SA98190765B1 - مركبات 1،2،3،4،5،6- هكساهيدرو -2، 6- ميثانو -3- بنزازوسينول (10) 1,2,3,4,5 ,6-Hexahydro -2, 6- Methano -3- Benzazocin- 10 -ols - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمركبات وفقا للصيغة العامة Iحيث يمثل X رابطة أحاديةO-، single bond-، C1-C4-alkylene ، أو جسر ألكيلين alkylene bridge به من ذرة إلى ٨ ذرات كربون carbon قد يكون متفرعا branched أو غير متفرع unbranched وقد يحتوي اختيارياعلى ذرة oxygen واحدة أو ذرتي oxygen في أي مكان في الجسر؛ r1 يمثل methy ،hydrogen ethyl، أو phenyl R2 يمثل hydrogen أو methyl، R3 يمثلhydrogen ، fluorinemethyl ،hydroxyl ،bromine ،chlorine، أو methoxy، R4 يمثل methyl ،hydrogen، أو ethyl،R5 يمثل methyl ،hydrogen، أو ethyl، R6 يمثل methyl ،hydrogen، أو ethyl، R7 يمثلcyclohexyl ،tert-butyl phenyl يحمل إختاريا بدائل من R9 و R10 والتي قد تكون متماثلة أو مختلفة، أو؛R8 يمثل hydrogen أو C,-C4-alkyle؛ z يمثل oxygen؛ NH؛ أو sulfur؛ R9 يمثل methyl ،hydrogen، chlorine ،fluorine، bromine، أو methoxy ، R10 يمثل hydrogen، مثيل ،chlorine ،fluorine ،methyl bromine، أوmethoxy، اختياريا على شكل زمراء ضوئية .optical 15

Description

vv ( Vo ) ‏-؟ -بنزازوسينول‎ sila ‏7-هكساهيدرو-؟ء‎ (0 4 FY ء١ ‏مركبات‎ ‎1,2,3,4,5,6,- Hexahydro-2,6-Methano-3-Benzazocin-10-ols ‏الوصف الكامل‎ ‏الوصف العام للاختراع‎

Y= ‏يتعلق الاختراع الراهن بمركبات ا اء ؟ء © 1-هكساهيدرو‎ 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols )٠١( ‏ميثانو - ؟-بنز ازوسينول‎ :1 ‏وفقاً للصيغة العامة‎ csubstituted ‏جديدة تحمل بدائل‎ ‏اق‎ ‏ل ْ ب‎ > i oA = ‏ا‎ = 2 0 1 ‏حيث‎ 5 «C-Cy-alkylene ‏-و- ألكيلين يتن‎ single bond ‏يشير إلى رابطة أحادية‎ ‏قد يكون متفرعاً‎ carbon ‏ذرات كربون‎ A ‏به من ذرة إلى‎ alkylene bridge ‏أو جسر ألكيلين‎ ‏واحدة‎ oxygen ‏وقد يحتوي اختيارياً على ذرة أكسجين‎ unbranched ‏غير متفرع‎ o branched ‏أو ذرتي أكسجين 0 في أي مكان في الجسرء؛ ويفضل -0-ألكيلين فقن‎ ¢-O-CH,-CH,- NH ‏أو -0-يتن-متن--؛‎ C-C;-alkylene-O- ¢phenyl ‏أى فنيل‎ cethyl ‏إقيل‎ methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏يشير !© إلى هيدروجين‎

¢ 3 يشير إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ أى ‎¢methyl (fie‏ ‎RP‏ يشير إلى هيدروجين ‎chydrogen‏ فلور ‎«fluorine‏ كلور ‎chlorine‏ بروم ‎bromine‏ ‎bromine‏ هيدروكسي ‎¢methoxy (oS sie methyl (die hydroxy‏ ‎RY‏ يشير إلى هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو إثيل ‎.ethyl‏ ‏° ع يشير إلى هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أى إقيل ‎ethyl‏ ‎udu RS‏ إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ مثيل ‎of methyl‏ إقيل ‎ethyl‏ ‎RY‏ يشير إلى ثث-بيوتيل ‎ctert-butyl‏ هكسيل حلقي ‎ccyclohexyle‏ فنيل ‎phenyl‏ يحمل اختياريا بدائل من ‎RY‏ و ‎(RY‏ اللذين قد يكونان متطابقين؛ مختلفين؛ أو ‎a‏ ب ٍّ ما ‎Vo‏ يشير © إلى هيدروجين ‎chydrogen‏ ألكيل ألوللت-ن بو ؛ يشير 7 إلى أكسجين ‎NH oxygen‏ أو كبريت ‎tsulfur‏ ‏يشير ث1 إلى هيدروجين ‎Jia chydrogen‏ ابرطتعس قلور ‎«fluorine‏ كلور ‎«chlorine‏ بروم صو أو مثوكسي ‎‘methoxy‏ ‏يشير ‎RY‏ إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ مثيل ‎«fluorine ld ¢methyl‏ كلور ‎«chlorine‏ ‎yo‏ بروم ‎bromine‏ أو متوكسي ‎‘methoxy‏ ‏اختيارياً على شكل زمراء ضوئية ‎optical isomers‏ 44 433 مخاليط ‎enantiomers J mixtures‏ أو راسيمات ‎rasemates‏ فردية؛ وكذلك على شكل القواعد الطلقة ‎(free bases‏ الأملاح بالإضافة مع الحمض ‎acid addition salts‏ المقابلة مع أحماض مقبولة ‎«pharmaceutically Wana‏ ‎Je Bla‏ سبيل المثال؛ أملاح بالإضافة مع حمض مع أحماض هيدرو هاليك ‎Mie chydrohalic‏ ‎Ye‏ على سبيل المثال» حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acide‏ أو حمض الهيدروبروميك ‎chydrobromic acid‏ أو أحماض عضوية ‎(Allie organic acids‏ على سبيل المثال» حمض الفوماريك ‎fumaric‏ أو حمض ثائي الغليكوليك ‎diglycolic acid‏ 5.5

0 ومن مركبات الصيغة العامة 1 المفضلة تلك المركبات حيث؛ يشير فيها كلا تعريفي ‎RY‏ و 8 أعلاه إلى مثيل ‎methyl‏ في نفس الوقت أو قد ‎(hay‏ كل منهما كل على حده هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎methyl‏ بشرط أن يمثل واحد على الأقل من البدائل ‎substituents‏ مجموعة ‎.methyl group Jie‏ ° وتفضل مركبات الصيغة العامة 1 حيث: يشير ‎X‏ إلى أكسجين ‎oxygen‏ ‏يشير ل إلى هيدروجين ‎chydrogen‏ مقيل ‎methyl‏ أو ‎tethyl JJ‏ ويمثل 82 إلى هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏يشير 8 إلى هيدروجين ‎(hydrogen‏ ‎ys‏ يشير ‎RY‏ إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ أى مقيل ‎¢methyl‏ ‏يشير 8 إلى هيدروجين ‎¢methyl (die of hydrogen‏ يشير ‎RE‏ إلى مثيل ‎¢methyl‏ ‏يشير ‎RY‏ إلى ‎(phenyl Ji‏ يشير ‎R®‏ إلى هيدروجين ‎thydrogen‏ و ‎vo‏ يشير 185 و ‎RC‏ بشكل مستقل واحد عن الآخر إلى هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل الجطاعص فلور ‎fluorine‏ أو مثوكسي ‎«methoxy‏ ‏وعلى وجه التحديد مركبات الصيغة العامة 1 ‎Cun‏ في التعريف أعلاه؛ يشير كلا ‎RY‏ وئع إلى مثيل ‎methyl‏ في نفس الوقت؛ أو يشير كل منهما بشكل مستقل واحد عن الآخر إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مثيل ‎methyl‏ بشرط أن يشير واحد على الأقل من البدائل إلى ‎Ye‏ مجموعة مثيل ‎.methyl‏ ‏والمركبات التالية هي الأكثر تفضيلاً على وجه التحديد: (7)-257-2-2:81(7-بنزيلوكسي). بروبيل-؛'-هيدروكسي-1:900-ثلاشي. مثيل- 7-بنزومورفان ‎R,2"S)-2-(2"-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan ١ (-)‏ و ‎q.0‏

0 (-)-2-257:81(7)-6:257-2"-ثثائي فلوروبنزيل) أوكسي] بروبيل-؛- هيدروكسي-409؛ © -ثلاثي ‎OU sas Veli ha‏ ‎R,2"S)-2-[2"-(2",6"-difluorobenzyl)oxy]propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7- ) - (-)‏ ‎¢benzomorphan‏ على شكل قواعد طلقة أو أملاح بالإضافة مع الحمض المقابلة مع أحماض ° مقبولة صيدلياً. وتستخدم التعاريف العامة ضمن المفهوم التالي؛ ما لم يذكر خلاف ذلك: ‎Bale‏ يشير ألكيل ‎CrCralkyl‏ بع ‎OSI J‏ اوالم-© ت-© إلى مجموعة هيدروكربونية ‎hydrocarbon group‏ متفرعة أو غير متفرعة بها من ذرة إلى ؛ ذرات كربون ‎carbon‏ أو من ذرة إلى ‎A‏ ذرات كربون ‎carbon‏ والتي قد تحتوي ‎TEA]‏ على بدائل من ذرة ‎Ve‏ هالوجين ‎halogen‏ واحدة أو ‎SI‏ ¢ ويفضل الفلور ‎«fluorine‏ التي قد تكون متطابقة أو مختلفة عن بعضها البعض. وتذكر فيما يلي مجموعات هيدروكربونية ‎hydrocarbon‏ على سبيل المثال: مثيل ‎methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎epropyl‏ ١-مثيل‏ إشيل (أيزوبروبيل) ‎«1-methylethyl(isopropyl)‏ ع(عادي)-بيوتيل ‎n-butyl‏ ١-مثيل‏ بروبيل ‎¢1-methylpropyl‏ ‎Vo‏ “-مثيل بروبيل ‎٠١١ 2-methylpropy!‏ -ثنائي مثيل إثيل ‎¢1,1-dimethylethyl‏ بنتيل ‎cpentyl‏ ‏١-مثيل‏ بيوتيل ‎Jf oY ¢I-methylbutyl‏ بيوقيل ‎2-methylbutyl‏ ؟*-مثيل بيوتيل ‎B-methylbutyl‏ ١١٠-ثنائي‏ مثيل بروبيل ‎1-dimethylpropyl‏ ,1< 7-ثنائي مثيل بروبيسل ‎¢1,2-dimethylpropyl‏ ت 7 ثاني ‎Jia‏ بروبيل ‎22-dimethylpropyl‏ ١-إقثيل‏ بروبيل الوورضمانيطه-؛ هكسيل ‎chexyl‏ احمثل ‎Jb‏ الدمابطوس1؛ ‎Jf oY‏ بنتيل ف ‎Je Y «2-methylpentyl‏ بنتيل ‎3-methylpentyl‏ ؛ -مثيل بنتيل ‎Ve) cd4-methylpentyl‏ مثيل بيوتيل ‎=Y¢\ «¢1,1-dimethylbutyl‏ ثنائي مثيل بيوتيل ‎(EY ١ ¢1,2-dimethylbutyl‏ مثيل بيوتيل ‎3-dimethylbutyl‏ 1( 7 7-ثتائي مثيل بيوتيل ‎-dimethylbutyl‏ ,2,2 7؛7- ثتائي مثيل بيوتيل ‎AETV 2 3-dimethylbutyl‏ مثيل بيوتيل -3,3؛ ‎-١‏ إثيل بيوتيل ‎¢l-ethylbutyl‏ ‏“-إشثيل بيوتيل ‎DEY) 2-cthylbuty]‏ مثيل بروبيل ‎¢1,1,2-trimethylpropyl‏ ‎Yo‏ 01-ثلاثشي مثيل بروبيل ‎Jia Y=) ¢1,2,2-trimethylpropyl‏ بروبيل 4.0

‎l-ethyl-1-methyl propyl‏ و ‎-١‏ إقيل-7-مثيل بروبيل انرمه:مانبطاء-2-انرط»-1. وتفضل مجموعات ألكيل منخفضة الوزن الجزيثي ‎lower alkyl groups‏ بها من ذرة إلى ؛ ذرات كربون ‎Jia ccarbon‏ مثيل اجطاعم»؛ إثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎«propyl‏ أيزو-بروبيل 50-0101 ع-بيوتيل ‎n-butyl‏ ١-مثيل‏ بروبيل الرمه:م1-88:71؛ ١-مشيل‏ بروبيل ‎SUV) 2-methylpropyl ٠‏ مثيل إثيل الرطاءانيط6”ن1,1-4؛ مالم يذكر غير ذلك.

‎Bl‏ على ذلك يشير ألكيلين ‎alkylene‏ إلى جسر هيدروكربون ثنائي التكافؤ ‎divalent hydrocarbon bridge‏ متفرع أو غير متفرع به من ذرة إلى 8 ذرات كربون ‎carbon‏ ‏وقد يحتوي اختيارياً على بدائل من ذرة هالوجين ‎halogen‏ واحدة أو اكثر؛ ويفضل الفلور

‏0:«8ه0؛ التي قد تكون متطابقة أو مختلفة عن بعضها البعض.

‎٠‏ و ‎Ble‏ يشير ألكوكسي ‎Alkoxy‏ إلى مجموعة هيدروكربونية ‎hydrocarbon‏ مستقيمة السلسلة ‎straight-chained‏ أو متفرعة مرتبطة ‎bond‏ بواسطة ذرة أكسجين ‎toxygen‏ وتفضل مجموعة ألكوكسي ‎Alkoxy‏ منخفضة الوزن الجزيئي بها من ذرة إلى ؛ ذرات كربون ‎carbon‏ ‏وتفضل ‎ic gene‏ المثوكسي ‎methoxy‏ بشكل خاص.

‏طرق التحضير ‎vo‏ يمكن تحضير المركبات وفقاآً للاختراع الراهن بطرق معروفة في التقنية السابقة [انظر طلب براءة الاختراع الدولي رقم ‎[AVY ET‏ ويتعلق الاختراع الراهن بالمركبات النقية ‎enantiomerically pure compounds Gal‏ بالإضافة إلى الراسمات المقترنة.

‏وتتمثل المركبات الأساسية ‎key compounds‏ في مركبات نور-بنتزومورفان ‎Inor-benzomorphans 2‏ إلى كأ والمبينة في المخطط بصفتها (-)- الزمراء البدية المقابلة. 9.0

A

:١ ‏المخطط‎ ‎A j ‏ب‎ j lL lL © 1-0 1-0 fy iF Fy ee ‏ب اريك‎ : l_ { i ‏0ن‎ o-()

H=R ‏؟ حيث 11-8 في طلب براءة الاختراع الألمانية‎ iS je synthesis ‏وقد وصف تخليق‎

NAO YA 54977 ‏المنشور برقم:‎ ‏ويمكن تحضير المركب © بشكل مشابه للمركب ؟. أما المركب الأولي‎ > ‏الذي يظهر على شكل مادة وسطية‎ piperidone 6 ‏فهو البيبريدون‎ starting compound ‏على سبيل المثال مع ملح‎ creacted ‏والذي يتفاعل‎ oY ‏في عملية تخليق المركب‎ intermediate ‏بدلاً من التفاعل مع مشتق المثيل‎ ethyltriphenylphosphonium salt ‏إثيل ثلاثي فنيل فسفونيوم‎ ‏من التقنية السابقة (انظر المخطط؟).‎ Saal ‏المقابل» كما هو معروف‎ ethyl derivative ‏المخطط ؟:‎ yo a 5

To

Fd 5 7 ‏خض‎ ‏هي‎ ‎L(+) = ~o it > —

Cw ~ B® SE

LT

A

OX)

C

A{+) q.0 q 1

To A ‏حابم‎ ‏حر‎ ٍ: : ~~ 6)

Tg ‏يي‎ a 0 ‏صب م‎ ]

Po = ‏ب‎ ‎ ‎~~ ‎=) ™-() ‏المركب ؛ بشكل مشابه للعملية الموصوفة في طلب براءة الاختراع‎ aad ‏وحمض‎ methoxybenzyleyanide 11-7 ‏بنزيل‎ (oS sia Y ‏الدولية رقم 476 61 ./لا 4 من سيانيد‎ .bromopropionic acid 12-77 ‏بروبيونيك‎ ومورب-١‎ ‏المخطط؟‎ ‎~ 8

A

I ‏لي‎ 1 ‏لي‎ ’ ie 3, 1 ‏بلحم‎ - ] fe” Ny G

Ww ‏ِب‎ .!

N . On

J EN. 4 i ve ©

Tg 1

NOY 7 “A

Yo q «0

Ve ‏ب‎ ‏حر‎ - 0

Pe wo ~ 8 8

Sg ‏الك ا‎ ‏آرم‎ —

SF r

Vy oF ~ 1 AN if ‏رحا‎ ‎1 ‏يي‎ 1

YA ١ pa wt 8 ‏نوب و‎ — + a 8 ‏يخصر‎ ~~ ee Sal” 1 bl C 0 ‏محص الخد‎ 4 ‘f ‏وفي الخطوة الأولى؛ على سبيل المثال؛ يتفاعل مركب 7-مثوكسي بنزيل سيانيد‎

VY ethyl 2-bromopropionate ‏مع '7-برومو بروبيونات إثيل‎ »١١ 2-methoxybenzylcyanide 3-amino-2-methylbutanoic ‏للحصول على مشتق إستر حمض 7- أمينو - "-مثيل بيوتاتويك‎ ° ‏لا يكون‎ «desired end product ‏من وجهة نظر المنتج النهائي المنشود‎ ay) VY acid ester «Lag partial ester structure ‏لبنية الإستر الجزئية‎ alcohol component ‏المكون الكحولي‎ (benzyl ester ‏آخر أو إستر بنزيل‎ Cj-Cy-alkyl ester ‏ويمكن استخدام أي إستر ألكيل يرن‎ 5.05

١

A Ae ‏ض‎ ‎Cr Sa ‏اا‎ ‎8 ‎bi by ‏ل‎ ‎ٍ ‏اذ‎ ‎J ‎\ ‎i ‏هذه وهي من نوع تفاعل رفورماتسكي‎ conversion ‏ولغرض إجراء عملية التحويل‎ ‏ويفضل ثلاتي ألكيل‎ calkylhalosilane ‏يوضع ألكيل هالوسيلان‎ «Reformatsky reaction type «trimethylchlorosilane ‏والأفضل ثلاثي مثيل كلوروسيلان‎ ctrialkylchlorosilane ‏كلوروسيلان‎ ° ‏في ظروف التفاعل‎ 4 Nad ‏يكون‎ solvent ‏في مذيب‎ zinc powder ‏مع مسحوق زنك‎ ‏أو في هالوهيدروكربون‎ cether ‏المستخدمة؛ ويفضل في إيثر‎ reaction conditions ‏هذا‎ diluted ‏وبعد تخفيف‎ dichloromethane ‏والأفضل في ثنائي كلوروميثان‎ chalohydrocarbon ‏يفضل بواسطة إيثر حلقي‎ cpolar-inert-solvent ‏المزيج بواسطة مذيب خامل قطبي‎ z=» heated C3. ctetrahydrofuran ‏والأفضل بواسطة رباعي هيدروفوران‎ ceyolic ether Va combined gr a3 5 creflux temperature aa jill ‏التفاعل؛ ويفضسل إلى درجة حرارة‎ ‏وفقاً للصيغة‎ ethyl 2-bromopropionate ‏مع مزيج من '-بروموبروبيونات الإثيل‎

Ch co-methoxybenzyleyanide ‏العامة ؟ مع أورثو -مثوكسي بنزيل سيانيد‎ filtering ‏مرة اخرىء ويفضل إلى درجة حرارة الترجيع. وبعد التبريد 8ه وترشيح‎ ‏يكون‎ reducing agent ‏مسحوق الزنك عد يثمزج مزيج التفاعل مع عامل اختزال‎ Vo ‏ويفضل مع متراكب‎ cimino functions ‏وظائف الإيميتى‎ J) FAY ‏بالنسبة‎ selectivity ‏انتتقائياً‎ ‏والأفضل مع‎ alkali metal borohydride ‏مشتق بوروهيدريد فلز قلوي‎ complex

VY

سيأتوبورو هيدريد الصوديوم ‎a «sodium cyanoborohydride‏ يَمُزج مع ألكاتول ‎calkanol‏ ‏ويفضل مع كحول امطمءله.,0-© ,ب©-,© مستقيم السلسلة أو متفرع؛ والأفضل مع إيثاتول 01. ثم يضاف محلول ماني ‎aqueous solution‏ من مركب يتفاعل قاعدياً ‎«basically reacting compound‏ ويفضل محلول أمونيا ‎cammonia‏ والأفضل محلول أمونيا م مركتّنز ‎concentrated ammonia solution‏ ويتم عزل ‎isolated‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ لمزيج التفاعل. وبعد التجفيف ‎drying‏ والتبخير ‎evaporation‏ في خواء ‎¢in vacuo‏ يُسحب الركاز ‎residue‏ المتبقي بواسطة مذيب خامل ‎cinert solvent‏ ويفضل بواسطة مركب هيدروكربوني ‎hydrocarbon‏ أليفاتي ‎aliphatic‏ أو عطري ‎caromatic‏ والأفضل بواسطة تولوين ‎toluene‏ ويُستخلص ‎extracted‏ بواسطة محلول مائي لحمض؛ ويفضل بواسطة حمض ‎٠١‏ معدني ‎<mineral acid‏ والأفضل بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه "*عياري ‎N‏ وفي النهاية يُحوّل ‎shall‏ الماتي ‎aqueous phase‏ إلى قلوي ‎alkaline‏ بواسطة محلول ‎a‏ لمركب يتفاعل قاعدياً ‎cbasically reacting compound‏ ويفضل بواسطة محلول أمونيا ‎camonia‏ والأفضل بواسطة محلول أمونيا ‎amonia‏ مركتز؛ ثم يُستخلّص بواسطة عامل استخلاص عضوي ‎organic extraction agent‏ غير قابل للامتزاج مع الماء ‎cwater-immiscible Vo‏ ويفضل بواسطة هالوهيدروكربون ‎chalohydrocarbon‏ والأفضل بواسطة ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وتجفّف الخلاصة ‎Aaa extract‏ بهذه الطريقة ثم يركز ‎concentrated‏ ويتُعزل مشتتق ؟-أمينو-7-مثيل بيوتانوات 7؟--2-ممتصة . 4 ‏وفقاً للصيغة العامة‎ methylbutanoate ‏وفي مرحلة التفاعل الثانية يتفاعل مشتق إثيل *-أمينو-7-مثيل بيوتانوات‎ ethyl acrylate ‏اليطاه_الناتج بهذه الطريقة مع أكريلات الإثيل‎ 3-amino-2-methylbutanoate 13 YL ‏على‎ cester structure ‏في بنية الإستر‎ alcohol component ‏(كذلك لا يكون مكُون الكحول‎ 0-6: CrCaalkyl ester ‏ويمكن استخدام أي إستر ألكيل‎ lage ‏ضوء المنتج النهائي المنشود‎ ‏للحصول على مشتق إثيل "-(7-إثوكسي كربونيل‎ (benzyl ester ‏آخر أو حتى إستر بنزيل‎ ethyl 3-(2-ethoxycarbonylethyl)-amino-2-methylbutanoat 14 ‏إثيل)-أمينو - “-مثيل بيوتانوات‎ ‎Yo‏ المقابل: 8.0

YY

>

EIEN, i

Por Sy, { 3 \ ‏هم‎ ‎A ‎o ‎/ ‎vr ‏مم‎ ‏اونا‎ ِ

CJ

™ 5 ‏لم‎ ٍ ; ‏ب‎ ‎x ‎5 ‏هذا يثذاب‎ Michael addition reaction ‏ولغرض إجراء تفاعل إضافة مايكل‎ ‏مع‎ ethyl-3-amino-2-methylbutanoate 13 ‏بيوتانوات‎ Jie Y= sual =v ‏مشتق إثيل‎ 10 ‏يكون خاملاً في ظطروف‎ reaction medium ‏في وسط تفاعل‎ ethyl acrylate ‏أكريلات الإئيل‎ ‏مستقيم السلسلة أو متفرع؛ والأفضل في‎ C-Cy ‏التفاعل؛ ويفضل في ألكانولام«ملاه-,ت-,©‎ ‏يفضل إلى درجة حرارة الترجيع. وبعد انتهاء التفاعل يُزال‎ (Laud ‏ثم‎ cethanol ‏إيثانول‎ ‏إثوكسي كربونيل إثيل) أمينو - -مثيل‎ Y ‏إثيل ا‎ (da Jl ‏المذيب في خواء‎ ‏الناتج.‎ ethyl 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2-methylbutanoate derivative 14 ‏بيوتانوات‎ ‏وفي الخطوة الثالثة اللاحقة من التفاعل يتم تحويل المشتق ¥-) 7-إتوكسي كربونيل‎ «ethoxycarbonylethyl)amino-2-methylbutanoate 14-١7 )-¥ ‏أمينو -- "-مثيل بيوتانوات‎ (J ve piperidone ‏لتشكيل مشتّق البيبريدون‎ cyclized ‏الناتج من الخطوة السابقة للتفاعل إلى حلقة‎

No ‏المقابل‎ ‎9.0

ع ~ ‎gy a «‏ ‎C‏ ‏هم ‎ax.

