SA111320735B1 - إيميدازوبيريدازينات مستبدلة - Google Patents
إيميدازوبيريدازينات مستبدلة Download PDFInfo
- Publication number
- SA111320735B1 SA111320735B1 SA111320735A SA111320735A SA111320735B1 SA 111320735 B1 SA111320735 B1 SA 111320735B1 SA 111320735 A SA111320735 A SA 111320735A SA 111320735 A SA111320735 A SA 111320735A SA 111320735 B1 SA111320735 B1 SA 111320735B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- cyclopropyl
- pyridazin
- methylbenzamide
- imidazo
- Prior art date
Links
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 633
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 3,3,3-trifluoropropyl Chemical group 0.000 claims description 787
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 770
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 686
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 323
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 189
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 119
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 111
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 103
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 67
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 claims description 49
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 25
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- UTJOZVQZEZJWFR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC1CC1 UTJOZVQZEZJWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- OZRDXUOQFSBURS-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound C1=CC=C(C(N)=O)C(C)=C1C1CC1 OZRDXUOQFSBURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 claims description 7
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 3
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101001104102 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Proteins 0.000 claims 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100040092 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Human genes 0.000 claims 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 469
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 260
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 182
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 119
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 88
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 29
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- NAUOUPATZLZONR-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound NC1=CC=NN2C=CN=C12 NAUOUPATZLZONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000011161 development Methods 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 17
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 238000001946 ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IASIJDXUZOLTAH-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1CC1 IASIJDXUZOLTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 7
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000005067 remediation Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000017205 mitotic cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001407 sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QYTSIBBNZWTHMZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1F QYTSIBBNZWTHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSFRKRKCGOHTJB-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=C(Br)C2=NC=C(I)N21 CSFRKRKCGOHTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000004942 imidazo[1,2-b]pyridazines Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OJUAZAZYZJBJBT-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CNC1=CC(Cl)=NN2C(I)=CN=C12 OJUAZAZYZJBJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1F RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATTXXSOXZICWQJ-UHFFFAOYSA-N 2-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC(I)=CN21 ATTXXSOXZICWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HULPYSWCOQYXBS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Cl)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 HULPYSWCOQYXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITQAGWRCXRRJLY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-n-(2-methylpropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound CC(C)CNC1=CC(Cl)=NN2C(I)=CN=C12 ITQAGWRCXRRJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032157 Adenylate cyclase type 10 Human genes 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 3
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- PTUMVGFMLYYJDW-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-fluorophenyl)methoxy-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC(F)=CC=C1Br PTUMVGFMLYYJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazine-2-thione Chemical compound SC1=CN=CC=N1 HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGTBZIYYVCOVGG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound CC(CC=1N=C2N(N=CC=C2N)C=1)C RGTBZIYYVCOVGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDXKLPVDOLDOOT-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1C(N)=O SDXKLPVDOLDOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C(N)=C1 QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGVRHDQMTMPAEZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1F BGVRHDQMTMPAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1 KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OFRNYEFBUSPDRM-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-chlorophenoxy)-8-(thian-4-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=CC(Cl)=CC=4)C=C(NCC4CCSCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 OFRNYEFBUSPDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOZRYLSDXSNUMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-bromo-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Br)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 LOZRYLSDXSNUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHHJXOHKRXQGOB-UHFFFAOYSA-N 4-[6-bromo-8-(thian-4-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Br)C=C(NCC4CCSCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 FHHJXOHKRXQGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDOWIRFKAHKIDS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Br)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 FDOWIRFKAHKIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKKFBPVKGJCKBM-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzaldehyde Chemical compound N=1N2C(C=3C=CC(C=O)=CC=3)=CN=C2C(NCC(C)(O)C)=CC=1OC1=CC=CC=C1 KKKFBPVKGJCKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEYQMWSESURNPP-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(O)C=C1 QEYQMWSESURNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECLKVXODNUVIB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-2-cyclopropyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CNC(C2CC2)=N1 SECLKVXODNUVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229910052766 Lawrencium Inorganic materials 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- AFHOBSCDNXGFMO-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC=C1B(O)O AFHOBSCDNXGFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTCXJLROIZMSEK-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-[tri(propan-2-yl)silyloxymethyl]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OCC1=CC(F)=CC=C1B(O)O UTCXJLROIZMSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCCCC1 XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005272 metallurgy Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 2
- SVALSHAHFMBAEX-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 SVALSHAHFMBAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N n-fluoroaniline Chemical compound FNC1=CC=CC=C1 MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical class CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- HXGZPMHPSBJMKB-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=CC=C1Br HXGZPMHPSBJMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKKHCBCEHVVFW-UHFFFAOYSA-N (2-methyloxolan-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCO1 DLKKHCBCEHVVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N (2-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1S FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1B(O)O IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical class C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTYZCJCSMAPTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxin-6-ylboronic acid Chemical compound O1C=COC2=CC(B(O)O)=CC=C21 HBTYZCJCSMAPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREOONMJIVUPMI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1COCCO1 PREOONMJIVUPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBMICJVJIETOV-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1N1N=CC=C1 BJBMICJVJIETOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBHUSKSWSCXTM-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CNC1=CC(Br)=NN2C(I)=CN=C12 IUBHUSKSWSCXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFTNBHGUHBQZGR-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-6-(3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1N2C(C=3C=CC(=CC=3)C3OCCO3)=CN=C2C(NCC(C)(O)C)=CC=1OC1=CC=CC(F)=C1 AFTNBHGUHBQZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWBPYQBESPNAG-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-6-(3-fluorophenyl)sulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1N2C(C=3C=CC(=CC=3)C3OCCO3)=CN=C2C(NCC(C)(O)C)=CC=1SC1=CC=CC(F)=C1 DIWBPYQBESPNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLVWPSRZHYLLA-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-6-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(O)C)=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C1OCCO1 QXLVWPSRZHYLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMLIPSMGVCIIT-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-6-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical group C=1N=C2C(NCC(C)(O)C)=CC(C=3C=CN=CC=3)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C1OCCO1 CGMLIPSMGVCIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTTHXECCTVSYTD-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[4-(2-cyclopropyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-6-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(O)C)=CC(C=3C=CN=CC=3)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C(N1)=CN=C1C1CC1 RTTHXECCTVSYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRQHLWUGEZWMFF-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(O)C)=CC(Cl)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C1OCCO1 CRQHLWUGEZWMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDSGTVXUHPPLK-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanethiol Chemical compound CC(S)N1CCOCC1 ZMDSGTVXUHPPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKOWPMASDEYNK-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylsulfonylethanamine Chemical compound CC(N)S(=O)(=O)N1CCOCC1 XOKOWPMASDEYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MACMNSLOLFMQKL-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanyltriazole Chemical compound SN1C=CN=N1 MACMNSLOLFMQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CNN=1 NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1C QWBBPBRQALCEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRVQUXEBQKVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S)=C1 PQRVQUXEBQKVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRARBIVGEMRF-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]ethanol Chemical compound OCCNC1=CC(Br)=NN2C(I)=CN=C12 SXVRARBIVGEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOTUJPKBAIACF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1S MAOTUJPKBAIACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUVEYAZTOUCEJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS(N)(=O)=O DGUVEYAZTOUCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKIADFDXOCBRV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1Cl FJKIADFDXOCBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIENEZQWQPFHQN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1Cl YIENEZQWQPFHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- OXXHRLOTYJWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1h-imidazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C=2NC(=NC=2)C2CC2)C=C1 OXXHRLOTYJWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDWJJVVEYQXTI-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C=CB1OCCO1 BFDWJJVVEYQXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHEKZGQIHWVRFW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[8-(2-methylpropylamino)-6-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzonitrile Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(C=3C=CC=CC=3)=NN2C=1C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 JHEKZGQIHWVRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWNWVKXVJLZBPH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(F)C(S)=C1 UWNWVKXVJLZBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHPMVZYZDQLDN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(F)C(O)=C1 XEHPMVZYZDQLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSTYQALWKOGXOV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropan-1-amine Chemical compound COC(C)(C)CN ZSTYQALWKOGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYJYCLCOQMNOY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-propan-2-ylphenol Chemical compound COC1=C(O)C=CC=C1C(C)C JMYJYCLCOQMNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQCVYHSKABCYON-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1O PQCVYHSKABCYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZWXMTUNTHZTNIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridazin-3-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CN=N1 ZWXMTUNTHZTNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMYOJKZXYZSSB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridazin-3-ylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CN=N1 NQMYOJKZXYZSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXYRAJEQZFHJG-UHFFFAOYSA-N 2-pyridazin-3-ylbenzonitrile Chemical compound N1=NC=CC=C1C1=C(C#N)C=CC=C1 VMXYRAJEQZFHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NGZVNONVXYLYQW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropan-1-amine Chemical compound NCCC(F)(F)F NGZVNONVXYLYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFYVNHDFVIPZHV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC(F)=CC(S)=C1 LFYVNHDFVIPZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(F)=C1 HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWDARKUZCSXNI-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)CNC1=CC(Cl)=NN2C(I)=CN=C12 LKWDARKUZCSXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXBVCUNMIPAPD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-n-(2-methylpropyl)-6-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(C=3C=CN=CC=3)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C1OCCO1 FJXBVCUNMIPAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWHPLDJOTXITEK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-cyclopropyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n-(2-methylpropyl)-6-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(C=3C=CN=CC=3)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C(N1)=CN=C1C1CC1 FWHPLDJOTXITEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTDBVVVCFFYSNM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-cyclopropyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n-(oxan-2-ylmethyl)-6-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C1CCCOC1CNC(C1=NC=2)=CC(C=3C=CN=CC=3)=NN1C=2C(C=C1)=CC=C1C(N1)=CN=C1C1CC1 PTDBVVVCFFYSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBRDIIGPFDBUFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(cyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-8-(2-methylpropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(C(=O)NCCO)=NN2C=1C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 NBRDIIGPFDBUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSSSYDVRQSDSG-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=C)=C1 IFSSSYDVRQSDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1F LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHBKGYVIHTBDG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(F)=C1 DPHBKGYVIHTBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRRSYCJFFOUSFM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC(F)=CC(S)=C1 VRRSYCJFFOUSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AIOUQYUFHADEHR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CN=C1C(N)=O AIOUQYUFHADEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N)=C1 XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGBIPKOKCSUCL-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(N)=C1 QMGBIPKOKCSUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMVGNWHSXIDKT-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(O)=C1 GZMVGNWHSXIDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CLGGPCCAPPVNKG-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2-amino-4-fluorophenyl)sulfanyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C(=CC(F)=CC=4)N)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 CLGGPCCAPPVNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRKHBMUYNHAFR-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2-aminophenoxy)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C(=CC=CC=4)N)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 PMRKHBMUYNHAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQCDUBHQPDGQE-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2-chloro-3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C(=C(F)C=CC=4)Cl)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 SWQCDUBHQPDGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUKQNUXHMFWIO-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2-chloro-4-fluoroanilino)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C(=CC(F)=CC=4)Cl)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ZJUKQNUXHMFWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXAAERYILCNDB-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(3-chloroanilino)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C=C(Cl)C=CC=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 CGXAAERYILCNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKMLDXUNAJFCS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(3-cyanophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=C(C=CC=4)C#N)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 RPKMLDXUNAJFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHZFEEZRJSIXPK-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-chloro-3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=C(F)C(Cl)=CC=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 XHZFEEZRJSIXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMSAXMFRLBOPW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-chloroanilino)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(Cl)=CC=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 KZMSAXMFRLBOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFZDJHWJIPNKA-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-chlorophenoxy)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=CC(Cl)=CC=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 VEFZDJHWJIPNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBDWQZKQCDFUBA-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(4-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzaldehyde Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(O)C)=CC(C=3C=CC(F)=CC=3)=NN2C=1C1=CC=C(C=O)C=C1 ZBDWQZKQCDFUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XANWKJZOPPBDHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(5-chloro-2-methylanilino)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1NC1=NN2C(C=3C=C(C)C(C(=O)NC4CC4)=CC=3)=CN=C2C(NCC(C)(C)O)=C1 XANWKJZOPPBDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HERBRAOUQDOUQV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(5-cyanopyridin-3-yl)-8-(2-methylpropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(C=3C=C(C=NC=3)C#N)=NN2C=1C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 HERBRAOUQDOUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUJASTWHLGGGT-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(5-cyanopyridin-3-yl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)C=2C=C(C=NC=2)C#N)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ITUJASTWHLGGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFQZOCBCIXENP-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(cyclohexen-1-yl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropylbenzenecarbothioamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(O)C)=CC(C=3CCCCC=3)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C(=S)NC1CC1 ZMFQZOCBCIXENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZFQYHYDQOVJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C1=NN2C(C=3C=CC(C=O)=CC=3)=CN=C2C(NCCC(F)(F)F)=C1 UFZFQYHYDQOVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYQQHKSETLNNJA-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC=CC(C2=NN3C(C=4C=CC(C=O)=CC=4)=CN=C3C(NCCC(F)(F)F)=C2)=C1 HYQQHKSETLNNJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLOFJKPLANCFV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-(2-methylpropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(Cl)=NN2C=1C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 CNLOFJKPLANCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZPXZSHVQSHOQD-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-(2-methylpropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropylbenzamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(Cl)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1CC1 FZPXZSHVQSHOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZHAOJXENHDLL-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Cl)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 YYZHAOJXENHDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFVATUZVCGJEC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-3-methoxybenzamide Chemical compound C=1C=C(C=2N3N=C(Cl)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CC1 OFFVATUZVCGJEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSWBHPCCAPTKF-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-(oxan-2-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Cl)C=C(NCC4OCCCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 YCSWBHPCCAPTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARORNTYIKTRNK-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-(thiophen-2-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1C1=CN=C2N1N=C(Cl)C=C2NCC1=CC=CS1 KARORNTYIKTRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXRHFSTXSPLDM-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-3-methoxybenzamide Chemical compound C=1C=C(C=2N3N=C(Cl)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CC1 ZRXRHFSTXSPLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZGLQDRXPZCECT-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropylbenzamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(O)C)=CC(Cl)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1CC1 TZGLQDRXPZCECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFBMLWKZCMDJH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-[(2-methyloxolan-2-yl)methylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Cl)C=C(NCC4(C)OCCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 UQFBMLWKZCMDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVWOGCOBMFKNQ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-chloro-8-[(4-methylmorpholin-2-yl)methylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound C1N(C)CCOC1CNC1=CC(Cl)=NN2C1=NC=C2C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 NFVWOGCOBMFKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYQNFCJQTUXOD-MRXNPFEDSA-N 4-[6-chloro-8-[[(2r)-oxolan-2-yl]methylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Cl)C=C(NC[C@@H]4OCCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 VSYQNFCJQTUXOD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FLJPRGOWKMZTFI-RBUKOAKNSA-N 4-[6-chloro-8-[[(2s)-2-[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2-hydroxyethyl]amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropylbenzamide Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H](O)CNC1=CC(Cl)=NN2C1=NC=C2C1=CC=C(C(=O)NC2CC2)C=C1 FLJPRGOWKMZTFI-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- JXNABYABIAVWPE-UHFFFAOYSA-N 4-[8-(2-methylpropylamino)-6-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzaldehyde Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(C=3C=CN=CC=3)=NN2C=1C1=CC=C(C=O)C=C1 JXNABYABIAVWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEVTBSFBDBQRD-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-6-(2-methylpyrazol-3-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCC(C)(C)N)C3=NC=2)C=2N(N=CC=2)C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 IZEVTBSFBDBQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOBVRJYQOMREI-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-6-(3-fluorophenyl)sulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C=C(F)C=CC=4)C=C(NCC(C)(C)N)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ZIOBVRJYQOMREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONLZOGPSBJRMX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-6-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCC(C)(C)N)C3=NC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 OONLZOGPSBJRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMPJBIFBYDKELV-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(Cl)C=C(NCC(C)(C)N)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 JMPJBIFBYDKELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPAYYHBMPHYHR-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenylsulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzaldehyde Chemical compound N=1N2C(C=3C=CC(C=O)=CC=3)=CN=C2C(NCC(C)(O)C)=CC=1SC1=CC=CC=C1 KFPAYYHBMPHYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCAKOFFLWVGEA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)NC1CC1 OJCAKOFFLWVGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXKNWUHGXAYII-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1CC1 SBXKNWUHGXAYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1F XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILPCSMEKCBYFO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NN=C1 XILPCSMEKCBYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCDTNNLXUMYFQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1N JLCDTNNLXUMYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJOSIHYVLHIER-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1O CKJOSIHYVLHIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 5j49q6b70f Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- BVXSGNHDNBVQNJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Br)C=C(Br)C2=NC=C(I)N21 BVXSGNHDNBVQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBQQFUSXNTPKU-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromoimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Br)C=C(Br)C2=NC=CN21 VDBQQFUSXNTPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFDBKBCUYTXJR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-n-(2-methylpropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC(Cl)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C1OCCO1 HYFDBKBCUYTXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNCWFZNEXNXJP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-n-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C=1N=C2C(NCCC(F)(F)F)=CC(Cl)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C1OCCO1 ASNCWFZNEXNXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTUNMTZEFCSWLC-KRWDZBQOSA-N 6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]-n-[[(2s)-oxolan-2-yl]methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C12=NC=C(C=3C=CC(=CC=3)C=3NC(=NC=3)C3CC3)N2N=C(Cl)C=C1NC[C@@H]1CCCO1 DTUNMTZEFCSWLC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JUFWDTQQQULFFA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-n-(2-methoxy-2-methylpropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound COC(C)(C)CNC1=CC(Cl)=NN2C(I)=CN=C12 JUFWDTQQQULFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEBNDJHAGGCIIB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-n-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound FC(F)(F)CCNC1=CC(Cl)=NN2C(I)=CN=C12 VEBNDJHAGGCIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFGBZDTWUFIDR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-n-(oxan-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C12=NC=C(I)N2N=C(Cl)C=C1NCC1CCCCO1 LFFGBZDTWUFIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USLMQUUBJVRUGX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-n-(thiophen-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C12=NC=C(I)N2N=C(Cl)C=C1NCC1=CC=CS1 USLMQUUBJVRUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTRFLZUSZAVLKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-n-[(2-methyloxolan-2-yl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C=1C(Cl)=NN2C(I)=CN=C2C=1NCC1(C)CCCO1 OTRFLZUSZAVLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGFDTPZYDXOOMZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-n-[(2-methylpyrazol-3-yl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound CN1N=CC=C1CNC1=CC(Cl)=NN2C1=NC=C2I QGFDTPZYDXOOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYVWOESWUGYANU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-iodo-n-[(4-methylmorpholin-2-yl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C1N(C)CCOC1CNC1=CC(Cl)=NN2C1=NC=C2I UYVWOESWUGYANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTJLVYMSQLYIY-ZETCQYMHSA-N 6-chloro-3-iodo-n-[[(2s)-oxolan-2-yl]methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Chemical compound C12=NC=C(I)N2N=C(Cl)C=C1NC[C@@H]1CCCO1 VFTJLVYMSQLYIY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HTRLNWYWOKWCLV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(F)N=C1 HTRLNWYWOKWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000682719 Adina Species 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000233788 Arecaceae Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010006585 Bunion Diseases 0.000 description 1
- 101100001642 Caenorhabditis elegans amt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100491149 Caenorhabditis elegans lem-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100346631 Caenorhabditis elegans msrp-7 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000025596 Cassia laevigata Species 0.000 description 1
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- 101000790711 Chlamydomonas reinhardtii Uncharacterized membrane protein ycf78 Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013457 Dissociation Diseases 0.000 description 1
- 101100099925 Drosophila melanogaster Tollo gene Proteins 0.000 description 1
- 101100442150 Drosophila melanogaster dally gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- 101001116774 Homo sapiens Methionine-R-sulfoxide reductase B2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 241000336847 Luda Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 102100024862 Methionine-R-sulfoxide reductase B2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010027783 Moaning Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- BKBXKPQAZUUQHA-UHFFFAOYSA-N N-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NB1OC(C(O1)(C)C)(C)C BKBXKPQAZUUQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUTIKJXKJAEAKY-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-phenoxy-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=CC=CC=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 DUTIKJXKJAEAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNSUPAYXOZACOU-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-3-hydroxy-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenylsulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound N=1N2C(C=3C(=CC(=CC=3)C(=O)NC3CC3)O)=CN=C2C(NCC(C)(O)C)=CC=1SC1=CC=CC=C1 CNSUPAYXOZACOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGMSTIQIVPFMGN-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenyl)sulfanyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-3-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC(C(=O)NC2CC2)=CC=C1C(N1N=2)=CN=C1C(NCCC(F)(F)F)=CC=2SC1=CC=CC(F)=C1 ZGMSTIQIVPFMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLIQHNMBZCNTR-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-4-[6-(4-fluoro-2-hydroxyanilino)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C(=CC(F)=CC=4)O)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 DMLIQHNMBZCNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTKNUPLTWVCBHU-UHFFFAOYSA-N OBO.CC(C)(O)C(C)(C)O Chemical compound OBO.CC(C)(O)C(C)(C)O UTKNUPLTWVCBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 101100150299 Penicillium chrysogenum SREP gene Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 101710185016 Proteasome-activating nucleotidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100033192 Puromycin-sensitive aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 101710083411 Puromycin-sensitive aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241001620634 Roger Species 0.000 description 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 1
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDGQMHVPOLLDL-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)NC1CC1 CRDGQMHVPOLLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRPDYXXIVYAAJ-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)NC1CC1 WCRPDYXXIVYAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJYYVSIRDJVQJW-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 QJYYVSIRDJVQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCNOFNVHZOFOW-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC(F)=CC=C1B(O)O WDCNOFNVHZOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N [Br].[I] Chemical compound [Br].[I] KURZCZMGELAPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CLQZEZFINZCXFG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1,4-triol Chemical compound OCCCC(O)O CLQZEZFINZCXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diamine Chemical compound CC(N)C(C)N GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- PFURGBBHAOXLIO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCCC1O PFURGBBHAOXLIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1CC1 JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N desipramine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- KYCIUIVANPKXLW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(2-phenoxyethyl)-(thiophen-2-ylmethyl)azanium Chemical compound C=1C=CSC=1C[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 KYCIUIVANPKXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007688 edging Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N epothilone b Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@]2(C)CCC[C@@H]([C@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- ZHOGHWVKKXUAPI-UHFFFAOYSA-N fluorooxy(phenyl)borinic acid Chemical compound FOB(O)C1=CC=CC=C1 ZHOGHWVKKXUAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-DIFDVCDBSA-N isodrin Chemical compound C1[C@@H]2C=C[C@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-DIFDVCDBSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002415 kinetochore Anatomy 0.000 description 1
- 235000020129 lassi Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ATVCAUUSVKIWJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-(cyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC=C1C1=NN2C(C=3C=C(C)C(C(=O)NC4CC4)=CC=3)=CN=C2C(NCC(C)(C)O)=C1 ATVCAUUSVKIWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002912 morpholin-4-ylsulfonyl group Chemical group O1C([H])([H])C([H])([H])N(S(=O)(=O)[*])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UALORLCYRCEIME-LJQANCHMSA-N n-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-(2-methylpyrazol-3-yl)-8-[[(2r)-oxolan-2-yl]methylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NC[C@@H]4OCCC4)C3=NC=2)C=2N(N=CC=2)C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 UALORLCYRCEIME-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ASGTXDHKYSHFRS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-methylsulfanyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound N12N=C(SC)C=C(NCCC(F)(F)F)C2=NC=C1C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ASGTXDHKYSHFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEWRUGYCGXGDCJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-phenylsulfanyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzenecarbothioamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C=CC=CC=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=S)NC1CC1 CEWRUGYCGXGDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWCQYRJNVWADI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-phenylsulfanyl-8-(thian-4-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C=CC=CC=4)C=C(NCC4CCSCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 URWCQYRJNVWADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHVRRMYZYKJBP-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-(2-methylpropylamino)-6-phenylsulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound N=1N2C(C=3C=C(C)C(C(=O)NC4CC4)=CC=3)=CN=C2C(NCC(C)C)=CC=1SC1=CC=CC=C1 KBHVRRMYZYKJBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLXHYDFMMZICO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(2-fluoroanilino)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C(=CC=CC=4)F)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ANLXHYDFMMZICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJBPMYPAZYZNR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(2-fluoroanilino)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C(=CC=CC=4)F)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 VXJBPMYPAZYZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIBZLYLRDUCBY-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(2-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C(=CC=CC=4)F)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 UIIBZLYLRDUCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIPHEDIIOSBCT-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(2-fluorophenyl)sulfanyl-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C(=CC=CC=4)F)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 LMIPHEDIIOSBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVEXUTPEPUOJCU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(2-hydroxyethylsulfanyl)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SCCO)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 KVEXUTPEPUOJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXLDUXXLRWNEY-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(2-hydroxyphenyl)sulfanyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C(=CC=CC=4)O)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 JYXLDUXXLRWNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTKOUIDKLSOAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(2-methoxyphenoxy)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=NN2C(C=3C=C(C)C(C(=O)NC4CC4)=CC=3)=CN=C2C(NCCC(F)(F)F)=C1 CRTKOUIDKLSOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTOBYGMBTXNFB-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(2-methoxyphenyl)sulfanyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1SC1=NN2C(C=3C=C(C)C(C(=O)NC4CC4)=CC=3)=CN=C2C(NCCC(F)(F)F)=C1 YKTOBYGMBTXNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKKYTQGYPLNJO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3,4-difluoroanilino)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C=C(F)C(F)=CC=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 AMKKYTQGYPLNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGLLUUYSGRORPB-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3,4-difluorophenyl)sulfanyl-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C=C(F)C(F)=CC=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 QGLLUUYSGRORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGJQQYJEDVCHZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3,5-difluoroanilino)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C=C(F)C=C(F)C=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 FIGJQQYJEDVCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZERKWWBTNONCCE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3,5-difluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=C(F)C=C(F)C=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ZERKWWBTNONCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGCZEAGSDIYFM-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3,5-dimethylphenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCC(C)(C)O)=C2)=C1 DTGCZEAGSDIYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NREHQOOKBKDNPA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C(=C(F)C=CC=4)C)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 NREHQOOKBKDNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAJNBGGUEPHFEZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluoro-5-methylanilino)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC(NC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCC(C)(C)O)=C2)=C1 LAJNBGGUEPHFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJPYPUOKBZKBIN-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluoro-5-methylphenoxy)-8-(thian-4-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC(OC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCC3CCSCC3)=C2)=C1 ZJPYPUOKBZKBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NATSWSNSBBFYKO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluoro-5-methylphenyl)sulfanyl-8-(thian-4-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC(SC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCC3CCSCC3)=C2)=C1 NATSWSNSBBFYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLASFKKWWVWGPB-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-(2-hydroxyethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=C(F)C=CC=4)C=C(NCCO)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 YLASFKKWWVWGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UICZQHUJEIPITP-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=C(F)C=CC=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 UICZQHUJEIPITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESRLTXDFMIMTL-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-(thian-4-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=C(F)C=CC=4)C=C(NCC4CCSCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 HESRLTXDFMIMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UISCUPDKVBCQMK-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=C(F)C=CC=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 UISCUPDKVBCQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKHYJKWGYVFOU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenyl)sulfanyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C=C(F)C=CC=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 FHKHYJKWGYVFOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFQSIQTXJFJIDI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenyl)sulfinyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)S(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 KFQSIQTXJFJIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QANSCOIGAZIDDM-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenyl)sulfonyl-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)S(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 QANSCOIGAZIDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIBPOONXQTZJD-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-hydroxyphenyl)sulfanyl-8-(thian-4-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C=C(O)C=CC=4)C=C(NCC4CCSCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 LMIBPOONXQTZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFQOZRAGNHSXQW-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(3-methoxyphenoxy)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCCC(F)(F)F)=C2)=C1 FFQOZRAGNHSXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOINPJAUCUUOPE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluoro-2-methylphenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 MOINPJAUCUUOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUVNJWZHGOFNIA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluoro-3-methylphenyl)sulfanyl-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(SC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCC(C)(C)O)=C2)=C1 ZUVNJWZHGOFNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMKRDFSVDQHTR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluoroanilino)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(F)=CC=4)C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 RKMKRDFSVDQHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQKUKUSTXITZCI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluoroanilino)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(NC=4C=CC(F)=CC=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 DQKUKUSTXITZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGYRKMWORQQRPO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluorophenoxy)-8-(thian-4-ylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4C=CC(F)=CC=4)C=C(NCC4CCSCC4)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 JGYRKMWORQQRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJUNGZNQYXJFL-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluorophenyl)-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 OCJUNGZNQYXJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXILSCMYSFHIK-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 OAXILSCMYSFHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTXJUABQDUWIL-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NC2CC2)=CC=C1C(N1N=2)=CN=C1C(NCC(C)(C)O)=CC=2C1=CC=C(F)C=C1 JZTXJUABQDUWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRJPPIAXYWTEPK-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-(4-fluorophenyl)-8-[(4-methylmorpholin-2-yl)methylamino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound C1N(C)CCOC1CNC1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN2C1=NC=C2C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 MRJPPIAXYWTEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMSYEFPCMQVGB-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCCC(F)(F)F)C3=NC=2)C=2C(=CC=CC=2)CO)=CC=C1C(=O)NC1CC1 LWMSYEFPCMQVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVJVSOIXIAFCS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NC2CC2)=CC=C1C(N1N=2)=CN=C1C(NCCC(F)(F)F)=CC=2C1=CC=CC=C1CO SJVJVSOIXIAFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKQVCLABMLUOM-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[6-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-8-(3,3,3-trifluoropropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzenecarbothioamide Chemical compound OCC1=CC=CC(C2=NN3C(C=4C=CC(=CC=4)C(=S)NC4CC4)=CN=C3C(NCCC(F)(F)F)=C2)=C1 YEKQVCLABMLUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SANAWCGWROTZLJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-(2-methylpropylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)C)=CC=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1CC1 SANAWCGWROTZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCWWBPPLWBZFP-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-(3-hydroxypropylamino)-6-(2-methylpyrazol-3-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCCCO)C3=NC=2)C=2N(N=CC=2)C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ZPCWWBPPLWBZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSFRVDRNQIUTEA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)C=2CCNCC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 ZSFRVDRNQIUTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVGCVSFSAHIFJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(1h-pyrazol-5-yloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(OC=4NN=CC=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 SZVGCVSFSAHIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIXJODYWGFFCH-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-hydroxyphenyl)sulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C=C(O)C=CC=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 UYIXJODYWGFFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZASSUQCVVOFI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-methoxyphenyl)sulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(SC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCC(C)(C)O)=C2)=C1 GXZASSUQCVVOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLLQTQSVUFGBA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-propan-2-ylphenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(OC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCC(C)(C)O)=C2)=C1 HBLLQTQSVUFGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOUXPRZODPDMI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-propan-2-ylphenyl)sulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(SC2=NN3C(C=4C=C(C)C(C(=O)NC5CC5)=CC=4)=CN=C3C(NCC(C)(C)O)=C2)=C1 GHOUXPRZODPDMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZAHVVNHOVQPI-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(4-methoxyphenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=NN2C(C=3C=C(C)C(C(=O)NC4CC4)=CC=3)=CN=C2C(NCC(C)(C)O)=C1 KIZAHVVNHOVQPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWLTSKODBVINV-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 LFWLTSKODBVINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBRXLWSWOPZJG-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-methylsulfonylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)S(C)(=O)=O)=CC=C1C(=O)NC1CC1 HVBRXLWSWOPZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRRQSZBLSQIGO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 XGRRQSZBLSQIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLXHMRFXAGGFBA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(O)C)=CC(C=3C=CC=CC=3)=NN2C=1C(C=C1)=CC=C1C(=O)NC1CC1 KLXHMRFXAGGFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSRWNHKWIWIDU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-pyrazin-2-ylsulfanylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(C=2N3N=C(SC=4N=CC=NC=4)C=C(NCC(C)(C)O)C3=NC=2)=CC=C1C(=O)NC1CC1 WMSRWNHKWIWIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRYUHYPKWWEKY-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-6-(2-methylpyrazol-3-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(C)OC)=CC(C=3N(N=CC=3)C)=NN2C=1C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 MNRYUHYPKWWEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHYLIMSSZBNCY-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-6-pyridin-4-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide Chemical compound C=1N=C2C(NCC(C)(C)OC)=CC(C=3C=CN=CC=3)=NN2C=1C(C=C1C)=CC=C1C(=O)NC1CC1 QZHYLIMSSZBNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N n-methoxyaniline Chemical compound CONC1=CC=CC=C1 NSBIQPJIWUJBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025426 neoplasm of thorax Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008601 oleoresin Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001615 p wave Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- ZYNMJJNWXVKJJV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxybenzene Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1 ZYNMJJNWXVKJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTURSMUPRYMLJE-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1CCCN1 BTURSMUPRYMLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000001846 repelling effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950008445 sagopilone Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- XVSFHIIADLZQJP-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1-thiolate Chemical compound [Na+].CCC[S-] XVSFHIIADLZQJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000024355 spindle assembly checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000019130 spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWCWSADJWHZJOL-UHFFFAOYSA-N thian-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCSCC1 AWCWSADJWHZJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003957 thoracic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Paper (AREA)
Abstract
إيميدازوبيريدازينات مستبدلة SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDAZINES الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات (compounds) imidazopyridazine مستبدلة من الصيغة العامة I:I التي فيها R3، R5، وA هم حسب التحديد في عناصر الحماية، كما يتعلق بطرق (methods) لتحضير المركبات (compounds) المذكورة، ويتعلق بتركيبات دوائية (pharmaceutical compositions) وباتحادات (combinations) تشتمل على المركبات (compounds) المذكورة وباستخدام (use) المركبات (compounds) المذكورة لتصنيع تركيبة دوائية (pharmaceutical composition) لمعالجة أو الوقاية من مرض، بالتحديد اضطراب فرط الانقسام و/أو مرض اضطراب تكّون الأوعية الدموية، كعامل وحيد أو في اتحاد مع مقومات نشطة (active ingredients) أخرى.
Description
١ إيميدازوبيريدازينات مستبدلة
Substituted imidazopyridazines الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات imidazopyridazine مستبدلة من الصيغة العامة () كما وصف وتحدد clin كما يتعلق بطرق (methods) لتحضير المركبات المذكورة؛ ويتعلق بتركيبات دوائية (pharmaceutical compositions) وباتحادات (combinations) مشتملة على المركبات ٠ المذكورة» باستخدام المركبات المذكورة لتصنيع تركيبة دوائية لمعالجة أو الوقاية من مرض؛ وكذلك بمركبات وسطية (intermediate compounds) مفيدة في تحضير المركبات المذكورة. يتعلق الاختراع الحالي بمركبات كيميائية (chemical compounds) تثبط Mps-1 (مغزل : أحادي القطبية ((Monopolar Spindle 1( ١ (معروف أيضا بأنه Tyrosine Threonine (TTK «Kinase . إن Ble Mps-1 عن Ser/Thr kinase مزدوج الخصوصية يلعب دورا ٠ أساسيا في تنشيط نقطة فحص فتيلية (معروفة أيضا بنقطة فحص مغزل؛ نقطة فحص تجميع مغزل) وبذلك يمكن ضمان فصل chromosome ملائم o الانقسام الفتيلي [Abrieu A et Cell, 2001, 106, 83-93] ..لة. تستطيع كل خلية انقسامية أن تضمن فصل متساوي لأجل chromosomes منسوخة إلى خليتين وليدتين. عند بداية الانقسام الفتيلي؛ ترتبط chromosomes عند حاملات الحركية الخاصة بها مع أنيبيبات دقيقة من جهاز الغزل. إن ١٠ نقطة الفحص الفتيلية هي A مراقبة نشطة عند وجود حاملات الحركية غير المرتبطة وتمنع دخول الخلايا الفتيلية في الطور الانفصالي وبذلك يكتمل الانقسام الخلوي مع chromosomes غير المرتبطة: [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-25 Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. ;31 ya To ارتباط كل حاملات الحركية بطريقة مزدوجة صحيحة؛ أي ثائية lll صحيحة مع المغزل الفتيلي؛ تقبل نقطة الفحص وتدخل الخلية في الطور الانفصالي وتتجه نحو الانقسام الفتيلي. تتكون نقطة الفحص الفتيلية من شبكة معقدة بها عدد من proteins الأساسية؛ متضمنة أعضاء من عائلات MAD (ناقصة إيقاف الانقسام الفتيلي» 1-3 Bubs (MAD (تبرعم لم يقبطه Mps-1 kinase «yas protein CENP-E «(Bub 1-3 «benzimidazole v وكذلك مكونات أخرى؛ يكون العديد مما ذكر مفرط الإظهار في الخلايا الاتقسامية (مثلا خلايا السرطان) والأنسجة: [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. في إرسال إشارة نقطة الفحص الفتيلية بواسطة Mps-1 kinase يتضح الدور الرئيسي لنشاط
Mps-1 الصفات الوراثية الكيميائية وكذلك المثبطات الكيميائية لأجل hRNA إسكات © ‘kinase [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, 2415: Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al, EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]. هناك دليل واضح يربط بين وظيفة نقطة الفحص الفتيلية القليلة أو غير المكتملة واختلال ٠ الصيغة الصبغية وتكون الأورام: [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW,
Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. على العكس من ذلك؛ يمكن إدراك أن التثبيط الكامل لنقطة الفحص الفتيلية يؤدي إلى فصل في خلايا الورم: WAY الموت المبرمج 3,8) chromosome خاطئ شديد لأجل ٠ [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema
RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance
Updates, 2007, 10, 162-81]. أو Mps-1 kinase لهذاء فإن إلغاء نقطة الفحص الفتيلية خلال التثبيط الفارماكولوجي لأجل الاضطرابات الانقسامية dallas أسلوبا جديدا في (hey لنقطة الفحص الفتيلية (gal مكونات ٠ الأورام السرطانية والسرقومات وسرطانات الدم والسرطانات Jie متضمنة الأورام الصلبة الليمفاوية أو اضطرابات أخرى مصاحبة لانقسام خلوي غير متحكم فيه. أو taxanes «vinca alkaloids إن العقاقير المرسخة المضادة للانقسام الفتيلي مثل الذي يحث توقف الانقسام الفتيلي إما بتثبيت أو نزع تثبيت SAC تنشط epothilones الأشقاء لتشكيل خليتين chromatids ديناميكيات الأنبوب الدقيق. إن هذا التوقف يمنع فصل Yo وليدتين. إن التوقف الممتد في الانقسام الفتيلي يدقع خلية إما إلى مخرج الانقسام الفتيلي بدون أو إلى إخفاق تام للانقسام الفتيلي مما يؤدي إلى موت الخلية. على العكس من cytokines
¢ هذاء تقوم مثبطات 1405-1 بحث إخماد نشاط SAC مما يسرع تقدم الخلايا خلال الانقسام الفتيلي وهذا يؤدي إلى خطاً كبير في العزل الكروموسومي وفي النهاية يودي بحياة الخلية. تقترح هذه الاكتشافات أنه يجب أن تكون مثبطات 1408-1 ذات قيمة علاجية لمعالجة الاضطرابات الانقسامية المصاحبة لعمليات الانقسام الخلوي الزائد غير المتحكم فيه Mie © السرطان؛ الالتهاب؛ التهاب المفاصل؛ الأمراض الفيروسية؛ أمراض التحلل العصبي مثل مرض Alzheimer أمراض القلب والأوعية الدموية؛ أو أمراض فطرية في حيوانات الدم الحار Jie الانسان. لهذاء فإن مثبطات 1404-1 تمثل مركبات ذات أهمية كبيرة والتي يجب أن تكمل الخيارات ض العلاجية Lf كعوامل فردية أو متحدة مع عقاقير أخرى.
Mps-1 kinase مقبطا على ili تظهر lly أعلنت مركبات مختلفة في الفن السابق ٠١ مستبدلة كمثبطات imidazoquinoxaline عن مركبات ٠0١٠١/٠7478771 تعلن براءة الويبو aminoquinoxalines عن ٠١٠1/7 151/49/1 تكشف براءة الويبو TTK أو Mps-1 kinase sul براءة (YOVV/OIVAAAL تعلن براءة الويبو Mps-l مستبدلة كمثبطات الويبو 70011/03746810 عن مشتقات sely وأيضا 0٠47781 .Mps-1 kinase كمقيبطات triazolopyridine ٠ أعلنت مشتقات Imidazopyridazine لمعالجة أو الوقاية من أمراض مختلفة: تتعلق براءة الويبو 7787142 (Bristol-Myers Squibb Company) ٠٠١/٠ بمركبات heterocyclic ملتحمة مفيدة كمواد ضابطة kinase متضمنة تعديل 10122. بصفة خاصة؛ تتعلق براءة الويبو ٠٠١7/0777 1 EAD بمركبات .imidazo[1,2-b]pyridazines (Bristol-Myers ٠٠١.١ نشرة طلب براءة الاختراع الأمريكية لغت اد Jially تتعلق ٠ متضمنة kinase ملتحمة مفيدة كمواد ضابطة heterocyclic بمركبات Squibb Company) .imidazo[1,2-b]pyridazines تعديل 1/162. بصفة خاصة؛ تتعلق بمركبات تتعلق براءة (Bristol-Myers Squibb Company) ٠١٠١/١ 47714 41 susll بمركبات heterocyclic ملتحمة مفيدة كمواد ضابطة kinase تحديدا تعديل 0162. بصفة خاصة؛ تتعلق Yo براءة الويبو ٠ ١677551 بمركبات imidazo[1,2-b]pyridazines المستبدلة مع مجموعة nitrile في الموضع .
° تتعلق براءة الويبو 2ح » (Kalypsis, Inc.) ٠٠٠١7/67259٠04 بمركبات heterocyclic مفيدة كمثبطات kinase 116. على نحو محدد؛ تتعلق براءة الويبو ٠٠١١7/07554972 ضمن غيرها بمركبات .imidazo[1,2-b]pyridazines تتعلق براءة الويبو (Pfizer, Inc.) 1٠594/04869781 _بمركبات heterocyclic مفيدة © كمضادات عامل إطلاق corticotrophin (هرمون) (CRF (CRH) على نحو محدد؛ تتعلق براءة الويبو 1ر817 199/07 ضمن غيرها بمركبات -imidazo[1,2-b]pyridazines تكشف براءة الويبو 97719/1 ٠١٠/017 عن مشتقات imidazole ملتحمة كمثبطات -Mps-1 من بين مشتقات imidazole الملتحمة المعلنة هناك أيضا مركبات imidazo[1,2- : .b]pyridazines على سبيل المتال» تعلن براءة الويبو ٠0١01/01777491 عن مركبات من ٠ الصيغة 01: 2 ANY vy" 8 مجلم NHR به 0 C1 التي =CR'-, =N-, -CR'=) (X,Y, V, W) le حل «(-CR?=, =N-, =N-, -CR’=) -( -N=) | N=, =CR!-, =N-, -N=) ه- ¢(-N=, =CR!-, cycloalkyl sa RS Vo مستبدل أو غير مستبدل؛ 27 هو مجموعة متمثلة بواسطة الصيغة 118387 أو مجموعة متمثلة بواسطة الصيغق خعرم؛ A هو حلقة aromatic hydrocarbon مستبدلة أو غير مستبدلة؛ حلقة aromatic heterocyclic مستبدلة أو غير مستبدلة؛ حلقة hydrocarbon غير aromatic مستبدلة أو غير ٠ مستبدلة أو حلقة heterocyclic غير aromatic مستبدلة أو غير مستبدلة؛ لجن تع ع ع؛ و5 deals ASE ofa من البدائل (انظر براءة الويبو 1 7011/1777 ؛ مثلا عنصر الحماية .)١ | لاحظ مخترعو الاختراع الحالي بشكل مثير للدهشة أن المركبات من الصيغة العامة 1 حسب الوصف والتحديد هنا تبين نشاط عالي في تثبيط Mps-1 وتبين ثبات أيضي عالي.
