SK13632000A3

SK13632000A3 - Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta a zariadenie na jeho vykonávanie

Info

Publication number: SK13632000A3
Application number: SK1363-2000A
Authority: SK
Inventors: Andrew Clark; George H. Foulds
Original assignee: Inhale Therapeutic Systems, Inc.
Priority date: 1998-03-16
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2001-03-12
Also published as: PE20000346A1; LT2000095A; EA003196B1; KR100620338B1; IL138153A0; TWI228998B; AU2980399A; JP2002506697A; KR20010041924A; LV12586A; CA2322045A1; YU56600A; WO1999047196A1; HUP0100848A3; IS5595A; AU750539B2; RO121834B1; SI20413A; AP2000001902A0; MY131803A

Description

Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta a zariadenie na jeho uskutočňovanie

Oblasť techniky

Vynález sa týka podávania formulácie aktívnej látky do pľúc. Konkrétnejšie je to spôsob a zariadenie na podávanie formulácie aktívnej látky do pľúc na zvýšenie systémovej biologickej dostupnosti aktívnej látky cestou absorpcie v hlbokých častiach pľúc. Aby sa dosiahla zvýšená biologická dostupnosť, musia sa udržiavať priemerné inspiračné prietoky formulácie aktívnej látky menšie než 17 litrov za minútu.

Doteraiší stav techniky

Efektívne podávanie pacientovi je kritickým aspektom každej úspešnej terapie liečivami. Existujú rozličné cesty podania a každá z nich má svoje vlastné výhody a nevýhody. Orálne podávanie liečiv vo forme piluliek, kapsúl, tinktúr a podobne je asi najbežnejší spôsob, ale mnohé liečivá sa v tráviacom trakte rozkladajú predtým, než môžu byť absorbované. Podkožná injekcia je často efektívnou cestou podania systémového liečiva, vrátane podania proteínov, ale pacienti ju málo akceptujú. Pretože injekcia liečiva, ako je inzulín, raz alebo viackrát denne môže často byť zdrojom nepohody pacienta, vyvinul sa tiež rad alternatívnych ciest podania, vrátane podania cez kožu, do nosa, do konečníka, do vagíny a do pľúc.

Inzulín je 50-aminokyselinový polypeptidový hormón s molekulovou hmotnosťou asi 6000 Daltonov, ktorý sa tvorí v pankreatických β-bunkách normálnych (nediabetických) jednotlivcov. Inzulín je nevyhnutný na regulovanie metabolizmu sacharidov znižovaním hladín glukózy v krvi. Tam, kde sa naruší schopnosť organizmu regulovať hladiny glukózy v krvi, vznikne cukrovka. Sú dva hlavné typy cukrovky. Pri type I sú zničené bunky pankreasu, vylučujúce inzulín. Produkcia inzulínu sa preto takmer úplne zastaví. Pri type II buď organizmus

-2produkuje inzulín v množstvách, ktoré nepostačujú na regulovanie hladín cukru v krvi v normálnom rozsahu, alebo receptory inzulínu nie sú schopné primerane spracovať inzulín v krvi. Prežitie pacientov s cukrovkou typu I závisí od častého a dlhotrvajúceho podávania inzulínu, aby sa v krvi udržali prijateľné hladiny glukózy. Cukrovka typu II môže vyžadovať podávanie inzulínu, ale často sa používa diéta, cvičenie alebo orálne liečenie, aby sme sa vyhli nevyhnutnosti každodenných injekcií inzulínu.

Inzulín sa najčastejšie podáva podkožnými injekciami, typicky do brucha alebo horných stehien. Aby sa udržali prijateľné hladiny glukózy v krvi, často je nevyhnutné vstrekovať bazálny inzulín najmenej raz alebo dvakrát denne, pričom sa podávajú doplnkové injekcie rýchlo účinkujúceho inzulínu, keď je to nevyhnutné, obyčajne pred jedlami. Hladiny glukózy v krvi by typicky mali zostávať medzi 50 mg/dl a 300 mg/di, výhodne medzi asi 80 mg/dl a 120 mg/dl s cieľovou hladinou glukózy v krvi 100 mg/dl. Agresívne liečenie cukrovky môže vyžadovať dokonca častejšie injekcie v spojení s pozorným monitorovaním hladín glukózy v krvi pacientami, používajúcimi domáce diagnostické súpravy.

Podanie inzulínu injekciou je nežiaduce z viacerých dôvodov. Po prvé, mnohí pacienti považujú za ťažké a obťažujúce vpichovať si sami injekcie tak často, ako je potrebné, aby udržali prijateľné hladiny glukózy v krvi. Takáto nechuť môže viesť k nezhode s odporúčanými liečebnými režimami, čo v najvážnejších prípadoch môže viesť k ohrozeniu života. Naviac, systémová absorpcia inzulínu z podkožnej injekcie je relatívne pomalá v porovnaní s normálnym uvoľňovaním inzulínu pankreasom, čo často vyžaduje 45 až 90 minút, dokonca i keď sa použijú formulácie rýchlo účinkujúceho inzulínu. Teda dlho bolo cieľom poskytnúť alternatívne formulácie inzulínu a cesty podania, ktoré sa vyhnú potrebe fyzicky invazívnych injekcií a ktoré môžu poskytnúť rýchle systémové krvné hladiny inzulínu, aké sa pozorujú u normálnych subjektov.

Elliot a kol., Aust. Paediatr. J. 23, 293-297, 1987, opísali podanie polosyntetického ľudského inzulínu jemným rozprášením do respiračného traktu šiestich diabetických detí a zistili, že bolo možné u týchto detí kontrolovať cukrovku, hoci účinnosť absorpcie bola nízka (20 až 25 %) v porovnaní s podkožným podaním.

-3Laube a kol., US patent č. 5 320 094, uvádzajúc Elliota a rad ďalších štúdií, zdôraznili, že hoci inzulín bol podaný do pľúc, žiadny z pacientov nereagoval na pľúcnu inzulínovú terapiu dostatočne na to, aby sa znížili hladiny glukózy v krvi na normálny rozsah. Laube a kol. predpokladali, že tento problém bol výsledkom straty liečiva v systéme podania a/alebo v ústnej časti hltana v dôsledku metódy podania, a že maximalizácia ukladania v pľúcach by mala zlepšiť kontrolu glukózy v krvi. Aby sa dosiahlo maximálne podanie, Laube a kol. riadili inspiračný prietok v čase inhalácie aerosólu tak, aby tieto prietoky boli menšie než 30 litrov/minútu a výhodne asi 17 litrov/minútu. Systém podávania zahrnoval liekovú komoru na vloženie inzulínu, výstupný otvor, cez ktorý sa inzulín vytiahol, a otvor na obmedzenie prietoku na riadenie inspiračného prietoku.

