SA97180104B1 - تركيبات متضمنة على عامل مضاد للفطريات antifungal agent acetate agent ومنظم من الخلات acetate buffer - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية تحتويعلى:أ) كمية فعالة صيدلانيا effective pharmaceutically من مركب الذي له الصيغة:وأملاح مقبولة صيدلانيا مشتقة منه , و ب) كمية مقبولة صيدلانيا من محلول منظم من الخلات buffer acetate و ذلك لجعل درجة الحموضة pH تكون ما بين ٤ و ٧ و ،ج) كمية مقبولة صيدلانيا من سواغ excipient مثل خليط mannitol / sucrose لتكوين كتلة (كعكة) مجففة بالتجميد lyophilized cake.

Description

د : تركيبات متضمنة على عامل مضاد للفطريات ‎antifungal agent‏ ومحلول منظم من الخلات ‎acetate buffer‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بتركيبات تعلاج ‎treatment‏ و/ أو منع ‎preventing‏ العدوى الفطرية ‎fungal infections‏ هناك ‎dala‏ ماسة متزايدة لعوامل جديدة مضادة للفطريات ‎novel antifungal agents‏ تكون ذات فاعلية ‎effective‏ ضد عدوى الفطريات الانتهازية ‎opportunistic mycotic infections ©‏ بواسطة تلك العوامل مثل ‎«Aspergillus «Candida‏ ‎.060607٠0075118 Carinii «Cryptococcus‏ وكانت العلاجات الجالية أي: ‎Fluconazole‏ ‏و8 ‎Amphotericin‏ غير دقيقة لسميتها ‎toxicity‏ واختيارها المقاوم ‎resistance selection‏ وتعتبر تركيبات هذا الاختراع ‎safe dial‏ ومبيدة للفطريات ‎fungicidal‏ ‏تحتوي تركيبات هذا الاختراع على مركب يكون مفيداً كمضاد حيوي ‎cantibiotic ٠‏ وخاصة كعامل مضاد للفطريات ‎antifungal‏ أو كعامل مضاد للطفيليات ‎.antiprotozoal‏ وكعامل مضاد للفطريات ‎«antifungal‏ يكون مفيداً ‎useful‏ في التحكم ‎control‏ في كل من الفطريات نع70 والخمائر الليفية )688ل7. ويكون مهيأة للاستخدام في علاج ‎treatment‏ العدوى الفطرية ‎mycotic infections‏ في الثدييات ‎mammals‏ وخاصة تلك التي تسببها أنواع ‎Candida‏ ‎C. albicons «C. troicalis «C.

Krusei «C. glabrata Jia ٠٠‏ وكذلك ‎C.

Pseudotropicalis‏ وأنواع ‎A, Fumigatus <A.

Flavus : fis Aspergillus‏ و ‎.A. niger‏ وعلى وجه الخصوص وجد أن التركيبات تحتوي على مركب الذي وجد أنه فعال ضد ‎Candida‏ المقاومة 38 ‎Amphotericin‏ و ‎Fluconazole-resistant‏ تم فصله. التركيبات أيضاً مفيدة لعلاج و/ 0 منع ‎Pneumocystis Carinii Pneumonia‏ خاصة لمرضى ‎٠‏ ناقصي المناعة مثل هؤلاء الذين يعانون من ‎AIDS‏ وتكون هذه التركيبات مناسبة لهم خاصة. اهمه

اه — تركيبات هذا الاختراع آمنة وثابتة ومجففة بالتبريد كأشكال للجرعة لإعادة تشكيلها والتي تكون مفيدة خاصة لتوصيل العوامل المضادة للفطريات للمرضى المحتاجين لهذه ‎Jal gall‏ المضادة ‎al hail‏ الوصف العام للاختراع:- ‎o‏ يتعلق الاختراع بتركيبة صيدلانية تحتوي على: أ) كمية ‎Pharmaceutically effective‏ من مركب (أيضاً يشار إليه في هذا يطو ‎TN NH OH‏ سر ‎Q‏ ‎HQ N H 2‏ ‎H N: ,‏ 2 * ‎HN N =O‏ ‎HN OH‏ © ‎J al H = .‏ و 0 ‎HO NH‏ ‎H H N‏ ‎N % .‏ 0 ,+ ¥ 0م ‎H 0 OH‏ 3 ‎OH :‏ ‎oo 0‏ ‎HO Co‏ ‎Pharmaceutically acceptable salts thereof s‏ ‎٠١‏ ب) كمية مقبولة صيدلانياً من منظم ‎pH slay acetate‏ ما بين ؛ و 7؛ ج) كمية مقبولة صيدلانياً من سواغ ‎Jie‏ خليط ‎sucrose / mannitol‏ لتكوين كتلة (كعكة) مجففة بالتجميد (التجفيد) ‎lyophilized cake‏ في تجسيم معين لهذا الاختراع؛ يحضر هذا الشكل على صورة محلول مكون من ‎EY‏ مجم / مل من مركب ()؛ ‎Vo‏ مجم / مل من 800056 ‎٠١‏ مجم / مل ‎«mannitol‏ ‎٠,9 NO‏ مجم / مل ‎YO) acetic acid‏ مول صغير) ‎lly‏ يتم تعديل ‎pH‏ إلى 1 ب ‎sodium hydroxide‏ المحلول بالتبعية ‎Sle‏ في ‎Vial‏ عند حجم ‎),Y0‏ مل ويجفف بالتجفيد . هذه ‎al)‏ المجففة المنتجة تحتوي على ‎oY,0‏ مجم من مركب ‎1y,0 «(D)‏ مجسم اده