+ لا تصف Ala الفن المعلنة أعلاه مركبات imidazopyridazine من عناصر الحماية ١ إلى hydrate «N-oxide stautomer ¢ s&h isomer SA مادة منحلة ¢(solvate) أو ملح (salt) من ذلك؛ أو خليط (Biles حسب الوصف والتحديد هناء وكما هو مشار إليه في هذا النص ala’ الاختراع الحالي "(compounds of the present invention) نشاطها © وثباتها الفارماكولوجي. لقد ang بالإضافة إلى الأساس المبني عليه الاختراع الحالي؛ أن هذه المركبات المذكورة من الاختراع الحالي لها خواص مدهشة ونافعة. بصفة خاصة؛ وجد على نحو مثير للدهشة أن مركبات الاختراع الحالي المذكورة تثبط Mps-1 kinase بكفاءة ولهذا قد تستخدم لمعالجة أو الوقاية من أمراض النمو الخلوي غير المتحكم فيه؛ الانقسام الخلوي و/أو بقاء WAY على قيد الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير ADL)» أو استجابات التهابية خلوية غير ملائمة أو pall يصاحبها نمو خلوي غير متحكم cag انقسام خلوي و/أو بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو استجابات التهابية خلوية غير ADL بصفة خاصة نمو خلوي غير متحكم فيه؛ الانقسام الخلوي و/أو بقاء الخلايا على ad الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو استجابات التهابية خلوية غير ملائمة يسببها kinase 2405-1 مثلا أورام دموية؛ أورام Ada و/أو ٠ الأمراض السرطانية منهاء Nie سرطان الدم وعرض خلل تنسج تنخاعي؛ أورام ليمفاوية خبيثة؛ أورام الرأس والرقبة متضمنة أورام المخ وسرطانات gall أورام الصدر متضمنة أورام الرئة في خلية غير صغيرة وفي خلية صغيرة؛ أورام معدية معوية؛ أورام الغدد الصماءء؛ أورام ثديية وأورام أخرى متعلقة بأمراض النساء؛ أورام المسالك البولية متضمنة أورام الكلى؛ المثانة والبروستاتاء أورام clad) والسرقومات؛ و/أو الأمراض السرطانية منها. ٠ الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مركبات من الصيغة العامة 1: 5ج He 0 Lr LA A I
التي فيها: يمثل: A مجموعة 8ج ria Rr 1 إ: 0 * Oo ٠ N . / N / N 4d
Re Re R 2 8 لا طلم R*® لا R* أو أو أو
Re : * IAN
Ri ZN 4b
R™ HN م ¢ ° ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء يمثل 0(1101(82-)2- أو مجموعة 5(1101(782-)0-؛ أو مجموعة تنتقى من Z حخحلا *
NT N 2 1: NH ~ NH = > > N=
Le _ rR . P| PP rR? ب ب ب
N N 2 2 2 * H H R R R ¢ ¢ ¢ < ‘
R? 2 ٌ *
NH 77 "NH NZ ON
NH nN nN 2 : & NH N N للحا R لاح —N rR’ rR N ¢ ‘ ¢ ¢ ‘ \ 2 NH
Rr ¢ Ve ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء اولع <halo-C,-Cg-alkyl- -لوللميى-ن؛ chydrogen تع يمثل ذرة halo-C;- «C-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «-C-Cg-alkyl-CN «HO-C,-C¢-alkyl- «alkyl-
A
C3-Cs- أو مجموعة Cy-Cg-alkynyl- «C,-Cg-alkenyl- «Cg-alkoxy-C-Ce-alkyl- ¢cycloalkyl- المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ C3-Co-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ©-0-- -لوللمي-ن؛ «-CN «-OH chalogen مع ) 7 ؟ أو ؛ مجموعات تنتقى من: thalo-C;-Ceg-alkyl- ¢alkoxy- © - «C-Cg-alkoxy- «C;-Cg-alkyl- «-CN chalogen 3) أو hydrogen ذرة Jia 3 - ؛-)011(.-0-١ملطسمإلا ¢-(CHy)m-Cs-Cs-cycloalkenyl ¢«(CHy)pn-Cr-Ce-alkenyl -)0112(- إلى لا أعضاء)؛ ١ له heterocycloalkyl)-(CHy)m- «(CHa)m-C3-Cg-cycloalkyl <heteroaryl-C;-Cg-alkyl- ¢aryl-C;-Cq-alkyl- له ؛ إلى / أعضاء)؛ heterocycloalkenyl)
Cs- <halo-C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- R*R®)N-C;-Cg-alkyl- <halo-C-Ce-atkyl- ٠ عي «Cp-Ce-alkenyl- أعضاء ١ إلى ١ له heterocycloalkyl- «Cg-cycloalkyl- الصدو اع - اولادو0 -ره0-؛ ¢-C;-Cg-alkyl-aryl caryl- «C,-Cg-alkynyl- «cycloalkenyl- -X-(CH2)n-C4-Cs- «-X-(CHy)-Cp-Ce-alkenyl «Cy-Ce-alkyl-X- cheteroaryl- «-X-(CH2)~C3-Cs-cycloalkyl «-X-(CHy)n~Cy-Ce-alkynyl «cycloalkenyl له heterocycloalkenyl )-X~(CHa)p- ٠ له ؟ إلى ل أعضاء) heterocycloalkyl)-X-(CHp)m- ٠ -C(FON(H)R® -C(=O)R® ¢heteroaryl-X- أعضاء) اضف A ؛ إلى «—SR® كعم «-N(H)C(=O)R® ¢-NO, «-N(R*)R® (-C(=0)0-R® ¢-C(=0)NR**R® -S-(CHp)n-NR*HR® ¢-S(=0),NR*®)R® «-S(=0)(=NR**R® ¢-S(=0),R°® ¢-S(=0)R® ¢ أعضاء) ١7 له ¥ إلى heterocycloalkyl)-S-(CHp)y- أو مجموعة - «-(CHy)p-Cp-Cy-alkenyl «C;-Ce-alkoxy- «Cj-Ce-alkyl- يستبدل اختياريا cus ٠١ heteroaryl- البسوللون-ون-.(مت)ي» ااوللدماا.ون-من. متت -أتولاقو0- 0-ابصف أعضاء م0-ي ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- «Ci-Cg-alkyl- -X-(CHp)m- «C1-Cg-alkyl-X- ¢aryl- -ابإمسوللمقموا-نا. «C4-Cs-cycloalkenyl- <alkenyl- -X- -X-(CHp)-Cy-Ce-alkynyl ¢-X-(CHy)p-Cy-Cg-cycloalkenyl «C,-Cg-alkenyl -X- إلى لا أعضاء)؛ ١ له heterocycloalkyl)-X-(CHo)m لوللممالعروف0-:0-.(1) Yo -C1-C¢- <heteroaryl-X- c¢aryl-X- أعضاء)؛ A ؛ إلى heterocycloalkenyl )(CHo)m
المذكورة» بصورةٌ متمائلة أو heteroaryl- أو مجموعة -C;-Cg-alkyl-heteroaryl c¢alkyl-aryl أو © مجموعات 7؛ 4 FY 0) مختلفة؛ مع «-CN | <halogen أو ذرة hydrogen ذرة «Jia كل على حدة؛ (R*™ (R* (R*™ كين HO-Cj- «R®R®)N-C;-Cg-alkyl- <halo-C;-Ce-alkyl- «C,-Cg-alkoxy- «C;-Cg-alkyl- «-C(=0)R® ¢halo-C;-Cg¢-alkoxy-C;-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «Cs-alkyl- © - «NO; «NR®R® -C=0)0-R® «-CEONR®R® «-C(=0)N(H)R®
NR®)CEONRHR® -NH)C=ONRHR® «-NR*)C(=0)R® (NH)C(=0)R® - NR™SEOR® -NH)SEO)R® «-N(R*)C(=0)0R® -N(H)C(=0)OR® - «O(C=0)R® كعم (N=SE=0)R*R® NR*)S(=0),R® «N(H)S(=0)R® - «SEON(HR® «-S(=O)R® «-SR® «-O(C=0)OR® O(C=O)NR*HR® ٠ - مجموعة -SEORNRHR® -S(=0),NH)R® -S(=0),R® S(=0)NR**R® ¢S(=0)(=NR*)R® (CHy)y-Cp-Ce- لين متكت «Ci-Cg-alkyl- sl <hydrogen يمتل ذرة R® vy إلى ١ له heterocycloalkyl) ~(CHp)m- ¢-(CH,)p-C3-Cs-cycloalkyl «alkynyl
R®R®)N- chalo-C;-Cg-alkyl- cheteroaryl-C;-Cg-alkyl- caryl-Ci-Ce-alkyl- أعضاء) ٠ «Cy-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl- ¢-C;-Cg-alkyl-CN <(HO-C;-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkyl- 7 له ¥ إلى heterocycloalkyl- «Cs-Ce-cycloalkyl- <halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- dc gana أو aryl- «C,-Cg-alkynyl- «C4-Cg-cycloalkenyl- «C,-Cg-alkenyl- celiac ¢theteroaryl- -(CHy)p-Cy-Cs- ¢-(CHp)p-Cy-Cs-alkenyl ¢Ci-Cg-alkyl- يستبدل اختياريا dua "م أعضاء)؛ ١ له 3 إلى heterocycloalkyl) لوللمماعرو-و0-:و0-م(012)-» و(يتل)- calkynyl 1 1وللقيى-ى-ملمك -06-ر-لاع ¢-heteroaryl-C;-Cg-alkyl ¢-aryl-C;-Cg-alkyl -halo-C;- ¢-C;-Cg-alkoxy-C;-Cs-alkyl اجوللمم- 10-0 أآكن-ابوللقوا-رنات «alkyl - أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl ¢-C3-Cg-cycloalkyl «Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl ؛ ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl- أو مجموعة -aryl «C4-Cg-cycloalkenyl Yo
R® مجموعات £4 1
Ye -110-0- «-C-Cg-alkyl أى chydrogen كل على حدة؛ يمتل؛ ذرة (R® R® (R® (RS أعضاء؛ ١ له ¥ إلى -heterocycloalkyl ¢-Ca-Cg-alkenyl «-C3-Cg-cycloalkyl «Ce-alkyl ¢-heteroaryl-C;-Ce-alkyl 4c sana أو -aryl-C;-Ceg-alkyl cheteroaryl- ¢-aryl -C;-Cg- ¢-Cy-Cg-alkoxy ¢«-CN أو 0ت halogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة R’ لونلمي- 00-0 م0-0- «-R%R®)N-C;-Cg-alkyl ¢-halo-C)-Ce-alkyl ولف © - ¢-C,-Cg-alkenyl «-halo-C-Cs-alkoxy-C;-Ce-alkyl «alkoxy-C;-Ce-alkyl - «-C(=O)R® heteroaryl أعضاءء تصق ١ إلى ١ له. heterocycloalkyl . فعقعمي ,ود «C(=0)0-R® «-CEONR®R® «C(=0)NE)R™
NR®)CEOINRPR® الطرضع ارمح رو ند -NR*)C(=0)R° 1100-07 - لتسرصومقعيد. NE)SEOR® N(R*)C(=0)OR’ N(H)C(=0)OR® ٠ - «O(C=O)R® كعم «-N=S(=0)R*R® «N(R*)S(=0).R’ (N(H)S(=0),R® - «SEONHR® «-SEO)R® «SR® «-O(C=0)OR’ «O(C=0)N(R**R® - أو مجموعة -SEORNRPR® -S(=0)NH)R® «-S(=0)R° S(FO)NR*R® ¢S(=0)(=NR*)R® المذكورة»؛ بصورة heteroaryl- أو مجموعة aryl- «C;-Ce-alkoxy- loa) حيث يستبدل Yo - <halo-C;-Cg-alkoxy- «Ci-Ce-alkoxy- «Ci-Cealkyl- ¥ of ١ ١ متمائلة أو مختلفة مع أو مجموعات 0[1-؛ C(=0)O-R أو cheteroaryl- أى aryl- dds بجانب بعضهم على ortho عندما توجد مجموعتين 177 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RY فإن مجموعتي ٠ نقطة الاتصال مع * Jia Cun *0)0(0*؛ *021)0-0((7017»*؛ *O(CH,),0% المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حلقة «C;-Cg-alkyl- -تمسمىللمما رن «CN أو halogen أو ذرة hydrogen ذرة Jiu R®
C,-Cg-alkoxy-Ci-Cg- «HO-C;-Cg-alkyl- «R®R*N-C;-Cg-alkyl- <halo-C,-Ce-alkyl- له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C,-Ce-alkenyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C,-Ce-alkyl- -أاوللة Yo - C(=ONRPR® -CFONH)R® «-C(=0)R® <heteroaryl- caryl- celiac ١ - NR®CEOR® NEHCEOR® NO, «NR™R® «C(=0)0-R’
١ - «-N(H)C(=0)OR® -N(R*)C(=0)N(R*R® {N(H)C(=O)NRHR® - NH)SEORR® «(NR*)S(=O0)R® -NH)S(=O)R® N(R*)C(=0)OR® - -O(C=O)NR*R® -O(C=0)R® كعم «-N=S(=0)R**R® NR*)S(=0),R -SEOINRPR® -S=ONH)R® «-SEO)R® كف «O(C=0)OR® - أو مجموعة -S(FO)ENRR® «-S(=0),NR®R® (-SE0),NH)R® (-S(=0),R® © أعضاء)؛ ١ إلى ٠ dheterocycloalkyl)S(=0),- cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- يستبدل اختياريا ua أو ؛ مجموعات -1وللة-م0-,0؛ VY 0) بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع 1 أو © 47 7 ١ هو عدد صحيح من صف © ؛ أو FX) هو عدد صحيح من صفرء « ٠١ ¢«C=CR®R® | CR®R® <NR® م ¢S(=0), Ji X هو عدد صحيح من صفرء ١أو ؟؛ P (salt) أو ملح «(solvate) عتدتلنيط مادة منحلة N-oxide «tautomer فراغي» isomer 0 من ذلك؛ أو خليط منه.
١٠ يتلق الاختراع الحالي إضافيا بطرق لتحضير المركبات المذكورة» بتركيبات دوائية وباتحادات مشتملة على المركبات المذكورة؛ باستخدام المركبات المذكورة لتصنيع تركيبة دوائية لمعالجة أو الوقاية من «pape وكذلك بمركبات وسطية مفيدة في تحضير المركبات المذكورة.
يفضل أن يكون للمصطلحات المذكورة في الموضوع الحالي المعاني التالية:
Ye. يشير المصطلح ")3 "halogen أو ”مله“ إلى ذرة bromine «chlorine «fluorine أو
.iodine أو bromine «chlorine «fluorine 3,3 يفضل iodine خطية أو متفرعة؛ hydrocarbon إلى مجموعة “C;-Co-alkyl” يفضل أن يشير المصطلح cethyl «methyl «Mis «carbon مشبعة؛ أحادية التكافؤ لها ت كك ف أو + ذرات iso- «tert-butyl «sec-butyl الرممتتجميل انميت chexyl «pentyl انط «propyl
neo- «¢1,2-dimethylpropyl «<I-ethylpropyl «1-methylbutyl «2-methylbutyl «pentyl Yo 1- <2-methylpentyl «3-methylpentyl «4-methylpentyl «1,1-dimethylpropyl ¢pentyl «2,2-dimethylbutyl ¢3,3-dimethylbutyl «¢I-ethylbutyl «2-ethylbutyl <methylpentyl
١" 1,2- أو مجموعة ¢1,3-dimethylbutyl ¢2,3-dimethylbutyl «1,1-dimethylbutyl أو ؛ 9 7 6٠ ذلك. بالتحديد؛ يكون للمجموعة المذكورة isomer أو cdimethylbutyl ie «(“Ci-Cy-alkyl”) carbon ذرات «tert-butyl «sec-butyl <iso-butyl 1رممتمين <butyl «propyl cethyl «methyl مجموعة n- «ethyl «methyl مجموعة Mic ¢«(“C-Cs-alkyl”) carbon أو ¥ ذرات ¥ ١ بتحديد أكثر © .iso-propyl 0 propyl خطية أو hydrocarbon إلى مجموعة “halo-C;-Ce-alkyl” يفضل أن يشير المصطلح المصطلح ”2191-م©-,©“ أعلاه؛ والتي يستبدل led متفرعة؛ مشبعة؛ أحادية التكافؤ يتحدد halogen متماثلة أو مختلفة؛ مثلا ذرة chalogen واحدة أو أكثر مع ذرة hydrogen ذرة led halo-Ci-Ce-alkyl المذكورة هي 1. تكون مجموعة halogen على حدة. بالتحديد؛ تكون ذرة ٠ ~-CH;CF3 أو ¢-CF,CF3 121ا0-» ¢-CHF; «CF; المذكورة هي؛ على سبيل المثال» خطية أو hydrocarbon إلى مجموعة “Ci-Cealkoxy” يفضل أن يشير المصطلح متفرعة؛ء مشبعة؛ أحادية التكافؤ من الصيغة (الللة-م0-,0)-0-؛ التي يتحدد فيها المصطلح «n-butoxy ¢iso-propoxy ¢n-propoxy تودمطاء ¢methoxy «Nia أعلاه؛ “Cy-Ce-alkyl” «n-hexoxy أو مجموعة «iso-pentoxy ¢pentoxy c¢sec-butoxy ctert-butoxy ول«ماتنطمين ٠ من ذلك. isomer أى خطية أو Ci-Co-alkoxy يفضل أن يعني مجموعة “halo-C;-Ce-alkoxy” المصطلح التي يستبدل فيها واحدة أو أكثر من ede متفرعة؛ مشبعة؛ أحادية التكافوء حسب التحديد بالتحديد؛ تكون ذرة Lhalogen بصورة متماثلة أو مختلفة؛ بواسطة ذرة <hydrogen ذرات المذكورة هي؛ على سبيل halo-C-Cg-alkoxy تكون مجموعة WF المذكورة هي halogen ٠٠ .- 0011015 أو <-OCF,CF3 «-OCH,F «-OCHF; المقالى عو
Cr-Ce-alkyl إلى مجموعة “Ci-Coalkoxy-Ci-Ce-alkyl” يفضل أن يشير المصطلح خطية أو متفرعة؛ مشبعة؛ أحادية التكافؤء حسب التحديد أعلاه؛ التي فيها تستبدل واحدة أو أكثر من ذرات 0©ع8ه:70» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ بواسطة مجموعة تو«مكللة-0-0؛ iso- «propyloxyalkyl cethoxyalkyl ¢methoxyalkyl حسب التحديد أعلاه؛ مثلا مجموعة Yo «sec-butoxyalkyl «tert-butoxyalkyl «iso-butoxyalkyl <butoxyalkyl «propoxyalkyl
Ade isomer أو hexyloxyalkyl ¢iso-pentyloxyalkyl «pentyloxyalkyl
C1-Cs-alkoxy- مجموعة “halo-Cy-Cg-alkoxy-Ci-Co-alkyl” يفضل أن يعني المصطلح حسب التحديد أعلاه؛ التي تستبدل oss مشبعة؛ أحادية deja اولله-م0-, خطية أو .halogen 3, بصورة متماثلة أو مختلفة؛ بواسطة chydrogen من ذرات SST فيها واحدة أو halo-C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce- المذكورة هي 17. تكون مجموعة halogen بالتحديد؛ تكون ذرة «-CH,CH,OCHF, «CH,CH,OCF; على سبيل المثالء (sd المذكورة alkyl © .-CH,CH,OCH,CF;3 أب ¢-CH,CH,OCF,CF;3 «-CH,CH,OCH,F خطية أو hydrocarbon إلى مجموعة “Cp-Ce-alkenyl” يفضل أن يشير المصطلح + أو © 4 oF oF تحتوي على رابطة مزدوجة واحدة أو أكثر؛ ولها «SSH متفرعة؛ أحادية الحالة التي فيها dy (“Cp-Cs-alkenyl”) carbon أو ¥ ذرات ١ بالتحديد carbon ذرات من رابطة مزدوجة واحدة؛ قد تعزل الروابط JS المذكورة على alkenyl تحتوي مجموعة ٠ المذكورة هي؛ alkenyl بعضها البعض. تكون مجموعة cae المزدوجة المذكورة من؛ أو مقترنة «(Z)-2-methylvinyl «(E)-2-methylvinyl «allyl «vinyl مجموعة «JE على سبيل . «(E)-but-1-enyl «(Z)-but-2-enyl «(E)-but-2-enyl <homoallyl «(E)-pent-2-enyl «(Z)-pent-3-enyl «(E)- pent-3-enyl «¢pent-4-enyl «(Z)-but-1-enyl ¢«(E)-hex-4-enyl <hex-5-enyl «(Z)-pent-1-enyl «(E)-pent-l-enyl «(Z)-pent-2-enyl ‘© «(Z)-hex-2-enyl «(E)-hex-2-enyl «(Z)-hex-3-enyl «(E)-hex-3-enyl «(Z)-hex-4-enyl 1-methylprop- «2-methylprop-2-enyl <isopropenyl ¢«(Z)-hex-1-enyl «(E)-hex-1-enyl «(Z)-1-methylprop-1-enyl «(E)-1-methylprop-1-enyl «2-methylprop-1-enyl «2-enyl «3-methylbut-2-enyl «1-methylbut-3-enyl ¢2-methylbut-3-enyl <3-methylbut-3-enyl (Z)-1- «(E)-1-methylbut-2-enyl ¢«(Z)-2-methylbut-2-enyl <«(E)-2-methylbut-2-enyl | ٠ (E)-2- «(Z)-3-methylbut-1-enyl ¢(E)-3-methylbut-1-enyl «methylbut-2-enyl (Z)-1- «(E)-1-methylbut-1-enyl ¢(Z)-2-methylbut-1-enyl ~~ «methylbut-1-enyl «1-propylvinyl «l-ethylprop-1-enyl ¢1,1-dimethylprop-2-enyl <methylbut-1-enyl «2-methylpent-4-enyl «3-methylpent-4-enyl <4-methylpent-4-enyl <1-isopropylvinyl (2)-3- «(E)-3-methylpent-3-enyl «4-methylpent-3-enyl «<1-methylpent-4-enyl Yo (E)-1- «(Z)-2-methylpent-3-enyl ¢«(E)-2-methylpent-3-enyl <methylpent-3-enyl (Z)-4- «(E)-4-methylpent-2-enyl «(Z)-1-methylpent-3-enyl <methylpent-3-enyl
V¢
(E)-2- «(Z)-3-methylpent-2-enyl ¢«(E)-3-methylpent-2-enyl <methylpent-2-enyl (Z)-1- «(E)-1-methylpent-2-enyl ¢«(Z)-2-methylpent-2-enyl ~¢methylpent-2-enyl (E)-3- «(Z)-4-methylpent-1-enyl «(E)-4-methylpent-1-enyl ¢<methylpent-2-enyl (Z)-2- «(E)-2-methylpent-1-enyl ¢«(Z)-3-methylpent-1-enyl ~¢methylpent-1-enyl 3-ethylbut- ¢(Z)-1-methylpent-1-enyl ¢(E)-1-methylpent-1-enyl ¢methylpent-1-enyl © (2)-3- «(E)-3-ethylbut-2-enyl ¢l-ethylbut-3-enyl «2-ethylbut-3-enyl ¢3-enyl (E)-1-ethylbut-2- «(Z)-2-ethylbut-2-enyl «(E)-2-ethylbut-2-enyl <ethylbut-2-enyl «(Z)-3-ethylbut-1-enyl ~~ «(E)-3-ethylbut-l-enyl ~~ «(Z)-1-ethylbut-2-enyl ~~ <enyl 2-propylprop-2- «(Z)-1-ethylbut-1-enyl «(E)-1-ethylbut-1-enyl «2-ethylbut-1-enyl (E)-2- «1-isopropylprop-2-enyl «2-isopropylprop-2-enyl ¢1-propylprop-2-enyl cenyl ٠ (Z)-1- «(E)-1-propylprop-1-enyl «(Z)-2-propylprop-1-enyl <¢propylprop-1-enyl (E)-1- «(Z)-2-isopropylprop-1-enyl «(E)-2-isopropylprop-1-enyl ¢propylprop-1-enyl «(E)-3,3-dimethylprop-1-enyl «(Z)-1-isopropylprop-1-enyl ¢isopropylprop-1-enyl penta- «buta-1,3-dienyl ¢1-(1,1-dimethylethyl)ethenyl «(Z)-3,3-dimethylprop-1-enyl بالتحديد؛ تكون المجموعة المذكورة .methylhexadienyl أو <hexa-1,5-dienyl ¢1,4-dienyl ٠
.allyl أو vinyl هي خطية أو hydrocarbon يفضل أن يشير المصطلح ”[1إ«وللة-م©-.“ إلى مجموعة 9 متفرعة؛ أحادية التكافؤ التي تحتوي على رابطة ثلاثية واحدة أو أكثرء والتي تحتوي على (17نرنوللة-و2-0©“). تكون carbon بالتحديد ¥ أو ¥ ذرات ccarbon أو 1 ذرات © of »" prop-2- «<prop-1-ynyl cethynyl المذكورة هي على سبيل المثال؟ C-Co-alkynyl مجموعة ٠ «pent-3-ynyl ¢pent-2-ynyl ¢pent-1-ynyl <but-3-ynyl اليسج2تط <but-1-ynyl حيسي 1- <hex-5-ynyl c<hex-4-ynyl c<hex-3-inyl ¢hex-2-inyl <hex-1-ynyl «pent-4-ynyl «1-methylbut-2-ynyl «1-methylbut-3-ynyl «2-methylbut-3-ynyl ¢methylprop-2-ynyl 2-methylpent-4- <3-methylpent-4-ynyl «1-ethylprop-2-ynyl «3-methylbut-1-ynyl 4- ¢l-methylpent-3-ynyl «2-methylpent-3-ynyl ¢1-methylpent-4-ynyl لبسو Yo 3-methylpent-1- «4-methylpent-1-ynyl «l-methylpent-2-ynyl <methylpent-2-ynyl 1-propylprop-2- <l-ethylbut-2-ynyl «l-ethylbut-3-ynyl «2-ethylbut-3-ynyl دسي
Vo «2,2-dimethyl-but-3-inyl «1-isopropylprop-2-ynyl «ynyl .3,3-dimethyl-but-1-ynyl أو ¢«1,1-dimethylbut-2-ynyl ¢1,1-dimethylbut-3-ynyl .prop-2-inyl أو <prop-1-ynyl «ethynyl المذكورة هي alkynyl تكون مجموعة cally hydrocarbon يفضل أن يشير المصطلح ”1وللة8-00م0-.0“ إلى مجموعة carbon أو 6 ذرات © fF مشبعة؛ أحادية التكافو» أحادية أو ثنائية دائرية تحتوي على ©
JE المذكورة هي؛ على سبيل C3-Co-cycloalkyl تكون مجموعة .(“C3-Co-cycloalkyl”) أو «cyclopentyl «cyclobutyl «cyclopropyl أحادية دائرية؛ مثلدء hydrocarbon ails ثنائية دائرية. hydrocarbon أو حلقة cyclohexyl أحادية أو hydrocarbon إلى حلقة “C4-Cg-cycloalkenyl” يفضل أن يشير المصطلح ذرات تدظاته» و١ 7 ؟ أو ؛ A أو 1 To ثائية دائرية؛ أحادية التكافؤ؛ تحتوي على 4؛ ٠ المذكور. تكون cycloalkenyl روابط مزدوجة؛ متحدة أو غير متحدة؛ قدر ما يسمح حجم حلقة أحادية hydrocarbon المذكورة على سبيل المثال؛ هي حلقة C4-Cy-cycloalkenyl مجموعة hydrocarbon أو حلقة cyclohexenyl أى ccyclopentenyl «cyclobutenyl «Mie دائرية .cylooctadieny] ثنائية دائرية؛ مثلا حلقة أعضاء ١7 .له ©“ إلى heterocycloalkyl’ يفضل أن يشير المصطلح Vo مشبعة؛ أحادية التكافئ hydrocarbon إلى حلقة "(3 to 7-membered heterocycloalkyl) وواحدة أو أكثر من carbon أو 1 ذرات cf oF أحادية أو ثنائية دائرية تحتوي على 7ء led 2183 مجموعات تحتوي على ذرة مغايرة تنتقى من (0-)0؛ 0 5 (0-)ق؛ :«(0-ح)ق من الممكن thalo-Ci-Ce-alkyl- أو مجموعة C,-Ce-alkyl- أو <hydrogen ذرة R* يمتل المذكورة أن تتصل مع باقي الجزيء خلال أي واحدة من ذرات heterocycloalkyl لمجموعات ٠ nitrogen أو» عند الوجود؛ ذرة carbon 4 FY أعضاء على ١ JY له heterocycloalkyl بصفة خاصة؛ يمكن أن يحتوي وواحدة أو أكثر من المجموعات المحتوية على ذرة مغايرة المذكورة أعلاه carbon أو © ذرات -3)")؛ بصفة to 6-membered heterocycloalkyl) له ؟ إلى 1 أعضاء heterocycloalkyl') وواحدة «carbon المذكور على ؛ أو © ذرات heterocycloalkyl خاصة أكثر يمكن أن يحتوي Ye © له heterocycloalkyl') أو أكثر من المجموعات المحتوية على ذرة مغايرة المذكورة أعلاه .)')5- to 6-membered heterocycloalkyl) إلى + أعضاء i المذكورة هو حلقة لها ؛ heterocycloalkyl بصفة خاصة؛ بدون تقييد؛ يمكن أن يكون tetrahydrofuranyl أو حلقة لها © أعضاء؛ مثل coxetanyl cazetidingl Jie أعضاء» + أو حلقة لها «pyrrolinyl اإصنتفنادجدرم <imidazolidinyl <pyrrolidinyl تيستاههمتة» «dithianyl | «<morpholinyl ~~ «piperidinyl ~~ «tetrahydropyranyl | أعضاء؛ مثل حلقة Jie celiac ١ أو حلقة لها ctrithianyl | «piperazinyl «thiomorpholinyl © المذكور ملتحم heterocycloalkyl يمكن أن يكون ٠» على سبيل المثال. اختياريا <diazepanyl benzo مع مثلاء بدون تقييد؛ حلقة 000 أعضاء؛ gly المذكور ثنائي heterocyclyl يمكن أن يكون أو حلقة ©؛ 6 أعضاء ثنائية دائرية؛ chexahydrocyclopenta[clpyrrol-2(1H)-yl) حلقة Mic أو على سبيل المثال. chexahydropyrrolo[1,2-alpyrazin-2(1H)-yl مثلا حلقة ٠ غير مشبعة جزثياء nitrogen حسب الذكر أعلاه؛ يمكن أن تكون الحلقة المحتوية على ذرة 2,5-dihydro- بدون تقييد؛ Mia يمكن أن تحتوي على رابطة مزدوجة واحدة أو أكثر؛ Dla 4H- حلقة 0 «4,5-dihydrooxazolyl الإصتحمتةمنط[1,3,4]-411؛ <1H-pyrrolyl مثل؛ بدون تقييد؛ حلقة benzo على سبيل المثال؛ أو؛ قد يكون ملتحم مع o[1,4]thiazinyl على سبيل المثال. <dihydroisoquinolinyl ٠ أعضاء A له ؛ إلى heterocycloalkenyl’ يفضل أن يشير المصطلح غير مشبعة؛ أحادية hydrocarbon -4)؛ إلى حلقة to 8-membered heterocycloalkyl) وواحدة أو أكثر carbon ذرات A أو 7 10 of أحادية أو ثنائية دائرية تحتوي على «salsa 01162 (S(=0); من مجموعات تحتوي على ذرة مغايرة تنتقى من (0-)0؛ 0 8 (0-)ي؛ أو مجموعة -1والة-م0-©810-0؛ من Ci-Coalkyl- أو chydrogen التي فيها “18 يمثل ذرة ٠ المذكورة أن تتصل مع باقي الجزيء خلال أي واحدة heterocycloalkenyl الممكن لمجموعة تحتوي heterocycloalkenyl إن أمثلة على «nitrogen أو؛ عند الوجود؛ ذرة carbon من ذرات «3H-diazirinyl «2H-pyranyl «4H-pyranyl Mie على واحدة أو أكثر من روابط مزدوجة 2,5- «4H-[1,3,4]thiadiazinyl ¢[1,3]dioxolyl «2,5-dihydro-1H-pyrrolyl 2,3- «2,5-dihydrothiophenyl «2,3-dihydrofuranyl «dihydrofuranyl + أو قد يكون 4H-[1,4]thiazinyl أو مجموعة «4,5-dihydrooxazolyl «dihydrothiophenyl benzo ملتحم مع
لف يفضل أن يشير المصطلح “aryl” إلى حلقة hydrocarbon أحادية التكافؤء aromatic أو (Wa aromatic أحادية؛ أو ثنائية أو ثلاثية دائرية لها A ات فى نل ٠ ٠7 OY أو 4 ذرة carbon (مجموعة ”21-ي0-م6“)؛ بالتحديد حلقة لها >7 ذرات carbon (مجموعة Die «(“Ce-aryl” مجموعة cphenyl أو مجموعة «biphenyl أو حلقة لها 9 ذرات carbon © (مجموعة indanyl de seme Mie (“Co-aryl” أو cindenyl أو حلقة لها ٠١ ذرات carbon (مجموعة Sia (“Cip-aryl” مجموعة «dihydronaphthyl «tetralinyl أى naphthyl أو dala لها VV ذرةٍ carbon (مجموعة Dic «(“Cr3-aryl” مجموعة cfluorenyl أو حلقة لها ١ ذرة ccarbon (مجموعة «(“Cry-aryl” مثلا مجموعة -anthranyl يفضل أن يشير المصطلح “heteroaryl” إلى نظام حلقة aromatic أحادي التكافؤئ pals] ٠ ثنائي أو ثلاثي دائري له ١9 OY ء1١ ٠١ AY To أو VE ذرة حلقة heteroaryl ie sans’) لها © إلى VE 03"( ؛» بالتحديد © of أو 9 أو ٠ ذرات؛ والتي تحتوي على )5 مغايرة واحدة على الأقل التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ تكون الذرة المغايرة المذكورة nitrogen oxygen Jia أو sulfur وإضافة لذلك في كل حالة يمكن أن تكون .benzocondensed بالتحديد؛ ينتقى heteroaryl من «oxazolyl «pyrrolyl «furanyl cthienyl striazolyl <oxadiazolyl ¢isothiazolyl ¢isoxazolyl ¢pyrazolyl <imidazolyl «thiazolyl ٠ cthia-4H-pyrazolyl <thiadiazolyl إلخ؛ ومشتقات benzo من ذلك؛ cbenzofuranyl «Jie <benzotriazolyl «<benzimidazolyl <benzisoxazolyl «<benzoxazolyl <benzothienyl «indolyl <indazolyl الرامتعامين إلخ؛ أو «pyrimidinyl «<pyridazinyl «pyridyl «triazinyl «pyrazinyl إلخ» ومشتقات benzo من ذلك؛ <quinazolinyl «quinolinyl «Jie cisoquinolinyl ٠ إلخ؛ purinyl cindolizinyl <azocinyl sf إلخ؛ ومشتقات benzo من ذلك؛ «naphthpyridinyl ~ ¢quinoxalinyl «quinazolinyl «phthalazinyl «cinnolinyl 0 «phenoxazinyl «phenothiazinyl «phenazinyl «acridinyl «carbazolyl «pteridinyl coxepinyl sf «xanthenyl إلخ. بصفة عامة؛ ومالم يحدد خلاف ذلك؛ تتضمن شقوق heteroarylenic sl heteroarylic veo كل الأشكال isomeric الممكنة منهاء مثلا isomers المكانية. لذلك؛ بالنسبة لبعض الأمثلة التوضيحية غير المقيدة؛ إن المصطلح pyridinylene of pyridinyl يتضمن «pyridin-2-yl ¢pyridin-4-ylene 5 pyridin-4-yl «pyridin-3-ylene «pyridin-3-yl ¢pyridin-2-ylene أو
YA thien- s thien-3-yl «thien-2-ylene c¢thien-2-yl يتضمن thienylene 0 thienyl المصطلح .3-ylene “C1-Co حسب الاستخدام خلال النص؛ مثلا في سياق تعريف “Ci-Co” يشير المصطلح alkyl” ”ابوللةملقطيب-»ث «“Ci-Ce-alkoxy” أو “Ci-Ce-haloalkoxy” إلى مجموعة alkyl © لها عدد محدد من ذرات carbon من ١ إلى 1؛ مثلا cf FY) 0 أو + ذرات carbon يشير إضافيا المصطلح ”م©-,©“ المذكور إلى أي نطاق فرعي يشتمل cade مثلا ان بادا «C3-Cy يا ادا بات ور ونل-ن؛ بالتحديه «C=C 0-6 ؛ :. بعت ين C=C بتحديد ST ت-رن؛ في a ”1وللمملمطت-ن» 3 معنن“ haloalkoxy” بالتحديد .C1-C, ا ٠١ بطريقة (Afiles حسب الاستخدام هناء فإن المصطلح “CoCo” حسب التحديد خلال هذا النص؛ Sia في سياق تعريف “Cp-Cealkynyl” 5 “Cp-Co-alkenyl” يفضل أن يشير إلى مجموعة alkenyl أو مجموعة alkynyl لها عدد محدد من ذرات carbon من ؟ إلى 1 Mie 7 5 © أو 1 ذرات carbon من المفهوم أيضا أن المصطلح ”0-0“ المذكور يتكرر كأي نطاق فرعي daly عليه ثلا «CpCs بعت ع «Cp-C3 بعن؛ ٠ وج-رع؛ بالتحديد (0-ين. إضافة لذلك» حسب الاستخدام هناء فإن المصطلح ”م0-ف0“ كما هو مستخدم خلال هذا النص؛ ia في سياق تعريف «“C3-Co-cycloalkyl” يشير إلى مجموعة cycloalkyl لها عدد محدد من ذرات carbon من * إلى 1 cf oF Da © أو 6 ذرات carbon يتم فهم إضافيا أن المصطلح ”م0-:©“ المذكور يشير إلى أي نطاق فرعي يشمله المصطلح (C3-Cs Mie .C3-C بالتحديد ¢Cs-Cg يي «C3-Cyq يما يديا ٠ واحدة أو أكثر على الذرة hydrogen يعني أن ذرة "(substituted) إن المصطلح 'مستبدل المحددة تستبدل مجموعة مختارة من المجموعة المحددة؛ بشرط ألا يتجاوز تكافؤ الذرة المحددة تحت الظروف الحاضرة؛ ويؤدي الاستبدال إلى مركب ثابت. يسمح باتحادات البدائل و/أو المتغيرات في حالة إنتاج هذه الاتحادات في مركبات ثابتة. vo إن المصطلح Jaded’ اختياريا "(optionally substituted) يعني استبدال اختياري مع المجموعات؛ الشقوق؛ أو الأجزاء المحددة.
إن بديل نظام حلقة يعني بديل متصل مع نظام حلقة aromatic أو غير aromatic على سبيل المثال؛ يستبدل hydrogen متاح على نظام الحلقة. حسب الاستخدام lia يشير المصطلح 'مجموعة تاركة ‘(leaving group) إلى ذرة أو مجموعة ذرات يتم استبدالها في تفاعل كيميائي كأنواع مستقرة تأخذ معها electrons © الارتباط. يفضل أن تنتقى المجموعة AU من المجموعة المتكونة من: <halo بالتحديد bromo «chloro أو 60 «p-toluenesulfonyloxy ¢methanesulfonyloxy (4-bromo- «nonafluorobutanesulfonyloxy «trifluoromethanesulfonyloxy (2-nitro-benzene)- ¢(4-nitro-benzene)sulfonyloxy <benzene)sulfonyloxy . (2,4,6-tri-isopropyl-benzene)- ~~ «(4-isopropyl-benzene)sulfonyloxy ¢sulfonyloxy (4-tertbutyl- «(2,4,6-trimethyl-benzene)sulfonyloxy ssulfonyloxy | ٠ <benzenesulfonyloxy <benzene)sulfonyloxy و .(4-methoxy-benzene)sulfonyloxy حسب الاستخدام هناء فإن المصطلح 'مرة واحدة أو أكثر ¢"(“one or more times) مثلا في تعريف البدائل من المركبات من الصيغة العامة من الاختراع الحالي؛ يشير إلى 'مرة؛ مرتين» ثلاث مرات؛ أربع Cie أو خمس ihe بالتحديد مرة واحدة؛ مرتين» ثلاث مرات أو ٠ أربع مرات؛ بتحديد أكثر مرة واحدة؛ مرتين أو ثلاث مرات؛ الأكثر تحديدا مرة واحدة أو مرتين". عندما يستخدم الشكل العام للمصطلح من مركبات؛ أملاح؛ أشكال المتعددة hydrates مواد منحلة؛ ad) فإن هذا يعني أيضا مركب فردي؛ ملح؛ شكل متعدد تعدمون chydrate مادة منحلة؛ إلخ. إن "مركب ثابت (stable compound) أو "بناء ثابت (stable) يعني مركب قوي إلى حد ٠٠ كاف للصمود ضد العزل إلى درجة مفيدة من النقاء من خليط تفاعل؛ وصياغته في عامل علاجي فعال. طبقا لجانب أول؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات من الصيغة ]: مج “NH 4 cr rR’ «Af A
Y ٠ 1 التي فيها: يمثل: A مجموعة ra 4a 4a
R 8 1 إ: Ri . 0 . N 4 م 4 Jou 4d
R* R R 2 : R® 2ج لان R® تم لا : rR او أو أو 5 . 8ج : >
Ri ZN 4b
RY HN ي ¢ ¢ إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء * uid حيث أو مجموعة تنتقى من -C(=S)N(H)R? يمثل 0(1101(82-)0- أو مجموعة Z نحلم ١
NTN N 2 1: NH — NH H = = a لل N م rR? %* للحا N Pd R? ب ب ب - N N R2 =? 2 ¢ < ¢ ¢ ¢
R? 2 ٌ * a , م 7 NH NZ ON // “NH J NH —N —N 2
R
— N ١ ! 2 2 A NT * —N R R H ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ Ye
JS
RZ
¢ . حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء 1 0-0-ا( chalo-C-Cg-alkyl- -توللد-» sl hydrogen ثم يمثل ذرة -الوللقمي- 0 -«مللةوا-رن -ر-مل8ط ¢-C;-Ce-alkyl-CN HO-C,-Cg-alkyl- «alkyl-
0-0 -الطاممن-م0ن أو مجموعة «C,-Cg-alkenyl- «Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- ¢cycloalkyl- 7؛ ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع «C3-Ce-cycloalkyl- تستبدل اختياريا مجموعة Cus «C1-Cg-alkoxy- -لوللمع-ت. «-CN تاف chalogen أو ؛ مجموعات تتثقى من: ¥ thalo-C-Cg-alkyl- © - «C;-Cgalkoxy- «C;-Cg-alkyl- «-CN أر <halogen أو ذرة hydrogen 83 Jie R® - «-(CHp)u-Co-Ce-alkynyl ¢-(CHj)p-C4-Cs-cycloalkenyl «(CHy)p-Ci-Co-alkenyl -(CH)n- أعضاء)؛ ٠7 -م(ت)-(اولادما1616:00 له ؟ إلى «(CHp)m-C3-Cg-cycloalkyl <heteroaryl-C,-Cg-alkyl- <aryl-C;-Ce-alkyl- أعضاء)؛ A له إلى heterocycloalkenyl)
Cs c<halo-C;-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- R®#R®)N-C;-Cg-alkyl- -الوللدي-0-ملقط V+
C4-Cs- «Cp-Cealkenyl- أعضاء ١7 له ¥ إلى heterocycloalkyl- «Cg-cycloalkyl- «-C;-Cg-alkyl-heteroaryl ¢-C;-Cg-alkyl-aryl ¢aryl- «C,-Cg-alkynyl- <cycloalkenyl- -X-(CH)-Cs-Cs- «-X~-(CHp)y-Cr-Cg-alkenyl «Cy-Cg-alkyl-X- <heteroaryl- -X- ¢-X~(CHp)y-C3-Cg-cycloalkyl ¢-X-(CH3)m-Cp-Cs-alkynyl <¢cycloalkenyl ¢ له heterocycloalkenyl)-X-(CHpm أعضاء) ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)(CHpm ٠ - C(=O)N(H)R® «C(=O)R® ل 1دصومفامط caryl-X- أعضاء)» A إلى - «SR® (—OR® -N(H)C(=O)R® -NO, «-NR*®R® لعتمرمحا.. C(=0)N(R**R® -S-(CHp)a-N(R®HR® ¢-S(=0),NR®R® ¢-S(=0)(=NR*»R® (-S(=0),R® «S(=0)R® ¢ أعضاء) ١ أو مجموعة ,(و011)-5-(1ال1616:00(7010 له ؟ إلى - حيث يستبدل اختياريا -الوشسديع-0 -طامعلمي-نن» الإععلمي-0-.(01)-؛ ٠ heteroaryl- «<aryl-C;-Cs-alkyl- الجدوللقون-رنا-مرتن) المللقماه-ون-ونا-وزيتن)ت -م002-0 celiac] ١ لها ؟ إلى heterocycloalkyl- «Cs-Cg-cycloalkyl- «Ci-Cg-alkyl- -X-(CHp)p- جناواامون-رننا» ¢aryl- -الإسوللون-ين. ¢«Cs-Cg-cycloalkenyl- <alkenyl- -X- «-X-(CHp)p-Cy-Ce-alkynyl ¢-X-(CH)m-Cs-Cs-cycloalkenyl <«C,-Cg-alkenyl
X- أعضاء)؛ ١ إلى ١ له heterocycloalkyl)-X-(CHy)m ¢(CHy)u-Cs-Ce-cycloalkyl ٠٠
C1-C¢- cheteroaryl-X- caryl-X- » أعضاء) A ؛ إلى Ld heterocycloalkenyl)(CHy)m
YY
المذكورة؛. بصورة متماثلة أو heteroaryl- أو مجموعة -C;-Cg-alkyl-heteroaryl calkyl-aryl-
RT ؛ أو © مجموعات oF (Yo) مختلفة؛ مع 0 أو halogen أو ذرة hydrogen ذرة «Jia كل على حدة؛ RY كج "فول كج ]10-0- -1توللقو- -لاراثتائ ¢halo-C;-Cg-alkyl- <C-Cg-alkoxy- «Cy-Cs-alkyl- «-C(=O)R® <halo-C;-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «C;-Cs-alkoxy-C;-Cg-alkyl- «Cg-alkyl- © - «NO; مقع «-C(=0)0R® «-C=ONR®*R® (-C(=0)N(H)R® -NR")CEONR*R® NEHCEONRPRD -NR®)C(=0)R® (NH)C(=0)R® - - eNR™SEOR® -NIDS(=O)R® «NR®)C(=0)0R® «-N(H)C(=0)OR®
Co -O(C=0)R® كعم «-N=S(=0)R*)R® «-NR*)S(=0),R® N(H)S(=0),R® - «S(=O)N(H)R® ¢-S(=0)R® كف -O(C=0)0OR® O(C=O)N(R®R® ٠ - مجموعة SEORNR™RY -S(=0),NH)R® -S(=0),,R® (S(=0)NR*R®® ¢S(=0)(=NR*)R® -(CH2)-C3-Cg- ¢<-(CHy)y-Co-Co-alkenyl «C;-Cg-alkyl- sl <hydrogen يمثل ذرة R® أعضاء)؛ ١7 له ؟ إلى heterocycloalkyl)-(CHp)m- ¢-(CHz)m-C3-Cg-cycloalkyl «alkynyl
R®R®)N-C;-Cg- ¢halo-C;-Cs-alkyl- cheteroaryl-C;-Cg-alkyl- «aryl-C-Cg-alkyl- ٠ «Ci-Ce-alkoxy-C,-Ce-alkyl- ¢-C;-Ce-alkyl-CN «HO-C,-Cg¢-alkyl- «alkyl-
Y له ¥ إلى heterocycloalkyl- «C3-Ce-cycloalkyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl- 4c gana أو aryl- «Cp-Cg-alkynyl- ¢C4-Cg-cycloalkenyl- «C,-Cg-alkenyl- celiac] ¢theteroaryl- ~(CH2)w-Co-Cs- -(CHp)p-Cp-Ce-alkenyl «Cj-Ce-alkyl- يستبدل اختياريا Cua Ye أعضاء)؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl)-(CHp)m 1وللمماعن-و0-ر0-م(01)- <alkynyl
R¥R®)N-C-Cs- ¢halo-Cy-Ce-alkyl- cheteroaryl-Cy-Cg-alkyl- «aryl-C;-Cg-alkyl- halo-Ci- «Ci-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «-C-Cg-alkyl-CN «HO-C,-C¢-alkyl- <alkyl- celiac ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- «Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl-
FO) بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cheteroaryl- أو مجموعة aryl- «C4-Cg-cycloalkenyl- ٠٠
R® أو ؛ مجموعات V
YY
HO-C,- «C;-Cg-alkyl- sl hydrogen ذرة «(Jia كين كين كين كين كل على حدة؛ أعضاء؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C,-Cg-alkenyl- «C3-Cg-cycloalkyl- «Cg-alkyl- ¢heteroaryl-C1-Cg-alkyl- 4c sane 0 aryl-C;-Cg-alkyl- <heteroaryl- ¢aryl- 0-02 <Ci-Ce-alkoxy- «-CN (HO- أر halogen ذرة sl hydrogen يمثل ذرة 7
C-C¢- HO-C -Cealkyl- RR®N-C,-Cg-alkyl- <halo-Ci-Ce-alkyl- «alkyl- © «Cy-Ce-alkenyl ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C,-Cg-alkyl- «alkoxy-C;-Ce-alkyl- - «C(=O)R® <heteroaryl- «aryl- أعغضاء ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- - «NO; NR®R® «-C=0)0-R® «-CEONRHR® («C(=0)N(H)R® -NR®)CEONR®R® ارزع رمحا روي -NR*)C(=0)R® (NH)C(=0)R® - NR™SEOR® «NEH)SEOR® «NR*)C(=0)OR® «NH)C(=0)OR® ٠ = «0O(C=0)R® كعم «-N=SE=O)R*HR® NR*)S(=0),R® N(H)S(=0),R® - «S(EONH)R® «-S(=0)R® «-SR® -O(C=0)0R® O(C=0)N(R®*)R® - أو مجموعة -SEOLNERHR® -S=0),NIR® «-S(=0),R® (S(=0)NR®)R® ¢S(=0)(=NR*)R® المذكورة» بصورة heteroaryl- أو مجموعة aryl- «Cj-Cgalkoxy- حيث يستبدل اختياريا Ve - <halo-Cy-Ce-alkoxy- «Ci-Cg-alkoxy- «Ci-Co-alkyl- ١ أر ١ مخلفة مع of متمائلة أو مجموعات 0[1-؛ C(=0)0-R® 0 cheteroaryl- أى aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho توجد مجموعتين 187 عند Laie المذكورتين يشكلا معا جسر: RY فإن مجموعتي ٠ نقطة الاتصال مع * Jie Cus *11)0((07111»*؛ *O(CH)O* ¢*O(CHy),0* المذكورة؛ heteroaryl أو aryl- حلقة «C;-Cg-alkyl- ¢«C;-Ce-alkoxy- لتم | <halogen أى ذرة hydrogen يمثل ذرة R®
C;-Cs-alkoxy-Ci-Cs- ¢HO-C;-Co-alkyl- «RPR®)N-C;-Cg-alkyl- ¢<halo-C,-Cg-alkyl- له ¥ إلى heterocycloalkyl- «C,-Cg-alkenyl- <halo-C;-Ce-alkoxy-C;-Cg-alkyl- calkyl- Yo - «C(FONR®R®- -C(=ON(H)R® -C(=O)R® :heteroaryl- <aryl- أعضاء ١ - «NR®CEOR® NH)C(=O0)R® «NO, كوه فق
«-N(H)C(=0)OR® -NR*)C(=0)N(R*R® {N(H)C(=0)NR*»R® - eNIEHS(EO)LR® ¢NR™SEOR® NH)SEOR® (NR®)C(=0)OR® - «-N=S(=0)[R*)R® N(R*)S(=0),R® كعم -O(C=0)NR®R® «-O(C=0)R® - O(C=0)OR® كف «-S(=0)R® «-S(=O)N(R®R® «-S(=O)N(H)R® ¢-S(=0)R® - -SEO)=NRPR® -S(EORNRHRY (SE0)LNHRS ٠ أو مجموعة S(=0);- heterocycloalkyl) له ؟ إلى V أعضاء) ¢ حيث يستبدل اختياريا heterocycloalkyl- له ¥ إلى ١ أعضاء أو مجموعة cheteroaryl- بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ٠ 7ء ؟ أو ؛ مجموعات (C1-Co-alkyl- © هو عدد صحيح من صفرء ٠ 7 0 4 1500 Ve هو عدد صحيح من صفرء oF (Yo) £ أو 0 «S(=0), Jia: X مه ¢«C=CR®R® 4 CR®R® (NR® P هو عدد صحيح من XY ha حسب التحديد أعلاه؛ tA Jia : مجموعة 8ج Rr ْ 0ج إ: 1 : N 0 Rc Or gH IX 27 RY HN—g2 Rie ١ أو 48ج R* َ : > 7 ب 4c = 8ج R® HNL 5 4 HN 2 R™ R “RO أو أو ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء. في تجسيد مفضل tA Jia
Yo r*
RY
R* z rR* ] . مجموعة tA في تجسيد مفضل آخر يمثل gla
H
* N .