Rubsamen a kol., US patenty č. 5 364 838 a 5 672 581, opisujú podanie meraného množstva aerosolizovaného inzulínu. Tento inzulín sa automaticky uvoľní do dráhy inspiračného toku v odozve na informáciu, získanú z určenia inspiračného prietoku a inspiračného objemu pacienta. Monitorovacie zariadenie kontinuálne vysiela informáciu do mikroprocesora a keď mikroprocesor zistí, že sa dosiahol optimálny bod dýchacieho cyklu, mikroprocesor uvedie do činnosti otvor ventilu, ktorý umožňuje uvoľniť inzulín. Inspiračný prietok je v rozsahu od asi 0,1 do 2,0 litrov/sekundu a objem je v rozsahu od asi 0,1 do 0,8 litrov.

Dokonca ani pri tom množstve práce, ktoré sa vykonalo, aby sa optimalizovalo podanie inhalovaného inzulínu, doteraz neexistuje systém a metóda podania, ktoré by poskytovali dostatočné podanie inzulínu do pľúc na udržanie cieľových hladín glukózy v krvi u diabetických pacientov. Takýto systém a metóda by tiež boli užitočné na podanie mnohých iných aktívnych látok.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob podania formulácie aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta, pričom uvedená metóda zahrnuje poskytovanie formulácie aktívnej látky s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu. Formulácia

-4aktívnej látky môže existovať vo forme suchého prášku alebo v jemne rozprášenej forme, alebo môže byť vo forme aerosolizovaných častíc v zmesi s hnacou látkou.

Z iného hľadiska sa vynález zameriava na metódu podávania inzulínu do pľúc ľudského pacienta, pričom uvedená metóda zahrnuje poskytovanie inzulínu s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu. Tento sa výhodne podáva vo forme suchého prášku, ale tiež môže byť v jemne rozprášenej forme, alebo môže byť vo forme aerosolizovaných častíc v zmesi s hnacou látkou.

Z ešte iného hľadiska sa vynález zameriava na zariadenie na zvýšenie biologickej dostupnosti aerosolizovanej aktívnej látky, pričom uvedené zariadenie zahrnuje obmedzovač prietoku na obmedzenie prietoku aerosolizovanej formulácie aktívnej látky na menej než 17 litrov za minútu. Obmedzovač prietoku môže byť vo forme jednoduchého otvoru, ventilu, ktorý zabezpečuje zvýšenie odporu so zvyšujúcim sa prietokom, ventilu, ktorý zabezpečuje zníženie odporu so zvyšujúcim sa prietokom, alebo ventilu, ktorý zabezpečuje vysoký odpor pri všetkých prietokoch s výnimkou požadovaného prietoku.

Z ďalšieho hľadiska sa vynález zameriava na zariadenie na podávanie aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta, pričom toto zariadenie dodáva aerosolizovanú formuláciu aktívnej látky pri inspiračnom prietoku menšom než 17 litrov za minútu.

Vynález sa tiež zameriava na zariadenie na podávanie inzulínu do pľúc ľudského pacienta, pričom toto zariadenie dodáva aerosolizovanú formuláciu inzulínu pri inspiračnom prietoku menšom než 17 litrov za minútu.

Tento vynález poskytuje metódu a zariadenie na podávanie formulácie aktívnej látky do pľúc, pričom inspiračný prietok formulácie aktívnej látky je menší než 17 litrov/min. Vynález je prekvapujúci v tom, že zabezpečuje vyššie hladiny aktívnej látky v krvi, než sa pozorujú po vyšších inspiračných prietokoch.

Definície „Aktívna látka“, ako sa tu opisuje, zahrnuje látku, liečivo, zlúčeninu, kompozíciu z látok alebo ich zmesí, ktorá poskytuje nejaký farmakologický, často výhodný účinok. To zahrnuje potraviny, potravinové doplnky, živiny, liečivá, vakcíny,

-5vitamíny a iné užitočné látky. Tak ako sa tu používajú, tieto výrazy ďalej zahrnujú ľubovoľnú fyziologicky alebo farmakologicky aktívnu látku, ktorá vyvolá lokalizovaný alebo systémový účinok u pacienta. Aktívna látka, ktorá sa môže podávať, zahrnuje antibiotiká, protivírusové látky, antiepileptiká, analgetiká, protizápalové látky a bronchodilatanciá, a môžu to byť anorganické a organické látky, vrátane a bez obmedzenia liečivá, ktoré pôsobia na periférne nervy, adrenergné receptory, cholinergné receptory, kostrové svaly, kardiovaskulárny systém, hladké svalstvo, srdcovo-cievny systém, synoptické miesta, spojovacie miesta neuroefektorov, endokrinný a hormonálny systém, imunologický systém, reprodukčný systém, kostrový systém, autakoidné systémy, alimentárne a exkrečné systémy, histamínový systém, centrálny nervový systém. Vhodné látky možno vybrať napríklad z polysacharidov, steroidov, hypnotík a sedatív, psychotoník, trankvilizérov, antikonvulzív, svalových relaxancií, antiparkinsonovských látok, analgetík, protizápalových látok, látok, sťahujúcich svaly, bakteriostatík, antimalarík, hormonálnych látok, vrátane antikoncepčných prostriedkov, sympatomimetík, polypeptidov a proteínov, schopných vyvolať fýziologické účinky, diuretík, lipidy regulujúcich látok, antiandrogénnych látok, antiparazitík, neoplastík, antineoplastík, hypoglykemík, výživných látok a doplnkov, rastových doplnkov, tukov, antienteritických látok, elektrolytov, vakcín a diagnostických látok.