_ _ من ‎sugars‏ و ‎¥V,Y0‏ مل مول من ‎acetate buffer per vial‏ الكعكة المجفدة بالتبريد ‎lyophilized cake‏ يعاد تشكيلها للاستخدام بالتخفيف ب ‎7١‏ مل من المخفف. يتم سحب ‎"٠‏ مل من المخفف ويعاد صياغتها إلى ‎٠٠١‏ مل كيس نقل بالوريد. ومن ثم يتم تنقيط المريض بالوريد بهذا المحلول محتوياً على ‎١78‏ مجم / مل من مركب (0»؛ وحوالي ‎٠,9 ©‏ مل مول أو مل مول ‎cacetate buffer‏ وحوالي ‎١,‏ مجم / مل من عامل التضخيم بتركيبة نهائية ذات ‎pH‏ من © إلى 7. الوصف التفصيلي: - تعمل أشكال الاختراع على إيجاد مزيداً من الثبات الكيميائي للتركيبات الصيدلانية. وهناك ميزة واحدة لهذا الثبات الكيميائي وهو اكتساب هذا المنتج الصيدلي ‎Ye‏ فترة صلاحية ‎Bias‏ العرض . ولقد احتوت الصيغ الأولية المشتملة على ‎tartrate buffer‏ بكميات ملحوظة صيدلانياً من منتجات متحللة غير مرغوب فيها. واستخدام هذه الصيغ المحتوية على ‎acetate buffer‏ نتج عنها خلق صيغ ‎Sas Jil‏ وأكثر استقراراً ‎٠‏ ونجد أن اكتساب المنتج الصيدلي لفترة صلاحية ممتدة العرض قد نجم عنها مزايا اقتصادية ملحوظة. وقد وجد أن هذا المركب بهذه الصيغة: ا يمإ ‎J" OH‏ ‎HQ ] N HH i‏ ‎H éN |‏ مم . ا 7 ‎Hy N 0‏ نام ‎HN‏ 0= : لش ‎HO NH O° CH,‏ ‎H HN‏ ‎o= HH‏ ‎HO, * +,‏ ‎Ho OH‏ — ‎OH‏ ‏0 ‎HO ve‏ و#معتغط ‎Pharmaceutically acceptable salts‏ تكون أكثر ثباتاً عند التخزين عندما يصاغ في 1525 ‎.acetate buffer‏ ااده oe ‏مركب 1 تمت حمايته ووصفه في الولايات المتحدة ببراءة اختراع رقم‎ ‏طرق تحضيرية تم الإفصاح عنها في مكان تسجيله وأيضاً في براءة‎ 84

NAAT ‏الاختراع في الولايات المتحدة رقم 0,007,571 التي أنشأت في “ سبتمبر‎ ‏المركب بنفسه غير مستقر بدرجة عالية ويتحلل بطرق مختلفة تشمل ولكن ليست‎ pre ‏ومع ذلك‎ oxidation ‏و‎ dimerization chydrolysis ‏محدودة على هذه الطرق فقط‎ © ‏هذه الصيغة؛ مع‎ tartrate buffer ‏الاستقرار قوم سابقا بواسطة التجفيف بالتبريد للمركب‎ ‏ذلك؛ بينما هو ثابت نسبيا نتج عنه وجود متحللات بنسبة عالية نسياً. بواسطة‎ ‏أصبح المنتج المجفف بالتبريد أكثر ثباتاً محتوياً على نسبة أقل من‎ «acetate buffer ‏المتحللات الغير مرغوب فيها بينما أطال حياة عمر التركيبة. مما يجعله أكثر جاذبية‎ ‏لهذا الاختراع يحتوي على كمية من‎ acetate buffer ‏كمنتج تجاري. الصيغة المحتوية على‎ ٠ pH iu ‏مثلا. لإيجاد‎ Pharmaceutically acceptable pH ‏تكون مؤثرة لإيجاد‎ 6 ‏لكي نحصل على كمية مناسبة صيدلانياً‎ ١ : ١ ‏ويفضل ما بين‎ A ‏تتراوح ما بين © إلى‎ ‏و‎ sodium acetate ‏المرغوب فيه؛ كمية مناسبة من‎ pH ‏لتحقيق‎ acetate buffer ‏من‎ ‏يمكن استعمالها.‎ sodium hydroxide acetic acid ‏أو كميات مقبولة من‎ acetic acid ‏مل مول والمدى المفضل من‎ Yoo ‏مل مول إلى‎ ١7,5 ‏المنظم يكون مثالياً في المدى من‎ ٠ axial sugars ‏مل مول. السواغ مثل عوامل التضخيم بمعنى‎ 5 ٠ ‏©؟ مل مول إلى‎ : ‏وتخفيف المادة الفعالة بالجمباد‎ Ale ‏كسواغ تستخدم لإيجاد كعكة مجففة بالتبريد مقبولة‎ csucrose ‏المستعملة في الاختراع تشمل‎ sugars ‏وامتصاص وامتزاز الرطوبة المتاحة.‎ ‏يحققوا تركيبة‎ mannitol ‏و‎ sucrose ‏أو تجميعه منهم. ولقد وجد أن‎ mannitol lactose ‏أكثر ثباتاً ويكونوا كعكة (كتلة) صيدلانية أنيقة للتركيبة. السواخ عامة موجود بكميات‎ ٠ ‏مجم / مل بكمية من 0-460 مجم / مل.‎ Yor -٠١ ‏تتراوح من‎ ‏وعامل التضخيم‎ acetate buffer ‏التركيبات ليست محدودة على المادة الفعالة؛‎ ‏سواغات أو‎ Pharmaceutically acceptable ‏وربما أيضاً تحتوي على مخففات أخرى‎ ‏حوامل. التركيبات تكون مناسبة للتخزين على المدى الطويل في أوعية زجاجية شائعة‎ oovV

