SK12502001A3 - Prostriedok na liečbu artritídy - Google Patents
Prostriedok na liečbu artritídy Download PDFInfo
- Publication number
- SK12502001A3 SK12502001A3 SK1250-2001A SK12502001A SK12502001A3 SK 12502001 A3 SK12502001 A3 SK 12502001A3 SK 12502001 A SK12502001 A SK 12502001A SK 12502001 A3 SK12502001 A3 SK 12502001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- zinc
- complex
- mmp
- matrix metalloproteinase
- Prior art date
Links
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 96
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 73
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 54
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 14
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 14
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 206010023215 Joint effusion Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000001819 hydrarthrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 claims 3
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 abstract description 42
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 8
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 7
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 6
- 206010048873 Traumatic arthritis Diseases 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 5
- -1 tragacanth Chemical compound 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101100330294 Arabidopsis thaliana OASC gene Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical group O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- 102000004427 Collagen Type IX Human genes 0.000 description 1
- 108010042106 Collagen Type IX Proteins 0.000 description 1
- 102000012432 Collagen Type V Human genes 0.000 description 1
- 108010022514 Collagen Type V Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Prostriedok na liečbu artritídy
Oblasť techniky
Vynález sa týka prostriedku na liečbu artritických ochorení, ako je reumatoidná artritída.
DoteraiSí stav techniky
Artritické ochorenia, vrátane ochorení ako je reumatoidná artritída, osteoartritída a traumatická artritída, sú zápalové ochorenia, ktoré spôsobujú deštrukciu chrupavky a kosti, sprostredkovanú zápalom synoviálnej blany kĺbu. V zapálenej synoviálnej blane je pozorovaná vaskulárna neogenéza, invázia a proliferácia lymfocytov a aktivácia synoviálnych buniek. Aktivované synoviálne bunky produkujú chemické mediátory, ako sú cytokíny, prostaglandíny a matricové metaloproteinázy, a považujú sa za pôvodcov deštrukcie chrupavky a kosti (Harris, E.D., New England Journal of Medicíne, sv. 322, str. 1277-1289 (1990) a Cash, J.M. a spol., New England Journal of Medicíne, sv. 330, str. 1368-1375 (1994)).
Je známe, že kyselina hyalurónová vo forme sodnej soli je účinná pri liečbe artritických ochorení (viď Yamamoto, M. a spol., „Clinical Evaluation of High Molecular Sodium Hyaluronate (NRD) on Osteoarthritis of the Knee“, Jpn.Pharmacol.Ther zv. 21, č. 3 (1993)). Ďalej je známe, že je pri liečbe artritídy účinný zinok (A. Frigo a spol.,“Copper and Zinc in Inflammation“, Inflammation and drug therapy šerieš, sv. IV, Kluwer Academic Publishers, str. 133-142 (1989)).
Avšak aj keď je kyselina hyalurónová (typicky vo forme sodnej soli) do určitej miery známa na liečbu artritických ochorení, pretože je výhodná z hľadiska biokompatibility a tokových vlastností, nemá v podstate žiadny účinok proti proliferácii a aktivácii synoviálnych buniek. Uspokojivý terapeutický efekt nemožno dosiahnuť ani použitím zinku.
·· · • · · • ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ·· ·
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prípravok, výroba a použitie takého prípravku, ktorý je schopný účinne liečiť artritické ochorenie prostredníctvom inhibície proliferácie a aktivácie synoviálnych buniek, ktoré tvoria etiológiu artritických ochorení, ako je reumatoidná artritída, a najmä supresia matricovej metaloproteinázy.
Ako výsledok rozsiahlych štúdií za účelom vyriešenia vyššie uvedených problémov pôvodcami tohto vynálezu zistili, že zatiaľ čo kyselina hyalurónová (sodná soľ) nemá v podstate žiadny inhibičný účinok na proliferáciu a aktiváciu synoviálnych buniek a inhibičný účinok zinku na proliferáciu a aktiváciu synoviálnych buniek a najmä na matricovej metaloproteinázy, je extrémne nízky, zlúčenina kyseliny hyalurónovej a zinku prekvapivo má veľmi silné inhibičné účinky na proliferáciu synoviálnych buniek a supresiu matricových metaloproteináz v dôsledku synergického efektu, totiž potencujúce synergické interakcie obidvoch zložiek, čo viedlo k vytvoreniu tohto vynálezu.
Predmetom vynálezu teda je prostriedok na liečbu artritických ochorení, obsahujúci komplex kyseliny hyalurónovej a zinku.
Vynález tiež poskytuje supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9, obsahujúci komplex kyseliny hyalurónovej a zinku.
Vynález sa tiež týka použitia komplexu kyseliny hyalurónovej a zinku na výrobu prostriedku na liečbu artritických ochorení.