Príklady aktívnych látok, užitočných pri tomto vynáleze, zahrnujú, ale neobmedzujú sa na inzulín, kalcitonín, erytropetín (EPO), Faktor VIII, Faktor IX, ceredázu, cerezým, cyklosporín, faktor, stimulujúci granulocytové kolónie (GCSF), inhibítor alfa-1-proteinázy, elkatonín, faktor, stimulujúci granulocytové makrofágové kolónie (GMCSF), rastový hormón, ľudský rastový hormón (HGH), hormón, uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), heparín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), interferón alfa, interferón beta, interferón gama, interleukín-2, hormón, uvoľňujúci luteinizačný hormón (LHRH), somatostatín, somatostatínové analógy, vrátane oktreotidu, vazopresínový analóg, folikuly stimulujúci hormón (FSH), inzulínu podobný rastový faktor, inzulíntropín, interleukín-1 receptorový antagonista, interleukín-3, interleukín-4, interleukín-6, faktor, stimulujúci makrofágové kolónie (M-CSF), nervový rastový faktor, paratyroidový hormón (PTH),

-6tymozín alfa 1, llb/llla inhibítor, alfa-1-antitrypsín, protilátku respiračného syncitiálneho vírusu, transmembránový regulátorový gén (CFTR) cystickej fibrózy, deoxyribonukleázu (Dnázu), baktericídny/permeabilitu zvyšujúci proteín (BPI), antiCMV protilátku, receptor interleukínu-1, kyselinu 13-cis-retinovú, pentamidín-2hydroxyetánsulfonát, albuterolsulfát, metaprotenerolsulfát, beklometazóndipropionát, triamcinolónacetamid, budesonidacetonid, ipratropiumbromid, flunisolid, flutikazón, kromolynsódium, ergotamínový vínan a analógy, agonisty a antagonisty vyššie uvedených látok. Aktívne látky môžu ďalej zahrnovať nukleové kyseliny, prítomné ako čisté molekuly nukleových kyselín, vírusové vektory, pripojené vírusové častice, nukleové kyseliny, pripojené alebo včlenené do lipidov alebo lipidy obsahujúceho materiálu, plazmid DNA alebo RNA alebo inú konštrukciu nukleových kyselín typu, vhodného na transfekciu alebo transformáciu buniek, najmä buniek alveolárnych oblastí pľúc. Tieto aktívne látky môžu existovať v rozličných formách, ako sú rozpustné a nerozpustné, nabité alebo nenabité molekuly, komponenty molekulových komplexov alebo farmakologicky prijateľné soli. Aktívnymi látkami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce molekuly, alebo tieto sa môžu rekombinantne produkovať, alebo môžu byť analógmi prirodzene sa vyskytujúcich alebo rekombinantne produkovaných aktívnych látok s jednou alebo viacerými aminokyselinami pridanými alebo odstránenými. Ďalej, aktívna látka môže obsahovať živé oslabené alebo umŕtvené vírusy, vhodné na použitie ako vakcíny. Tam, kde je aktívnou látkou inzulín, tento výraz zahrnuje prirodzený extrahovaný ľudský inzulín, rekombinantne produkovaný ľudský inzulín, inzulín, ktorý je extrahovaný z hovädzieho a/alebo bravčového zdroja, rekombinantne produkovaný bravčový alebo hovädzí inzulín a ľubovoľné zmesi vyššie uvedených látok. Inzulín môže byť čistý, teda vo svojej v podstate vyčistenej forme, ale tiež môže zahrnovať vehikulá, ako sa komerčne formulujú. Do pojmu „inzulín“ sú tiež zahrnuté analógy inzulínu, kde sa jedna alebo viaceré aminokyseliny z prirodzene sa vyskytujúceho alebo rekombinantne vyprodukovaného inzulínu odstránili alebo pridali.

„Formulácia aerosolizovanej aktívnej látky“ znamená aktívnu látku, ako sme ju definovali vyššie, vo formulácii, ktorá je vhodná na podanie do pľúc. Formulácia aerosolizovanej aktívnej látky môže byť vo forme suchého prášku, môže to byť

-7roztok, suspenzia alebo kaša, ktorá sa má jemne rozprášiť, alebo môže byť v zmesi s vysoko prchavou hnacou látkou s vhodne nízkym bodom varu. Treba si uvedomiť, že do formulácie aerosolizovanej aktívnej látky môže byť včlenených viac než jedna aktívna látka a že použitie výrazu „látka“ v žiadnom prípade nevylučuje použitie dvoch alebo viacerých takýchto látok.

„Inspiračný prietok“ alebo „priemerný inspiračný prietok“ sa tu používajú zameniteľné a znamenajú prietok, s akým sa formulácia aerosolizovanej aktívnej látky podáva. Pre kontinuálny zhmľovač je to prietok v priebehu celého dýchania. Pre zariadenie, ktoré poskytuje aerosólový bolus, ako je inhalátor pre suché prášky alebo MDI, je to priemerný prietok v priebehu doby, počas ktorej sa aerosólový bolus podáva, plus času, ktorý aerosól potrebuje na prekonanie anatomicky mŕtveho priestoru, t. j. od pier za generáciu 6 alebo 8 dýchacích ciest (približne 150 ml).

Množstvo aktívnej látky vo formulácii aerosolizovanej aktívnej látky bude také, aké je nevyhnutné na dodanie terapeuticky účinného množstva aktívnej látky, aby sa dosiahol požadovaný výsledok. V praxi sa bude široko meniť v závislosti od konkrétnej látky, závažnosti stavu a požadovaného terapeutického účinku. Avšak zariadenie je vo všeobecnosti užitočné pre aktívne látky, ktoré sa musia podať v dávkach od 0,001 mg/deň do 100 mg/deň, výhodne 0,01 mg/deň až 50 mg/deň.

Tento vynález sa zakladá prinajmenšom čiastočne na neočakávanom pozorovaní, že keď sa aktívna látka podáva pacientovi s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu alebo výhodne menším než 12 litrov za minútu a výhodnejšie 10 litrov za minútu alebo menej a často medzi 5 a 10 litrami za minútu, ukladanie v pľúcach a teda biologická dostupnosť aktívnej látky sa zvyšuje v protiklade s tým, keď sa aktívna látka podáva s inspiračným prietokom 17 litrov za minútu alebo väčším. Bolo prekvapujúce, že nižší prietok vedie k vyššej biologickej dostupnosti, pretože Laube a kol. (US patent č. 5 320 094) určili, že optimálny prietok aerosolizovaného inzulínu je 17 litrov za minútu a že žiaduce je až do 30 litrov za minútu.