A‏ ‎J‏ © كلم ‎Vg‏ ‏مص ‏ا ا ا را م م 45 سر - ‎usb‏ ‏ولغرض إجراء خطوة تكوين الحلقة ‎cyclization step‏ بطريقة ديكمان لتكثيف الإستر ‎Dieckmann's ester condensation‏ يذاب مشتّق 7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أمينو - 7-مثيل ° بيوتانوات ‎٠6 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-2-methylbutanoate‏ في مذيب يكون خاملاً في ظروف تكوين الحلقة ‎«cyclization conditions‏ ويفضل في هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ اليفاتي أو عطري؛ والأفضل في تولوين ‎ctoluene‏ ثم ‎TA‏ إلى درجة حرارة الترجيع في وجود مركب يتفاعل قاعدياً» ويفضل في وجود أالكوكسيد فلز قلوي ‎alkali metal alkoxide‏ لكحول بتع امطهعله-,©-,© متفرع أو غير متفرع؛ والأفضل في وجود ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎«potassium-tert-butoxide ١‏ وتلزال مكونات مزيج التفاعل المتطايرة ‎volatile‏ عند درجات الحرارة هذه بواسطة التقطير ‎Dia distillation‏ بواسطة تفاعل متغالي ‎.azeotropic reaction‏ وبعد انتهاء التفاعل؛ يُحلماً 0 مزيج التفاعل ‎zr Sars‏ مع المحلول المائي لمركب يتفاعل حمضياً ‎cacidically reacting compound‏ ويفضل مع أحماض غير عضوية مائية ‎aqueous inorganic acids‏ والأفضل مع حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المركشز. ‎Vo‏ دم يضاف عامل استخلادص غير قابل للامتز اج مع الماء يكون ‎Sala‏ فى هذه ‎«ag ial)‏ يفضل 4.0

Ye ‏مع المحلول‎ Tes «diethylether ul JJ ‏والأفضل ثنائي‎ cdialkylether ‏ألكيل إيثر‎ SL ‏والأفضل مع محلول‎ «ails ammonia ‏المائي لمركب يتفاعل قاعدياً؛ ويفضل مع محلول أمونيا‎ ‏وبعد فصل الطور العضوي وكذلك الاستخلاصض الاستتفاذي‎ . 3—S 5a ammonia ‏أمونيا‎ ‏الخلاصات العضوية بعد مزجها بواسطة الماء؛‎ Jalal ‏للطور المائي‎ exhaustive extraction piperidone ester ‏خواء ويتُعزل إستر البيبريدون‎ (s* evaporated Aya Tan" ° ‏الناتج.‎ ‎Dieckmann condensation ‏ويمكن أيضاً؛ بشكل بديل؛ إجراء عملية تكثيف ديكمان‎ ‏في هيدروكربون‎ titanium tetrachloride ‏الموصوفة أعلاه بواسطة رباعي كلوريد التيتانيوم‎ ‏[انظر‎ dichloromethane ‏ويفضل في ثنائي كلوروميثان‎ chalogenated hydrocarbon ‏مهلجن‎ ‎«Yo ‏المجلد‎ «Synth. Commun ‏ومعاونيه في مجلة‎ 14. N. Deshmukh ‏مقالة إم. أن . دشموخ‎ - ٠

L(V 490) 1/7 ‏صفحة:‎ ‎piperidone ‏مشتق البيبريدون‎ sponified (ua ‏وفي الخطوة الرابعة للتفاعل‎ ‏مجموعة الكربوكسيل‎ ala ‏ع0ه0:00:م)_الناتج بهذه الطريقة وتنزع‎ ester ‏(إستر بيبريدون‎ ‏لتشكيل مشتق‎ alkaline or acid conditions ‏في ظروف قلوية أىر حمضية‎ 00 ‏المقابل.‎ methyl-4-piperidone=Y ‏-بيبريدون‎ ؛؟-لئم-"١‎ Vo i ‏ص‎ ‎ ‎ha ¥ = ‏جا‎ ‎0 ‏حا‎ < > © Cc 9% yma - ‏إسثر‎ ‎QI - ‏ِب : سد‎ ‏لد اس‎ ‏بآ ال‎ ‏ب‎ ‏هو‎ ‏حرارة‎ day ‏يفضل إلى‎ cpiperidone ester ‏إستر البيبريدون‎ Cad ‏ولتحقيق ذلك‎ ‏ويفضل في مزيج‎ solvent mixture ‏أو مزيج مذيبات‎ polar ‏الترجيع؛ في مذيب مائي قطبي‎ 9.0

من ألكانول ‎CC, C-Cyralkanol‏ مستقيم السلسلة أو متفرع وماء؛ والأفضل في مزيج إيثانول ‎water 2 Lofethanol‏ مع مركب يتفاعل قاعدياً أو ‎lunes‏ ويفضل مع هيدروكسيد فلز قلوي ‎hea alkali metal hydroxide‏ غير ‎(Sas‏ والأفضل مع هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎<hydroxide‏ أو في حالة استخدام حمض؛ مثلاً؛ في وجود حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏° 2 أو حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ وبعد اكتمال عملية التصيّن ‎saponification‏ يتم التخلص من وسط التفاعل في خواء ويُسحب الركاز بواسطة مذيب مناسب لعملية تشكيل الملح ‎salt formation‏ اللاحقة؛ ويفضل بواسطة مذيب عضوي ‎(hd‏ والأفضل بواسطة أسيتون ‎acetone‏ ويُرستشب 0 ملح بالإضافة مع حمض المقابل. وفي الخطوة التالية يؤدي تفاعل ويتيج ‎Wittig reaction‏ اللاحق مع بروميد مثيل ثلاثي ‎(Jy ys‏ فسفونيوم ‎methytriphenylphosphonium bromide‏ إلى تشكيل مشتق 4 -مثيلين- بيبريدين ‎methylene-piperidine—£‏ المقابل 1 الذي يمكن عزله على شكل الخاص به؛ ويفضل على شكل هيدروهاليد ‎chydrohalide‏ والأفضل على شكل هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ‏الخاص به. ‎i 7 1 7‏ ‎PRS ANS 5‏ ض ‎NN KT‏ ل ‎io i‏ 5 ‎Vo‏ ولغرض إجراء تفاعل ويتينج يذاب في الماء مشستق ؟-مثيل بيبريدون ‎Jemethylpiperidone 15-7‏ شكل ملح بالإضافة مع الحمض الخاص به؛ ‎De‏ على شكل الهيدروكلوريد ‎gz Sar chydrochloride‏ مع مركب يتفاعل قاعدياً؛ أو يفضل مع محلوله ‎cial‏ ‏والأفضل؛ ييُستخدم محلول أمونيا ‎ammonia‏ مائية مركّز. ‎alin‏ الطور المائي بواسطة ‎ule‏ عضوي غير قابل للامتزاج مع الماءء؛ ‎Y.‏ يفضل بواسطة هالو ألكان ‎chaloalkane‏ والأفضل بواسطة ثنائي كلو روميثان ‎.dichloromethane‏ ‏وبعد إجراء التجفيف والتبخير في خواء يُسحب الركاز بواسطة وسط تفاعل يكون خاملاآً في 3.0

VY

‏والأفضل‎ ccyclic ether ‏الظروف المستخدمة لتفاعل ويتيج» ويفضل بواسطة إيثر حلقي‎ generate ‏مع مفاعل ويتيج الذي يولك‎ zs tetrahydrofuran ‏بواسطة رباعي هيد روفور ان‎ : ‏ثلاثي فنيل فسفونيوم‎ Jie ‏والأفضل مع هاليد‎ methylene group ‏مجموعة مثيلين‎ ‏والأفضل مع بروميد مثيل ثلاثي فنيل فسفونيوم‎ «methyltriphenylphosphonium halide ‏ويفضل في وجود‎ Lael ‏في وجود مركب يتفاعل‎ ¢methyltriphenylphosphonium bromide ° ‏والأفضل في وجود ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ calkali metal alkoxide ss Hl ‏ألكوكسيد‎ ‏من الصفر المثوي إلى‎ range ‏ويتفاعل عند درجة حرارة في المدى‎ potassium tert-butoxide ‏المواد المستخدمة؛ ويفضل في المدى من‎ reactivity ‏(درجة مثوية)-بناءً على تفاعلية‎ م٠‎ ‏إلى ١م والأفضل عند حوالي 40 م. وبعد اكتمال التفاعل يمزج مزيج التفاعل مع‎ ٠ <haloalkane ‏الماء ومع مذيب عضوي غير قابل للامتزاج مع الماء؛ ويفضل مع هالو ألكان‎ ٠١ ‏ويفصل الطور العضوي. وبعد‎ «dichloromethane ‏والأفضل مع ثنائي كلوروميثان‎ combined extracts ‏الاستخلاص الاستتفاذي للطور المائي وتجفيف الخلاصات بعد مزجها‎ ‏عامل الاستخلاص؛ ويذوب الركاز في مذيب مناسب لتكوين ملح بالإضافة مع‎ JI ‏امتعللهم©-© متفرع أو غير متفرع؛ والأفضل في‎ CC ‏الحمض؛ ويفضل في ألكانول‎ ‏مع حمض مناسب؛ ويفضل مع حمض غير عضويء‎ x Fars dsopropanol ‏أيزوبروبانول‎ ١ ‏والأفضل مع حمض‎ chydrohalic acid ‏حمض الهيد روهاليك‎ (JE ‏على سبيل‎ Sa ‏ملح بالإضافة مع حمض لمنتج تفاعل‎ Jaa ‏المركتزء‎ hydrochloric acid ‏الهيدروكلوريك‎ ‎crystallizes ‏المتبلور‎ ٠١ ‏ويتيج‎ ‏لنتروجين‎ formylated ‏الفورميل‎ de seme ‏وفي خطوة التفاعل اللاحقة يتم إضافة‎ n-butylformate ‏فورمات‎ Josue ‏بواسطة‎ Hie «piperidine nitrogen ‏البيبريدين‎ Yo

N-formyl-3-methyl-4-methylene- ‏لينتج مشتق 7<-فورميل — ؟-مثيل = 4 -مثيلين -بيبريدين‎ ‏المفابل:‎ piperidine 4.0

YA we 0 ~~,

J dL ‏مايل نان‎ “ P - ‏سا‎ ‎i ‎8 ve ‏الذي يمكن‎ V1 ‏من النوع‎ piperidine ‏ولتحقيق ذلك يتم أولا تحويل مشتق البيبريدين‎ ‏على سبيل المثال؛ إلى القاعدة‎ hydrohalide ‏عزله في الخطوة السابقة على شكل هيدروهاليد‎ ‏في الماء ومزجه مع‎ piperidine ‏بإذابة مشتق البيبريدين‎ De ‏المقابلة؛‎ free base ‏الطلقة‎ ‏مركب يتفاعل قاعدياً ويفضل مع محلول مائي لمركب يتفاعل قاعدياً؛ والأفضل مع محلول‎ © ‏بواسطة مذيب‎ free piperidine ‏مركستّز؛ واستخلاص البيبريدين الطلق‎ ammonia ‏أمونيا‎ ‏والأفضل بواسطة ثنائي‎ (ales hydrocarbon ‏ويفضل بواسطة هيدروكربون‎ (ga ‏وبعد تجفيف الخلاصة وتقطير عامل الاستخلاص تسحب‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‎chydrocarbon ‏القاعدة الطلقة بواسطة مذيب عضوي؛ مثلاً؛ على سبيل المثال؛ هيدروكربون‎ toluene ‏والأفضل بواسطة تولوين‎ calkyl-aromatic ‏ويفضل بواسطة مركب ألكيل عطري‎ ١ ‏ويفضل مع ألكيل فورمات‎ cformylating agent ‏وتتفاعل مع عامل تكوين الفورميل‎

AY ‏ويُعزل منتج التفاعل‎ n-butylformate ‏فورمات‎ Ji sume ‏والأفضل مع‎ calkylformate ‏يتم في‎ process ‏وفي تفاعل تكوين الحلقة اللاحق؛ في الخطوة الثامنة من العملية‎ ‏في وجود أحماض‎ VA ‏من النوع‎ benzomorphan structure ‏النهاية تخليق بنية البنزومورفان‎ ‏أحماض ملح غير‎ (JB ‏بشكل مماثل؛ مثلاء على سبيل‎ reactive Lewis acids ‏لويس المتفاعلة‎ yo ‏وتفضل أحماض‎ chydrobromic acid ‏وعلى وجه التحديد حمض الهيدروبروميك‎ (ga ‏على سبيل‎ «Sle 117 aluminium(IID) halides) ‏أو هاليدات ألومنيوم‎ sulfonic acids ‏الكبريتونيك‎ ‎aluminium trichloride ‏ثلاثي كلوريد الألومتيوم‎ (Jl formyl group ‏مجموعة الفورميل‎ cleaving ‏وينتج عن خطوة التفاعل التالية انقسام‎ methoxy-—§ ‏وبذلك ينتج مركب 4 -مثوكسي-409-ثتائي مثيل-7:2-بنزومورفان‎ > ‏المقابل.‎ 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan 19 8.0

0 ان الاب لجن -- له ‎PA “‏ كل 4 أ ا ولتحقيق ذلك يذاب الفورميل بنزومورفان ‎VA formylbenzomorphan‏ في مذيب قطبيء يفضل في ألكانول ‎calkanol‏ الأفضل في ع-بروبانول ‎zz Sars en-propanol‏ مع مركب يتفاعل حمضياً؛ ويفضل مع المحلول ‎Sl‏ لحمض غير عضوي؛ والأفضل ‏ مع حمض ° الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المركتز؛ ثم ‎(did‏ وبعد انقسام مجموعة الفورميل ‎A formyl group‏ مزيج التفاعل؛ وَيُمزج مع الماء ويُستخلّص بواسطة مذيب غير قابل للامتزاج مع الماء؛ ويفضل بواسطة إستر لحمض كربوكسيليك ‎cester of a carboxylic acid‏ والأفضل بواسطة أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ويُجعل الطور المائي الناتج بهذه الطريقة قاعدياًء يفضل بواسطة محلول أمونيا ‎ammonia‏ مركتشزء؛ ويُستخالسّص بواسطة مذيب ‎Ve‏ عضوي يفضل بواسطة هالوهيدروكربون ‎chalohydrocarbon‏ والأفضل بواسطة ‎SD‏ ‏كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وبعد التجفيف والتركيز بالتبخير للخلاصات العضوية بعد مزجهاء يمكن؛ على سبيل ‎JB‏ عزل مركب (-)-؛'-مثوكسي-40-ثنائي ‎SV‏ ‏بنزومورفان ‎9-dimethyl-6,7-benzomorphan‏ ,5-بو:ه4-08-() ‎٠١‏ المقابل. واذا لم يتم ذلك في هذه الخطوة؛ يمكن فصل الزمراء الفراغية ‎stereoisomers‏ التي ما ‎ve‏ زالت متواجدة على شكل مزيج. ويمكن إجراء العزل باستخدام الطرق الموصوفة أعلاه أو بواسطة طرق معروفة في التقنية لفصل الزمراء ‎Agi gall‏ ‎Sa‏ في الخطوة اللاحقة تعريض مركب (-)-؛'-مثوكسي-40-ثنائي مثيل- -بنزومورفان (-)-؛ 19-7 ‎ill methoxy-5,9-dimethyl-6, 7-benzomorphan‏ بهذه الطريقة؛ إلى عملية تجزثه بالإيثر ‎ether splitting‏ في ظروف حمضية ‎cacidic conditions‏ ‎٠‏ ويفضل مع حمض غير عضوي؛ ‎Sa‏ على سبيل المثال» مع حمض هيد روهاليك ‎hydrohalic‏ ‏9.02

و7 ‎cacid‏ والأفضل مع حمض الهيدروبروميك ‎chydrobromic acid‏ _لتنتج بنية الففول الجزئية الطلقة ‎free partial phenol structure‏ المقابلة. ‎A A‏ ‎Te 5 1: A‏ ص ‎at‏ سس ? 1 ص تي نكل - الكل ‎fg‏ نا وتجرى ‎Adee‏ التجزثة بالإيثر ‎ether‏ في ظروف حمضية؛ وقد وجد أنه من المفيد ° استخد ‎ol‏ أحماض غير عضوية . وقد نث أن استخدام حمض الهيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ مفيد بشكل خاص . وبهذه الطريقة يمكن الحصول على ناتج ‎Cra)‏ من عملية ‎Croat]‏ هذى ‎la‏ على سبيل المثال ¢ على شكل هيدروبروميد ‎hydrobromide‏ الخاص بها. ويُحضّر المركب © عن طريق تسلسل التفاعل ‎reaction sequence‏ المبين في ‎١‏ المخطط 4 . المخطط 4 : ‎™y‏ ‎Lr‏ 1 هي )0 ‎r pi ( Se‏ إٍْ ّ يا ‎ANF‏ 7 و 0 2 8 ‎Q.0‏

AR

0 ‏سس ِب‎ Se”

Sy rm

C0

ZF a, or > ‏اه اع‎

CS ‏هم رو‎ ‏ل‎ ‎ry ‏ب‎ Pe ‏را‎ ‎vs ‎8 ‏حر و‎ H ha f of

IY ‏بواسطة تفاعل المركبات الأساسية‎ Nosubstituent ‏ويضاف البديل النتتروجيني‎ intermediate ‏للحصول على مركبات وسطية‎ acylating agents A ‏مع عوامل‎ io ‏المباشرة للمركبات‎ alkylating ‏أو بواسطة الألكلة‎ reducing ‏ومن ثم اختزالها‎ compounds 25 ‏للحصول على‎ aldehydes ‏أو بالتفاعل مع ألدهيدات‎ AIS ‏بواسطة عوامل‎ fo ‏م الاساسية ؟أ إلى‎ ‏ويبين المخطط © هذه الطرق بالنسبة للمركب الاساسي‎ LY ‏واختزاله‎ YY ‏المركب‎ ‏-(-)7أعلى سبيل المثال.‎

YY

‏المخطط‎ ‎2 ii 8 3 ‏ال ا‎ w

Cl ‏برلا‎ ‎3 \ \ dud

A . 0 1

J * £3 ~ ‏مد‎ AH ? > ‏ححص‎ 8 0 ‏ب‎ ٍْ 1 ‏لحار‎ ‎1 0 ‏ار سح‎ ‏با م تبي‎ ‏اسن‎ -( 1١-2 > 2 ‏ل‎ 5 asa z "83 ‏حي‎ a -

L = egy ‏بحر‎ ‎LK ‎£1-(-) ‏ويمكن تخليق المركبات وفقاً للاختراع الراهن بواسطة استبدال اصتاف البنزومورفان‎ regioselectively ‏بطريقة انتقائية موضعية‎ aromatic benzomorphan species ‏العطرية‎ ° ‏على إضافة‎ Pla ١ ‏باستخدام الطرق المعروفة بحد ذاتها في التقنية السابقة. ويبين المخطط‎ ‏بالنسبة للمركب (-)-"ب‎ T ‏للصيغة العامة‎ Wy 83 ‏البديل‎ ‎5.0 yy

T ‏المخطط‎ ‎H J

GY

© OS ’ Lr

Ho 1 ‏ِب ا ل ياتا‎ 1 * 1 0 ‏ام‎ 3 a N Y ‏يع‎ :

Sa | ‏وسكسيتيميد‎ yd ‏؟أر إي]-‎ - © 0 َ

FY Ss . ‏مي‎ ‏أب‎ -2( Ho 5 Ig

We ‏ص‎ ‎Chk ‏رابا ض‎ . . C3

Zit)