Vynález sa ďalej týka použitia komplexu kyseliny hyalurónovej a zinku na výrobu supresora matricovej metaloproteinázy MMP-9.
Ďalej vynález zahrnuje spôsob liečby artritických ochorení, zahrnujúci podávanie komplexu kyseliny hyalurónovej a zinku pacientovi s artritickým ochorením.
Konečne vynález zahrnuje spôsob potlačovania zrýchlenej produkcie matricovej metaloproteinázy MMP-9, zahrnujúci podávanie komplexu kyseliny ·· ·· ·· • ···· · e · ··· · · φ ··. : ·..· ..· ·..· .
hyalurónovej a zinku pacientovi majúcemu zrýchlenú produkciu matricovej metaloproteinázy MMP-9.
Účinnou zložkou podľa vynálezu je komplex kyseliny hyalurónovej a zinku. Kyselina hyalurónová normálne existuje vo forme sodnej soli a ide o makromolekulu opísanú v Meyer a spol. (J.Biol.Chem., zv. 107, str. 629 (1934)). Kyselina hyalurónová je vysoko viskózny glukozaminoglykán so striedajúcimi sa zložkami β 1,3-glukurónovej kyseliny a pi,4-glukozamínu a jej molekulová hmotnosť sa pohybuje od 50 kD do niekoľko miliónov D. Kyselina hyalurónová sa nachádza v spojivovom tkanive všetkých cicavcov a vo veľkom množstve je prítomná v koži, sklovci, synoviálnej tekutine, pupočnej šnúre a chrupavkevom tkanive. Pretože je kyselina hyalurónová základnou zložkou spojivového tkaniva, je biokompatibilná, bioadsorbovateľná a neimunogénna.
V dôsledku toho vykazuje kyselina hyalurónová mnohé biologické funkcie pri lubrikácii a ochrane kĺbových chrupaviek.
V komplexe kyseliny hyalurónovej a zinku podľa vynálezu je pomer kyseliny hyalurónovej a zinku v rozmedzí, v ktorom tieto zložky vykazujú synergické účinky s ohľadom na inhibíciu proliferácie synoviálnych buniek a supresiu matricovej metaloproteinázy MMP-9. Pokiaľ ide o hmotnostný pomer, sú kyselina hyalurónová a zinok v pomere 5:1 až 20:1 a výhodne 10:1. Molekulová hmotnosť komplexu kyseliny hyalurónovej a zinku používaného podľa vynálezu je výhodne 100 kD až 2 000 kD a výhodná je molekulová hmotnosť asi 1 000 kD. Komplex kyseliny hyalurónovej a zinku podľa vynálezu je možné vyrobiť napríklad zmiešaním vodného roztoku hyaluronátu sodného a vodného roztoku soli zinku, ako je chlorid zinočnatý (európska patentová prihláška EP 0 413 016).
Má sa za to, že mnohé zápalové artritické ochorenia sú dôsledkom proliferácie a aktivácie synoviálnych buniek, vyvolávané niektorým faktorom. Aktivované synoviálne bunky produkujú chemické mediátory, ako sú cytokíny, prostaglandíny a matricové metaloproteinázy, a spôsobujú deštrukciu kosti a chrupavky vedúcu k zápalu kĺbu. Matricové metaloproteinázy (MMP) zahrnujú MMP-1, ktorá rozkladá kolagén typu I a typu II, MMP-3, ktorá okrem uvedených kolagénov rozkladá chrupavkový kolagén, a MMP-9, ktorá rozkladá želá• · ···· ··· ·· tinované formy kolagénu typu I a typu II na kolagény s nižšou molekulovou hmotnosťou a rozkladá kolagén typu IV, kolagén typu V, kolagén typu IX a chrupavkový proteoglykán (Sapata, I. a spol., Biochem. Biophys. Acta, zv. 370, str. 510-523, 1974, Murphy, G. a spol., Biochem.J., zv. 203, str. 209-221, 1982, Morel, F. a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun., zv. 191, str. 269274, 1993, Hibbs, M.S., Matrix Supple., zv. 1, str. 51-57, 1992, Murphy, G. a spol., Biochem.J., zv. 277, str. 277-279, 1991, Hibbs, M.S. a spol., J. Biol.Chem., zv. 260, str. 2493-2500, 1995). Tie, ako sa predpokladá, sa zúčastňujú deštrukcie kĺbov.