Formulácie aktívnych látok, vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahrnujú suché prášky, roztoky, suspenzie alebo kaše na jemné rozprašovanie a

-8častice, suspendované alebo rozpustené v hnacej látke. Suché prášky, vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, zahrnujú amorfné aktívne látky, kryštalické aktívne látky a zmesi amorfných s kryštalickými aktívnymi látkami. Aktívne látky vo forme suchých práškov majú veľkosť častíc zvolenú tak, aby sa umožnilo prenikanie do alveol pľúc, čo je výhodne celkový stredný priemer (MMD) 10 pm, výhodne menej než 7,5 pm a najvýhodnejšie menej než 5 pm a obyčajne v rozsahu priemerov od 0,1 pm do 5 pm. Efektívnosť podanej dávky (DDE) týchto práškov je > 30 %, obyčajne > 40 %, výhodne > 50 a často > 60 % a distribúcia veľkosti častíc aerosólu je asi 1,0 až 5,0 pm pre celkový stredný aerodynamický priemer (MMAD), obyčajne 1,5 až 4,5 pm MMAD a výhodne 1,5 až 4,0 pm MMAD. Tieto aktívne látky vo forme suchých práškov majú obsah vlhkosti pod asi 10 % hmotn., obyčajne pod asi 5 % hmotn. a výhodne pod asi 3 % hmotn.. Takéto prášky aktívnych látok sú opísané vo WO 95/24183 a WO 96/32149, ktoré sú sem zahrnuté odkazom.

Formulácie suchých práškov aktívnych látok sa výhodne pripravia sušením rozprašovaním pri podmienkach, ktoré vedú k v podstate amorfnému prášku. Objemová aktívna látka, obyčajne v kryštalickej forme, sa rozpustí vo fýziologicky prijateľnom vodnom pufri, typicky v citranovom pufri s pH rozsahom asi 2 až 9. Aktívna látka sa rozpustí na koncentráciu od 0,01 % hmotn. do 1 % hmotn., obyčajne od 0,1 % hmotn.do 0,2 % hmotn.. Tieto roztoky sa potom môžu sušiť rozprašovaním v bežnom rozprašovacom sušiči, dostupnom od komerčných dodávateľov, ako sú Niro A/S (Dánsko), Buchi (Švajčiarsko) a podobne, čo vedie k v podstate amorfnému prášku. Tieto amorfné prášky sa tiež môžu pripraviť lyofilizáciou, vákuovým sušením alebo sušením odparovaním vhodného roztoku aktívnej látky pri podmienkach, pri ktorých vzniká amorfná štruktúra. Takto vytvorená formulácia amorfnej aktívnej látky sa dá zomlieť alebo podrviť, aby vznikli častice v požadovanom veľkostnom rozsahu. Aktívne látky vo forme suchých práškov tiež môžu byť v kryštalickej forme. Kryštalické suché prášky sa môžu pripraviť drvením alebo prúdovým mletím objemovej kryštalickej aktívnej látky.

Prášky aktívnej látky podľa tohto vynálezu sa môžu voliteľne kombinovať s farmaceutickými nosičmi alebo vehikulami, ktoré sú vhodné na respiračné a pľúcne

-9podanie. Takéto nosiče môžu slúžiť jednoducho ako objemové látky, keď je žiaduce zmenšiť koncentráciu aktívnej látky v prášku, ktorý sa podáva pacientovi, ale tiež môžu slúžiť na zlepšenie rozptýlitefnosti prášku v zariadení na rozptyľovanie práškov, aby sa dosiahlo efektívnejšie a reprodukovateľné podávanie aktívnej látky a aby sa zlepšili charakteristiky manipulovateľnosti s aktívnou látkou, ako je tekutosť a konzistencia, aby sa uľahčila výroba a plnenie prášku. Takéto vehikulá zahrnujú, ale neobmedzujú sa na (a) sacharidy, napríklad monosacharidy, ako sú fruktóza, galaktóza, glukóza, D-manóza, sorbóza a podobne; disacharidy, ako sú laktóza, trehalóza, celobióza a podobne; cyklodextríny, ako je 2-hydroxypropyl^cyklodextrín; a polysacharidy, ako sú rafinóza, maltodextríny, dextrány a podobne; (b) aminokyseliny, ako sú glycín, arginín, kyselina asparágová, kyselina glutámová, cysteín, lyzín a podobne; (c) organické soli, pripravené z organických kyselín a zásad, ako sú citran sodný, askorban sodný, glukonan horečnatý, glukonan sodný, trometamínhydrochlorid a podobne; (d) peptidy a proteíny, ako sú aspartám, ľudský sérový albumín, želatína a podobne; a (e) alditoly, ako sú manitol, xylitol a podobne. Výhodná skupina nosičov zahrnuje laktózu, trehalózu, rafinózu, maltodextríny, glycín, citran sodný, ľudský sérový albumín a manitol.

Formulácie suchých práškov aktívnych látok sa môžu podávať s použitím inhalátora suchých práškov typu Inhale Therapeutic Systems, ako je opísané vo WO 96/09085, ktorý je sem zahrnutý odkazom, ale upraveného na riadenie prietoku na 17 litrov za minútu alebo menej, ako je opísané ďalej. Tieto suché prášky sa tiež môžu podávať s použitím inhalátora s odmeriavanými dávkami, ako ho opísali Laube a kol. v US patente č. 5 320 094, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

Jemne rozprášené roztoky sa dajú pripraviť aerosolizáciou komerčne dostupných roztokov formulácií aktívnych látok. Tieto roztoky sa môžu podávať dýzovým zhmľovačom, ako je Raindrop, ktorý vyrába firma Puritán Bennett, použitie ktorého opisujú Laube a kol.. Iné metódy podávania roztokov, suspenzií alebo kaší opisujú Rubsamen a kol., US patent č. 5 672 581. Zariadenie, ktoré používa vibrujúci piezoelektrický člen, opisujú Ivri a kol. v US patente č. 5 586 550, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

-10Hnacie systémy môžu zahrnovať aktívnu látku, rozpustenú v hnacej látke, alebo častice, suspendované v hnacej látke. Oba tieto typy formulácií opisujú Rubsamen a kol. v US patente č. 5 672 581, ktorý je sem zahrnutý odkazom.

Aby sa dosiahli zvýšené biologické dostupnosti aktívnej látky, vyššie opísané zariadenia sa musia upraviť, aby sa obmedzil inspiračný prietok formulácie aktívnej látky na 10 litrov za minútu alebo menej. Obr. 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A a 4B znázorňujú toto obmedzenie, dosiahnuté pri týchto zariadeniach s použitím jednoduchého otvoru. Obr. 5A, 5B, 6A, 6B, 7A a 7B znázorňujú alternatívne metódy riadenia prietoku, užitočné pri ktoromkoľvek zo zariadení z obr. 1A, 2A alebo 3A. Čo sa týka zariadení na podávanie formulácie suchého prášku aktívnej látky, ako sú znázornené na obr. 1A a 1B, zariadenie 100 obsahuje obmedzovač 102 prietoku s otvormi 103, ktorý obmedzuje inspiračný prietok na 10 litrov za minútu alebo menej podľa tohto vynálezu. Obr. 1A znázorňuje rozložený pohľad na zariadenie, opísané vo WO 96/09085. Stručne, pacient vloží bublinu s aktívnou látkou do základu 106 zariadenia. Tlačidlo 108 sa stlačí, aby sa stlačil vzduch na rozptýlenie aktívnej látky. Páčka 110 sa spustí nadol, aby sa zodvihla bublina 104 na svoje miesto. Gombík 116 sa stlačí a prepichne bublinu 104 a uvoľní aktívnu látku so stlačeným vzduchom do záchytnej komory 112. Pacient vloží náustok 114 do úst a vtiahne aerosolizovanú formuláciu aktívnej látky cez obmedzovač 102 prietoku s prietokom 10 litrov za minútu alebo menším.