Biological properties ‏الخواص البيولوجية‎ ‏الأداء الوظطيفسي‎ Toss ‏وفقد‎ cell damage ‏الخلايا‎ ab ‏لقد وجد أن سبب‎ ‏ونقص التأكسج‎ hypoglycemia poll Sau ‏الذي يحدث كنتيجة لنقص‎ function occurring ° ‏هونتيجة لزيادة فعالية‎ cischemia ‏الدموية الاحتباسية‎ 4318) 5 anoxia ‏وعوز الأكسجين‎ hypoxia ‏إلى حد معيّن. وقد اظهرت سلسلة من التجارب أن حالات‎ synaptic activity ‏التشابك العصبي‎

Wal ‏استقطاب‎ Js) ‏سكر الدم ونقص التأكسج من هذا النوع تؤدي إلى‎ al ‏بدرجة كبيرة. وبدوره يسبب زوال الاستقطاب هذا‎ affected cells ‏المصابة‎ depolarization ‏ويسبب‎ intracellular calcium ‏في الكالسيوم داخل الخلية‎ pathogenic ‏زيادة مسببة للمرض‎ ٠١ ‏في النسيج الخلوي‎ excitatory amino acids ‏لأحماض اثارة أمينية‎ Tad Sie BL) ‏بشكل إضافي‎ voltage-dependent sodium ‏ولقناة الصوديوم المعتمدة على الفلطية‎ neuronal tissue ‏العصبي‎ ‎.cascade ‏دور رئيسي في هذا التسلسل التعاقبي‎ channel ‘ ‏من زوال استقطاب الخلايا‎ sodium ‏قناة الصوديوم‎ blocking ‏ولذلك؛ قد يقي سد‎ calcium ‏إلى الداخل عن طريق قنوات الكالسيوم‎ calcium influx ‏وبذلك يقلل من تدفق الكالسيوم‎ Vo 49.0

A

NMDA ‏المعتمدة على الفلطية وإلى داخل النسيج الخلوي العصبي خلال قنوات مستقبل-‎ ‏تدفق أيونات الصوديوم‎ reducing ‏وعلاوة على ذلك؛ يمنع تخفيض‎ NMDA receptor channels calcium/sodium exchanger ‏إلى داخل الخلية عملية تبادل الكالسيوم/ الصوديوم‎ 500100 ions ‏إلى داخل الخلية. وفي‎ calcium ‏الكالسيوم‎ carring ‏ونقل‎ DAY! direction ‏من العمل في الاتجاه‎ ‏إلى داخل الخلية‎ sodium ‏النسيج الخلوي العصبي يمنع كذلك انخفاض تدفق أيونات الصوديوم‎ ٠ ‏من العمل في الاتجاه الآخر وإطلاق الغلوتامات‎ glutamate transporter ‏ناقل الغلوتامات‎ ‏في‎ »8. 5. Meldrum ‏ملدروم‎ ٠. ‏أس‎ ٠ ‏وبي‎ CP. Taylor ‏[انظر مقالة سي. بيه. تايلور‎ glutamate ‏وتي.‎ 1. Urenjak ‏ومقالة جيه. يورنياك‎ ؛)م١995(‎ Fed ‏الصفحة:‎ VT ‏المجلد‎ (TIPS ‏مجلة‎ ‏في نشرة الجمعية الأمريكية للعلاج الصيدلي التجريبي‎ CT. P. Obrenovitch ‏بيه أوبرنوفيج‎ (1997) 7١ ‏.سف المجلد 48؛ الصفحة‎ Soc. Phar. Exp. Ther ٠١ ‏للاختراع الراهن بالصيغة العامة‎ Gay ‏وقد وجد الآن؛ على نحو مدهش؛ أن المركبات‎ ‏على العكس من المركيات المعروفة في التقنية السابقة إبراءة الاختراع الاوروبية‎ dd

NMDA ‏ملموسة نحو مستقبل‎ affinities ‏ذات ألفة‎ cad ‏رقم 571477.-ب]؛‎ ‏وجد أن‎ Ji «(nano ‏نثانى جزيئي (تد)تمانهعام‎ ٠000١0 ‏يزيد عن‎ (Ki [HIMKS01) ‏قناة‎ blockers ‏المركبات وفقاً للاختراع الراهن على النقيض من ذلك هي عبارة عن عوامل سد‎ vo ‏المعتمدة على الفلطية. وهذه المركبات عبارة عن مركبات تعمل على إزاحة‎ sodium ‏الصوديوم‎ ‎Law ‏أو الا‎ competitively ‏تنافسياآً‎ batrachotoxin (BTX) ‏باتراخوتوكسين‎ displace sodium ‏على قناة الصوديوم‎ binding site ‏وبألفة عالية من موقع الربط‎ non-competitively ‏عند سد قنوات‎ "usedependency ‏على الاستخدام‎ Aull ‏ومثل هذه المواد تثظهير‎ sodium ‏على قناة الصوديوم‎ substances ‏أي؛ انه لغرض ربط المواد‎ sodium ‏الصوديوم‎ Y. . . ‏ولا يتحقق السد الأقصى‎ sodium ‏قنوات الصوديوم‎ activated ‏ينبغي قبل كل شيء تنشيط‎ ‏متكررة‎ stimulation ‏إلا بعد حدوث تنبيه‎ sodium ‏لقنوات الصوديوم‎ maximum blockage ‏المواد بشكل مفضل على قنوات‎ dag poo JEL sodium ‏لقنوات الصوديوم‎ 10 ‏المنشطة بشكل متكرر. وكنتيجة لذلك تكون المواد قادرة على النشاط‎ sodium ‏الصوديوم‎ ‎q.0

Yo ‏التي يفرط في‎ body ‏من الجسم‎ regions ‏في تلك المناطق‎ activity preferentially ‏بدرجة مفضلة‎ .pathologically overstimulated Lua yo ‏ثتبيهها‎ ‏كنظام اختبار‎ sodium ‏على قناة الصوديوم‎ BTX-binding BTX ‏ويعمل ربط‎ sodium channel-blocking effect ‏عن تأثير سد قناة الصوديوم‎ detecting ‏للكشف‎ test system

W. A. Catteral ‏ودبليو. إيه. كاترال‎ SW. Postma ‏[انظر مقالة أس. دبليو. بوستما‎ °

Clad ‏الصفحه: 5-714 944(77١م)]»_ وكذلك‎ (YO lad «Mol. Pharmacol ‏مجلة‎ ‏للاختراع الراهن تسد‎ Ty ‏التي تبين أن المركبات‎ patch-clamp experiments ‏ماسكات الرقعة‎ ‏بكيفية "معتمدة على‎ electrically stimulated ‏قنوات الصوديوم صنتده؟_المنبهه كهربائياً‎ «Trends Pharmacol. Sci ‏في مجلة‎ W. A. Catteral ‏الاستخدام” [انظر مقالة دبليو. ايه. كاترال‎ .])م١‎ AAY) ‏صفحه: لامحمت‎ cA ‏المجلد‎ ve ‏عصبياً‎ GSE, ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ فقد أظهرت المركبات وفقآً للاختراع الراهن تأثيرآً‎ veratridin-induced ‏وذلك بمنع إطلاق غلوتامات مُْحشثَّة بسم فرلتريدين‎ neuroprotective effect 0. Frenz 33 8 ‏وبيه.‎ 5 Villauneva add ‏[انظر مقالة أس.‎ glutamate release 31 ‏العدد‎ (Brain Res ‏في مجلة‎ ¢F. 0 ‏أف. أوريغو‎ 7. Dragnic ‏واي. دراجنيك‎ ‏يفتح قناة‎ J ‏عبارة عن‎ Veratridine نيديرتارفلاو_.])م١‎ AAA) ‏الصفحه: 77لا‎ ve ‏مما يؤدي إلى زيادة تدفق أيونات‎ permanently opens ‏بشكل دائم‎ sodium ‏الصوديوم‎ ‏بداخل الخلية. وبواسطة التعاقب المتسلسل الموصوف أعلاه؛ يؤدي هذا‎ sodium ‏الصوديوم‎ ‏في النسيج الخلوي‎ glutamate ‏إلى زيادة إطلاق الغلوتامات‎ sodium ‏التدفق ّ| المتزايد للصوديوم‎ ‏بواسطة‎ glutamate ‏هذا الإطلاق المتزايد للغلوتامات‎ antagonized ‏ويمكن تضاد‎ ٠. ‏العصبي‎ ‏للاختراع الراهن.‎ Ey ‏المركبات‎ © ‏للمواد وفقاً‎ Anticonvulsant properties ‏وقد برهن على الخواص المضادة للتشنج‎ ‏التي‎ spasms ‏ضد التشنجات‎ protective effect ‏للاختراع الراهن بواسطة تأثيرها الواقي‎ ‏[انظر مقالة‎ mice ‏على فثئران‎ maximum electric shock ‏سببتها الصدمة الكهربائية القصوى‎ ‏في مجلة‎ R. J. Porter ‏وآر. جيه. بورتر‎ M. A. Rogawski ‏إيه. روجاوسكي‎ ol ‏وقد ثبتت الخواص الوقائية‎ ([(aV 990) 782-777 ‏المجلد 47 صفحة:‎ Pharmacol Rev Yo 9.0

A!

MCAO rat-MCAO model~ ‏بالتأثير الواقي في نموذج فار‎ neuroprotective properties ‏العصبية‎ ‏وجيه. ستروك‎ AJ Carter ‏وإيه. جيه. كارتر‎ U. Pschorn ‏[انظر مقالة يو. بشورن‎ .])م١‎ 43 1) ¢44-9Y ‏المجلاد 1 الصفحة؛:‎ (Cerebrovascular Diseases ‏مجلة‎ J Stroke ‏استُشخدمت لمعالجة الجنون‎ sodium ‏كما توجد شروحات لعوامل سد قناة الصوديوم‎ : ‏[انظر ما‎ (manic depressive disorder ‏(الاضطراب المهووس المكتب‎ cyclophrenia ‏الدوري‎ ° ‏جيه. ويشفيل‎ ٠. ‏وأم‎ «C. Bowden ‏سي. بودن‎ ¢J. A. Calabrese ‏كالابريز‎ Ad ‏جاء عن جيه.‎

The Fourth Generation ‏الجيل الرابع للتقدم‎ :Psychopharmaclogy ‏بعنوان‎ M. J. Woyshville ‏صفحة:‎ ¢(D. E. Bloom & J. Kupfer ‏وجيه. كويفقر‎ ash (3 ‏(دي.‎ of Progress ‏وبرهنت هذه‎ [New York ‏نيويورك‎ «Raven Press Ltd ‏رافن بريس ليمتد‎ 1111-1٠١4

SF le ‏76-هكساهيدرو-7‎ 0 4 oF ٠ ‏النتائج على امكانية استعمال المركبات‎ ‏وفقاً الصيغة‎ 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols )٠١(لونيسوزازنب‎ ‏الناجمة‎ dysfunction ‏يسببها العسر الوظيفي‎ A diseases ‏العامة 1 لعلاج 86 الأمراض‎ ‏التشنجاتء‎ carrhythmia ‏وتشمل هذه الأمراض عدم انتظام ايقاع القلب‎ anil ‏عن فرط‎ ‏بالإضافة إلى‎ cardiac and cerebral ischemia ‏الفاقة الدموية الاحتباسية القلبية والدماغية‎ ‏الناجمة عن مناطق مختلفة؛. يمكن‎ neurodegenerative disorders ‏اضطرابات التحلال العصبي‎ Vo ‏نقص سكر الدم؛ نقص‎ cepilepsy ‏على سبيل المثال ذكر الأمراض التالية منها: الصرع‎ ‏السكتة‎ cerebral edema ‏وذمة دماغية‎ ¢brain ‏التأكسج؛ عوز الأكسجين؛ إصابة الدماغ مقسيةة‎ ‏التصلب الضموري‎ perinatal asphyxia ‏الاختناق ما قبل الولادة‎ «cerebral stroke ‏الدماغية‎ ‏مرض‎ «Huntington's disease (jails ‏مرض‎ camylotropic lateral sclerosis ‏الجانبي‎ ‏الجنون الدوري؛‎ «Parkinson's disease ‏ومرض باركنسون‎ Alzheimer's disease ‏الزهايمر‎ ٠ ‏اضطربات النسسق القلبي‎ cardiac infarct ‏الاحتشاء القلبي‎ hypotonia ‏نقص النشاط‎ nesthesia ‏التخدير‎ «pain ‏الألم‎ cangina pectoris ‏الذبحة الصدرية‎ cardiac rhythm disorders local anesthesia ‏والتخدير الموضعي‎ ‏وفي هذا المفهوم أثبت المركبان التاليان فعاليتهما على وجه التحديد:‎ 5.05

ف جاح( ع 7-7-7" -بنزيلوكسي) بروبيل- £ '-هيدروكسي-؛ ‎q‏ َ 9- ثلاثي مئيل-6:/ا -بنزومورفان ‎(-)-(1R,2"S)-2-(2"-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethy!-6,7-benzomorphan‏ و ‎"gy (R) (-)-(‏ حلا ‎SE"‏ فلوروبنزيل) أوكسي] بروبيل-؛ !_ ‎Cl) gag iV ‏هيدروكسي--* + 4 -ثلاثي مثيل-‎ ° ‎(-)-(1R,2"S)-2-[2"-(2",6"-difluorobenzyloxy]-propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7- ‎.benzomorphan ‏وبالامكان تحضير المركبات ‎(ad q‏ للاختراع الراهن من مركبات معروفة في التقنية؛ باستخدام العمليات الموصوفة في الأمثلة التالية» من بين عمليات أخرى. ‎٠١‏ ويتعلق الاختراع الراهن بشكل ‎coals‏ من بين طرق أخرى بالطريقة التالية لتحضير مركبات نوربنزومورفان ‎norbenzomorphans‏ وفقاً للصيغة العامة 0« وتتميز الطريقة بما يلي: ‏{ يتفاعل أورثو -مثوكسي كلوروبنزيل كلوريد ‎٠١ o-methoxychlorbenzylchloride‏ مع بروميد البنزيل بيريدينيوم ‎٠١ benzylpyridinium bromide‏ للحصول على رباعي ‎YY tetrahydropyridine ‏هيدروبيريدين‎ Vo ‎eg ‎| He

Se ‏ا بي يخي د يم‎ ‏ل‎ UO 02 51 ‏ا هر‎ dL 1 TY ) ‏بي‎ 5 : vy ‏و‎ ‏للحصول‎ YY tetrahydropyridine ‏ب) يعاد تشكيل مشتق رباعي هيدروبيريدين‎ . YY N-benzylbenzomorphan ‏على مشتق 7<-بنزيل بنزومورفان‎ 5.0

YA

Pa ~~. ‏لحل‎ ‎i ‎1 Ss ١: a vy

Ty ‏حا‎ ‎iN RS

LF 1 j oy ‏با‎ ‎gy ‎3 ‎amino nitrogen ‏عن نتروجين الأمينو‎ debenzylated ‏البنزيل‎ Ae sana ‏يتم تزع‎ (— .methoxybenzomorphan 24 ‏للحصول على مشتّق المثوكسى بنزومورفان‎ ‏ب‎ Ne Ry 0 TO ‏م‎ ‎cy ‎iy ‎Sg ‏#امي‎ ‎SN ‎of ‎1 ‎ve ‎3 ‏ويتُعزل مشتق البنزومورفان‎ phenolether 24 Ji ‏يتم عزل مركب فنول‎ (2 -benzomorphan 5 “a Pe B® 8 >< ٍ 8 ‏أسرة‎ 7 f 0 ‏ا‎ ‎| =F : LAY ve o

صن وبالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بعملية لتحضير مركبات : نوربنزومورفان ‎norbenzomorphans‏ وفقآً للصيغة العامة 1:

8

مح ‎AL‏ 8 م ‎As A‏ is ‏حيث:‎

أ) يتم تعريض بنزيل سيانيد ‎G5 benzyleyanide‏ للصيغة العامة ‎Cus FY‏ يشير ‎Rso‏ ‏إلى مجموعة ألكيل ,©-.©-1ولله-,0-,0؛ إلى ظروف تفاعل رفورماتسكي مع هالوكربوكسيلات ‎halocarboxylate‏ وفقاً للصيغة العامة ‎VY‏ حيث يشير موي إلى ألكيمليع ‎CrCgalkyl‏ أو بنزيل م ‎«C-Cy-benzyl‏ في وجود ألكيل هالوسيلان ‎calkylhalosilane‏ ويفضل في وجود ثلاثي ألكيل كلوروسيلان ‎ctrialkylchlorosilane‏ والأفضل في وجود ثلاثي مثيل كلوروسيلان

‎ctrimethylchlorosilane ١‏ ومسحوق زنك ‎zine‏ في مذيب ‎eld‏ ويفضل في إيثر ‎ether‏ أو هالو هيدروكربون ‎chalohydrocarbon‏ والأفضل في ثتائي كلوروميثان ‎«dichloromethane‏ وفي وجود عامل اختزال يكون انتقائياً بالنسبة لاختزال وظائف الإيمينو ‎dimino functions‏ ويفضل في وجود ‎(Be‏ بوروهيدريد فلز قلوي ‎«alkali metal borohydride‏ والأفضل في وجود سيانو بوروهيدريد ‎sodium cyanoborohydrides 523 goa‏ ويستُعزل مشتق إستر حمض

‎TE ‏الناتج وفقآً للصيغة العامة‎ carboxylic acid ester ‏الكربوكسيليك‎ yo

‎q.0

Ye. a” Fe . ‏به إْ‎

Fo ‏اسم‎ ) 5

I OF ‏ب‎ ‎7 ‏د‎ Ry wy 33 :

Reg ~o For fq Nag ‏و( لد‎ == ‏وها »د‎ : te

J

‏وفقاً‎ carboxylic acid ester ‏ب) يتم تعريض مشتق إستر حمض الكربوكسيليك‎ ‏للصيغة العامة ؛“ إلى ظروف تفاعل إضافة مايكل مع إستر حمض أكريليك‎ ‏م- أو‎ C-Caralkyl ‏حيث يشير المكون الكحولي وما إلى مجموعة الكيل‎ acrylic acid ester ° ‏المختارة؛ ويفضل في‎ Je tal) ‏في ظطروف‎ Sala ‏مجموعة بنزيل الجدعط في مذيب يكون‎ ‏ويُعزل ناتج تفاعل أ‎ «ethanol ‏والأفضل في إيثانول‎ calkanol J sil

YO ‏للصيغة العامة‎ Gy ‏إضافة مايكل‎

Raz ole od Ste 2 es

No ‏كن‎ ‎re \ ] 1 Sh

C Fa . a ’ 0 : Rare, ve

JJ

‏ل‎ ‎Yo ‏و‎ Ve ‏وفقاً‎ carboxylic acid diester ‏ج يتم تعريض مشتق ثائي إستر حمض الكربوكسيليك‎ ‏بهذه الطريقة إلى ظروف طريقة ديكمان لتكثيف الإستر في‎ Samad Yo ‏للصيغة العامة‎ 4.0

AR

‏اليفاتي أو عطري والأفضل في تولوين‎ hydrocarbon ‏ويفضل في هيدروكربون‎ cold ‏مذيب‎ ‏قلوي‎ la ‏في وجود مركب يتفاعل قاعدياء ويفضل في وجود الكوكسيد‎ «toluene ‏متفرع أو غير متفرع؛ والأفضل في‎ C-Coralkanol ‏ألكانول ب(‎ alkali metal alkoxide ‏ويتُعزل مشتق بيبريدون‎ potassium-tert-butoxide ‏وجود ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ . ١ ‏الناتج وفقاً للصيغة العامة‎ piperidone °

Ue, oD

Ae ‏"م"‎ ‎73 4 ‏مسلا‎ ‏بيس مكل‎

TX

So ‏وي‎ ‎fo 0 ْ i oY 2 re ‏شه ماس‎ ot ‏أ‎ ‎Raf os R & ‏ىا‎ ‎1 ‎3 ‏مجموعة‎ 4k Gey YT piperidone ‏د) يتم تصبين مشتق البيبريدون‎ ‏تحت ظروف حمضية أو قلوية؛ ويفضل في وجود هيدروكسيد‎ decarboxylated ‏الكربوكسيل‎ ‏حمض غير عضوي والأفضل في وجود هيدروكسيد‎ alkali metal hydroxide ‏قلوي‎ Hl \ ‏في مذيب قطبي أو مزيج مذيبات» ويفضل في مزيج ألكاتول‎ sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ‎¢Lofethanol ‏ي- مستقيم السلسلة أو متفرع وماء والأفضل في مزيج إيثانول‎ alkanol Ci-Cy ‏لالصيغة‎ Ba, ‏المقابل‎ piperidone ester ‏مع التسخين؛ للحصول على مشتق بيبريدون إستر‎ ‏والذي يُعزل. واختيارياً يتم تحضير الملح بالإضافة مع الحمض المقابل بواسطة‎ FY ‏العامة‎ ‏حمض ثم يُعزل.‎ vo 4.0

YY

0 ‏ص‎ he 1 ‏إٍْ‎ ‎Neavk ‎2” ‏ب‎ Jr 0 ba] 0 H oo ‏مب‎ ‎Loo ‎CTY ‎3 ٍ ‏تي يو‎ gr = ‏و‎ ه) يتم إذابة مزيج الزمراء الفراغية الناتجة بهذه ‎Aa hall‏ حسب الرغبة؛ فى وسط تفاعل يكون خاملا بالنسبة لعملية الفصل البدية ‎cenantiomer separation‏ واختيارياً بعد إطلاق زمير فراغي من المزيج البدي ‎Jas enantiomer mixture‏ الزمير الفراغي المنشود على شكل ملح الإضافة الخاص به مع الحمض الفعال ‎.optically active acid Wi guia‏ ماسر ‎Rig‏ م ‎pe ¥ 7‏ 0 لك لاا مس ‎Pa a‏ رآ ] ]-- ‎LO‏ ‏ا ‎oF‏ ب 7 ® ا 2 ‎a‏ ‎o‏ لي ‎If oe‏ ‎i‏ ٍ > .“ ‎L ge : =‏ ‎It‏ ‎wa‏ 11 ‎P‏ ‎٠‏ و) يتم تعريض الزمير الفراغي النقي ‎VA‏ ©" أو المزيج الزميري ‎FA‏ الناتج بهذه الطريقة؛ إلى عملية تفاعل ويتيج؛ بعد تحريرهما ‎libration‏ من الملح بالإضافة مع 4.0 vy (CH;-CH= J CHy= ‏ويتيج يولّد مجموعات‎ Jolin ‏الحمض النقي بدياً في مذيب خامل مع‎ ‏أو مع هاليد‎ ethyltriphenylphosphonium halide ‏ويفضل مع هاليد إثيل ثلاثي فنيل فسفونيوم‎