سو الاستخدام في المصانع الدوائية مثل في الشكل المركز المعايير طبقاً لدستور الأدوية الأمريكي النوع ( ‎)١‏ يكون في أوعية ‎duals‏ من ‎borosilicate‏ ‏تركيبات هذا الاختراع يتم تحضيرها عامة كما يلي: ‎-١‏ عامل تضخيم أو مجموعة من العوامل يتم إذابتها في الماء. ‎acetic acid —Y 8‏ يضاف ويتم تعديل ‎pH‏ إلى 7,؟ إذا لزم. ‎=F‏ يضاف المركب )1( ويذاب مع ‎pH‏ يتم تعديله مسبقاً إلى * أو + بواسطة قاعدة. ؟- يرشح المحلول ويملاً في أنبوبة زجاجية صغيرة مجففة بالتبريد ويجمد عند حي دمم. ‎-٠ ١‏ التركيبة المجمدة تجفف بالتبريد عند (-<١٠٠"م)‏ وتجفف ثانياً عند )210( (الحلقة كاملة تأخذ أكثر من يومين) و. ‎vials -١‏ 1700111128 المجففة بالتبريد تسد بسدادات وتخزن عند 220 الأشكال المجففة بالتبريد للتركيبات يمكن تخفيفها وقت الاستعمال بمخفف مناسب للحصول على التركيز النهائي على سبيل المثال © مجم / مل مناسبة لنقلها لكيس التتقيط ‎Vo‏ بالوريد بواسطة المريض المحتاج لهذه المادة الفعالة. عبارة ‎Pharmaceutically acceptable salts"‏ " يعني ‎nontoxic salts‏ لهذه المادة الفعالة. ‎the mono-, di- and tri- acids forms Sls‏ والتي عامة تحضر بتفاعل ‎the free‏ ‎base‏ بواسطة ‎organic or inorganic acid‏ مناسسب. ‎Pharmaceutically acceptable salts‏ كالأملاح المضافة حامضياً وأيضاً الأملاح المعطية ل ‎the anion of the quaternary‏ ‎AR‏ يكونوا من ‎acids‏ مثل ‎«maleic «sulfuric «phosphoric <hydrobromic <hydrochloric‏ ‎pamoic «glutamic «malic «oxalic «succinic «tartaric acetic «citric‏ وما يشبه ذلك. وتشمل ‎acids‏ أخرى متعلقة ب ‎Pharmaceutically acceptable salts‏ المذكورة في جريدة العلوم الصيدلانية» ‎VAY) YT‏ اه

—y— ‏يعني كمية من المادة الفعالة التي‎ " Pharmaceutically effective amount" ‏عبارة‎ ‏سوف تبين وتظهر الاستجابة البيولوجية والطبية للنسيج؛ للنظام أو للحيوان الذي التجاً إلى‎ ‏الأخصائي أو الباحث.‎

تركيبات الاختراع يمكن تناولها للمرضى حيث علاج و/ أو منع العدوى الفطرية © يرغب فيه. هم مستفيدون لعلاج أنواع 58 مقل ‎«C. troicalis «C. albicons‏ ‎C.

Pseudotropicalis «C. glabrata «C.

Krusei‏ وأنواع ‎<A.