Obr. 2A a 2B znázorňujú tuhú komoru 200, vhodnú na obmedzenie inspiračného prietoku, dodávaného zhmľovačom podľa tohto vynálezu. Ako opísali Laube a kol., vytvorí sa tuhá komora 200, ktorá má blízky koniec 202, vzdialený koniec 204 a hlavné teleso 206. Blízky koniec 202 má otvor 208 dimenzovaný tak, aby sa doň dali vložiť štandardné jednorazové náustky na použitie s nemocničnými zhmľovačmi. Teleso 206 zariadenia má otvor 210 s veľkosťou vhodnou na spojenie s vonkajším zdrojom aerosolizovanej aktívnej látky. Formulácia aerosolizovanej aktívnej látky sa dodá do komory 200 cez otvor 210. Otvor 210 sa potom zakryje tak, že aerosolizovaná aktívna látka sa bude nachádzať v komore 200. Vzdialený koniec 204 obsahuje obmedzovač 212 prietoku, v tomto prípade rad otvorov 214. takže keď pacient inhaluje formuláciu aktívnej látky cez náustok, pripojený k otvoru

-11 208. inspiračný prietok formulácie aktívnej látky sa udržiava pri alebo pod 10 litrov za minútu.

Aby sa obmedzil inspiračný prietok v systéme, hnanom hnacou látkou, inhalátor na odmeriavané dávky (MDI) 300 môže byť vybavený obmedzovačom 302 prietoku, ako je znázornené na obr. 3A a 3B a ďalej opísané Laubem a kol.. MDI 300 je znázornený s náustkom 304 a tuhou komorou 306. Blízky koniec 308 náustka 304 je prispôsobený na vloženie do úst pacienta. Vzdialený koniec 310 náustka 304 je tuho pripevnený k blízkemu koncu 312 komory 306. MDI je pripevnený tak, že keď sa uvedie do činnosti, dávka aerosolizovanej formulácie aktívnej látky sa uvoľní do komory 306. Vzdialený koniec 314 komory 306 obsahuje obmedzovač 302 prietoku, v tomto prípade rad otvorov 318, ako je znázornené na obr. 3B, takže keď pacient inhaluje formuláciu aktívnej látky cez blízky koniec 308 náustka 304, inspiračný prietok formulácie aktívnej látky sa udržiava pri alebo pod 10 litrov za minútu.

Zariadenia z obr. 1 až 3 používajú jednoduchý otvor, ako je znázornené na obr. 4A, aby sa dosiahol požadovaný inspiračný prietok. Prietok vzduchu cez otvor je úmerný druhej odmocnine poklesu tlaku cezeň a v tomto prípade je odpor (R) konštantný, ako je znázornené na obr. 4B. Aby sa dosiahol prietok 10 litrov za minútu, požadovaný odpor je približne 1(cm H₂O)^1/2/l.min'¹. To sa uskutoční včlenením obmedzovača prietoku s celkovou plochou otvoru približne 2 až 4 mm². V uskutočneniach, znázornených na obr. 1 až 3, je 8 až 12 otvorov s priemerom 0,5 až 0,9 mm, ktoré zabezpečia tento typ prietoku.

Obr. 5A znázorňuje ventilové usporiadanie, pri ktorom sa odpor zvyšuje so zvyšujúcim sa prietokom. Úmernosť odporu k prietoku je znázornená na obr. 5B. Takéto usporiadanie umožňuje pohodlnú inhaláciu pri požadovanom prietoku. Tak ako pri usporiadaní z obr. 4A, odpor je pri 10 litroch za minútu približne 1 cm H₂O^1/2/l.min'¹.

Obr. 6A znázorňuje ventilové usporiadanie, pri ktorom sa odpor znižuje so zvyšujúcim sa prietokom. Toto usporiadanie je užitočné tam, kde sa aerosólový bolus dá podávať dostatočne pomaly, aby sa zabezpečilo, že vstúpil do nižších

-12dýchacích ciest predtým, než sa prietok nechá zvýšiť nad 10 litrov za minútu. Úmernosť odporu k prietoku je znázornená na obr. 6B.

Obr. 7A znázorňuje ventilové usporiadanie, pri ktorom je odpor vysoký pri všetkých prietokoch okrem požadovaného prietoku. Úmernosť odporu k prietoku je znázornená na obr. 7B. Odpor pri 10 litroch za minútu by bol 0,25 cm H₂O^1/2/l.min'¹ a väčší než 1 cm H₂O^1/2/l.min'¹ pri iných než požadovanom prietoku.

Tiež je možné, ale o niečo menej žiaduce, poskytnúť pacientovi tréning v používaní zariadenia, ktoré nie je obmedzené, tak, aby sa pacient naučil vdychovať pri prietoku 10 litrov za minútu alebo menej.

Nasledujúce príklady sú ilustratívne pre tento vynález. Nemajú sa chápať ako obmedzujúce rozsah tohto vynálezu. Zmeny a ekvivalenty tohto príkladu budú odborníkom v tejto oblasti vo svetle tohto opisu, výkresov a nárokov zrejmé.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1A je perspektívny pohľad a obr. 1B je pohľad spredu na jedno uskutočnenie zariadenia podľa tohto vynálezu na podávanie formulácie aktívnej látky vo forme suchého prášku.

Obr. 2A je pohľad v reze a obr. 2B je pohľad spredu na uskutočnenie zariadenia podľa tohto vynálezu na podávanie jemne rozprášenej formulácie aktívnej látky.

Obr. 3A je perspektívny pohľad a obr. 3B je pohľad spredu na uskutočnenie zariadenia podľa tohto vynálezu na podávanie formulácie aktívnej látky, hnanej hnacou látkou.