Jie ‏والأفضل مع بروميد‎ «methyliriphenylphosphonium halide ‏مثيل ثلاثي فنيل فسفونيوم‎

Jud ‏أو بروميد إثيل ثلاثي‎ methyltriphenylphosphonium bromide ‏فسفونيوم‎ Jud ‏ثلاثي‎ ‏في وجود مركب يتفاعل قاعدياء ويفضل في‎ ethyltriphenylphosphonium bromide ‏فسفونيوم‎ ° ‏والأفضل في وجود ثث-بيوتوكسيد‎ calkali metal alkoxide ss ‏وجود الكوكسيد فلز‎ ‏في وسط تفاعل خامل؛ ويفضل في إيثر حلقي‎ cpotassium tert-butoxide ‏البوتاسيوم‎ ‏تاتج‎ Joe ‏ويتم اختيارياً‎ tetrahydrofuran ‏والأفضل في رباعي هيدروفوران‎ cyclic ether ‏للصيغة العامة 4 أو عزل الزمير الفراغي المقابل على شكل الملح بالإضافة مع‎ Gay ‏التفاعل‎ ‏الحمض الخاص بهما.‎ ٠١ ْ 8 ‏مسي‎ i. 5

YC «© SS

Ne Ne 950 ‏توي .متك مو م‎ 8 3 ز) يتم اختيارياً في البداية تحرير مركب الألكين ‎(YS alkene‏ الناتج من تفاعل ويتيج؛ من الملح بالإضافة مع الحمض الخاص ‎cay‏ وتذوب القاعدة الطلقة ‎Ta‏ للصيغة العامة 9؟ في ‎No‏ مذيب عضوي؛ ويفضل في هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ مهلجن والأفضل في ثنائي كلوروميثان ‎¢dichloromethane‏ ثم ‎a yal‏ إلى تفاعل تكوين الفورميل ‎formylation reaction‏ عند نتروجين البييريدين ‎piperidine nitrogen‏ مع عامل تكوين فورميل ‎formylating agent‏ ويفضسل مع ع-بيوتيل فورمات ‎an-butylformate‏ ويُعزل ناتج التفاعل ‎Tay‏ للصيغة العامة 5+0 أو الزمير الفراغي المقابل. 4.0 ve

Ry a Fa : a

To] 1 ‏ا‎ ~-ro ‏حاب‎ 8 7 hx 7 ‏ا‎ A ‏بدو م‎ OER City ar TE0TE, 8 i

J

‏الناتج بهذه الطريقة؛ أو الزمير‎ £+ formyl compound (ed ‏يتفاعل مركب‎ (z ‏الفراغي المقابل؛ مع حمض غير عضوي أو مع حمض لويس؛ ويفضل مع كلوريد الألومنيوم‎ hydrocarbon ‏(111)سدتصتصئلة» ويُذاب في مذيب خامل» ويفضل في هيدروكربون‎ chloride (1m) ° ‏ويُعزل ناتج عملية تفاعل تشكيل‎ «dichloromethane ‏مهلجن» والأفضل في ثنانئي كلوروميثان‎ . 4١ ‏وفقآً للصيغة العامة‎ cyclization product ‏الحلقة‎ ‏ى بط صن ب‎ J ‏اسح سس لص يا‎ 0 - ‏يلون‎ ‎5 A ~ as

Hy ‏سير عد‎ RE 2 21 3 ‏الناتج من تفاعل تكوين الحلقة‎ cbenzomorphan ‏يذاب مشتق البتزومورفان‎ (+ ١ ‏في مذيب قطبي » ويفضل في ألكانول ين-ن 1وصقالة-0-» والأفضل في‎ «cyclization reaction ‏ثم يتفاعل مع مركب يتفاعل حمضياً؛ ويفضل مع محلول مائي‎ n-propanol ‏ع-بروبانول‎ ‎. >—S sal hydrochloric acid ‏لحمض غير عضويء والأفضل مع حمض الهيدروكلوريك‎ deformylated norbenzomorphan ‏ويعزل اختيارياً مركب النوربنزومورفان منزوع الفورميل‎ ‏من النوع ا الناتج من هذا التفاعل ¢ على شكل الملح بالإضافة مع الحمض الخاص به.‎ \o 4.0

Yo

Pg ‏ل‎ Ao A ‏لم‎ ==] A ‏ثم لاخر 1 ا‎ ‏ض 5 مكل‎ < RS

Le aE £9 i . 3 ‏ي) إذا لم يتم عزل الزمراء الفراغية؛ لغاية هذه الخطوة؛ حينئذ تتُعزل بكيفية‎ ‏ينقسم‎ free benzomorphan base ‏معروفه بحد ذاتها وبعد إطلاق قاعدة البتزومورفان الطلقة‎ ‏بواسطة مركب يتفاعل حمضياء ويفضل بواسطة حمض غير‎ phenolether ul ‏الفنول‎ 0 ‏عن«ه«70:00. ويعزل ناتج الانقسام‎ acid ‏عضوي والأفضل بواسطة حمض الهيدروكلوريك‎

AY ‏للصيغة العامة‎ Ga

Foy 5 5 F ©. © i ‏هيا ل أ‎ © st

SA “5 \ 8 iy - 5 ‏و‎ ‎٠‏ كِ( ومن ثم يتفاعل ناتج ‎J‏ لانقسام ‎{as‏ للصيغة العامة ل مع مركب من نوع ‎Cua Z-CHR;-R’‏ يشير 7 إلى مجموعة أمينو ثانوية ‎Ag‏ الإز الة تحمل بد ال ‎¢secondary amino nitrogen substituted leaving group‏ ويفضل هالوجين ‎halogen‏ مثل الكلور ‎cchlorine‏ البروم ‎bromine‏ اليود أو كبريتونات عضوية ‎corganic sulfonate‏ ويفضل ثادثشي فلوروميثان كبريتونات ‎ctritluoromethanesulfonate‏ يشير لع إلى تصوطعلى.- ‎5 «0

A

I$

TIE 7

KL ‏ا أ‎ x. ‏م‎ ٍ i» 8 gr a, SE > a

Lo SR

RE

‏أسن سن‎ - )-( ‏ثانوية‎ sud ‏أو يتفاعل مع مركب من نوع 7000(8؛ حيث يشير 7 إلى مجموعة‎ ‏مثل الكلور‎ halogen ‏ويفضل هالوجين‎ enitrogen ‏سهلة الإزالة تحمل بديل من النتروجين‎ ‏ويفضل‎ corganic sulfonate ‏أو كبريتونات عضوية‎ iodine ‏اليود‎ ¢bromine asl «chlorine ‏شير لع إلى توضعلى.-.؛ ومن ثم‎ .tritluoromethanesulfonate ‏ثلاثي فلوروميثان كبريتونات‎ ° ‏المبين أعلاه.‎ oH oY -)-( ‏لانتاج المركب‎ carbonyl ‏يُختزل الكربونيل‎ oat ‏مر‎ 8 No Fm

NN i 5

PT] ZF =

IA gt Le | oR

Ng 85 ) gt fa ‏نا‎ ‎1 Vo - ‏حيث يشير © إلى‎ (HC(0)- 82 ‏وفقاً للصيغة العامة‎ aldehyde ‏أو يتفاعل مع ألدهيد‎ ‏الناتجة 771 لانتاج المركب (-)-"س_س كما‎ Schiff base ‏وتحتزل قاعدة شيف‎ «CR'RPXR ‏هو مبين أعلاه.‎ ٠.١ on A Fg A { ‏ب‎ N 0 > ‏م‎ BCE C I \ wt i Fo 4 ay Np Sg os

Ro 3 iy I 4.0

0 3 ‎(J‏ يضاف البديل 83 اختيارياً ضمن اطار ‎framework‏ التبديل المحب للالكترونات ‎-electrophilic‏ ‎on Jaa‏ = ري — ملاب ‎1s‏ ‎ound -)-( ne, me‏ ‎PR‏ ‎ICL:‏ ‎of 8‏ 8 : ‎H=Rs‏ ‎o‏ وسوف يتضح من الوصف الراهن للمتمرسين في التقنية تجسيدات متنوعة أخرى للعمليات. بيد أنه يشار بوضوح إلى أن هذه الأمثلة والوصف المقترن معها هي على سبيل الإيضاح فقط ولا يتبغي اعتبارها محددة للاختراع الراهن. وبالإضافة إلى ذلك؛ تم الرجوع بشكل واضح إلى محتويات طلب براءة ال الأمثلة ‎Ve‏ : المثال ‎١‏ ‎gal YJ)‏ = -(؟ -مثوكسي فنيل)- ؟ -مثيل بيوتانوات ‎ethyl 3-amino-4-(2-methoxyphenyl)-2-methylbutanoate‏ سبل مزج ‎٠٠5١‏ غرام ع من الزنك عدن في ‎٠#‏ لتر .1 من ‎SLD‏ كلوروميثان صرف ‎absolute dichloromethane‏ مع ‎٠‏ مل له من ثلاثي مثيل كلوروسيلان ‎trimethylchlorosilane‏ ‎Vo‏ في جو من النتروجين ‎nitrogen‏ وقثلتب ‎stirred‏ لمدة ‎١‏ دقيقة ‎minutes‏ عند درجة حرارة ‎gall‏ المحيط ‎ambient temperature‏ ثم أضيف 900 مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran (THF)‏ صرف ‎F309‏ إلى درجة حرارة بلغت 67 م . وأضيف إلى هذا ‎q.0‏

YA

‏من 7-مثوكسي بنزيل سيانيد‎ (mol ‏غرام )110 مول‎ ١47 ‏المزيج قطرة قطرة مزيج من‎ ‏الإثتيل‎ Clans uses oY ‏مول) من‎ 7,١( ‏غرام‎ YY )١١( 2-methoxybenzylcyanide ‏ثم نخس‎ «THF ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ ٠٠١ ‏الإطاه في‎ 2-bromopropionate ‏من‎ decanted ‏وصفْق‎ cool ‏ليبرد‎ & oy ‏المزيج الناتج مع الترجيع لمدة ساعتين إضافيتين»‎

Vi ‏وبعد التبريد إلى درجة حرارة بلغت حوالي 0 5 مزج مع‎ excess zine ‏الزنك الفائض‎ ° ‏ثم أضيف إليه قطرة‎ .sodium borohydride ‏مول) من بوروهيدريد الصوديوم‎ VA) ‏غرام‎ ‏وترك‎ (development of gas ‏حتى ظهور الغاز‎ ( ethanol ‏مل من إيثانول‎ YOu ‏قطرة‎ ‏لتر من حمض‎ ١ ‏وأضيف ببطء‎ ca © ‏المزيج ليتفاعل لمدة * ساعات عند درجة حرارة بلغت‎ ‏الاطوار واستخلص‎ Gla Tags jae ‏تركيزه ؟‎ hydrochloric acid ‏الهيدروكلوريك‎ ‏في كل مرة.‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ٠٠١0 ‏الطور المائي مرتين بواسطة‎ ٠١ toluene ‏وتولوين‎ ice ‏وأزيل مذيب الطور العضوي بعد مزجه في خواء؛ ومٌّزج الركاز مع تلج‎ ‏مركّزة وفصلت الأطوار واستخلص الطور المائي‎ ammonia ‏وجعل قاعدياً بواسطة أمونيا‎ ‏كل مرة وجُفٌُّفت الاطوار العضوية‎ Atoluene ‏مل من وتولوين‎ Avr ‏مرتين باستخدام‎ ‏وأزيل المذيب في‎ cmagnesium sulfate ‏بعد مزجها فوق كبريتات المغنيسيوم‎ organic phases oil ‏غرام (معدل الإنتاج<9671) على شكل زيت‎ ١49 ‏فنتج‎ eld ١ ‏ض‎ لاثملا‎ ‏إثيل 7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أمينو-؛-(-مثوكسي فنيل)--مثيل بيوتانوات‎ ‎ethyl 3-(2-methoxycarbonylethyl)amino-4-(2-methoxyphenyl)-2-methylbutanoate‏ بن أذيب ‎YEA‏ غرام )7+ ‎(Je‏ من إثيل 7-أمينو-؛ -(7-مثوكسي فنيل)- ‎Ji Y‏ ‎Y.‏ بيوتانوات ‎(VY) ethyl 3-amino-4-(2-methoxyphenyl)-2-methylbutanoate‏ و١١‏ غرام ‎VY)‏ مول) من أكريلات الإثيل ‎ethyl acrylate‏ في ‎Je YOu‏ من إيثانول ‎ethanol‏ صرف ‎Sal‏ مع الترجيع لمدة +7 ساعات. ثم ركز المزيج بواسطة التبخير في خواء. ومثحب الركاز مرة أخرى في ‎7٠١‏ مل من تولوين ‎toluene‏ وركز مرة ثانية بواسطة التبخير في ‏خواء. وعُزل ‎7٠١‏ غرام (معدل الإنتاج-0٠٠96)‏ من المنتج المنشود على شكل زيت. ‎5.2

المثال ؟ 7-(1-مثوكسي فنيل) مثيل- 9 -مثيل - ؛ -بيبريدون ‎2-(2-methoxyphenyl)methyl-3-methyl-4-piperidone‏ )19( نيب ‎7٠١‏ غرام )00 مول) من إثيل 7-(7-لثوكسي كربونيل ‎ty ld (J‏ ° (7-مثوكسي فنيل)- 7-مثيل بيوتانوات ‎ethyl 3-(2-ethoxycarbonylethyl)amino-4-(2-‏ ‎methoxyphenyl)-2-methylbutanoate‏ (6) في ‎Y‏ لتر من تولوين ‎toluene‏ علق أولا حوالي ‎٠‏ مل من مزيج المذيب/في مائع متحرك ‎ds entrained‏ المزيج إلى درجة حرارة بلغت حوالي ‎ges Ve‏ مع ‎Av‏ غرام ‎(Use VY)‏ من ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎١٠ sad ofall potassium tert-butoxide‏ دقيقة إلى درجة حرارة بلغت ‎a Yeo‏ مع إزالة ‎٠‏ > الإيثانول ‎ethanol‏ المتشكل بالتقطير في نفس الوقت. ثم ترك المزيج ليبرد وأزيل المذيب في خواء. ومُزج الركاز مع ٠؛‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ و١٠٠‏ مل من محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ تركيزه 96460 ‎(falas‏ مع الترجيع لمدة ؟ ساعات. وأزيل الكحول 160001 في خواء واستخلص الطور المائي ثلاث مرات بواسطة 506860 مل من ثنائي إثيل إيثر ‎diethylether (ether) (Jl)‏ في كل مرة. وجُفّفت الاطوار العضوية بعد مزجها ‎Veo‏ فوق كبريتات المغنيسيوم ‎sulfate‏ ل وأزيل المذيب في خواء. فنتج ‎٠0١98‏ غرام (معدل ‎(YoVA=z EY!‏ على شكل زيت. المثال 4 ّ (+)-؛ -إثيلين-7-(1-مثوكسي فنيل) ‎AF Fin‏ مثيل-بيبريدين

‎(+)-4-ethylen-2-(2-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethylpiperidine‏ ))+( حلا) 7 لق ‎VEY suspended‏ غرام ‎Yoo)‏ ملي مول) من بروميد إثيل-ثلاثي ‎Js‏ ‏فسفونيوم ‎bromide‏ مستنتصمتام مما ندعم 1-1بيطا» . في ‎٠‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ صرف ‎Zz Jay‏ في جو من النتروجين ‎nitrogen‏ مع ‎A+‏ مل من محلول ‎pebutyllithium asd Jo suc‏ تركيزه ‎Y,0‏ عياري في هكسان ‎hexane‏ وقثلتب المزيج لمدة 90 دقيقة عند درجة حرارة بلغت 70م ثم مُزج مع محلول من ‎TY‏ غرام

‎4.0

‎iY)‏ ملي مول ‎(mml‏ من بيبريدون ‎piperidone‏ (()-21) في ‎٠‏ مل ‎«THF‏ ثم ترك ليتفاعل ‎VY sad‏ ساعة عند درجة حرارة الجو المحيط؛ وأضيف ‎٠٠١‏ مل من الماء وأزيل ‎THF‏ في خواء. واستخلص الركاز ثلاث مرات بواسطة ‎7٠0٠0‏ مل من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ في كل مرة وغسسلت الخلاصات بعد مزجها مرة أخرى بواسطة ‎5٠‏ مل من ‎Cd Tang celal °‏ فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ وأزيل المذيب في خواء. وتمت تنقية الركاز بالاستشراب فوق عمود استشراب خاطف ‎flash column‏ (باستخدام ‎٠١‏ ٠مل‏ من هلام السيليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام ؛ لتر من مزيج من هكسان حلقي ‎liad [cyclohexane‏ إثيل ‎ethyl acetate‏ بنسبة ‎(VY‏ وغزل المنتج المنشود على شكل زيت فنتج 8 ‎VY,‏ غرام (معدل ‎(YY Y= uy‏ ‎Ve‏ وتم تحضير المركب التالي بشكل مشابه للمثال : 7(7-7-مثوكسي فنيل) مثيل-“"-مثيل -؛ -مثيلين -بيبريدين ‎(OY 2-(2-methoxyphenyl)methyl-3-methyl-4-methylene-piperidine‏ استتشخدم ‎Yo)‏ غرام )07 ملي ‎(se‏ من بروميد مثيل-ثلاثي فنيل فسفونيوم ‎LY cmethyl-triphenylphosphoniumbromide‏ غرام )01 ملي مول) من ثث- بيوتوكسيد ‎Vo‏ البوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ و١١‏ غرام ‎Y)‏ ¢ ملي مول) من -( 7-مثوكسي فنيل) مثيل - ؟7-مثيل - ؛ -بيبريدون ‎2-(2-methoxyphenyl)methyl-3-methyl-4-piperidone‏ رم في ‎Yoo‏ مل من ‎THF‏ صرف. وتبلور ‎crystallized‏ المنتج من الأسيتون ‎acetone‏ على شكل أوكزالات ‎oxalate‏ فنتج ‎١,١‏ غرام (معدل الإنتاج-964817)؛ درجة الانصهان ‎‘melting point‏ ‎FREE‏ ‎Y.‏ المثال ‎o‏ ‏(+)-؛ -إثيلين-<-فورميل-7-(١-مثوكسي‏ فنيل) ‎(AEF ha‏ مثيل-بيبريدين ‎A= ( + )) (+)-4-ethylene-N-formyl-2-(2-methoxyphenyl)methyl-3,3-dimethyl-piperidine‏ ( قثلتّب *,© غرام ‎VY)‏ ملي مول) من (+)-؛ -إثيلين-7-(7-مثوكسي فنيل) ‎SEY Jie‏ مثيل-بيبريدين ‎(+)-4-ethylene-2-(2-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-‏ ‎Y— piperidine Yo‏ مع ‎٠٠‏ مل من ع-بيوتيل فورمات ‎n-butylformate‏ لمدة ؛ ساعات عند 49.0

درجة حرارة بلغت ‎pA‏ ثم ‎S83‏ المزيج في خواء. ونتج 3,3 غرام (معدل الإنتاج<٠٠٠976)‏ من المنتج المنشود على شكل زيت. وتم تحضير المركب التالي بشكل مشابه للمثال 10 7-فورميل-7-(7-مثوكسي فنيل) مثيل-7-مثيل- ؛ -مثيلين-بيبريدين ‎(\Y) N-formyl-2-(2-methoxyphenyl)methyl-3-methyl-4-methylene-piperidine °‏ واستخدم ‎A‏ غرام ‎ve)‏ ملي مول) من 7-(7-مثوكسي فنيل) مثيل - ؟-مثيل -؛ - مثيلين - بيبريدين ‎2-(2-methoxyphenyl)methyl-3-methyl-4-methylene-piperidine‏ بح يصفته قاعدة و١‏ مل من ‎digo‏ فورمات ‎5,١ mu .nbutylformate‏ غرام (معدل الإنتاج<0٠٠96)‏ على شكل زيت. ‎Ve‏ المثال + ‎(ou ga ¥) = Y= Li 30m N‏ فنيل) مثيل - ؛ -مثيل -بيبريدين )¥( ‎(YY) N-benzy 1-2-(2-methoxyphenyl)methy 1-4-methylpiperi-3-dene‏ وضع ‎You ) dog ٠.١‏ ملي مول) من جذاذات المغنسيوم ‎magnesium chips‏ وبعض من اليود ‎٠5١ iodine‏ مل من الإيشر ‎ether‏ وأضيف قطرة قطرة 1,77 غرام ‎Tov) Vo‏ ملي مول) من كلوريد 7-مثوكسي بنزيل ‎2-methoxybenzyl chloride‏ في ‎89٠‏ مل من الإيثر ‎ether‏ بحيث أخذ المزيج يغلي ‎boils‏ بلطف. وتُرك المزيج ليتفاعل لمدة ‎١‏ ساعة. وأضيفت مادة غريغنارد المفاعلة ‎Grignard reagent‏ الناتجة بهذه الطريقة قطرة قطرة وبسرعة إلى مغُلسق من ‎OYA‏ غرام ‎Yor)‏ ملي مول) من ‎Em rN‏ -مثيل-بيريدينيوم بروميد ‎N-benzyl-4-methyl-pyridinium bromide‏ في ‎٠‏ مل من الإيثر ‎Spe ether‏ إلى درجة حرارة ‎x‏ بلغت ١٠م‏ تحت الصفر المثوي في جو من النتروجين ‎nitrogen‏ وتُرك المزيج ليتفاعل لمدة 7,5 ساعة ثم أضيف كامل مزيج التفاعل إلى ‎٠٠١‏ مل من محلول كلوريد الأمونيوم ‎961٠١ 0 3S 5 ammonium chloride‏ وقتصل الطور العضوي واستُخلص الطور المائي مرتين أخريتين بواسطة ‎٠٠١‏ مل من الإيثر ‎ether‏ في كل مرة. ‎cid Eg‏ الأطوار العضوية بعد مزجها فوق كبريتات المغنسيوم ‎magnesium sulfate‏ وأزيل المذيب في خواء. ولغرض ‎Yo‏ تفادي الاكسدة ‎oxidation‏ تمت تهوية ‎ventilated‏ المبُخْسُر الدوار ‎rotary evaporator‏ بواسطة 4.0 ty ‏وأضيف‎ methanol ‏مل من ميثانول‎ YO ‏وأذيب الركاز حالاً في‎ .nitrogen ‏النتروجين‎ ‏مل من‎ ٠١و‎ sodium borohydride ‏من بوروهيدريد الصوديوم‎ (Use ‏ملي‎ Yoo ) ‏غرام‎ 4,0 ‏تركيزه ؟ عياري. وقثلتب المزيج‎ sodium hydroxide ‏محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏في خواء. واستخلص‎ 334 «room temperature (RT) ‏طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏كل مرة وركُّز الطور العضوي‎ Aether ‏مل من الإيثر‎ ١5١ ‏م الركاز المائي مرتين بواسطة‎ ethyl acetate J) ‏الركاز بواسطة أسيتات‎ cal yg ‏بعد مزجه بواسطة التبخير في خواء.‎ hydrochloric acid ‏واستُخلص خمس مرات بواسطة 1560 مل من حمض الهيدروكلوريك‎ ‏تركيزه ؟ عياري في كل مرة. ثم جعل الطور المائي بعد مزجه قاعدياً مرة أخرى بواسطة‎ ‏مل من‎ Yoo ‏واستخلص مرتين بواسطة‎ sodium hydroxide ‏محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏الاطوار العضوية بعد مزجها فوق‎ Ci TE ‏الإطاء في كل مرة.‎ acetate ‏أسيتات الإثيل‎ 1. ‏كبريتات المغنسيوم (4 0/4850 وأزيل المذيب في خواء. وتمت تتقية الركاز بواسطة الترشيح‎ ‏فنتج‎ ٠ (ether ‏(بالتصويل باستخدام الإيثر‎ silica gel ‏مل من هلام السيليكا‎ ٠٠١ ‏فوق‎ filtration ‏غرام (معدل الإنتاج-<97651) من المنتج المنشود على شكل زيت.‎ ١ ١ ‏المثال‎ ناقروموزنب-١‎ mia ‏ثنائي‎ ٠05-يسكوثم-'؛-ليمروف-؟-ليثإ-*-)-(‎ - (3—(-)) (-)-5-Ethyl-2-formyl-4'-methoxy-9 ,9-dimethyl-6, 7-benzomorphan