Aj keď je možné synoviálne bunky od pacientov s reumatoidnou artritídou, osteoartritídou a traumatických pacientov pestovať in vitro, je rast týchto buniek inhibovaný v koncentračnej závislosti komplexom kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu v koncentrácii 100 až 300 pg/ml. Komplex kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu je teda použiteľný na liečbu artritických ochorení, ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, traumatické artritické ochorenia, hydrartróza a rýchlo deštruujúce ochorenia panvového kĺbu. Má sa za to, že schopnosť inhibovať proliferáciu synoviálnych buniek umožňuje nosotropické ošetrovanie reumatoidnej artritídy (japonská patentová prihláška zverejnená bez prieskumu č. 7-145062).
Pri kultivácii synoviálnych buniek od pacientov s reumatoidnou artritídou, osteoartritídou a traumatických pacientov in vitro je matricová metaloproteináza MMP-9 zo synoviálnych buniek pochádzajúcich z reumatoidnej artritídy potlačovaná komplexom kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu v koncentrácii 100 μg/ml alebo nižšej. Komplex kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu je teda použiteľný ako supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 zo synoviálnych buniek pri reumatoidnej artritíde. Tu je vyššie uvedeným supresorom matricovej metaloproteinázy MMP-9 napríklad prostriedok na liečbu proliferatívnej diabetickej retinopatie so závislosťou na inzulíne alebo inhibítor invázie alebo metastázy malígnych nádorov.
Ako je ukázané v jednotlivých uskutočneniach, hyaluronát sodný neinhibuje podstatne proliferáciu synoviálnych buniek ani podstatne nepotlačuje matricovú metaloproteinázu MMP-9. Navyše, pretože chlorid zinočnatý inhibuje • · ···· ·· ·· · • · · · · · • · · · · • · · ··· · · · ; · · · · · • ·· ·· ·· proliferáciu synoviálnych buniek a potlačuje matricovú metaloproteinázu MMP-9, komplex kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu vykazuje účinnejšiu inhibíciu proliferácie synoviálnych buniek a supresiu matricovej metaloproteinázy MMP-9 než chlorid zinočnatý.
Účinky komplexu kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu pri inhibícii proliferácie synoviálnych buniek a supresii matricovej metaloproteinázy MMP-9 sú teda synergické vzhľadom na kyselinu hyalurónovú a zinok ako zložiek vyššie uvedeného komplexu.
To znamená, že obidve zložky vyššie uvedeného komplexu vykazujú v prípade vyššie uvedeného účinku potencujúci synergizmus.
Pre komplex kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu je možné používať metódy aplikácie, bežne používané pre liečiva. Tento komplex môže byť najmä podávaný orálne alebo parenterálne a zvlášť výhodné je injekčné podávanie. Účinná dávka komplexu kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu je 0,01 až 1 mg, výhodne 0,03 až 0,5 mg na kĺb na aplikáciu na osobu. Nebolo pozorované, že by komplex kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu vyvolával symptómy systémovej toxicity, ani keď bol podávaný subkutánne krysám a myšiam v fyzicky možnej maximálnej dávke 200 mg/kg.
Prostriedok na liečbu artritických ochorení a supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 podľa vynálezu môže obsahovať 0,001 až 1 %, výhodne 0,01 až 0,5 % komplexu kyselina hyalurónová/zinok podľa vynálezu s rutinne používaným farmaceutickým nosičom. Medzi rutinne používané farmaceutické nosiče patria bázy, typicky používané v terapeutických aplikáciách, ako je chitozán, škrob, pektín, HPMC a alginát sodný, spojiva ako tragant, arabská guma, kukuričný škrob a želatína, vehikula ako kryštalická celulóza a manitol, dezintegračné prostriedky ako kukuričný škrob, β-škrob a kyselina algínová, lubrikanty ako stearát horečnatý, sladidlá ako sacharóza, laktóza a sacharín, ochucovadlá ako pepermint, mäta a čerešňový extrakt a antiseptiká.
• · ···· ·· ·· • · · • · · • ··· ·· ··
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 predstavuje graf znázorňujúci inhibičné účinky HA/Zn, Na-HA a Zn na rast synoviálnych buniek od pacientov s reumatoidnou artritídou (RASC).
Obr. 2 predstavuje graf znázorňujúci inhibičné účinky HA/Zn, Na-HA a Zn na rast synoviálnych buniek od pacientov s osteoartritídou (OASC).
Obr. 3 predstavuje graf znázorňujúci inhibičné účinky HA/Zn, Na-HA a Zn na rast synoviálnych buniek od pacientov s traumatickou artritídou (TASC).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1. Inhibičný účinok na proliferáciu synoviálnych buniek
Účinky komplexu kyseliny hyalurónovej a zinku (HA/Zn) podľa vynálezu a účinky hyaluronátu sodného (Na-HA) a zinku (Zn) ako porovnávacích kontrol boli testované na synoviálnych bunkách (RASC) od pacientov s reumatoidnou artritídou (RA), synoviálnych bunkách (OASC) od pacientov s osteoartritídou (OA) a synoviálnych bunkách (TASC) od pacientov s traumatickou artritídou (TA).