Obr. 4A je perspektívny pohľad na jednoduchý otvor a obr. 4B je graf, znázorňujúci typ odporu, ktorý sme ním dosiahli.

Obr. 5A je perspektívny pohľad na ventil, ktorý zabezpečuje vzrastajúci odpor so vzrastajúcim prietokom, a obr. 5B je graf, znázorňujúci typ odporu, ktorý sme ním dosiahli.

-13Obr. 6A je perspektívny pohľad na ventil, ktorý zabezpečuje klesajúci odpor so vzrastajúcim prietokom, a obr. 6B je graf, znázorňujúci typ odporu, ktorý sme ním dosiahli.

Obr. 7A je perspektívny pohľad na ventil, ktorý zabezpečuje vysoký odpor pri všetkých prietokoch s výnimkou požadovaného prietoku, a obr. 7B je graf, znázorňujúci typ odporu, ktorý sme ním dosiahli.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Materiály a metódy

Materiály

Kryštalický ľudský zink-inzulín, 26,3 U/mg, sa získal od Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN a s použitím rpHPLC (HPLC s obrátenými fázami) sa zistilo, že je > 99 % čistý.

Ľudský kalcitonín sa získal od Ciba-Geigy.

Sodná soľ heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (priemerná molekulová hmotnosť ~ 6 000) sa získala od Sigma Chemical, St. Louis, MO.

Cyklosporín A stupňa BMP sa získal ako prášok, kryštalizovaný z acetónu (bod topenia 148 až 150 °C), od Poli Industria Chemica, S. p. A.

Ľudský sérový albumín (HAS) (Tentex Fr V, Low Endotoxin - nízky obsah endotoxínov, Fatty Acid Free -neobsahuje mastné kyseliny) sa získal od Miles Inc. (Kankakee, IL).

Albuterolsulfát sa získal od Profarmaco (Miláno, Taliansko).

USP manitol sa získal od Roquette Corporation (Gurnee, IL).

USP laktóza sa získala od Spectrum (New Brunswick, NJ).

Glycín sa kúpil od Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri).

D i hyd rát citranu sodného, USP, sa získal od J. T. Bakera (Phillipsburg, NJ).

Etanol (200 proof, USP, NF stupňa) sa získal od Spectrum (New Brunswick,

NJ).

- 14Výroba prášku

Inzulínové prášky sa urobili rozpustením objemového kryštalického inzulínu v pufri z citranu sodného, obsahujúcom manitol a glycín, aby konečná koncentrácia tuhých látok bola 7,5 mg/ml a pH 6,7 ± 0,3. Rozprašovací sušič sa prevádzkoval so vstupnou teplotou medzi 110 °C a 120 °C a rýchlosťou dodávania kvapaliny 5 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote medzi 70 °C a 80 °C. Roztoky sa potom prefiltrovali cez 0,22 μηη filter a sušili rozprašovaním v sušiči Buchi Spray Dryer, aby sa vytvoril biely amorfný prášok. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).

Prášky, obsahujúce 26, 7 % ľudského kalcitonínu, sa vyrobili sušením vodnej zmesi, obsahujúcej ľudský kalcitonín, rozprašovaním. Zmes sa pripravila spojením 1,9 mg ľudského kalcitonínu na 1,0 ml deionizovanej vody so 4,3 mg/ml manitolu a 0,9 mg/ml citranového pufra pri pH 3,85. Zmes sa sušila rozprašovaním v sušiči Buchi Spray Dryer, ktorý sa prevádzkoval so vstupnou teplotou medzi 110 °C a 120 °C a s rýchlosťou dodávania kvapaliny 5,5 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote medzi 70 °C a 80 °C. Akonáhle sa vodná zmes spotrebovala, výstupná teplota sa udržiavala pri 80 °C po dobu asi 10 minút pomalým znižovaním vstupnej teploty, aby dochádzalo k sekundárnemu sušeniu. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).

Prášky, obsahujúce 93 % heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (Imw), sa vyrobili sušením vodnej zmesi, obsahujúcej Imw-heparín, rozprašovaním. Zmes sa pripravila spojením 6,9 mg Imw-heparínu na 1,0 ml deionizovanej vody s 0,5 mg/ml HSA pri pH 6,9. Zmes sa sušila rozprašovaním v sušiči Buchi Spray Dryer, ktorý sa prevádzkoval so vstupnou teplotou 140 °C a s rýchlosťou dodávania kvapaliny 3,8 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote 85 °C. Akonáhle sa vodná zmes spotrebovala, výstupná teplota sa udržiavala pri 80 °C po dobu asi 10 minút pomalým znižovaním vstupnej teploty, aby dochádzalo k sekundárnemu sušeniu. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).

-15Prášky, obsahujúce cyklosporín, sa vyrobili sušením organického roztoku, obsahujúceho 1,5 g cyklosporínu A a 50 ml etanolu, rozprašovaním. Roztok sa sušil rozprašovaním v sušiči Buchi Spray Dryer s použitím dusíkovej atmosféry, obsahujúcej menej než 5 % kyslíka (s N₂ atm; < 5 % O₂), ktorý sa prevádzkoval so vstupnou teplotou 100 °C a s rýchlosťou dodávania kvapaliny 5 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote 70 °C. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).

Prášky, obsahujúce 2,3 % albuterolsulfátu, sa vyrobili sušením vodnej zmesi, obsahujúcej albuterolsulfát, rozprašovaním. Zmes sa pripravila spojením 0,60 mg albuterolsulfátu s 25,68 mg laktózy na 1,0 ml deionizovanej vody pri pH 4,6. Zmes sa sušila rozprašovaním v sušiči Niro Spray, ktorý sa prevádzkoval so vstupnou teplotou 120 °C a s rýchlosťou dodávania kvapaliny 50 ml/min, čo viedlo k výstupnej teplote medzi 64,7 °C a 67,2 °C. Výsledné prášky sa skladovali v tesne zaviečkovaných kontajneroch v suchom prostredí (< 10% relatívna vlhkosť).