FX) NG (5) 0m (de oe VY) GE TY (+)-4-ethylene-N-formyl-2-(2-methoxyphenyl)methyl- ‏مثيل 7 7٠-ثتاني مثيل -بيبريدين‎ (Jad methanesulfonic acid ‏مل من حمض ميثان كبريتونيك‎ VO ‏مع‎ (A) 3.3-dimethyl-piperidine ‏مزيج التفاعل وسُكب‎ Toy ‏م.‎ Ar ‏وقثلتّب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة بلغت‎ © ‏واستتُخلص‎ ammonia ‏بواسطة الأمونيا‎ neutralized ‏على 5+6 غرام من الثلج وتمت معادلته‎ ‏في كل مرة؛ وغسلت الخلاصات‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإغيل‎ ٠٠١ ‏مرتين بواسطة‎ ‏فوق ,14850 وأزيل‎ cd Zing ‏العضوية بعد مزجها مرة أخرى بواسطة © مل من الماء‎ ‏المذيب في خواء. وتمث تنقية الركاز بالاستشراب على عمود استشراب خاطف‎ ‏مل من‎ Vor ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏مل من هلام السيليكا‎ 5٠ ‏(باستخدام‎ Yo 9.0 ty ‏وعلنزل المنتج‎ ٠. ( ١ ‏بنسبة ؟:‎ ethyl acetate ‏الإثيل‎ Clad feye lohexane (Ala ‏هكسان‎ ‎(Yoo A=) ‏غرام (معدل‎ 7,١ ‏المنشود على شكل زيت فنتج‎ :7 ‏وتم تحضير المركبين التاليين بشكل مشابه للمثال‎ نافروموزنب-١7 ‏لا-فورميل-4'-مثوكسي-90-ثنائي مثيل-6؛‎ (A) N-formyl-4'-methoxy-5,9-dimethyl-6, 7-benzomorphan ° ‏-فورميل-7-(7-مثوكسي فنيل)-مثيل-‎ N ‏ملي مول) من‎ V9) ‏غرام‎ 5,٠ aad Tad

N-formyl-2-(2-methoxyphenyl)-methyl-3-methyl-4-methylene- ‏-مثيلين - بيبريدين‎ 4 -ليثم-٠‎ ‏وتم الحصول‎ .methanesulfonic acid ‏مل من حمض ميثان كبريتونيك‎ 7١و‎ VY piperidine ‏على 8,؛ غرام (معدل الإنتاج<9697) من المنتج المنشود (زيت) على شكل مزيج من ألفا-‎

YY + ‏تركيزه 97640 وبيتا-إبيمر «عصام»-8 تركيزه‎ a-epimer ‏إبيمر‎ ٠١ ‏الات‎ SSO as a Ve l= Jie A oS fet 4 -ليزنب-<١‎ ( wg YY) N-benzyl-4'-methoxy-9-methyl-6, 7-benzomorphanoxalate ‏ملي مول) من ل<-بنزيل-7-(7-مثوكسي فنيل) مثيل-‎ ٠٠١( ‏غرام‎ FY ‏استتشخدم‎ ‎YY N-benzyl-2-(2-methoxyphenyl) methyl-4-methyl-piperi-3-dene (7) ‏-مثيل- بيبريدين‎ ¢ ‏مل‎ ٠٠١ ‏وأذيب الركاز في‎ .methanesulfonic acid ‏مل من حمض ميثان كبريتونيك‎ ٠٠١و‎ Vo ‏الفحم النباتي المنششّط‎ ge ‏غرام‎ 7١0 ‏وتم غليه لفترة وجيزة مع‎ methanol ‏من الميثانول‎ ‏فوق هلام السيليكا‎ ale ‏وهو مايزال‎ csuction filtered ‏ورشح بالشفط‎ activated charcoal ‏وترسب الأوكزالات‎ ether ‏وأزيل المذيب في خواء؛ وأذيب الركاز في الإيثر‎ silica gel ‏غرام (معدل‎ Yoo ‏وتم الحصول على‎ oxalic acid ‏بواسطة حمض الاوكزاليك‎ oxalate (MK 1-11( ‏م‎ ١*7 ‏الإنتاج<96970)؛ بلغت درجةالانصهار:‎ ©

A ‏المثال‎ ‏؛' مثوكسي-٠ -مثيل-76؛7١-بنزومورفان- أوكزالات‎ 0 ‏ع سر‎ Yi ) 4'-methoxy-9-methyl-6, 7-benzomorphan-oxalate -١7:26-ليثم-1- ‏مول) من 7<-بنزيل- 4 '-مثوكسي‎ Je VO) ‏غرام‎ Ye ‏أذيب‎ ‎N-benzyl-4'methoxy-9-methyl-6,7-benzomorphan-oxalate | ‏بنزومورفان- أوكزالات‎ Yo 4.0 te a ٠ ‏وتمت هلجنته عند درجة حرارة بلغت‎ cmethanol ‏مل من ميثانول‎ ٠ ‏ح س) في‎ YY) ‏فحم نباتي‎ [palladium (Pd) ‏على ؟ غرام من بلاديوم‎ bar ‏بلغ © بار‎ pressure ‏وعند ضغط‎ ‏المزيج إلى درجة حرارة بلغت © 0 ورْشح المنتج المترسب بالشفط.‎ Sas .)96٠١ ‏(تركيزه‎ ‎(MK 1-15( 2 You ‏غرام (معدل الإنتاج-9657)؛ درجة الانصهار:‎ ١١7 ‏وتم الحصول على‎ ‏المثال ؟‎ °

F503 = ie ‏ثنائي‎ ٠5-يسكوثم-'؛-ليثإ-*-)-(‎ (3+ =(-)) (-)-5-ethyl-4'-methoxy-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Am a fe ‏غرام )8 ملي مول) من (-)-*-إثيل-7-فورميل-4‎ 7,0 ud (-)-5-ethyl-2-formyl-4'-methoxy-9,9-dimethyl-6,7- نافروموزنب-١7/؛37-لسيم‎ AL ‏مل من حمض‎ ٠١ ‏مع‎ (=a n-propanol ‏مل من ع-بروبانول‎ ٠١ ‏في‎ 3 benzomorphan ١ microwave ‏المركتتز في داخل فرن موجات صغيرية‎ hydrochloric acid ‏الهيدروكلوريك‎ ‏لمدة ساعتين. ومن ثم أزيل المذيب في خواء؛ ومُزج الركاز‎ Watt ‏واط‎ ٠٠ ‏عند قدرة تساوي‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإثيل‎ 7١ ‏مل من ماء مثلج واستُخلص مرتين بواسطة‎ ١5 ‏مع‎ ‎ammonia ‏في كل مرة (التي تطرح بعد ذلك). وتمت معادلة الطور المائي بواسطة أمونيا‎ ‏في كل‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإثيل‎ 7١ ‏مركتزة واستُخلص ثلاث مرات بواسطة‎ ve ‏مرة. وجُفّفت الخلاصات بعد مزجها فوق ,14850 وأزيل المذيب في خواء. وأذيب الركاز‎ ‏ل‎ 51S sed ys acetone (gd 3 ‏؛ درجة‎ (% AY =z Loy) ‏غرام (معدل‎ ١,7 ‏فنتج‎ ethereal hydrochloric acid ‏الإيثري‎ ‎(methanol ‏في الميثانول‎ ١ ‏(التركيز‎ 47,٠ ‏م؛ [ألفاي*'-(-)‎ Yor ‏الانصهار: تزيد عن‎ :4 ‏وتم تحضير المركب التالي بشكل مشابه للمثال‎ 7 4'"-methoxy-5,9-dimethyl-6,7- ‏مثيل-بنزومورفان‎ ١7:6-ليثم‎ Sac ‏؛'-مثوكسي-ه‎ ‎(19) benzomorphan ‏من <-فورميل-؛'-مثوكسي-90-ثنائي‎ (Use le VA) pg EA pan tod () A) N-formyl-4-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan نافروموزنب-١761- ‏ميل‎ ‏و96 مل من حمض الهيدروكلوريك‎ npropanol ‏و86 مل من ع-بروبانول‎ Yo 4.0

‎hydrochloric acid‏ المركسز. ‎(Salus‏ المزيج مع الترجيع لمدة ‎A‏ ساعات. فنتج 7,4 غرام (معدل الإنتاج-9601) ‎٠‏ وتم تحويل ‎sample Ale‏ بواسطة حمض الاوكز اليك ‎oxalic acid‏ إلى الأوكزالات ‎oxalate‏ المقابلة (109)؛ والتي تبلغ درجة انصهارها 779 م. المثال ‎٠١‏ ‏° (-)-(05:81)-؛'-مشوكسي- 5 -ثشنائي مثيل-706١-بنزومورفان‏ ‎()-(IR9a)-4'-methoxy-5,9-dimethyl-6, 7-benzomorphan |‏ ((-)حقد) أذيب 5,5 غرام ))£ ‎le‏ مول) ‎Ge‏ 4 -مثوكسي-100-ثنائي مثيل-7:57-

‎4'-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan (j1& ) ges 31‏ )19( في 80 مل من الإيثاتول ‎ethanol‏ ومُزج مع ‎١‏ غرام ) ف ملي مول) من 8*-(+)-حمض الطرطريك ‎CORD)‏

‎tartaric acid Ve‏ ورشحت البلورات ‎crystals‏ المترسبة بالشفط وأعيدت بلورتها ‎recrystallized‏ من الميثانول ‎se methanol‏ 8.08 7,1 غرام (معدل الإنتاج-96197)»_درجة_ الانصهار: ‎a Y 74‏ الفائض البدي ‎%4A enantiomer excess (ee)‏ (محددة بواسطة مطياف الرنين النووي المغناطيسي ‎neucleure magnetic resonance (NMR)-spectroscopy‏ باستخدام القاعدة الطلقة بواسطة إضافة مادة انزياح مفاعلة ‎٠. (shift reagent‏ وأذيبت الطرطرات 170:16 في

‎celal Vo‏ وتحررت القاعدة مع كربونات البوتاسيوم ‎carbonate potassium‏ واستخلصت مرتين بواسطة ‎٠٠‏ مل من أسيتات الإغيل ‎ethyl acetate‏ في كل ‎ge‏ وجُفٍفت الخلاصات العضوية بعد مزجها فوق ,14850 وأزيل المذيب في خواء؛ وتم الحصول على ‎١,6‏ غرام من القاعدة الطلقة.

‏المثال ‎١١‏ ‏7 (-)-(81:»)- '-هيدروكسسي - ‎Eo‏ متيل ‎-١7:5-‏ ‏بنزومورفان- هيدروبروميد ‎(-)-(IR,9a)-4'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrobromide‏ (بروميد )-( - ‎(i‏ ‎(fal‏ مع الترجيع ‎Ve‏ غرام )1,0 ملي مول) ‎em Sain‏

‎(-)-4"-methoxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan ‏مثيل-7:6-بنزومورفان‎ A

‎(V3=()) Yo‏ مع ‎VO‏ مل من حمض الهيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ تركيزه 70644 لمدة

‎4.0

£7 ساعتين. ومن ثم ‎F805‏ المزيج بواسطة التبخير في خواء 5 ‎digested aad‏ الركاز مع ‎THF‏ ‏وتم الحصول على ‎V0‏ غرام ( معدل الإنتاج-<90748) من المنتج المنشود على شكل هيدروبروميد ‎hydrobromide‏ (راسب غير متبلور ‎(amorphous precipitate‏ . وتم تحضير المركب التالي بشكل مشابه للمثال ‎:1١١‏ ‏° ؛'-هيدروكسي-4-مثيل-7١-بنزومورفان-أوكزالات-هيدروبروميد‏ ‎4'-hydroxy-9-methyl-6, 7-benzomorphan-oxalatehydrobromide‏ (بروميد ‎(lo‏ ‎cud‏ أولا 9,0 غرام ‎TY)‏ ملي مول) من ‎lh pa pV Gia Am aS aE‏

أوكز الات ‎4'-methoxy-9-methyl-6,7-benzomorphan-oxalate‏ نت 2 س) في قليل من الماء وتحوّل إلى قاعدة طلقة بواسطة ‎١‏ غرام من كربونات البوتاسيوم ‎.potassium carbonate‏

‎٠١‏ واستتُخلص المزيج ثلاث مرات بواسطة ‎7٠90‏ مل من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ في كل مرة وأزيل المذيب من الطور العضوي بعد مزجه. ثم أضيف ‎To‏ مل من حمض الههدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ تركيزه 76448. وتم الحصول على ‎LY‏ غرام (معدل _الإنتاج<.767)_من_الهيدروبروميد ‎hydrobromide‏ المنشود؛ ‏ درجة الانصهار: ا

‎VY ‏المثال‎ Vo

‏(-)-(8104081")-1-(7'"-بنزيلوكسي) بروبيل-؛ '-هيدروكسي- 100 -ثنائي مثيل- ‎Ved‏ -بنزومورفان-هيدروكلوريد ‎(-)-(IR,92,2"'S)-2-(2"-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan‏ ‎hydrochloride‏ (كلوريد ) -( ‎(wt-‏

‎SE wn Sopa" ‏ملي مول) من (-)-؛‎ YO) ‏غرام‎ Vo ‏غلشق‎ Y. (-)-4"-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan- ديموربورديه-نافروموزنب-١/)6- ‏مثيل‎ ‏ومُزّج‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ Vo ‏في‎ (it=(-) ‏(بروميد‎ hydrobromide ‏المزيج إلى‎ SHARE *٠ ‏وبعد مرور‎ N-methylmorpholine ‏مورفولين‎ Jie N ‏مع * مل من‎ ‏وأضيف ببطء قطرة قطرة محلول من‎ costal ‏درجة حرارة بلغت © م تحت الصفر‎

‎٠,١ ve‏ غرام )0,0 ملي مول) من كلوريد حمض (-)-7-5-بنزيلوكسي بروبيونيك

‎q.0 ty ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ٠١ ‏في‎ (-)-S-2-benzyloxypropionic acid chloride ‏دقيقة أخرى عند درجة حرارة بلغت © م‎ Te sad ‏وقثلسّب المزيج‎ dichlromethane ‏تركيزه‎ hydrochloric acid ‏مل من حمض الهيدروكلوريك‎ 7١ ‏مع‎ z So ‏تحت الصفر المثوي؛‎ ‏وأزيل المذيب‎ MgSO, ‏الطور العضوي فوق‎ (a Thy ‏عياري وفصل الطور العضوي.‎ ‏غرام‎ ٠,5 ‏وأضيف إلى هذا المحلول‎ THF ‏الركاز بواسطة 40 مل من‎ conus ‏في خواء‎ ٠ ‏ارتفعت درجة الحرارة إلى 75 م. وتثرك المزيج ليتفاعل‎ Cus LiAIH Oe (se ‏ملي‎ VT) ‏مل من محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ Ts ‏مل من الماء‎ ١4 ‏دقيقة؛ ثم أضيف‎ 9٠0 ‏لمدة‎ ‏الراسب‎ July ‏عياري وَفُصل الراسب غير العضوي.‎ © 53S sodium hydroxide ‏وركلزت الاطوار العضوية بعد مزجها بواسطة التبخير في‎ THE ‏مل من‎ ٠٠١ ‏بواسطة‎ ‎Gils MgSO; ‏فوق‎ «il dng cether ‏مل من الإيثر‎ ٠٠١ ‏الركاز بواسطة‎ slay ‏خواء.‎ ٠ ethereal hydrochloric ‏بواسطة حمض الهيدروكلوريك الإيثري‎ hydrochloride ‏الهيدروكلوريد‎ ‏غرام‎ ١,1 ‏فنتج‎ acetone ‏وغلسلت بواسطة أسيتون‎ dpe Wc Lal dy .4 ‏في‎ ١<- ‏(التركيز‎ YY )-(< CH م77١7 ‏(معدل الإنتاج<9655)؛ درجة الانصهار:‎ . (methanol ‏الميثانول‎ ‎VY ‏وتم تحضير المركبات التالية بشكل مشابه للمثال‎ Vo

Pom pS ad (oS YT (RY ha) (0) ديرولكورديه-نافروموزنب-١/56-ليثم‎ )(-) 1R,9a,2 "R)-2-(2"-benzyloxy )propy l-4'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan- ‏(كلوريد ) -)-ك1ج)‎ hydrochloride

FES aS) Ge (Use gle 10) fp Ve pas “ ‏ض‎ ‎(-)-4"-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan- ديموربيورديه-نافروموزنب-١/:3-ليثم‎ —R—(+) ‏غرام (5 ,© ملي مول) من كلوريد حمض‎ YN ‏(بروميد (-)حنا)‎ hydrobromide z—38 .(+)-R-2-benzyloxypropionic acid chloride ‏"-بتنزيلوكسي بروبيونيك‎ (5)= TILA] ١١7 ‏غرام (معدل الإنتاج<9615)»؛ درجة الانصهار:‎ +,V (methanol ‏في الميثانول‎ Y= ‏(التركيز‎ 170,1 ve 9.0

EA

‏مثيل-7-[7-(7؟-فنوكسي) إثوكسي]‎ ide O— nS 5 yan £— (lad «RY (=) ديرولكورديه-نافروموزنب-١؛67<ليثإ‎ ‏أان|طاء [بودمطاء (بودمده 2-01)-212- ا لإطاع 9-2100 5- بوعل بيطا - 0-4 9ب13)-(-)‎ -6,7-5 602011010 187- ‏(كلوريد (-)-؛ج)‎ hydrochloride ° استتشخدم ‎١,75‏ غرام (*,7 ملي مول) من (-)-؛ '-هيدروكسي-009-ثنائي مثيل- 7-بنزومورفان - هيد روبروميد ‎(-)-4'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan-‏ ‎hydrobromide‏ (بروميد(-)-؟؛ا) و١١‏ غرام )0,© ملي مول) من فنوكسي إتوكسي أسيتيل كلوريد ‎.phenoxyethoxyacetylchloride‏ فنتج ‎+,Y‏ غرام (معدل الإنتاج- ‎٠‏ ا من مسحوق غير متبلور. ‎١‏ ()-(5781")-7-("-بنزيلوكسي) بروبيل-؛'-هيدروكسي-4:9:9-ثلاثي مثيل- ‎VT‏ -بنزومورفان-هيدروكلوريد -8-7ط 0 6,7-660201101- أ لطا 11 - 9,9 5- نوميل نحط !1-4 بوم مم( بوده احص 5-"2)-2-(2"5مب16)-) ‎hydrochloride‏ (كلوريد(-)- ؟ب) استتشخدم ‎١,١‏ غرام (5, ملي مول) من (-)-4 '-هيدروكسي-4:04050-ثلاثئفي ‎Vo‏ مثيل- 6 7١-بنزومورفان ‎(-)-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ وهنا و ‎٠,١‏ ‏غرام ‎١,6(‏ ملي مول) من كلوريد حمض (-)-7-5-بنزيلوكسي بروبيوتيك -0-5-2) ‎.benzyloxypropionic acid chloride‏ فنتج ‎7,١‏ غرام (معدل الإنتاج-7677)؛ درجة ‎YY )-(- TL] Yet: lean!‏ (التركيز ‎Y=‏ في الميثانول ‎(methanol‏ ‏(+)-(871")-71-(؟”-بنزيلوكسي) ‎80m a 5a Et‏ مثيل- ‎٠‏ -2610ا-بتزومورفان-هيدروكلوريد ‎(+)-(1S,2"R)-2-(2"-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-‏ ‎hydrochloride‏ (كلوريد(+)-؟ب) استُشخدم ‎V0‏ غرام )1,0 ملي مول) من (+)-4 '-هيدروكسي-1:95-ثلاقي ميل -7/6١-بنزومورفان ‎(iv- ( + ) ) (+)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ‎Voy xe‏ غرام ‎V1)‏ ملي مول) من كلوريد حمض (+)-7-8-بنزيلوكسي بروبيونيك -08-2) 4.0

