CN102166186A

CN102166186A - 一种更加稳定的氮杂环己肽类制剂

Info

Publication number: CN102166186A
Application number: CN2011100969971A
Authority: CN
Inventors: 姚志勇; 支钦; 李新宇; 张健存
Original assignee: SHENZHEN CITY JIANYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SHENZHEN CITY JIANYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-04-18
Filing date: 2011-04-18
Publication date: 2011-08-31

Abstract

本发明属于药用制剂术领域，提供一种卡泊芬净注射制剂组合物。这种卡泊芬净注射制剂组合物，包括卡泊芬净或其药学上可用的盐5-250mg/ml、赋形剂5-150mg/ml、缓冲液10-250mM及适量氢氧化钠或盐酸调节pH值为3.0-8.0，其中缓冲剂为硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、乳酸盐或其混合物。根据本发明的卡泊芬净注射制剂，可于室温下保存，稳定性显著增加，利于药品的流通及使用。

Description

一种更加稳定的氮杂环己肽类制剂

技术领域

本发明涉及抗真菌制剂，尤其涉及一种更加稳定的氮杂环己肽类制剂。

背景技术

卡泊芬净(Caspofungin)，结构式如(I)所示，已经广泛用作制备治疗或预防抗真菌制剂。美国专利US5552521公开了其制备方法。该化合物本身很不稳定，容易发生水解、二聚或氧化等。

之前，曾用酒石酸作缓冲剂跟卡泊芬净制成冻干剂来保持稳定性，然而卡泊芬净在其中容易降解。

授权公告号为CN1132624C的中国专利公开一种用醋酸盐作缓冲剂的卡泊芬净注射制剂组合物，其稳定性相对用酒石酸作缓冲剂的高，降解物也较少。根据该专利的市售注射用醋酸卡泊芬净制剂，密闭的瓶装冻干粉末应储存于2至8℃；在制备病人的输注液之前，溶解液可储存在25℃或25℃以下维持24小时；在静注袋或瓶中的最终用于病人的输注液可储存在25℃或25℃以下维持24小时。而在2至8℃的冰箱中可维持48小时。因为其不稳定性造成储存条件苛刻，给药品流通、患者安全带来隐患。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种更加稳定的卡泊芬净注射制剂组合物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种卡泊芬净注射制剂组合物，包括卡泊芬净或其药学上可用的盐5-250mg/ml、赋形剂5-150mg/ml、缓冲液10-250mM及适量氢氧化钠或盐酸调节pH值为3.0-8.0，其中缓冲剂为硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、乳酸盐或其混合物。

本发明的有益效果：可于室温下保存，稳定性显著增加，利于药品的流通及使用。

附图说明

图1为本发明卡泊芬净注射制剂组合物中赋形剂含量对加速试验物质含量影响关系图。

图2为本发明卡泊芬净注射制剂组合物pH值对加速试验物质含量影响关系图。

具体实施方式

本发明为了考察赋形剂的量、pH值、缓冲盐根离子对注射用卡泊芬净制剂的稳定性影响，进行了大量实验研究。已经证实，两种填充糖组合物优于一种填充糖，具体结果如下：山梨醇+甘露醇＞山梨醇+乳糖＞山梨醇+蔗糖＞山梨醇＞甘露醇＞蔗糖。并且研究发现，制剂赋形剂选用山梨醇或山梨醇和其他赋形剂的混合物，稳定性优于原专利。赋形剂的用量实验结果见图1，其最优用量为40-60mg/ml。同时，对制剂的pH值范围也做了大量研究，结果表明最佳pH范围为5.0-7.5，具体实验数据见附图2。并且，本专利对缓冲盐根离子种类也做了大量研究，结果证明稳定性顺序为：Na⁺＞K⁺＞Mg²⁺＞Ca²⁺。