Flavus :J—is Aspergillus‏ ‎A, Fumigatus‏ و ‎niger‏ .وهم ‎la‏ مسستفيدون لعلاج وا أو منع ‎Pneumocystis Carini Pneumonia‏ خاصة لمرضى ناقصي المناعة ‎Jie‏ هؤلاء الذين

يعانون من ‎AIDS‏ وتكون هذه التركيبات مناسبة لهم خاصة.

‎١‏ يتم اختيار الجرعة المحددة المستخدمة لهذه التركيبات لهذا الاختراع بناء على عوامل مختلفة تشكل النوع؛ الفصائل العمرء الوزن؛ الجنس والحالة الطبية للمريض؛ وتشمل الدرجة القصوى الشديدة اللازم علاجها؛ طرق تناول الدواء؛ الوظائف الكبدية والكلوية للمريض والمادة الفعال أو الملح المشتق فيها على وجه الخصوص المراد استعماله. الطبيب الحاذق الماهر يستطيع أن يفحص ويعين وأن يصف الكمية الفعالة من

‎Vo‏ الدواء المطلوبة لمنع أو أن يضاد أو يهبط تقدم الحالة.

‏الحقن بالوريد. الجرعة المفضلة للمادة الفعالة تتراوح ما بين 1,17 إلى ‎FY‏ ‏ميكروجرام / كجم/ دقيقة بمعدل حقن بالوريد حوالي ‎Yoo‏ مل / ساعة. لتناول هذه الكمية من المادة الفعالة فإن تركيبة هذا الاختراع لا بد أن تحتوي على 05 :0 مجم مل من المادة الفعالة مبينة على مريض وزنه 50 كجم. ‎Yo‏ مركب (1)؛ المادة الفعالة؛ يحضر ‎dale‏ كالتالي:- اده

_ A— - ‏الذي له الصيغة:‎ In ‏مركب البدء‎ ّ OH

H 3

HQ 9 3 \ % N 1 3 H R' 1 ' 0 N 0 : ‏ومسا‎ HN 0 H

HO NH © CHs 0 H H, N

H Q ‏لاف" و‎ % H ‏و‎ ‎[ ° OH

OH

: 0 : (SEQ ID No. 1)

HO

‏يختزل لإعطاء مركب 117 له الصيغة:‎ 8 OH

HQ 0 ‏ا 5 ض‎ ١ ‏أو لطا‎

HoN =O ‏وص‎ HN 0 H 3 nH ‏ل ا‎ \

HO NH 0 CH, 0 H H, N

HO 0 N “ ‏م /_ةٌ‎ “ { 0 OH

OH 0

HO 2 (SEQID No. 1) ‏اده‎

— q _ ial ‏إلى المركب 17 ذي‎ els ‏ويحول‎ ‎5 ‏ل‎ ‎0 ‎HQ ٠ ? N 3 Cl 1 ‏لل" قوط‎ 0 0 HN OH (iH an

CHO 4 © CH, ‏بدن‎ H HN

HH,

H Q ‏ركفب رأ‎ 7 3 H 0 OH

OH

(ov) iw (SEQ ID No. 1)

Phenylthio ‏الذي يحول تجسيمياً إلى المركب 1 بواسطة إزاحة مجموعة‎ ‏لإعطاء مركب 17-8 له‎ Thiophenol ‏مع‎ IT ‏في طريقة بديلة؛ يتفاعل مركب‎ ‏الصيغة:‎ 2

OH

EL

3 3S 3 N

T { og o HN OH yr 0

HO N H 0 ‏و06‎ ‎0 HoH, N

HQ +. ‏"ب‎ 014

OH {IV-a) s (SEQ 10 No. 1)

HO ocoV

—. \ _ ويتم اختزال المركب 17-28 بصورة مناسبة إلى المركب 17 والذي له الصيغة: ‎o 1S. on‏ ‎HO 0‏ ا ‎N~ 8‏ / ‎wh‏ ‎HN N ©‏ ‎o HN OH‏ ‎rH How $‏ 8 . ‎HO Wu © CHg‏ ‎o= H HN‏ ب و ‎HQ‏ ‎H 6 OH‏ 1 ٍ ‎OH‏ ‎(tv)‏ ‎ud (SEQ ID No. 1)‏ والذي يحول بطريقة انتفائية إلى المركب 1 بواسطة إزالة مجموعة ‎Phenylthio‏ ‏طرق تحضير مركب 1 ‎٠‏ () تصنيع وفصل مركب ‎(I)‏ ‏أضيف المركب ‎AY can 10,9) TT‏ مساحة 96 نقية؛ 3,4 وزن6؟ ما 178 مول) إلى ‎THF‏ مجفف )£ ,+ لتر) وهذا المعلق جفف إلى > ‎٠١‏ مول96 ماء بواسطة ارتجاع من خلال قاعدة غرابيل لها ¥ أضعاف جزئ ‎THF‏ إضافي مجفف أضيف لإعادة تكوين المخلوط إلى حجمه الأصلي وبُرد المعلق إلى > ‎p28‏ بواسطة حمام ‎[ice‏ ماء / ‎٠‏ لمممطاعم. الصافي من ‎Yo, 91١ ) BH;. SMe,‏ جم؛ ‎Yee‏ مول) أضيفت لأكثر من ‎Ye‏ ‏دقائق والخليط الناتج من التفاعل تم حفظه في درجة حرارة من صفر تم - 4 ثم تقدم التفاعل لوحظ بواسطة ‎HPLC‏ حتى وصلت النسبة بين المواد الأولية والمنتج إلى ‎١ : ١‏ وهذا يدل على نهاية عمر التفاعل )0,¥ ساعة). على ‎ae‏ ؛ ساعات تم تبريد الخليط عند ‎(°VYY-) ٠‏ وتم نقعه ببطء مع 1101 ‎١.0771( 2N‏ لتر). تم تخفيف هذا المحلول إلى ‎٠,١4‏ ‏لتر بالماء. وكان ناتج الاختبار لمركب ‎In‏ بمقدار 7,660 (96497). المحلول المنقوع ‎Cadi‏ ‏اهمه