‎.benzyloxypropionic acid chloride‏ فنتج ‎1٠,46‏ غرام (معدل الإنتاج-7ه %(« درجة الانصهار :787 م» ‎١< SS) 7١,7 )+(< JU]‏ في الميثانول ‎(methanol‏ ‎(mS) SRY 8 (-)-(‏ بروبيل-؟ ‎80m Sa‏ مثيل- ‎VR‏ بنزومورفان-هيدروكلوريد ‎(O)-(IR,2"R)-2-(2"-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorphan °‏ ‎hydrochloride‏ (كلوريد(-)- تج) استشخدم 1,56 غرام )1,8 ملي ‎(Use‏ من (-)-؛'-هيدروكسي-4:9:5-ثلاثي مثيل-3؛7١-بنزومورفان ‎(-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ بحت 1,05 غرام (1,/ ملي مول) من كلوريد حمض (+)-7-8-بنزيلوكسي بروبيونيك -() ‎.R-2benzyloxypropionic acid chloride ve‏ فنتج ‎1,١‏ غرام (معدل الإنتاج-ج97659)؛ درجة الانصهار :45 ني [لفالي*" =)=( 4,5" (لتركيز = 31 الميثانول ‎(methanol‏ ‏(+)-(87:51'")-7-(؟"-بنزيلوكسي) بروبيل-؛ '-هيدروكسي-1:9009-ثلاثي مثيل- -بنزومورفان-هيدروكلوريد ‎(+)-(1S,2"S)-2-(2"-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-‏ ‎hydrochloride yo‏ (كلوريد(+)-ت!ج) استتخدم 1 غرام ‎LA)‏ ملي مول) من (+)-4'-هيدروكسي-1:400-ثلاتقي مثيل-57:/١-بنزومورفان ‎(+)-4"hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ((+)- ؟أ) ‎YOY‏ غرام ‎VT)‏ ملي ‎(Use‏ من كلوريد حمض (-)-1-5-بنزيلوكسي بروبيونيك ‎.(-)-S-2-benzyloxypropionic acid chloride‏ فنتج ‎٠,١‏ غرام (معدل © الإنتاج<:/967)؛ درجة الانصهار ‎Eo:‏ 7م ‎CAVA )+(- TOG]‏ (التركيز ‎١<‏ في الميشانول ‎(methanol‏ . ‎(ats) SY) Y (SYR) (-)‏ أوكسي) بروبيل-؛ '-هيدروكسي- 05 -ثلاثي مثيل-7١-بنزومورفان-هيدروكلوريد‏ ‎()-(IR,2" S)-2-(2"-(2"'-fluorobenzyl)oxy)propyl-4'-hydroxy-5, 9,9-trimethyl-hydrochloride‏ ‎vs‏ (لوريد()-؟د) 9.0

‎١,8 aan Tad‏ غرام (4, ملي مول) من (-)-؛ '-هيدروكسي-1:4065-ثلاتي ميل -7:31١-بنزومورفان ‎od) (-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ -) ‎VE‏ غرام )1,0 ملي مول) من كلوريد حمض (-)-7-5-(؟"-فلوروبنزيل) أوكسي بروبيونيك ‎(-)-S-2-(2'-fluorobenzyl) oxypropionic acid chloride‏ فنتج ,» غرام ‎٠‏ (معدل الإنتاج<9671)؛ درجة الانصهار: ‎VEY )-(- CEI YY‏ (التركيز ‎١<‏ في الميثانول ‎[al] . (methanol‏ ()-( 7-1-1831 -(؟"- لو روبنزيل) أوكسي) ‎Ss‏ ‏هيدروكسي-1099-ثلاثي مثيل-7؛١-بنزومورفان‏ -هيدروكلوريد ‎(-)-(IR,2"R)-2-(2"-(2"-fluorobenzyl)oxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethy 1-6, 7-‏ ‎benzomorphan-hydrochloride ٠١‏ (كلوريد ‎(=2Y-(-)‏ ‏استتشخدم ‎v0‏ غرام ‎YT)‏ ملي مول) من (-)-4 ‎Hed a Syn‏ متيل-7)3-بنزومورفان ‎(-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ((-)حتأ) و76.١‏ غرام ‎Tir)‏ ملي مول) من كلوريد حمض (+)-7-8-(7 ‎(Sm mss‏ أوكسي بروبيونيك ‎.(+)-R-2-(2-fluorobenzyl)oxypropionic acid chloride‏ فنتج ار غرام (معدل ‎١‏ الإنتاج-.967)؛ درجة الانصهار: ‎EI م٠ Eo‏ <(-) 8.4" (التركيز ‎V=‏ في الميثانول ‎(methanol‏ . ‎(Gas ET) X(T RY )()‏ أوكسي) برربيل-؟؛- هيدروكسي-40955-ثلاثي مثيل-6؛/١-بنزومورفان-هيدروكلوريد‏ ‎(-)-(IR,2"S)-2-(2"-(4"-fluorobenzyl)oxy)propyl-4'-hydroxy~5,9,9-trimethyl-6,7-‏ ‎benzomorphan-hydrochloride YL‏ (كلوريد )7( ‎(Y=‏ ‏استتخدم ‎١‏ غرام ‎Ye)‏ ملي مول) من ات '-هيدروكسي -9:405-ثلاتقي مثيل-6؛ /١-بنزومورفان ‎(-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ((-)-ت) و,١‏ غرام )1,0 ملي مول) من كلوريد حمض (-)-7-8-(7-فلوروبنزيل) أوكسي بروبيونيك ‎(-)-S-2-(2'-fiuorobenzyl)oxypropionic acid chloride‏ فنتج ‎٠‏ غرام (معدل ‎A=g iy‏ 061 ‎vo‏ درجة الانصهار: ‎YY, )-(- UW] You‏ (التركيز ‎١‏ في الميثانول ‎(methanol‏ ‏9.0

‎RL) (0)‏ 87')-7-(7"-(4 "-فلوروبنزيل) أوكسي) ‎“ids‏ ‏هيدروكسي-990-ثلاثي مثيل<6؛7١-بنزومورفان-هيدروكلوريد‏ ‎()-(IR,2"R)-2-(2"-(4""-fluorobenzyl)oxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-‏ ‎benzomorphan-hydrochloride‏ (كلوريد ) -( ‎(OY‏ ‎a a .‏ 4,0 غرام ‎TF)‏ ملي مول) من (-)-؛ ‎40m a Spa‏ ‎(Y=(-)) (-)-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (J ) sa § i= V1 fie‏ 2 غرام ‎Vv)‏ ملي مول) من كلوريد حمض (+)-7-8-(7 فلو روبنزيل) أوكسي بروبيونيك ‎(+)-R-2-(2'-fluorobenzyl)oxypropionic acid chloride‏ فنتج ‎١‏ غرام (معدل ‎(oO A=g uy!‏ درجة الانصهار: ‎LWT YA‏ <(-) 6,4" (التركيز ‎١<‏ في الميثانول ‎(methanol \‏ . ()-(181:81)-7-(01-(1071"ثنسائي لوروبتزيل) أوكسي) 0 هيدروكسي-09: 1:9 -ثلاثي مثيل-6؛١-بنزومورفان-هيدروكلوريد‏ ‎()-(IR,2"S)-2-(2"-(2",6""-difluorobenzyl)oxy)-propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-‏ ‎(—=Y—(-) 2s) benzomorphan-hydrochloride‏ ‎Vo‏ استتخدم 0 غرام )1,0 ملي مول) من ‎HA edeo— w Sg at)‏ مثيبل-7/:7١-بنز‏ ومورفان ‎(-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ((-)- ؟أ) ‎V2‏ غرام ‎٠١١7(‏ ملي مول) من كلوريد حمض (-)-7-5-(7 ‎HET‏ فلوروبنزيل) أوكسي بروبيونيك ‎6-difluorobenzyl)oxypropionic acid chloride‏ 0-5-2-2). فنتج ‎7.١‏ غرام (معدل الإنتاج-</967)؛ درجة الانصهار: 45 7م ‎CG]‏ -(-) 777,9 (التركيز ‎١<‏ في ‎Y.‏ الميثاتول ‎-(methanol‏ ‎EY) Y(SYRY)()‏ كلوروينزيل) أوكسي) بروبيل-4- هيدروكسي-1099-ثلاثي مثيل-7؛/١-بنزومورفان‏ -هيدروكلوريد ‎()-(IR,2"S)-2-(2"-(2",6"-dichlorobenzyl)oxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-‏ ‎benzomorphanhydrochloride‏ (كلوريد ) -( - 7ط 3.0 oY

Hm 4:04 20- ‏ملي مول) من (-)-؛ '-هيدروكسي‎ ٠١( ‏استتخدم 7,7 غرام‎ ‏((-)حتا)‎ (-)-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan نافروموزنب-١7/:7-لسيتم‎ ‏كلو روبنزيل)‎ ALE" »(-7-5-)-( ‏ملي مول) من كلوريد حمض‎ VY) ‏غرام‎ YY ‏غرام‎ YA ‏فنتج‎ .)(-5-2-)2, 6-dichlorbenzyl)oxypropionic acid chloride ‏أوكسي بروبيونيك‎ ‏في‎ ١< ‏(التركيز‎ VEY )-(- TT ‏(معدل الإنتاج</965)؛ درجة الانصهار: 730 م؛‎ ٠ . (methanol ‏الميثاتنول‎ (-)-( لي 57")-7-(7"-(7"-مثيل-بتنزيل) أوكسي) بروبيسل-؛- هيدروكسي- 10969 -ثلاثي مثيل-"؛١-بنزومورفان-هيدروكلوريد‏ ‎(-)-(IR,2"S)-2-(2"-(2""-methyl-benzyl)oxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-‏ ‎benzomorphan-hydrochloride ٠١‏ (كلوريد(-)- تي) ‎١,8 saat‏ غرام ‎TE)‏ ملي مول) من (-)-؟؛'-هيدروكسي- 4:45 -ثلافي مثيل-7:71١-بنزومورفان ‎(-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ((-)حتا) ل ‎acid chloride 511 5‏ عنم1طه+ موه (ا بحص ت-الإطاع2-0)-5-2-() . فنتج ‎vA‏ غرام (معدل ‎١‏ الإنتاج<9685)؛ درجة الانصهار: ‎٠, )-(< LW] a YER‏ (التركيز ‎Y=‏ في الميثانول ‎(methanol‏ . ()-(د 587)-1-(7"-هكسيل حلقي مثوكسي) بروبيل-؟ هيدر ‎Rm‏ ‏ثلاثي مثيل-6١؛١-بنزومورفان‏ -هيدروكلوريد ‎(-)-(IR,2"S)-2-(2"-cyclohexylmethoxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethy1-6,7-benzomorphan-‏ ‎hydrochloride ٠‏ (كلوريد(-)-تك) ‎aaa td‏ 1,4 غرام ‎AY)‏ ملي مول) من (-)-؟ '-هيدروكسي-4:09:5-ثلاقي ميل-7/:2١-بنزومورفان ‎(-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ((-) -أ) ‎Ye‏ غرام ‎٠١(‏ ملي مول) من كلوريد حمض (-)-7-5-(71"-هكسيل حلقي مثوكسي) بروبيونيك ‎.(-)-2-(2-cyclohexylmethoxy)propionic acid chloride‏ فنتج 1,8 غرام (معدل ‎q.0 .‏ oy ‏في الميثانول‎ ١< ‏(التركيز‎ YET )-(< CIE a YER ‏الإنتاج<9657)؛ درجة الانصهار:‎ . (methanol ‏(-)-(87081)-1-(7""-هكسيل_حلقي مثوكسي) بروبيل -'-هيدروكسي-4:4:9-‎ ‏ثلاثي مثيل-6١-بنزومورفان -هيدروكلوريد‎ (-)-(IR,2"R)-2-(2"-cyclohexylmethoxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan- ° (JY- (-) ‏(كلوريد‎ hydrochloride ‏ملي مول) من (-)-؛ '-هيدروكسي-1:09:0-ثلاتي‎ AY) ‏غرام‎ ١,9 ‏استتخدم‎ ‏وهنا‎ (-)-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan ‏مور فان‎ وزنب-١7/21-ليم‎ ‏ملي مول) من كلوريد حمض (+)-1-8-("-هكسيل حلقي مثوكسي)‎ ٠١( ‏غرام‎ Tov ‏غرام (معدل‎ ١١١7 ‏عتصمام مم( بو<مطنءصساب:2017010)-3-8-2+). فنتج‎ acid chloride ‏بروبيونيك‎ Ve ‏في الميثانول‎ ١< ‏(التركيز‎ 7,7 )-(< PLUM م٠450 ‏الإنتاج<9641)؛ درجة الانصهار:‎ . (methanol ‏مقيل-7:1-‎ AO (OY nS an (0) ‏بنزومورفان -هيدروكلوريد‎ (-)-(IR)-4'-hydroxy-2-(S"-phenoxy)pentyl-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochloride yo ‏(كلوريد()-1م)‎ ‎(eq ow Sg um t=(-) ‏ملي مول) من‎ ١ ¥) ‏غرام‎ ٠ ‏استتشخدم‎ ‎(iv- (= ) ) (-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (Jd js ag 3 Vel—J fia 5-phenoxypentanoic acid ‏ملي مول) من كلوريد حمض © -فنوكسي بنتانويك‎ YO) ‏غرام‎ YY ()= TOIL] م٠9 ‏فنتج 7,4 غرام (معدل الإنتاج-؛ 964)؛ درجة الانصهار:‎ chloride > (methanol ‏في الميثاتول‎ Y= ‏(التركيز‎ Ve, ‏إثوكسي) إثيل- 05 4:4-ثلاي‎ )لينف-"١(-"1(-1-يسكورديه-'؛-)87018(-)(‎ ‏-هيدروكلوريد‎ نافروموزنب-١؛١56-7ليثم‎ (-)-(IR)-4"-hydroxy-2-(2"-(2"-phenyl)ethoxy)ethyl-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan- (oY ‏(كلوريد(-)-‎ hydrochloride Yo 49.0 ot ‏ملي مول) من (-)-؛ '-هيدروكسي-209 04 4-ثلاقي‎ AY) ‏غرام‎ 7,٠ ‏استتخدم‎ ‎(iv- (-)) (-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (8 ; sag 3 Ve1—J Ha 2-phenylethoxyacetic ‏ملي مول) من كلوريد حمض 7-فنيل إتوكسي أسيتيك‎ ١١( ‏غرام‎ YY

TIL] ‏غرام (معدل الإنتاج<4/8 96)؛ درجة الانصهار: 04ي‎ ١,١7 ‏فنتج‎ acid chloride (methanol ‏في الميثانول‎ Y= ‏,ل (لتركيز‎ )-(< ٠

VT fe ‏()-(8)-؟'-هيدروكسي-7-(4"-فنوكسي) بيوتيل-4:4:0-ثلاثي‎ ‏بتزومورفان -هيدروكلوريد‎ (-)-(IR)-4'-hydroxy-2-(4"-phenoxy)butyl-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochloride ‏(كلوريد()- عا‎ ‏غرام )£7 ملي مول) من (-)-؛ '-هيدروكسي-41:4045-ثلاتقي‎ ٠.١ ‏استتشخدم‎ ١ ‏رواحت‎ (-)-4'"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan ‏ميل --7/3١-بنز ومورفان‎ 4-phenoxybutyric acid ‏من كلوريد حمض 4 -فنوكسي بيوتيريك‎ (Use ‏غرام )1 ملي‎ ١7و‎

AYA ‏ح(-)‎ TLE] ‏لار» غرام (معدل الإنتاج-9631)؛ درجة الانصهار: بعلي‎ chloride (methanol ‏في الميثانول‎ Y= ‏(التركيز‎ ‎-١7:2-ليثم ‏بنزيلوكسي) إثيل- 4 '-هيدروكسي-1:04:25-ثلاثي‎ "١ (-7-)8(-)-( Vo ‏بنزومورفان-هيدروكلوريد‎ ‎(-)-(IR)-2-(2"-benzyloxy)ethyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochloride ‏(كلوريد(-)-اف)‎ ‏ملي مول) من )7( '-هيدروكسي- 402920 -ثلاشي‎ ٠١( ‏غرام‎ YOY ‏استتخدم‎ ‏رواحت‎ (-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan ‏ومورفان‎ زنب-١7/:2-ليشم‎ 7 .2-benzyloxyacetyl chloride ‏ملي مول) من كلوريد ١-بنزيلوكسي أسيقتيل‎ YY ) ‏و7,.؛ غرام‎

WAN ‏ح(-)‎ IL] a Yor ‏درجة الاتصهار:‎ (VY =p WY) ‏فنتج 7,5 غرام (معدل‎ (methanol ‏في الميثانول‎ Y= ‏(التركيز‎ ‏فلوروبنزيلوكسي) إليل-؟'-هيدروكسي-‎ AE "1-7 7(-1-)80(-)( ديرولكورديه-نافروموزنب-١/؛7-ليثم ‏50560-ثلاثي‎ vo q.0 oo (-)-(IR)-2-(2"-(2'",6"-difluorobenzyloxy)ethyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan- (BY ‏(كلوريد(-)-‎ hydrochloride ‏مثيل-‎ (PHA 0m Sg uaa (7) ‏غرام )© ملي مول) من‎ VT pan ‏(()-ت) و١,١ غرام‎ (-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan ‏7-بتزومورفان‎ ‎2-26 ‏فلورو بنزيلوكسي أسيتيل)‎ SLE ‏ملي مول) من كلوريد ؟-(7»‎ *( ٠ ‏غرام (معدل الإنتاجح/ 01 درجة الانصهار:‎ ١,9 ‏فنتج‎ .difluorobenzyloxyacetyl chloride (methanol ‏في الميثانول‎ Y= ‏(التركيز‎ ال٠١‎ )-(< Jul] ‏م‎ ‎880m ‏()-(80)-1-(©"-(7”:+"-ثنائي_فلوروفنيل) بروبيل-؟'-هيدروكسي‎ ديرولكورديه-نافروموزنب-١7؛6-ليثم ‏ثلاثي‎ ‎(-)-(IR)-2-(3 "2" 6"-difluorophenyl)propyl)-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan- ١ (LY ‏(كلوريد(-)-‎ hydrochloride ‏ملي مول) من (-)-؛ '-هيدروكسي -4:4:5-ثلاقي‎ AY) ‏غرام‎ ١,9 aaa Tn )- (- ) ) (-)-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan نافروموزنب-١7/:62--لسيتم‎ ‏فلوروفنيل) بروبيونيك‎ JET IY) ‏ملي مول) من كلوريد حمض‎ AY) ‏غرام‎ VY ‏غرام (معدل الإنتاج-70657)» درجة‎ ١,7 ‏فنتج‎ difluorophenylpropionic acid chloride Vo (methanol ‏في الميثانول‎ ١< ‏(التركيز‎ TAT )-(- LW] a You ‏الانصهار: تزيد عن‎ ١١“ ‏المثال‎ ‎Ve om ‏بروبيل- 4 '- هيدر وكسي‎ (Ss) I(T RY) (4) (+)-(IR,2"S)-2-(2"-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5-methyl-6, ‏بنزومورفان -هيدروكلوريد‎ -"-17-)'87 ‏(كلوريد(-)-دعب) و (+)حزاق‎ 7-benzomorphan-hydrochloride " )+(- ‏بنزيلوكسي) بروبيل- ؛ '-هيدروكسي-ه -مثيل = 7١-بنزومورفان -هيدروكلوريد‎ (1S,2"'S)-2-(2""-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-S-methy1-6,7-benzomorphan-

(=22—(~) 2.3) hydrochloride -نافروموزنب-١/:7-ليثم-1-يسكورديه-'4 ‏ملي مول) من‎ VY) ‏غرام‎ 5,١ ‏أذيب‎ ‎4'-hydroxy-9-methyl-6,7-benzomorphan-oxalate-hydrobromide ‏أوكز الات- هيد 315 وميد‎ Yo q.0

(بروميد 10( ولا,١‏ غرام ‎VV)‏ ملي مول) من ‎(ie N‏ مورفولين ‎N-methylmorpholine‏ في

‎٠‏ مل من ‎SENN‏ مثيل فورماميد ‎N)N-dimethylformamide (DMF)‏ 355 إلى درجة

‏حرارة بلغت © م تحت الصفر المثوي» وأضيف اليه ببطء قطرة قطرة محلول من 5,؟ غرام

‏) 14 ملي ‎(Use‏ من حمض (-)-5- 7-بنزيلوكسي بروبيونيك ‎(-)-S-2-benzyloxypropionic‏

‎methyl chloroformate ‏ملي مول) من كلوروفورمات المؤثيل‎ V4) ‏غرام‎ V,A5acid 0٠ ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ N-methylmorpholine ‏من 7<-مثيل مورفولين‎ (Js ‏ملي‎ ١ A) ‏غرام‎ Ys

‏ثنائي كلوروميثان ‎yan dichloromethane‏ عند درجة حرارة بلغت 0 5 تحت الصفر المئثوي. وترك المزيج ليتفاعل لمدة ‎١‏ ساعة عند درجة حرارة الجو المحيط؛ وأزيل المذيب

‏بدرجة كبيرة في خواء؛ وسُْحب الركاز بواسطة ‎١‏ مل من ‎Ald‏ كلوروميثان

‎ald” Sd dichloromethane Ve‏ مرتين بواسطة ‎٠١‏ مل من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه ؟ عياري في كل مرة ومرة واحدة بواسطة ‎٠١‏ مل من الماء. ‎ca Tiny‏ الطور العضوي فوق ,14850 وأزيل المذيب في خواء. وبعد إضافة مقدار قليل من

‏الإيثر ‎ether‏ تبلور المنتج (بلغت درجة الانصهار ‎٠١١‏ م) ورشح بالشفط وسحب بواسطة

‎٠‏ مل من ‎THF‏ وأضيف إلى هذا المحلول ‎oA‏ غرام ‎YY)‏ ملي مول) من ‎(LIA,‏ حيث

‎vo‏ ارتفعت درجة الحرارة إلى ‎FO‏ م. وترك المزيج ليتفاعل لمدة ‎١‏ ساعة؛ ومُزج مع ‎YO‏ مل من الماء و©؟ مل من محلول طرطرات الصوديوم ‎3S fisodium tartrate‏ 5 90646. وففصل

‏الطور العضوي؛ واستُخلص الطور المائي مرتين بواسطة ‎٠٠١‏ مل من الإيثر ‎ether‏ في كل

‏مر ورأكسزت الاطوار العضوية بعد مزجها بواسطة التبختر في خواء. وسُحب الركاز بواسطة ‎٠٠١‏ مل من الإيثرء وجفُف فوق كبريتات المغنيسيوم ‎magnesium sulfate‏ ورسب

‎ethereal hydrochloric ‏بواسطة حمض الهيدروكلوريك الإيثري‎ hydrochloride ‏الهيدروكلوريد‎ Y. ‏وتم الحصول على‎ .ipropanol ‏وفصلت البلورات وأعيدت بلورتها من ايزو-بروبانول‎ acid

‎a YET ‏غرام (معدل الإنتاج<9617) من مركب (كلوريد(+)-#ب)؛ درجة الانصهار:‎ ١ ‏المحلول الأم‎ FS (methanol ‏في الميثانول‎ Y= ‏(التركيز‎ ١,8 )+(< ual] ‏(باستخدام‎ chromatographed ‏بالتبخرء وتحررت القاعدة وتم استشرابها‎ mother liquor

