺酰氯(130ml，1.68mol)，同时保持温度＜20℃。反应再持续10分钟(HPLC表明，V-i的峰面积＜1％)。将混合物与水(350ml)混合，并分离两相。有机层用水(400ml)和饱和盐水(400ml)洗涤。溶液经无水Na2SO4干燥，过滤，并于真空下浓缩至约900ml体积。该溶液用冷至0～5℃的庚烷(600ml)稀释，并搅拌2小时。过滤收集结晶，空气干燥，得251g(88％)淡黄色结晶(HPLC，与标准品相比纯度为97％(wt))。用1∶1 EtOAc/庚烷(15ml/g)重结晶，得分析样品。mp＝
58.3-59.1℃；1H NMR：8.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(d，J＝
5.1Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.26(s，2H)，3.10(s，3H)；13C
NMR(DMSO-d6)：163.2(d，J＝235.2Hz)，150.0(d，J＝8.6Hz)，
148.0(d，J＝15.6Hz)，120.3(d，J＝3.5Hz)，107.7(d，J＝
38.2Hz)，68.3(d，J＝3.0Hz)，37.0；19F NMR：-66.84；MS：
m/e 206(M+1).元素分析，计算值，C7H8FNO3S：C，40.96％；H，
3.93％；F，9.26％；N，6.82％；S，15.62％.测定值C，41.00％；H，
3.81％；F，9.47％；N，6.70％； S，15.76％.
                      实施例42-氟-4-碘甲基吡啶(VII-i)
将36.0g(0.18mol)VI-i、碘化钠(39.4g，0.26mol)和丙酮(1.0L)的溶液于5～20℃搅拌2小时，于30℃搅拌30分钟。溶液于真空下浓缩，得到的油状物与水(300ml)、庚烷(50ml)、EtOAc(50ml)和饱和硫代硫酸钠(5ml)混合。分出有机层，水层再用1∶1庚烷/EtOAc(100ml)萃取。合并的有机萃取液经无水MgSO4干燥，溶液经真空浓缩，得到的油状物在真空下除去残余的溶剂，得40.3g(97％)淡红色的油状物(HPLC的峰面积表明，含量99.8％(与实验/总论部分相同的条件))。1H-NMR谱没有显示出任何杂质。1H NMR(300MHz，CDCl3)：
8.12(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，
4.31(s，2H)；13C NMR(75.4MHz，CDCl3)：163.8(d，J＝237.9
Hz)，153.5(d，J＝8.2Hz)，148.1(d，J＝15.5Hz)，121.3(d，J＝
4.6Hz)，109.2(d，J＝38.0Hz)，46.6；19F NMR(376MHz，
CDCl3)：-68.1；MS：m/e 238(M+H).
                      实施例510，10-二〔(2-氟-4-吡啶基)甲基〕-9(10H)-蒽酮(I)
制备2个溶液。第1个溶液：将1.0M叔丁醇锂的THF(1.00L，1.00mol)溶液于15～30℃加到蒽酮(70.0g，0.36mol)的THF(0.70L)溶液中，形成锂-蒽酮。第2个溶液：将碘化钠(45.0g，0.30mol)、VI-i(150.0g，0.73mol)和THF(1.60L)于40℃混合3小时，生成VI-i/VII-i的混合物。于100分钟内，在40～50℃将锂-蒽酮溶液滴加到碘化物/甲磺酸酯溶液中。反应持续1小时(HPLC的峰面积表明，VII-i含量＜1％)。该溶液用饱和盐水(2×0.90L)洗涤。于真空下除去挥发性物质，残余物用甲苯(1.3L)稀释。将该溶液加热至100℃，冷至90℃，并与碱性氧化铝(120g)一起搅拌30分钟。经硅藻土垫过滤，常压浓缩至500ml，并于25℃冷却，析出结晶I。通过滴加正庚烷(0.60L)，接着冷至0℃2小时使进一步地结晶。经过滤收集结晶，用正庚烷(0.2L)洗涤，于60℃真空干燥，得121g的I(以蒽酮计算收率为75％，HPLC表明，与参照的标准品相比纯度为92％(重量))。
                     实施例6重结晶，生成II型10，10-二〔(2-氟-4-吡啶基)甲基〕-9(10H)-蒽酮
将以上制得的2批产品合并(238.0g)，溶解至回流的IPA(3.80L)中，缓缓冷却至回流温度以下，经硅藻土垫过滤。滤液经常压蒸馏浓缩至1.90L，冷至0℃3小时。过滤收集结晶，用0℃IPA(0.2L)洗涤，如以上所述进行干燥，得208g结晶。将其中部分(180g)与回流的环己烷(4.5L)一起回流6小时使成泥浆状物，冷至75℃并过滤。滤饼用70℃的环己烷(0.25L)洗涤，于60℃真空下干燥，得167g产品(用烃处理可除去1-5％残留的蒽酮，二蒽酮和以低含量杂质存在的1，2-二(2-氟-4-吡啶)乙烯)。
3批经鉴定的产物合并(327g)，于75℃溶于IPA(3.50L)中，用Darco G-60(52g)处理，并搅拌30分钟。混悬物经硅藻土垫过滤。滤液经常压蒸馏浓缩至2.60L，冷至0℃。过滤收集结晶，用0℃的IPA(200ml)洗涤，于50℃真空干燥，在研钵中用研杵粉碎，得284g(收率56％)II型多晶型物，HPLC表明峰面积为99.94％，HPLC重量％测试：＞99.9％。
         mp 169℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8,42(2H，
dd，J＝0.9，7.7Hz)，7.95(2H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，
7.93(2H，ddd，J＝1.5，7.7，7.7Hz)，7.65(2H，d，J＝5.2
Hz)，7.53(1H，ddd，J＝0.9，7.7，7.7Hz)，6.11(2H，ddd，J＝