Ako skúšobné látky boli použité HA/Zn (šarža č. A65242, 1% roztok, Gedeon Richter, Ltd.), hyaluronát sodný (Na-HA, šarža č. KK4001, Q.P. Corp.) a chlorid zinočnatý (Zn, šarža č. ESH1413, Wako Pure Chemical Ind., Ltd.). Vopred boli stanovené kvantitatívne hodnoty obsahu kyseliny hyalurónovej a
A A zinku vo vyššie uvedenom roztoku HA/Zn (špecifická hmotnosť; d 20 = 1,0134). Pretože množstvo kyseliny hyalurónovej bolo 99 % (105,0 %, počítané ako hyaluronát sodný) a množstvo zinku bolo 1,07 mg/ml, ak sa vyššie uvedenému 1 % priradí hodnota 100, bol hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej k zinku v uvedenom HA/Zn považovaný za rovný 10:1 (Na-HA : Zn). Skúšobné látky boli testované v koncentráciách 10 pg/ml, 30 pg/ml, 100 gg/ml, 150
Ί ··· ···· ·· ·· ·· • · · · • · · · • ··· · · • · · ·· pg/ml, 200 gg/ml, 250 pg/ml a 300 gg/ml pre HA/Zn, v rovnakých koncentráciách ako HA/Zn pre Na-HA a v desatinových koncentráciách HA/Zn pre Zn.
Tkanivá synoviálnej blany boli odobraté z kolenného kĺbu pacientov s reumatoidnou artritídou (RA; 5 prípadov, vek 65,6 ± 10,6 rokov) a pacientov s osteoartritídou (OA; 6 prípadov, vek 73,4 ± 8,9 rokov) počas chirurgickej náhrady umelým kĺbom a z kolenného kĺbu pacientov s traumatickou artritídou (TA; 6 prípadov, vek 25,6 ± 6,7 rokov) počas artroskopického chirurgického zákroku. Po odobratí boli vzorky ihneď umiestnené do skúmaviek (centrifugačnej skúmavky s objemom 50 ml, Iwaki) obsahujúcich DMEM (Dulbeccovo modifikované Eaglovo médium) a uchovávané pri 4 °C. Neskôr bolo tkanivo synoviálnej blany premyté v čistom zariadení, ostatné tkanivo bolo odstránené, synoviálna blana bola rozrezaná na tenké plátky a na testovanie rozdelená na jednotlivé synoviálne bunky (SC) pôsobením enzýmov (kolagenáza a trypsín, Wako Pure Chemical Ind., Ltd.).
Celková kultivácia SC sa vykonávala s použitím DMEM obsahujúceho 10 % teplom dezaktivovaného (56 °C, 30 min) fetálneho teľacieho séra (FCS, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) a zmiešaného roztoku protilátok (penicilín 100 jednotiek/ml, streptomycín 100 pg/ml, fungizón 25 ng/ml).
Synoviálne bunky (SC) boli inokulované na mikroplatňu (96 jamiek, Iwaki) v koncentrácii 3,55.103 buniek/0,1 ml/jamku (1.104 buniek/cm2) a prekultivované po dobu 2 dní pri 37 °C v parnej fázy tvorenej 5 % CO2 a 95 % vzduchu. Neskôr bolo médium nahradené médiom obsahujúcim vyššie uvedené lieky pripravené v rôznych koncentráciách s následnou kultiváciou pri 37 °C v parnej fázy tvorenej 5 % CO2 a 95 % vzduchu do 12. dňa po pridaní lieku. Počas kultivácie bolo médium nahradzované médiom obsahujúcim liek každé 4 dni. Meranie proliferácie buniek sa vykonávalo v deň 4, 8 a 12 metódou MTT (New Biochemistry Experiments and Lectures 12, Molecular Immunology I Immune cells and cytokines, 358, 1989). Výsledky boli vyjadrené optickou absorbanciou, ktorá vykazovala pozitívnu koreláciu s počtom buniek.
Štatistická analýza bola vykonávaná zisťovaním rovnomernej odchýlky Barlettovou metódou na úrovni významnosti 5 %. Keď bola odchýlka rovno-
·· · merná, boli údaje podrobené jednosmernej izovariančnej úprave (1-way ANOVA) a v prípade, kedy bol pozorovaný významný rozdiel, boli priemerné hodnoty podrobené viacnásobnému porovnávaniu metódou podľa Dunnetta alebo Turkeye. V prípade nerovnomernej odchýlky boli údaje podrobené KruskalWalisovmu testu a rad bol zisťovaný viacnásobným porovnávaním neparametrickou metódou podľa Dunnetta alebo Turkeye.