‎Yo ve‏ غرام من هلام السيليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات الإتيسل

‎4.0 ov hydrochloride ‏ورأستب الهيدروكلوريد‎ ٠ (v :١ ‏بنسبة‎ cyclohexane ‏حلقي‎ Cala [ethyl acetate ‏وتم الحصول‎ -ethereal hydrochloric acid ‏مرة أخرى بواسطة حمض الهيدروكلوريك الإيثري‎ ‏من مركب (كلوريد(+)-#ج)؛ درجة‎ (Yogi) ‏غرام (معدل‎ ١,7 ‏على‎ ‎(methanol ‏في الميثانول‎ ١< ‏(التركيز‎ "7,4 (+)= TLE] ‏الانصهار: 49 7م؛‎ ‏وهما:‎ ١١ ‏وتم تحضير المركبين التاليين بشكل مشابه للمثال‎ ° ‏فلوروبنزيلوكسي)] بروبيل-؛-‎ FEY) YY RY) (4) ديرولكورديه-نافروموزنب-١؛6<ليثم-‎ 0m Sy jam (H)-(IR,2"S)-2-[2"-(2" ,6™-difluorobenzyloxy)]-propyl-4'-hydroxy-5-methyl-6,7- ‏(كلوريد (7)-عد) و‎ benzomorphan-hydrochloride - ‏فلو روبنزيلوكسي)) بروبيل-؛‎ SLY)" =Y (MSY (SY) (+) ٠ ديرولكورديه-نافروموزنب-١؛7-ليثم-‎ 0 ul 5 Ham ()-(1S,2"8)-2-(2"-(2" 6™-difluorobenzyloxy))propyl-4--hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan- (—20=(+)x 5%) hydrochloride -١7ى-ليثم-‎ # - ‏ملي مول) من 4 '-هيدروكسي‎ ١ 3 ‏استخدم 8 غرام‎ ‏(بروميد‎ 4'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan-hydrobromide ‏بنزومورفان - هيدر وبروميد‎ Vo ‏فلوروبنزيلوكسي)‎ (SET »"(-7-8-)+( ‏ملي مول) من حمض‎ VE) ‏غرام‎ ©,١و‎ (10 ‏غرام‎ ٠,7 ‏الحصول على‎ as +(H)-R-2-(2',6'-difluorobenzyloxy)propionic acid ‏بروبيونيك‎ ‏(معدل الإنتاج<965) من مركب (كلوريد(+)-ده)؛ درجة الانصهار: 77م [لفا"'-(+)‎ ‏من مزيج‎ (YF =z) ‏غرام (معدل‎ VA (methanol ‏في الميثانول‎ Y= pl) 7 77 ‏كلوريد (+)- عد وكلوريد (+)-دف؛ درجة الاتصهار: 6 لي [لفا*'-(0)‎ vy. . (methanol ‏في الميثانول‎ ١< ‏(التركيز‎ ‎49.0 oA ١ ‏المثال ؛‎ ‏(-)-(81)-؛ '-هيدروكسي-4:405-ثلاثي مثيل-11-7"-(7'"-فنوكسي) إلوكسي]‎ ‏إثيل - 606 -بنتزومورفان -هيدروكلوريد‎ (-)-(IR )-4'-hydroxy-5,9 ,9-trimethyl-2[2"-(2""'- phenoxy)ethoxy]ethyl-6,7-benzomorphan (&¥—(=) ‏(كلوريد‎ Hydrochloride > ‏مول) من (-)-؛'-هيدروكسي-5:905-ثلاثي_مثيل-‎ le 12) ‏غرام‎ 10 ad ‏غرام‎ Vo ‏براحت‎ (-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan ‏-بنزوفوران‎ V1 2-(2-Phenoxy) ethoxy- ‏ملي مول) من 7-(7-فنوكسي) إثوكسي-إثيل كلوريد‎ V,0)

KI ‏من‎ catalytic quantity ‏وأضيف مقدار فعال حفازياً‎ (DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ ethylchloride ‏وقثلتب المزيج لمدة © ساعات‎ potassium carbonate ‏غرام من كربونات البوتاسيوم‎ ١و‎ Vs ‏مل‎ ٠٠١ ‏أزيل المذيب في خواء. وسحب الركاز بواسطة‎ Bo VT ecali ‏عند درجة حرارة‎ cll ey ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإثيل‎ ٠٠١ ‏من الماء واستُخلص ¥ مرات بواسطة‎ ‏فوق‎ ci Td ‏الخلاصات العضوية بعد مزجها مرة أخرى بواسطة 56 مل من الماء‎ ‏ورتب‎ ether ‏وأزيل المذيب في خواء. وأذيب الركاز في 56 مل من الإيثر‎ MgSO, ethereal hydrochloric ‏بواسطة حمض الهيدروكلوريك الإيثري‎ hydrochloride ‏الهيدروكلوريد‎ Vo

TAY (F)= LWT ‏فنتج 1,4 غرام (معدل الإنتاج- »965)؛ درجة الانصهار: 40م‎ 40 -(methanol ‏في الميثانول‎ ١- ‏(التركيز‎ ‎:)١6( ‏وتم تحضير المركبات التالية بشكل مشابه للمثال‎ ‏()-(51)-؟-هيدروكسي-4::5-ثلاثي مثيل-71-7"-(""-فنوكسي) إثوكسي]‎ ‏-هيدروكلوريد‎ نافروموزنب-١701-ليثإ‎ x. (H)-(1S)-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-2-[2"-(2"-phenoxy)ethoxylethyl-6,7-benzomorphan- ‏(كلوريد(-)-تخ)‎ hydrochloride ‏(+)-؛'-هيدروكسي-14:0-ثلاثي‎ On (doe Glo 10) ‏استشخدم 1,9 غرام‎ ‏رواحت‎ (+)-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan ‏ميل-7/:57-ينزومورفان‎ ‏غرام (5, ملي مول) من 7-(7-فنوكسي) إوكسي- إثيل كلوريد‎ Voy ve 5.6 od ‏غرام (معدل الإنتاج-؛ %(« درجة‎ VA ‏فنتج‎ .2-(2-phynoxy)ethoxy-ethyl chloride (methanol ‏في الميثانول‎ Y= ‏(التركيز‎ TAY, (#)="" JW] م٠9٠0 ‏الانصهار:‎ ‏'"-سياتوبنزيل) أوكسي] بروبيل- 4 '-هيدروكسي-‎ 1-1-7-5 RY (-)-( ديرولكورديه-نافروموزنب-١7؛7-ليثم ‏-ثلاثي‎ 5 (-)-(IR,2"S)-2-[2"-(2"-cyanobenzyl)oxy]propyl-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7- ° ‏(كلوريد )- -؟ذ)‎ benzomorphan-hydrochloride edo ‏ملي مول) من (-)-؛'-هيدروكسي‎ VE) ‏غرام‎ ١,8 ‏استتخدم‎ ‎(Y=(-)) (-)-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan ‏ميل -75-بنزومورفان‎ ‏ملي مول) من 7-(7"-سيانو بنزيل) أوكسي بروبيل 5-ميثان كبريتونات‎ TOY) ‏غرام‎ ٠١و‎ ("6 ١١ ‏غرام (معدل الإنتاج-‎ ٠,١ ‏فنتج‎ .2-(2-cyanobenzyl)oxypropyl-S-methanesulfonate Ve ‏درجة الانصهار: 774 م.‎ ‏(-)-(81)-1-7؟-(1”-هكسيلوكسي حلقي) إثوكسي] 0 هيدر وكسي-‎ ‏-ثلاثي مثيل-7١-بنزومورفان -هيدروكلوريد‎ 50 (-)-(IR)-2-[2"-(2"-cyclohexyloxy)ethoxy]ethyl-4"-hydroxy-5,9 ,9-trimethyl-6, 7- ‏(كلوريد(-)-"س)‎ benzomorphan-hydrochloride Vo edo uw Soma ‏من (-)-؛‎ (Use ‏غرام )6,7 ملي‎ ٠.١ ‏استتشخدم‎ ‏()-ت)‎ (-)-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan نافروموزنب-١/ ‏ثلاثي مثيل-؛‎

Jl ‏ملي مول) من 7-(7-هكسيلوكسي حلقي إوكسي)‎ TY) ‏غرام‎ ١١و‎ ‏فنتج لأ غرام (معدل الإنتاج-976717)؛‎ ٠ .2-(2'-cyclohexyloxy)ethoxy)ethylchlorid ‏كتلوريد‎ ‎(methanol ‏في الميثاتول‎ Y= ‏(التركيز‎ "71,١ ‏[لفالي*'<(-)‎ a YE ‏درجة الانصهار:‎ 0» ‏(-)-(اع)-7-("-["-(>-ثنائي فلورو فنوكسي) إوكسي] إثيل)-؛-‎ ديرولكورديه-نافروموزنب-١/؛7-ليثم ‏هيدروكسي-209 404 -ثلاثي‎ (-)-(IR)-2-{2"-[2"-(2,6-difluorophenoxy)ethoxy]ethyl}-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7- (U=Y- (- ) ‏(كلوريد‎ benzomorphanhydrochloride 4.0

‎YT pasta‏ غرام ‎٠١(‏ ملي مول) من (-)-؛ '-هيدروكسي- 404:5 -ثلاي ميسل-7/:7-بنزومورفان ‎(1Y=(=)) (-4"-bydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ‎VA‏ غرام ‎١7(‏ ملي مول) من 7-(7-(0>-ثنائي فلورو فنوكسي) إثوكسي)-إثيل كلوريد ‎.2-(2(2,6-difluorophenoxy)ethoxy-ethylchloride‏ فنتج ‎VV‏ غرام (معدل الانتاح- 764 ‎٠‏ درجة الانصهار: ‎WN (VAY‏ -(-) 7,79 (التركيز ‎Y=‏ في الميثانول ‎(methanol‏ ‏(-)-(1ع)-7-[؟"-(07<-ثنائي_فلورو فنوكسي) إثيل]-؟ '-هيدروكسي-4:4:5- ثلاثي مثيل-6١-بنزومورفان-هيدروكلوريد‏ ‎(-)-(IR)-2-[2"-(2,6-difluorophenoxy)ethy1]-4'-hydroxy-5,9,9-trimethy1-6,7-benzomorphan-‏ ‎hydrochloride‏ (كلوريد (-)-حت 6 ‎ve‏ استُخدم ‎١,7‏ غرام )© ملي مول) من (-)-؛'-هيدروكسي-9:9:5-ثلاثي مثيل- 7-بنزومورفان ‎VE (¥-(-)) (-)-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ غرام (9,4 ملي مول) ‎ET SY‏ فلورو فنوكسي)- إتيل كلوريد ‎.2-(2,6-difluorophenoxy)ethylchloride‏ فنتج ‎١,7‏ غرام (معدل الإنتاج-؛ 761)» درجة الانصهار: ‎AYE)‏ ‏- ()-(81)-1-1؟""-هكسيلوكسي حلقي) إثيل-؟'-هيدروكسي-105:0-ثلاثي مثيل- بنزومورفان -هيدروكلوريد ‎(-)-(IR)-2-(2"-cyclohexyloxy)ethyl-4'-hydroxy-5, 9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-‏ ‎hydrochloride‏ (كلوريد ) -( - ‎(Ty‏ ‏استشخدم ؟,اغرام )0 ملي ‎(Use‏ من )7( ‎SAO Ss mT‏ مثيل- ‎Ye‏ ا-بنزومورفان ‎(-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ (جاحتاع) و١,١‏ غرام ‎he TA)‏ مول) من كلوريد 7- هكسيلوكسي حلقي - إثيل ‎.2-cyclohexyloxy-ethyl chloride‏ فنتج: ‎١,48‏ غرام (معدل الإنتاج-<9641)؛ درجة الانصهار: تزيد عن 7850م ‎TL]‏ -(-) ‎“vy A‏ (التركيز ‎١<‏ في الميثانول ‎(methanol‏ . ‎(Ss) Y = (RY) (-)‏ إثوكسي] )£0 ‎ug an!‏ 8800 ‎JOG ve‏ مثيل-6؛/١-بنزومورفان-هيدروكلوريد‏ 9.0

‎(-)-(IR)-2-[2"-(2"-tert-butyloxy)ethoxy]ethyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethy 1-6, 7-benzomorphan-‏ ‎hydrochloride‏ (كلوريد (-)-تأج) ‎ata‏ 1,9 غرام ‎TE)‏ ملي ‎ge (Use‏ (-)-؛'-هيدروكسي- 4090 -ثلاثي ميل -7:1١-بنزومورفان ‎(Y=(-)) (-)-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ‎Vs‏ غرام ‎VY)‏ ملي مول) من كلوريد 7-(7-ثث-بيوتيللوكسي) إشوكسي) إثيل ‎.2-(2-tert-butyloxy)ethoxy)ethyl chloride‏ فنتج ‎١,8‏ غرام (معدل الإنتاج- ‎٠‏ "7 درجة الانصهار: 04٠7م ‎CLE]‏ <(-) 77,4 (التركيز ‎١<‏ في الميثانول ‎(methanol‏ ‏المثال ‎Yeo‏ ‏(-)-(8)-ه-إثيل-؛'-هيدروكسي-5+5-ثنائي مثيل-7-(1-("-فنوكسي) إثوكسي) ‎٠١‏ إثيل - 6 /١-بنزومورفان‏ -هيدروكلوريد -7 ,6-اجطاء( ‎(-)-(IR)-5-ethyl-4'-hydroxy-9,9-dimethy1-2-(2-(2phenoxy)ethoxy‏ ‎benzomorphan-hydrochloride‏ (كلوريد ؟"ب) ‎Gal‏ مع الترجيع ‎٠0١‏ غرام ‎TE)‏ ملي مول) من ‎So)‏ ‏مثوكيسسي-4؛ -ثنائي مثيل-3؛/امتبنزومورفان ‎(-)-5-ethyl-4'-methoxy-9,9-‏ ‎)٠١( dimethy16,7-benzomorphan Vo‏ مع ‎٠١‏ مل من حمض الهيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ تركيزه 96478 لمدة ؟ ساعة. ثم ‎FS‏ المزيج بواسطة التبخير في خواء وأذيب الركاز مع ‎٠‏ مل من ‎ethanol Jol‏ 455 ثانية مرتين؛ ثم ‎ala‏ بواسطة ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ ‏و8606 ملغم )£0 ملي مول) من كلوريد 7-(7-فتوكسي) ‎SS‏ -إثيل ‎2-(2-phenoxy)ethoxy-ethyl chloride‏ في ‎٠١‏ مل من ‎(DMF‏ وأضيف مقدار فعال حفازيا من ‎٠.‏ 1 و١‏ غرام من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ وقثلب المزيج لمدة ؛ ساعات عند ‎Bp Av‏ أزيل المذيب في خواء. ‎andes‏ الركاز بواسطة ‎٠٠١‏ مل من الماء واستُخلص ثلاث مرات بواسطة ‎٠٠١‏ مل من أسيثات الإثيل ‎cll eg ethyl acetate‏ الخلاصات العضوية بعد مزجها مرة أخرى بواسطة 560 مل من الماء ‎ci Zig‏ فوق ‎MgSO,‏ وأزيل المذيب في خواء. وأذيب الركاز في 56 مل من الإيثر ‎hs ether‏ ‎Yo‏ الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ بواسطة حمض الهيدروكلوريد الإيثشري ‎ethereal‏ ‏ض ‎q.0‏

‎hydrochloric acid‏ فنتج ‎٠,١‏ غرام (معدل ‎(YT =z ly)‏ درجة الانصهار: ‎٠‏ م (تحلل ‎(decomposition‏ . المثال ‎١١‏ ‏(-)-()-؛'-هيدروكسي-7-(1'"-فنيل إثيل)- 0505 4-ثلاثي مثيل -7/01-بنزومورفان- هيدروكلوريد ‎(-)-(IR)-4'-hydroxy-2-(2"'-phenylethy1)-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorphan-‏ ‎hydrochloride‏ (كلوريد(-)- ‎(a Y‏ أذيب ‎٠١‏ غرام )£7 ‎de‏ مول) من (-)-؛'-هيدروكسي-9:9:0-ثلاثي مثيل- ‎el‏ بنزومورفان ‎(9-4-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ((-)-كا) و١٠‏ غرام ‎AT) ٠١‏ ملي مول) من فنيل اسيتألدهيد ‎phenylacetaldehyde‏ في ‎٠١‏ مل من ميثانول ‎«methanol‏ ‎zs‏ مع غربال جزيثني ‎molecular sieve‏ وقثلتب ‎Vad‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ثم 30 الغربال الجزيئي ‎Fay‏ #2 الراشح ‎filtrate‏ مع ‎٠,6‏ غرام )4,0 ملي ‎(Use‏ من ‎sila‏ بوروهيدريد الصوديوم ‎V,Y 5 sodium cyanoborohydride‏ مل من حمض الأسيتيكِ الجليدي ‎.glacial acetic acid.‏ وترك المزيج ليستقر حوالي ‎VY‏ ساعة ومزج مع ‎٠‏ مل من ‎Vo‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه ؛ عياري ثم ‎Sah‏ في خواء ومُزج الركاز مع مقدار قليل من الأسيتون ‎acetone‏ ورشحت البلورات بالشفط. فنتج 9 غرام (معدل الإنتاج<9657)؛ درجة الانصهار: ‎You‏ م [لفالي*”<(-) 20.04 (التركيز ‎١-‏ في الميثانول ‎(methanol‏ . وتم تحضير المركب التالي بشكل مشابه للمثال ‎(V7)‏ ‎Jia") Y= us gua" ؛-)١ y=) Y.‏ بروبيل)- 8 -كلاشي ميل -ى7١-‏ بنزومورفان-هيدروكلوريد ‎(-)-(IR)-4"-hydroxy-2-(2"-phenylpropyl)-5,9 ,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochloride‏ ‎(—21Y 24)‏ استتخدم ٠,اغرام‏ (47 ‎oe (se Ge‏ (-)-؛ '-هيدروكسي-1:5:00-ثلاثي ‎Yo‏ ميل -1)/١-بيتزومورفان ‎(iv- 5 )) (-)-4"-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan‏ ‎q.0‏ iy 3-phenylpropionaldehyde ‏ملي مول) من 7؟-فنيل بروبيونألد هيد‎ A, 1) ‏غرام‎ VY .sodium cyanoborohydride ‏غرام )9,0 ملي مول) من سيانو بوروهيدريد الصوديوم‎ +7 ‏[لفا*-(-)‎ (a You ‏غرام (معدل لانتاج</964)؛ درجة الانصهار: تزيد عن‎ ٠8 ‏فنتج:‎ ‎(methanol ‏في الميثانول‎ ١< ‏(التركيز‎ Vo, ١١ ‏المثال‎ °

B80 ‏(-)-(81)-؛'-هيدروكسي-7-[7'-(3'"-فنيل أمينو) إثوكسي]‎ ‏هيدروكلوريد‎ AE) gag Hm Vt = Jia ‏ثناني‎ ) (-)-(IR)-4'-hydroxy-2{2"-(2"'-phenylamino )ethoxy] dihydrochloride ‏كلوريد(-)- ؟أه)‎ ‏غرام )0,1 ملي مول من (-)-؛'-هيدروكسي-9:4:05-ثلاثي مثيل-‎ ٠,“ Gd ١ ‏غرام‎ VY (x=(=)) (-)-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (33 ) gag 335 V7 ‏ملي مول) من كلوريد "-(-فنيل-؟"-ثث-بيوتوكسي كربونيل أمينو)-إثوكسي إثيل‎ 0,7) (DMF ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ 2-(N-phenyl-2"-tert-butoxycarbonylamino)-ethoxyethyl chloride .potassium carbonate ‏غرام من كربونات البوتاسيوم‎ ١و‎ KI ‏وأضيفت كمية فعالة حفازيا من‎ ‏ساعات عند ١٠١٠م ثم أزيل المذيب في خواء. وسحب الركاز‎ ١ ‏وقثلدّب المزيج لمدة‎ vo ‏مل من أسيتات الإثيل‎ ٠٠١ ‏مل من الماء واستُخلص ثلاث مرات بواسطة‎ ٠٠١ ‏بواسطة‎ ‏في كل مرة؛ ومرة أخرى غلسلت الخلاصات العضوية بعد مزجها بواسطة‎ ethyl acetate ‏فوق ,20850 وأزيل المذيب في خواء. وتمت تنقية الركاز‎ ck Ting ‏من الماء‎ Ja ٠ silica gel ‏من هلام السيليكا‎ Ja) Yo ‏بالاستشراب فوق عمود استشراب خاطف (باستخدام‎ ‏بنسبة‎ cyclohexane ‏هكسان حلقي‎ [ethyl acetate ‏بالتصويل باستخدلم مزيج من أسيتات الإثيل‎ Y. —S 5a! hydrochloric acid ‏وقثلتب مع 56 مل من حمض الهيدروكلوريك‎ (V0) ‏مل من‎ You ‏المزيج بواسطة‎ diluted C&A ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ثم‎ Ye ‏لمدة‎ ‎ethyl acetate JY) ‏الماء المثلج؛ واستُخلص مرة أخرى بواسطة 5960 مل من أسيتات‎ ‏ومن ثم‎ BS ye ammonia ‏طرح الطور العضوي)؛ وجعل قاعدياً بواسطة أمونيا‎ av) ‏في كل مرة؛‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإثيل‎ ٠٠١ ‏ثلاث مرات بواسطة‎ Galil Al ve 4.0

1¢ وجُفّفت الخلاصات العضوية بعد مزجها فوق ,14550 وأزيل المذيب في خواء. وأذيب الركاز في ‎٠١‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ وترسب الهيدروكلوريد ‎hydrochloric‏ بواسطة حمض الهيدروكلوريك الإثيلي ‎ethereal hydrochloric acid‏ فنتج لا غرام (معدل الإنتاج-97677)؛ درجة الانصهار: ‎iN ١١١‏ [ألفا] ""=)=( ع (التركيز ‎١<‏ في الميثانول ‎(methanol‏ ‏> المثال ‎YA‏ ‏(-)-(ا؛ 587")-7-(١"-بنزيلوكسي)‏ بروبيل-“'-كلورو- ؛ '-هيدروكسي- 5 4:24- ثلاثي مثيل-؛١-بنزومورفان‏ -هيدروكلوريد ‎(-)-(IR,2"'8)-2-(2""-benzyloxy)propyl-3'-‏ (J Y-— (-) ‏(كلوريد‎ chloro-4'-hydroxy-5,9 ,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochloride - 109:59 ‏و (-)-(8781")-7-(7"-بنزيلوكسي) بروبيل-١'-كلورو-؛ '-هيدروكسي-‎

© > ثلاثي مثيل-0١-بنزومورفان‏ - هيدروكلوريد ‎()-(IR,2"S)-2-(2""-benzyloxy )propyl-1'-‏ ‎chloro-4'-hydroxy-S,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochloride‏ (كلوريد )-( ‎Y-—‏ أح) غلشق ¥ غرام ‎VY)‏ ملي مول) من (-)-( ني ‎(Sb "Y)=Y=("SY‏ بروبيل-4'-هيدروكسي-409009-ثلاثي .| مثيل-7:6-بنزومورفان-هيدروكلوريد ‏ -() ‎(IR,2"S)-2-(2"-benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6, 7-benzomorphanhydrochloride‏ ‎Ve‏ (كلوريد(-)-؟ب) ‎ye‏ غرام ‎VY)‏ ملي مول) من 17 كلورو سكسينيميد ‎N-chlorosuccinimide‏ .في ‎Vo‏ مل من حمض الأسيتيك الجليدي ‎glacial acetic acid‏ وقثلئب لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الجو المحيط حيث تحوّل المعلق أثناء ذلك إلى محلول. ثم ركز المزيج بالتبخير في خواء؛ ‎Sag‏ الركاز مع ‎٠٠١‏ مل من محلول بارد ومثلج 1-120 لهيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ تركيزه ‎«sole ١‏ واسشُخلص ى ثلاث مرات بواسطة ‎da ٠٠١‏ من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ في كل مرة. وجُفشفت الاطوار العضوية بعد مزجها فوق ,20850 وأزيل المذيب في خواء. ثم أجريت نقي الركازبالاستشراب فوق هلام السيليكا ‎silica gel‏ (باستخدام 186 غرام من هلام السيليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسان حلقي ‎[cyclohexane‏ أسيتات الإثيل ‎٠ (Y:o= ethyl acetate‏ ورأكازت الأجزاء ‎fractions‏ المناسبة بالتبخير وأذيب الركاز في ‎٠ Yo‏ مل من الأسيتون ‎acetone‏ وترسب الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ بواسطة حمض

6+ الهيدروكلوريك الإيثري ‎ethereal hydrochloric acid‏ وتم الحصول على ‎١,4‏ غرام ) معدل الإنتاج-9617)_ من كلوريد(-)-؟أزء درجة الاتصهار: ‎CLG BYE‏ -(-) مر (التركيز ‎١<‏ في الميثانول ‎(methanol‏ وعلى ‎١,6‏ غرام (معدل الإنتاج-<7618) من كلوريد(-)-؟أزء درجة الانصهار: ‎Te )-(< LW] a YOM‏ (التركيز ‎Y=‏ في الميثانول ‎(methanol °‏ .