N
Rc 7 طم HN—g2 : مجموعة من A حيث ينتقى def I لاختراع بمركبات من الصيغة ١ في تجسيد مفضل آخر ؛ يتعلق المجموعة المتكونة من: © * H * H * H
N CH, N CN N rs rs ry
CH, 0 CH, 0 CH, 0 * H * H ان ا 00 ب Cb
CH, 5 : CH, O ¢halo-C-C¢-alkyl- «C;-Cg-alkyl- أو hydrogen 3,0 R? Jiay حسب التحديد أعلاه؛
C1-Ce-alkoxy-Ci-Cg- ¢-Cy-Cg-alkyl-CN ¢HO-C;-Cg-alkyl- «R®*R®)N-C;-Ce-alkyl- أو مجموعة C,-Cg-alkynyl- «C,-Cg-alkenyl- <halo-C;-Cs-alkoxy-C;-Cg-alkyl- calkyl- ٠ ¢C3-Cg-cycloalkyl- المذكورة؛ بصورة متماثلة 0 مختلفة؛ C3-Co-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة
C1-Ce- -وللم0-ن -CN «-OH chalogen من: Efi أو 4 مجموعات ¥ 7 ٠ مع -halo-C;-Cg-alkyl- «مسمعللة
AR! حيث: ١] في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة «C3-Cg-cycloalkyl- يمثل مجموعة R? حيث تستبدل اختياريا مجموعة -1191د07010-م©-:© المذكورة؛ بصورة متماثلة أو «C1-Ce-alkyl- لوت «-OH ¢halogen مختلفة؛ مع )0 7 أو ؛ مجموعات تنتقى من: -halo-C;-Ce-alkyl- «C-Cg-alkoxy- © في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 1 حيث ¢C3-Cg-cycloalkyl- مجموعة (fia R? المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع C3-Ce-cycloalkyl- تستبدل اختياريا مجمرعة dua «-Ci-Cg-alkyl ترمو لسوت <halogen أو ¥ مجموعات تتتقى من: Yo) .- 0-0 تول«مالقو 0 ٠ -cyclopropyl- هي مجموعة C3-Co-cycloalkyl- يفضل أن تكون مجموعة
Cun في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ¢C3-Ce-cycloalkyl- يمثل مجموعة R? المذكورة» بصورة متماثلة او مختلفة؛ مع C3-Co-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة .-C1-Cs-alkoxy ¢-Ci-Cz-alkyl ¢-CN مجموعة أو مجموعتين نتتقى من: 5 .cyclopropyl- هي مجموعة C3-Cg-cycloalkyl- de gama يفضل أن تكون حيث ol في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة tcyclopropyl- مجموعة Jia R? 7 ٠ المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cyclopropyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة -C1-Ce-alkoxy ¢-Ci-Cg-alkyl «-CN ¢«-OH <halogen أو ؛ مجموعات تنتقى من: (FY. في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]© حيث: «cyclopropyl- يمتل مجموعة R? المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cyclopropyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة --C1-Ce-alkoxy ¢-Ci-Ce-alkyl «-CN ¢-OH chalogen مجموعة أو مجموعتين تتتقى من: حيث: of في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة Yo ¢cyclopropyl- de gana يمثل 2 vv المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cyclopropyl تستبدل اختياريا مجموعة Cus --C1-Cs-alkoxy ¢-C;-Cs-alkyl 7ت chalogen مجموعة أو مجموعتين تنتقى من: في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ حيث: .halo-C;-Ce-alkyl- يمثتل مجموعة R? في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]© حيث: 2 ¢Cj-Ce-alkyl- يمثل مجموعة 2 ¥ ٠ تستبدل اختياريا مجموعة -2111-م©-0 المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع Gua -C1-Cg-alkoxy- ؟ أو ؛ مجموعات تنتقى من: دتعملقطل لامك لنت حيث: I يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة «AT في تجسيد مفضل ¢C)-Cy-alkyl- يمتل مجموعة 2 ١ 7؛ ٠ حيث تستبدل اختياريا مجموعة -191له-,©-:0 المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع .C1-Cy-alkoxy- «-CN «-OH chalogen أو ؟ مجموعات تتتقى من: في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ حيث: tethyl- أو methyl- يمثل مجموعة R? المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ethyl- أو methyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة Ve .-011 011-؛ chalogen أو ؟ مجموعات تنتقى من: ¢Y ١ حيث: of في تجسيد مفضل آخر؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة
CoH; أو CH; يمثل مجموعة R? يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ حيث: OAT في تجسيد مفضل يمثل مجموعة -ابوالة-ي0-ر0. R? Y. 7؛ ١ المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع C)-Ca-alkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة كت بو«مكللة-ي0-ر-. ¢-OH «halogen مجموعات تنتقى من: ٠ أو حيث: of يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة - -امللمي-. ««مصالق-؛ «CN أر <halogen أو ذرة hydrogen 3ج يمتل ذرة - - الجتطلم0-0-.(0112)-؛ ¢-(CH,)i-C4-Cs-cycloalkenyl «(CHp)n-Cy-Cg-alkenyl Yo ‘ أعضاء) V إلى ¥ 4 heterocycloalkyl)-(CHp)p- ¢(CHz)m-Cs-Cs-cycloalkyl heteroaryl-C,- ¢aryl-C;-Cg-alkyl- له ؛ إلى / أعضاء)؛ heterocycloalkenyl)-(CH,),-
YA halo-C;-Cg-alkoxy-Ci-Cg- «RP(R®)N-C,-Cg-alkyl- ¢halo-Ci-Cg-alkyl- «Cg-alkyl- «Cy-Cg-alkenyl- أعضاء»؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «Cs-Cg-cycloalkyl- -اوللة» -Ci-Ce-alkyl- ¢-C;-Cg-alkyl-aryl c¢aryl- -اببممللقموي-ي؛ «C4-Cg-cycloalkenyl- -X-(CH2)n-C4- ¢-X-(CHp)-Cr-Cs-alkenyl «C;-Cg-alkyl-X- cheteroaryl- <heteroaryl -X- ¢-X-(CHp)m-Cs3-Cs-cycloalkyl ¢-X-(CHp)m-Cp-Ce-alkynyl «Cg-cycloalkenyl © ¢ له heterocycloalkenyl)-X-(CHy)m أعضاء)؛ V له ؟ إلى heterocycloalkyl) م(ت) -:C=ONIEDR® «-C(=O)R® cheteroaryl-X- أعضاء)ء خاصة A إلى كعم كتف «-N(H)C(=0)R® رونك «-NR®R® ¢-C(=0)0-R® «-C(=0)NR®)R® -5-) لاضع لل رمت ¢-S(=0),NRP)R® ¢-S(=0)(=NR*R® ¢-S(=0),R® ¢-S(=0)R® ¢ أعضاء) ١ أو مجموعة -(011)-8-(1ولله 1616:00:10 له ؟ إلى ٠ الإستعالمم-منا-(ولان)-؛ ¢C;-Co-alkoxy- حيث يستبدل اختياريا -1ولل-0؛ heteroaryl- <aryl-C;-Cg-alkyl- الوللدماجهسم-رن-ورتط0)ت «~(CHy)p-C,-Ce-alkynyl
Cy-Cg- أعضاء» ١ إلى ١ لها heterocycloalkyl- «C3-Ce-cycloalkyl- -لوللميى-ن» -(12ن) حمر «Cy-Co-alkyl-X- ¢aryl- ¢«C,-Cg-alkynyl- «C4-Cs-cycloalkenyl- <alkenyl- -X- -X~(CHp)u-Co-Co-alkynyl ¢-X-(CHy)m-C4-Cs-cycloalkenyl «C,-Cg-alkenyl ٠
X- له ؟ إلى 7 أعضاء)؛ heterocycloalkyl) -X~-(CHp)m ¢«(CHz)m-C3-Cg-cycloalkyl -C;-Cq- cheteroaryl-X c¢aryl-X- لها ؛ إلى / أعضاء)؛ heterocycloalkenyl)=(CHy)m المذكورة»؛ بصورة متماثلة أو heteroaryl- أو مجموعة -C1-Cg-alkyl-heteroaryl <alkyl-aryl
RT أو © مجموعات £ 0F 7؛ ٠ مختلفة؛ مع يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ حيث: (Junie في تجسيد 7 -X-(CH2)m-C4-Cs- ¢-X-(CHp)m-Cp-Cg-alkenyl «Ci-Cg-alkyl-X- Jw تج -X-(CH)m~ ¢-X~(CH2)m-C3-C4-cycloalkyl ¢-X-(CHz)m-Cr-Co-alkynyl «cycloalkenyl
A له £ إلى heterocycloalkenyl)-X-(CHpm- أعضاء)» ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl) ¢heteroaryl-X- أو مجموعة aryl-X- cheteroaryl- caryl- أعضاء)؛ ~X-(CH2)m-Cq-Cs- ¢-X-(CHp)m-Co-Cg-alkenyl «C;-Ce-alkyl-X- حيث يستبدل اختياريا Yo -X-(CHo)m- ¢-X-(CHy)m-C3-Cs-cycloalkyl ¢-X-(CH,)m-Co-Ce-alkynyl «cycloalkenyl
A له 4 إلى heterocycloalkenyl)-X-(CHy)u- أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)
Ya المذكورين» بصورة heteroaryl-X- أو مجموعة aryl-X- cheteroaryl- انتصق ٠ أعضاء) RT ؛ ؛ أو ؛ مجموعات ٠ متمائلة أو مختلفة مع أعلاه؛ حيث: (I في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة الإتعللقق0-من-م(11ن))- «C;-Cg-alkoxy- أو ذرة 1810860 أو hydrogen ذرة Jia 3 -و(ي11ن)- ¢-(CH2)m-C4-Cg-cycloalkenyl <heteroaryl- <heteroaryl-X- توصي aaryl- © - «aryl- أعضاء)؛ Ad له ؛ heterocycloalkenyl)-(CHy)r- «C3-Ceg-cycloalkyl أر S-(CH)NR®R® «-S(=0),R® (-S(=0)R® كف «OR «C(=0)N(H)R® له ؟ إلى 7 أعضاء)؛ heterocycloalkyl)-S-(CH,),- مجموعة أو مجموعة heteroaryl-X- ماص caryl- «C;-Cg-alkoxy- يستبدل اختياريا dua
RT ؛ أو © مجموعات 7 oY 0) بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cheteroaryl- ٠ أعلاه؛ حيث: df في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة أى الإمععللمم-مه- .متتات -:6-ي-(0112)- chalogen ذرة sl hydrogen ذرة Jia R3
A إلى £ 4 heterocycloalkenyl)-(CHp)m- 1وللمماعو-م0-و0-م(2ت0)-» ccycloalkenyl «~OR® «-C(=0)N(H)R®* ¢heteroaryl-X- caryl-X- <heteroaryl- <aryl- أعضاء)؛ S-(CHpp كعروضاق روفي قعل( أو مجموعة «-SR® مد أعضاء)؛ ١ JY له heterocycloalkyl) heteroaryl- أو مجموعة heteroaryl-X- لتاب caryl- حيث تستبدل اختياريا مجمرعة
RT أو ؛ مجموعات oF 7؛ ١٠ المذكورين» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]» أعلاه؛ حيث: - cheteroaryl- <heteroaryl-X- <aryl-X- ¢-C;-Cg-alkyl-aryl -1وتة؛ ic sana يمثل 3 Ye caryl-X- aryl تستبدل اختياريا مجموعة Gus heteroaryl «C1-Ce-alkyl-heteroaryl بصورة ¢-Cy-Ce-alkyl-heteroaryl أو -C1-Ce-alkyl-aryl <heteroaryl- «<heteroaryl-X-
RT مجموعات tf FY 0) متماثلة أو مختلفة؛ مع حيث: dled في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ مستبدلة heteroaryl-X- مستبدلة أو غير مستبدلة؛ أو مجموعة aryl-X- يمثل مجموعة 3 Yo أو غير مستبدلة. -phenyl-X- مفضلة هي aryl-X- تكون مجموعة
Y ٠ cthienyl-X- «pyridyl-X- ¢quinolinyl-X- مفضلة هي heteroaryl-X- إن مجموعات .pyrazyl-X- triazyl-X- <imidazyl-X- ¢pyrazinyl-X-
RT ؛ أو © مجموعات oF 7 ١٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع R? يستبدل اختياريا 3 حيث يستبدل اختياريا of في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 0:1 Odie sane بصورة متماتلة أو مختلفة؛ مع مجموعة أو © حيث ينتقى 183 من oJ في تجسيد مفضل آخر؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة المجموعة المتكونة من:
F
0 H,C 7 0 | TL lL
CH, F CH, Br CH, . * . * . *
H,C o* « . CH, . Ox . 0 “0 0 * 0 CH, or OL 0 : H,C CH, ) CH, } 0” ye 0” 0* 0 0 HC” TL 0
H.C .
Re) 0 CN
0 \
CH, © o* 3 0 HO o* 0 1 7 7 ve "3
H,C CH, CH, CH, 0" 0
E 0) 0
H.C 0 0+ T < F ‘ 0 > 4 HO ¢ CH, 6
F
0 CH,
F F
0 * TL . CH, ع o* . CH 0" 0 F
Cl He” 0
HC” 0 * or F . 0’ 0" F 0"
F
F ok
F Foo. 0* F Cl o *0 o" 0 *
H,N 0+
Cl _NH F . . نام . F . Cl
ا F LCL 0 * 0 0 F 12 . ناما E NH, NH, NH * 0 oF NH 0 N NH 7 نام ‘ 0 ¢ ¢ 6 NH "NH * NH "NH * 0 7 0 HO ‘ | ‘ CH, 3 H,C 6 NH * NH * NH “NH * HO HO CH AO 3 7 H,C 6 ¢ 0 < NH "NH * NH * H.C CH, 0 H,C انايد o ¢ 0 ‘ 0 ¢ yy * NH "NH * NH * NH
HO * NH
H,C
HO
. F : F OH NH, . HO . * NH * NH NH * NH no © C 0
H,C 5 0 > ;
OH ; CH, F HC” * NH * NH * NH * NH NH oo, Yoo
Cl } FF HO "NH * NH “NH
F * NH * NH
F
F
F F Fo F F . Cl * NH “ NH “NH * NH F * NH cl
H,C cl
E
} cl © F a F o
Ye * NH * NH * NH * NH
F H,C
H,C ¢ CH, ‘ F 6 CH, $ F * NH * NH OH OH
CH, CH,
N *
NH
‘ F < Cl ‘ 4 F * NH
F OH * NH
F
N « 7 | | chy . 0 * . CH, . F . CH, . N * NH *NH .
NX 2 07 NTN
N XY HN لا HC. _NH | 2 _ | hil NH لا * «Ny 0 0 0 OH « * NH . 0 NH . > * 5 | > A NH
H.C oN ١ 3 PA PAN 1 IAN 0 وب CH, HC CF 0 : = i
Yo * 5 ٌ $ 8 9 Ss” 1 ) 0 A ص عم F HC HC CH,
H,C CH,
E CH, F 5 8 * s” Ss” 5 8 *
H,C
F CH, F
F F
¢ F 6 F 3 F ‘ C Hy ¢ F 8 * 8 %* 8 %* 8 * 2 : و 5 ) 5 2
F F F F s” Ss” oH ع 5 s” H,N . OH HO . F ° ٌ * * * 5 OH 56 5
GH, Ss” 0 0 0 | CH,
HC CH, . Cl OH i 0 0 0 * 5 * Ox * xd Od 58
A NT
0 i 0 0 0 0 — = 6 N ¢ ¢ F ‘ F < 0. 0 CL
N 7 | = * | = * = * N S or, 0" ss”, NT Ts", H 0 * 0 . 0 0 , > 2
A N لا XX 0 7 N | oN CL
N *
N= H INN on . ON Do
H.C
N N JN . / وحصي : لا / لا N=
NT OS N 5 ا" إ .
H "م CH, HC 20 0 * 0 *
C 0
N O.
PS N 5 ٌ > >< [ِ ) 1 1 or 8” كح N = ل 8 . ¢ H ¢ ¢ ‘ o يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ حيث: ic sane أو chalogen أو ذرة hydrogen كل على حدة؛ يمثل؛ ذرة RY فق لس “كن
RPR®)N-C-Cg-alkyl- بك -لملمي-؛ -ومتتلدى-ى -اتوالميى-©-ملمقط vv - <halo-C;-Cg-alkoxy-Cy-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «HO-C,-Cg-alkyl- - «NO; «NR™R® «-C(=0)0-R® «-C(=ONR®R® «-C(=0)N(H)R* «C(=0O)R®
NR" )CEONR®R® -NH)C(=O)NR®R® -NR*)C(=0)R® 1006-4 - «NR*)S(=0)R® «NH)S=O)R® -NR*)C(=0)0R® «-N(H)C(=0)OR® - «O(C=0)R®* كعم N=S(=0)R*R® «-NR*)S(=0),R® (NH)S(=0),R® ٠ - «<SEONIDR® «-S(=O)R® كف -O(C=0)0R® (O(C=O)N(R®R® «-S(=0),N(R**R® «-S(=0),N(H)R* «-S(=0),R° «S(=O0)N(R*)R® ¢-S(=0)(=NR*)R® في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة ]؛ أعلاه؛ حيث و <hydrogen يمتل ذرة RY (R* (R* Ye .C1-Cg-alkyl- أو مجمرعة chalogen ذرة chydrogen يمثل ذرة RY حيث: ode في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ و ¢hydrogen يمثل ذرة R* « R* (R® - -O(C=0)NR*™R® ¢-O(C=0)R® كم ¢C,-Cg-alkyl- halogen 3,0 يمثل R* - ¢-8(=0),R® -S(=OINR*R® ¢-S(=0)NH)R® «-S(=0)R® «-SR® (O(C=0)OR® 1° -S(=0)(=NR®)R® أو مجموعة ¢-S(=0),NRHR® (S(=0),N(H)R® أعلاه؛ حيث: df في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة و <hydrogen يمثل ذرة 1244 R* R*® .-018 -1وللة-م©0-,© أو مجموعة chalogen يمثل ذرة R* أعلاه؛ حيث: df في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة Ye أو مجموعة chalogen أو ذرة hydrogen كل على حدة؛ يمثل ذرة RM كس كل يل <halo-C;-Cs-alkoxy- ¢halo-C;-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkoxy- «C;-Cg-alkyl- ¢«-OH «CN
Ci-Ce-alkoxy-Cy-Cg- «<NC-C;-Cg-alkyl- HO-C;-Cg-alkyl- R®R®IN-C;-Cs-alkyl- بشرط ألا تكون واحدة على الأقل من thalo-Ci-Cealkoxy-Ci-Cyralkyl- <alkyl- hydrogen المجموعتين “8 و1879 هي ذرة Yo
YA
أو hydrogen as على R* 4 R* (Jia في تجسيد مفضل آخر من الاختراع الحالي أو halo-Ci-Ce-alkyl- «Ci-Ce-alkoxy- «Ci-Ce-alkyl- أو مجموعة ل chalogen .halo-C;-Cg-alkoxy- أو ذرة hydrogen و74 على حدة» 18 Jin في تجسيد مفضل آخر من الاختراع الحالي .halo-C,-Cg-alkyl- أو «Ci-Cg-alkoxy- «Ci-Ce-alkyl- مجمرعة sf chalogen ٠ hydrogen R* 5 R* في تجسيد مفضل آخر من الاختراع الحالي يمتل أو hydrogen كل على حدة؛ R* 3 17 في تجسيد مفضل آخر من الاختراع الحالي يمثتل -1اوللة-م0-» -و«ملله-م0-.؛ بشرط ألا تكون 011 CN أو مجموعة chalogen 3) .hydrogen و14 هي ذرة RY واحد على الأقل من المجموعتين أو hydrogen «saa و18 كل على 87 Jig في تجسيد مفضل آخر من الاختراع الحالي ١ و1867 هي ذرة RY بشرط ألا تكون واحد على الأقل من المجموعتين «Cp-Coralkyl- مجموعة hydrogen أو hydrogen «as على JS و17 R® يمتل Mall من الاختراع AT في تجسيد مفضل هي ذرة Rs RY مجموعة -1اواله-م0-,0؛ بشرط ألا تكون واحد على الأقل من المجموعتين hydrogen ٠ بينما hydrogen ذرة R* 3 17 في تجسيد مفضل آخر من الاختراع الحالي يمتل واحد من halo- -مسمططالمو- ¢«C;-Ce-alkyl- لتكت ترف ¢halo- يمثل الآخر مجموعة تتتقى من:
NC- «HO-C;-Cg-alkyl- R*R®)N-C;-Cg-alkyl- <halo-C;-Cs-alkoxy- -اوللي- .halo-C;-Cs-alkoxy-C-Ce-alkyl- و «C;-Ce-alkoxy-C,-Ce-alkyl- «C;-Cg-alkyl- بينما hydrogen و87 ذرة R™ من الاختراع الحالي يمثتل واحد من AT في تجسيد مفضل Ye .Ci-Ce-alkoxy- 3 C-Cg-alkyl- تروت ¢«-CN c¢halo- مجموعة نتتقى من: AY) يمتل = و“ C;-Coakyl- = RY من الاختراع الحالي مواء: AT في تجسيد مفضل . -اولممن-ره = R® 5 hydrogen = R* : أىئ thydrogen حيث: J في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة يمتل: A Yo
ب مجموعة CH, حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ و Z يمثل مجموعة -C(=0NIH)R? أ ~CESINIDR? يفضل أن يمثل 7 مجموعة 0(1101(12-)0-. © في تجسيد مفضل OAT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ حيث تستثنى المركبات التالية (الموضحة بالتحديد في براءة الويبو 9/1 .)٠١٠/٠١7177 0 0 TX ب مجه 77 Me Me HN ° HN 0 bo A يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ode fo حيث: «Ci-Ce-alkyl- sl chydrogen 3) Jw R® ~~ لإمعللقميى-0-,(02)- vod heterocycloalky!)-(CHa)m- «-(CH)n-C3-Cs-cycloalkyl <-(CH,),-Cy-Co-alkynyl ٠ إلى ١ أعضاء)ء chalo-C;-Cg-alkyl- cheteroaryl-Ci-Ce-alkyl- caryl-C;-Ce-alkyl- Ci-Ce-alkoxy-C;-Cg- ¢-C-Ce-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl- RPR®)N-C;-C-alkyl- heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- ¢halo-C;-Ce-alkoxy-C,-Cs-alkyl- <alkyl- له ؟ إلى ١ أعضاء؛ aryl «Cp-Ce-alkynyl- «C4-Cg-cycloalkenyl- «C,-Cg-alkenyl- ٠ مجموعة theteroaryl- حيث يستبدل اختياريا -اوللقم0- 0 تكلم -من0-(0112)-؛ heterocycloalkyl)-(CHz)m ¢-(CHy)m-Cs3-Cs-cycloalkyl ¢-(CH;),-C,-Ce-alkynyl له ١ إلى 7 أعضاء)؛ «-halo-C;-Cs-alkyl «¢-heteroaryl-C;-Cg-alkyl «¢-aryl-C;-Cs-alkyl
- -الوللقو-رهت -م-ر ال-0 © ¢-HO-C;-Cg-alkyl «-R®(R®)N-C;-Cs-alkyl ١ له -heterocycloalkyl اوللدماعرو-و-ينات ¢-halo-C;-Ce-alkoxy-Ci-Cs-alkyl «alkyl بصورة متماثلة أو c-heteroaryl أو مجموعة -aryl «-C4-Cg-cycloalkenyl أعضاءء ١ إلى (R® مختلفة؛ مع )¢ 7 © أو ؛ مجموعات حيث: Del »] في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ° ٠ له heterocycloalkyl)-(CH)m- «Ci-Cs-alkyl- أو مجموعة chydrogen يمثل ذرة R’ theteroaryl- أى aryl- إلى 7 أعضاء)؛ إلى لا ١ له heterocycloalkyl)-(CHy)m ¢Ci-Ce-alkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ؟ أو ؛ مجموعات 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cheteroaryl- أو aryl- أعضاء)» REO في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ حيث: أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)-(CH)m- يمتل مجموعة -1وللة.م0-.0» RY : theteroaryl- أو aryl-
V له ¥ إلى heterocycloalkyl)-(CHy)m- ¢Ci-Co-alkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة أو ؛ YY) المذكورة؛» بصورة متماثلة أو مختلفة مع heteroaryl- أو aryl- أعضاء)ء ٠
RE مجموعات يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]© حيث ينتقى 187 من al في تجسيد مفضل «CF3-CHy-CH,- «CF3-CHp- «CF3- -وتن» «(CH3),CH- ¢H المجموعة المتكونة من: (HO-CH,-CH(OH)- (HO-C(CH3),CHy- ¢HO-C(CHs),- <HO-CH,- «CF3-CH(OH)- (CH3),N-CHy-CHy- «(CH;);N-CHy- (HN-C(CH)p- ¢<HoN-CH,-CH,- (H;C-O-CHp- ٠
H;C-S(=0)- H3C-S(=0),-CH,- «(CH3),N-C(CHs)y- ¢«(CH;);N-CH,-CH,-CHy- ٠
H3C-C(=0)- «(NC-CHp- «HO-S(=0),-CH,-CH,- ¢HO-S(=0),-CH,- «CH,-CHp- (CH;3),N-C(=0)-CH,- «H,N-C(=0)-CH,- «H3C-C(=0)-N(H)-CH,-CH- «N(H)-CH, 0 0
YOO
OH 0 ¢ (H;C-N(H)-C(=0)-N(CHs)-CH,-CH- «
CH 0 1 - بي مني 1 8
NZ
SOGO0O00G $ * ¢ : ‘ * $ : ¢ : ¢ : < * ¢
Pe
N i
YON جم ِ ِ !ا ل ب" >
CH, ~~ CH, CH, CH, CH, < * 4 ‘ * ‘ > 6 > ¢ م 0 [ِ ) 0 0
H,C ب Lor الل C (7 CH, CH, PY 0 . * * 07 * “CH, + ‘ ¢ ¢ < <
CH H Vi ض N= oo NF / ١ =N nN nN
NaN NS روحلا \ / \ / < * ¢ ’ ‘ * ¢ > ‘ * ¢ * يحل / ١
Y NH
CH, . * ° في تجسيد آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه» حيث يمثل 187 مجموعة .1,1,1-trifluoroethyl حيث: del (I يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة -110-0- «-C;-Ce-alkyl sf chydrogen ذرة «(Jin كل على حدة؛ (R* 4 R® كس كين أعضاءء؛ ١ له ¥ إلى -heterocycloalkyl ¢-Cy-Ce-alkenyl ¢-Cs-Cg-cycloalkyl «Cg-alkyl ٠ ¢-heteroaryl-C;-Cs-alkyl أو مجموعة -aryl-C;-Ce-alkyl ¢-heteroaryl ¢-aryl
£y في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ حيث: -110-0- «-Ci-Ce-alkyl أى chydrogen كل على حدة؛ يمثل؛ ذرة (R® (R® (R® كيس .aryl- أو مجموعة ¢-C3-Cg-cycloalkyl «Cg-alkyl في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ حيث: أو مجموعة 1وللة-م0-:0-. chydrogen ذرة «Jia sas كل على R® (R® كسس كين ° يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ حيث: ~~ C-Ce ¢«-Cy-Ce-alkoxy لت «-HO 0 chalogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة 7 ا -C-C¢ ا1وللمئع-10-0 «-R®(R®)-N-C;-Cg-alkyl ¢-halo-C;-Cg-alkyl توللف i ¢-C,-Cg-alkenyl ¢-halo-C;-C¢-alkoxy-C;-Cg-alkyl salkoxy-C;-Ce-alkyl - «C(=O)R® «heteroaryl c-aryl أعضاء ١7 إلى ¥ 4 heterocycloalkyl ٠ - «NO; <NR®™R® «C(=0)0-R® «CEONRHR® («C(=0)N(H)R®
NR*)CEOINR™R® -NH)C(=ONRHR® -NR®)C(=0)R® NH)C(=0)R® - NR®SEOR® -NEH)S(=O)R® -NR*)C(=0)0R® 100-04 - «O(C=0)R® «-OR® «N=S(=0)R*)R® -NR®)S(=0),R® 105-04 - «S(=O)N(H)R® «-S(=0)R® «-SR® «-O(C=0)0R® (O(C=O)NR®R® مد - أو مجموعة -S(=O)NR®R® -S(=0),N(H)R® «-S(=0)R® (S(=0)N(R*)R® ¢S(=0)(=NR*)R® heteroaryl- أو مجموعة aryl- «C-Cealkoxy- يستبدل اختياريا dua halo «C-Ce-alkoxy- «Ci-Ce-alkyl- ¥ أر ١ ¢) المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة مع أو مجموعات 011-؛ -C(=0)0-R® «C-Ce-alkoxy- ٠ 0 cheteroaryl- of aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 187 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RY فإن مجموعتي نقطة الاتصال مع * (Jig Cus GNH(C(=O)NH* *O(CHp)O* *O(CH,),0* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حلقة Yo أو hydrogen 18 حيث يمثل «If في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة <halo-Ci-Cs-alkyl- -اطلقي-0؛ «C;-Cg-alkoxy- للف <HO- 0 halogen ذرة
لال C;-Cg-alkoxy-C1-Cs- «HN-Cy-Ce-alkyl- (HO-Cy-Ce-alkyl- (R*(R*)N-Ci-Ce-alkyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Cs-alkyl- «alkyl- الإسلمم-ين؛ heterocycloalkyl- لها ؟ إلى ١ أعضاء ٠ لاضف C(=OINR®R® -C(=O)N(H)R® -C(=O)R® «¢heteroaryl- - كمورومح. #طرهعات . يفيت NR®C(E=O)R® <NH)CE=O)R® . «-N(H)C(=0)OR® NR®)C(=0)NR*R® (NE)C(=ONRPHR® © - NHSEORR® «NR®)SEOR® -N(H)S(=O)R’ (N(R®*)C(=0)OR® - O(C=0)NR®R® «-O(C=0)R® «-OR® «N=S(=0)R™R® (NR®)S(=0),R° - 00-007 كف «-S(FONRPR® 6 SEONH)R® -S(=0)R® رمحي - : ¢S(=0),N(H)R® 7( )0(11- 8 أو مجموعة -S(=0)(=NR®)R® ٠ حيث تستبدل اختياريا مجموعة heterocycloalkyl- caryl- «C;-Cg-alkoxy- لها ¥ إلى V أعضاء أو heteroaryl- المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع (YF ١ أو ¥ مجموعات Cp- -C(=0)0-R® <halo-C;-Cg-alkoxy- «C;-Cg-alkoxy- «Ce-alkyl- أو .—OH في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]» def حيث: R’ يمثل hydrogen أو ذرة chalogen أو مجموعة HO- كل «C-Ce-alkoxy- 0-0 chalo-Ci-Ce-alkyl- «alkyl- ٠ -الوللفم10-0-0ل -C(EOINRHR® cheteroaryl- «aryl- «-N(H)C(=0)N(R*)R® «-N(H)C(=O)R® كف ¢-S(=01R°® sf -S(=0)R® dus تستبدل اختياريا مجموعة C1-Cg-alkoxy- أو heteroaryl- المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع مجموعة -C(=0)0-R® ¢halo-C;-Cg-alkoxy- «C;-Cs-alkyl- أر تزب؛ أو Ye عندما توجد مجموعتين 17 عند ortho بجانب بعضهم على حلقة aryl- أى cheteroaryl- | فإن مجموعتي RT المذكورتين يشكلا معا جسر: *0)01(.0*»؛ *0)01(0*؛ *021)60((7011*؛ Cus يمثل * نقطة الاتصال مع حلقة aryl- أو heteroaryl- المذكورة؛ في تجسيد مفضل «HAT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]» أعلاه؛ حيث: hydrogen Siw R Yo أو ذرة chalogen أو HO- de gana ات «Ci-Cg-alkoxy- 0-0 -C(=ON(R®R® <heteroaryl- caryl- ¢HO-C)-Ce-alkyl- chalo-C;-Ce-alkyl- <alkyl- -NH)C(=O)NR®R® «-N(H)C(=O)R° كف -S(=O)R® أر ¢-S(=0)R®
Cua تستبدل اختياريا مجموعة C1-Cg-alkoxy- أو heteroaryl- المذكورة» بصورة متماتلة أو مختلفة؛ مع مجموعة ¢halo-C;-Cs-alkoxy- «C;-Csalkyl- 0(0-75-)0- أو 011-. في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة of أعلاه» حيث: R’ يمثل hydrogen أو ذرة chalogen أو مجموعة (HO- لت م«مللة ب -ر 0-0 ٠ -اتللف -اتوللقي-,0-ملقتل «HO-C-Cg-alkyl- اص -C(EONRMR® <heteroaryl- -N(H)C(=O)NR®*R® «-N(H)C(=O)R’ كعف كعردداق أر تايروح حيث تستبدل اختياريا مجموعة heteroaryl- المذكورة مع مجموعة للدت -,:؛ أو عندما توجد مجموعتين 187 عند ortho بجانب بعضهم على حلقة aryl- أو <heteroaryl- ٠ فإن مجموعتي RY المذكورتين يشكلا معا جسر: *O(CHp)O* *0)0(0* *0216-0((07©؛ Jig Cus * نقطة الاتصال مع حلقة aryl- أو heteroaryl- المذكورة؛ في تجسيد مفضل AT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]© حيث Jia 187 ذرة chalogen أو مجموعة «-CN HO- -ممملمي-ن -اتوللقيب-» -1توللةم0-©-ملوتل «HO-C;-Cg-alkyl- ٠ -اوللقون-ن-اايتل heterocycloalkyl «C,-Cg-alkenyl له AY 7 أعضاء NH)C(=0)R® -NR®R® «-C(=O)N(H)R®® أر كفو حيث تستبدل اختياريا مجموعة C1-Ce-alkoxy- أو heterocycloalkyl- له ؟ إلى ١ أعضاءء؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع of 7 ٠ ¥ مجمرعات «C;-Ce-alkoxy- «Ci-Ce-alkyl- -C(=0)0-R® ¢halo-C;-C-alkoxy- أو 011-. "9" في تجسيد مفضل OAT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]© حيث Jia 87 hydrogen أو ذرة halogen أو مجرعة <HO- لمت وملقت-ن» «C-Cealkyl- (H,N-C-Cg-alkyl- «HO-C;-Cg-alkyl- «R®(R®)N-Ci-Ce-alkyl- ¢halo-C;-Cg-alkyl- «Cy-Ce-alkenyl ¢halo-C:-Ce-alkoxy-C-Ce-alkyl- «C;-Cg-alkoxy-Cy-Cg-alkyl- Val heterocycloalkyl إلى ١7 أعضاءء؛ «-C(=O)R® ¢heteroaryl- <aryl- CEONIDR® ve #عقعنرفء. «NO, «NR™R® «C(=0)0-R® «-N(H)C(=0)N(R*R® -NR®)C(=0)R® «-N(H)C(=O)R® N(H)S(=O)R® «NR®)C(=0)OR® «-NH)C(=0)OR® «-NR*)C(=O)NR*)R® -
$0 -N(H)S(=0);R® N(R*)S(=O)R°® ررمت وميد OR N=S(=0)R’)R® - -S(=O)NHR® ¢-S(=0)R® «-SR® -O(C=0)OR® (-O(C=0)NR*)R® «O(C=0)R° - «S(=O)NR*R® كعروىي SEORNRMR® -S(=ORN(HR® أو - ¢S(=0)(=NR*)R® © حيث تستبدل اختياريا مجموعة heterocycloalkyl <aryl- ¢Ci-Cgalkoxy- له ¥ إلى V أعضاء؛ أو heteroaryl- المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة» مجموعة Cp «Cp-Co-alkyl- -C(=0)0-R® ¢halo-C;-Ce-alkoxy- «Cg-alkoxy- أو 011- واحدة. في تجسيد مفضل OAT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]© حيث يمثل 18 53 hydrogen أو ذرة chalogen أو مجموعة HO- انو -«ممعلميو-ن -الوللميى-؛ «C,-Cg-alkenyl «H,N-C;-Cg-alkyl- «HO-C,-Cg-alkyl- ¢halo-C;-Cg-alkyl- ٠ heterocycloalkyl له ؟ إلى ١ أعضاء NHCE=0)R® -NRHR® -C(FONH)R® أو ¢-SR® حيث تستبدل اختياريا مجموعة -(<ه»1ه-م0- أو heterocycloalkyl- لها 3 إلى ١ أعضاء؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع مجموعة -C(=0)O-R® أو 011- واحدة. في تجسيد مفضل OAT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ odel حيث توجد مجموعتين 177 Gila بعضهم على حلقة aryl- أو cheteroaryl- من مجموعة ‘R® المجموعتان RY المذكورتين يشكلان معا جسر: *0يو0)07»*؛ GCH,CHNR®CH* *CHy(CHp)NH* *O(CH)0* *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)* «*NH(C(=O))NH* ٠ حيث يمتل * نقطة الاتصال مع aryl- dala أو heteroaryl- المذكورة. يفضل أن تشكل مجموعتين 87 معا جسر منتقى من: «*CH,CH,N(R®)CHy* ¢*CHy(CH,),NH* *(0(107-)0-(11-001) *. يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة I أعلاه؛ حيث: Jia R® ذرة hydrogen أو ذرة chalogen أو لنت «-C;-Cg-alkyl ¢-C;-Cg-alkoxy - C,-Cg-alkoxy-Ci-Ce- <HO-C-Cg-alkyl- (R¥(R*N-Ci-Cg-alkyl- ¢halo-Ci-Ce-alkyl ٠ heterocycloalkyl- «Cp-Cg-alkenyl- ¢halo-C;-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- ¢alkyl- له ؟ إلى ١ أعضاء <heteroaryl- caryl- كرما (C(FONRHR®~ (-C(=O)N(H)R® -
«C(=0)0-R® فققعم وه NR®CEOR® NH)C=OR® - «-N(H)C(=0)OR® -NR*)C(=0)N(R**R® (NH)C(=0)N(R*R® - NHSEORR® NR*)SE=OR® «N(H)SEOR® «(NR*)C(=0)OR® - -O(C=0)NR*HR® -O(C=0)R® «-OR® «-N=S(=O0)R*R®® NR*)S(=0),R® = «O(C=0)OR® © كف -S(=0%R® -S(EONRHR® «-S(=0)NH)R® ¢-S(=0)R® - -S(=O)=ENROR® -S(=0),NR™R® (S(=0),NH)R® أو مجموعة S(=0),- heterocycloalkyl) له ¥ إلى ١ أعضاء)؛ حيث يستبدل اختياريا heterocycloalkyl- له 7 إلى ١ أعضاء أو مجموعة cheteroaryl- بصورةٍ متمائلة أو مختلفة؛ مع oY ٠ ؟ أو ؛ مجموعات (C1-Coalkyl- ١ في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه» حيث: Jia R® ذرة halogen أر HO- «C;-Ce-alkyl- «C;-Cg-alkoxy- ¢-OH «—CN 4c sana «-N(H)C(=O)R® -N(R*)R® «-C(=O)N(R*R® «C;-Cg-alkyl - .-S(=0),0H | -S(=0),R® N(R*)C(=0)N(R*R® في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ حيث: R® يمثل ذرة chalogen مجمرعة امف -NR*R® أر OR’ يفضل؛ أن يمثل R® ذرة halogen مجموعة 215:9 ~OR® of يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة J حيث هو عدد صحيح من صفرء REET IN A IS في تجسيد مفضلء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]؛ أعلاه؛ 0 هو صفر. Ye في تجسيد مفضل AT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة d أعلاه؛ Nam يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة (J حيث هو عدد صحيح من صفرء EV 7 ١ أو 0. في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة d أعلاه» san صفر. يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة Cus J Yo هر (S(=0), «S(=0) ¢S ف كعين CR®R® أر .C=CR®R® في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة J حيث: هو 5.