5.2，1.4，2.3Hz)，5.92(2H，dd，J＝1.4Hz，J＝1.3Hz)，
3.95(4H，s)；13C NMR(100.6MHz，DMSO-d6)：181.7，162.3(d，
J＝235.0Hz)，152.1(d，J＝7.6Hz)，146.4(d，J＝16.0Hz)，
144.1，134.0，131.7，128.5，128.0，126.5，122.6，109.7(d，J
＝37.4Hz)，47.9，47.5(d，J＝2.3Hz)；19F NMR(376.1MHz，
DMSO-d6)：-70.56；HRMS(ESI)：413.144623(calcd 413.146545
for C26H19N2OF2).IR(KBr)：3060，2946，1665，1602，1556，
1475，1452，1407，1321，1269，1149，931，839，776，702，645
cm-1.元素分析，计算值，C26H18F2N2O：C，75.72；H，4.40；F，
9.21；N，6.79.测定值：C，75.70；H，4.34；F，9.21；N，6.78.
在300MHz测定1H-NMR谱，在75.4MHz测定13C NMR谱，在282MHz测定19F NMR谱，除非另有说明，否则所有测定均以CDCl3为溶剂。19F NMR谱用CFCl3作为内标。质谱(MS)用氨化学电离法得到。元素分析用Quantitative Technologies Inc.，Whitehouse，NJ.分析仪进行。熔点未经校正。溶剂混合液按体积(v/v)计算。除四氢呋喃(无水)之外，其他所有的试剂均为试剂级的并未经过进一步纯化。除非另有说明，否则所有的反应均在氮气的正压力下进行。除非另有说明，否则应用的试剂和溶剂均为可以得到的。2-氟-4-甲基吡啶从Lancaster Chem.Co.购得。叔丁醇锂溶液从Aldrich Chem.Co.购得。HPLC条件：Zorbax 4.6mm×15cm RX C18柱，1.00ml/分钟，40℃和260nm。溶剂A：水；溶剂B：CH3CN。溶剂程序：A/B 60/40，t＝0分钟；40/60，t＝10分钟；15/85，t＝15分钟；40/60，t＝18分钟；60/40，t＝20分钟。保留时间：1，tr＝8.2分钟；2，tr＝3.5分钟；3，tr＝4.1分钟；4，tr＝6.1分钟；5，tr＝1.7分钟；6，tr＝2.6分钟；7，tr＝5.2分钟。
虽然本发明以具体的实施方案进行了叙述，但是它们不应被看作是对本发明的限制。可以应用不同的当量，并可进行变化和修改，但不应偏离本发明的实质和范围，并且应该明白，所述当量的实施方案只是本发明的一部分。只要不偏离本发明的实质或基本的特性，本发明还可以包含其他具体的形式，因此，为了进一步表明本发明的范围，下面附加本发明的权利要求。

Claims (34)

1.制备式(I)化合物的方法，该方法包括：
(1)在合适的温度下，于乙腈中，使式(II)化合物与约1当量合适的卤化剂于合适的自由基引发剂存在下反应足够的时间，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
Figure A9880813700022
其中Z为氯或溴；
(2)使步骤1的化合物II、III和IV的混合物与含有至少1当量合适碱的水反应，得到式(V)化合物，
Figure A9880813700023
(3)用合适的萃取溶剂萃取步骤2的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；
(4)用合适的极性有机溶剂萃取步骤3得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物；
(5)使式(V)化合物与合适的磺酰化剂于合适的酸清除剂存在下反应，得到式(VI)化合物，
Figure A9880813700031
其中-OA为磺酸酯；
(6)使式(VI)化合物与合适的碘盐于合适的反应溶剂中反应，得到式(VII)化合物，
(7)于合适的强碱存在下，使式(VIII)化合物与式(VII)化合物反应，得到式(I)化合物，
2.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中
A系选自甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基和苯磺酰基；
足够的反应时间为约1～8小时；
合适的温度为约40℃～100℃；
合适的卤化剂系选自N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氯和溴；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈；
合适的碱系选自Li2CO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH和LiOH；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；
合适的极性有机溶剂系选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯；
合适的酸清除剂系选自三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶和二异丙基乙基胺；
合适的碘盐系选自NaI、KI、LiI和四丁基碘化铵；
合适的反应溶剂为丙酮或四氢呋喃；
合适的强碱系选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丁基锂、正己基锂、正辛基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、三苯基甲基锂、氨基钠、氨基钾、氨基锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂、六甲基二硅氨基化锂、六甲基二硅氨基化钠和六甲基二硅氨基化钾。