-١١-

LiChroprep RP-C18 ‏إلى ؛ لتر وأضيف إلى عمود ضغط وسطي مكون من مادة مازة‎ ‏لتر‎ ٠,9 ‏لتر ماء وتم فصل الأمين ب‎ ٠,١ ‏جم) بعد التحميل؛ تم غسل العمود ب‎ VOA) ‏؟‎ : ١ ‏لتر مكون من‎ ١,748 ‏ماء وبعد ذلك‎ [acetonitrile ‏حجم / حجم‎ 4: ١ ‏مكون من‎ ‏ماء.‎ [acetonitrile ‏حجم / حجم‎ ١ ‏مساحة96) وخففت بالماء بنسبة‎ A) > ‏اتخذت الاستقطاعات الغنية والتي تمثل‎ o ‏على‎ Ja ‏لتر كامل). هذا المخلوط‎ ,7١( ‏ماء محلول‎ acetonitrile ‏حجم / حجم‎ VY ‏لتر ماء. تم فصل المركب‎ ١.75 ‏نفس العمود الموصوف أعلاه. وتم غسل العمود ب‎ ‏من‎ AO >( ‏الجزئيات المستقطعة الغنية‎ methanol ‏لتر‎ ١,507 ‏المرغوب فيه بواسطة‎ ‏السكون‎ Mall ‏المساحة) امتزجت وتم تركيزها بواسطة التبخير المتعاقب والشفط بالتفريغ‎ ‎٠‏ ليعطي ‎TAY‏ جم ‎AY)‏ وزن 96 نقي» ‎TA‏ وزن6 ماء) محتوياً على 5,17 جم من مركب 111 (حيث ‎R'‏ تمثل ‎hydrochloride salt (dimethyltridecyl‏ لفصله وعزله ليعطي الناتج 47 96. (ب) تحضير ‎Phenylsulfid‏ (مركب ‎—:(IV‏ ‏تم شحن مركب ‎TIT‏ (والناتج بمقدار 5,85 جم من ‎YY LEST)‏ + مول) إلى ‎No‏ 77 لتر من خلال 076 مجففة وتم تبريده إلى )207( التي عندها أي عند هذه النقطة تم إضافة ‎aa ٠ ) thiophenol‏ ف مول). تم إضافة ‎IVA aa ١ ) TFA‏ مول) لأكثر من ‎٠١‏ دقيقة للاحتفاظ بدرجة حرارة خليط التفاعل تحت صفرتم. التفاعل يعمر ما بين (-١٠*م)‏ حتى يظهر التحليل الكروماتوجرافي العالي الضغط للسوائل ‎(HPLC)‏ أقل من 969 من المساحة من المادة الأولية (70, ساعة). عند هذا الوقت يتم ‎٠‏ إضافة ‎ele‏ بارد ( 5 لتر) ببطء ‎١(‏ ساعة) بينما يتم تبريد خليط التفاعل للإحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من 220 الاختبار يعطي معلق ‎alpha‏ و ‎phenylsufide— beta‏ بينما يكون ‎trifluoroacetate salt‏ بمقدار ‎£,AY‏ جم (9671). حمل هذا المحلول على نفس العمود الموصوف في الخطوة رقم (أ) وتم غسل العمود بالماء ‎(A v,0V)‏ وبعد ذلك تم فصل المركبات العضوية الممتزة ب ‎methanol‏ ‎Yo‏ (١00.؛‏ لتر). يتم تركيزه الأجزاء الغنية المملؤه بالتبخير المتناوب والتفريغ العالي الساكن. ‎coV‏