实验研究表明，卡泊芬净或其药学上可用的盐在制剂组合物中的浓度可以为5-250mg/ml，以下实施例为方便与市售产品对比，采用用与市售对照品相同的浓度。

以下用实施例对本发明进行具体描述。

实施例1

表1-1实施例1组合物配方

组分	用量
		卡泊芬净	42mg/ml
山梨醇	30mg/ml
		甘露醇	20mg/ml
磷酸二氢钠	20mM
		氢氧化钠	适量，调至pH至6.6

其制备过程如下：向2500ml烧杯中加入75g山梨醇，50g 甘露醇，1750ml水，加入卡泊芬净，至其最终的定容浓度为42mg/ml，加入磷酸二氢钠至其浓度为20mM，并且用1NNaOH将pH调节至6.6。加注射用水定容。在过滤前，注射液中加入12.5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。滤液经0.22μm钛棒过滤器过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。每瓶以1.25ml的量填充入10ml玻璃小瓶，冷冻干燥，压塞，扎盖，获得注射用卡泊芬净制剂。

由实施例1制得注射用卡泊芬净制剂1000支，通加速试验对其稳定性进行了考察。通过动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对局部刺激性进行了考察。通过与常用输液配伍，观察其外观、有关物质及含量变化考察了其在常用输液中的稳定性。

加速试验：

上市对照品与实施例1样品对比

分别将市售的注射用醋酸卡泊芬净制剂对照品和实施例一的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表1-2和表1-3。

表1-2市售对照品加速试验结果

表1-3试验一样品加速试验结果

通过表1-2和表1-3可以看出，经加速试验考察6个月，实施例1制备的注射用卡泊芬净制剂与已上市的注射用醋酸卡泊芬净制剂比较，外观色泽、pH、溶液澄清度指标相当，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的卡泊芬净注射剂可于室温下保存，稳定性增加。

血管刺激性、肌肉刺激性、过敏性及溶血实验：

血管刺激性：

选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例1注射液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖注射液，每天1次，连续注射7天。

注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表1-4。

表1-4血管刺激性评分及判断标准

结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例1注射液的刺激性，与5％葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。

肌肉刺激性：

取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例1注射液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表1-5中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，

于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表1-5。

表1-5肌肉刺激反应评价标准

结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例1注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。

对豚鼠的致敏作用：

选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例1注射液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静脉注射实施例1注射液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。

结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。

体外溶血性试验：

制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表1-6加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表1-7。

表1-6样品体外溶血试验加样表

表1-7红细胞体外溶血与凝集试验判断标准

结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和实施例1样品各浓度在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度实施例1样品管底沉积的红细胞均能完全分散，表明卡泊芬净注射液无红细胞凝集反应。

血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例1注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。

输液中稳定性实验：

以10.5ml纯化水稀释实施例1制备的注射用卡泊芬净，分别吸取10ml，分别用常用输液：0.9％氯化钠注射液(0.9％NS)、5％葡萄糖注射液(5％GS)、稀释至200ml，使卡泊芬净浓度为0.25mg/ml。分别于25℃，测定时间观察其外观、杂质、含量变化，结果见表1-8。

表1-8注射液稳定性实验

结果表明，实施例1制备的卡泊芬净制剂与常用输液，0.9％氯化钠注射液(0.9％NS)、5％葡萄糖注射液(5％GS)配伍使用，稳定性都较好，因此，该实施例制得样品可以与这些输液配伍使用。

实施例2-实施例10

实施例2-实施例10配方如下表

实施例2-实施例10的制备过程与实施例1的基本相同，均是先向2500ml烧杯中加入所有的赋形剂，1750ml水，加入卡泊芬净至其最终定容浓度为42mg/ml，加入缓冲盐至其浓度，并且用1NNaOH将pH调节至6.6，加注射用水定容。其中实施例10中，苯甲醇和硫代硫酸钠在加入赋形剂后加入。在过滤前，注射液中加入12.5g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤。滤液经0.22μm钛棒过滤器过滤，再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤。每瓶以1.75ml的量填充入10ml玻璃小瓶，冷冻干燥，压塞，扎盖，获得注射用卡泊芬净。以10.5ml纯化水稀释冻干物，进行分析实验。

由实施例2-实施例10制得注射用卡泊芬净1000支，通过加速试验对其稳定性进行了考察。通过动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对局部刺激性进行了考察。通过与常用输液配伍，观察其外观、有关物质及含量变化考察了其在常用输液中的稳定性。加速试验：