وفيما يلي ذكر لبعض الأمثلة على المستحضرات الصيدلية باستخدام المادة الفعالة: الأقراص المادة الفعالة وفقاً للصيغة العامة 1 ‎٠١‏ ملغم ستيارات المغنيسيوم ‎١ magnesium stearate‏ ملغم لاكتوز ‎٠ lactose‏ ملغم محلول الحقن المادة الفعالة وفقآً للصيغة العامة ‎oY I‏ ملغم كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ره غرام كلوريد بنز الكونيوم ‎v0) benzalkonium chloride‏ ملغم ماء الحقن المقدار الكافي ‎Jad diay‏

الكلى إلى ‎٠٠١‏ مل ويلائم محلول مشابه للمحلول الموصوف أعلاه للإعطاء عن طريق ‎SY‏ ‎nasal administration Ve‏ على شكل رذاذ ‎spray‏ أو بالاقتران مع نبيطة ‎device‏ تنتج أيروسول

‎aerosol‏ ذي حجم جسيمات ‎particle size‏ مفضل يتراوح بين ؟ و١‏ ميكرومتر ‎gum‏ لغرض الاعطاء عن طريق الرئتين ‎Jungs‏ ‏محلول التسريب الوريدي ‎Solution for infusion‏

‏تتُضبّط درجة حموضة ‎pH‏ محلول زيليتول ‎xylitol‏ تركيزه %0 ‎Bs‏ يحتوي على

‎Vo‏ المادة الفعالة ‎active substance‏ بتركيز 7 ‎Ola cde [ards‏ إلى حوالي ؛ بواسطة محلول أسيتات صوديوم منظّم لدرجة الحموضة ‎sodium acetate buffer‏ 9.0

وقد تحتوي محاليل التسريب من هذا التوع على المادة الفعالة ‎GE‏ للصيغة العامة ‎١‏ ‏بمقدار يتراوح من ‎١.00٠‏ إلى 9678 ‎Loy‏ ويفضل من ‎١.00٠‏ إلى ‎(bis 90٠١‏ والأفضل من ‎٠,0٠‏ إلى 968 وزناآء على أساس الكتلة الكلية ‎total mass‏ للمستحضر الصيدلي ‎pharmaceutical preparation‏ © كبسولات ‎(a ad‏ الاستتشاق ‎capsules for inhalation‏ ‎packed Lin’‏ المادة الفعالة وفقآً للصيغة العامة 1 في كبسولات من الجيلاتين الصلب ‎hard gelatine capsules‏ على شكل دقيق ‎micronised fas‏ (يتراوح حجم الجسيمات جوهريا بين ‎١‏ و1 ميكرومتر)؛ ويجوز مع إضافة نواقل دقيقة ‎Jie micronized carriers faa‏ اللاكتوز ‎aus lactose‏ استنشاق المستحضر باستخدام نبيطات استنشاق مساحيق ‎powder inhalation‏ ‎٠‏ تقليدية. وتحتوي كل كبسولة؛ على سبيل المثال؛ من ‎١,7‏ إلى ‎Yoo‏ ملغم من المادة الفعالة ومن صفر إلى 560 ملغم من اللاكتوز ‎Jactose‏ ‏أيروسول لغرض الاستنشاق ‎aerosol for inalation‏ المادة الفعالة 5 ‎Tad‏ للصيغة العامة 1 جزء واحد لسيتين الصويا ‎soya lecithin‏ جزء : مزيج غاز داسر ‎propellant gas mixture ad‏ _المقدار الكافي لايصال الحجم الكلي إلى ‎٠٠١‏ ‏لل # رادرس سس 9.0

Claims (1)

1. TY عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب ‎compound‏ وفقاً للصيغة ‎I‏ ‎Y‏ 5 ‎To AL .‏ ‎re 8‏ 1 ٍ 8 ب 2 < 3 ست : > ‎RE‏ ‏1 حيث: 1 يمثل ‎X‏ على رابطة أحادية ‎«single bond‏ -0-؛ -0-0112-0112-071-؛ أو جسر ألكيلين ‎alkylene >‏ متفرع ‎branched‏ أو غير متفرع ‎unbranched bridge‏ به من ذرة إلى ‎A‏ ذرات كربون ‎carbon x‏ وقد لا يحتوي أو يحتوي اختيارياً على ذرة أكسجين ‎oxygen‏ واحدة أو ذرتي أكسجين ل في أي مكان في الجسر ‎tbridge‏ ‎A‏ ويمثل ‎RY‏ هيدروجين ‎emethyl (fia chydrogen‏ إثيل ‎ethyl‏ أو فنيل ‎phenyl‏ ¢ 3 ويمثل ‎RY‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ مقيل ‎¢smethyl‏ ‎١‏ ويمثل ‎RP‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ فلوزر ‎«fluorine‏ كلور ‎«chlorine‏ بروم ‎bromine‏ ‎١١‏ عمتصوعطء هيدروكسي ‎hydroxy‏ مثيل ‎methyl‏ أو مثوكسي ‎‘methoxy‏ ‏ف ويمثل ‎RY‏ هيدروجين ‎methyl (fe chydrogen‏ أو إثيل ‎ethyl‏ ‏7 ويمثل 8 هيدروجين ‎methyl (fie chydrogen‏ أو إقيل ‎tethyl‏ ‏ا ويمثل ‎R®‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو ‎cethyl Jd‏ ‎Vo‏ ويمثل ‎RT‏ ث -بيوتيل ‎tert-butyl‏ هكسيل حلقي ‎phenyl Ji ccyclobexyle‏ يحمل 1 اختيارياً بدائل من ‎(RY SRY‏ اللذين قد يكونان متطابقين ‎identical‏ مختلفين ‎«different‏ أو

   ‎q.0‏

   TA a VY Cn ¢C1-Cyalkyle C-Cy ‏أو ألكيل‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ R® ‏ويمثل‎ VA ¢sulfur ‏أو كبريت‎ NH coxygen ‏ويمثل 7 أكسجين‎ Va ‏بروم‎ «chlorine ‏كلور‎ (fluorine ‏فلور‎ ¢methyl ‏مثيل‎ hydrogen ‏ويمثل 87 هيدروجين‎ Te ‘methoxy ‏أو مثوكسي‎ «bromine YA «chlorine ‏كلور‎ «fluorine ‏فلور‎ ¢methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏على هيدروجين‎ RY ‏ويمثل‎ YY ¢methoxy ‏أو مثوكسي‎ <bromine ‏أو بروم‎ YY ‏بدية‎ gl ye) mixtures ‏منهاء مزيجات‎ optical isomers ‏في شكل زمراء ضوئية‎ Yt ‏أو أملاح بالإضافة مع‎ free bases ‏قواعد الطلقة‎ rasemates ‏أو مخاليط راسمات‎ enantiomers Yo phannacologically acceptable acid ‏مع أحماض مقبولة صيدلياً‎ acid addition salts ‏حمض‎ 71 ‏(-)-(ا587)-4-(1"-بنزيلوكسي) _بروبيل-؟'-هيدروكسي-‎ compound ‏مركب‎ -* ٠ H-(1R,2"S)-2-(2"-Benzyloxy)propyl-4- | نافروموزنب-١ا/‎ 6 ‏كثلاتي مثيل-‎ - 8 Y ‏أو‎ free base ‏على شكل قواعد طلقة‎ <hydroxy-5,9, 9-trimethyl-6,7-benzomorphan ¥ : ‏مقابلة مع أحماض مقبولة صيدلياً‎ acid addition ‏أملاح بالإضافة مع حمضئله:5‎ 3 .pharmacologically acceptable acid ° ‏ل«”هم«ه»»"2]-6:25(7-2'"-ثنائي_فلوروبنزيل) أوكسي] بروبيل-)'-‎ ()-(IR ‏مركب‎ =F 8292-2-2" ,6"-١ (-)-(نافروموزنب_.-١7/7-ليثم ‏هيدروكسي-0)404-ثلاثي‎ ¥ ‏على شكل‎ «difluorobenzyl)-oxy] propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan 7 ‏مناظر مع أحماض‎ acid addition salt aes ‏أو أملاح بالإضافة مع‎ free base ‏قواعد طلقة‎ ¢ .pharmacologically acceptable acid ‏مقبولة صيدلياً‎ °

   9.0

   ‎١‏ ؛-تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشتمل على مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر ‎Y‏ الحماية ‎١‏ وناقل مقبول ‎.pharmaceutically acceptable carrier Wana‏ ‎١‏ ٠-التركيب‏ الصيدلي ‎Gy pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية ‎of‏ حيث يتراوح 7 مقدار ‎amount‏ المركب ‎aia (a8 4 compound‏ الحماية ‎od‏ على أساس ‎any‏ الكلية ‎total mass 1‏ للمستحضر الصيدلي ‎«pharmaceutical preparation‏ من ‎0,00١‏ إلى ‎٠ ¢‏ 0 96 وزناً. ‎١‏ 7-التركيب الصيدلي ‎Gy pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية © حيث يتراوح ‎Y‏ مقدار ‎amount‏ المركب ‎Gy compound‏ لعنصر الحماية ‎١‏ على أساس الكتلة الكلية ‎total mass 1‏ للمستحضر الصيدلي ‎«pharmaceutical preparation‏ من ‎0,00١‏ إلى ‎Gs % Ye 4‏ . ‎١‏ '-التركيب الصيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقآً لعنصر الحماية 1 حيث يتراوح ‎Y‏ مقدار ‎amount‏ المركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية \ على أساس الكتلة الكلية و ‎total mass‏ للمستحضر الصيدلي ‎pharmaceutical preparation‏ من ‎٠.٠٠١٠‏ إلى ‎%o‏ ‏وزنا. ‎١‏ 4-طريقة ‎method‏ لسد ‎blocking‏ قناة الصوديوم المعتمدة على الفلطية ‎voltage-dependent‏ ‎sodium channel Y‏ في ‎host ile‏ يعاني من مرض ‎disease‏ ناجم عن الفقدان الوظيفي ‎dysfunction v‏ نتيجة تنبيه التشابك العصبي ‎¢synaptic overstimulation‏ تشمل الطريقة إعطاء العائل ‎host‏ المركب ‎compound‏ وفقآً لعنصر الحماية ‎١‏ حسب الحاجة \ 9 -الطريقة ‎Gag method‏ لعنصر الحماية ‎«A‏ حيث يختار المرض الناشىء عن الفقدان 1 الوظيفي ‎dysfuction‏ نتيجة لفرط تنبيه التشابك العصبي ‎synaptic overstimulation‏ من

   } 4.0

   Ya ‏عوز‎ chypoxia ‏نقص التأكسج‎ ¢« hypoglycemia ‏المجموعة التي تشتمل على: سكر الدم‎ ¥ 434) spasms ‏التشتجات‎ arrhythmia ‏عدم انتظام ايقاع القلب‎ canoxia ‏الأكسجين‎ 3 ‏اضطربات‎ «cardiac infarct ‏الحتشاء القلبي‎ cardiac ischemia ‏الدموية الاحتباسية القلبية‎ ° ‏والفاقة‎ cangina pectoris ‏والذبحة الصدرية‎ <cardiac rhythm disorders ‏النسق القلبي‎ 1 .cerebral ischemia ‏الدموية الاحتباسة الدماغية‎ 7 voltage-dependent ‏قناة الصوديوم المعتمدة على الفلطية‎ blocking ‏لسد‎ method ‏طريقة‎ -٠ ١ ‏اضطرابات التحلال العصبي‎ disease ‏يعاني من مرض‎ host ‏في عائل‎ sodium channel 1 ‏المركب‎ host ‏العائل‎ administering ‏تتضمن الطريقة إعطاء‎ cneurodegenerative disorders 1 ‏قناة‎ block ul amount effective ‏في مقدار فعال‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ¢ .voltage-dependent sodium channel ‏الصوديوم المعتمدة على الفلطية‎ ° voltage-dependent ‏قناة الصوديوم المعتمدة على الفلطية‎ blocking ‏لسد‎ method ‏طريقة‎ --١١ ١ <brain trauma ‏اصابة الدماغ‎ cepilepsy ‏يعاني من الصرع‎ host ‏في عائل‎ sodium channel Y ‏الاختناق ما قبل الولادة‎ «cerebral stroke ‏السكتة الدماغية‎ ccerebral edema ‏وذمة دماغية‎ ¥ ‏مرض‎ camylotropic lateral sclerosis ‏التصلب الضموري الجانبي‎ «perinatal asphyxia $ ‏اضطراب ثنائي‎ (Parkinson's disease ‏مرض باركنسون‎ «Huntington's disease ‏هنتتجتون‎ ° chypotonia ‏أو نقص النشاط‎ «cyclophrenia ‏الجنون الدوري‎ bipolar disorder ‏القطب‎ 4 19 ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ host Jile administering ‏تتضمن إعطاء‎ 7 voltage- ‏لسد قناة الصوديوم المعتمدة على الفلطية‎ amount effective Jlad ‏في مقدار‎ A -dependent sodium channel 9 ‏منحهارام0؛ تتضمن الطريقة إعطاء‎ of pain ‏أو لتفادي الألم‎ treatment ‏لمعالجة‎ ةقيرط-١‎ ١ Ladle effective amount ‏فعال‎ late ‏عائل 1 في حاجة لتفادي الألم من مثل هذا القبيل‎ Y ١ ‏لعنصر الحماية‎ 5 compound ‏من المركب‎ prophylactically ‏أو وقائياً‎ therapeutically \

   3.0

   لا administering ‏تتضمن الطريقة إعطاء‎ chost ‏عائل‎ anesthestizing ‏لتخدير‎ method ةقيرط-١٠‎ ١ ‏من المركب‎ amount ‏من_مثل هذا القبيل مقدار‎ anesthesia ‏لتخدير‎ dala ‏في‎ host Jie 7 ‏في العائل.‎ anesthesia ‏لتخفيض التخدير‎ CHS ١ةيامحلا ‏وفقاً لعنصر‎ 40 ¥ OV ‏للصيغة 1 وفقاا لعنصر الحماية‎ Tig ‏4-المركب‎ ١ ‎Y‏ حيث: ‎§-0-CH,-CH,-O- <O-Ci-Cs-alkylene ‏الكيلين رثن‎ -© group ‏يمثل مجموعة‎ X ‏يمثل‎ v ¢ -O-CH,-CH,-NH- ¢ ‎¢ phenyl ‏فنيل‎ ethyl ‏إثيل‎ «methyl Jie chydrogen ‏هيدروجين‎ R' ‏ويمثل‎ ° ‎¢methyl ‏مثيل‎ <hydrogen ‏هيدروجين‎ R* ‏ويمثل‎ 1 ‎bromine as_» ¢chlorine ‏كلور‎ fluorine ‏فلور‎ chydrogen ‏ل ويمثل 83 هيدروجين‎ ¢methoxy ‏أو مثوكسي‎ methyl ‏مقيل‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ «bromine A ‎ethyl ‏إقيل‎ of methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ RY ‏ويمثل‎ 9

   ‎.ethyl ‏أى إقيل‎ methyl Jie chydrogen ‏ويمثل 8 هيدروجين‎ Ve ‎ethyl ‏إثيل‎ of cmethyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ RS ‏ويمثل‎ ١ ‎Jess phenyl ‏ثث-بيوتيل :++ هكسيل حلقي عاصضعطماعي»_ فنيل‎ RT ‏ويمثل‎ ١ ‏أو‎ «different ‏أو مختلفين‎ identical ‏اللذين قد يكونان متطابقين‎ (RY GRY ‏اختيارياً بدائل من‎ VY ‎He 1 \¢ ‎a ‏يعن ؟؛‎ Cr-Co-alkyle ‏أى ألكيل‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ RE ‏ويمثل‎ Vo tsulfur ‏أو كبريت‎ (NH oxygen ‏ويمثل 7 أكسجين‎ 8 ‏بروم‎ «chlorine ‏كلور‎ «fluorine ‏فلور‎ «methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏لا ويمثل 82 هيدروجين‎ ¢methoxy ‏أو متوكسي‎ <bromine VA

   9.0 vy «chlorine iS «fluorine ‏قلور‎ methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏على هيدروجين‎ RY ‏ويمثل‎ ٠١ ¢methoxy ‏أو مثتوكسي‎ «bromine ‏بروم‎ Y. ‎YA‏ زمير ضوثي ‎optical isomer‏ منه أو مزيجات ‎mixtures‏ زمراء بدية ‎enantiomers‏ منها ‎TY‏ أو مخاليط راسمات ‎rasemates‏ منهاء قاعدة طلقة ‎«free bases‏ أو أملاح بالإضافة مع الحمض ‎acid addition salts YY‏ المقابلة مع أحماض ‎sia‏ 4 صيدلياً ‎.phannacologically acceptable acid‏ ‎١ ‏للصيغة ] وفقاً لعنصر الحماية‎ Gay ‏المركب‎ -١ ١ ‎Y‏ حيث: ‏¥ يمثل ‎X‏ رابطة أحادية ‎«single bond‏ ©0-- ألكيلين ‎«CC, C-Cy-alkylene‏ ©- ألكيلين ‎—-0-CH,-CH,-NH ¢-O-CH,-CH,-0- «C-C;3 O-C|-Cs-alkylene ¢‏ ؛ ‎¢ phenyl ‏أو فنيل‎ cethyl ‏إقيل‎ ¢methyl Jw chydrogen ‏هيدروجين‎ RY ‏ويمثل‎ ° ‎‘methyl Jie ‏أو‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ R* ‏ويمثل‎ 1 ‎bromine ‏بروم‎ «chlorine ‏كلور‎ «fluorine ‏فلور‎ chydrogen ‏3ج هيدروجين‎ Jas ‏لا‎ ‎tmethoxy ‏أو مثوكسي‎ methyl ‏مثيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ cbromine A ‏9 ويمثل ‎RY‏ و85 هيدروجين ‎hydrogen‏ مثيل ‎Je methyl‏ شرط أن يكون على الاقل ف ‎R‏ أو ‎R®‏ مثيل ‎¢methyl‏ ‎ethyl ‏أى إقيل‎ amethyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ RS ‏ويمثل‎ VA ‎VY‏ ويمثل 8 ثث-بيوتيل ‎tert-butyl‏ هكسيل حلقي ‎phenyl Ju «cyclohexyle‏ يحمل ‎ay‏ اختيارياً بدائل من 8و ‎(RY‏ اللذين قد يكونان متطابقين ‎identical‏ أو مختلفين ‎«different‏ أو ‎a 't ‏7 ‎yo‏ ويمثل ‎R®‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎C-Cy-alkyle BEN‏ ين-ر ؛ 4 ويمثل 7 أكسجين ‎NH coxygen‏ أى كبريت ‎tsulfur‏ ‏ل ويمثل ئع هيدروجين ‎hydrogen‏ مثيل ‎cmethyl‏ فلور ‎«fluorine‏ كلور 6+ بروم

   9.0

   YY ¢methoxy ‏أو متوكسي‎ bromine VA ‎Yq‏ ويمثل ‎RY‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ مثيل ‎¢methyl‏ فلور ‎fluorine‏ كلور ‎«chlorine‏ بروم ‎bromine Y.‏ أو مثوكسي ‎¢methoxy‏ ‎YA‏ زمير ضوثي ‎43a optical isomer‏ أو مزيجات ‎mixtures‏ زمراء بدية ‎enantiomers‏ منها ‎YY‏ أو مخاليط راسمات ‎rasemates‏ منهاء قاعدة طلقة ‎free bases‏ أو أملاح بالإضافة مع الحمض ‎acid addition salts YY‏ المقابلة مع أحماض مقبولة صيدلياً ‎.phannacologically acceptable acid‏

   ‎4.0