Výsledky získané pre RASC, OASC a TASC, sú znázornené na obr. 1, 2, resp. 3. Hviezdičky na týchto grafoch označujú významný rozdiel vzhľadom na skupinu, ktorej nebolo podané liečivo, na úrovni p < 0,05, zatiaľ čo dvojité hviezdičky označujú významný rozdiel na úrovni p < 0,01.
Ako je z týchto grafov zrejmé, aj keď prídavkom Na-HA nebola významne inhibovaná proliferácia pre žiadne synoviálne bunky, bola v prípade prídavku HA/Zn proliferácie synoviálnych buniek významne inhibovaná v závislosti na pridanom množstve. Okrem toho bola významná inhibícia synoviálnych buniek pozorovaná tiež v prípade prídavku Zn. Inhibícia proliferácie synoviálnych buniek však bola väčšia u HA/Zn než u Zn, a ak sa vezme do úvahy, že v prípade prídavku Na-HA nebola proliferácia inhibovaná, potvrdzuje to, že HA/Zn má synergické účinky v porovnaní s použitím samotného Na-HA alebo Zn.
Príklad 2. Supresný efekt na matricovú metoproteinázu MMP-9 v supernatante kultúry synoviálnych buniek
Synoviálne bunky boli inkulované na kultivačnej miske (priemer 35 mm, Iwaki) v koncentrácii 10.104 buniek/2 ml/misku (1.104 buniek/cm2) a prekultivované 2 dni pri 37 °C v parnej fázy tvorenej 5 % CO2 a 95 % vzduchu. Potom bolo médium nahradené médiom obsahujúcim jednotlivé liečiva a po 8 dňoch kultivácie za rovnakých podmienok boli odobraté vzorky supernatantu a pred meraním skladované pri -80 °C. Pridávané koncentrácie HA/Zn a Na-HA boli 100 pg/ml (konečná koncentrácia), zatiaľ čo koncentrácia Zn bola 10 pg/ml (konečná koncentrácia). Množstvo matricovej metaloproteinázy MMP-9 v supernatante sa meralo pomocou EIA (enzýmové imunoanalýzy). Aby bolo ·· ·· * · · Λ · • · · · · · ···· · · · ··« • · · « • ·· ·· možné hodnotiť výsledky vypočítané ako koncentrácia v supernatante na bunku, boli výsledky prevedené na hodnoty delené hodnotou optickej absorbancie synoviálnych buniek krát MTT v tom čase. Navyše bola táto hodnota ďalej vyjadrená ako relatívna hodnota ku kontrole jednotlivej hodnoty pre každú skupinu pridávaného liečiva, pričom kontrolnej skupine (bez prídavku liečiva) bola priradená hodnota 100 %.
Výsledkom bolo, že v prípade priradenia hodnoty 100 % kontrole (bez pridania liečiva) produkcia MMP-9 pri prídavku HA/Zn bola 0%, pri prídavku Na-HA 100 % a pri prídavku Zn 50 %. To teda potvrdzuje, že supresný efekt HA/Zn voči MMP-9 je voči samotným zložkám, Na-HA alebo Zn, synergický.
Ako bolo vyššie uvedené, má komplex kyseliny hyalurónovej a zinku podľa vynálezu v porovnaní so svojimi zložkami, kyselinou hyalurónovou a zinkom, účinky, ktoré synergicky inhibujú proliferáciu synoviálnych buniek a potlačujú matricovú metaloproteinázu MMP-9, produkovanú synoviálnymi bunkami, takže je vhodný ako prostriedok na liečbu artritických ochorení, ako je reumatoidná artritída.
Príklad 3. Formulácia
| kyselina hyalurónová zinok | 0,2 g |
| manitol | 5,0 g |
| voda pre injekciu | príslušné množstvo |
| celkom | 100 ml |
Postup prípravy:
Potom, čo bolo 5 g manitolu alebo glukózy rozpustených v 80 ml vody pre injekcie, bol v malých podieloch pridaný komplex kyselina hyalurónová zinok, miešaný a rozpustený. Roztok bol prefiltrovaný a naplnený do ampule. Na prípravu injekcií bola ampula 30 min sterilizovaná v sprchovom sterilizátore (asi 105 °C).
• · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · ·
BB
BB
Podobný postup prípravy bol použitý na formuláciu v príklade 4.
Príklad 4. Formulácie
| kyselina hyalurónová zinok | 0,2 g |
| glukóza | 5,0 g |
| voda pre injekcie | príslušné množstvo |
| celkom | 100 ml |
Claims (37)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostriedok na liečbu artritických ochorení, vyznačujúci sa tým, že obsahuje komplex kyseliny hyalurónovej a zinku.