ف في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة of حيث: X هو S(=0) في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة » حيث: X هو .S(=0), ° في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة of حيث: aX 0. في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة of حيث: X هو «dais NR أن يكون X هو NH أو NCH) الأكثر تفضيلاء أن يكون AX .NH Ye يجب ملاحظة أنه في المجموعة من مثلا الصيغة aryl-NR®- أو heteroaryl-NR®- يمكن أن يتصل البديل RC اختياريا مع حلقة aryl- أو cheteroaryl- بذلك يشكلون laa مع ذرة N حلقة heterocyclic ملتحمة مع حلقة aryl- أو .heteroaryl- Ads إن مثالا على نظام الحلقة الملتحمة هذا هو المجموعة: N زكر) ؛ التي فيها تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء. مجموعة مع الصيغة: Al بمعنى ٠
N
؛ التي فيها تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء؛ CO) aryl-X- هو مثال من مجموعة في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]© حيث: هو 8989.؛ يفضل» أن يكون .1 هو يتن. X heteroaryl- ol aryl-CR®R®- يجب ملاحظة أنه في المجموعة من مثلا الصيغة Y. cheteroaryl- أى aryl- مع حلقة asd كمع يمكن أن يتصل البديل 15 و/أو 9ج أو حلقة aryl- واحدة أو أكثر ملتحمة مع حلقة carbocyclic بذلك يشكلون معا مع ذرة 17 حلقة إن مثالا على نظام الحلقة الملتحمة هذا هو المجموعة: heteroaryl-
؛ التي فيها تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء. بمعنى آخر ¢ dc gana مع الصيغة: ¢ التي فيها تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء ‘ هو مثال من مجموعة aryl-X- ° في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة of حيث: .C=CR®R® 5a X يفضل أن يكون X فر .C=CH, يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة 1 حيث: Jin 7 مجموعة -C(OIN(H)R? أو -C(=S)NH)R? أو مجموعة تنتقى من: م 2 NZ ON NZ ON 1 NH = > لح N حل ب ب ب PP rR’ للا . R’ لل N N 2 2 2 H H R R R * ‘ ‘ د ٠ ¢ % 2 R 2 * R LJ TNH 7 00 NEON Co & ١ " " AF & —N ! 2 2 N A —N R R H Yo ‘ ¢ ¢ ‘ ‘ ~~ CL rR? ¢ حيث نشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء . في تجسيد مفضل يمتل 7 مجموعة ~CEON(H)R? في تجسيد مفضل آخر Z Jing مجموعة ~C(ESNH)R? yo في تجسيد مفضل آخر يمثل 7
£9 جح N = NH
RZ
مجموعة في تجسيد من الجوانب المذكورة أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oI طبقا لأي من التجسيدات المذكورة أعلاه؛ في شكل isomer فراغي؟ chydrate «N-oxide «tautomer مادة منحلة «(solvate) أو ملح (salt) من ذلك؛ أو خليط منه. 0 من المفهوم أن الاختراع الحالي يتعلق أيضا بأي اتحاد من التجسيدات المفضلة الموصوفة أعلاه. تعطى بعض أمثلة على الاتحادات هنا cam Led مع ذلك؛ لا يحد الاختراع هذه الاتحادات. في تجسيد مفضل؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة ]» أعلاه؛ التي فيها: A ١ يمتل r* RP RC مجموعة ¢ حيث يمثل * نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ Z يمثل مجموعة -CEOINEHR? أو -C(ESNHIR? أو مجموعة تنتقى من:
NZ ON NZ ON VN = =
SPN > الج Ay RN بحا ًٍ بحا A * H H R R R ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ 2 x . " " ل JN حص br be بف م لاح 0 rR’ rR? N ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ wn =, ¢ حيث يمثل * نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛
RER®)N- أو مجموعة -1وللم2-:؛ -اتوللمي-©-مام chydrogen يمثل ذرة R® ° «C;-Ce-alkoxy-C-Ce-alkyl- ¢-C;-Cg-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl- «Cy-Cs-alkyl-
C3-Co- -اببمطلميع-يى أو ¢«C,-Cg-alkenyl- <halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- scycloalkyl- المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة C3-Cy-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة 0ن «C1-Ce-alkyl- -CN «-OH <halogen أو ؛ مجموعات تنتقى من: © XO مع ٠ thalo-C-Cg-alkyl- -مسوكللة» (CHy)- -1والم-0) «CN أو مجموعة chalogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة R’ -) البسوللم-0-.(011)- -ين ولتت «-(CHy)m-Cq-Cs-cycloalkenyl «C,-Cg-alkenyl —(CH)m™ إلى ل أعضاء)؛ © 4 heterocycloalkyl)~(CHy)m~ «Ce-cycloalkyl <heteroaryl-C;-Cs-alkyl- caryl-C;-Cs-alkyl- أعضاء)؛ A له ¢ إلى heterocycloalkenyl) ٠
Cy chalo-C)-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- «R®R*®)N-C-Cg-alkyl- -اتوللقيل-ن-ملقل معن «Cp-Ce-alkenyl- أعضاء» ١7 له ¥ إلى heterocycloalkyl- «Ce-cycloalkyl- «-C;-Cg-alkyl-heteroaryl ¢-C;-Ce-alkyl-aryl caryl- «Cy-Cg-alkynyl- «cycloalkenyl- -X-(CHy)m-C4-Cs- ¢-X-(CHy)p-C>-Ce-alkenyl «Cy-Cg-alkyl-X- <heteroaryl- -X-(CH2)m ¢-X-(CHy)m-C3-Cg-cycloalkyl ¢-X-(CH,)m-Ca-Ce-alkynyl <cycloalkenyl AK
A أعضاء)؛ 07 )-2-( الإدععلاه1616067010 له ¢ إلى Y له ؟ إلى heterocycloalkyl) - . ركع روص (-C(=0)N(H)R® «-C(=O)R® cheteroaryl-X- caryl-X- أعضاء) - «-S(=0)R® «SR® OR’ «N(H)C(=O)R® «NO, «NR*R® «C(=0)O-R®
S- أر S«(CH)aNR®HR® -S(=0,NRPR® «-S(=0)(=NR**R® (S(=0),R° أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)(CH)a ٠ -) يلول ¢-(CHp)m-Co-Co-alkenyl «Ci-Ce-alkyl- حيث يستبدل اختياريا ©- cheteroaryl-Cy-Cs-alkyl- ¢aryl-C;-Cg-alkyl- ¢-(CHy)m-Cs-Ce-cycloalkyl البسوللة C4-Cg- «Cp-Co-alkenyl- celiac! ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- «Ce-cycloalkyl- - ¢-X~(CHy)-C,-Cg-alkenyl «C;-Cg-alkyl-X- caryl- <C,-Ce-alkynyl- <cycloalkenyl- -X-(CH2)-C3-Co- «-X-(CHp)m-Cy-Cs-alkynyl «X-(CHp)m-C4-Cs-cycloalkenyl ٠ -X-(CH)m إلى لا أعضاء)؛ ١ 4 heterocycloalkyl)-X-(CHp)m «cycloalkyl أنصة-ابطلة 0-2 -؟؛ cheteroaryl-X- caryl-X- ٠ أعضاء) A له ¢ إلى heterocycloalkenyl) المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl- وللة-م©0-©- أو مجموعة 116:01 (R7 ؛ أو © مجموعات FY) أو مجموعة halogen أو ذرة hydrogen “لعل كل على حدة؛ يمثل؛ ذرة (R* نكيل "اول Yo
RPRPIN-C-Cg-alkyl- <¢halo-C;-Cs-alkyl- «C;-Ce-alkoxy- «Ci-Cgalkyl- «CN - <halo-C;-Cs-alkoxy-Ci-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «HO-C;-Ce-alkyl- - «NO, «NR®R® (-C(=0)0-R® «-C(=O)NR*)R® -C(=O)N(H)R® «C(=O)R°
NR®CEOINRPR® -NEH)C=O)NRHR® -NR*)C(=0)R® N(H)C(=O0)R® - NROSEOR® NH)SEOR® «NR*)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR® ٠ - «O(C=0)R® كعم «N=S(=0)R*R® «NR®*)S(=0),R® N(H)S(=0),R° - «SEON(HR® -S=O)R® «SR® «-O(C=0)OR® O(C=O)NR*)R® - S(FORNR™R® -S(=0)RNHR® -S(=0)R° S(=O)NR*R® ¢S(=0)(=NR*)R® (CHp)u-Ca-Cs- ¢-(CHy)p-Co-Co-alkenyl «Ci-Ce-alkyl- sl chydrogen يمثل ذرة R® Yo أعضاء)؛ ١ إلى ١ له heterocycloalkyl)-(CHy)m ¢-(CHy)m-C3-Co-cycloalkyl alkynyl -اتوللصيى-ت-مامقط ج- اطق cheteroaryl-C;-Cg-alkyl- -اتوللقي-0-امي oY halo-C;- «Cy-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl- ¢-C;-Cg-alkyl-CN <«HO-C;-Cg-alkyl- <alkyl- أعضاءء؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- «C3-Cs-cycloalkyl- «Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl- theteroaryl- أو مجموعة aryl- «C,-Cg-alkynyl- «C4-Cs-cycloalkenyl- «C,-Cq-alkenyl- ~(CHp)y-Cp-Ce- ¢-(CHa)p-Co-Ce-alkenyl «C-Ce-alkyl- حيث يستبدل اختياريا له ¥ إلى ل أعضاء)؛ heterocycloalkyl)-(CHy)m ¢-(CHz)m-Cs-Ce-cycloalkyl ¢alkynyl ©
RER®IN-C|-C¢- ¢halo-C1-Cs-alkyl- cheteroaryl-C,-Ce-atkyl- <aryl-C-Cg-alkyl- halo-C;- «Cy-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- ¢-Ci-Cg-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl- <alkyl- أعضاءء؛ ١ إلى ¥ 4 heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- «Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl- ؛ء١ ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cheteroaryl- أو مجموعة aryl- «C4-Cs-cycloalkenyl-
R® أو ؛ مجموعات © ٠ «C;-Cg-alkyl- أو chydrogen ذرة «fia as “كين كل على R® كس فقس ١7 له ؟ إلى heterocycloalkyl- «Cp-Cg-alkenyl- «C3-Cs-cycloalkyl- «<HO-C;-Cs-alkyl- theteroaryl-C-Cg-alkyl- أو مجموعة aryl-Ci-Cg-alkyl- cheteroaryl- caryl- أعضاء «C,-Cg-alkoxy- «CN- <HO- أر chalogen ذرة hydrogen 3) يمثل R’
C1-C¢- <HO-C-Ce-alkyl- R®*R®)N-C;-Cs-alkyl- <halo-C;-Ce-alkyl- «Ci-Cg-alkyl- د «-C,-Cg-alkenyl <halo-C-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- calkoxy-C;-Cg-alkyl- - «C(=O)R® «<heteroaryl- «aryl- ¢sliacl V له ؟ إلى heterocycloalkyl- - وود «NR®HR® كعوىوى. «CEONRHR® (C(=0)NH)R® 01 "لضع لاروصه -NH)CEONR®HRY® -NR*)C(=0)R® N(H)C(=0)R® - لصردووقعد NH)SEOR® -N(R*)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR® ٠ - «O(C=0)R® كعم «-N=S(=0)R*)R® NR*)S(=0),R® N(H)S(=0),R® - SEON(HR® «-S=O)R® «-SR® «-O(C=0)O0R® «O(C=0)N(R**R® - أو مجموعة -S(=0)NRR® -S(=0)NEHR® -S(=0)R® S(=0)NR*R® ¢S(=0)(=NR*)R® المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ heteroaryl: أو مجموعة aryl يستبدل اختياريا Com 0 (C-Coalkyl- مجموعات ١ مع ٠؛ ؟ أو أو oY 17 فإن مجموعتي aryl بجانب بعضهم على حلقة ortho عند RY عندما توجد مجموعتين المذكورتين يشكلا معا جسر: نقطة الاتصال مع * Jig Cus GNH(C(=O)NH* *O(CHp)O* *0)0(0*؛ المذكورة؛ aryl- حلقة -0 م0 ¢-C1-Ce-alkoxy «—CN أو مجمرعة chalogen ذرة hydrogen يمثل ذرة R® °
C;-Cg-alkoxy- ¢HO-Ci-Ce-alkyl- «R®R®)N-C;-Cg-alkyl- ¢-halo-Ci-Ce-alkyl ¢alkyl له heterocycloalkyl- «C,-Cg-alkenyl- <halo-C,;-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl- «C;-Cs-alkyl- -C(=ONRHR® «-C(=0)N(H)R® -C(=O)R® ¢heteroaryl- «aryl- ¢ أعضاء ١ إلى - لسرصعقع. NEHCEOR® يوت «NR™R® كعمروح-. - «-N(H)C(=0)OR® -N(R®)C(=0)N(R**R® NEH)CEONRHR® ٠ - كضوعي ترصو «NH)SEOR® NR*)C(=0)OR’ - O(C=O)NR’)R® -O(C=0)R® كعف «-N=S(=0)R*)R® NR*)S(=0)R’ - -S(=0)R® -S=ONRMR® -S(=O)N(H)R® «-S(=O)R® كبرق «O(C=0)OR® heterocycloalkyl)-S(=0)- sl -S(=0)(=NR*)R*® «-S(=0),NR®R® ¢S(=0),N(H)R® أعضاء)؛ ١ له ؟ إلى eo cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- حيث يستبدل اختياريا أو 4 مجموعات -1واله-م0-:؛ FY ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع 150 cf FY) (ja هو عدد صحيح من 0 هو عدد صحيح من صفرء ف 7 7 ؛ أو ؛ © ¢NR® م ¢S(=0), يمثل يي X Ye (salt) أو ملح «(solvate) مادة منحلة hydrate «N-oxide «tautomer فراغي» isomer أو من ذلك؛ أو خليط منه. أعلاه؛ التي فيها: of في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة
Jas A of
Re
Rb rd 7 re . ¢ de gana حيث تشير * إلى نقطة إلى اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ أو مجموعة تنتقى من: -CESNEDR? أو -CEOINH)R? يمثل مجموعة 2
N=\ * 17 ١ I NH ow un ب ب 7 للحا لعي للحا - iN N 0 2 RZ 2ج ¢ ¢ ¢ ‘ ‘ 2 *
R 2 :
X J TNH /NH NZ ON l يملح الح اخ سح بت —N ! 2 2 N » —N R R H ‘ ‘ ‘ ‘ ‘ e
IS
¢ ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء -ترظبوكع chalo-Cy-Ce-alkyl- «Ci-Ce-alkyl- Ae sara أو «hydrogen 33 Jia R? «C-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «-C;-Cg-alkyl-CN (HO-C;-Cg-alkyl- «C-Cg-alkyl-
C3-Cq- -الومسونميعين أو «C;-Cs-alkenyl- <halo-C;-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- ٠ ¢cycloalkyl- المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة C3-Cy-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة 0-02 للم -اوالمي- «-OH chalogen ؟ أو ¢ مجموعات تنتقى من: 7 ae -الوللقفو-1210-0؟ «<alkoxy- «(CHp)m- <C1-Cg-alkyl- أو مجموعة لوت halogen أو ذرة hydrogen ذرة Jia 3 Vo -(CH)m-Cs- ¢<(CHy)p-C,-Ce-alkynyl ¢-(CH,)n-C4-Cs-cycloalkenyl «C,-Cg-alkenyl —(CH)m™ -.(ي01)-(اوللدما«1616:0 .له ¥ إلى ل أعضاء)؛ «Ce-cycloalkyl
00 <heteroaryl-C;-Ce-alkyl- ¢aryl-C,-Ce-alkyl- أعضاء)؛ A له ¢ إلى heterocycloalkenyl)
Cs- <halo-Cj-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- (R®(R®)N-C;-Ce-alkyl- ¢halo-Ci-Ce-alkyl- مين «C,-Ceo-alkenyl- أعضاء؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «Ce-cycloalkyl- «-C,-Cg-alkyl-heteroaryl ¢-C;-Ce-alkyl-aryl حاتف «Cy-Cg-alkynyl- «cycloalkenyl- -X-(CH2)p-C4-Cs- ¢-X-(CHp)-C2-Ce-alkenyl «C1-Cg-alkyl-X- <heteroaryl- ©
X-(CHp)p ¢-X-(CHp)m-C3-Ce-cycloalkyl ¢-X~(CHp)m-C2-Ce-alkynyl <cycloalkenyl
A له ¢ إلى heterocycloalkenyl)-X-(CHo)m له إلى لا أعضاء)؛ heterocycloalkyl) - -C(=ONRHR® -C(=0)N(H)R® «-C(=O)R® cheteroaryl-X- caryl-X- أعضاء)؛ - كعم كف كسروددق N(H)C(=O)R® «NO, لقعت «C(=0)O-R®
S- J -S«(CH)-NRHR® -S(=0),NR®R® «-S=O)=NR™R® S(=0)R* ٠ ¢ له ؟ إلى لا أعضاء) heterocycloalkyl)(CHa)n يستبدل اختياريا -الولتلمع-ن؛ الإمععللم0-2..مت)ت ين -مليتن)- dua
Cs- cheteroaryl-Ci-Ce-alkyl- caryl-C-Cg-alkyl- ¢-(CH,)n-C3-Co-cycloalkyl «alkynyl موي Cy-Cealkenyl- أعضاء V لها ¥ إلى heterocycloalkyl- ¢«Ce-cycloalkyl- - ¢-X~(CHy)u-Cy-Cg-alkenyl «Ci-Cg-alkyl-X- ¢aryl- «C,-Cg-alkynyl- «cycloalkenyl- ٠ -X-(CH2)m-C3-Ce- ¢-X-(CH,)m-C2-Cs-alkynyl «X-(CHy)m-C4-Cs-cycloalkenyl -X-(CHp)m ¢ إلى لا أعضاء) ¥ 4 heterocycloalkyl)-X-(CHp)m «cycloalkyl -C,-Cg-alkyl- cheteroaryl-X- «aryl-X- أعضاء)؛ A لها ؛ إلى heterocycloalkenyl) المذكورة» بصورة متمالة أو heteroaryl- أو مجموعة -Cy-Cg-alkyl-heteroaryl aryl
RT أو ؛ مجموعات FY ٠ مختلفة؛ مع ٠ أي من و <hydrogen يمتل ذرة R* (R* كي ¢C,-Cg-alkyl- أو مجموعة halogen أو ذرة hydrogen ذرة Jia R?
J
و <hydrogen يمثل ذرة R* يل (R* Yo of - -=O(C=0)NR®R® (-O(C=0)R® كلف «C;-Cg-alkyl- أر halogen يمثل ذرة R* - «-S(=0),R6 (-S(=ONR®R® «-S(=O)N(H)R® «-S(=O)R® ¢-SR® «O(C=0)OR’ -S(=0)(=NR*)R’ أو مجموعة -S(=0)NR™R? «S(=0):N(H)R* -(CHy)4-C2-Cg- ¢-(CHy),-Cr-Ce-alkenyl «—C;-Cg-alkyl 0 <hydrogen ذرة Jia rR’ إلى لا ١ له heterocycloalkyl)~(CHz)m™ «-(CHp)m-C3-Cg-cycloalkyl alkynyl ©
RER®)N- <halo-Cy-Ce-alkyl- <heteroaryl-Ci-Ce-alkyl- caryl-C;-Cg-alkyl- أعضاء) «C;-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl- ¢-C;-Ce-alkyl-CN <HO-C,;-Cs-alkyl- <C;-Ce-alkyl-
V له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C,-Cg-alkyl- أو مجموعة aryl- «Cp-Cg-alkynyl- «C4-Cs-cycloalkenyl- «Cp-Ce-alkenyl- أعضاء ¢theteroaryl- ٠ «(CH,)-Cp-Cs- العام .متت «Ci-Cg-alkyl- حيث يستبدل اختياريا البسوللف اوللدماهن-و0-:0-(0112)- م(ول-)-(1وللة1616:00:010 له ¥ إلى ل أعضاء)؛ 1 مع-ن -لاتث ¢-halo-C;-Cg-alkyl «-heteroaryl-C;-Cg-alkyl ¢-aryl-C;-Ce-alkyl أتوللقو-ر0-س«مكالةو0-ر0- -ر210-0- ¢-C;-Cg-alkyl-CN ابومنللدو-110-0- <alkyl - أعضاء» ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «-C3-Cg-cycloalkyl «Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl ٠ ؛ ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع «heteroaryl مجموعة 0 -aryl «C4-Cg-cycloalkenyl
R® أو ؛ مجموعات V -110-0:- «-C;-Cg-alkyl sl <hydrogen يمتل» ذرة cas “كع كل على R® كس كس أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl ¢-C,-Ce-alkenyl ¢-C3-Co-cycloalkyl «Cg-alkyl ¢-heteroaryl-C-Ce-alkyl الوللقو-21771-0- أو مجموعة ¢-heteroaryl ¢-aryl ٠ أو مو ات «ماعون-ر- -م0-:0- <halogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة 7 امللميى-ت-ملقك» لوللميى-ن تاوق االولمي- 10-0 م0-0- alkyl - «-C,-Cg-alkenyl ¢-halo-C;-Cg¢-alkoxy-C;-Cg-alkyl «alkoxy-C;-Cg-alkyl - «C(=0)R® «heteroaryl أعضاء « الصف ١ ؟ إلى 4 heterocycloalkyl - .ود NR®R® فمقعم مه كعومنى.. ((C(=O)NH)R® Yo
NR*)CEONR®R® «-NH)C(=O)NRHR® -NR*)C(=0)R® (NH)C(=0)R® - NR®OSEOR® NH)SEOR® NR*)C(=0)OR® -N(H)C(=0)OR® ov - «O(C=OR® كعم «N=S(=0)R*)R® N(R*)S(=0).R’ (N(H)S(=0),R° - SEONH)R® «-S(EO)R® «-SR® «-O(C=0)OR’ «O(C=0)N(R*R® - أى مجموعة -S(FORNRPR® -S(=0)NHR® رمق S(=0)NR®)R® ¢S(=0)(=NR*)R® المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة heteroaryl- أو aryl- تستبدل اختياريا مجموعة Cua ° ¢Ci-Ceralkyl- أو ¥ مجموعات Y ٠ مع أو 17 فإن مجموعتي caryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عند RY عندما توجد مجموعتين المذكورتين يشكلا معا جسر: نقطة الاتصال مع * Jig Cus GNH(C(O)NH* *0)0100*؛ *0)0(0* ٠١ المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حلقة - الوالقول--؛ ¢-C;-Cs-alkoxy «CN أو halogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة R®
C-Ce-alkoxy-C1-Cs- -الوللم-0-0تل R®¥(R®)N-C-Ce-alkyl- chalo-Ci-Ce-alkyl إلى ١ له heterocycloalkyl- «C,-Ce-alkenyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- اللي - «C(=0N(R®R®— -C(=O)N(H)R* رمحا «¢heteroaryl- <aryl- أعضاء؛ ١7 Vo - رطعم «NEH)CEOR® يمت «NR®R® «C(=0)0-R® - «-N(H)C(=0)OR® -NR*)C(=0)N(R*)R® NH)CE=ONRHR® - لوصوم NR®)SEOR® NH)S=OR® NR*)C(=0)OR° - -O(C=O)NR®R® -O(C=0)R® «-OR® «-N=S(=0)R*)R® NR*)S(=0),R® - لقع لمحف رودق (-S=0)N(H)R® «-S(=O)R® ¢-SR® (O(C=0)OR® ٠
S(E0)- لطرقع درف :ع0( أو مجموعة «S(=0),N(H)R® أعضاء)؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl) cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- يستبدل اختياريا dus (C1-Cralkyl- أو € مجموعات FY ٠ بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع 1500 cf FY) صحيح من صف de Am Yo ؛ S&F YO) هو عدد صحيح من صفرء « ورمحاقى مه كي «S(=0) S Jia X oA (salt) أو ملح «(solvate) مادة منحلة chydrate «N-oxide tautomer أو © فراغي؛ de من ذلك»؛ أو خليط يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة ]؛ أعلاه؛ التي فيها: ٠ في تجسيد مفضل آخر
Ji A rR
RY
Rd 2
RC
مجموعة © ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء أو مجموعة منتقاة من: CESNEDR? أو -CEONHIR? يمثل مجموعة 7 يححل * ال كن N 2 | NH = NH = اح لا حلم للحا 1 _ Rr . للحا \ _ R? ب ب ب : N 2 2 2 ¢ $ ¢ < ¢ ¢ 5 PY
NH 7 NH NZ ON غ2 د 8 7 = A "م © لاح —N rR rR’ Hi ¢ ¢ 6 ¢ ~~ و0 ¢ Ve حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛
R&R®)N- ¢halo-C;-Cg-alkyl- «Ci-Ce-alkyl- de sane أو ¢hydrogen ذرة Jia R «C1-Cg-alkoxy-C-Cg-alkyl- ¢-C;-Ce-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl- «C;-Ce-alkyl-
C3-Cs- أو C,-Cs-alkynyl- «C,-Cg-alkenyl- ¢halo-C;-Cs-alkoxy-C;-Cs-alkyl- ¢cycloalkyl- ٠ oq
VO) بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع «C3-Co-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ام-0 «Ci-Ce-alkyl- -CN «-OH أو ؛ مجموعات تنتقى من: تعومامن ¢halo-C,-Cg-alkyl- (CHy)m- «C1-Co-alkyl- «CN أو مجموعة chalogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة RY «(CHC ¢-(CH2)m-C2-Cs-alkynyl ¢~(CHy)-Cs-Cs-cycloalkenyl ¢«Cp-Cg-alkenyl © ~(CH)m~ (اوللةم161:0701 .له ¥ إلى لا أعضاء)؛ -)0112(. 7 ¢«Ce-cycloalkyl <heteroaryl-C;-Cg-alkyl- «aryl-C;-Cg-alkyl- أعضاء)؛ A له ¢ إلى heterocycloalkenyl)
Cs <halo-C;-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- «R®(R®)N-Cy-Cg-alkyl- <halo-Ci-Ce-alkyl- عي «Cp-Ce-alkenyl- أعضاء ١7 له ¥ إلى heterocycloalkyl- «Cs-cycloalkyl- «-C;-Ce-alkyl-heteroaryl ¢-C;-Ce-alkyl-aryl -الوسوللم0-ين0؟؛ اضف «cycloalkenyl- ٠ الإتاللممل-م-.(نا )ا عي .طق )م ٠ C;-Cs-alkyl-X- <heteroaryl-
X-(CHp)m ¢-X-(CHz)m-C3-Cs-cycloalkyl ¢-X-(CHy)m-Co-Ce-alkynyl «cycloalkenyl
A له ¢ إلى heterocycloalkenyl)=X-(CH)m™ ¢ له ؟ إلى لا أعضاء) heterocycloalkyl) - -C(=ONRHR® -C(=0)N(H)R® ¢-C(=O)R® ¢heteroaryl-X- caryl-X- أعضاء)؛ - -§(=0)R® «SR® OR’ «N(H)C=OR® يف «NR®R® «C(=0)0-R® م S- أر -S-(CHp)uNR®*R® «-S(=0)NR™R® -S(=0)=NR*R® «S(=0),R° أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)(CHy) الإمععللمم لتقت يليل <C;-Cg-alkyl- يستبدل اختياريا dua
C;- <heteroaryl-C-Ce-alkyl- <aryl-C;-Cs-alkyl- ¢-(CH,)n-C3-Cg-cycloalkyl «alkynyl لعن «Cp-Cealkenyl- أعضاء ١7 إلى ١ له heterocycloalkyl- «Cg-cycloalkyl- ٠ - -2-)0112(م- 0-1 الإسععللمو «C;-Ce-alkyl-X- حاصف «C,-Cg-alkynyl- «cycloalkenyl- -X-(CH2)m-C3-Cs- ¢-X~(CHp)-C7-Ce-alkynyl «X-(CH;)m-C4-Cs-cycloalkenyl -X-(CH)m ¢ أعضاء) v و01 )-22-( ابوللدماء نج م1161 له ؟ إلى «cycloalkyl -Ci-Ce-alkyl- <heteroaryl-X- caryl-X- أعضاء)؛ A لها ؛ إلى heterocycloalkenyl) المذكورة» بصورة متماثلة أو heteroaryl- أو مجموعة -Cy-Ce-alkyl-heteroaryl اضف Yo
RT 7؛ 3 £ أو © مجموعات ٠ مختلفة؛ مع أي من
Te و chydrogen ذرة Ji RY كيل كليل ¢C;-Ce-alkyl- أو مجموعة halogen أو ذرة hydrogen ذرة Ji RY و chydrogen يمثل ذرة R* كلعل R* - -O(C=0)NR*R® «-O(C=0)R® كفك «C;-Cs-alkyl- أو halogen يمثل ذرة R® ° - لقع لمحيو “رودي -S(=0)N(H)R® «-S(=0)R® «-SR® «O(C=0)OR’ -S(=0)(=NR*)R® أو مجموعة -S(=0)NR™R® «S(=0),N(H)R® له ¥ إلى ل heterocycloalkyl)-(CHa)m- ¢«Ci-Ce-alkyl- أو chydrogen يمثل ذرة R’ theteroaryl- أو مجموعة aryl- أعضاء)؛ له ؟ إلى لأ heterocycloalkyl)-(CHp)m <Cy-Ce-alkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ١ أو ؛ FY ١ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cheteroaryl- أو مجموعة aryl- أعضاء)؛ (R® مجموعات _HO-Cy- ¢-C,-Cg-alkyl أى chydrogen كس كل على حدة؛ يمتل؛ ذرة (R® R® (R° أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «-C,-Cg-alkenyl 1اأوللدماه و م-رات ¢«Ces-alkyl ¢-heteroaryl-C;-Ce-alkyl مجموعة 0 -aryl-C;-Cg-alkyl ¢-heteroaryl ¢-aryl 5 -C;-Cg- ¢-C1-Ce-alkoxy ¢-CN أو 0ت «halogen أو ذرة hydrogen ذرة Ji R
C-Cg- «-HO-Ci-Ce-alkyl «-R®R®)N-Ci-Cg-alkyl «-halo-Ci-Ce-alkyl alkyl - ¢-C,-Cg-alkenyl «-halo-C,-C¢-alkoxy-C;-Ce-alkyl «alkoxy-C;-Cs-alkyl - «-C(=0)R® ¢-heteroaryl c-aryl « أعضاء ١7 له © إلى heterocycloalkyl . ود «NER®R® C(=0)0-R® -C(EONR™R® «C(=O)N(H)R®* ٠ سرع رمسا طعي -NH)C(=0)NR*)R® -N(R®)C(=O)R® (N(H)C(=O)R® . CNERS)SEOR® NEH)SEOR® N(R*)C(=0)OR’ «-N(H)C(=0)OR® - «O(C=O)R® «-OR® «N=S(=0)R*R® NR*)S(=0)R® 105-05 . SEONEHR® -S=O)R® كف «-O(C=0)0R® «O(C=O)N(R**R® - أو مجموعة -SEORNRPR® -S(=0),NEIR® مظع لرودصيى رم ٠ كمركعتدرم؟؟؛
حيث يستبدل اختياريا heteroaryl- caryl- المذكورين» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع Yo) أو ؟ مجموعات -1واله-م0-؛ أو عندما توجد مجموعتين RT عند ortho بجانب بعضهم على حلقة caryl- فإن مجموعتي RT المذكورتين يشكلا معا جسر: *O(CH,),0* *0)0(0*؛ Jig Gus FNH(C(O)NH* * نقطة الاتصال مع aryl- dala المذكورة؛ R® يمثل ذرة hydrogen أو ذرة <halogen أو نك «-C1-Cg-alkyl ¢-C;-Ce-alkoxy - (R¥R*)N-Ci-Ce-alkyl- <halo-Cy-Ce-alkyl -اوالم- ملل C,-Ce-alkoxy-Ci-Ce- heterocycloalkyl- «Cp-Ce-alkenyl- <halo-C-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- calkyl- ٠ له ¥ إلى ١ أعضاء لاصف (C(=O)NRHR®- ~-C(=O)N(H)R® ¢-C(=O)R® ¢heteroaryl- - “NR®HR® «C(=0)0-R® يميت (NR®CEORS NH)CEOR® - «-N(H)C(=0)OR® NR*)C(=0)NR*R® (N(H)C=ONRMR® - NHSEOR® 1906-05 كرف وضعل NEH)SEORR® - N=S(=O)RPR® NR™)S(=O)R® 1° كعم O(C=0)NR®R® -O(C=0)R® - -S(=0)R® -SEOINR™R® (-S(=0)N(H)R® «-S=O)R® «-SR® «O(C=0)OR® - heterocycloalkyl)-S(=0),- -S(=0)=NR®)R® ¢-S(=0),NR*™R® «S(=0),N(H)R® له ؟ إلى ١ أعضاء)؛ حيث يستبدل اختياريا heterocycloalkyl- له ؟ إلى ١ أعضاء أو مجموعة <heteroaryl- ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع VY ٠ أو ؛ مجموعات -1وللةم0-؛ Am عدد صحيح من صف cf (FY ٠ £1500 هو عدد صحيح من OY (ja 7 7 ؛ أو ؛ X هر 5 «S(=0) وردحايى مه {NR 0 :0 فراغي؛ tautomer علنده-لل chydrate مادة منحلة «(solvate) أو ملح (salt) Yo .من ذلك؛ أو خليط منه. في تجسيد مفضل OAT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ]» أعلاه؛ التي فيها: A يمثل wy r+ 4b . R r* و 6ج مجموعة ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء يمثل مجموعة -0(1101(187-)0 أو -9(110082-)0؛ أو مجموعة تنتقى من 2 = *
NZ ON NZ ON "- NH = بي“ = كلا كلا N= م للحا الج م للحا ً = = =( . H H Rr: Rr RZ ¢ ¢ ¢ ‘ ¢ 2 *
R 2 x _- cr i$
N H — ابلس" 0 ص بن SY لاح —N rR’ rR’ Hi ¢ < ¢ ¢ هه ا
Fs
Rr? ¢ ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء
RE(R®IN-C-Cs- -اتوللمو-6-ملمط ¢«Ci-Ce-alkyl- أو chydrogen يمثل ذرة R? halo-C;- «C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- ¢-C1-Cg-alkyl-CN HO-C,-Cg-alkyl- calkyl- أو مجموعة ميعن C,-Ce-alkynyl- -لوللممو-0-بو«مىالدم -الوممعللم-ي0ء ٠ ¢cycloalkyl- المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة. C3-Ce-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة
C-Ce- -اوالممي-ن «-CN ¢-OH <halogen ؟ أو مجموعات تنتقى من: 7 a thalo-C;-Cg-alkyl- ودمكللة»
أي rR? يمتل ذرة hydrogen أو ذرة ¢halogen أو مجمرعة (CHp)m- ¢«C1-Co-alkyl- «—CN -(CHp)m-Cs- ¢<(CHp)m-C2-Ce-alkynyl ¢-(CHp)m-Ca-Cs-cycloalkenyl «C,-Cg-alkenyl «Cg-cycloalkyl تو(يل0) (1وللدما0رن616:0 .له 9 إلى لا أعضاء)؛ —(CH)m~ heterocycloalkenyl) له ؛ إلى / أعضاء)؛ <heteroaryl-C -Ce-alkyl- caryl-Ci-Ce-alkyl- Cs- <halo-C;-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- (RPR®)N-C,-Cg-alkyl- <halo-Ci-Ce-alkyl- © heterocycloalkyl- «Cg-cycloalkyl- 4 ¥ إلى C4-Cs- «Cp-Ce-alkenyl- celiac] ١ «-C;-Cs-alkyl-heteroaryl «-C;-C¢-alkyl-aryl caryl- «C,-Ce-alkynyl- «cycloalkenyl- -Cealkyl-X- cheteroaryl- بن ~~ -X-(CHp)m-C4-Cg- ¢ -X-(CHp)n-Co-Ce-alkenyl -X-(CH2)m ¢-X-(CHy)m-C3-Cg-cycloalkyl ¢-X~(CH3)m-Ca-Ce-alkynyl «cycloalkenyl heterocycloatkyl) ٠ له © إلى لا أعضاء) ¢ AEA heterocycloalkenyl)-X-(CHp)m أعضاء) -C(EONRPR® ¢-C(=O)N(HR® «-C(=O)R® ¢heteroaryl-X- ¢aryl-X- ٠ - NH)C(=O0)R® «NO, «NR®R® «C(=0)O-R° كعم كعفو «S(=0)R® - SCH) NR®R® -S(=0);NRRE «-S(=0)(=NR*)R® «S(=0)R® أ S- heterocycloalkyl)(CHz)n له ؟ إلى V أعضاء) ¢ Cus Vo يستبدل اختياريا «C-Ce-alkyl- البمعننم0-4-(ت0)- -0-06-.(01)- C;- <heteroaryl-C;-Cg-alkyl- «aryl-C,-Ce-alkyl- «-(CHy)m-C3-Ce-cycloalkyl <alkynyl heterocycloalkyl- «Cg-cycloalkyl- 4 ؟ إلى ١ أعضاءء؛ «Cp-Ce-alkenyl- دع ¢=X~(CH2)m-C2-Ce-alkenyl «C;-Cg-alkyl-X- caryl- «C,-Cg-alkynyl- «cycloalkenyl- - -X~(CHp)m-C3-Ce- ‘ -X-(CHy)m-Ca-Ce-alkynyl «X-(CHp)m-Cs-Cs-cycloalkenyl ١ 4a heterocycloalkyl)-X-(CHo)m «cycloalkyl ٠ إلى v أعضاء)؛ -X-(CH)m heterocycloalkenyl) له ؛ إلى A أعضاء) «-C,-Cg-alkyl-aryl cheteroaryl-X- ¢aryl-X- ٠ -C-Cg-alkyl-heteroaryl أو مجموعة heteroaryl المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة مع ١ 7ء ؟ أو ؛ مجموعات (RT أي من ن ل يل R® يمثل 3)3 chydrogen و Jia R™ ذرة hydrogen أو ذرة halogen أو Ae gana -أوالدم0-,؛ J
ب" سل R* (R* يمثل ذرة chydrogen و R*® يمثل ذرة halogen أو «C;-Cs-alkyl- كلاف -O(C=0)NR**R® «-O(C=0)R® - «-SEONR™R® -S(=0)N(H)R® «-S(=0)R® «-SR® «O(C=0)OR® م#طررمدي - -S(=0),NR*)R® «S(=0),N(H)R® أو مجموعة -S(=0)(=NR®)R® R’ ° يمثل ذرة <hydrogen أو heterocycloalkyl)-(CHy)m- «Ci-Cg-alkyl- له ¥ إلى لا أعضاء)؛ aryl- أو مجموعة theteroaryl يستبدل اختياريا heterocycloalkyl)-(CHo)m- <Ci-Co-alkyl- له ¥ إلى ١ أعضاء)؛ aryl- أو مجموعة cheteroaryl بطريقة مماثلة أو مختلفة؛ مع FY ١ أو ؛ مجموعات (RS (R® (R® طق (R® كل على حدة» يمثل»؛ ذرة hydrogen أو -اتوللمى-ن؛ -110-0 «C3-Cg-cycloalkyl- «Ce-alkyl- ٠ -الودعءللقمن-ين؛ heterocycloalkyl- له ¥ إلى ١ أعضاء؛ caryl-C;-Cg-alkyl- heteroaryl- caryl- أو مجموعة sheteroaryl-C;-Ce-alkyl- 7 يمثل ذرة hydrogen أو ذرة chalogen أو (HO- de gana وت C;- «C;-Co-alkoxy- <halo-Ci-Ce-alkyl- «Ce-alkyl- -لتوللمم- 0 -لاتانققئ HO-Ci-Cealkyl- عن «C,-Cg-alkenyl <halo-C,;-Cg-alkoxy-C,-Cs-alkyl- «alkoxy-C;-Ce-alkyl- ١ 4 heterocycloalkyl- ٠ إلى ١ أعضاءء انق «-C(=0)R® «<heteroaryl- - «C(=0)0R® «-C(=O)NR*R® «C(=0)N(H)R* #عقعمد ود - -N(H)C(=0)NR*™R® NR*)C(=0)R® {NH)C(=0)R® سرع تروص عرد 2110-0085 موعت NE)SEOR® لوقعم - «N=S(=0)R*R® NR*)S(=0)R® (N(H)S(=0)R® كعم «O(C=0)R® - SE=ONHR® «S(=O)R® «SR® -O(C=0)OR’ «O(C=O)NR*)R® ٠ - S(=ONR*R™ كدقف S(EORNR®R® -S(=OLNIDR® . ¢S(=0)(=NR*)R® حيث تستبدل اختياريا مجموعة heteroaryl.) aryl المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ٠ 7 أو ؟ مجموعات 1ولله-م0-,0؛ Yo أو عندما توجد مجموعتين 177 عند ortho بجانب بعضهم على حلقة aryl ؛ فإن مجموعتي 78 المذكورتين يشكلان معا جسر:
no يمثل * نقطة الاتصال مع Cus *0)0(0*؛ *0(((01113ح11)0*؛ *Q(CHy),O* المذكورة؛ aryl- حلقة :OR® مجموعة 210:9 أى halogen يمتل ذرة R® أو ؛ © 4 07 7 ٠ هو عدد صحيح من صفرء (0 أو 4 oF 7ء »١ هو عدد صحيح من صفرء «© ° ¢NR® م «S(=0); S(=0) S هو X (salt) أو ملح «(solvate) مادة منحلة chydrate «N-oxide tautomer فراغي» isomer أو من ذلك؛ أو خليط منه. أعلاه؛ التي فيها: of في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة اليل 0٠ r+
Rb r* ¢ مجموعة حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ 2 أو مجموعة ؛ ¢-CESNEDR? أو -CEOINHIR? يمثل مجموعة Z حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ ¢C3-Cg-cycloalkyl- أو C1-Ce-alkyl- يمثل ذرة 68ع970:0» أو مجموعة 2 Yo - «(CH)m-C-Ce-alkenyl أو مجموعة <halogen أو ذرة hydrogen ذرة iw تع heterocyclo )-(CH2)- ¢-(CHy)-C3-Ce-cycloalkyl ¢(CHz)p-C4-Cs-cycloalkenyl - cheteroaryl- <heteroaryl-X- ¢aryl-X- ؛ إلى / أعضاء) « حاتف 4 alkenyl
S- لقع )فق أر -S(=0),R® -S(=0)R® كب كف «C(=0)N(H)R® -و(1()012وللةما«روم:6ع1 له ؟ إلى لا أعضاء)؛ 0 ٠
> حيث تستبدل اختياريا مجموعة caryl- ابص heteroaryl-X- أو heteroaryl- المذكورة؛ بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع )0 7؛ oF أو ؛ مجموعات RT أي من 0 “جل Jia R* ذرة chydrogen و R® ° يمثل ذرة hydrogen أو ذرة halogen أو de senna -1والة-م0-؛ J RP عل Jia R* ذرة shydrogen و R® يمثل ذرة halogen أو مجموعة «C-Cgralkyl- أو .OR® R’ يمثل مجموعة heterocycloalkyl)-(CHp)m- <Ci-Ce-alkyl- له ؟ إلى ل أعضاء)؛
theteroaryl- 0 حانطع ٠ لا J ¥ 4 heterocycloalkyl)-(CHy)m- ¢Ci-Ce-alkyl- تستبدل اختياريا مجموعة 7ء ؟ أو ؛ ٠ المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl- أو aryl- أعضاء)؛
مجموعات (RE يمتل (R® لق (R® (R® كل على das ذرة chydrogen أو مجموعة «C;-Cg-alkyl- © -الوللقو4- 10-0 taryl- 0 C;-Ce-cycloalkyl- Jia R ذرة hydrogen أو ذرة ‘halogen أو C;-C¢- «Ci-Cg-alkoxy- «-CN <HO- -C(=OINRPR® «heteroaryl- caryl- ¢HO-Cy-Ce-alkyl- ¢halo-C;-Cg-alkyl- calkyl- رمح رول -S(=O)R® «-OR® NH)CEONRPR® أو مجموعة (-S(=O0}R® حيث تستبدل اختياريا مجموعة heteroaryl المذكورة مع مجموعة ¢C1-Cy-alkyl ٠ أو عندما توجد مجموعتين 17 عند ortho بجانب بعضهم على حلقة caryl- فإن مجموعتي 187 المذكورتين يشكلا معا جسر: *0)6(:0*؛ *O(CH)O* *7)02-0(7»*؛ حيث يمثل * نقطة الاتصال مع حلقة aryl- المذكورة؛ R® Yo يمثل ذرة -N(R®)R® chalogen أو مجموعة ¢-OR® هو عدد صحيح من صفرء ٠ 7 7 4 510 1 X هو «S(=0); S(=0) «S ف كي
اي isomer 0 فراغي؟» chydrate «N-oxide ¢tautomer مادة منحلة «(solvate) أو ملح (salt) من ذلك 3 أو خليط منه. في تجسيد مفضل Al ؛» يتعلق ١ لاختراع بمركبات من الصيغة العامة I أعلاه؛ التى فيها: A يمتل 48ج ri H N 5 } N 0 Rc rAd 7 rib H N ~ rR? . ric } ° أو أو ra da IN ] 0 *# N N Ric 7 2 نه RY rb HN? يي RY HN أو مجموعة ¢ حيث تنشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء Z يمثل -C(=O)NIDR® أو مجموعة -C(=S)N(H)R? أو مجموعة تنتقى من: = * ص N==\ NZ ON NZ TN ٠ NH ow ws ~~ > اح rR? =~ = =~ و للحا * rR? 2 للا N N 2 2 Rr? H H R R * ¢ ¢ ¢ ¢ ¢ * * 2 R 2 R 7 NH / NH NZ ON I I فل لحا 7 " 7 & ا 3 —N : 2 2 N -—N R R H * ٠١ ¢ ‘ ‘ ¢ ¢ IS م ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛
TA
هبرك chalo-Ci-Ce-alkyl- «Ci-Ce-alkyl- of chydrogen يمثل ذرة R? halo-C;- «Cy-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- ¢-C;-Ce-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl- «alkyl-
C3-Ce أو مجموعة C,-Cg-alkynyl- «C,-Ce-alkenyl- «Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- scycloalkyl- المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة C3-Co-cycloalkyl- de sana حيث تستبدل اختياريا ° 0-0 «Ci-Ce-alkyl لاك «OH halogen ؛ أو £ مجموعات تتتقى من: 7 ٠ مع ¢thalo-C;-Cg-alkyl- تدمكللة - «-C-Cg-alkoxy ¢«C;-Cs-alkyl- «CN أو chalogen أو ذرة ¢hydrogen يمثل ذرة R® = الجسولقين-0-.(011)- ¢-(CHy)m-Cs-Cs-cycloalkenyl «(CHy)m-C,-Cs-alkenyl (CH) أعضاء)؛ ١ له ؟ إلى heterocycloatkyl)-(CHa)n- «(CH)m-Cs-Ce-cycloalkyl ٠ <heteroaryl-C;-Cg-alkyl- «aryl-C;-Cs-alkyl- أعضاء)؛ A له 5 إلى heterocycloalkenyl)
Cs <halo-C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- R®(R®)N-Ci-Ce-alkyl- <halo-C;-Ce-alkyl-
C4-Cg- «Cp-Cg-alkenyl- celiac! ١ إلى ٠١ له heterocycloalkyl- «Cg-cycloalkyl- «-C1-C6-alkyl-heteroaryl ¢«-C1-C6-alkyl-aryl caryl- «C,-Cs-alkynyl- «cycloalkenyl- -X-(CH)m-C4-Cs- ¢-X-(CHp)m-C,-Ce-alkenyl «Cy-Cg-alkyl-X- cheteroaryl- ٠
X~-(CHp)m~ ¢-X-(CH3)m-C3-Ce-cycloalkyl ¢-X-(CHy)m-Co-Cs-alkynyl «cycloalkenyl
A إلى 6 4 heterocycloalkenyl)-X-(CHa)m- ¢ له ؟ إلى ل أعضاء) heterocycloalkyl) - رقع تتروص.. -C(=0)NH)R® ¢-C(=O)R® cheteroaryl-X- أعضاء)؛ تابه - كعم كف ك«رودوق «N(H)C(=O)R® «NO, كركعات «C(=0)0-R® أو مجموعة -S<(CHy)NR®R® ¢-S(=0),NR®)R* «-S(=0)(=NR®R® (S(=01,R° ٠ ¢ أعضاء) Y -.(0112)-5-(اولاهم1616:0::1 له ¥ إلى -مليتن)- ¢-(CHa)-Ca-Ce-alkenyl ¢-C;-Cg-alkoxy «Ci-Cg-alkyl- يستبدل اختياريا heteroaryl-C;-Cs- ¢aryl-Ci-Ce-alkyl- ¢-(CHy)n-C3-Co-cycloalkyl «Cy-Cg-alkynyl «Cp-Cg-alkenyl- ¢ أعضاء ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- <alkyl- -2-) -البمدوللمي-ي؛ حاصف لأتاطاقما-؛ -يا-ن ليت «C4-Cs-cycloalkenyl- Yo -X-(CHp)m-Cs- ¢-X~(CHp)m-C2-Ce-alkynyl ¢-X-(CHy)y-C4-Cs-cycloalkenyl «alkenyl )-X-(CH)m- أعضاء)ء ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl)-X-(CHo)n- ¢Ce-cycloalkyl
«-C;-Cg-alkyl-aryl <heteroaryl-X- ¢aryl-X- أعضاء)؛ A له 4 إلى heterocycloalkenyl بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ف 7 ؛ cheteroaryl- أو مجموعة -C-Ce-alkyl-heteroaryl (R7 أو © مجموعات of - أو مجموعة chalogen أو ذرة hydrogen كل على حدة؛ ذرة RM R¥ كنس كف Jia
HO- (R®(R®)N-C,-Cg-alkyl- chalo-Ci-Cg-alkyl- «Ci-Ce-alkoxy- «Ci-Ce-alkyl- ل © - <halo-C;-C¢-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «C;-Cg-alkoxy-C-Ce-alkyl- «C-Cg-alkyl- - NO, فطعي «-C(=0)0-R® -C(=O)NR*)R® «-C(FON(H)R® «C(=O)R®
NR®)CEOINRHR® -NH)C(=0)NR*R® NR®)C(=O)R® N(H)C(=O)R°® - NR®SEOR® NEH)SEOR® عرو وضعل 2100-00 . تعرمصسه. -OR® «N=S(=0)R®R® NR*)S(=0);R’ 11005-0083500٠ - «S(=ONHR® «SEOR® «SR® )م «O(C=0)N(R*HR® . «S(EORNRR® -SE=0)NHR® -S(=0)R° S(=0)NR*R® ¢S(=0)(=NR*)R° «(CH,)p-Cp-Ce- ¢-(CHp)p-C-Ce-alkenyl «C,-Cg-alkyl- أو <hydrogen ذرة (fia R’ إلى لا ¥ a heterocycloalkyl)(CHy)m~ ¢-(CHo)m-C3-Ce-cycloalkyl «alkynyl ٠
R®R®IN- <¢halo-C;-Cg-alkyl- c<heteroaryl-C;-Ce-alkyl- «aryl-C-Ce-alkyl- أعضاء)؛ -الوللموع - له-0 ¢-Ci-Ce-alkyl-CN (HO-C;-Cs-alkyl- «C;-Cs-alkyl- له ؟ إلى ل heterocycloalkyl- ¢«C;-Cg-cycloalkyl- <halo-C,-Cs-alkoxy-C;-Cs-alkyl- أو مجموعة aryl «Cp-Cg-alkynyl- «C4-Cg-cycloalkenyl- <Cp-Ce-alkenyl- أعضاء؛ theteroaryl- د (CHpw-Cr-Cs- ¢-(CHp)p-Cr-Co-alkenyl «C-Cealkyl- حيث يستبدل اختياريا أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)- (CHa) ¢-(CHz)m-C3-Ce-cycloalkyl البسوكللة 1577-0-2 أوالميى-ن-مامقك؛ ¢-heteroaryl-Ci-Ce-alkyl ¢-aryl-Ci-Ce-alkyl -halo-Cq- ¢-C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl ¢-Ci-Cs-alkyl-CN «-HO-C-Cg-alkyl «alkyl - أعضاء؛ ١ إلى ١ له -heterocycloalkyl ¢-Cs-Ce-cycloalkyl «Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl ٠
Fo) بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع c-heteroaryl أو مجموعة -aryl «C4-Cg-cycloalkenyl (R® أو ؛ مجموعات V
Ya «-Ci-Cealkyl § hydrogen ذرة «Jia فل هيل كن كول كل على حدة إلى لا ١ له -heterocycloalkyl «-Cp-Ce-alkenyl ¢-C;-Ce-cycloalkyl «-HO-C;-Cg-alkyl ¢-heteroaryl-C1-Ce-alkyl 4c gana أو -aryl-C;-Cg-alkyl c-heteroaryl ¢-aryl أعضاء؛ ¢-C1-Cg-alkoxy لانت 0 0 <halogen ذرة 0 hydrogen ذرة (fa R’ -0- «-HO-C;-Cgalkyl «RPR®N-C;-Ce-alkyl ¢-halo-Ci-Ce-alkyl ¢-Ci-Co-alkyl © - «-Cy-Cg-alkenyl ¢-halo-C;-Cs-alkoxy-C;-Cs-alkyl «Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl - «C(=0)R® «heteroaryl ¢-aryl ٠ أعضاء ١ إلى ¥ 4 heterocycloalkyl . «NO, «NR®R® «C(=0)O-R® «-CEONR®R® «C(=0)N(FHR”
NER®)CEOINRDR? "ركع اروس رم ند -NR*)C(=0)R® (N(H)C(=O)R® - لعرمصوطعيد. NEHSEOR® NR®)C(=0)OR® «-NE)C(=0)0R® ٠ - ل«رصحهه. «OR® «N=S(=0)R®R® «NR®)S(=0)R® 1056-0 . S(ON(H)R® «SEOR® «SR® «O(C=0)0R® O(C=0)NR*R® - مجموعة -SEORNRHR® -S(=O)NE)R® ¢-S(=0)R® (S(ONR*R® ¢S(=0)(=NR*)R° بصورة ¢3)sSAall heteroaryl- أو مجموعة aryl- «Cj-Ce-alkoxy- حيث يستبدل اختياريا Yo - ¢halo-C;-Cg-alkoxy- ¢«C;-Cs-alkoxy- «Ci-Cg-alkyl- ٠ أو Vol متماثلة أو مختلفة مع أو مجموعات 011-؛ C(=0)O-R® أو 187 فإن مجموعتي caryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عند R عندما توجد مجموعتين المذكورتين يشكلا معا جسر: Ye يمتل * نقطة الاتصال مع Cus *11)0-0((107»*؛ *O(CH)O* ¢*O(CHp)0* المذكورة؛ aryl- حلقة - «-C;-Cg-alkyl أو نك ««مصللمم-رت ¢halogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة R®
C;-Ce-alkoxy-Ci-Cq- «HO-C;-Ce-alkyl- R®(R®)N-C;-Cg-alkyl- c¢halo-C;-Ce-alkyl له ¥ إلى heterocycloalkyl- «C,-Cg-alkenyl- ¢halo-C;-Cs-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- calkyl- Ye - (CEONR®RP- -C(=O)NEH)R® «-C(=0)R® <heteroaryl- aryl- أعضاء ١ - (NR®CEOR® <NEHCEOR® «NO, «NR®R® عورف