١7 ‏وزن90 نقي؛ )00 وزن6؟ ماء) من الخام الغير‎ OV) ‏جم‎ 7,7١0 ‏هذا الناتج الذي بمقدار‎ ‏كمادة غريبة صلبة صابونية رغوية. الخطوة‎ 01607190506 trifluoroacetate salt ‏نقي من‎ ‏من‎ ١7 : ay ‏كخليط بنسبة‎ 65 ١ ) ‏جم‎ 5.٠١ phenylsufide ‏المصححة للفصل أعطثت‎ -aminal diasteromers — beta alpha -:1-1 ‏إلى مركب‎ IV ‏(ج) تحويل مركب‎ © ‏(خام 4 جم‎ phenylsufide trifluoromethan sulfonate ‏أضيف ملح خام من‎ ‏بينما يتم تقليبه عند‎ (de 7 ‏(؟؛‎ ethlenediamine ‏مول) إلى‎ ٠007797 (iba ‏وزن‎ 9601 ‏درجة الحرارة المحيطة. المحلول الناتج يقلب لمدة 1,0 ساعة ليكمل الإحلال بعد ذلك يتم‎ ‏مل)؛ مع الحفاظ على درجة حرارة‎ £0) acetic acid ‏يتبعه‎ (Je £ +) methanol ‏إضافة‎ ‏أقل من #©7م عن طريق حمام تلج للتبريد. ويتم إنتاج عجينة سميكة. ويتم إضافة ماء‎ ٠ hexanes ‏مل) لإذابة العجينة ويتم استخلاص الطبقة السائلة بواسطة التقليب مع‎ 110) ‏وهذه الطبقة المتحدة يعاد‎ (Je £1) ‏استخلاصها بالماء‎ hexanes layer ‏مل). يعاد‎ VO) ‏من خلال قمع زجاجي ذو وسط مثقب ثم يتقى بواسطة الكروماتوجرافي العالي‎ Lis 9677 ‏سم؛ مستخدماً‎ VA ‏الضغط للسوائل باستخدام عمود قطره 50 جم طوله‎ ‏مائي كنازع (كفاصل). القطعة الغنية تجفشف‎ acetic acid 96,٠ 9674 / acetonitrile ٠١ %VA diacetate salt ‏وزن0؟ من مركب نقي 1-1 كل‎ AO ‏بالتبريد لإيجاد 7,؛ جم من‎ ‏الناتج في خطوة الفصل.‎ 1-1 ‏(د) بلورة مركب‎ ‏مل) وبعد ذلك يتم إضافة‎ YO) ethanol ‏جم) في‎ ¥,F) ‏يتم إذابة المادة الصلبة‎ ‏الماء (7,7 مل). يمر المحلول من خلال قمع زجاجي للتخلص من المواد الغريبة. يتم‎ _ 3٠ ‏ببطء‎ (Je) ( ethyl acetate ‏لهذا المنقى متبعا بإضافة‎ (Ja +) £) acetic acid ‏إضافة‎ ‏ويترك بالطبقة السفلى للحبيبات‎ seed ‏ساعة). يتم تكوين محلول من الحبيبات‎ 1, V0) ‏ه‎ Jaa ‏مل) على‎ YY) ethyl acetate ‏ل لمدة ساعة. ويتم إضافة الباقي من‎ 0 ‏ساعات وتترك مدة إضافية لمدة ساعة. هذه المادة الصلبة المتبلورة يتم جمعها في قمع‎ ‏مل [ 4 مل م‎ 1) ethanol/ ethyl acetate/ water ‏زجاجي ويغسل بمحلول مكون من‎ Yo oovY

ا ‎١‏ ‏مل بالأسبقية) الكعكة المبتلة يتم تجفيفها بسيل ‎nitrogen‏ لتعطي ‎٠,1١‏ جم (يتم اختبار 08 جم؛ 96/48 يسترجع) من ملح ‎diacetate‏ من مركب 1-1. مثال ‎١‏ ‏مركب 1 "؛ مجم / مل ‎"٠ Sucrose‏ مجم / مل ‎Yo Mannitol‏ مجم / مل ‎acetic acid‏ 8 مجم / مل ‎١ sodium hydroxide‏ الكمية المناسبة ل ‎pH‏ من © إلى ‎LY‏ ‏الحجم المملؤ ‎AYE‏ إلى ‎VA‏ مل. ‎o‏ يتم إضافة ‎١,705‏ جم ‎Sucrose‏ و نصف جم ‎(Mannitol‏ وحوالي ‎١7,8‏ مل ماء؛ 8 مل من ‎VO‏ مجم / مل محلول و ‎acid‏ 6606 و ‎EY‏ مجم / مل كمية مكاففة من مركب 1 في دورق سعته ‎YO‏ مل. يتم خلط المحلول ويتم ضبط الأس الهيدروجيني إلى + باستخدام ‎١‏ مول من ‎sodium hydroxide‏ يتم ضبط الحجم بالماء ويتم التأكد من الأس الهيدروجيني. يتم ترشيح المحلول من خلال الترشيح الحقني ‎Millex-GV‏ ويتم ملء أنبوبة ‎٠‏ زجاجية صغيرة إلى ‎٠١‏ مل لكل واحدة ‎١,75‏ مل. ويتم سد الأنبوبات بسدادات مجففة

بالتبريد ويتم تجفيفها بالتبريد لتعطي كعكة صلبة ‎Aline‏ بالتبريد في قاع الأنبوبة الصغيرة.