按实施例1的方法分别对实施例2-实施例10所得制剂组合物进行加速试验，结果见表2-3～10-3。

表2-3样品加速试验结果

表3-3样品加速试验结果

表4-3样品加速试验结果

表5-3样品加速试验结果

表6-3样品加速试验结果

表7-3样品加速试验结果

表8-3样品加速试验结果

表9-3样品加速试验结果

表10-3样品加速试验结果

通过表1-2和表2-3～表10-3对比可以看出，经加速试验考察6个月，实施例2-实施例10制备的注射用卡泊芬净制剂与已上市的注射用醋酸卡泊芬净制剂比较，外观色泽、pH、溶液澄清度指标相当，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的卡泊芬净注射剂可于室温下保存，稳定性增加。血管刺激性、肌肉刺激性、过敏性及溶血实验：

血管刺激性：

采用与实施例1相同的方法，结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例2～实施例10注射液的刺激性，与5％葡萄糖注射液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。

肌肉刺激性：

采用与实施例1相同的方法，结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实实施例2～实施例10注射液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。

对豚鼠的致敏作用：

采用与实施例1相同的方法，结果表明，静脉注射实施例2～实施例10注射液后，结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。

体外溶血性试验：

采用与实施例1相同的方法，结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和实施例2～实施例10样品各浓度在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度实施例1样品管底沉积的红细胞均能完全分散，表明卡泊芬净注射液无红细胞凝集反应。

血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例2～实施例10注射液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。

输液中稳定性实验：

按实施例1的方法分别对实施例2-实施例10所得制剂组合物进行输液中稳定性实验，结果见表2-8～10-8。

表1-8注射液稳定性实验

表2-8注射液稳定性实验

表3-8注射液稳定性实验

表4-8注射液稳定性实验

表5-8注射液稳定性实验

表6-8注射液稳定性实验

表7-8注射液稳定性实验

表8-8注射液稳定性实验

表9-8注射液稳定性实验

表10-8注射液稳定性实验

上述结果表明，实施例2～实施例10制备的卡泊芬净制剂与常用输液，0.9％氯化钠注射液(0.9％NS)、5％葡萄糖注射液(5％GS)配伍使用，稳定性都较好，因此，该实施例制得样品可以与这些输液配伍使用。

市售注射用醋酸卡泊芬净制剂，密闭的瓶装冻干粉末应储存于2至8℃；在制备病人的输注液之前，溶解液可储存在25℃或25℃以下维持24小时；在静注袋或瓶中的最终用于病人的输注液可储存在25℃或25℃以下维持24小时。而在2至8℃的冰箱中可维持48小时。因为其不稳定性造成储存条件苛刻，给药品流通、患者安全带来隐患。通过以上实验证明，实施例2-实施例10制备的样品稳定性好于市售对照品，安全性好，因此可供临床注射应用。

实施例10还表明，在加入抗氧硫代硫酸钠和局部止疼剂苯甲醇后其药用效果更加理想，而且加速实验的稳定性结果优于实施例1。此外，实验表明抗氧剂还可以选用亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等；止疼剂还可以选用三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，作出具体的改变或变化均属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：包括卡泊芬净或其药学上可用的盐5-250mg/ml、赋形剂5-150mg/ml、缓冲液10-250mM及适量氢氧化钠或盐酸调节pH值为3.0-8.0，其中缓冲剂为硫酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐、乳酸盐或其混合物。

2.根据权利要求1所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：所述赋形剂为山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖或者其混合物，含量为40-60mg/ml。

3.根据权利要求2所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：所述赋形剂为山梨醇或山梨醇与甘露醇、乳糖及蔗糖之一的混合物。

4.根据权利要求3所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：所述赋形剂为山梨醇与甘露醇的混合物。

5.根据权利要求1或2所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：所述缓冲剂为硫酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、乳酸钠或其混合物。

6.根据权利要求3所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：所述缓冲剂为硫酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、乳酸钠或其混合物。

7.根据权利要求4所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：所述缓冲剂为硫酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、乳酸钠或其混合物。

8.根据权利要求1或2所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：pH值为5.0-7.5。

9.根据权利要求8所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：所述缓冲剂为硫酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸钠、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、乳酸钠或其混合物。

10.根据权利要求1或2所述的卡泊芬净注射制剂组合物，其特征在于：还进一步包括药学上可用的抗氧化剂和局部止疼剂。