إلا «-N(H)C(=0)OR® «NR®)C(=O)NR®R® (N(H)C(=0)NR*®R® - NR®SEOR® -N(H)S(=O)R® (NR®*)C(=0)OR® لوصوم - «-N=S(=0)[R*)R* (NR®)S(=0),R® كعف O(C=ONRHR® -O(C=0)R® - SONRPR® c-S(=O)N(H)R® (-S(=O)R° «-SR® «O(C=0)OR’ وروي - -SEO)=NR®R® «-S(=0),NR®R® (S(=O0RNEHR® ٠ أ مجموعة )-S(=0)- heterocycloalkyl له ؟ إلى ١ أعضاء)؛ Cus يستبدل اختياريا heterocycloalkyl- له ¥ إلى ١ أعضاء أو cheteroaryl- dc sans بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ٠ 7 ؟ أو ؛ مجموعات (Cp-Coalkyl- Am عدد صحيح من صف 00٠ 07 7 4ه أو؛ Ys 0 هو عدد صحيح من صفرء 7 ؟ أو 0 «S(=0), 5 Jiu X مه ¢{NR® أو isomer فراغي؛ chydrate «N-oxide ¢tautomer مادة «(solvate) Asie أو ملح (salt) من ذلك؛ أو خليط منه. في تجسيد مفضل آخر » يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة of أعلاه؛ التي فيها: Rr RD ric A Yo يمتل مجموعة { حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ Z يمثل -C(=ON(H)R® أو مجموعة 8(7101(782-)©-؛ أو مجموعة تنتقى من بحم ْ "> ا NZ ON NZ ON بك ابح ا مع ل جل ٠ H H R 8 R :
YY
2 * * 8 , كم ا 7 ال م ON مل م ل مح مخ
Ct } =—=N R R H a = ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ تارطقو ¢halo-Cy-Ce-alkyl- «Ci-Ce-alkyl- أو hydrogen ذرة Jim R? «C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- «-C1-Cg-alkyl-CN «HO-C-Ce-alkyl- aalkyl- © أو مجموعة مين Cp-Ce-alkynyl- «Co-Ce-alkenyl- <halo-C;-C¢-alkoxy-C;-Ce-alkyl- scycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة -1ولاد701-م0-و المذكورة» بصورةٍ متماثلة أو مختلفة؛ م0-0- «Ci-Ce-alkyl لاو لف halogen من: (if مع ٠ء 7 اءأو ؛ مجموعات ¢halo-C;-Ce-alkyl- calkoxy ٠ - -C;-Cg-alkoxy ¢«Ci-Ce-alkyl- «CN أو chalogen أو ذرة hydrogen ذرة Jia 3 - البسوللم-0-(017)-؛ ¢-(CHy)m-C4-Cs-cycloalkenyl «(CH,)-C,-Ce-alkenyl )-(CHa)m- ¢ له ؟ إلى 7 أعضاء) heterocycloalky!)-(CHz)m- «(CHy)m-Cs-Ce-cycloalkyl cheteroaryl-C;-Ce-alkyl- «aryl-C;-Ce-alkyl- أعضاء)؛ A له 5 إلى heterocycloalkenyl ُو «halo-C;-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- RERP)N-C)-Ce-alkyl- ¢halo-Ci-Ce-alkyl- ٠ معن «Cyp-Ce-alkenyl- أعضاء؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- «Cg-cycloalkyl- «-C1-C6-alkyl-heteroaryl «-C1-C6-alkyl-aryl caryl- «Cy-Ce-alkynyl- «cycloalkenyl- -X-(CH2)m-Cs-Cs- ¢-X-(CHp)m-Co-Ce-alkenyl «C;-Cg-alkyl-X- cheteroaryl- -X-(CH2)m- ¢-X-(CHp)m-C3-Ce-cycloalkyl «-X~(CHp)m-C2-Ce-alkynyl «cycloalkenyl
A له ¢ إلى heterocycloalkenyl)-X-(CHo)m- أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl) ٠ «-C(=0)N(H)R® روح cheteroaryl-X- caryl-X- أعضاء)؛ كعم كبر «NH)C(=O)R® رفنت -NR*®R® -C(=0)0-R® -C(=O)N(R*R®
ا لأ -S(=0)=NR®R® «-S(=0).R’ «-S(=0)R° أعضاء)؛ ١ له 3 إلى heterocycloalkyl)-S-(CHa)ur مظعي أر مجموعة - الإمععلام0-0-.(012)-؛ ¢-C;-Cg-alkoxy «C1-Cealkyl- حيث يستبدل اختياريا heteroaryl- <aryl-C;-Ce-alkyl- «-(CHy)m-C3-Cs-cycloalkyl «(CHp)m-C,-Ce-alkynyl
C,-Ce- أعضاء؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C3-Ce-cycloalkyl- ¢«C;-Cs-alkyl- ٠
X-(CHp)m- ¢«C-Ce-alkyl-X- حامق «C,-Ce-alkynyl- «C4-Cg-cycloalkenyl- calkenyl-
X- «-X-(CHp)m-Ca-Ce-alkynyl ¢-X-(CHy)-C4-Cs-cycloalkenyl «C,-Cg-alkenyl -X- له ¥ إلى لا أعضاء)؛ heterocycloalkyl)-X-(CHo)m- الوللدملعرهم-رن-(مت) 0-0 cheteroaryl-X- «aryl-X- له ؛ إلى / أعضاء)؛ heterocycloalkenyl)(CHz)m- بصورة متماثلة أو مختلفة. cheteroaryl- أو مجموعة -C1-Cg-alkyl-heteroaryl calkyl-aryl ٠ (RT ء 4 أو © مجموعات (YO) مع - أو مجموعة halogen ذرة ¢hydrogen كل على حدة؛ ذرة (R* (R* الس (R* Jin
HO- (R®R®)N-C,-Ce-alkyl- <halo-C;-Ce-alkyl- «Ci-Ce-alkoxy- «C;-Ce-alkyl- «CN - <halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «C1-Ce-alkyl- - (NO, «NR™R® «-C(=0)0-R® -C(=O)N(R*)R® «-C(FON(H)R® «C(=0)R® د NR*)CEONRHR® NH)C(=O)NR*™R® -NR®)C(=0)R® N(H)C(=O)R® - NR®)SEOR® -NH)SEOR N(R®)C(=0)0R® 0-005 - «O(C=0)R® كعم «-N=S(=0)R*)R® NR*)S(=0)R® N(H)S(=O0)R’ - S(EONER® -SEOR® كف «-O(C=0)0R® «O(C=O)NR*R® - «SEORNRHR® -S(=0),N(H)R™ «-SEORRS SEONR™R® ٠٠ ¢S(=0)(=NR*)R® -(CHy)p-C-Ce- ¢-(CHy),-Cy-Ce-alkenyl «C;-Cg-alkyl- أو hydrogen يمتل ذرة R’ v Jy له heterocycloalkyl)~(CHz)m™ «~(CHy)m-C3-Ce-cycloalkyl «alkynyl
RE(REN- <halo-C;-Ce-alkyl- <heteroaryl-Ci-Ce-alkyl- caryl-Ci-Cs-alkyl- أعضاء)؛ -اتوللو0- 10-0 0-الواللممع--؛ -انوللقو-ر0 -بو«مىالده- «Ci-Cg-alkyl- Y° ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- <halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl-
ل أعضاء؛ aryl- ¢«Cy-Ce-alkynyl- «C4-Cg-cycloalkenyl- «C,-Cg-alkenyl- أو مجموعة ¢heteroaryl- ْ حيث يستبدل اختياريا ¢~(CHp)y-Co-Ce-alkenyl ¢«Cy-Ce-alkyl- 0-0 -,(012)- heterocycloalkyl)-(CHo)m ¢(CHa)m-Cs-Ce-cycloalkyl «alkynyl له ؟ إلى ١ أعضاء)؛ RERIN-C;-Co- <-halo-Ci-Cealkyl -heteroaryl-Ci-Ce-alkyl c-aryl-Ci-Ce-alkyl © -halo-C;- «-C-Ce-alkoxy-C;-Cs-alkyl «-C-Cg-alkyl-CN «-HO-C;-Cg-alkyl «alkyl -heterocycloalkyl «-C3-Cg-cycloalkyl «Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl له ؟ إلى ١ أعضاء؛ - -aryl «C4-Cg-cycloalkenyl أو مجموعة heteroaryl بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ٠ 7؛ ¥ أو ؛ مجموعات (RS (R ١ كس (R® كع كل على حدة؛ يمثل؛ ذرة HO-Cy- «-Cj-Ce-alkyl sf chydrogen -heterocycloalkyl «-C,-Cg-alkenyl «-C3-Ce-cycloalkyl «Ce-alkyl له ؟ إلى ١ أعضاء؛ -aryl-C;-Cq-alkyl «heteroaryl ¢-aryl أو ¢-heteroaryl-C;-Cg-alkyl ic gana 7 يمثل ذرة hydrogen أو ذرة «HO 0 <halogen لنت -C;-Cg- «-C1-Ce-alkoxy «alkyl الوللقمن-ن-ملمك اوللميع- 6 -لارظوك اوللمي-0-0ت عن «-C,-Cg-alkenyl «-halo-C,-C¢-alkoxy-Ci-Ce-alkyl «alkoxy-Ci-Ce-alkyl ٠ - al heterocycloalkyl ؟ إلى ١7 أعضاء انق «C(=O)R® «heteroaryl - «NR®R® -C(=0)0-R° -C(=ONR®R® (C(=O)N(HDR® رويد . 1100-05 كرمج ركعي NR*CEONRPHRY NH)C=ONRPR® NH)S(EOR’ NR®)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR’ لسروحوقديد . 0٠٠ ارمح فووا NR®)SEO)RS رقع رمت وحن O(C=0)R® «-OR® - «-O(C=0)OR® O(C=0)N(R*™R® كف كعروف «SEONH)R® . -S(=O0)NER®R® -S(=0)NEH)R® ¢-S(=0),R* «S(=ONR**R® أو مجموعة - ¢S(=0)(=NR*)R® حيث يستبدل اختياريا aryl- «Cj-Cg-alkoxy- أو مجموعة heteroaryl- المذكورة» بصورة Allie YO أو مختلفة؛ مع ١٠ ؟ أو ¢halo-C;-Cg-alkoxy- «C;-Cg-alkoxy- «Ci-Ce-alkyl- ١ - C(=0)0O-R° أو مجموعات 011-؛
Yo 187 فإن مجموعتي caryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 17 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: نقطة الاتصال مع * fig Cus GNH(C(=O)NH* *0)0(00*؛ +O(CH,),0* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حلقة _halo- «-C;-C-alkyl «-Ci-Cg-alkoxy أ ألمت <halogen أو ذرة hydrogen ies R® °
C;-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl- «HO-C;-Cg-alkyl- «R®*R®)N-C;-Cg-alkyl- «Ci-Ce-alkyl
V له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C;-Ce-alkenyl- <halo-C;-Ce-alkoxy-C,-Ce-alkyl- ٠ - (CEOINRHRP~ -C(=ONHR® كرما <heteroaryl- caryl- أعضاء ض - (NR®CEOR® «NEH)CEOR® NO; «NR™R® كعمورم. - «-N(H)C(=0)OR® -NR*)C(E=0)NRHR® (NH)C(=ONRHR® ٠ - NHSEORR® NR®)S(EOR® «-NH)SEOR® NR*)C(=0)OR° - O(C=O)NR®R® -O(C=0)R® -OR® -N=S(=0)(R*)R® N(R*)S(=0),R°® - روي -SEOINRHR® «-SE=ONH)R® «-S(=0)R® (-SR® «O(C=0)OR’
S(=0)- مجموعة SEO)ENRPR® -S(=0RNR®R® «S(=0),N(H)R’ أعضاء)؛ V له ؟ إلى heterocycloalkyl) ٠ cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له 7 إلى heterocycloalkyl- حيث يستبدل اختياريا (C1-Cyralkyl- ؟ أو ؛ مجموعات oY 0) مع chilis بصورة متمائلة أو 1500 4 07 7 ٠ عدد صحيح من صف Am أو 67 7 ١ هو عدد صحيح من صفرء (NR® (0ح)ق؛ ورمحاي م S Jia X Y. (salt) أو ملح «(solvate) مادة منحلة chydrate «N-oxide «tautomer فراغي؛ isomer أو من ذلك؛ أو خليط منه. في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة 1» أعلاه؛ التي فيها:
rR 4b R . rR 2 RAC Jig A مجموعة ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء ¢ Z يمثل -CEONHR? أو مجموعة 028(710172-؛ أو مجموعة تنتقى من N=\ * = ج9>" ON NTN I NH كن بحا Ns اب oe Ke n RZ R2 2 - ¢ ¢ ‘ ¢ $ . 2 R 2 * NEON لل 7 NH كي . x I KR للحا 7 7 0 3 —N ! 2 2 N —N R R H . o 4 < ¢ ¢ ¢ JS RZ ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء ¢ R? يمثل ذرة si chydrogen -اتوللد-ن. chalo-Ci-Ce-alkyl- ىن -برطظطوكع -ابوللف <HO-C;-Cg-alkyl- 1-0 وللقم-ر- halo-C;- «C;-Cs-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- C,-Cg-alkynyl- ¢«C,-Cg-alkenyl- «Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- ٠ أو مجموعة -م-و0 ¢cycloalkyl- Cua تستبدل اختياريا مجموعة C3-Cycycloalkyl- المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع اء FY 0 ¢ مجموعات تنتقى من؛ -C1-Ce- «C1-Cg-alkyl «-CN «OH «halogen تجدمعللفق -انوللةم0- 1210-0؟
vy - «-C;-Cg-alkoxy «Ci-Cg-alkyl- «CN أر chalogen أو ذرة hydrogen 8» Jia R? - «-(CHp)m-Cy-Ce-alkynyl ¢-(CH)m-C4-Cs-cycloalkenyl «(CHy)-Cr-Ce-alkenyl (CH) ¢ له ¥ إلى لأ أعضاء) heterocycloalkyl)-(CHy)m- ¢«(CHa)m-C3-Ce-cycloalkyl <heteroaryl-C;-Cg-alkyl- <aryl-C;-Cg-alkyl- أعضاء)؛ A له 4 إلى heterocycloalkenyl
Cs -اتوالمم- © -لارانع اك -الوللمي- الهم -ر©-ملقط <halo-Ci-Cg-alkyl- ٠ 022 «Co-Cgalkenyl- أعضاء ١7 إلى ١ له heterocycloalkyl- «Ce-cycloalkyl- «-C1-C6-alkyl-heteroaryl ¢-C1-C6-alkyl-aryl انيف ¢«C,-Ce-alkynyl- ¢cycloalkenyl- -X-(CHy)-Cs-Cs- ¢-X~(CHp)m-Co-Ce-alkenyl «C;-Cg-alkyl-X- cheteroaryl-
X-(CHp)- ¢-X~(CHp)m-C3-Ce-cycloalkyl ¢-X-(CHp)m-Ca-Cs-alkynyl «cycloalkenyl
A له ¢ إلى heterocycloalkenyl)-X-(CHy)m- له ؟ إلى لا أعضاء)؛ heterocycloalkyl) ٠ - -C(=ONRPR® -C(=0)N(H)R® -C(=0)R® <heteroaryl-X- أعضاء)؛ ابص - كسرودحق «-SR® «OR® «N(E)C(=O)R® «NO, «NR*)R® «C(=0)0O-R® أو مجموعة -S-(CH)NR®R® -S=0),NR®R® «-S(=0)(=NR®)R® ¢S(=0);R° أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)-S-(CHa)o- -)012(.- 0-0 ¢-Ci-Cg-alkoxy «Cy-Cg-alkyl- مجموعة WA) حيث تستبدل Vo caryl-Ci-Ce-alkyl- ¢-(CHp)m-Cs-Ce-cycloalkyl ¢-(CH2)n-Cy-Ce-alkynyl calkenyl أعضاء؛ ١ إلى ١ له heterocycloalkyl- ¢«C;-Ce-cycloalkyl- <heteroaryl-Ci-Ce-alkyl- سؤر «C1-Ce-alkyl-X- -اصو «Cp-Cg-alkynyl- -الإدعءللدماهجعوين-ي. «C,-Ce-alkenyl- ¢-X-(CHy)m-Cr-Cg-alkynyl ¢-X-(CHp)m-Cs-Cs-cycloalkenyl الجمعاللقمن-ين-مرتن -X- أعضاء)؛ Y له ؟ إلى heterocycloalkyl)-X-(CHa)m- ¢-X-(CHp)m-C3-Cg-cycloalkyl ٠ -C1-C¢- <heteroaryl-X- له ؛ إلى / أعضاء)؛ كراض heterocycloalkenyl )(CHy)m-
Gilde المذكورة» بصورة متماثلة heteroaryl- أو «-Ci-Ce-alkyl-heteroaryl <alkyl-aryl أو © مجموعات 7؛ ef ؛ oY ¢) مع أي من chydrogen يمثل ذرة R* كج تلج Yo ¢C;-Cg-alkyl- أو مجموعة halogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة R*
J
YA
و <hydrogen 33 يمثل R* كول كج - ¢O(C=0)R® كعم «C,-Cealkyl- أر مجموعة halogen 33 “ج يمثل - «S(FONH)R® «-S(=0)R® «-SR® «-O(C=0)0R® مضع تارمدعاه.؛ - SEORNR™R® -S(=0)NH)R® -S=O0)R® (S(=0)N(R**R® ¢S(=0)(=NR*)R® © -(CHp)n-Cr-Cs- ¢-(CHa)n-Cp-Cg-alkenyl «C;-Ce-alkyl- أو <hydrogen تيز يمثل ذرة إلى لا ¥ 4 heterocycloalkyl)~(CHo)m= ¢-(CHa)m-C3-Co-cycloalkyl calkynyl
R®R™)N- chalo-Ci-Cg-alkyl- <heteroaryl-Ci-Cg-alkyl- caryl-Ci-Cg-alkyl- أعضاء)» «C1-Cs-alkoxy-C;-Cg-alkyl- ¢-Ci-Cg-alkyl-CN HO-C;-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkyl-
Y إلى ١ له heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- ¢halo-C;-Ce-alkoxy-C -Cg-alkyl- ٠ أو مجموعة aryl «Cp-Cgalkynyl- «C4-Cs-cycloalkenyl- ¢«Cp-Ce-alkenyl- «slic theteroaryl- -(CH2)n-C-Cg- «(CH,)u-Cp-Ce-alkenyl «Cj-Ce-alkyl- يستبدل اختياريا dus أعضاء)؛ V له ؟ إلى heterocycloalkyl)-(CHz)m ¢-(CHp)m-C5-Cg-cycloalkyl <alkynyl
R*R®N-C,-Cs- ¢-halo-Cj-Cg-alkyl «-heteroaryl-Ci-Cg-alkyl ¢-aryl-C;-Ce-alkyl ٠ -halo-C;- ¢-C;-Cs-alkoxy-C;-Ce-alkyl ¢-C;-Cs-alkyl-CN «-HO-C;-Cg-alkyl «alkyl - أعضاء؛ ١ له ¥ إلى -heterocycloalkyl «-C3-Ce-cycloalkyl «Cg-alkoxy-C;-Cs-alkyl
Vo) بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع «heteroaryl أو مجموعة -aryl «C4-Cg-cycloalkenyl (R® ؟ أو ؛ مجموعات -110-0- «-C;-Ce-alkyl sf hydrogen يمثل» ذرة saa كل على (R® (R® كس كس YL أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «-C,-Ce-alkenyl ¢-C3-Ce-cycloalkyl «Cg-alkyl ¢-heteroaryl-C;-Cg-alkyl أو مجموعة -aryl-C;-Ce-alkyl ¢-heteroaryl ¢-aryl «-C;-Ce-alkoxy «CN أو متك <halogen أو ذرة hydrogen ذرة Jiu R’ -Ci- «HO-Ci-Ce-alkyl «-R®R®)N-C;-C-alkyl ¢-halo-C;-Cg-alkyl ¢-C;-Cg-alkyl - «Cy-Cg-alkenyl ~~ ¢-halo-C;-Cs-alkoxy-Ci-Ce-alkyl «Cg-alkoxy-Ci-Cg-alkyl Yo - «C(=O)R® «heteroaryl aryl أعضاء ١7 إلى ٠“ له heterocycloalkyl - «NO; «NR™R® («C(=0)0-R® «C(=ONR®R® (C(=0)N(H)R®
NR®)CEONRHR® لقع لا روح وي -NR*)C(=0)R® (N(H)C(=O)R® - تعرصوقعد. -NH)SEO)R® -NR*)C(=0)0R® -N(H)C(=0)OR® - «O(C=0)R® كعم «N=S=0)R*HR® -NR*)S(=0),R® N(H)S(=0),R® - «SEON(HR® «-SEO)R® «-SR® -O(C=0)OR® «O(C=0)N(R*)R® - مجموعة -SEORNRHR® -S(=0LNH)R® -S(=0)R® S(=O)NRHR® ه ¢S(=0)(=NR*)R® المذكورة» بصورة heteroaryl de sens أو aryl- «Cj-Ce-alkoxy- حيث يستبدل اختياريا - <halo-C;-Cg-alkoxy- «C;-Cg-alkoxy- «C;-Cg-alkyl- ٠ أو Vo) متماثلة أو مختلفة؛ مع أو مجموعات 011-؛ 0)-0(0-5 أو ٠ cheteroaryl- ol aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 187 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي يمتل * نقطة الاتصال مع Cus GNH(C(=O0)NH* *O(CH)O* *0.(ت0)0*؛ المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حلقة -halo- ¢«-C;-Cg-alkyl ¢-C,;-Cg-alkoxy أو لانت <halogen أو ذرة hydrogen يمتل R® \o
C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «HO-C;-Cg-alkyl- RPR®)N-C,-Co-alkyl- «C,;-Cg-alkyl
V له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C,-Ce-alkenyl- c<halo-C;-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- ٠ - (CEOINRHR®- (-C(=ONIDR® «-C(=0)R® «heteroaryl- caryl- أعضاء - NR®CEOR® «NH)CEOR® NO, «NR®R® «C(=0)0-R° - «-N(H)C(=0)OR® -NR®)C(=O)N(R*HR® (NEH)CEONRHR® ٠ -- <NHSEORR® NR*IS(=OR® NH)S(=O)R® (NR*)C(=0)OR® - -O(C=0)NR*HR® -O(C=0)R® كمف «N=S(=0)R*R®® N(R*)S(=0),R® - -S(=0),R® -S(=ONR®™R® -S(=O)N(H)R® -S(=0)R® ¢-SR® «O(C=0)OR® )-S(=0)- مجموعة -SEO)=NR®)R® ¢-S(=0)NR*R® «S(=0),N(H)R® ¢ له ؟ إلى 7 أعضاء) heterocycloalkyl ~~ Yo cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- يستبدل اختياريا Cus ¢C1-Coalkyl- أو ؛ مجموعات 7 7 ١ بصورة متماثلة أو مختلفة» مع
A ٠ 1 5 4 VY ١ عدد صحيح من صفرء Am $0 أء 67 أو OY صحيح من صفرء Ne هو ¢{NR® مه «S(=0); قي (موح)ق Jiu X (salt) أو ملح «(solvate) مادة منحلة chydrate «N-oxide ¢tautomer فراغي؟ isomer أو من ذلك أو خليط منه. © أعلاه؛ التي فيها: oT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة ¢ AT في تجسيد مفضل 4 48ج 4b . R
RY 7 rc ¢ dc gana يمتل A ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء أو مجموعة تنتقى من -CESNHIR? أو مجموعة -CEONHIR® يمثل 2 = Co
NZ TN NTN ٠ بير = = ww
N N N= ب للحا rR * م لجا R® = ب ب
N N 2 2 2 * H H R R R 6 ¢ ¢ ‘ ٠١ 2 *
R 2 : 8 . كي NH 7 0د NEON i arr نح My لاح —N rR rR’ H < ¢ ¢ ¢ ‘
Js
Rr ¢ . حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء
RSR®)N-C-Cq- ¢halo-C;-C¢-alkyl- «C,-Cg-alkyl- 0 chydrogen ذرة Jia R? halo-C;- «C;-Ce-alkoxy-C-Cs-alkyl- ¢-C-Ce-alkyl-CN ¢HO-C;-Cg-alkyl- ¢alkyl- ٠
AY
C3-Cs- Ac gana أو C,-Ce-alkynyl- «Cy-Cg-alkenyl- «Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- tcycloalkyl- المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ Cy-Co-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة 1وللم0-ر0 م0-0- «-CN «OH chalogen مع )¢ 7 3 أو £ مجموعات تتتقى من: thalo-Ci-Ce-alkyl- alkoxy © - «-C;-Ce-alkoxy «C;-Cg-alkyl- «—CN sl chalogen ذرة sl hydrogen ذرة Jia R® - «(CHp)-Cy-Cs-alkynyl ¢-(CHj)u-Cs-Cs-cycloalkenyl ¢(CHj)m-Cy-Ce-alkenyl )-(CH)- أعضاء) ١ له ¥ إلى heterocycloatkyl)-(CHa)m- «(CHa)m-Ca-Cs-cycloalkyl <heteroaryl-C-Ce-alkyl- <aryl-C;-Cg-alkyl- أعضاء)؛ A له ؛ إلى heterocycloalkenyl
Cs- »18لم-0 -الوالموي- رت ودهعللة-0- R®R®)N-C,-Cg-alkyl- <halo-C;-Cg-alkyl- ٠ 3202 «Cp-Cealkenyl- أعضاء ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «Cg-cycloalkyl- «-C1-C6-alkyl-heteroaryl «-C1-C6-alkyl-aryl -انصقف ¢«C,-Cg-alkynyl- ¢cycloalkenyl- -X-(CHp)p-Cs-Cg- ¢-X-(CHp)-Cr-Ce-alkenyl «C;-Cg-alkyl-X- cheteroaryl- -X-(CHp)p- ¢-X-(CHy)m-C3-Ce-cycloalkyl «-X-(CHy)m-Cr-Ce-alkynyl <cycloalkenyl
A إلى £ A heterocycloalkenyl )-X-(CHz)p- أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl) ٠ - -CEOINR®R® -C(=O)NH)R® «-C(=0)R® <heteroaryl-X- caryl-X- أعضاء)ء - «S(=O)R® «-SR® كعف «NH)C(=0)R® «NO, «NR™R® «C(=0)0-R" أو مجموعة -S-(CH)a-N(R®R® ¢-S(=0),NR®)R® «-S(=0)(=NR*R® (S(=0),R® أعضاء)؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl)-S-(CHy)o- -(CHp)p-Cp-Cs- حيث تستبدل اختياريا مجموعة -اوللة»-؛ للم -ر- ٠ -الوللقوا- 0 - انق ¢-(CHy)m-Cs3-Ce-cycloalkyl -)نتوم-ان-مقالودجإلا «alkenyl أعضاء»؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- <heteroaryl-C;-Cg-alkyl- -X- «C;-Cg-alkyl-X- -الإبسطاةون-ن. حامق «Cs-Cg-cycloalkenyl- ¢«C,-Cg-alkenyl- ¢-X-(CHy)m-Cy-Ce-alkynyl ¢-X-(CHy)ym-C4-Cs-cycloalkenyl «(CHy)y-Co-Ce-alkenyl
X- أعضاء)» ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)-X-(CHa)y- ¢-X-(CHy)m-Cs-Ce-cycloalkyl +٠ ونا-رن- c<heteroaryl-X- caryl-X- له ؛ إلى / أعضاء)؛ heterocycloalkenyl )(CH;)m-
AY
المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة heteroaryl- أو «-Ci-Ce-alkyl-heteroaryl calkyl-aryl
R7 أو © مجموعات cf oF 7 ٠ مع أي من و chydrogen ذرة (iy R* كيل “كج ¢C;-Ce-alkyl- أو مجموعة halogen أو ذرة hydrogen ذرة Jig R* ° أو chydrogen ذرة Jie R* كج (RP - -O(C=0)NR®R® -OR® O)R® | «C,-Cs-alkyl- ol halogen “يج يمثل ذرة - كردي -S(FONR™R® ¢-S(=O)N(H)R® «-S(=0)R® «-SR® «O(C=0)OR° ¢-S(=0)(=NROR® (-S(=0),NR*HR® «S(=0),N(H)R® ٠
V له ؟ إلى heterocycloalkyl)=(CHo)m™ أو -توللى-ره؛ hydrogen ذرة Jiu R® theteroaryl أو مجموعة aryl- + أعضاء) أعضاء)؛ ١ إلى ١ له heterocycloalkyl)~(CHy)n~ «Ci-Coralkyl- يستبدل اختياريا (RE أو ؛ مجموعات © 7 ٠ بصورةٍ متماثلة أو مختلفة؛ مع cheteroaryl- أو مجموعة aryl- «-Ci-Ce-alkyl ol hydrogen ذرة «Jie dan كس كس فى “عل كل على Vo
Y إلى ¥ 4A -heterocycloalkyl ¢-C,-Ce-alkenyl ¢-C3-Cg-cycloalkyl «-HO-C;-Cs-alkyl ¢-heteroaryl-Ci-Ce-alkyl 4s sana أو -aryl-C;-Cg-alkyl «heteroaryl ¢-aryl ٠ أعضاء م0-,0- ¢-Ci-Cgralkoxy أر متك لفك chalogen أو ذرة hydrogen يمثل ذرة 7 -C;-C¢- لملميى-ه-لاتلتموقكى اأولعى--فتك ¢-halo-C;-Cs-alkyl <alkyl - «-C,-Cg-alkenyl «-halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl «alkoxy-C;-Cg-alkyl ٠ - «C(=O)R® «heteroaryl «aryl ٠ أعضاء ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl - «NO, «NR®R® «CE=0)O-R® «-CEONRMR® «C(=0)N(H)R®
NR®)CEONRHR® -NH)C=ONRHR® -NR*)C(=0)R® N(H)C(=0)R® - NR®SEOR® -NH)SEOR® -NR*)C(=0)OR® -N(H)C(=0)OR® - «-O(C=0)R® كعم «N=SEO)R*R® -NR*)S=O)R® (N(H)S(=0),R® Yo - «S(EO)NHR® «-S(=O)R® -SR® «-O(C=0)0R® O(C=0)NR*™R®
AY
- أو مجموعة -SEORNRHR® -S(=0),NH)R® -S(=0)R® «S(=O0)NR*)R® ¢S(=0)(=NR*)R’ المذكورة» بصورة heteroaryl- أو مجموعة aryl- «C1-Ce-alkoxy- يستبدل اختياريا dua - -ودوكللةو-10-0فط؛ «C;-Cg-alkoxy- «C;-Ce-alkyl- ١ أو 7 ١ متماثلة أو مختلفة؛ مع «OH أو مجموعات C(=0)O-R® © أو 187 فإن مجموعتي caryl- بجاتب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 17 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: يمتل * نقطة الاتصال مع Cus GNH(C(=O)NH* *0)0(0*؛ «*O(CHp)0* المذكورة؛ aryl- حلقة ٠ -halo- ¢-C;-Cg-alkyl ¢-C;-Ceg-alkoxy أو لانت <halogen ذرة 0 hydrogen Jia R®
C,-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- (HO-Cj-Cg-alkyl- R®R®)N-C,-Cg-alkyl- «C;-Ce-alkyl 7 له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C;-Ce-alkenyl- <halo-C;-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- « - (C(FOINRPRP- -C(=ONIR® «-C(=O)R® heteroaryl- aryl- أعضاء؛ - (NR®CEOR® NH)CEOR® «NO, «NR®R® «C(=0)0-R® د - «-N(H)C(=0)OR® -N(R*)C(=0)NR*R® N(H)C(=O)NRHR® - NEH)SEORRS <NR®)SEOR® «NH)SEOR® (NR®)C(=0)OR’ - -O(C=0)NR®R® «-O(C=0)R® كعم -N=S(=0)R*)R® (N(R*)S(=0),R°® - -8(=O)R® -SEOINRHR® -S(=0)N(H)R® -S(=O)R® «-SR® «O(C=0)OR’ )-S(=0) أو مجموعة -SEO)=NR*R® -8(=0)NR™R® S(=OpNEHR® ٠ أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalky! heteroaryl أعضاء أو مجموعة ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- حيث يستبدل اختياريا المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع )0 7 ؟ أو ؛ مجموعات -اوللة-م©-0؛ أو؛ 0 4 7 7 ٠ عدد صحيح من صفر Am 0 أو 4 oF 7 ١ هو عدد صحيح من صفرء Yo ¢{NR® مه «S(=0); S(=0) يمثل قي X
عم أو isomer فراغي؛ تمسماسمك chydrate «N-oxide مادة منحلة «(solvate) أو ملح (salt) من ذلك؛ أو خليط منه. توضح براءة الويبو 0017775/81/٠١٠_قيم 0و1 لتثبيط 1108-1 (TTK) لزوج من مركبات الصيغة 01؛ أعلاه. علاوة على هذاء لا توضح براءة الويبو 17971/1 7011/0 أي © معلومات عن الثبات الأيضي للمركبات. لاحظ المخترعون للاختراع الحالي بشكل مثير للدهشة أن المركبات من الصيغة العامة ] أعلاه؛ التي فيها R® هو aryl-X- أو مجموعة Led Allg cheteroaryl-X- لا تكون واحدة على الأقل من المجموعات Rs RY هي ذرة hydrogen تظهر نشاط تثبيطي عالي بالإضافة إلى الثبات الأيضي العالي. Ye لهذاء في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة tT 5 R I H.C >NH "2 =N > Ms ns R N A 1 التي فيها: A يمتل 8ج 4b R ] rR 2 8ج ّ Yo ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء ¢
Ao (-C(=S)N(H)R? أو مجموعة -C(FONHIR? يمثل 7 ¢C;-Cg-cycloalkyl- أو C1-Ce-alkyl- 4c sane 0 chydrogen ذرة (fa R? بصورة متماثلة 8583 C3-Cgreycloalkyl- أو Ci-Coalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة «-C1-Cg-alkyl <-CN ¢-OH halogen أو مختلفة؛ مع )0 7؛ ؟ أو ؛ مجموعات تتتقى من: ¢-C;-Ce-alkoxy ©
CC
* أو ؛ التي فيها تشير cheteroaryl-X- sl aryl-X- يمثل مجموعة R® إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء؛
N
أو كر ) المذكورة؛ cheteroaryl-X- «aryl-X- حيث تستبدل اختياريا مجموعة
RY 7؛ 9 4 أو © مجموعات ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة مع أو مجموعة chalogen ذرة hydrogen ذرة Jia كل على حدة؛ R* 5 R* كس "لجن ٠١ chalo-C-Cg-alkoxy- <halo-C;-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkoxy- <«C;-Cs-alkyl- تنك لات
C;-Cg-alkoxy-C1-Cg- «<NC-C;-Ce-alkyl- «HO-C;-Ce-alkyl- R®R®IN-C;-Co-alkyl- بشرط ألا تكون واحدة على الأقل من ¢halo-Cp-Ceralkoxy-C-Ceralkyl- calkyl- -hydrogen المجموعتين 1 و1 هي ذرة -(CH)p-C2-Cs- أو -بمللقينا-ن»؛ الجسععالعم0-رنا-(و0)- chydrogen ذرة Jim R’ Vo إلى لا © 4 heterocycloalkyl)~(CHo)m~ ¢-(CH)m-C3-Ce-cycloalkyl calkynyl
RR®)N- ¢halo-C;-Ce-alkyl- <heteroaryl-Ci-Ce-alkyl- «aryl-Ci-Cs-alkyl- أعضاء)؛ «Cy-Cg-alkoxy-C;-Cs-alkyl- لان-اتطللم-رنات ¢HO-C;-Cg-alkyl- <C;-Cg-alkyl-
Y له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C;-Cg-cycloalkyl- <halo-Cy-Ce-alkoxy-C;-Cgs-alkyl- مجموعة aryl- «Cp-Cealkynyl- «Cy4-Cg-cycloalkenyl- «C-Ce-alkenyl- أعضاء ٠ theteroaryl- - ¢-(CHp)4-Cy-Cs-alkynyl ¢-(CH,),-C,-Cg-alkenyl «Ci-Cg-alkyl- يستبدل اختياريا -aryl-C;- أعضاء)؛ V له ¥ إلى heterocycloalkyl) (CHa) «(CHz)m-C3-Ce-cycloalkyl
A
- R®R®N-C;-Cs-alkyl ¢-halo-Ci-Ce-alkyl ¢-heteroaryl-C-Cg-alkyl «Cs-alkyl -halo-C-Ce- ¢-C -Cg-alkoxy-C-Ce-alkyl ¢-C-Cg-alkyl-CN «HO-C;-Cs-alkyl
Cs أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl ¢-C3-Ce-cycloalkyl calkoxy-C;-Ce-alkyl ؟ 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ¢-heteroaryl أو مجموعة -aryl «Cg-cycloalkenyl
R® أو ؛ مجموعات © «-C1-Cealkyl أرى <hydrogen ذرة «Jia “كع كل على حدة؛ R® R® كيل 7 له ؟ إلى -heterocycloalkyl ¢-Cp-Cg-alkenyl ¢-C3-Cg-cycloalkyl «-HO-C;-Ce-alkyl اوالة-و0- 1616:03571-0-؟ de sane أو -aryl-C;-Cg-alkyl «heteroaryl أعضاء؛ تمق «-C;-Cg-alkoxy متك لسك <halogen ذرة hydrogen يمثل ذرة R’
HN- لولمى-.» اتمللمي-0-ملقط» الوالمى - ته -لاراق عاك الونلمئى-0-0ت0 ٠ -و0-و0- ¢-halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Cs-alkyl ¢-C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl «C;-Cq-alkyl- - «-C(=O0)R® «-heteroaryl أعضاء؛ امت ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «alkenyl - «NO, NR™R® كعورهىىى -CEONRHR® «C(=0)NH)R™
NR*)CEONRHR® -NH)CEONRHR® -NR®)C(=0)R® {N(H)C(=0)R® - NR™SEOR® NH)SEOR® «NR*)C(=0)OR® «NH)C(=0)OR® مد - «O(C=0)R® «-OR® «-N=S(=O)R*HR® «-N(R*)S(=0),R® N(H)S(=0),R® - SEOINFDR® «-S=O)R® «-SR® «-O(C=0)0R® O(C=0)N(R*)R® - أو مجموعة -S(EORNRPR® -S(=0),NH)R® -S(=0),R® S(=O0)NR*R® ¢S(=0)(=NR**)R® المذكورة» بصورة heteroaryl- أو مجموعة aryl- «Cj-Ce-alkoxy- يستبدل اختياريا Cus ve - <halo-C;-Cg-alkoxy- «Cj-Cg-alkoxy- «Ci-Ce-alkyl- ¥ 51 ١ ١ متمائلة أو مختلفة مع أو مجموعات 011-؛ C(=0)O-R® أو cheteroaryl- sl aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عند R7 عندما توجد مجموعتين المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي YO * *متسوضظضع للرتتمتت *CHy(CHp)NH* *ومتتغاهة*» «*O(CH,),0% *+C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)* «*NH(C(=0))NH*
AY
المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حيث يمتل * نقطة الاتصال مع حلقة -0-0 ¢-Ci-Ce-alkoxy تاف «CN أر <halogen أو ذرة hydrogen ذرة Jie R®
C1-Cg-alkoxy- «HO-C;-Cg-alkyl- R®R®)N-Ci-Ce-alkyl- ¢-halo-Ci-Ce-alkyl calkyl له heterocycloalkyl- «Cp-Cg-alkenyl- <halo-C;-Cs-alkoxy-C;-Cs-alkyl- «C;-Cg-alkyl- - «C(=O)N(H)R® «-C(=O)R® «heteroaryl «aryl- «lal Vv إلى ¥ ٠ - «NH)CEOR® «NO; «NR®HR® «-C(=0)0-R® كتارم - N(R*)C(=0)NR*R® «N(H)C(=0)N(R**)R®- {N(R*)C(=0)R® - NER™SEOR® لوصوو NR*)C(=0)0R® (NH)C(=0)OR® = «O(C=0)R® كعم «N=SE=O)R*R® NR*)S(=0),R® N(H)S(=0),R® - «SEON(HR® -S=O)R® كف «-O(C=0)0R® O(C=O)NR*HR® ٠ - -S(E=0)LNRHR® -S(=0),NH)R® ¢-S(=0),0H ¢-S(=0%LR® S(=0)N(R*)R® ¢ له ؟ إلى 7 أعضاء) heterocycloalkyl)-S(=0),- أر مجموعة S(=0)(=NR*)R® cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- يستبدل اختياريا Cua (C1-Ce-alkyl- أو ؛ مجموعات ١ 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع (Ugh © 4 7 7 ٠ هو عدد صحيح من صفرء © Yo أو 5 7 7 ٠ عدد صحيح من صفرء an تعكطىصى . طعكى. (NR® ف «S(=0), «S(=0) S Jim X
I يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة ¢ AT في تجسيد مفضل
Rr’
I fap 23 X 7 م 1] ٠ التي فيها: يمتل A
AA
48ج 4h . R
R* 2 6ج ؛ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع ¢ باقي الجزيء أو مجموعة 057710182 -؛ -CEONHR? يمثل Z ¢C3-Cg-cycloalkyl- أو C1-Ce-alkyl- أو مجموعة <hydrogen يمثل ذرة 1 حيث تستبدل اختياريا مجموعة -نوللهة-م©-:© أو -1وللة0010-م0-و0 المذكورة؛ بصورة متماثلة © -Cy- «-C1-Cg-alkyl «-CN «-OH «halogen Oe مجموعات تنتقى YoY أو مختافة مع ء ¢Cg-alkoxy
CO
* أو ؛ التي فيها تشير cheteroaryl-X- أرن aryl-X- يمتل مجموعة 3 إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء؛
CO
أو المذكورة؛ cheteroaryl-X- 0 aryl-X- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ٠ «R’ Cale gana 2 أو $V 7 بصورة متمالة أو مختافة مع اء thydrogen يمثل R® ¢hydrogen “يز يمثل بينما تمتل الأخرى مجموعة تنتقى hydrogen تمثل واحدة من المجموعات 4ع و17 ذرة ¢C,-Cg-alkoxy- -1وللقم-ر و <-OH كك chalo- من: V© يمتل ذرة 106 0 -اتوللة-و0-رن)؛ كالمو -من0-,(0112)-) ماحين-(يتن)- R’ إلى لا ¥ 4 heterocycloalkyl)=(CHp)m~ ¢-(CHz)u-Cs-Ce-cycloalkyl alkynyl
RER®)N- ¢halo-C;-Ce-alkyl- <heteroaryl-Ci-Ce-alkyl- «aryl-C;-Cq-alkyl- أعضاء)؛
كم -اوللقما-راء ¢-C;-Ce-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl- -اوالموخ- رجه ىللوو- ره heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Cs-alkyl- له ؟ إلى VY aryle «Cp-Cealkynyl- «Cy-Cg-cycloalkenyl- «Cp-Co-alkenyl- celiac أو مجموعة ¢theteroaryl- ° يستبدل اختياريا «-(CHy)p-Ca-Ce-alkynyl ¢-(CHy)a-Co-Co-alkenyl «Ci-Ceralkyl- - اوالممامرو--0-.(011)؛ و(ت)_- heterocycloalkyl) له ¥ إلى لا أعضاء)؛ -aryl-C;- الوللم؟؛ «R®R®)N-C;-Cg-alkyl «-halo-Ci-Ce-alkyl «¢-heteroaryl-C-Cs-alkyl - -halo-C-C¢- ¢-Ci-Cg-alkoxy-C-Cgalkyl ¢«-C;-Cg-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl -heterocycloalkyl ¢-C3-Ce-cycloalkyl calkoxy-C;-Cg-alkyl له ١ إلى ١ أعضاء؛ -Cy- -aryl «Cg-cycloalkenyl ٠ أو مجموعة heteroaryl بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ٠ 7 ؟ أو ؛ مجموعات (R® نس قلق كيل مع كل على حدة؛ يمثل» ذرة <hydrogen أى «C;-Ce-alkyl -110-0 -heterocycloalkyl ¢-C,-Ce-alkenyl ¢-Cs-Ce-cycloalkyl «Ce-alkyl له ¥ إلى ١ أعضاء؛ -aryl-C;-Cg-alkyl ¢-heteroaryl ¢-aryl أو ¢-heteroaryl-C,-Cg-alkyl 4c gana Vo 7 يمثل )5 hydrogen أو ذرة halogen أر متك -C;-Ce- ¢-Cj-Ce-alkoxy «-CN H,N-C;-Cs- «-HO-Ci-Co-alkyl -R¥(R®)N-C;-Cg-alkyl ¢-halo-Ci-Ce-alkyl calkyl -C,-Ce- ¢-halo-C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl ~~ ¢-Ci-Cg-alkoxy-C1-Ce-alkyl calkyl- اجمععللف -heterocycloalkyl له ١ إلى ١ أعضاءء؛ «-C(=0)R® «-heteroaryl ¢-aryl - -C(=0)0-R® «-CEONR™R® «C(=0)N(H)R® #عقم يود . NR®)C(=ONR®R® -NEH)C(=O)NR®R® NR®)C(=O)R® {NEH)C(=OR® ٠ CNR®SEOR® «NEH)SEOR® NR*)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR® - «O(C=O)R® «-OR® «N=S=O0)R*R® -NR*)S(=O)R® N(H)S(=0).R’ . SEON(HR® «-S(=O0)R® SR’ «-O(C=0)OR’ (O(C=0)N(R®R® .- -S(EORNR®R® -SEORNEDR® -S(=0)R® S(=ONR™R™ أو مجموعة - ¢S(=0)(=NR*)R® Ye a. أعضاء؛ ١ إلى ١ له heterocycloalkyl saryl- «Ci-Cg-alkoxy- يستبدل اختياريا Cua «C-Cealkyl- ¥ of ١ المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl de gens أو مجموعات 011-؛ 0 -C(=0)0-R® <halo-C;-Cs-alkoxy- «C;-Ces-alkoxy- أو cheteroaryl- ol aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 17 عند ° المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي
GCH,CHLNR®)CHy* *وومتتمف)ة*؛ .| * ال ممتتامستس» ¢*O(CH,),0* *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)* *NH(C(=0))NH* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- يمثل * نقطة الاتصال مع حلقة Cus -halo- ¢-C;-Cg-alkyl ¢-C;-Cs-alkoxy «—CN أو chalogen أو ذرة hydrogen Jia: R® ٠١
C1-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- 10-0 -الوللم- © -اارتتقع كت -الوللق- «C;-Ce-alkyl
Y له ¥ إلى heterocycloalkyl- «Cp-Ce-alkenyl- chalo-Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- ٠ - (CEONRPR®- -C(=ONEHR® -C(=0)R® heteroaryl- caryl- أعضاء - NR®)CEOR® «NH)CEOR® «NO; «NR®R® عورف - «-N(H)C(=0)OR® -NR®)C(=0)N(R*R® (NH)C(=O)NRHR® مد - NESEO)RRS <NR®)SEOR® -N(H)S(=O)R® NR*)C(=0)OR® - -:O(C=O)NR®R® -O(C=0)R® «-OR® «-N=S(=0)(R®R® N(R*)S(=0),R® - -S(=0%R® -S(EO)NR®R® «-S(=0)N(H)R® ¢-S(=0)R® (-SR® «O(C=0)OR® - أو مجموعة -S(EO)ENRORS -S(=0)NRHR® كارت رمق «S(=0),0H أعضاء)؛ ١ -(0-ح)1(8وللهم©(166:0 له إلى ٠٠ <heteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- حيث يستبدل اختياريا (Ci-Coralkyl- بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع )0 7 أو ؛ مجموعات 1500 4 oF (YO) صحيح من صف eam ¢0 أو 67 7 ١ هو عدد صحيح من صفرء .C=CR®R® (CR*R® NR® مه (S(=0), رمح)ي؛ ¢S يمتل X Yo (I يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة AT في تجسيد مفضل
R أ HC NH 2 ٍ 2 ار > م 1 التي فيها: A يمتل r+ 4b R . rR z RC ° ؛ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ Jin Z 0(1103(72-)0- أو مجموعة -C(=S)N(H)R? R? يمتل مجموعة C1-Cs-alkyl- أو ¢C;-Cg-cycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة C1-Cs-alkyl- أو C3-Ce-cycloalkyl- المذكورة؛ بصورة متماثلة ٠ أو مختلفة؛ مع )¢ ١ eV مجموعات تنتقى من: -Ci- «-C1-Cg-alkyl «-CN «-OH chalogen ¢Cg-alkoxy CO 3 يمتل مجموعة <heteroaryl-X- 0 aryl-X- أو مجموعة ؛ التي فيها تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء ¢ ay
N
المذكورة» C0 أو cheteroaryl-X- <aryl-X- حيث تستبدل اختياريا مجموعة
RY أو © مجموعات 4 FY 0) بصورة متماثلة أو مختلفة مع ¢hydrogen Jia R* ¢hydrogen يج يمثل تمثل الأخرى مجموعة تنتقى Win hydrogen ذرة R* 5 187“ واحدة من المجموعات Jc ° ¢Ci-Cg-alkoxy- و C;-Cg-alkyl- ¢-OH ¢-CN <halo- من: ~(CHy)g-C-Cs~ ¢~(CHp)y-C-Ce-alkenyl «Ci-Ce-alkyl- si chydrogen يمثل ذرة R®
Vv JAY له heterocycloalkyl)~(CHa)m= ¢-(CHy)m-C3-Ce-cycloalkyl <¢alkynyl
R®[R®)N- chalo-Ci-Cg-alkyl- cheteroaryl-Ci-Cg-alkyl- caryl-Ci-Ce-alkyl- أعضاء) «C1-Cs-alkoxy-Cy-Ce-alkyl- ¢-C;-Cealkyl-CN (HO-C,-Cg-alkyl- «C;-Cgalkyl- ٠
V له ¥ إلى heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- ¢halo-C;-Cs-alkoxy-C,;-Cg-alkyl- مجموعة aryl- «Cp-Ce-alkynyl- «C4-Cg-cycloalkenyl- «C,-Ce-alkenyl- أعضا theteroaryl- - «-(CHp)n-Cy-Cs-alkynyl «-(CH,),-C,-Ce-alkenyl «Ci-Cg-alkyl- يستبدل اختياريا -aryl-C,- أعضاء)؛ V له ¥ إلى heterocycloalkyl)-(CHy)m ¢(CHp)m-Cs-Ce-cycloalkyl ٠ - R®R™)N-C;-Cg-alkyl «-halo-C;-Ce-alkyl c-heteroaryl-C,-Cg-alkyl ملي -halo-C;-C¢- ¢-Cy-Cg-alkoxy-Cy-Ce-alkyl ¢-C;-Cg-alkyl-CN ¢HO-C;-Cg-alkyl -Cq- أعضاء؛ ١ له ¥ إلى -heterocycloalkyl ¢-Cs-Cg-cycloalkyl calkoxy-C;-Cg-alkyl
Velo) بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع «-heteroaryl أو مجموعة -aryl «Cg-cycloalkenyl
R® أو ؛ مجموعات ٠ «-C1-Cealkyl أر <hydrogen ذرة «fiw كس كين كس “ين كل على حدة؛ 7 إلى ١ له -heterocycloalkyl ¢-C,-Cg-alkenyl «-C3-Cg-cycloalkyl «-HO-C;-Cg-alkyl ¢-heteroaryl-C;-Cg-alkyl de sana 0 -aryl-C;-Cg-alkyl الجتقضعاعتك ¢-aryl celiac -C1-Ce-alkoxy «CN «HO 4 chalogen 3) أو hydrogen 53 (ia 7
H,N- «-HO-C-Ce-alkyl -R®R®)N-C;-Ce-alkyl ¢-halo-C,-Cg-alkyl ¢-C;-Cg-alkyl ٠
-م0-و0- ¢-halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Cs-alkyl -اتوللقم0-0؛ الوللقم0-ر0-بودهةللقدو-رنات - «-C(=0)R® ا[لمتدمفاعط» ¢-aryl ٠ أعضاء ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «alkenyl - «NO, #عقعمي «-CEF0)O-R® «CEONR™MR® «C(=0)N(H)R®
NR®)CEOINRHR® العركع رمحا رويد -NR®)C(=O)R® {N(H)C(=0)R® - NR®)SE=OR® <NEH)SEORS NR®)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR® ٠ - «O(C=0R® OR’ «N=S(=0)R**R® NR*)S(=0),R® N(H)S(=0),R° - «SEONHR® -S=O)R® «-SR® -O(C=0)OR® O(C=0)N(R*R® - مجموعة § -SEORNRPR® -S(=0)NEH)R® -S(=0)R® SE=ONR*™R® ¢S(=0)(=NR*)R® أعضاء؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl -انوصة؛ «Ci-Ce-alkoxy- حيث يستبدل اختياريا Ve «C;-Ce-alkyl- ١ of ١ المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl- مجموعة 0 أو مجموعات 011-؛ -C(=0)0-R® ¢halo-C;-Cs-alkoxy- «C;-Cg-alkoxy- أو cheteroaryl- sf aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 18 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي ٠
GCH,CHNR®)CHy* «*CHy(CH)NH* *O(CH2)0* . *0)0(0*؛ *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)* *NH(C(=0))NH* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حيث يمثل * نقطة الاتصال مع حلقة - «-C-Ce-alkyl «-C;-Cg-alkoxy «OH «CN أر chalogen أو ذرة hydrogen Jia R®
C,-Cgalkoxy-C-Cs- <HO-C;-Co-alkyl- R®R®)N-C;-Cg-alkyl- chalo-Ci-Ce-alkyl ٠ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «C,-Ce-alkenyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- calkyl- - (CEONRHR®- -C(=0)N(H)R® -C(=O)R® heteroaryl- «aryl- أعضا ١ - GNR®CEOR® NEH)CEOR® «NO; «NR*™R® «C(=0)0-R° - «-N(H)C(=0)OR® -NR®)C(=O)NRHR® (N(H)C(=0)NR**R® - (NH)S(EORR® «NR®)SEOR® «NH)S(=OR® NR*)C(=0)OR® Ye - O(C=0)NR®R® «-O(C=0)R® كعم -N=S(=0)R™R® NR*)S(=0),R® - رمي -S(=ONR®R® «-SEONH)R® «-S(=O)R® ¢-SR® «O(C=0)OR’
q¢ - أو مجموعة -S(EO)ENROR® -S(=0),NRHR® (-S(=0),N(H)R® (S(=0),0H أعضاء)؛ V ؟ إلى 4 heterocycloalkyl)S(=0),- cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ JV له heterocycloalkyl- حيث يستبدل اختياريا بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع )0 7 أو ؛ مجموعات -1وللة-م0-,0؛ 4ه أو ؛ (YY هو عدد صحيح من صفرء اء 0 ° ¢0 أو € YY ء١ صحيح من صفرء Ne هو .C=CR*R® (CR®R® NR® «ورمحاق ف «S(=0) لثمي X
J لاختراع بمركبات من الصيغة ١ في تجسيد مفضل آخر » يتعلق
R
H.C 2" NH > بلا م I ٠ التي فيها:
Jia A ra 4b . R rR 27
R*C ؛ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ -C(=SN(H)R? أو مجموعة -C(EO)NH)R? يمثل 7 Yo ¢C3-Cg-cycloalkyl- sl Ci-C-alkyl- 4c sana يمثل R?