3.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中
A系选自甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基；
足够的反应时间为约1～8小时；
合适的温度为约40℃～100℃；
合适的卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺或氯；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈；
合适的碱系选自Li2CO3、K2CO3和Na2CO3；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷和庚烷；
合适的极性有机溶剂系选自乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
合适的酸清除剂为三乙胺或二异丙基乙基胺；
合适的碘盐系选自碘化钠、碘化锂和碘化钾；
合适的反应溶剂为四氢呋喃；
合适的强碱系选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、氨基钠、氨基钾、氨基锂、氢化钠、氢化钾、氢化锂、六甲基二硅氨基化锂、六甲基二硅氨基化钠和六甲基二硅氨基化钾。
4.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中
A为甲磺酰基；
足够的反应时间为约5～8小时；
合适的温度为约50℃～80℃；
合适的卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰；
合适的碱为Na2CO3；
合适的萃取溶剂为己烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯；
合适的酸清除剂为三乙胺；
合适的碘盐为NaI；
合适的反应溶剂为四氢呋喃；
合适的强碱为叔丁醇锂。
5.制备式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，其中Z为氯或溴，该方法包括
(1)在合适的温度下，于乙腈中，使式(II)化合物与约1当量合适的卤化剂于合适的自由基引发剂和催化量合适的酸存在下反应足够的时间，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
6.制备权利要求5所述的式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，该方法包括：
(1)在约40℃～100℃，于乙腈中，使式(II)化合物与约1当量选自N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氯或溴的卤化剂，于选自过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈的自由基引发剂和催化量的选自HCl、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、磷酸、乙酸、硫酸或三氟乙酸的酸存在下，反应约1～4小时，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
7.制备权利要求5所述的式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，该方法包括：
(1)在约40℃～100℃，于乙腈中，使式(II)化合物与约1当量选自N-氯琥珀酰亚胺或氯的卤化剂，于选自过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈的自由基引发剂和催化量的选自HCl、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸或三氟乙酸的酸存在下，反应约1～4小时，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
8.制备权利要求5所述的式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物的方法，该方法包括：
(1)在约40℃～80℃，于乙腈中，使式(II)化合物与约1当量的N-氯琥珀酰亚胺于过氧化苯甲酰和催化量的乙酸存在下反应约1～3小时，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物。
9.制备式(V)化合物的方法，
Figure A9880813700061
该方法包括：
(1)使式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物与含有至少1当量合适的碱的水反应，生成式(V)化合物；
Figure A9880813700062
(2)用合适的萃取溶剂萃取步骤1的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；
(3)用合适的极性有机溶剂萃取步骤2得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物；
10.制备权利要求9所述的式(V)化合物的方法，其中
合适的碱系选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；
合适的极性有机溶剂系选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯。
11.制备权利要求9所述的式(V)化合物的方法，其中