هذه التركيبة المجففة بالتجميد (بالتجفيد) يتم تخفيفها ب ‎٠٠#‏ مل. ويتم السحب

لكل مل ثم يتم تخفيفه إلى ‎7٠0١٠‏ مل للحصول على التركيز النهائي 0.78 مجم / مل قبل

تناوله للمريض. ‎Vo‏ أشكال أخرى يتم تحضيرها كما وصف ‎Jeb‏ محتوية على المواد الفعالة التالية

(كل شكل تركيبة من التركيبات يتم تحضيره كمحلول يحتوي على مادة فعالة تركيزها من

6 - 7 مجم / مل):

ooV

جدول ‎١‏ ‏عامل ‎buffer pial‏ ‎V.0)‏ مجم / ‎(de‏ ‎tartrate 3‏ +0 مل مول ‎Lactose‏ )+'¥ مجم / ‎(Je‏ ‏(©,7 مجم / مل) ‎٠١( Mannitol‏ مجم / مل) ‎im‏ ‏)2.0 / مل) ‎Ja YO Acetate‏ مول ‎Lactose‏ )+'¥ مجم / ‎(Je‏ ‏)1.0 مجم / ‎Y +) Mannitol (Jo‏ مجم / مل) ‎Sm‏ ‎V.0)‏ مجم / مل) ‎oe‏ ‏)1.0 مجم / مل) ‎٠٠ Acetate A‏ مل مول ‎Lactose‏ )+'¥ مجم | ‎(Je‏ ‎.١(‏ مجم / مل) ‎Y +) Mannitol‏ مجم / مل) هذه التركيبات يتم تخزينها في ‎Cilia Ala‏ بالتبريد عند درجة حرارة 220 ويتم اختيارها كل ؛ أسابيع لضمان ثباتها. يتم تعيين الثبات وتكوين المتحللات بواسطة التحليل الكروماتوجرافي العالي الضغط للسوائل المتدرج باستخدام الطرق القياسية المعروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. ومن المدهش أن نجد أن المركبات رقم ‎٠‏ ©؛ 7 و 8 أكثر ثباتاً ‎La‏ وتبدي أقل كمية من المتحللات الغير مرغوب فيها أكثر من التكوينات الأخرى. ‎cov‏

١م‎ ‏قائمة التتابع‎ dale ‏معلومات‎ )١(

Nerurkar ‏الطالب:‎ (i)

William A <Hunke

Michael J «kaufman 2

Antifungal Compositions ‏تسمية الاختراع: تركيبات مضادة للفطريات‎ (ii) ١ : ‏عدد التتابع‎ (iii) ‏عنوان المراسلة:‎ (iv)

Elliott Korsen ‏(أ) المرسل إليه:‎

P. 0. Box200, 126 E. Lincoln Ave ‏(ب) شارع:‎ ٠١

Rahway ‏(ج) المدينة:‎ ‏(د) الولاية: نيوجيرسي‎ ‏(ه) الدولة: الولايات المتحدة الأمريكية‎ 07065 : ‏(و) رقم الكود‎ ‏الشكل المقروء للكمبيوتر:‎ (© Vo floppy disk : MEDIUM TYPE (00

IBM PC compatible : COMPUTER ‏(ب)‎ ‎PC-DOS/MS-DOS :OPERATING SYSTEM ‏(ج)‎ ‎Patentin Release#1.0, Version # 1.30 :SOFTWARE (2) ‏بيانات الطلب الحالي:‎ (vi) | ٠ ‏رقم الطلب:‎ (1) :FILNG DATA ‏(ب)‎ ‎| :CLASSICATION ‏(ج)‎ ‎ATTORNEY/ AGENT INFORMATION (viii)

Elliott Korsen ‏(أ) الاسم:‎ Yo ‏اده‎

-١- 32.705 : ‏(ب) رقم التسجيل‎ 19636 ‏(ج) رقم المرجعية:‎ ‏بيانات الاتصال:‎ (ix) 908-594-5493 ‏(أ) تليفون:‎ 908-594-4720 ‏(ب) فاكس:‎ ° :١ ‏(؟) بيانات عن التتابع رقم:‎ ‏خصائص التتابع:‎ )( 6 amino acids :LENGTH ‏(أ)‎ ‎amino acids TYPE ‏(ب)‎ ‎unknown :STRANDEDNESS ‏(ج)‎ ٠١ circular : TOPOLOGY (4) peptid :MOLECULE TYPE (ii)

NO ‘HYPOTHETICAL (iii)

NO :ANTI-SENSE (iv) :١ ‏وصف التتابع رقم:‎ (xi) ١ xaa Thr xaa xaa xaa 48 1 5 ooV

Claims (1)