م9 Cus تستبدل اختياريا مجموعة Ci-Csalkyl- أو -1وللده0:01-م0-و© المذكورة» بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع ٠ 7 7 مجموعات (ili من: chalogen كلامت اتوت ¢-C1-Ce-alkyl -0- ¢Cg-alkoxy RB’ يمتل مجموعة تنتقى من: «imidazyl-X- «pyrazinyl-X- cthienyl-X- «pyridyl-X- ¢quinolinyl-X- ¢phenyl-X 8 pyrazyl-X- «triazyl-X- N 06 حيث تستبدل اختياريا المجموعة المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة. مع ٠ 7 3 4 أو ه مجموعات (R7 R* ٠١ يمثل ¢hydrogen ¢hydrogen Jiey RY تمثل واحدة من المجموعات RY و87 ذرة hydrogen بينما تمثل الأخرى مجموعة تنتقى من: -ملقتل -الوللدم0- ره ؛ Jia R’ ذرة ¢hydrogen أو -انوللة-ون-رن الإمعتللة 0-0 (منن)ت -م-من-(و1)- heterocycloalkyl)=(CHp)m~ ««(CHy)m-Cs-Co-cycloalkyl calkynyl ٠ 4 ¥ إلى لا RR®)N- <halo-C;-Ce-alkyl- <heteroaryl-C-Ce-alkyl- ¢aryl-C,-Cs-alkyl- (slime «C,-Cg-alkoxy-C-Cg-alkyl- ¢-C;-Cq-alkyl-CN <HO-Ci-Cg-alkyl- ¢C;-Cq-alkyl- heterocycloalkyl- ¢«C3-Cg-cycloalkyl- <halo-C;-Cs-alkoxy-C;-Ce-alkyl- له ¥ إلى 7 أعضاء؛ aryl- «Cp-Cg-alkynyl- «C4-Cg-cycloalkenyl- «C,-Cs-alkenyl- أو مجموعة ¢theteroaryl- ٠ يستبدل اختياريا «-(CHp)p-Cy-Ce-alkynyl ¢-(CH,)p-Co-Co-alkenyl «—C;-Cgalkyl - heterocycloalkyl)-(CHa)m ¢(CHa)m-C3-Cs-cycloatkyl له ¥ إلى ١ أعضاء)؛ -1-0:ة- تولليى ¢-heteroaryl-C;-Cs-alkyl اوالميى--ملمك» لوللمم 0577-0-0 - تلولوا 110-07 ¢-C1-Cg-alkoxy-C;-Cg-alkyl ¢-C;-Cg-alkyl-CN 0-0 -م121- -heterocycloalkyl ¢-C;-Ce-cycloalkyl calkoxy-C;-Ce-alkyl | ٠ له ؟ إلى -Cs- celiac] ١
١ 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع c-heteroaryl أو مجموعة -aryl «Cg-cycloalkenyl (R® أو ؛ مجموعات -110-0- توللفم0-- sl <hydrogen ذرة «Jia نكسل كين كل على حدة؛ (R® كس أعضاء»؛ ١ له ¥ إلى -heterocycloalkyl ¢-Cp-Ce-alkenyl ¢-C3-Cg-cycloalkyl «Ce-alkyl ¢-heteroaryl-C;-Cg-alkyl de sans أو -aryl-Ci-Ce-alkyl «heteroaryl اضف ٠ «-C1-Cg-alkoxy «CN «HO أو halogen أو ذرة hydrogen 3) iw R’ «-HO-C-Ce-alkyl «-R®*R®)N-C;-Cg-alkyl ~~ ¢-halo-C,-Ce-alkyl ¢-C;-Ce-alkyl - «-halo-C;-C¢-alkoxy-C;-Cs-alkyl «-C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl <H,NCi-Ce-alkyl- «-C(=0)R® ¢-heteroaryl أعضاء؛ تلصف ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «Cp-Cg-alkenyl - «NO, «NR®R® كعوروفهى. «CEONRHR® كعملسافقو.. ٠ (NR®)CEOINRPR® القظعلارمحء رت -NR*)C(=0)R® {N(H)C(=O)R® - NR®)SEORS NEH)SEOR® -NR®)C(=0)0R® -N(H)C(=0)OR® - «O(C=0)R® كعم «-N=S(=O)R®)R® NR*)S(=0)R® N(H)S(=0),R° - SEOIN(DR® «-S(=0)R® «-SR® «-O(C=0)0R® O(C=O)NR*R® - أو مجموعة -S(EORNRHR® -S(=OLNH)R® «-S(=0)R® S(=ONRHR® مد ¢S(=0)(=NR*)R® أعضاء؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl <aryl- «Cj-Ce-alkoxy- حيث يستبدل اختياريا (C-Ceralkyl- ¥ أى ¥ ٠ المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl- أو مجموعة أو مجموعات 011-؛ -C(=0)0-R® ¢halo-C;-Cg-alkoxy- «C;-Ce-alkoxy- أو ٠ cheteroaryl- sl aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho توجد مجموعتين 187 عند Lovie المذكورتين يشكلا معا جسر: RY فإن مجموعتي *+ترتعايت»*» #متتة ضع لارتتمتت* FO(CHp)O* *O(CH,),0* *C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)* «*NH(C(=0))NH* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حيث يمثل * نقطة الاتصال مع حلقة YO - «-C,-Cg-alkyl ¢-C;-Cs-alkoxy «OH ف 0 <halogen أو ذرة hydrogen (fi R®
C1-Ce-alkoxy-Ci-Cg- (HO-Ci-Cg-alkyl- «R%R®IN-C;-Cg-alkyl- <halo-C;-Ce-alkyl av إلى ١ له heterocycloalkyl- «C;-Cg-alkenyl- ¢halo-C;-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- <alkyl- - (C(FOINRPRP~ -C(=O)NH)R® -C(=0)R® «heteroaryl caryl- أعضاء؛ ١ - (NR®)CEOR® «NIH)CEOR® «NO, «NR®R® «C(=0)0-R° - «-N(H)C(=0)OR® NR*)C(=0)NR?R® (NH)C(=O0)N(RHR® - NHSEORR® «NR®)S(=O)R® «NH)SEOR® (NR¥)C(=0)OR® ٠ - -=O(C=0)NR®R® «-O(C=0)R® كعم ¢-N=S(=0)(R*R® N(R*)S(=0),R® - “رمحي (-SEONR®R® «-S=ONH)R® ¢-S(=0)R® «-SR® «O(C=0)OR® - أو مجموعة -S(EO)ENROR® -SEO0RNRHRD -S(=0),N(H)R® «S(0),0H أعضاء)؛ V له ؟ إلى heterocycloalkyl)S(=0)- cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- حيث يستبدل اختياريا Ve
بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع )0 VY أو £ مجموعات ¢C)-Coralkyl-
8 هو عدد صحيح من صف 00 FY 4ه 190
« هو عدد صحيح من صفرء )0 FY £ أو 560
.C=CR*R® طتعكى. «NR® ورمدحاق م «S(=0) S Jin X
في تجسيد مفضل AT ¢ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة d Rr 1 HC. "
7 صا م
م 1 التي فيها:
A يمثل aA
Rp ) rR*° ric ؛ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ -C(=S)N(H)R? أو مجموعة CONFER? يمثل Z ¢C5-Ce-cycloalkyl- of Cj-C-alkyl- يمثل مجمرعة R? المذكورة»؛ بصورة متماثلة C3-Co-cycloalkyl- -1والمين- أو ie gene حيث تستبدل اختياريا © -0- ¢-C-Ce-alkyl -CN «-OH chalogen مجموعات تتتقى من: TeV ¢) أو مختلفة مع ¢Cg-alkoxy يمثل مجموعة تنتقى من: RB? «imidazyl-X- ¢pyrazinyl-X- «¢thienyl-X- ¢pyridyl-X- ¢quinolinyl-X- ¢phenyl-X pyrazyl-X- «triazyl-X- ٠
N co ؛ أو ه 3 7 0٠ حيث تستبدل اختياريا المجموعة المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع
R7 مجموعات ¢hydrogen Jie R* ¢hydrogen يمثل R* Vo
C1-Cy- بينما تمثل الأخرى مجموعة hydrogen تمثل واحدة من المجموعات 14 و14 ذرة -اوللة؛ -انوللة-م110-0-0 chalo-C-Cgalkyl- «Ci-Ce-alkyl- sl chydrogen ذرة Jie rR? theteroaryl- أعضاء » أو مجموعة ١ إلى ١ له heterocycloalkyl- «C3-Ce-cycloalkyl-
يستبدل HO-Ci-Cgalkyl- <halo-Ci-Ce-alkyl- «Ci-Ce-alkyl- Wid) وى heterocycloalkyl- «cycloalkyl- له ¥ إلى ١ أعضاء ¢ مجموعة heteroaryl- المذكورين»؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع )0 oY © أو ؛ مجموعات *؛ كيل كول R® كول كل على حدة يمثل؛ ذرة «-Ci-Cg-alkyl sl chydrogen -110-0- «Ce-alkyl © الوللدماعره-من-ينت -heterocycloalkyl ¢-Cp-Ce-alkenyl له ¥ إلى ١ أعضاء؛ تق «heteroaryl املقو -2171-0- أو ¢-heteroaryl-C;-Cs-alkyl de sane R يمثل ذرة hydrogen ذرة دتعملقط» أو ميل لمات «Cy-Ce-alkoxy- -م0-0 -ابوللة -اتوللمين-0-ملقط -الوللمم- 0 -لاتعثئ -لوللمم-ر-10ل H,N-C;-Ce- -اتوللف <halo-C;-Cg-alkoxy-C-Ce-alkyl- «C-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- 2-06 heterocycloalkyl ¢alkenyl ٠ له ؟ إلى ١ أعضاءء؛ «-C(=0)R® cheteroaryl- «aryl- - «C(=0)N(HDR™ فعقصدرمو «NR™R® «C(=0)0-R® روس - «NR*)C(=O)R® 110000 المركع نارمح روي لضع تروص ع1 NEH)SEOR® -NR®)C(=0)0R® «-N(H)C(=0)OR® لسمصوطقعد. - «N=SEO0)R®R® «NR™)S(=0)R® 1005-0 كعم «O(C=0)R® - مد S(=O)N(H)R® «-S(=O)R® «SR® «O(C=0)0R® O(C=O)NR*R® - - S(FONR™R® كموق -SEORNRPR® - S(=0)NH)R® أو مجموعة - ¢S(=0)(=NR*)R® حيث تستبدل اختياريا heterocycloalkyl caryl- «Ci-Cg-alkoxy- Ae sana له ؟ إلى ١7 cheteroaryl- 0 celiac بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع (VF ١ أو ¥ مجموعات 0-0 -C(=0)0-R° <halo-C-Cg-alkoxy- «Ci-Ce-alkoxy- ¢alkyl- ٠ أو «OH أو عندما توجد مجموعتين 1+7 عند ortho بجانب بعضهم على حلقة aryl- أو <heteroaryl- فإن مجموعتي RT المذكورتين يشكلا معا جسر: GCH,CHNR®CHy* *CHy(CHpNH* *O(CHp)O* *O(CH,),0% C(H)=C(H)-C(=0)-N(HD)* GNH(C(=O))NH* Yo + حيث يمثل * نقطة الاتصال مع حلقة aryl- أو heteroaryl- المذكورة؛
١ -0-0 -C1-Ce-alkoxy «OH أو ذرة تععوعامقن أ انك hydrogen ذرة (fu R®
C;-Ce-alkoxy- «HO-C,-Ce-alkyl- «R®*(R®)N-C;-Cs-alkyl- «-halo-C;-Ce-alkyl «alkyl له heterocycloalkyl- «Cp-Ce-alkenyl- <halo-C;-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «Cy-Ce-alkyl- - «C(ON(H)R® «C(=O)R® «heteroaryl- «aryl- «slacl ١7 إلى ¥ - NHCEOR® «NO; «NR®HR® -C(=0)0-R® (C(=O)NR™R® ه - -NR*)C(=0)NRHR® N(H)C(=O)NR*)R®~ (N(R*)C(=0)R® - NR®SEOR® «NEH)SEOR® -NR®)C(=0)OR® (N(H)C(=0)OR® - «O(C=0)R® لقع رمت وص كعم -NR®)S(=0)R® N(H)S(=0).R® - -S(=O)N(H)R® تزهررمحاقك ¢-S(=0)R® «-SR® ¢-O(C=0)OR® «O(C=0)N(R*)R® - -S(0)NRHR® (-S(=0)N(H)R® ¢-S(=0),0H -S(=0),R® S(=O)NR*™R® ٠ ¢ له ؟ إلى لا أعضاء) heterocycloalkyl)-S(=0),- أر مجموعة S(=0)(=NR*)R® cheteroaryl- أعضاء 0 مجموعة ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- يستبدل اختياريا dua ¢C1-Coalkyl- أو ؛ مجموعات ¥ oY ¢) بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع 7 أو #4 (VV هو عدد صحيح من صف ف 0 هو عدد صحيح من صفرء ا ؛ أو 7 Yo .C=CR%®R® (CR®*R® (NR® (0 (S(=0), «S(=0) S Jin X
J في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة
Rr 1
H.C " =? Ny 7 م 1 التي فيها: ٠١
٠١١ ب حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة » Hy يمثل مجموعة A مع باقي الجزيء. -C(=S)N(H)R? أو مجموعة -CEONHR? يمثل Z أى -اوللدماعن-م0-و0؟ C1-Cs-alkyl- Ae sana يمتل R? المذكورة» بصورة متماثلة C3-Co-cycloalkyl- أو C1-Ca-alkyl- تستبدل اختياريا مجموعة Cua © -0- -C;-Ce-alkyl -CN «-OH chalogen 7ء ¥ مجموعات تنتقى من: 0٠ أو مختلفة؛ مع ¢Cg-alkoxy يمثل مجموعة تنتقى من: 3 «imidazyl-X- «pyrazinyl-X- انط «pyridyl-X- ¢quinolinyl-X- امعط و pyrazyl-X- «triazyl-X- ٠
N ca 0 S&F (YO) حيث تستبدل اختياريا المجموعة المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع َ (R7 مجموعات 10-0 -اتوللةم0- <halo-C;-Cg-alkyl- -اتوللميى-ت» sl chydrogen ع يمثل ذرة heteroaryl- أعضاء؛ مجموعة ١7 له ؟ إلى —heterocycloalkyl د -1بوالممكرمىى-ي المذكورة؛ يي HO-C;-Cg-alkyl- يستبدل اختياريا -اتوللميع-؛ -الومللمى-.0-ملقط المذكورة heteroaryl- أو مجموعة celiac ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- 1وللدماعنره» R® ؟ أو ؛ مجموعات 7 ١٠ أو مختلفة. مع Alia بصورة 110-0- «-C;-Ce-alkyl sl ذرة عضيل «Jia daa كل على R® (R® كسس كسس Ye أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl ¢-C,-Ce-alkenyl ¢-C;-Ce-cycloalkyl «Cg-alkyl ¢-heteroaryl-Ci-Ceg-alkyl de sana أو -aryl-Cy-Cg-alkyl «¢-heteroaryl ¢-aryl
١١ -[1210- 0-0 لوللقم-روت «-Ci-Cg-alkoxy ¢-CN <HO- أو hydrogen يمثل ذرة R ١ له heterocycloalkyl «C,-Cg-alkenyl «H,N-C;-Cg-alkyl- ¢-HO-C;-Cs-alkyl alkyl (-SR® أو مجموعة -N(H)CEOR® لعل -C(=ONEHR® أعضاء؛ ١ إلى إلى ل ١ لها heterocycloalkyl- يستبدل اختياريا -«ودوصللة-م0-:0» أو مجموعة Cua
Cp «Cp-Coalkyle أو ¥ مجموعات 7 ٠ أعضاء المذكورة» بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع © «—OH أى -C(=0)O-R® ¢halo-C;-Cs-alkoxy- «Cg-alkoxy- cheteroaryl- أى aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho مجموعتين 177 عند dag عندما المذكورتين يشكلا معا جسر: RY فإن مجموعتي
C(H)=C(H)-C(=0)-N(H)* «*CH,CHN(R*)CH,* «* CHp(CH,),NH* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حيث يمثل * نقطة الاتصال مع حلقة ٠ - 1ولقم0-ر0- «-Ci-Cg-alkoxy تف تاف sf chalogen ذرة hydrogen Jie R®
C,-Ce-alkoxy-Ci-Cs- (HO-Cy-Ce-alkyl- R®R*)N-C-Cg-alkyl- <halo-C;-Ce-alkyl
J ¥ له heterocycloalkyl- «Co-Cg-alkenyl- <halo-Ci-Ce-alkoxy-Cy-Ce-alkyl- «alkyl- - (CEONRPR®- -C(=O)N(H)R® رمحا <heteroaryl- caryl- أعضاء؛ ١ - (NER®)CEOR® <NEH)CEOR® NO; «NR®R® «C(=0)0-R® ٠ - «-N(H)C(=0)OR® NR®)C(=0NRHR® NH)C(=O0)NRHR® - <NHSEORR® «NR®SEOR® -N(H)S(=O0)R® 1105902007 - -O(C=O)NR®R® -O(C=0)R® كعف «-N=8(=0)R*R® (N(R®)S(=0),R° - كسرع لوحي رمحي -S(=O)N(H)R® ¢-S(=O)R° «-SR® كعورمح)م. أر -S(=0)=NRF)R® ¢-S(=0),NR™R® كرت تدرمح قت «-S(=0),R® لز درمح)ة؛ ٠٠ ¢ له ؟ إلى لا أعضاء) heterocycloalkyl)-S(=0)p- مجموعة cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ إلى ١ له heterocycloalkyl- حيث يستبدل اختياريا أو ؛ مجموعات -1ولله-م0-:0؛ 3 oY 0) بصورة متمائلة أو مختلفة» مع 4ه أو؛ FY) هو عدد صحيح من محش #؛و EAA هو عدد صحيح من صفرء Yo .C=CR®R® (CR®*R® مه كعاتن S(=0), ¢S(=0) لثمي X :1 في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة
٠
R
1
H.C 2 NH
Za
R N
A
I
التي فيها: و CH 3 . ¢ يمثل مجموعة A ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء © -C(=S)N(HDR? sf -CEONH)R? يمثل مجموعة 7 3 C3-Cg-cycloalkyl- أو C,-Cs-alkyl- يمتل مجموعة R? المذكورة» بصورة C3-Ce-cycloalkyl- تستبدل اختياريا مجموعة -1وللة-0- أو Cus -0- -CN تاك <halogen أو ¥ مجموعات تنتقى من: 7 ١٠ متمائلة أو مختلفة؛ مع ¢-C,-Cg-alkoxy أوللة» | ٠ يمثل مجموعة تنتقى من: 3 «imidazyl-X- «pyrazinyl-X- للا يمعنطء ¢pyridyl-X- ¢quinolinyl-X- «phenyl-X
C0) ؛» حيث تستبدل اختياريا المجموعة المذكورة؛ pyrazyl-X- «triazyl-X- «R’ Cle gana © أو ¢ YY) أو مختلفة؛ مع alas بصورة -اتوللم0-,110-0 ¢halo-C;-Ce-alkyl- «C;-Ce-alkyl- أو <hydrogen يمثل ذرة R’ Yo ¢heteroaryl- أعضاء؛ أو مجموعة ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl «C3-Cg-cycloalkyl-
٠
C;- «HO-C;-Cg-alkyl- -اوللة-و-ن-ملمط «C1-Ce-alkyl- تستبدل اختياريا مجموعة المذكورة». بصورة heteroaryl- « أعضاء ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl «Ce-cycloalkyl-
RE أو ؛ مجموعات oF 7ء ١٠ متمائلة أو مختلفة؛ مع (C;-Co-alkyl- أو مجموعة hydrogen كل على حدة؛ ذرة (R® لعل R® يمثل كيل halo-C1-Ce- <Cy-Ce-alkyl- <C1-Cg-alkoxy- للف (HO- si chalogen يمثل ذرة RY 0 ٠ له heterocycloalkyl «C,-Cg-alkenyl «H,N-C;-Cg-alkyl- «HO-C,-C¢-alkyl- ¢alkyl- (SR أو مجموعة N(H)CEORS -NRHR® -C(=O)N(H)R® أعضاء؛ ١ إلى لها ؟ إلى لأ heterocycloalkyl- أو «Ci-Cealkoxy- حيث تستبدل اختياريا مجموعة 0-02 «Ci-Ce-alkyl- مجمرعات ¥ sl 7 ٠ يصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع celiac] ’ ¢—OH عورم - أو ¢halo-C;-Ce-alkoxy- ¢alkoxy- ٠ أو cheteroaryl- of aryl- بجانتب بعضهم على حلقة ortho مجموعتين 17 عند dag عندما المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي * 01-201(-0)-0(1101(* «*CH,CHNR*)CH,* «*CHy(CHo),NH* المذكورة؛ heteroaryl أو aryl تشير * إلى نقطة اتصال حلقة Cus Vo 0-0 ¢C;-Ce-alkoxy- تزف «CN أو <halogen أو ذرة ¢hydrogen يمثل ذرة R®
C,-C-alkoxy- الوللميى-10-0ن R*R®)N-C,-Ce-alkyl- ¢halo-C-Ce-alkyl- calkyl- له heterocycloalkyl ¢Cp-Cs-alkenyl ¢halo-C-Ce-alkoxy-C;-Cg-alkyl- ¢«C;-Ce-alkyl- ٠. لقعت روس «-C(=O)N(H)R® ¢-C(=O)R® ¢heteroaryl- <aryl- ¢ أعضاء ١ NY . كتمبصدعضظقع. NE)CEOR® كعات يفت «-C(=0)O-R® ٠ - «N(H)C(=0)OR® «NR®)C(=ONRHR® N(H)C(=O)NR*R® - CN(H)SEORR® «NR®)S(=O)R® «-N(H)S(=O)R’ (NR®C(=0)OR® - OC=0)NR®R® ¢-O(C=0)R® «-OR® -N=S(=0)R*R® (N(R*)S(=0),R° - تردق -S(FONR®R® «-S(=0)N(H)R® ¢-S(=O)R°® «-SR® «O(C=0)OR® - SEO)ENROR® مجموعة -S(=0),NR™R® -S(=0),N(H)R® ¢S(=0),0H Ye أعضاء)؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl)S(=0),-
Veo أعضاءء ١ له 3 إلى heteroaryl- أو heterocycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ؟؛ مجموعات -ابوالومم0-.؛ She 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع أو ؛ © 4 7 7 ١ صحيح من صفرء de هو 580 أو <8 7 7 ٠ (hua هو عدد صحيح من « .C=CR®R® تعتطى «NR® ف ¢S(=0), ¢S(=0) فو ق X ° (C1 أنه يفضل استخدام المركبات من الصيغة ٠١٠٠/077977981 توضح براءة الويبو
Mps- لإنها تظهر نشاطا عاليا موجها لتثبيط cyclopropyl مجموعة Jia R® أعلاه؛ التي فيها .cyclopropyl مجموعة R® التي لا يمتل فيها C1 أكثر من المركبات من الصيغة 1 لاحظ المخترعون للاختراع الحالي بشكل مثير للدهشة أن المركبات من الصيغة 61 التي تبين ثبات أيضي عالي. cycloalkyl هو مجموعة غير دائرية بخلاف مجموعة RE فيها يكون ٠
C1 لاحظ المخترعون للاختراع الحالي بشكل مثير للدهشة أن المركبات من الصيغة العامة أو aryl-X- مجموعة R® Jia) عندما Mps-1 kinase تبين بالتحديد تأثير تثبيطي عالي على كما لأجل المركبات من الصيغة ]» أعلاه. X التي فيها يتحدد heteroaryl-X- aryl-X- الذي يمتل مجموعة R® الذي يمثل مجموعة غير دائرية مع R® إن اتحاد cell ينتج مركبات لها سمات فائقة تثبيطية وأيضية. cheteroaryl-X- أو ٠ :] لهذاء في تجسيد مفضل آخر» يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة
Rr i
HC “NH
Lr
R3 Pv
A
I
التي فيها:
Jia A Y.
ye 8ج إ:ّ = "4
RC
؛ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ ~C(=SNHR? أو مجموعة -CEONHR? يمثل Z «C1-Co-alkyl- أو مجموعة hydrogen يمثل ذرة R?
V0) المذكورة؛ بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع Cr-Co-alkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة © ¢-C,;-Cg-alkoxy ¢-C;-Ce-alkyl «-CN «-OH ؟ مجموعات تنتقى من: مفوملمط أو aryl-X- تستبدل اختياريا مجموعة Cus cheteroaryl-X- aryl-X- يمثل مجموعة R’ (RT ؛ أو © مجموعات 7 7 ٠ المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl-X- - أو مجموعة chalogen أو ذرة hydrogen as انين كل على (R* R* يمتل ثثق <halo-C;-Cg-alkoxy <halo-C;-Ce-alkyl- «C;-Cg-alkoxy- «C;-Cg-alkyl- «CN ٠
C-Ce-alkoxy-C;-Cs- «NC-Ci-Ce-alkyl- «HO-Cy-Ce-alkyl- (R®R®)N-C;-Co-alkyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- calkyl- -(CH)n-C2-Cs- ¢-(CHp)n-C,-Cs-alkenyl «C,-Cg-alkyl- أو chydrogen ذرة Jia R’ له ؟ إلى لا heterocycloalkyl)—(CHz)m™ ¢-(CHy)m-C3-Ce-cycloalkyl «alkynyl
RE(R®)N- ¢halo-C-Ce-alkyl- ¢heteroaryl-C;-Ce-alkyl- «aryl-C,-Cs-alkyl- أعضاء)ء ١ «C-Ce-alkoxy-C,-Cg-alkyl- ¢-Ci-Ce-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl- «Cy-Ce-alkyl- له ؟ إلى ل heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- ¢heteroaryl- 4c gana أو aryl- «C4-Cg-cycloalkenyl- أعضاء؛ - ««(CHp)-Co-Cs-alkynyl ¢-(CHz)n-Co-Co-alkenyl «C-Ce-alkyl- يستبدل اختياريا -aryl-C;- له ؟ إلى لا أعضاء)؛ heterocycloalkyl)-(CHa)m «(CHp)p-C3-Ce-cycloalkyl ٠ - RERON-Ci-Cyralkyl اوالمي-0-ملمتك c-heteroaryl-Cy-Ce-alkyl «Ce-alkyl -halo-C-Ce- ¢-C1-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl «-C;-Ce-alkyl-CN ~~ «(HO-C;-Ce-alkyl
٠١
Cy أعضاء؛ ١ إلى ١ له -heterocycloalkyl ¢-C3-Ce-cycloalkyl «alkoxy-C;-Ce-alkyl
VY) بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع c-heteroaryl أو مجموعة -aryl «Cg-cycloalkenyl
R® أو ؛ مجموعات أى لوتلقميى--؛ hydrogen كل على حدة؛ يمثل؛ ذرة R® هق R® كس VAY له -heterocycloalkyl ¢-C,-Cs-alkenyl «-C3-Cg-cycloalkyl «-HO-C;-Cg-alkyl © ¢-heteroaryl-Ci-Cg-alkyl أو مجموعة -aryl-Ci-Cg-alkyl «heteroaryl أعضاء « انحتف لت وممصالميى--؛ «HO أو <halogen أو ذرة hydrogen 33 يمثل R’
Cp «-HO-C-Ce-alkyl «-R®R®)N-Ci-Cgalkyl ¢-halo-Ci-Ce-alkyl ¢-Ci-Ce-alkyl -Cy-C4- ¢-Cp-Cg-alkenyl ¢-halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl «Cg-alkoxy-C;-Cs-alkyl - «-C(=O)R® «heteroaryl باصق celiac] ١ إلى ١ له -heterocycloalkyl ¢alkynyl ٠ - روس «NER®R® «C(=0)0-R® -C(=ONR®R® «C(=0)N(H)R® سرع تارم طعي NEH)C(=0)NR*R® -NR®)C(=O)R® N(H)C(=O)R°® - NR®SEOR® كرحيو -NR*)C(=0)OR’ «-N(H)C(=0)OR® - «O(C=0)R® كعم «N=S(=0)(R*R” NR*)S(=0),R® N(H)S(=0),R° - S(ON(HR® SEOR® «-SR® -O(C=0)OR’ (O(C=O)NRHR® مد - مجموعة SEO0RNR®R® -S(=ORNH)R® «-S(=02)R’ S(=O)NR*HR® ¢S(=0)(=NR*)R° المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة heteroaryl- أو مجموعة aryl- حيث يستبدل اختياريا ¢C1-Coralkyl- ؟ أو ¥ مجموعات ٠ مع أو ٠ <heteroaryl- أو aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 7 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RY فإن مجموعتي نقطة الاتصال مع * Jig Cus *01)0-0(0707*؛ *0)002(0* »*0)0(0* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حلقة -halo- ¢«-C1-Cg-alkyl أو نت ««ملالقمم-رت chalogen أو ذرة hydrogen Jie R® yo
C,-Co-alkoxy-Cy-Ce-alkyl- (HO-Cj-Ce-alkyl- R¥R®)N-C,-Ce-alkyl- «C;-Co-alkyl «C,-Cg-alkynyl- «C,-Cg-alkenyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- ‘
Y eA - «C(=O)R® «heteroaryl- أعضاء « حاصف ١7 إلى YA heterocycloalkyl- . «NO, NER®R® C(=0)O-R° (C(=ONR®R®- “سام NR®)C(=0)NR™RY N(H)C(=O)NR*R"- NR®)C(=0)R® {N(H)C(=O)R® - “NER®)S(E=OR® NH)S(=O)R’® «-N(R*)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR® - «O(C=0)R® لعضعرمحوحد كعم -N(R*)S(=0).R’ (NE)SEO),R® ©
- «SEON(HR® «-S(=O)R° .SR® -O(C=0)OR® ٠ «O(C=O)N(R*R® -- -S(0)NERHRY -S(=OLN(DR® -S(=0)R® S(=0NR*HR® أعضاء)؛ ١ إلى VA heterocycloalkyl)-S(=0);- أر مجموعة S(=0)(=NR*)R®
حيث يستبدل اختياريا heterocycloalkyl- له ؟ إلى ١ أعضاء أو مجموعة <heteroaryl-
٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع )¢ 7 ؟؛ أى ؛ مجموعات -انوللدم0-0.
هو عدد صحيح من صف ت تء ته Ug
© هو عدد صحيح من FY) ha 4 أو 560
«CRER® (NR? مو (S(=0), ينتقى من: 5 رمح)ي X
(salt) أو ملح «(solvate) مادة منحلة chydrate «N-oxide <tautomer فراغي؛ isomer 0
pe ٠ ذلك؛ أو خليط منه. في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة 1: rR’ H.C WH
cx
rR تي
م
1 التي فيها:
Ved r*
RP
R™ 84
RY يمثل حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ -C(=SN(H)R? أو مجموعة -00(11012 Juez Z حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ ¢Cy-Ce-alkyl- أو مجموعة ¢hydrogen يمثل ذرة Rr? ° أو ؛ 3 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع «Cr-Coralkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ¢C;-Cg-alkoxy- «C;-Ce-alkyl- «-CN «OH <halogen مجموعات تتتقى من؛: أو aryl-X- مجموعة Wid) تستبدل Cua cheteroaryl-X- أو aryl-X- يمثل مجموعة 3 (RT المذكورة» بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع )0 7 » 4 أو © مجموعات heteroaryl-X- «C;-Ce-alkyl- «-CN chalogen ¢hydrogen اث على حدة من (R* لك (R™ ينتقى ٠١ ¢halo-C,-Cg-alkoxy- ¢halo-Ci-Cg-alkyl- «C;-Cs-alkoxy- -(CH2)p-C2-Ce- ¢~(CHy)p-Co-Ce-alkenyl «C-Cg-alkyl- أو <hydrogen ذرة Jia R’ 7 له ؟ إلى heterocycloalkyl)~(CHa)m™ «-(CHp)m-C3-Ce-cycloalkyl <alkynyl لاوط <halo-C;-Cg-alkyl- <heteroaryl-C,-Ce-alkyl- caryl-C;-Ce-alkyl- أعضاء)؛ «C;-Ce-alkoxy-C,-Cg-alkyl- ¢-C;-Ce-alkyl-CN (HO-C-Cg-alkyl- «Cy-Cg-alkyl- ٠ إلى لأ ¥ 4 heterocycloalkyl- «Cs-Ce-cycloalkyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C-Cs-alkyl- theteroaryl- أو مجموعة aryl- «C4-Cg-cycloalkenyl- celiac] - «-(CHp)y-Co-Cs-alkynyl ¢-(CH,);-Co-Co-alkenyl «C-Ce-alkyl- يستبدل اختياريا -aryl-Ci- له إلى لا أعضاء)؛ heterocycloalkyl)-(CHa)m «(CHy)m-C3-Ce-cycloalkyl - RPER®IN-C,-Cyralkyl ¢-halo-Ci-Ce-alkyl «-heteroaryl-Ci-C-alkyl اولقن Y. -halo-C;-Cs- «-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl ¢-C1-Cg-alkyl-CN «HO-C-Cs-alkyl -Cy4- أغضاءء ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «-C3-Cg-cycloalkyl calkoxy-C;-Ce-alkyl 3 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ¢-heteroaryl أو مجموعة -aryl «Cg-cycloalkenyl (R® ؛؛ أو © مجموعات
١٠٠
HO-Cp- «-Cy-Caalkyl sl ذرة معيصفيط «fis عل كل كل ككل كل على حدق أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «-C-Cg-alkenyl «-C3-Ce-cycloalkyl «Cg-alkyl ¢-heteroaryl-C -Cg-alkyl أو مجمرعة -aryl-C -Cg-alkyl «heteroaryl الصف م0-0- ¢-C1-Ce-alkoxy ¢«-CN أو 10ل «halogen أو ذرة hydrogen ذرة Jia R’ معن -HO-Ci-Cealkyl R¥R®N-Ci-Co-alkyl «-halo-C;-Ce-alkyl «alkyl © عي ¢-Cy-Ce-alkenyl «-halo-C-C¢-alkoxy-C;-Cs-alkyl «alkoxy-C;-Ce-alkyl - «-C(=O)R® «-heteroaryl ¢-aryl ٠ أعضاء ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «alkynyl- . ,ص «NR™R® -C(=0)0-R’ «-C(=O)NR®R® «C(=0)N(H)R®
NR®)C(=0)NR*R® «-N(H)C(=0)N(R**R® رمح طعي NH)C(=O)R’ - لعبصوقعدد NH)S(=O0)R® -N(R®)C(=0)OR° «NH)C(=0)OR® ٠ _ يرو «-O(C=O)R® ¢-OR’ N=S(=0)(R*R® -NR*)S(=0):R’ (N(H)S(=0),R® - «SEOLNIR® رمحا -SEONRPR® ¢-S(=0)N(H)R® «S(=O)R® (-S(EO)ENRIR® أو مجموعة S(=0)NR™R” المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة heteroaryl أو مجموعة aryl- حيث يستبدل اختياريا (Cp-Cealkyl- ؟ أو ؟ مجموعات ١ مع ٠ أو <heteroaryl- أو aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 18 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي نقطة الاتصال مع * Ji Cus 1)0-0*؛ 7 +O(CH)O* *0)01(0* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حلقة ٠ halo- «C-Cg-alkyl- ¢«C;-Ce-alkoxy- أو نت <halogen أو ذرة hydrogen يمتل R®
C;-Cg-alkoxy-C1-Ce- <HO-C;-Co-alkyl- (REROIN-C -Cg-alkyl- «Ci-Co-alkyl- «C,-Ce-alkynyl- «C,-Cg-alkenyl- <halo-C;-Cg-alkoxy-C,-Ce-alkyl- calkyl- - «-C(=0)R® «heteroaryl- «aryl- أعضاءء ١7 ؟ إلى 4 heterocycloalkyl- . «NO, «NR®R® «C(=0)0-R° ~CEONRDR® (C(=ON(HR® Yo -N(R®)C(=0)N(R*R® -N(H)C(=0)NRHR® NR®)CEOR® NH)C(=O)R® - NR®SEOR® -N(H)S(=O)R® NR®)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR°
١ . «O(C=O)R® كم «-N=S(=0)(R**)R® (NR*)S(=0)R°® N(H)S(=0),R® . « SEON(HR® SEOR’ -SR® «-O(C=0)OR® O(C=O)N(R*)R® - مجموعة -S(=ORNR®R -S(=0),N(H)R® ¢-S(=0)R° «S(=0)NR**R® أعضاء)؛ ١ AY له heterocycloalkyl)-S(=0).- «S(=0)(=NR*)R°® أعضاء المذكورة أو مجموعة ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- حيث تستبدل اختياريا ° ¢C,-Ce-alkyl- أو § مجموعات 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة مع cheteroaryl- 8 4ه أو (FY) هو عدد صحيح من صف 0 560 أو EF 7ء ٠ هو عدد صحيح من صفرء تمع 5} NR® م «S(=0); «8(=0) 8 هو X :1 في تجسيد مفضل آخر « يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة Ve rR’
H.C - cr _3 Ny 7 م : 1 التي فيها: 8ج مج R* £X z rR يمثل A حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ VO -C(=S)N(H)R? أو مجموعة -CEONEDR® يمثل Z ¢C;-Cy-alkyl- dc sane يمثل R?