- 2. Prostriedok na liečbu artritických ochorení podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 100 kD až asi 2 000 kD.
- 3. Prostriedok na liečbu artritických ochorení podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 1 000 kD.
- 4. Prostriedok na liečbu artritických ochorení podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je 5 : 1 až 20 : 1.
- 5. Prostriedok na liečbu artritických ochorení podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je asi 10 : 1.
- 6. Prostriedok na liečbu artritických ochorení podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že artritickým ochorením je reumatoidná artritída, osteoartritída, hydrartróza alebo rýchlo deštruujúce ochorenie bedrového kĺbu.• · · · · · ···· · · · ··· • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
- 7. Prostriedok na liečbu artritických ochorení podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že artritickým ochorením je reumatoidná artritída.
- 8. Supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9, obsahujúci komplex kyseliny hyalurónovej a zinku.
- 9. Supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 podľa nároku 8, kde komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 100 kD až asi 2 000 kD.
- 10. Supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 podľa nároku 9, kde komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 1 000 kD.
- 11. Supresor matricové metaloproteinázy MMP-9 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 10, kde hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je 5 : 1 až 20 : 1.
- 12. Supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 podľa nároku 11, kde hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je asi 10 : 1.
- 13. Supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 12, kde supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 je prostriedkom na liečenie na inzulíne závislej proliferatívnej diabetickej retinopatie alebo inhibítorom malígnej nádorovej invázie alebo metastázy· ·· ·· ·· • ·
- 14. Použitie komplexu kyseliny hyalurónovej a zinku na výrobu prostriedku na liečbu artritického ochorenia.Použitie podľa nároku 14, kde komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 100 kD až asi 2 000 kD.Použitie podľa nároku 15, kde komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 1 000 kD.
- 17. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 16, kde hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je 5 : 1 až 20 : 1.
- 18. Použitie podľa nároku 17, kde hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je asi 10 : 1.
- 19. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 18, kde artritickým ochorením je reumatoidná artritída, osteoartritída, hydrartróza alebo rýchlo deštruujúce ochorenie bedrového kĺbu.
- 20. Použitie podľa nároku 19, kde artritickým ochorením je reumatoidná artritída.
- 21. Použitie komplexu kyseliny hyalurónovej a zinku na výrobu supresoru matricovej metaloproteinázy MMP-9.• · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
- 22. Použitie podľa nároku 21, kde komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 100 kD až asi 2 000 kD.
- 23. Použitie podľa nároku 22, kde komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 1 000 kD.
- 24. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 23, kde hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je 5 : 1 až 20 : 1.
- 25. Použitie podľa nároku 24, kde hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je asi 10 : 1.
- 26. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 25, kde supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 je prostriedkom na liečenie na inzulíne závislej proliferatívnej diabetickej retinopatie alebo inhibítorom malígnej nádorovej invázie alebo metastázy.
- 27. Spôsob liečenia artritického ochorenia, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi s artritickým ochorením podáva komplex kyseliny hyalurónovej a zinku.
- 28. Spôsob liečenia podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 100 kD až asi 2 000 kD.• · ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·
- 29. Spôsob liečenia podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 1 000 kD.
- 30. Spôsob liečenia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 29, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je 5 : 1 až 20 :1.
- 31. Spôsob liečenia podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je asi 10 : 1.
- 32. Spôsob liečenia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 27 až 30, vyznačujúci sa tým, že artritickým ochorením je reumatoidná artritída, ostéoartritída, hydrartróza alebo rýchlo deštruujúce ochorenie bedrového kĺbu.
- 33. Spôsob liečenie podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že artritickým ochorením je reumatoidná artritída.
- 34. Spôsob potlačovania zrýchlenej produkcie matricovej metaloproteinázy MMP-9, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi so zrýchlenou produkciou matricovej metaloproteinázy MMP-9 podáva komplex kyseliny hyalurónovej a zinku.
- 35. Spôsob podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 100 kD až asi 2 000 kD.• · ·· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · ·· • ···· · · · ··· · · · • · · · · · ·
- 36. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že komplex kyseliny hyalurónovej a zinku má molekulovú hmotnosť asi 1 000 kD.
- 37. Spôsob liečenia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 34 až 36, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je 5 : 1 až 20 : 1.
- 38. Spôsob podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer kyseliny hyalurónovej a zinku je asi 10 : 1.