1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ للتعاطي عن طريق الوريد ‎Y‏ للمريض وتتضمن: ‎(I 7‏ كمية فعالة ‎pharmaceutically effective amount WY‏ من مركب له يوط ؛ - الصيغة: ‎NH, OH‏ ب“ 2 0 ُ ل 0 ‎HQ‏ ‏§ ا ودر ‎HoN ND‏ ‎HN OH |‏ ن ‎an‏ ان 9 ‎HO NH © CHa‏ ‎H H N‏ لاير و أ ‎HO,‏ ‎L H 0 OH‏ 7 ‎OH :‏ 0 ‎HO‏ ‎o‏ ‏1 و أملاح مقبول صيد لانيا مشتقة منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ لا ب) كمية مقبول صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable amount‏ من سواغ ‎Jie excipient A‏ عامل التضخيم ‎bulking agent‏ له فاعلية في تكوين كعكة (كتلة) مجففة ‎lyophilized cake 8‏ ‎Ye‏ ج) كمية ‎J sie‏ صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable amount‏ من محلول ‎١١‏ منظم من الخلات ‎acetate buffer‏ لإعطاء درجة حموضة ‎pH‏ مقبولة صيد ‎Lay‏ ‎١‏ ؟- تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ كما في العنصر ‎١‏ وتتضمن ‎(i Y‏ كمية فعالة صيد لانياً ‎pharmaceutically effective amount‏ من مركب ‎.١‏ ‎ooV‏

   حير ‎-١‏ ‏1 ب) سواغ ‎excipient‏ ما بين ‎٠٠0١-٠١‏ مجم / مل ‎Jia‏ عامل التضخيم ‎bulking‏ ‎agent ¢‏ 0 مجموعة من عوامل التضخيم ‎bulking agent‏ مؤثرة لتكوين كعكة (كتلة) مجففة ‎lyophilized cake ©‏ . 1 ج) ) كمية مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable amount‏ من محلول ‎V‏ منظم من الخلات ‎acetate buffer‏ لجعل درجة الحموضة ‎pH‏ تكون ما بين و 7؛ ‎-Y ١‏ تركيبة كما في العنصر ‎Y‏ وتتضمن على ما يقرب من ‎Yee—0‏ مجم / مل من مركب ١أو‏ أملاح مقبول صيدلانياً مشتقة منها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ ؛ و محلول ‎Y‏ منظم من الخلات ‎buffer‏ 2661816 ما بين ‎١7,8‏ مل مول إلى ‎Yor‏ مل مول؛ وعامل ؛ تضخيم ‎bulking agent‏ ما بين ‎٠٠0-٠١‏ مجم / مل وماء. ‎١‏ - تركيبة كما في العنصر ؟ وتتضمن على ما يقرب من ‎560-٠7١0‏ مجم / مل من

   ".مركب ‎١‏ أو أملاح مقبول صيدلانياً مشتقة متها ‎pharmaceutically acceptable salts‏ + و ‎YF‏ محلول منظم من الخلات ‎acetate buffer‏ بين ‎10-7١‏ مل ‎edge‏ وسكر للتضخيم ‎bulking sugar €‏ مابين ‎١‏ ؟- ‎٠.‏ مجم/مل أو توليفة من سكريات للتضخيم ‎bulking sugars‏ © فعالة لتكوين كعكة (كتلة) مجففة ‎lyophilized cake‏ وماء. ‎١‏ #- تركيبة كما في العنصر ؛ وتتضمن على ‎EY‏ مجم / مل من مركب ‎١‏ أو أملاح 7 مقبول صيدلانياً مشتقة منها ‎YO 5 + pharmaceutically acceptable salts‏ مل مول محلول ‎FV‏ منظم من الخلات ‎acetate buffer‏ و ‎٠١‏ مجم / مل سكروز ‎«sucrose‏ و ‎٠١‏ مجم / ‎ ¢‏ مل ‎gmannitol‏ ماء. ‎١‏ +- تركيبة كما في العنصر ؛ وتتضمن على ‎£Y‏ مجم / مل من مركب ‎١‏ أو أملاح ؟* مقبول صيدلانياً مشتقة منها ‎٠ 3 « pharmaceutically acceptable salts‏ مل مول محلول ooV

   * منظم من الخلات ‎acetate buffer‏ ؛ و ‎٠١‏ مجم / مل سكروز ‎sucrose‏ و ‎pa ٠١‏ / ّ| ¢ مل ‎mannitol‏ و ماء. ‎١‏ ا استخدام التركيبة كما في العنصر ‎١‏ لتصنيع دوا ءِِ يتم تعاطيه بالوريد لعلاج ‎treatment 7‏ و أو منع ‎preventing‏ العدوى الفطرية ‎fungal infections‏ في القدييات

   ‎.mammal ٠‏ ‎١‏ #- استخدام تركيبة كما في العنصر 7 عندما تكون الثدييات من البشر . ‎ooV‏