١١٠١ حيث تستبدل اختياريا مجموعة -1ولل0-2-. المذكورة بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع مجموعة ¢C-Cy-alkoxy- كنت -اوللقين-ن ¢-OH chalogen واحدة أو مجموعتين تنتقى من: أو aryl-X- تستبدل اختياريا مجموعة Cus cheteroaryl-X- أو aryl-X- مجموعة Ji 3 (R7 أو © مجموعات © 7 7 ٠ المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl-X- ست عن chalogen ¢hydrogen كل على حدة من RY (R* ثثين (R*™ ينتقى ° ¢halo-C;-Cg-alkoxy- <halo-C;-Cs-alkyl- «C;-Cg-alkoxy- «alkyl- (CHy)n-Co-Co- ¢-(CHp)n-Co-Co-alkenyl «C1-Ce-alkyl- أو chydrogen ذرة Ji R’ إلى لأ ١ له heterocycloalkyl)—(CHz)m™ ¢-(CHy)-C3-Ce-cycloalkyl calkynyl
ROR®)N- chalo-C-Ce-alkyl- ¢heteroaryl-C;-Ce-alkyl- <aryl-C-Ce-alkyl- أعضاء)ء «C-Cg-alkoxy-Cy-Ce-alkyl- «-C;-Cg-alkyl-CN «HO-C;-Ce-alkyl- «C;-Ce-alkyl- ٠ إلى لأ ١ له heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- <halo-C-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- ¢heteroaryl- أو مجموعة aryl- «Cy-Cg-alkynyl- «C4-Cg-cycloalkenyl- أعضاءء؛ - الإممععللم؟-مه-(12)-؛ الجسولا0-4-,(0112)-؛ «C;-Ce-alkyl- يستبدل اختياريا -aryl-Cy- « أعضاء) V له ¥ إلى heterocycloalkyl)-(CHo)m «(CHy)im-C3-Cg-cycloalkyl - RER®N-C-Cealkyl c-halo-Ci-Cealkyl c-heteroaryl-Ci-Cralkyl «Ce-alkyl Vo -halo-C;-Ce¢- «-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl «-C1-Ce-alkyl-CN «HO-C,-Ce-alkyl
Cs- celiac] ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «-C5-Cg-cycloalkyl <alkoxy-Ci-Cs-alkyl ؟؛ ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cheteroaryl- أو مجموعة aryl- «Cg-cycloalkenyl- (R® أو © مجموعات 6 »" -HO-C;- ¢«-C;-Cg-alkyl أو chydrogen ذرة «(fia طن كل على حدة؛ (R® .ل ف كس أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl ¢-Cp-Ce-alkenyl «-C3-Cg-cycloalkyl اتوللقم» ¢-heteroaryl-C-Cg-alkyl أو مجمرعة -aryl-C,-Cs-alkyl ااجتقضفاعتك ¢-aryl «-C;-Cg-alkoxy «CN «HO أو «halogen 37 si hydrogen 83 Jia R’ -0- «HO-Cj-Ce-alkyl «R®R®N-Ci-Co-alkyl ¢-halo-Ci-Ce-alkyl ¢-Cy-Ce-alkyl يمي ¢-Cy-Cg-alkenyl ¢-halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl «Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl Y° - «-C(=0)R® «¢-heteroaryl «aryl «¢ أعضاء ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl <alkynyl . يود NR®R® كعورمم. «CEONR™R® “سرت توس ؛
N(R*)C(=0)N(R*)R® N(H)C(=O)NR*R® NR®)C(=O)R® (N(H)C(=O)R® - 0195-0 -N(H)S=O)R® -N(R®)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR® - O(C=0)R® ررب حي 5 5 كعم N(H)S(=0)R® . S(ONER® -S(=O)R°® «-SR® «-O(C=0)OR° «O(C=0)NR*R® - مجموعة -S(=O0)RNR®RY -S(=0),N(E)R® #لعرظع روصي رمحت ٠ ¢S(=0)(=NR*)R°® المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة heteroaryl- حيث يستبدل اختياريا -1زبع أو مجموعة مع ٠ء 7 أو ¥ مجموعات -1وللم0-:؛ أو cheteroaryl- أى aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 187 عند Ye فإن مجموعتي 8 المذكورتين يشكلا معا جسر: حيث يمثل * نقطة الاتصال مع FNH(C(EO)NH* +O(CH)0* *0(و0)0* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- dala _halo- ¢-C;-Ce-alkyl ¢-C1-Ce-alkoxy «—CN أو halogen 3) أو hydrogen يمثل R®
C,-Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- «HO-Ci-Ce-alkyl- RER®IN-Ci-Cg-alkyl- «C1-Coalkyl ٠ «Cy-Ce-alkynyl-« C,-Cg-alkenyl- ¢halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- ¢ - «C(=O)R® «¢heteroaryl- aryl- أعضاء؛ ١7 له ؟ إلى heterocycloalkyl- . (NO, «NR®R® ورم -C(FONR®R® «C(=ON(H)R™
N(R*)C(=O0)N(R*)R® (N(H)C(=0)NR™HR®- NR®)C(=0)R® (NH)C(=O)R’ - 0195-0 -N(H)S(=O0)R® N(R*)C(=0)OR® N(H)C(=0)OR® ٠٠ - «O(C=O)R® OR’ (N=S(=0)R®R® «NR*)S(=0)R® (N(H)S(=0),R° - SEONIDR® -S(=O)R® SR® «O(C=0)0R® O(C=O)NR*™R® - -SEOLNER®HRY -S(=0),N(H)R® «-S(=0)R° S(=ONR*HR® ¢ له © إلى لا أعضاء) heterocycloalkyl)-S(=O)- dc gana كمركعتدورمفو؟ أو heteroaryl- 4s gana أعضاء أو ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- حيث يستبدل اختياريا Yo (Cp-Cralkyl- المذكورين» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ٠ء 7 7 أو ؛ مجموعات 1g 0 4 FY) هو عدد صحيح من صفرء 0
١٠8 9¢0 أو 5 7 7 ٠ هو عدد صحيح من صفرء © لمع (NR® مه «S(=0); «S(=0) 5 مر X :1 في تجسيد مفضل آخر ؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة
N
H.C " cr مما جاو 7
R ل م [ © التي فيها: 8 مج إ:
RY 0x z
Rie يمثل A حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ (-C(=S)N(H)R? أو مجموعة C(=ON(H)R* يمثل 7 ¢ethyl- أو methyl- مجموعة Jia R? Ya أو مختلفة؛ مع ABs المذكورة؛ بصورة ethyl- أو methyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ¢C;-Cs-alkoxy- «-CN ¢-OH chalogen من: OLED مجموعة أو مجموعتين أو aryl-X- حيث تستبدل اختياريا مجموعة cheteroaryl-X- أو aryl-X- يمتل مجموعة R’ (R7 أو © مجموعات 667 Yo) بصورة متماثلة أو مختلفة مع cheteroaryl-X- لك عن chalogen chydrogen من saa كل على RY (R* "تق R® ينتقى Vo ¢halo-C;-Cs-alkoxy- <halo-C;-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkoxy- calkyl-
L(CHy)a-Ca-Cs- ¢~(CHp)p-Co-Co-alkenyl «Ci-Ce-alkyl- أو chydrogen يمثل ذرة B® له إلى لا heterocycloalkyl)—(CHz)m™ ¢-(CHy)-C3-Cg-cycloalkyl alkynyl
١١٠ -تاركوكع chalo-Cy-Ce-alkyl- cheteroaryl-Ci-Ce-alkyl- caryl-C-Co-alkyl- أعضاء)؛ (C;-Cy-alkoxy-C-Ce-alkyl- «-Ci-Ce-alkyl-CN (HO-Ci-Ceralkyl- «C1-Co-alkyl- له ¥ إلى لأ heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- ¢halo-C,-Cs-alkoxy-C;-Ce-alkyl- theteroaryl- أو مجموعة aryl- «C4-Cg-cycloalkenyl- ٠ أعضاء - البسولمو0-0-(012)-؛ «-(CHy),-Co-Ce-alkenyl يستبدل اختياريا -الوللمي-ن ° -aryl-Cy- له ؟ إلى لا أعضاء)؛ heterocycloalkyl)-(CHz)m )0572( الوللدماهى-م-من م -- RER®N-C;-Cg-alkyl «-halo-Ci-Ce-alkyl أتوللقم0-,11-0ممتعامتك <Ce-alkyl -halo-C;-Ce- ¢-C-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl «-C;-Cg-alkyl-CN «HO-C;-Cs-alkyl
Cy أعضاء؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- «-C3-Ce-cycloalkyl «alkoxy-C;-Ce-alkyl ؟؛ 7 ٠ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع c-heteroaryl أو مجموعة aryl «Cg-cycloalkenyl ٠ (R® أو © مجموعات of «-C;-Cealkyl أى chydrogen ذرة «Jia das كي كل على R® R® R° له ؟ إلى ل heterocycloalkyl- «-C,-Ce-alkenyl ¢«-C3-Ce-cycloalkyl «-HO-C;-Ce-alkyl ¢-heteroaryl-C;-Ce-alkyl أو مجموعة -aryl-C;-Ce-alkyl ¢-heteroaryl ¢-aryl أعضاءء؛ أو -10؛ لس و«ماقي--؛ chalogen 3) أو hydrogen 33 Ji ل Vo يعن (HO-Cy-Ce-alkyl- -RER®N-Cy-Ce-alkyl ¢-halo-Ci-Ce-alkyl ¢-Ci-Co-alkyl معي «Cy-Ce-alkenyl- ¢halo-C;-Cs-alkoxy-Cy-Cs-alkyl- «alkoxy-C1-Ce-alkyl- - «-C(=O)R® «heteroaryl «aryl- ٠ أعضاء ١ إلى ١ له -heterocycloalkyl <alkynyl- . ود «NR®R® «C(=0)0-R® «-C=ONR™R® «C(=0)N(H)R* -NR®)C=ONRR® NH)C(EONRAR® تارمت ركع يد 170-057 ٠ - تلعمصوطمضعد -NH)S(=O)R® NR®)C(=0)0R® «-N(H)C(=0)OR® . «O(C=0)R® «-OR® «N=S(=0)R*R® -N(R*)S(=0),R® 0105-0 . «S(EON(H)R® «-S=O)R® «SR «-O(C=0)0R® O(C=O)N(R*R® - أو مجموعة -SEORNRHR® -S(=0)NEDR® -S(=0)R’ «S(=O)NRHR® ¢S(=0)(=NR™)R® Ye المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ heteroaryl- حيث يستبدل اختياريا -1زنة أو مجموعة أو ؟ مجمروعات -1والة-م0-:؛ ¥ ٠ مع
١٠١ أو <heteroaryl- أو aryl- dala بجانب بعضهم على ortho عندما توجد مجموعتين 17 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي نقطة الاتصال مع * Jie Cus ©1607 *O(CH)O* *+O(CHy),0% المذكورة؛ heteroaryl- Jaryl- حلقة © «C;-Ce-alkyl- «Cy-Ce-alkoxy- «CN أو halogen أو ذرةٍ hydrogen ذرة Jia R®
C,-Ce-alkoxy-Ci-Ce- (HO-Cy-Cralkyl- R®R™N-Cy-Co-alkyl- ¢halo-Cy-Ce-alkyl- «C,-Cg-alkynyl- «C,-Cg-alkenyl- <halo-C;-C-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- calkyl- - «-C(=O)R® «heteroaryl- «aryl- أعضاءء؛ ١ إلى YA heterocycloalkyl- - «NO, «NR®R® «C(=0)0-R° -C(=ONR®R® «C(=O)N(DR® ٠
NR®)C(=O)NR*HR? NHCEONRDRE~ NR®)C(=0)R® (N(H)C(=O)R® - NER®SEOR® -N(H)SEO)R NR®)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR’ - «O(C=0)R® كعم «-N=S(=0)R*)R® NR®)S(EO,R® NH)S(=0)R° - SEONHR® «-SE=O)R® عقف -O(C=0)OR® «O(C=O)N(R™R® . «SEO0RNRPR® -S(=0)NHR® قارو SEONR™R® بن أعضاء)؛ ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl)-S(=0),- مجموعة «S(=0)(=NR*)R° cheteroaryl- أعضاء أو مجموعة ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- يستبدل اختياريا Cus (Cp-Coalkyl- أو ؛ مجموعات FY 0) بصورة متمائلة أو مختلفة؛ مع أو؛ #4 FY) هو عدد صحيح من صفر 560 أو 4 FY) صحيح من صفرء de هو © Ye {CR®R® 4 NR® ف «S(=0); S(=0) هر X :] يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة GAT في تجسيد مفضل
لا Rr 1 H ,C ~NH jos 7 صا 3< م I التي فيها: ge R" . R* 2X يمثل gle © حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ Z يمثل -C(=ONEHR? أو مجموعة (-C(=S)N(H)R? R? يمتل مجموعة -1ولاة-ب0-:؛ حيث تستبدل اختياريا مجموعة Sid) Cr-Coralkyl بصورة متماثلة أو Ailing مع مجموعة أو مجموعتين تنتقى من: «-CN «OH chalogen -و«مالقين-ره ¢C,-Cy-alkoxy- Jig R? ٠١ مجموعة aryl-X- أو Cus cheteroaryl-X- تستبدل اختياريا مجموعة aryl-X- أو heteroaryl-X- المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع مجموعة أو مجموعتين 87؛ ينتقى “نون (RY (R* R¥® كل على حدة؛ من «-CN <halogen ¢hydrogen ين ¢halo-C;-Ce-alkoxy- ¢halo-C;-Ce-alkyl- «C;-C¢-alkoxy- «alkyl- R’ يمثل 83 (CHy)n-Cy-Cy- -(CH)y-C-Ceralkenyl «Ci-Ceralkyl- sf «hydrogen heterocycloalkyl)(CHp)m~ ¢-(CH2)m-Cs-Ce-cycloalkyl alkynyl ٠ 4 ¥ إلى لأ أعضاء)؛ RER®)N- ¢halo-C;-Ce-alkyl- <heteroaryl-Ci-Ce-alkyl- caryl-Ci-Ce-alkyl- «C;-Cg-alkoxy-C-Ce-alkyl- ¢-C;-Ce-alkyl-CN «HO-C;-Cg-alkyl- «Cy-Ces-alkyl-
غلا heterocycloalkyl- «C3-Cg-cycloalkyl- <halo-C;-Cs-alkoxy-C;-Cs-alkyl- له ١ إلى vy أعضاء aryl- «C4-Cg-cycloalkenyl- ٠ أو مجموعة theteroaryl- يستبدل اختياريا «(CHy),-Co-Ceralkynyl «(CHy)n-Car-Ce-alkenyl «Cy-Co-alkyl- - heterocycloalkyl)-(CHo)m «(CHy)m-C3-Cg-cycloalkyl له ¥ إلى لا أعضاء)؛ -171-0- «R®R®)N-C,-Cs-alkyl ¢-halo-Ci-Ce-alkyl «-heteroaryl-C,-Cg-alkyl «Ce-alkyl ~ ° - -halo-C-Ce- «-C-Cg-alkoxy-C-Cs-alkyl «-C1-Cg-alkyl-CN «HO-C;-C¢-alkyl -heterocycloalkyl «-C3-Cg-cycloalkyl ¢alkoxy-Ci-Ce-alkyl له ؟ إلى ١ أعضاءء؛ -Cy- -aryl «Cg-cycloalkenyl أو مجموعة ¢-heteroaryl بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع FY) cf أو © مجموعات (R® (R® (R® (R® R® vs كل على حدة؛ يمثل؛ ذرة _HO-Cy- «~Cy-Ce-alkyl sl chydrogen -heterocycloalkyl «-C,-Cg-alkenyl «-Cs-Ce-cycloalkyl «Ce-alkyl له ؟ إلى ١ أعضاءء -aryl-C;-Ce-alkyl ¢-heteroaryl c-aryl أو مجموعة ¢-heteroaryl-Ci-Ce-alkyl Jia R’ ذرة hydrogen أو ذرة «halogen أو وق -C;-Cg- «-Ci-Cg-alkoxy ¢-CN HO-Ci-Cealkyl ~RER®)N-Ci-Cg-alkyl «-halo-C;-Ce-alkyl «alkyl معن ¢-Cp-Ce-alkenyl «-halo-C;-Cg-alkoxy-Cy-Ce-alkyl «alkoxy-C;-Ce-alkyl ٠ يي - -heterocycloalkyl calkynyl له ¥ إلى ١7 أعضاء؛ المت «-C(=O)R® «heteroaryl - #اارتولارمه.؛ لعظعسرمصس.. «-C(=0)0-R’ فقو يود . {N(H)C(=O)R® ا( 5 رقع لاروسى روت رقع لاروسه وي -N(H)S(=O)R® NR®)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR’ لعبمصط:مقعع. - (N(H)S(=0),R® ٠ عورم ركعت «-O(C=0)R°® OR’ N=S(=0)(R*)R® - -O(C=0)OR® «O(C=O)N(R*)R® كفك S(ON(H)R® -S=OR® . <S(FO)NRR® “رمحت -S(EORNR™RY «-S(=0),N(ER® أو مجموعة - ¢S(=0)(=NR*)R° حيث يستبدل اختياريا aryl- أو heteroaryl- de sane المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ YO مع ٠ ؟ أو ¥ مجموعات -1والة-م0-,؛ أو
7< عندما توجد مجموعتين 177 عند ortho بجانب بعضهم على حلقة aryl- أن cheteroaryl- فإن مجموعتي RY المذكورتين يشكلا معا جسر: ¢*O(CH)20* #*وومتعاه» FNH(CEO)NH* حيث Jia * نقطة الاتصال مع حلقة aryl- أو heteroaryl- المذكورة؛ Jia R® ° ذرة hydrogen أو )3 <halogen أو «-C-Cg-alkyl ¢-Ci-Cg-alkoxy «—CN Cj- «-Cp-Ce-alkynyl ¢HO-C,-Ce-alkyl- (RP(R®N-C,-Cg-alkyl- ¢halo-Cy-Ce-alky «Cp-Ce-alkenyl- <halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «Cg-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- م0 heterocycloalkyl- calkynyl- له ؟ إلى ١ أعضاءء حاصف «-C(=0)R® ¢heteroaryl- - (C(=ONR®RP- «C(=O)N(H)R™ عورم (NO, NR™R® . NR*)C(=0)NR*R® (N(H)C(=0)NR*R®- NR®)C(=O0)R® (NH)CEOR® ٠ NR®)SEOR® -NEH)S(=0)R® -N(R*)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR® - N(H)S(=0),R® درم كعات «O(C=0)R® OR’ (N=S(=0)R®R® . «SEONHR® «-S(=O)R° .SR® «-O(C=0)0R® (O(C=O)NR*)R® . لضع رمق -SEORNRPRY -S(=0),N(HR® ¢-S(=0),R’ مجموعة - مد (S(=0)=NR*)*® -(0-)5-(1وللدماعه:11616 له ؟ إلى ١ أعضاء)؛ حيث يستبدل اختياريا heterocycloalkyl- له ١ إلى ١ أعضاء أو cheteroaryl- 4s gana بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع ٠ 7 ؟ أو ؛ مجموعات -1ولله-م0-.؛ Am عدد صحيح من صف FY) ىه أو؛ هو عدد صحيح من صفرء YO) 7 5 أو ¢0§ أ هر ق ¢S(=0); «S(=0) ف كعتدار فعس في تجسيد مفضل HAT يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة 1:
YY.
R’
H ,C ~NH
Lr
RS صر 7 م 1 التي فيها:
Rie to
LX rR" يمثل A حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ © (-C(=S)N(H)R? يمثل 0(1101182-)02- أو مجموعة 2 -1والو-ي0-,؟ Ae sana يمثل R? مع Adina المذكورة؛ بصورة متماثلة أو Cr-Crralkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة ¢C;-Cy-alkoxy- «C1-Cs-alkoxy- كتف ¢-OH chalogen مجموعة أو مجموعتين نتتقى من: أو aryl-X- حيث تستبدل اختياريا مجموعة cheteroaryl-X- أو aryl-X- ينتقى من rR’ Ve (RT المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع مجموعة أو مجموعتين heteroaryl-X- ين «-CN <halogen chydrogen من bas كن اث كل على (R® ينتقى قثن thalo-C,-Cg-alkoxy- أو halo-C;-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkoxy- ¢alkyl- ١ إلى ¥ 4 heterocycloalkyl)-(CHo)m- ¢Ci-Ce-alkyl- <hydrogen يمثل ذرة R theteroaryl- أو مجموعة aryl- أعضاء)؛ Vo ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl)-(CHz)m- <Ci-Ce-alkyl- حيث تستبدل اختياريا مجموعة أو ؛ FY ٠ المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl- أو aryl- أعضاء)؛ R® مجموعات
١١١ -110-- أى اتوللقمي0-ر- chydrogen كل على حدة؛ يمثل؛ ذرة R%* R® R* نعل أعضاءء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl (-C,-Ce-alkenyl ¢-Cs-Cg-cycloalkyl «Ce-alkyl ¢-heteroaryl-C;-Cs-alkyl dc gana أو -aryl-C;-Cg-alkyl «heteroaryl ¢-aryl
C,-Ce- «C;-Cg-alkoxy- ¢«-CN HO- أو <halogen 3) أو hydrogen ذرة Jia R’ معن HO-Ci-Cealkyl- RORPN-Ci-Ce-alkyl- <halo-C;-Ce-alkyl- calkyl- © مهي «Co-Co-alkenyl- <halo-C;-Cg-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «alkoxy-C,-Ce-alkyl- - «-C(=O)R® <heteroaryl- حاصف ٠ أعضاء ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl- «alkynyl- . “NO, «NR®R® «-C(=0)0-R® ~C(FONRHR® «C(=O)NER™
N(R*)C(=ONR™R® «-N(H)C(=O)NRPHR® NR*)C(=O)R® (NH)C(=O)R’ - CNER®)SEORS NEH)S(=O0)R® -N(R*)C(=0)OR° N(H)C(=0)OR® ٠ . «O(C=0)R® OR’ «-N=S(=0)(R*»R® -N(R*)S(=0),R°® (N(H)S(=0)R® - S(ON(HR® «S(=O)R’ «-SR® «-O(C=0)OR’ «O(C=O)NR*R® - مجموعة -S(=0)NR™R® «-S(=0),N(H)R® كموق S(=OINRHR® ¢S(=0)(=NR*)R® أو ٠ بجانب بعضهم على حلقة -ائصة أى -المتمدضعامط ortho عندما توجد مجموعتين 187 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي نقطة الاتصال مع * Ji حيث GNH(C(=O)NH* +O(CH)0* ¢*O(CHz),0* المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- حلقة - -ابوللقو-؛ «Ci-Cg-alkoxy- أو قت <halogen أو ذرة hydrogen ذرة Jia R® Ya
C,-Cs-alkoxy-C1-Cs- «HO-Ci-Ce-alkyl- (RPR®)N-C,-Cg-alkyl- <halo-Ci-Ce-alkyl «C,-Cg-alkynyl- «C,-Ce-alkenyl- ¢halo-C;-Ce-alkoxy-C;-Ce-alkyl- «alkyl- - «C(=O)R® «heteroaryl- «aryl أعضاء ١7 له ¥ إلى heterocycloalkyl- - يوس «NR®R® عورم (C(=ONR®R®- (C(=O)NEH)R®
N(R®)C(=0)NR®HR® N(H)C(=O)NRPR®- NR®)C(=OR® NH)C(=O0)R® + . NR®SEOR® NH)S(=OR® NR®)C(=0)OR® -N(H)C(=0)OR" . «O(C=0)R® OR’ N=S(=0)R®R® -NR*)S(=0).R® N(H)S(=0),R®
١77 . كعروف كعصسرمفقي «-SR® «-O(C=0)OR’ «O(C=0)NR*R® . S(EORNRPR® -S(=0),NE)R® S(E0)R® SEONR™R® أعضاء)؛ ١ له 7 إلى heterocycloalkyl)-S(=0)z- ا أعضاء المذكورة أو مجموعة ١ له 7 إلى heterocycloalkyl- يستبدل اختياريا Cus ¢C;-Cealkyl- ؟؛ مجموعات PAAR بصورة متماثلة أو مختلفة مع cheteroaryl- © (140 cf (FY عدد صحيح من صف ف Am ؟؛ أو ؛ 3 Yo) هو عدد صحيح من صفرء 1 تمعن J NR® ف S(=0), «S(=0), «S هو X :1 في تجسيد مفضل آخرء يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة العامة 5ج ON NH cx <3 ص wy
A
Ye
I
التي فيها: 8ج مج 40ج 2 2 يمثل 8ج A حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ -C(=S)NH)R? أو مجموعة -C(FONH)R® Sins Z Vo ¢C;-Ca-alkyl- de sana Jia R? المذكورة؛ بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع Cr-Coalkyl حيث تستبدل اختياريا مجموعة ¢C;-C4-alkoxy- «C;-Cs-alkoxy- «-CN «OH مجموعة أو مجموعثين تتتقى من: معوملميل
أو aryl-X- حيث تستبدل اختياريا مجموعة theteroaryl-X- أو aryl-X- مجموعة Sin 3ع (RY بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع مجموعة أو مجموعتين cheteroaryl-X-
C-Cg- «-CN chalogen chydrogen كل على حدة من RY فلس خلج (R™ ينتقى ¢halo-C;-Cs-alkoxy- ¢halo-C1-Cg-alkyl- «C;-Cg-alkoxy- calkyl-
Vv إلى ١ -ى(0112)-(1بوللة ماعنين ماعط له ¢«Ci-Ce-alkyl- <hydrogen ذرة Jia R’ ° ¢heteroaryl- أو مجموعة aryl- أعضاء)؛ أعضاء)؛ ١ له 7 إلى heterocycloalkyl)-(CH)ue «Cr-Co-alkyl- حيث يستبدل اختياريا أو ؛ © CY) المذكورة؛» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع heteroaryl- أو مجموعة aryl- مجموعات 5 ؛
HO-Cy- أى اتوللمم0-0- chydrogen ذرة «Jia baa ع كل على (R® (R® نل Ve أعضاء؛ ١ له ؟ إلى -heterocycloalkyl «-C,-Ce-alkenyl ¢-C3-Ce-cycloalkyl «Cg-alkyl ¢-heteroaryl-C-Ce-alkyl de sana أو -aryl-C,-Cg-alkyl «heteroaryl ¢-aryl 0-0 ¢«C1-Cg-alkoxy- ¢-CN أو 010ل chalogen 3) أو hydrogen ذرة Jia R’ معن HO-Ci-Calkyl- RER®)N-C-Ce-alkyl- <halo-C;-Ce-alkyl- <alkyl- مهوي +Cp-Ce-alkenyl- ¢halo-C-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl- «alkoxy-C;-Ce-alkyl- \o - «-C(=O)R® «heteroaryl- أعضاء ¢ حاصف ١ له ؟ إلى heterocycloalkyl- «alkynyl- - يود NR®R® «C(=0)0-R° -C(FONR™RY «C(=O)NEH)R®
NR®)C(=O)NRHR® «-N(H)C(=ON(R*R® NR*)C(=0)R® (N(H)C(=O)R® - CNER®)SEOR® NEH)SEOR -N(R®*)C(=0)OR® «-N(H)C(=0)OR® - «-O(C=0)R® كعم N=S(=0)RR® ورم و كعات 2110050٠050 +٠ . SEONHR® «SFOR® لعف -O(C=0)OR® O(C=O)N(R*)R® - مجموعة -S(=0)NR™R® -S(=0),N(H)R® كتترووحاق S(=ONRHRP ¢S(=0)(=NR*)R® المذكورة» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ heteroaryl أو aryl- تستبدل اختياريا مجموعة Cus (C-Coalkyl- ؟ أو ¥ مجموعات ١ مع Yo أو
١5 heteroaryl of aryl- بجانب بعضهم على حلقة ortho عندما توجد مجموعتين 1 عند المذكورتين يشكلا معا جسر: RT فإن مجموعتي تشير * إلى نقطة اتصال حلقة Cus SNH(C(=O)NH* *O(CH;)0* *0)0(:0*؛ المذكورة؛ heteroaryl- أو aryl- أر كترم NR™R® مجمرعة لمت chalogen يمثل ذرة R® ° (1 ت ت أت كه hia هو عدد صحيح من 0 أو ؛ 4 oF YO) ا هو عدد صحيح من صفرء .CRER® J NR® ف (S(=0)2 «S(=0) ىه X من المفهوم أن الاختراع الحالي يتعلق باتحاد فرعي خلال أي تجسيد أو جانب من
Sel J الاختراع الحالي من المركبات من الصيغة العامة ٠ بتحديد أكثر؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات من الصيغة العامة 1 التي تتضح في القسم أدناه. (pail) التجريبي من هذا قد تحتوي المركبات من هذا الاختراع على مركز غير متمائل الذرة واحد أو أكثرء اعتمادا غير متماثلة في الهيئة carbon على مكان وطبيعة البدائل المختلفة المرغوبة. قد توجد ذرات وخلطات sap مركز غير متمائل الذرة Ala في racemic أو (5)؛ ينتج في شكل خليط )8( ٠ في حالة مراكز غير متماثلة الذرة متعددة. في الأمثلة الحالية؛ قد يوجد أيضا diastereomeric رابطة مركزية مجاورة (Jia) عدم التماتل خلال تدوير محدود الذي يعطي رابطة؛ على سبيل مستبدلتين من المركبات المحددة. aromatic لحلقتين يعني هذا أن كل هذه trans قد توجد أيضا بدائل على الحلقة في سواء شكل واه أو . الاختراع الحالي Sai تدخل خلال » (diastereomers enantiomers الهيئات (متضمنة Ye isomers إن المركبات المفضلة هي تلك التي تنتج نشاط بيولوجي مرغوب أكثر .إن من diastereomeric أو racemic أو stereoisomers منفصلة؛ نقية أو نقية جزثيا وخلطات مركبات هذا الاختراع تدخل أيضا خلال نطاق الاختراع الحالي. يمكن أن تحدث تنقية وفصل هذه المواد بواسطة تقنيات قياسية معروفة في الفن. على dali طبقا لعمليات racemic بصرية بواسطة انحلال خلطات isomers يمكن إنتاج 9 باستخدام حمض أو قاعدة نشطة بصريا أو diastereoisomeric سبيل المثال؛ بتشكيل أملاح dartaric تشكيل 05 )1 تساهمية. إن أمثلة على أحماض ملائمة هي حمض
١١٠ فصل خلطات من Sa .camphorsulfonic s ditoluoyltartaric ~ «diacetyltartaric الفردية الخاصة بها اعتمادا على الاختلافات الفيزيائية diastereomers في 000398 بواسطة تحليل JB de على col) ob Gime و/أو_الكيميائية بواسطة طرق كروماتوجرافي أو تبلور وظيفي. تتحرر بعدئذ قواعد أو أحماض نشطة بصريا من أملاح المنفصلة. تشمل عملية مختلفة افصل 68 بصرية استخدام تحليل diastereomeric © مع أو بدون اشتقاق تقليدي مختار بشكل ¢(chiral HPLC أعمدة a) chiral كروماتوجرافي مناسبة بواسطة chiral HPLC مفضل لتحقيق أكبر قد لانفصال 65 . تصنع أعمدة ضمن الآخرين» أي منها منتقاة روتينيا. تكون Chiracel و[0 Chiracel OD مثلاء 61 أيضا انفصالات إنزيمية مع أو بدون الانشقاق مفيدة. يمكن بالمثل إنتاج مركبات نشطة بصريا باستخدام مواد بادئة نشطة بصريا. chiral هذا الاختراع بواسطة تخليقات ge ٠ بعضها يتم عمل مرجع آخر إلى Oe isomers Ge لتحديد أنواع مختلفة .JUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1 976)
Jie الممكنة من مركبات الاختراع الحالي stereoisomers يتضمن الاختراع الحالي كل المذكورة؛ بأي نسبة. قد يتم عزل stereoisomers فردية؛ أو كأي خليط من 05 فرديء من مركب الاختراع diastereomer فردي أو enantiomer الفردي؛ مثلا stereoisomer ٠6 الحالي بواسطة أي حالة مناسبة من طرق الفنء مثل التحليل الكروماتوجرافي» بالتحديد تحليل كروماتوجرافي لدننان؛ على سبيل المثال. على سبيل المثال؛ يمكن tautomers تدخل ضمن مركبات الاختراع الحالي (Al إضافة كمجموعة pyrazole ei أن يدخل أي مركب من الاختراع الحالي الذي يحتوي على أو حتى خليط من أي 2H tautomer أو «1H tautomer على سبيل المثال مثل heteroaryl ٠ 117 tautomer Jie المثال Jaw على triazole أو جزء «tautomers كمية من اثنين 4H tautomers أو حتى خليط في أي كمية من 111 211 و «4H tautomer أو «2H tautomer المذكورين؛ يعني هذا:
H
~() ~( رلك N N N 1H-tautomer 2H-tautomer 4H-tautomer
يتضمن الاختراع الحالي كل 135 الممكنة من مركبات الاختراع الحالي Jie 5 فردية؛ أو أي خليط من tautomers المذكورة بأي نسبة. إضافة cell) يمكن أن تدخل مركبات الاختراع (Neoxides Jie all بحيث يكون 0 واحد على الأقل من مركبات الاختراع الحالي 41 . يتضمن الاختراع الحالي © كل هذه N-oxides الممكنة. Ble على هذاء يضم الاختراع الحالي جميع الأشكال البلورية الممكنة؛ أو متعددات الأشكالء من مركبات الاختراع الحالي؛ إما كمتعددات أشكال فردية أو كخليط من أكثر من متعدد شكل واحد؛ (sly نسبة. يمكن أن يوجد ١ لاختراع الحالي hydrate Jie أو كمادة منحلة حيث تحتوي مركبات boo لاختراع الحالي على مذيبات قطبية؛ بالتحديد ماء؛ methanol أو ethanol على سبيل المثال كعنصر بنائي من شبكة بلورية من المركبات. قد توجد كمية المذيبات القطبية؛ بالتحديد الماء؛ بنسبة متوازنة كيميائيا أو غير متوازنة كيميائيا. في حالة المذيبات متوازنة كيميائياء فإن مثلا chydrate مواد منحلة 0 ¢sesqui- ¢mono- «(semi-) <hemi- hydrates حل detra- «tri- «penta- إلخ؛ على التوالي؛ تكون ممكنة. يتضمن ١ لاختراع الحالي كل هذه hydrates أو المواد ٠ المنحلة. في أحد تجسيدات الجوانب المذكورة أعلاه؛ يتعلق الاختراع بمركبات من الصيغة oJ طبقا لأي واحد من التجسيدات المذكورة eed في شكل isomer قراغي؟ (N-oxide tautomer chydrate مادة Asie (©80101)؛ أو ملح (salt) من ذلك؛ أو خليط منها. لقد وجد على نحو مثير للدهشة أن مركبات الاختراع الحالي المذكورة تقبط Mps-1 kinase ٠ بكفاءة ولهذا قد تستخدم لمعالجة أو الوقاية من أمراض النمو الخلوي غير المتحكم فيه؛ الانقسام الخلوي و/أو بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو استجابات التهابية خلوية غير ملائمة أو أمراض يصاحبها نمو خلوي غير متحكم cag انقسام خلوي Ss بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير Ale استجابات التهابية خلوية غير ADL بصفة خاصة نمو خلوي غير متحكم فيه؛ الانقسام الخلوي و/أو Yo بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو استجابات التهابية خلوية غير Ad يسببها Mps-1 kinase مثلا أورام دموية؛ أورام صلبة؛ و/أو الأمراض السرطانية منهاء Sie سرطان الدم وعرض خلل نتسج نخاعي؛ أورام ليمفاوية خبيثة؛ أورام الرأس والرقبة
وخر متضمنة أورام eal وسرطانات المخ؛ أورام الصدر متضمنة أورام الرئة في خلية غير صغيرة وفي خلية صغيرة» أورام معدية معوية؛ أورام الغدد الصماء؛ أورام Anti وأورام أخرى متعلقة بأمراض النساء» أورام المسالك البولية متضمنة أورام الكلى» أورام المثانة والبروستاتا» أورام cals والسرقومات»؛ و/أو الأمراض السرطانية منها. ° لهذا من المتوقع أن تكون مركبات الصيغة 1 أعلاه ذات فائدة كبيرة عند استعمالها كعوامل تبعا لهذاء في أحد التجسيدات؛ يوجه الاختراع الحالي إلى مركب من الصيغة العامة ] أعلاه أو isomer فراغي؛ hydrate ¢N-oxide ctautomer مادة منحلة «(solvate) أو ملح (salt) من ذلك؛ بصفة خاصة ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ أو خليط من ذلك؛ ليستخدم في ٠ معالجة أو الوقاية من مرض. في تجسيد آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة اضطرابات يصاحبها عمليات زائدة للانقسام الخلوي غير المتحكم فيه في مريض بحاجة لتلك المعالجة؛ وتشمل إعطاء المريض كمية فعالة من مركب الصيغة 1. إن مصطلح "يعالج (treating) أو 'معالجة (treatment) كما ذكر طوال هذه الوثيقة ٠ يستخدم تقليديا بنفس معنى مثلا تدبر أو رعاية كائن بغرض التخلص من؛ تخفيف» تقليل؛ إشفاء» تحسين Alla مرضية أو اضطراب؛ مثلا ورم سرطاني. إن مصطلح "كائن "(subject) أو أمريض "(patient) يتضمن كائنات معرضة لتعاني من اضطراب انقسام خلوي أو تستفيد بخلاف هذا من إعطاء مركب الاختراع؛ Jie الآدمبين والحيوانات غير الآدمية. يتضمن الآدميون المفضلون مرضى آدميين يعانون أو عرضة لأن ٠ يعانون من اضطراب انقسام خلوي أو dls مصاحبة؛ كما وصف هنا. يتضمن مصطلح "حيوانات غير آدمية "(non-human animals) الفقاريات؛ Jie الثدييات؛ مثلا كائنات رئيسة غير dal خراف؛ «DS OB قطط وقوارض؛ Jie الفثران وغير الثدييات مثل الدجاج؛ البرمائيات والزواحف» إلخ. إن مصطلح 'اضطراب انقسام خلية "(cell proliferative disorder) أو "اضطراب مصاحب Yo لعمليات زائدة للانقسام الخلوي غير المتحكم فيه (disorder associated with enhanced "uncontrolled proliferative cellular processes) يتضمن اضطربات يتدخل فيها انقسام خلوي غير مرغوب أو غير متحكم فيه. يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي لمنع؛ تثبيط
(ile) خفض؛ تقليل أو التحكم في الانقسام الخلوي و/أو التقسيم الخلوي؛ و/أو إحداث موت مبرمج للخلايا. تشتمل الطريقة على أن الكائن الذي بحاجة لذلك؛ متضمنا كائن ثديي؛ متضمنا (af يأخذ كمية من مركب من هذا الاختراع؛ أو ملح؛ cisomer متعدد شكل؛ ناتج أيض؛ hydrate أو مادة منحلة (solvate) مقبولين دوائيا من ذلك وتكون الكمية فعالة لمعالجة أو منع © الاضطراب. في تجسيد آخرء يتناول الاختراع الحالي مركب من الصيغة العامة I أو isomer فراغي؛ تمصماسمك hydrate «N-oxide مادة منحلة «(solvate) أو ملح (salt) من ذلك؛ تحديدا ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ أو خليط من ذلك؛ ليستخدم في معالجة أو الوقاية من مرض؛ حيث يكون المرض المذكور عبارة عن مرض النمو الخلوي غير المتحكم cad الانقسام الخلوي و/أو Ye بقاء Wall على قيد الحياة» استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو استجابات التهابية خلوية غير ملائمة أو أمراض يصاحبها نمو خلوي غير متحكم فيه؛ انقسام خلوي و/أو بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير AD أو استجابات التهابية خلوية غير ملائمة؛ ممر protein kinase ينشطه alse للانقسام الفتيلي ((MEK-ERK) تحديدا ST يكون مرض النمو الخلوي غير المتحكم cad الانقسام الخلوي و/أو بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ ٠ الاستجابات المناعية الخلوية غير A) أو الاستجابات الالتهابية الخلوية غير الملائمة Ble عن أورام دموية؛ أورام صلبة؛ و/أو الأمراض السرطانية منهاء مثلا سرطان pall وعرض خلل pan نخاعي؛ أورام ليمفاوية خبيثة؛ أورام الرأس والرقبة متضمنة أورام المخ وسرطانات gal أورام الصدر متضمنة أورام الرئة في خلية غير صغيرة وفي خلية صغيرة؛ أورام معدية معوية؛ أورام الغدد الصماء؛ أورام ثديية وأورام أخرى متعلقة بأمراض النساء؛ أورام المسالك ٠ البولية متضمنة أورام الكلى» المثانة والبروستاتاء أورام الجلدء والسرقومات؛ و/أو الأمراض السرطانية منها. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بأشكال مفيدة من المركبات الموضحة هناء Jie مواد أيض؛ ose chydrates منحلة (solvates) عقاقير أولية «(prodrugs) أملاح «(salts) بالتحديد أملاح مقبولة «Wild في esters محلل مع gydrogen في الجسم الحي؛ ومواد ترسيب تساهمية. Yo إن المصطلح "ملح مقبول دوائيا "(pharmaceutically acceptable salt) يشير إلى ملح إضافة حمض غير عضوي أو عضوي غير سام نسبيا من مركب الاختراع الحالي. على سبيل المثال؛ انظر:
S. M. Berge, ef al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. قد يكون ملح مقبول دوائيا مناسب من الاختراع الحالي هو؛ على سبيل المثال؛ ملح إضافة في سلسلة أو حلقة؛ على سبيل المثال؛ الذي nitrogen حمض من الاختراع الحالي يحمل ذرة حمض Jie حمض مع حمض غير عضوي؛ Ala) ملح Jie يكون قاعدي بشكل كاف؛ عفانو 0 «phosphoric «bisulfuric «sulfuric chydroiodic <hydrobromic <hydrochloric ~~ © cacetoacetic «acetic «formic حمض (fie على سبيل المثال» أو مع حمض عضوي؛ cundecanoic ¢heptanoic <hexanoic «butyric «propionic drifluoroacetic «pyruvic «cinnamic «camphoric «2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoic «salicylic «benzoic lauric «pamoic «nicotinic ¢3-hydroxy-2-naphthoic «digluconic «cyclopentanepropionic 2- «pivalic «picric «3-phenylpropionic «persulfuric (pectinic ٠ «trifluoromethanesulfonic «sulfamic «itaconic <hydroxyethanesulfonate «para-toluenesulfonic <benzenesulfonic «ethansulfonic «dodecylsulfuric camphorsulfonic ~~ «naphthalinedisulfonic «2-naphthalenesulfonic «methansulfonic «adipic «malic ¢succinic ¢malonic <oxalic dlactic «stearic «tartaric «citric «acid «glucoheptanoic «ascorbic «mandelic «D-gluconic «fumaric «maleic ملستل ٠ على سبيل cthiocyanic أو chemisulfuric «sulfosalicylic «aspartic «glycerophosphoric المثال. لاختراع الحالي الذي يكون ١ يكون ملح مقبول دوائيا مناسب آخر من مركب ¢ Sl إضافة ملح «potassium أو sodium حمضي بشكل كاف؛ هو ملح فلز قلوي؛ على سبيل المثال ملح أو ملح ammonium ملح cmagnesium أو calcium فلز أرضي قلويء على سبيل المثال ملح ٠
N-methyl- مقبول فسيولوجيا؛ على سبيل المثال ملح مع cation مع قاعدة عضوية يوفر 1,6- «dicyclohexylamine «lysine «ethyl-glucamine «dimethyl-glucamine ¢glucamine tris-hydroxy- «serinol «¢sarcosine «glucosamine «ethanolamine <hexadiamine .1-amino-2,3,4-butantriol «sovak قاعدة «aminopropandiol «methyl-aminomethane
Sia رباعية مع هذه العوامل gaclé nitrogen إضافياء قد تصبح مجموعات تحتوي على YO «propyl «ethyl «methyl Jia lower alkyl halides «diethyl «dimethyl Jw dialkyl sulfates ¢iodides 3 bromides «butyl chlorides s
AK myristyl «lauryl «decyl طويلة السلسلة مثل halides «diamyl sulfates 5 ¢dibutyl sulfate 5 phenethyl و benzyl مثل aralkyl halides ciodides bromides ¢strearyl chlorides s وآخرين. bromides سوف يدرك هؤلاء المهرة في الفن أن أملاح إضافة الحمض من المركبات المحددة قد تحضر بتفاعل المركبات مع حمض عضوي أو غير عضوي ملائم خلال أي عدد من الطرق © تحضر أملاح فلزية أرضية قلوية وقلوية من مركبات حمضية من ly المعروفة. بطريقة الاختراع بتفاعل المركبات من الاختراع مع قاعدة ملائمة خلال تشكيلة من الطرق المعروفة. يتضمن الاختراع الحالي كل الأملاح الممكنة من مركبات الاختراع الحالي كأملاح فردية؛ أو كأي خليط من الأملاح المذكورة» بأي نسبة. ester يعني "(oa قابل للتحلل مائيا في الجسم ester” حسب الاستخدام هنا ؛» فإن المصطلح Ye carboxy في الجسم الحي من مركب الاختراع الحالي يحتوي على مجموعة LiL قابل لالتحال مقبول دوائيا القابل للتحلل مائيا في جسم الانسان أو ester على سبيل المثال؛ hydroxy أو carboxy مقبولة دوائيا مناسبة لأجل esters إن ٠ لأصلي | alcohol الحيوان لإنتاج الحمض أو مستبدل اختيارياء بالتحديد phenylalkyl و cycloalkyl تتضمن» على سبيل المثال الله
Ci-Cs methoxymethyl Mie «C;-C¢ alkoxymethyl esters benzyl esters ٠8
C;-Cg «phthalidyl esters «pivaloyloxymethyl Mie ¢alkanoyloxymethyl esters ¢1-cyclohexylcarbonyloxyethyl مثا «cycloalkoxy-carbonyloxy-C;-Cs alkyl esters وحن ¢5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl Mis ¢1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters وقد تتشكل عند ¢1-methoxycarbonyloxyethyl Se «C¢-alkoxycarbonyloxyethyl esters في المركبات من هذا الاختراع. carboxy أي مجموعة ٠ في الجسم الحي من مركب الاختراع الحالي يحتوي على Like قابل لالتحال ester إن [alpha]-s phosphate esters غير عضوية مثل esters يتضمن hydroxy dc gana في الجسم الحي ester ومركبات متعلقة بها التي كنتيجة لتحلل هبوط acyloxyalkyl ethers [alpha]-acyloxyalkyl ethers الأصلية. إن أمثلة على hydroxy تعطي مجموعة Wl القابل ester إن انتقاء .2,2-dimethylpropionyloxymethoxy و acetoxymethoxy تتضمن YO calkanoyl تتضمن hydroxyl للتحلل مائيا في الجسم الحي يشكل مجموعات لأجل (لإعطاء alkoxycarbonyl «phenylacetyl مستبدل و benzoyls phenylacetyl «benzoyl
١7١
N-(dialkylaminoethyl)-N- 3 dialkyl carbamoyl «(alkyl ~~ carbonate esters يغطي -carboxyacetyl s dialkylaminoacetyl ¢(carbamates (لإعطاء alkylcarbamoyl .esters لاختراع الحالي كل هذه } قد تعطى مركبات الصيغة 1 كعامل دوائي فردي أو متحد مع عامل علاجي إضافي واحد أو أكثر حيث لا ينتج عن الاتحاد آثار جانبية ضارة. إن علاج الاتحاد هذا يتضمن إعطاء oe مستحضر جرعة دوائية فردية محتوية على مركب من الصيغة 1 وعامل علاجي إضافي واحد أو أكثر « وكذلك إعطاء مركب من الصيغة 1 وكل عامل علاجي إضافي في مستحضر جرعة قد يعطى مركب من الصيغة 1 وعامل علاجي Jal دوائية منفصل خاص به. على سبيل إلى المريض معا في تركيبة جرعة معوية فردية مثلا قرص أو كبسولة؛ أو قد يعطى كل عامل في مستحضر جرعة منفصل. ٠ عند استخدام جرعة مفضلة؛ قد يعطى المركب من الصيغة 1 وعامل علاجي إضافي واحد أو أكثر أساسيا في نفس الوقت (مثلا تزامنيا) أو أزمنة منفصلة متخالفة الترتيب (مثلا تعاقبيا). 1 في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع تركيبة دوائية مشتملة على مركب من الصيغة العامة من (salt) أو ملح «(solvate) مادة منحلة chydrate «N-oxide tautomer فراغي؛ isomer أو من ذلك؛ أو خليط من ذلك؛ ومادة حاملة أو مخففة مقبولة ils ذلك؛ بالتحديد ملح مقبول ٠ . دوائيا يفضل أن يشتمل الاتحاد الدوائي على: «N-oxide tautomer فراغي؟ isomer مركب واحد أو أكثر من الصيغة العامة 1 أو - «ld من ذلك تحديدا ملح مقبول دوائيا من (salt) أو ملح «(solvate) مادة منحلة chydrate أو خليط من ذلك؛ و ٠ ¢Taxol o «Paclitaxel «Docetaxel مثل ctaxane -عامل واحد أو أكثر منتقى من: ¢Mitoxantrone ¢Sagopilone أو «Patupilone «Ixabepilone مثل cepothilone «Doxorubicin ¢Vincristin ¢Vinblastin ¢Estramustin ¢Dexamethasone ¢Predinisolone ¢Etoposide ¢Bleomycin ¢Daunorubicin ¢Idarubicin ¢ Adriamycin ¢5-Fluorouracil ¢Melphalan ¢Procarbazine ¢Ifosfamide ¢Cyclophosphamide ~~ Y° ¢2-Chloro-2’-deoxyadenosine ¢Ara-C ¢Cytarabine ¢Fludarabine ¢Capecitabine 0 «Cyproterone acetate «Flutamide Jie androgen مضاد ¢Thioguanine
¢Bortezomib ¢Bicalutamide مشثتق ¢Carboplatin 0 «Cisplatin Jie «platinum .Rituximab 5 «Methotrexate ¢Chlorambucil في جانب AT أيضاء يوفر الاختراع عملية لتحضير تركيبة دوائية. تتضمن العملية خطوة توحيد مركب واحد على الأقل من الصيغة 1 كما تحدد أعلاه مع مادة حاملة مقبولة دوائيا © واحدة على الأقل؛ وإعطاء الاتحاد الناتج شكلا مناسبا للإعطاء. في جانب آخر أيضاء يوفر الاختراع استخداما لمركب من الصيغة 1 كما تحدد أعلاه لتصنيع تركيبة دوائية لمعالجة أو منع اضطراب انقسام خلية. في تجسيدات chime يكون اضطراب انقسام الخلية هو السرطان. يستطيع المكون النشط من الصيغة 1 أن يؤثر تأثيرا We و/أو موضعيا. لهذا الغرض؛ ٠ يمكن تطبيقه بطريقة مناسبة؛ مثلا معوياء عن غير الطريق المعوي؛ رئوياء أنفياء تحت اللسان؛ لسانياء cling شرجيا؛ عبر الآدمة؛ في الملتحمة؛ في الأذن؛ أو كزرع أو دعامة. عند إعطاء مركبات الاختراع الحالي كمواد دوائية؛ إلى آدميين وحيوانات؛ يمكن إعطاؤها بذاتها أو كتركيبة دوائية محتوية على مثلا 749,5-.١ (يفضل أكثر )790-٠,5 من المقوم النشط المتحد مع مادة حاملة مقبولة دوائيا. Vo بغض النظر عن طريقة الإعطاء المنتقاة؛ تصاغ مركبات الاختراع؛ التي قد تستخدم في شكل مميه مناسب؛ و/أو التركيبات الدوائية من الاختراع الحالي؛ في أشكال جرعة مقبولة دوائيا بطرق تقليدية معروفة للماهرين في الفن. قد تتباين مستويات الجرعة الفعلية والمسار الزمني لإعطاء المقومات النشطة في التركيبات الدوائية من الاختراع amy يتم الحصول على الكمية الفعالة من المقوم النشط لتحقيق ٠ الاستجابة العلاجية المطلوبة لمريض cope تركيبة معينة»؛ وطريقة إعطاء معينة» بدون أن تكون سامة للمريض. طبقا لجانب AT يوفر الاختراع الحالي طرق لتحضير مركبات من الاختراع الحالي. طبقا لتجسيد أول؛ يتعلق الاختراع الحالي بطرق لتحضير مركب من الصيغة العامة ]؛ ode] تشتمل الطريقة المذكورة خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة TV
م NH نايا cr كلا حل. ل م Iv التي فيها eA و18 هما حسب التحديد في الصيغة ]» أعلاه» 5 RY هو مجموعة تاركة؛ ليتفاعل مع المركب من الصيغة العامة 178: 0 تع IVa التي فيها يكون 13 حسب التحديد للصيغة العامة of أعلاه؛ ويكون 5 هو بديل يستبدل في تفاعل الاقتران» Jie ذرة <hydrogen أو مجموعة cboronic acid أو مجموعة cboronic ester على سبيل المثال؛ Ye. بذلك يعطي مركب من الصيغة 1: In ١ NH رذ cr كلا 7 صر rR م 1 التي فيها 6A 183 و1807 هم حسب التحديد للصيغة العامة 1؛ أعلاه. طبقا لتجسيد ثان؛ يتعلق الاختراع الحالي Lia بطريقة لتحضير مركب من الصيغة العامة Wield No تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة Ta
Ve 5ج "Om LX 9, rR’ NT
A
Ia أعلاه؛ of التي فيها قط وج حسب التحديد للصيغة العامة ويكون له هو
R* مج R* 2
Rr* ° هم RMR RY حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء؛ “كل أعلاه؛ ويمتل 77 مجموعة تتتقى من: of حسب التحديد للصيغة العامة ¢C(=8)0~(C1-Ce-alkyl) أى ~C(=0)0-(C-Ce-alkyl) «-C(=8)OH «-C(=0)OH
Tb ليتفاعل مع مركب من الصيغة العامة
H,NR? Vs
Ib الحماية ally) بذلك يعطيء أثناء ef 1 حسب التحديد للصيغة العامة RP التي فيها :1 لاختيارية؛ مركب من الصيغة العامة J
R>
HC برت( Lr ملا IN صر 7 : م 1 Yo التي فيها 82 187 و هم حسب التحديد للصيغة العامة ]؛ أعلاه.