- 39. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 34 až 38, vyznačujúci sa tým, že supresor matricovej metaloproteinázy MMP-9 je prostriedkom na liečenie na inzulíne závislej proliferatívnej diabetickej retinopatie alebo inhibítorom malígnej nádorovej invázie alebo metastázy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06371899A JP2003089647A (ja) | 1999-03-10 | 1999-03-10 | 関節性疾患治療剤 |
| PCT/JP2000/001487 WO2000053194A1 (en) | 1999-03-10 | 2000-03-10 | Remedies for joint diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12502001A3 true SK12502001A3 (sk) | 2002-02-05 |
| SK287223B6 SK287223B6 (sk) | 2010-03-08 |
Family
ID=13237463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1250-2001A SK287223B6 (sk) | 1999-03-10 | 2000-03-10 | Použitie komplexu kyseliny hyalurónovej a zinku pri liečení artritického ochorenia |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6608043B1 (sk) |
| EP (1) | EP1166788B8 (sk) |
| JP (1) | JP2003089647A (sk) |
| KR (1) | KR100728096B1 (sk) |
| CN (1) | CN1165315C (sk) |
| AT (1) | ATE466584T1 (sk) |
| AU (1) | AU2942500A (sk) |
| BG (1) | BG65681B1 (sk) |
| CA (1) | CA2364451C (sk) |
| CY (1) | CY1109773T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301736B6 (sk) |
| DE (1) | DE60044341D1 (sk) |
| DK (1) | DK1166788T3 (sk) |
| EA (1) | EA005010B1 (sk) |
| EE (1) | EE04660B1 (sk) |
| ES (1) | ES2344677T3 (sk) |
| PL (1) | PL200848B1 (sk) |
| PT (1) | PT1166788E (sk) |
| SK (1) | SK287223B6 (sk) |
| UA (1) | UA72913C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000053194A1 (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| ITRM20030590A1 (it) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Univ Siena | Formulazione a base di polimetafosfati per la cura di artropatie microcristalline. |
| US20070238677A1 (en) * | 2004-03-17 | 2007-10-11 | Locomogene, Inc. | Pharmaceutical Composition Containing Hshrd3 |
| US20070099867A1 (en) * | 2005-05-24 | 2007-05-03 | Glycoscience Laboratories, Inc. | Pharmaceutical agent containing hyaluronan as an active ingredient |
| RU2342148C2 (ru) * | 2005-09-26 | 2008-12-27 | Гликосайенс Лабораториз, Инк. | Фармацевтическое средство, содержащее гиалуронан в качестве активного ингредиента |
| JP2009091248A (ja) * | 2006-01-17 | 2009-04-30 | Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk | 外傷性神経障害および／または運動機能障害の治療薬 |
| EP1994934A4 (en) | 2006-12-05 | 2010-03-10 | Glycoscience Lab Inc | THERAPEUTIC AGENT AGAINST DEGENERATIVE ARTHRITIS |
| FR2927255B1 (fr) * | 2008-02-07 | 2011-08-12 | Keysan Consulting | Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations. |
| US8462765B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-06-11 | Qualcomm Incorporated | Method and apparatus to perform ranging operations for wireless stations |
| JP5587637B2 (ja) * | 2009-04-10 | 2014-09-10 | 生化学工業株式会社 | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤及びその用途 |
| HUP0900717A3 (en) | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| US8398611B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-03-19 | Depuy Mitek, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
| US8524662B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-09-03 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
| US8455436B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-06-04 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
| US8623839B2 (en) | 2011-06-30 | 2014-01-07 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations |
| ES2665254T3 (es) * | 2011-07-12 | 2018-04-25 | Holy Stone Healthcare Co., Ltd. | Composiciones que comprenden ácido hialurónico para tratamiento y prevención de enfermedades relacionadas con las mucosas |
| US9682099B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-06-20 | DePuy Synthes Products, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746504A (en) * | 1986-03-14 | 1988-05-24 | Bio-Technology General Corp. | Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents |
| CA1291123C (en) * | 1986-03-14 | 1991-10-22 | Abraham Nimrod | Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents |
| WO1988007060A1 (en) | 1987-03-19 | 1988-09-22 | Arthropharm Pty. Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
| AU616502B2 (en) * | 1988-04-22 | 1991-10-31 | Medvet Science Pty. Ltd. | Treatment of inflammatory disorders in humans |
| HU203372B (en) * | 1989-02-24 | 1991-07-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