Analýza práškov

Distribúcia veľkosti častíc v práškoch sa merala sedimentáciou odstreďovaním kvapaliny v prístroji Horiba CAPA-700 Particle Size Analyzer po rozptýlení práškov v Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA). Obsah vlhkosti v práškoch sa meral Karí Fischerovou technikou s použitím zariadenia Mitsubishi CA-06 Moisture Meter. Distribúcia veľkosti častíc aerosólu sa merala s použitím kaskádového impaktora (Graseby Andersen, Smyrna, GA). Efektívnosť podanej dávky (DDE) sa vyhodnotila s použitím aerosólových zariadení Inhale Therapeutic Systems, podobných tomu, ktoré je opísané vo W096/09085. DDE je definovaná ako percento nominálnej dávky, obsiahnuté v bublinovom balení, ktoré vystúpilo z náustka aerosólového zariadenia a zachytilo sa na filtri zo sklených vláken (Gelman, priemer 47 mm), cez ktorý sa 2,5 sekundy preťahovalo (30 l/min) vákuum po uvedení zariadenia do činnosti. DDE sa vypočítala podelením hmotnosti prášku, zachyteného na filtri, hmotnosťou prášku v bublinovom balení.

-16V prípade inzulínu sa integrita inzulínu merala pred a po spracovaní prášku vzhľadom na referenčný štandard ľudského inzulínu opätovným rozpustením vážených podielov prášku v destilovanej vode a porovnaním opätovne rozpusteného roztoku s pôvodným roztokom, vloženým do rozprašovacieho sušiča. Doba zotrvania a plocha maxima z rpHPLC sa použili na zistenie, či sa v tomto procese molekula inzulínu chemicky modifikovala alebo degradovala. UV absorbancia sa použila na stanovenie koncentrácie inzulínu (pri 278 nm) a prítomnosti alebo neprítomnosti nerozpustných agregátov (pri 400 nm). Okrem toho sa merali pH východiskového a rekonštituovaného roztoku. Amorfná povaha inzulínového prášku sa potvrdila mikroskopiou s polarizovaným svetlom.

In vivo testovanie

Aby sme odskúšali účinok zmien v rýchlosti inhalácie na biologickú dostupnosť inhalovanej aktívnej látky, 12 jednotlivcom sa dávkoval inzulín so zachovanými prietokmi v náhodnom poradí:

l/min ± 5 l/min 25 l/min ± 5 l/min l/min alebo viac

Inhalátor suchých práškov Inhale Therapeutic Systems (San Carlos, CA) sa použil na podanie prášku aerosolizovanej aktívnej látky. V prípade inzulínu sa 3 mg vyššie opísaných práškov amorfného inzulínu naplnili do bublinových balení a vložili sa do inhalátora. Inhalátor rozptýlil prášok a vytvoril aerosólový oblak lieku, ktorý sa udržiaval v objeme približne 240 ml v udržiavacej komore. Objem udržiavacej komory bol malým zlomkom hlbokého inspiračného vdychu (> 2 litre). Komora bola navrhnutá tak, aby sa počas inhalácie aerosólového oblaku okolitý vzduch vťahoval do komory a tým vytlačil aerosólový oblak von z komory a hlboko do pľúc. Každá 3 mg dávka suchého prášku obsahovala 82,5 U inzulínu.

Subjekty sa trénovali v dýchacích manévroch na inhalovanie aktívnej látky. Kroky boli nasledovné: (1) Subjekt vydýchol až na funkčnú zvyškovú kapacitu a perami obklopil náustok inhalátora; (2) Oblak aerosolizovanej aktívnej látky sa

- 17rozptýlil z bublinového balenia do udržiavacej komory inhalátora; (3) Subjekt inhaloval určenou rýchlosťou, kým sa nedosiahla celková kapacita pľúc (to by malo odstrániť všetok aerosól z komory); (4) Subjekt oddialil ústa z inhalátora a zadržal dych na 5 sekúnd; a (5) Subjekt jemne vydýchol na normálnu dýchaciu hladinu a obnovil normálne dýchanie.

Všetky subjekty nejedli najmenej osem (8) hodín pred podaním inzulínu a boli požiadaní, aby sa vyhli ležaniu, jedeniu alebo pitiu nápojov s kofeínom počas prvých šesť (6) hodín po podaní, aby sa štandardizovali experimentálne podmienky. Krv sa odoberala 30 a 15 minút pred podaním inzulínu; a 0 (tesne pred podaním inzulínu), 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 a 360 minút po začatí inhalácie.

Spirometria sa vykonala na každom subjekte pred podaním, aby sa zistila funkcia ich pľúc. FEV₁ bol najmenej 70 % predpovedaných normálnych hodnôt. Aby sa určilo, či inhalácia prášku aktívnej látky spôsobila bronchokonstrikciu alebo inú zmenu vo funkcii pľúc, spirometria sa uskutočnila tiež pred a 30, 60 a 360 minút po začatí každého podania aktívnej látky. V každom časovom bode každý subjekt vykonal 3 testy núteného výdychového objemu.

Aby sa dosiahli primerané inhalačné prietoky, subjekty mohli vidieť výstup zo zariadenia na meranie inhalácie a boli inštruovaní, aby sa pokúsili priblížiť svoj inhalačný prietok požadovanému prietoku na výstupe zo zariadenia. Pre prietok 10 l/min trvala inhalácia približne 15 sekúnd. Pre inhalačný prietok 25 l/min vyžadovala inhalácia približne 6 sekúnd. Pre inhalačný prietok >35 l/min boli subjekty inštruované inhalovať tak rýchlo, ako je len možné.

Príklad 1 - Inzulínové prášky

Inzulínové prášky sa pripravili, ako sme opísali vyššie, a podávali sa pacientom tiež, ako sme opísali vyššie. Biologické dostupnosti, maximálne koncentrácie inzulínu a doby po dosiahnutie maximálnej koncentrácie inzulínu boli také, ako sú uvedené v tabuľke I.

Čísla prekvapujúco ukazujú, že inspiračné prietoky 10 litrov za minútu alebo menšie dosahovali vyššie biologické dostupnosti inzulínu (AUC) a vyššie

-18maximálne koncentrácie inzulínu (Cmax) než inspiračné prietoky 17 litrov za minútu alebo vyššie. Ďalej, kontrolná hladina glukózy v krvi (AUC) bola väčšia pre inspiračný prietok 9,1 litra za minútu než pre vyššie prietoky a maximálna koncentrácia (Cmax) bola menšia pre nižší prietok. V súlade s tým je pre optimálne podávanie inzulínu a kontrolu hladín glukózy v krvi žiaduci prietok pod 17 litrov za minútu, výhodne 10 litrov za minútu alebo menej.