合适的碱系选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷和庚烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯。
12.制备权利要求9所述的式(V)化合物的方法，其中
合适的碱为K2CO3；
合适的萃取溶剂为己烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯。
13.制备式(V)化合物的方法，该方法包括：
(1)在合适的温度下，使式(II)化合物与约1当量合适的卤化剂，于合适的自由基引发剂存在下反应足够的时间，生成式(II)、(III)和(IV)化合物的混合物其中Z为氯或溴；
(2)使步骤1的混合物与含有至少1当量合适碱的水反应，得到式(V)化合物；
(3)用合适的萃取溶剂萃取步骤2的溶液，以便除去式(II)和(IV)化合物；
(4)用合适的极性有机溶剂萃取步骤3得到的水溶液，以便萃取出式(V)化合物。
14.制备权利要求13所述的式(V)化合物的方法，其中
足够的反应时间为约1～4小时；
合适的温度为约40℃～100℃；
合适的卤化剂系选自N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、氯和溴；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈；
合适的碱系选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷、庚烷、苯和甲苯；
合适的极性有机溶剂系选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丙酯。
15.制备权利要求13所述的式(V)化合物的方法，其中
足够的反应时间为约1～4小时；
合适的温度为约40℃～100℃；
合适的卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺或氯；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮双异丁腈；
合适的碱系选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；
合适的萃取溶剂系选自戊烷、己烷和庚烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯。
16.制备权利要求13所述的式(V)化合物的方法，其中
足够的反应时间为约1～3小时；
合适的温度为约50℃～80℃；
合适的卤化剂为N-氯琥珀酰亚胺；
合适的自由基引发剂为过氧化苯甲酰；
合适的碱为K2CO3；
合适的萃取溶剂为己烷；
合适的极性有机溶剂为乙酸乙酯。
17.结晶状的2型多晶型物10，10-二((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮。
18.权利要求17所述的化合物，其为基本上纯的形式。
19.权利要求18所述的化合物，其中基本上纯是指纯度大于90％。
20.权利要求17所述的2型多晶型物，其特征在于粉末X-射线衍射图表明2θ值为5.8±0.2，7.8±0.2，10.7±0.2，12.6±0.2，16.4±0.2，18.3±0.2，19.8±0.2，22.5±0.2，24.9±0.2，28.9±0.2和39.1±0.2。
21.权利要求17所述的2型多晶型物，其特征在于粉末X-射线衍射图实质上与图2所示一致。
22.权利要求17所述的2型多晶型物，其特征在于差示扫描量热法热分析图在约168℃～172℃具有一峰值。
23.权利要求17所述的2型多晶型物，其特征在于差示扫描量热法热分析图基本上与图1所示一致。
24.权利要求20所述的2型多晶型物，其另一特征在于差示扫描量热法热分析图在约168℃～172℃具有一峰值。
25.权利要求20所述的2型多晶型物，其另一特征在于差示扫描量热法热分析图基本上与图1一致。
26.权利要求21所述的2型多晶型物，其另一特征在于差示扫描量热法热分析图在约168℃～172℃具有一峰值。
27.药用组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求17所述多晶型物和药学上适用的载体。
28.固体单位剂量形式的药用组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求17所述多晶型物和药学上适用的载体。
29.权利要求28所述药用组合物，该组合物每单位剂量含有约0.025mg-100mg所述多晶型物。
30.治疗识别或神经功能障碍的方法，该方法包括给需要治疗的病体服用治疗上有效剂量的权利要求17所述的多晶型物。
31.权利要求17所述的2型多晶型物质，是由10，10-二((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮经醇溶剂重结晶制得。
32.权利要求31所述2型多晶型物，其中所述重结晶醇溶剂为异丙醇。
33.权利要求17所述2型多晶型物，其按下述步骤制得：
(1)于合适的醇溶剂中，在合适的溶解温度使10，10-二((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮溶解；
(2)使步骤(1)的溶液冷却至合适的结晶温度，以便使2型多晶型物析出；
(3)从步骤(2)中分离出基本上纯的结晶。
34.权利要求33所述方法，其中
合适量的重结晶溶剂为每克10，10-二((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-蒽酮用约15～20ml重结晶溶剂；
醇溶剂为异丙醇；
合适的溶解温度为约40℃～84℃；
合适的结晶温度为约-5℃～40℃。
结晶经过滤分离；
基本上纯的2型多晶型物的纯度高于90％。
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