| CZ202591A3 (cs) * | 1991-07-02 | 1993-01-13 | Hypro Vyzkum | Prostředek pro prevenci dekubitft a topickou terapii kožních lézt |
| US5744442A (en) * | 1992-08-26 | 1998-04-28 | Bristol Meyers Squibb Company | Regulation of cellular invasiveness |
| IT1281877B1 (it) * | 1995-05-10 | 1998-03-03 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Sali di metalli pesanti di succinil derivati dell'acido ialuronico e loro impiego come potenziali agenti terapeutici |
| IT1288290B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-09-11 | Fidia Spa In Amministrazione S | Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie |
| EP0834319A1 (en) * | 1996-10-07 | 1998-04-08 | Kartar Dr. Lalvani | Mineral and vitamin combinations in arthritic pain |
-
1999
- 1999-03-10 JP JP06371899A patent/JP2003089647A/ja active Pending
-
2000
- 2000-03-10 SK SK1250-2001A patent/SK287223B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 KR KR1020017011505A patent/KR100728096B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-10 CZ CZ20013110A patent/CZ301736B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 DE DE60044341T patent/DE60044341D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 EE EEP200100478A patent/EE04660B1/xx unknown
- 2000-03-10 ES ES00908017T patent/ES2344677T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 AT AT00908017T patent/ATE466584T1/de active
- 2000-03-10 EA EA200100963A patent/EA005010B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-10 CA CA2364451A patent/CA2364451C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 US US09/936,245 patent/US6608043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 AU AU29425/00A patent/AU2942500A/en not_active Abandoned
- 2000-03-10 WO PCT/JP2000/001487 patent/WO2000053194A1/ja not_active Ceased
- 2000-03-10 PT PT00908017T patent/PT1166788E/pt unknown
- 2000-03-10 PL PL350289A patent/PL200848B1/pl unknown
- 2000-03-10 CN CNB008047391A patent/CN1165315C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 DK DK00908017.7T patent/DK1166788T3/da active
- 2000-03-10 EP EP00908017A patent/EP1166788B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-03 UA UA2001096233A patent/UA72913C2/uk unknown
-
2001
- 2001-09-10 BG BG105885A patent/BG65681B1/bg unknown
-
2010
- 2010-06-08 CY CY20101100507T patent/CY1109773T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL200848B1 (pl) | 2009-02-27 |
| UA72913C2 (en) | 2005-05-16 |
| BG65681B1 (bg) | 2009-06-30 |
| DE60044341D1 (de) | 2010-06-17 |
| DK1166788T3 (da) | 2010-08-23 |
| EP1166788B8 (en) | 2010-06-16 |
| CN1343122A (zh) | 2002-04-03 |
| BG105885A (en) | 2002-06-28 |
| EP1166788A1 (en) | 2002-01-02 |
| EA005010B1 (ru) | 2004-10-28 |
| EA200100963A1 (ru) | 2002-02-28 |
| WO2000053194A1 (en) | 2000-09-14 |
| ATE466584T1 (de) | 2010-05-15 |
| US6608043B1 (en) | 2003-08-19 |
| PL350289A1 (en) | 2002-12-02 |
| CZ301736B6 (cs) | 2010-06-09 |
| KR20010108343A (ko) | 2001-12-07 |
| CA2364451C (en) | 2011-08-02 |
| EE200100478A (et) | 2003-02-17 |
| PT1166788E (pt) | 2010-06-25 |
| CY1109773T1 (el) | 2014-09-10 |
| AU2942500A (en) | 2000-09-28 |
| KR100728096B1 (ko) | 2007-06-14 |
| SK287223B6 (sk) | 2010-03-08 |
| EP1166788B1 (en) | 2010-05-05 |
| EE04660B1 (et) | 2006-08-15 |
| CA2364451A1 (en) | 2000-09-14 |
| CN1165315C (zh) | 2004-09-08 |
| ES2344677T3 (es) | 2010-09-03 |
| CZ20013110A3 (cs) | 2002-01-16 |
| JP2003089647A (ja) | 2003-03-28 |
| EP1166788A4 (en) | 2007-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK12502001A3 (sk) | Prostriedok na liečbu artritídy | |
| JP2806454B2 (ja) | 脈管形成阻止剤 | |
| JP6113424B2 (ja) | 安定化された多糖の処方のための組成物及び方法 | |
| MXPA00009159A (es) | Formulaciones de dextrano y metodo para el tratamiento de desordenes inflamatorios de articulaciones. | |
| NZ514827A (en) | A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug | |
| JP5047814B2 (ja) | 骨関節症におけるヒアルロン酸のアミド誘導体 | |
| US6653294B2 (en) | Use of chitinous materials for inhibiting cellular nitric oxide production | |
| JP3751202B2 (ja) | 関節性疾患治療剤 | |
| EP1127574A1 (en) | Use of chitinous materials for inhibiting cellular nitric oxide production | |
| RU2827073C1 (ru) | Средство для лечения артрологических заболеваний в лиофилизированной форме для инъекций | |
| EP1859803A1 (en) | Promoter for hard tissue formation | |
| JP4607264B2 (ja) | ヒアルロン酸を有効成分とする異所性石灰化抑制剤 | |
| EP2318014B1 (en) | New composition for treating autoimmune disorders | |
| ZA200108544B (en) | A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200310 |