Tabuľka I. Súhrn farmakokinetických a farmakodynamických faktorov pre inzulínový aerosól, inhalovaný pri rôznych inspiračných prietokoch

					00
	60 min	n/ml	747	co 05 CM	o O)
	C? ó	p	+l	+l	+l
□	AUC	[mU.r	5588	s M m	o CO CM CO
N
*O

3			CM	05	m
05			05	oo	l<
G)	X	E	CM	CM	V-
c Q. >»	E O	5 E	+l m	+l co	+l m
			l<	’C™	N-
U c			1^	05	co
Ό
O
I			co	CO	CM_
			co	cm	co
	x ra E ··-*	[min	+1 1^-	+l 05	+l CO
			28	o	oo’
			CO	co
	c E	i/ml]	342	873	342
	co	C	T“
	<? ô	P	+1	+l	+l
c	AUC	[mU.r	2052	2555	3502
Ď
N C			o	Xľ K	o
<D	x	P	CO	co
y pr	ra E o	[mU/i	+1 o_	+l	+l CO
not		CM	CM	CO
Ό
o
x			O_	o
	x ra E	[min]	8± 13	co CM +l co	dô +l
			oo	co
			M^-	M^-

>» c

Φ

E φ

tu to >o

O

Q.

-X

O

4Φ

L_

Q.

o- ·= (0

C (0 >

»ra n

o

o.

_3

O tn 2 o ra in +I

CM í r+i o

r»’ +i

C ra

E x

ra «>» c

ra >

o

r.

u ra

N f“,

O c ω E Q. “ m

co m o CM T(II (II

-20Príklad 2 - Prášky ľudského kalcitonínu

Prášky ľudského kalcitonínu sa pripravili, ako sme opísali vyššie. Po podaní pacientom prietoky nižšie než 17 litrov za minútu spôsobia vyššie biologické dostupnosti a nižšie doby do maximálnej koncentrácie než tie, ktoré sú nad 17 litrov za minútu.

Príklad 3 - Heparínové prášky

Prášky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou sa pripravili, ako sme opísali vyššie. Po podaní pacientom prietoky nižšie než 17 litrov za minútu spôsobia vyššie biologické dostupnosti a nižšie doby do maximálnej koncentrácie než tie, ktoré sú nad 17 litrov za minútu.

Príklad 4 - Cyklosporínové prášky

Prášky cyklosporínu A sa pripravili, ako sme opísali vyššie. Po podaní pacientom prietoky nižšie než 17 litrov za minútu spôsobia vyššie ukladanie v pľúcach a teda zvýšený terapeutický účinok než tie, ktoré sú nad 17 litrov za minútu.

Príklad 5 - Albuterolsulfátové prášky

Albuterolsulfátové prášky sa pripravili, ako sme opísali vyššie. Po podaní pacientom prietoky nižšie než 17 litrov za minútu spôsobia vyššie ukladanie v pľúcach a teda zvýšený terapeutický účinok než tie, ktoré sú nad 17 litrov za minútu.

Opis z každej publikácie, patentu alebo patentovej prihlášky, ktoré sú uvedené v tejto špecifikácii, sú sem zahrnuté odkazom v rovnakom rozsahu, ako keby každá jednotlivá publikácia, patent alebo patentová prihláška boli špecificky a jednotlivo označené ako zahrnuté odkazom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob podávania aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje podávanie aerosolizovanej formulácie aktívnej látky s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že inspiračný prietok je menší alebo rovný 10 litrom za minútu.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje aktívnu látku vo forme suchého prášku.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje aktívnu látku v jemne rozprášenej forme.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje aktívnu látku v zmesi s hnacou látkou.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje roztok aktívnej látky.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje suspenziu aktívnej látky.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky zahrnuje suspenziu aktívnej látky.

-229. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že aktívna látka je vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z cyklosporínu, paratyroidného hormónu, folikuly stimulujúceho hormónu, alfa-1-antitrypsínu, budesonidu, ľudského rastového hormónu, hormónu, ktorý uvoľňuje rastový hormón, interferónu alfa, interferónu beta, rastového faktora, stimulujúceho kolónie, hormónu, ktorý uvoľňuje leutinizujúci hormón, kalcitonínu, heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, somatostatínu, protilátky respiračného syncytiálneho vírusu, erytropoetínu, faktora VIII, faktora IX, ceredázy, cerezýmu a analógov, ich agonistov a antagonistov.
10. Spôsob podávania inzulínu do pľúc ľudského pacienta, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje podávanie aerosolizovanej formulácie inzulínu s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu.
11. Zariadenie na zvýšenie biologickej dostupnosti aktívnej látky, vyznačujúce sa tým, že zahrnuje obmedzovač prietoku na obmedzenie prietoku aerosolizovanej formulácie aktívnej látky na menej než 17 litrov za minútu.
12. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že obmedzovačom prietoku je jednoduchý otvor.
13. Zariadenie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že obmedzovač prietoku zahrnuje otvory s priemerom 0,5 až 0,9 mm.
14. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že obmedzovačom prietoku je ventil, ktorý zabezpečuje zvyšujúci sa odpor so zvyšujúcim sa prietokom.
15. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že obmedzovačom prietoku je ventil, ktorý zabezpečuje znižovanie odporu so zvyšujúcim sa prietokom.

-2316. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že obmedzovačom prietoku je ventil, ktorý zabezpečuje vysoký odpor pri všetkých prietokoch okrem požadovaného prietoku.
17. Zariadenie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že aktívna látka je vybraná zo skupiny, ktorá pozostáva z inzulínu, cyklosporínu, paratyroidného hormónu, folikuly stimulujúceho hormónu, alfa-1-antitrypsínu, budesonidu, ľudského rastového hormónu, hormónu, ktorý uvoľňuje rastový hormón, interferónu alfa, interferónu beta, rastového faktora, stimulujúceho kolónie, hormónu, ktorý uvoľňuje leutinizujúci hormón, kalcitonínu, heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, somatostatínu, protilátky respiračného syncytiálneho vírusu, erytropoetínu, faktora VIII, faktora IX, ceredázy, cerezýmu a analógov, ich agonistov a antagonistov.
18. Zariadenie na podávanie aktívnej látky do pľúc ľudského pacienta, vyznačujúce sa tým, že podáva aerosolizovanú formuláciu aktívnej látky s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu.
19. Zariadenie podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že aerosolizovaná formulácia aktívnej látky je vo forme suchého prášku.
20. Zariadenie podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že inspiračný prietok je 10 litrov za minútu alebo menší.
21. Zariadenie na podávanie inzulínu do pľúc ľudského pacienta, vyznačujúce sa tým, že podáva aerosolizovanú formuláciu inzulínu s inspiračným prietokom menším než 17 litrov za minútu.
22. Zariadenie podľa nároku 21,vyznačujúce sa tým, že inspiračný prietok je 10 litrov za minútu alebo menší.