\Yo ا طبقا لتجسيد ثالث؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضا بطريقة لتحضير مركب من الصيغة العامة 1 del تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة 11: 5ج NH cr PV, R® N Q? ° 11 التي led 13 وئع هما حسب التحديد الصيغة العامة oT أعلاه؛ ويكون 0 هو مجموعة تاركة يفضل أن يكون Q° هو ذرة thalogen ليتفاعل مع مركب من الصيغة العامة 118: AY ١ 118 التي A led هو حسب التحديد للصيغة العامة dled of ويكون Y هو بديل يستبدل في تفاعل اقتران» مثل مجموعة <boronic acid أو ester من مجموعة cboronic acid على سبيل المثال؛ بذلك يعطى» أثناء إزالة الحماية الاختيارياء مركب من الضيغة العامة 1: Rr H ,C “NH OF 1 بل RN 7 م ١ 1 التي فيها 82 187 و8 هم حسب التحديد للصيغة العامة 1 أعلاه. طبقا لتجسيد رابع؛ يتعلق أيضا الاختراع الحالي بطريقة لتحضير مركب من الصيغة العامة (I أعلاه ؛ تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة VII
أ Cx N 7 ~ 7 كيم صقم م vil التي فيها يكون 13 و هم حسب التحديد للصيغة العامة 1 أعلاه؛ ويكون 0 هو مجموعة 4S) على سبيل المثال ذرة chalogen 5 ليتفاعل مع مركب من الصيغة العامة 18 R’-CH,-NH, VIIa التي فيها يكون 1 حسب التحديد للصيغة العامة 1 ode بذلك ينتج؛ أثناء إزالة الحماية الاختيارياء مركب من الصيغة العامة 1: 5ج H ,C “NH or N بلا Re Ny 7 م ١ ٠ 1 التي فيها ASRS RP هم حسب التحديد للصيغة العامة ]» أعلاه. طبقا لجانب خامس؛ يتعلق Lad الاختراع Jal بطريقة لتحضير مركب من الصيغة العامة wed oJ تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة ٠ العامة VII أ و N 7 > 7 كيم RZ” A VII
لك التي فيها يكون 18 و حسب التحديد للصيغة العامة of أعلاه؛ ويكون '0 هو مجموعة NH, محمية اختياريا. ليتفاعل مع مركب من الصيغة العامة :VIIb O=CHR’ VIIb ° التي فيها يكون 18 حسب التحديد للصيغة العامة 1 أعلاى بذلك يعطىء أثناء إزالة الحماية الاختيارياء مركب من الصيغة العامة 1: rR "Cm cr لا 7 صر = م 1 yo. التي فيها ثب تع As هم حسب التحديد للصيغة العامة 1 أعلاه. طبقا لجانب إضافي؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات وسطية التي تكون مفيدة في تحضير مركبات من الاختراع الحالي من الصيغة العامة oF بالتحديد في الطريقة الموصوفة هنا. بصفة خاصة؛ يوفر ١ لاختراع الحالي مركبات وسطية من الصيغة العامة Ja rR H.C NH 2 Lx SY, RN | A Ia yo التي فيها 83 و18 هما حسب التحديد للصيغة العامة 1» أعلاه؛ وه هو R* فج R* 27 Rr“
YYA
RE حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء؛ يكون “ين كين متئج هم حسب التحديد للصيغة العامة 1 أعلاه؛ ويمثل 7 مجموعة تنتقى من: —~C(=8)0-(C1-Cg-alkyl) أو —C(=0)0-(C1-Ce-alkyl) «-C(=S)OH «-C(=0)OH طبقا لجانب آخر أيضا » يوفر الاختراع الحالي استخدام المركبات الوسطية من الصيغة
Ja العامة © rR
H.C 2° "NH cx 0. تج ONT
A
Ia هما حسب التحديد للصيغة العامة [» أعلاء؛ R75 RY التي فيها يكون يكون له هو
Rr*
RY
R* 2
R* ١ . حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء؛ يكون “كين ثثين “كج مجموعة تنتقى من: 72 Fiat Sled هم حسب التحديد للصيغة العامة ل RY ¢—C(=S)0-(C1-Cg-alkyl) أو —C(=0)0-(C1-Ce-alkyl) -C(=S)OH «-C(=0)OH . Del لتحضير مركب من الصيغة العامة 1 حسب التحديد :1] مركبات وسطية من الصيغة العامة (lad) طبقا لجانب آخر ؛ يوفر الاختراع Vo 5ج - NH cx
RSW «y
Q?
التي فيها يكون 3+ RS حسب التحديد للصيغة العامة 1 أعلاه؛ ويكون Q? هو مجموعة تاركة؛ يفضل أن يكون Q* هو ذرة .halogen طبقا لجانب آخر Lead ؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام المركبات الوسطية من الصيغة العامة ]1: IN NH \ or كملا RN 4 I 2 II التي فيها يكون 13 RY حسب التحديد للصيغة العامة ]» أعلاه»؛ ويكون QF هو مجموعة تاركة؛ يفضل أن يكون Q* هو ذرة ¢halogen لتحضير مركب من الصيغة العامة | حسب التحديد أعلاه . ١ طبقا لجانب آخر أيضا ٠ يوفر الاختراع الحالي مركبات من الصيغة العامة TV 8 H On NH Lx; ل RN 7 A 1 التي led يكون A رع حسب التحديد في الصيغة العامة ode (I ويكون RY هو مجموعة تاركة. Vo طبقا لجانب آخر » يوفر الاختراع الحالي استخدام المركبات الوسطية من الصيغة العامة Iv
١8 8
H ,C NH cr حل. Nd
LD
A
Iv أعلاه؛ ويكون 183 هو مجموعة of هم حسب التحديد للصيغة العامة R® 5A التي فيها يكون تاركة؛ لتحضير مركب من الصيغة العامة 1 حسب التحديد أعلاه.
VT طبقا لجانب إضافي؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات وسطية من الصيغة العامة ° a
LF
نملا RN 7 م vil NH, أعلاه؛ ويمتل 0 مجموعة oI التي فيها يكون 8؛ و13 حسب التحديد للصيغة العامة محمية اختياريا أو مجموعة تاركة. طبقا لجانب آخر أيضا » يوفر الاختراع الحالي استخدام المركبات الوسطية من الصيغة Vs :1711 العامة أ و تي 3ج م VII NH) مجموعة 0! diary أعلاه؛ of حسب التحديد للصيغة العامة RY 5A التي فيها يكون محمية اختياريا أو مجموعة تاركة؛ ٠ حسب التحديد أعلاه. I لتحضير مركب من الصيغة العامة
١٠١ يدرج الجدول التالي الاختصارات المستخدمة في هذه الفقرة» وفي قسم الأمثلة. لس ا ا ew 1-Ethyl-3-(3-dimethyllaminopropyl)carbodiimide
N,N-diisopropylethylamine DIPEA
N,N-Dimethylformamide
Dimethyl sulfoxide DMSO
Dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene|palladium(II) Pd(dppf)Cl, i obi 3 حص عي ot 0 ين on N-methylpyrrolidinone Potassium peroxymonosulfate تحليل كروماتوجرافي سائل فائق الأداء UPLC تخليق مركبات من الصيغة العامة 1 من الاختراع الحالي أعلاه؛ (I تع تع لهم المعاني المعطاة للصيغة العامة <A يمثلان مجموعات تاركة ؛و 0 R* ° محمية اختياريا أو مجموعة تاركة. NH, مجموعة Jie Q' ذرة Jie halogen إن أمثلة على مجموعات تاركة نموذجية تتضمن لكن بدون تحديد ذرات 1 0 ¢) صفرء Ap يكون Cua) أو مجموعات مع iodine أو bromine <chlorine مجموعة triflate- أو «methylsulfonyl مجموعة Jia ويتحدد 185 للصيغة العامة 1 أعلاه) -nonaflate- ل
VEY a’ Q' a’ a’ ذه LX) م 0 — LX مل rR Nd REN wd rR’ يي X iX a’ vill A vil A 1 0 ‘
L NH ب H Ni سس = N oF oF 0 or 3 A 8 يي vi لا a’ wv A 0 0 0
Nn ا NH ضعبو — LX ب 7 ب ب i N AN 7 2 يي 7 5 A الا 1 Qo’ I A برنامج ئس او تج RY (R® يمكن تحويل الطرق المتمثلة في البرامج التي تسمح بتغيرات لأجل وم عند كل مرحلة QQ! كع RY (BR وه أثناء التخليق. يمكن تحويل الأجزاء الوظيفية مناسبة من التخليق. لتخليق المركبات المستهدفة. Loaf علاوة على هذاء تستخدم طرق أخرى متاحة تجاريا أو يمكن تخليقها طبقا للإجراءات المعروفة X قد تكون المركبات من الصيغة للشخص الماهر في الفنء على سبيل المثال تطبيق الإجراءات الموصوفة في براءة الويبو
NV VAY EAD
أو 111 بواسطة VIX إدخال مجموعة تاركة © في المركبات من الصيغة العامة (Kay ٠
I أو VIX إجراءات معروفة للشخص الماهر في الفن لإعطاء مركبات من الصيغة العامة
N- مثل halogenation كاشفة Jase باستخدام halogens كمثال» يمكن إدخال
N-chlorosuccinimide أو «(NBS) N-bromosuccinimide «NIS) iodosuccinimide «1-methylpyrrolidin-2-one أو N,N-dimethylformamide Jw خامل cule في «(NCS)
VEY
على سبيل المثال» عند درجات حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى نقطة غليان المذيب؛ على سبيل المثال. أو ]1711 يمكن إنتاجها من المركبات من الصيغة IV (J إن المركبات من الصيغة العامة
A led خلال تفاعل اقتران بين العامل الكاشف من الصيغة م-7؛ التي IX أو 57 dl العامة مجموعة وظيفية مناسبة بواسطتها يمكن نقل المجموعة م إلى Jia يتحدد أعلاه ولا 0 إن أمثلة على IX أو VT من المركبات من الصيغة carbon المجموعة © التي تحمل ذرة esters أى «boronic acids A-B(OH), تتضمن A-Y مجموعات وظيفية مناسبة لأجل ل في تجرى تفاعلات الاقتران المذكورة في وجود حفازات boronic acids A-B(OC;-Ce-alkyl), من Palladium (I) acetate مثل «palladium مناسبة؛» مثل « حفازات تعتمد على bis(triphenylphosphine)-palladium (II) ctetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) ٠
Asay (1,1,-bis(diphenylphosphino) ferrocene)-dichloropalladium (IT) 0 chloride triphenylphosphine أو P(oTol)3 «Jia «phosphines إضافة مناسبة اختيارياء مثل؛ sodium 2-methylpropan-2- ¢potassium carbonate « Jie واختياريا مع قواعد مناسبة؛ cule في 6 potassium phosphate 0 tetrabutylammonium fluoride عتمم tetrahydrofuran «(fie مناسب؛ 10° إن أمثلة تفاعلات الاقتران هذه قد تتشكل في textbook entitled “Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Armin عل Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor) September 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6. من المركبات من الصيغة VID أو 111 eID ©] يمكن إنتاج المركبات من الصيغة العامة Y.
Y-R3 أو 1 خلال تفاعل الاقتران باستخدام عامل كاشف من الصيغة 71 VV العامة التي فيها يتحدد 13 أعلاه ويمثل 7 مجموعة وظيفية مناسبة بواسطتها يمكن نقل المجموعة أو 17111. تعطى أمثلة VI V dV من مركبات من الصيغة carbon يحمل ذرة RY إلى 3 على مجموعات وظيفية مناسبة 7 للاستخدام في تفاعلات اقتران التفاعلات أعلاه لتحضير
IX أو VT مركبات من الصيغة العامة ]» 17 أو ]1711 من المركبات من الصيغة العامة ٠
Vee
Sonogashira تفاعلات اقتران Jie تفاعلات اقتران محفزةٍ بفلز OEY) تتضمن تفاعلات calkene لإدخال alkenes مع Heck إن تفاعلات الاقتران «alkyne لأجل إدخال alkynes مع .amine لإدخال amines مع Hartwig Buchwald تفاعلات اقتران الذي يزال بواسطة قواعد مناسبة؛ على aes hydrogen 713 قد يمتل أيضا في عند tetrahydrofuran أى DMSO (Jie في مذيب مناسب؛ ¢sodium hydride سبيل المثال © درجات حرارة تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى نقطة الغليان. يمكن استخدام مواد محبة للنواة يحمل carbon anion أو thiolates «alkoxides أولية أو ثانوية» amines «ie الناتجة؛ SVL ov dV في مركبات من الصيغة العامة RYT استخدامها لاستبدال (Sa مجموعات أو مجموعات متصلة مع ذرة thioethers ثانوية أو تالثي عط amines لإضافة 1
VIL أو 111 CIT »] لإعطاء مركبات من الصيغة العامة carbon ٠ amines المحتوية على VII أو 11] «II »] يمكن أيضا بناء المركبات من الصيغة العامة في وجود حفازات Ullmann بواسطة تفاعلات اقتران نوع thioether أو ethers أولية أو ثانوية في وجود قاعدة مناسبة؛ copper(Il)diacetate Jie copper حفازات تعتمد على (fie مناسبة؛» بالبدء من المركبات من الصيغة العامة 17 77 71 أو 1 التي caesium carbonate ؛» Jia chlorine 3 bromine iodine على سبيل المثال» ذرة ASHE مجموعة Jing R3 led ١ phenyl أى N,N-dimethylglycine Jie اختياريا» يمكن إضافة مركبات ترابطية مناسبة .hydrogen pyrrolidin-2-ylphosphonate في حالة أن يمتل '0 مجموعة تاركة؛ يمكن تحقيق إدخال مجموعة 85-0117 بواسطة أو 16 مثلا بالتفاعل مع IX VII VIT استبدال محب للنواة من أو في مركبات من الصيغة يتتتدوته.-قع 5 مناسبة في وجود قاعدة مناسبة؛ متل 0101/8 في مذيب مناسب مثل ٠٠ أو 1-0080:7110117:011010-2-08؛ عند درجة حرارة تتراوح من درجة N,N-dimethylformamide
VI أو 17 IV I من الصيغة العامة amines حرارة الغرفة إلى نقطة غليان المذيب لإعطاء في حالة أن يمتل '0 مجموعة تاركة؛ يمكن تحقيق إدخال مجموعة 85-0112 في تفاعل amines مع X أو IX «VIL (VIL الاقتران الذي فيه يتفاعل '© في المركبات من الصيغة على سبيل BINAP 5 02058 مناسبة اختياريا في وجود حفاز مناسب؛ مثل RS-CHy-NHp Yo (Jie في مذيب مناسب»؛ sodium tert-butylate المثال؛ اختياريا مع قاعدة مناسبة؛ مثل؛
Véo من الصيغة amines لإعطاء 1-methylpyrrolidin-2-one أو N,N-dimethylformamide
VI أو 1 1177 I العامة RS. محمية اختيارياء يمكن تحقيق إدخال مجموعة NH مجموعة 0! Jin في حالة أن اختزالية باستخدام amination 2؛ بعد إزالة حماية مجموعة 2 بواسطة تفاعل sodium عامل اختزال مناسب؛ على سبيل المثال «O=CHR® من الصيغة aldehyde © في مذيب مناسب sodium cyanoborohydride أو tris(acetato-kappaO)(hydrido)borate عند درجات حرارة تفاعل تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى نقطة الغليان acetic acid «Jie
VI 7ت (IV كل 11ل ol يمكن اختياريا تعديل المواد المتخلفة في المركبات من الصيغة oxidization إلى thioethers أو . على سبيل المثال يمكن إخضاع IX VID VII ٠ أو oxone ¢3-chlorobenzenecarboperoxoic acid مثل oxidation باستخدام عوامل كاشفة على التوالي. cacetone أو dichloromethane Jie Ala في مذيبات dimethyldioxirane للمركبات المذكورة من قبل oxidation اعتمادا على نسبة الكيمياء العنصرية لعامل كاشف أو خلطات من ذلك. sulfones أو sulfoxides سنحصل على تحويل المركبات من الصيغة 1 من الاختراع الحالي إلى أي ملح حسب (Say إضافة لذلك؛ yo الوصف هناء بواسطة أي طريقة معروفة للشخص الماهر في الفن. بطريقة مشابهة؛ يمكن بواسطة أي طريقة On تحويل أي ملح من مركب الصيغة 1 من الاختراع الحالي إلى مركب معروفة للشخص الماهر في الفن. إن i) إن المركبات والمركبات الوسطية الناتجة طبقا للطرق من الاختراع قد تتطلب المركبات العضوية معروف للشخص الماهر في الفن وقد يكون هناك عدة طرق لتنقية AEST في بعض الحالات؛ قد لا تكون التتقية ضرورية. في بعض الحالات؛ قد Alle) المركبات تنقى المركبات بواسطة التبلور. في بعض الحالات» قد تزال الشوائب بالتقليب باستخدام مذيب مناسب. في بعض الحالات؛ قد تتقى المركبات بواسطة تحليل كروماتوجرافي» بالتحديد تحليل
Mia مسبقة التعبأة» silica كروماتوجرافي وميضي؛ باستخدام على سبيل المثال خرطوشة هلام في اتحاد مع نظام Flash 11112 silica هلام 0 Tsolute® Flash silica متل هلام Separtis *؟ من ومواد (Biotage) Isolera أو نظام Flashmaster II (Separtis) Jue كروماتوجرافي مناسب في بعض الحالات؛ قد methanol [DCM أو BtOAc [hexane تدرجات من «(Jie تصفية
Vet تحضيري باستخدام؛ على سبيل المثال؛ جهاز تنقية HPLC تنقى المركبات بواسطة تحليل بالرش ionisation ALS بكاشف مصفوفة صمام ثنائي و/أو مقياس طيف jess Waters الكهربي في مسار التفاعل في اتحاد مع عمود طور معكوس مسبق التعبأة مناسب ومواد قد يحتوي على مواد إضافة مثل 3 acetonitriles ؛ تدرجات من ماء Jie تصفية . ماثي ammonia أو formic acid «trifluoroacetic acid ~~ © الأمثلة تحليلي كما يلي: UPLC-MS يتم وقياس طيف كثلة PDA مع كاشف UPLC Acquity (Waters) النظام: :A الطريقة درجة الحرارة: tae 560 X 7,١ ميكرومتر ١١ Acquity BEH C18 العمود «Waters ZQ مستوى متدرج: ¢acetonitrile :B المذيب ¢formic acid To) + ماء tA المذيب ؛ةيوثم٠١ 0٠ ملليلتر/ دقيقة؛ حجم ١,8 دقيقة)؛ التدفق: + 2) A 1) > دقيقة) ),1) ALY سه A 134
PDA مجم “*/ مليلتر)؛ الكشف: مدى فحص ١ ميكرولتر (تركيز العينة ١ الحقن: نانومتر- مثبت 5 )+( 81ت مدى الفخحص ١3خ ول 50-7٠ عموما: تجرى كل التفاعلات تحت جو 00800 في مذيبات مزالة الغاز ما لم يذكر خلاف ذلك. Vo 1 مثال 1-({6-[(2E/Z)-But-2-en-2-yl]-3- [4-(2-cyclopropyl-1 H-imidazol-5-yl)phenyl] imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol o
OH
PN AN
“4 ار x x ae EV,0 oe .تحت إشعاع ميكروويف . خليط ةيوئم٠٠١ de يقلب X. 1-({6-chloro-3-[4-(2- cyclopropyl-1H-imidazol-5- جزيء جرامي) Se NY) المحضر طبقا yl)phenyl] imidazofl 2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2- methylpropan-2-ol _ملليلتر ٠,١. «(2E/Z)-but-2-en-2-ylboronic acid مجم EV,¥ 8 للمثال الوسطي
يز 7١4. n-propanol _ميكرولتر 011010-2-018 01انيا1-0:6؛ VIA _ميكرولتر من محلول potassium carbonate مائي 7 جزيئي ٠,47 (aba مجم ctriphenylphosphine و Y,4 مجم .bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride يزال المذيب وتتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء ¥ Yo, مجم (740) من مركبات العنوان. (4H), 1.15 (6H), 1.72 (3H), 1.93 (1H), 2.05 ° 0.81-0.91 حة (DMSO-d6): 1111118 (3H), 3.13+3.26 (2H), 4.75+4.77 (1H), 5.73 (1H), 6.16+6.18 (1H), 6.75 (1H), (1H), 7.65+7.76 (2H), 7.90+7.95 (1H), 8.06+8.14 (2H), 11.79+12.09 (1H) 7.19+7.45 ppm. المثال الوسطي la 1-({6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1 H-imidazol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2- Ye b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol OH X or rp a SN cl St J NH No يقلب عند 45 “مئوية VY sad ساعة خليط يشمل ٠0٠0 مجم ( 51١ مللي جزيء جرامي) 1-[(6-chloro -3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino] -2-methylpropan-2-ol ١ المحضر طبقا للمثال الوسطي 1١ «lb مجم [4-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-5- cyl)phenyl]boronic acid المحضر طبقا للمثال YoU 4 asl! مجم -,1,1( <bis(diphenylphosphino)ferrocene)-dichloropalladium (I) 7 . ملليلتر محلول tribasic potassium phosphate مائي جزيئي جرامي و 8,7 ملليلتر tetrahydrofuran يضاف ماء ويستخلص الخليط مع ethyl acetate وامصفطاء. تغسل الطبقة العضوية مع Ye محلول ملحي وتجفف فوق sulfate 00:70. بعد الترشيح وإزالة المذيب تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء Yeo مجم )¥ ¢ %( من مركب العنوان . المثال الوسطي 1b 1-[(6-Chloro-3-iodoimidazo[ 1,2-b]pyridazin-8 -yl)amino]-2-methylpropan-2-ol
YEA ar NH
Bestag i
LR
8-bromo-6-chloro-3- جم (32,350 مللي جزيء جرامي) LY إلى محلول من 11,27 ملليلتر Y¢ المحضر طبقا للمثال الوسطي 12 في jodoimidazo[1,2-blpyridazine ويقلب الخليط عند 1-amino-2-methylpropan-2-ol يضاف 58 مجم dimethylformamide .methanol 5 dichloromethane ويستخلص الخليط مع cle 460مثوية طوال الليل. يضاف 0 بعد الترشيح وإزالة المذيب تنقى sodium sulfate يغسل الطور العضوي مع ماء ويجفف فوق المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء 1448 مجم )7110( من مركب العنوان. 16 المثال الوسطي 3-Bromo-6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine i o ‘ _N
Bev ب" SR ٠١ مللي جزيء EV) جم ٠ تكثيف البخار لمدة 7 ساعات خليط يشمل sale] يسخن مع المحضر طبقا للإجراء الموصوف 8-bromo-6-chloroimidazo [1,2-blpyridazine جرامي) N- جم 10 (Yoo ١7/787154 (براءة الويبو ٠٠ 1/7/8177 في براءة الإختراع الأمريكية .trichloromethane مركز و١ لتر hydrochloric acid من الوزن Le ciodosuccinimide ويستمر التسخين لمدة ؟ ساعات إضاقية. تزال المادة N-iodosuccinimide جم ٠١ يضاف ٠ عياري؛ محلول ملحي ١ sodium hydroxide المترسبة وتغسل المادة المرشحة مع محلول ونقلب diisopropyl ether المذيب يضاف Alls بعد الترشيح sodium sulfate وتجفف فوق طوال الليل. تزال المادة المترسبة بالترشيح وتجفف لإعطاء TY المادة المتخلفة عند جم (747) من مركب العنوان. 1 1d المثال الوسطي _ ٠ 2-Cyclopropyl-5-[4-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1H- imidazole
٠ % — 3 ااا َه مللي جزيء جرامي) ١10( جم ١ لمدة ؛ ساعات خليط يشمل LAL Ye يقلب عند (le المحضر طبقا للمثال الوسطي 5-(4-bromophenyl)-2- cyclopropyl-1H-imidazole م جم (4444555 5 -octamethyl-2,2-bi-1,3,2-dioxaborolane جم 1,4 tris- را جم «dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphine © و7797 _ملليلتر potassium acetate جم YV,© «(dibenzylidenacetone)-dipalladium(0) ١ hydrochloric acid 5 ethyl acetate بعد التبريد إلى 77"مثوية؛ يضاف .1.4-dioxane محلول Jo ةفاضإب 8 Jd الهيدروجيني ON) bam جزيئي جرامي تغسل الطبقة العضوية مع محلول ethyl acetate يستخلص الخليط مع sodium hydroxide المذيب تنقى المادة المتخلفة بواسطة Alls بعد الترشيح sodium sulfate ملحي وتجفف فوق ٠ من مركب العنوان. (AY) التبلور لإعطاء 77,5 جم 16 المثال الوسطي 5-(4-Bromophenyl)-2-cyclopropyl-1H-imidazole 1 :
Br 7 — 9 ay A 2-bromo-1-(4- (ba مللي جزيء ٠ ( جم A إلى محلول من Vo «aleay NV, N-dimethylformamide Al Y sd bromophenyl)ethanone potassium carbonate جم YYY,A <cyclopropanecarboximidamide hydrochloride ويقلب الخليط عند ؟؟"مئوية طوال الليل. بعد إزالة المذيبء يضاف ماء ويستخلص الخليط مع بعد sodium sulfate تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي وتجفف فوق ethyl acetate جم )100( من 47,١ المتخلفة بواسطة التبلور لإعطاء sald) الترشيح وإزالة المذيب تنقى ٠ مركب العنوان.
١ Oa 2 مثال 1-({3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5 -yl)phenyl]-6-[(1E/Z)-prop-1-en-1- yl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol
OH OH
TC, C, ry av a SN { Se { /~NH / NH 2 1-({6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl ميكرو جزيء جرامي) ١١7( يتم تحويل 8 مجم ° -1H-imidazol-5-yl) phenyl] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan- (1E/Z)-prop-1-en-1- بالتشابه مع مثال 1 باستخدام Ta المحضر طبقا للمثال الوسطي 2-01 ؟ مجم ) الا 0 من مركبات العنوان. 6,١1 لإعطاء بعد التفاعل والتتقية ylboronic acid 1117718 (DMSO-d6): دة 0.81-0.93 (4H), 1.16 (6H), 1.83-1.98 (4H), 3:13+3.26 (2H), 4.76 (1H), 6.34-6.46 (2H), 6.59-6.78 (2H), 7.19+7.45 (1H), 7.66+7.76 (2H), ٠ 7.85+7.91 (1H), 8.08+8.15 (2H), 11.79+12.11 (1H) ppm. 3 مثال 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl] -N-isobutyl-6-(pyridin-4- yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
C, C, oy. Zz =N cl لاني / x SN ب اس No» لاخر / NH
NF NF
L Lo 6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H- ميكرو جزيء جرامي) ١ ¥) مجم 5٠0 يتم تحويل 2م سنا 11-1801 [1لإصعدام( 100140201-5-71 المحضر طبقا ]1 ,2-b]pyridazin-8-amine لإعطاء بعد pyridin-4-ylboronic acid للمثال الوسطي 38 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام . مجم ) أ %( من مركب العنوان ٠ التفاعل والتنقية
Ve)
H-NMR (DMSO-d6): 8= 0.82-0.91 (4H), 0.94 (6H), 1.94 (1H), 2.04 (1H), 3.26 (2H), 6.74 (1H), 7.49 (1H), 7.68 (1H), 7.82 (2H), 7.98 (1H), 8.05 (2H), 8.16 (2H), 8.72 (2H), 11.82+12.13 (1H) ppm. 3a المثال الوسطي 6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl] -N-isobutylimidazo[1,2- ° b]pyridazin-8-amine
T,
X Lr
NH a SN { on cl ايد ! / NH
A
6-chloro-3-iodo-N- ميكرو جزيء جرامي) OVe) مجم ٠ يتم تحويل للمثال الوسطي 0 بالتشابه مع la المحضر isobutylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine مجم (49 7) من مركب العنوان. ١6 المثال الوسطي 18 لإعطاء بعد التفاعل والتتقية ٠ 3b المتال الوسطي 6-Chloro-3-iodo-N-isobutylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
Br 00 — 3 <> كلا ry 0-07 1 y Sf 8-bromo-6-chloro-3- ميكرو جزيء جرامي) 8 A) مجم ٠ يتم تحويل المحضر طبقًا للمثال الوسطي 16 بالتشابه مع المثال iodoimidazo[1,2-b]pyridazine ٠ لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 1848 مجم 2-methylpropan-1-amine الوسطي 15 باستخدام من مركب العنوان. (£47) 4 مثال 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-(pyridin-4-y1)-N-[(285)- tetrahydrofuran-2-ylmethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Ye.
زا {pb {Lp NH i or ZN ايج << يه لادان لا ال-7 الث 5 يتم تحويل On مجم )0 ١١ ميكرو جزيء جرامي) 6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H- imidazol-5-yl) phenyl]-N-[(2S)-tetrahydrofuran-2-yl methyl] imidazo [1,2-b] pyridazin-8-amine المحضر Jill Wil الوسطي da بالتشابه مع مثال 1 باستخدام pyridin-4-ylboronic acid © لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 8,8 A) pas %( من مركب العنوان. 1H-NMR (CDCl3): 8= 1.01-1.12 (4H), 1.73 (1H), 1.95 (2H), 2.09 (2H), 3.44 (1H), (1H), 3.78 (1H), 3.92 (1H), 4.21 (1H), 6.50 (1H), 7.21 (1H), 7.70 (2H), 7.74 3.53 (1H), 7.85 (2H), 8.07 (2H), 8.17 (1H), 8.63 (2H) ppm. المثال الوسطي 4a 6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1 H-imidazol-5-yl)phenyl]-N-[(2S)-tetrahydrofuran-2- ٠١ ylmethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine صب {b SH i ry { "لين ل SH اا صر LI J NH No يتم تحويل ١ مجم )¥ )1 ميكرو جزيء جرامي) 6-chloro-3-iodo-N-[(28)- tetrahydrofuran-2-ylmethyllimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine المحضر طبقا Jill Vo الوسطي 4b بالتشابه مع المثال الوسطي la لإعطاء بعد التفاعل والتتقية VIA مجم )762( من مركب العنوان. المثال الوسطي 4b
١٠ 6-Chloro-3-iodo-N-[(2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-8- amine §:
Br 8
ZN SNH
يو 0 Jor ! cl Sf 8-bromo-6-chloro-3- يتم تحويل 86 مجم (1,40 مللي جزيء جرامي) للمثال الوسطي 16 بالتشابه مع المثال Wh المحضر iodoimidazo[1,2-blpyridazine © لإعطاء بعد التفاعل 1-[(28)-tetrahydrofuran-2-yllmethanamine باستخدام 1b الوسطي مجم )£98( من مركب العنوان. 49١ والتتقية 5 مثال 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-(pyridin-4-y1)-N-[(2R)- tetrahydrofuran-2-ylmethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Ye
TC TC
NH NH ry ANN cl SN 7 ٍ <> Sy-N ب No / NH / NH 6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H- مجم )110 ميكرو جزيء جرامي) 5٠ يتم تحويل imidazol-5-yl)phenyl] -N-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin pyridin-4- المحضر طبقا للمثال الوسطي 55 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام -8-amine مجم (711) من مركب العنوان. 7,١ لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ylboronic acid ٠ 111711 (CDCl3): &= 1.01-1.12 (4H), 1.73 (1H), 1.95 (2H), 2.09 (2H), 3.44 (1H), 3.53 (1H), 3.78 (1H), 3.92 (1H), 4.21 (1H), 6.50 (1H), 7.21 (1H), 7.70 (2H), 7.74 (1H), 7.85 (2H), 8.07 (2H), 8.17 (1H), 8.63 (2H) ppm. 5a المثال الوسطي 6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-N-[(2R)-tetrahydrofuran-2- ~~ ٠ ylmethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
١ فب NH ب oN {
AN
اد اه : J NH
No 6-chloro-3-iodo-N-[(2R)- ميكرو جزيء جرامي) 1 oY) مجم YEV يتم تحويل المحضر طبقا للمثال tetrahydrofuran-2-ylmethyllimidazo[l ,2-b]pyridazin-8-amine )7275( مجم ١١ بالتشابه مع المثال الوسطي 18 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 5b الوسطي من مركب العنوان. © 5b المتال الوسطي 6-Chloro-3-iodo-N-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]imidazo [1,2-b]pyridazin-8- amine م Br ZN NH يه LE Jou cl Se 8-bromo-6-chloro-3- مللي جزيء جرامي) ViEv) مجم Onn يتم تحويل Ve مع المثال alll 1c للمثال الوسطي lida المحضر iodoimidazo[1,2-b]pyridazine لإعطاء بعد التفاعل 1-[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylJmethanamine باستخدام 1b الوسطي من مركب العنوان. (LAY) مجم OV والتنقية 6 مثال 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5 -yl)phenyl]-6-(4-fluorophenyl)-N-(3,3,3- \o trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8 -amine
Yoo
FS 21 إل ا
NH NH ry ZZ لا or SN { تاي و {
F
/ “NH / NH
No No 6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H- ميكرو جزيء جرامي) ٠ ( يتم تحويل 56 مجم imidazol-5-y1) phenyl]-N-(3,3,3-trifluoropropyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine (4-fluorophenyl)boronic المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام من مركب العنوان. (FV) لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 7,1 مجم acid © 111-1117 (CDCl3): 8= 0.97-1.09 (4H), 2.00 (2H), 2.59 (2H), 3.73 (2H), 5.97 (1H), 6.37 (1H), 7.14-7.26 (3H), 7.75-7.84 (3H), 7.96 (2H), 8.13 (2H) ppm. 6a المثال الوسطي 6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-5 -yDphenyl]-N-(3,3,3-trifluoropropyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Ve
F
F
تي NH
NH — sa WN {
Lr cl اي : J NH
No 6-chloro-3-iodo-N-(3,33- ميكرو جزيء جرامي) A£0) مجم 7١0 يتم تحويل 65 الوسطي Jil المحضر طبقا trifluoropropyl)imidazof1,2-b]pyridazin-8-amine من مركب العنوان. (FON) مجم 77١ بعد التفاعل والتتقية la بالتشابه مع المثال الوسطي 65 المثال الوسطي ٠ 6-Chloro-3-iodo-N-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-8 -amine
Yel cf
Br ام ZN NH ep
LX Jor ! cl Sf 8-bromo-6-chloro-3- يتم تحويل 1,171 جم )0.87 مللي جزيء جرامي) بالتشابه_ مع المثال Ic للمثال الوسطي Wh المحضر iodoimidazo[l,2-b]pyridazine ١,578 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 3,33-trifluoropropan-l-amine باستخدام 1b الوسطي من مركب العنوان. (AVE) جم ٠ 7 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH OH
TC, T, rye a or SN { — SN {
F
Sb © b 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) AE) مجم VT يتم تحويل Ye methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl )4- مثال 1 باستخدام ae الوسطي 8 بالتشابه Jal المحضر طبقا benzamide من مركب (AF) مجم 75,١7 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية fluorophenylboronic acid العنوان. IH-NMR (CDCI3/CD30D): دة 0.61 (2H), 0.86 (2H), 1.37 (6H), 2.47 (3H), 2.88 1° (1H), 3.33 (2H), 6.38 (1H), 7.13 (2H), 7.39 (1H), 7.69 (1H), 7.83-7.91 (3H), 7.94 (1H) ppm.
Ta المثال الوسطي 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)aminoJimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-
N-cyclopropyl-2-methylbenzamide Ye.
١٠
OH
OH C, 1 10
NH NW oy — © ا cl Swf
I H
0 ا 1-[(6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b] مجم (1,51 مللي جزيء جرامي) ١0٠0 يتم تحويل المحضر طبقا للمثال الوسطي 15 بالتشابه pyridazin-8-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- باستخدام la مع المثال الوسطي لإعطاء بعد التفاعل 7b المحضر طبقا للمثال الوسطي dioxaborolan-2-yl)benzamide © من مركب العنوان. (ZT) مجم 7١8 والتتقية 75 المثال الوسطي
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide 0 0
Og H py 4-bromo-N-cyclopropyl-2- جزيء جرامي) Vor Y) محلول من 7160 جم J) Ye ةيوئم*7١ عند dioxane لتر Y في 7c المحضر طبقا للمثال الوسطي methylbenzamide 2-dicyclohexylphosphino- جم 14,0 «bis-(pinacolato)-diboron يضاف 90 جم tris- و3,77 جم potassium acetate جم 150 2'4'6triisopropylbiphenyl ويعاد تكثيف بخار الخليط لمدة ست ساعات. بعد (dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) دقيقة. يغسل الطور ١١ ويقلب الخليط لمدة ethyl acetate 5 slo التبريد إلى ١7"”مثوية يضاف ٠ يرشح ويتبخر. تتقى المادة المتخلفة بواسطة csodium sulfate العضوي مع ماء؛ يجفف فوق تحليل كروماتوجرافي لإعطاء 708 جم )£07( من مركب العنوان. "H-NMR (300 MHz, ة :يفط = 0.59 (2H), 0.85 (2H), 1.33 (6H), 2.41 (3H), 2.87 (1H), 5.94 (1H), 7.28 (1H), 7.60 (1H), 7.63 (1H) ppm.
Te المثال الوسطي ٠ 4-Bromo-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
٠١ 9 00ل H Br 4-bromo-2-methylbenzoic acid جزيء جرامي) VE) إلى محلول مقلب من 700 جم cyclopropanamine جم Y4,7 يضاف 435°YY عند dichloromethane في 8,4 لتر بعد التقليب طوال الليل؛ يغسل المحلول مع ماء ويستخلص الطور المائي (EDC جم YY 0,45 ترشح «sodium sulfate لأطوار العضوية المتحدة فوق ١ تجفف .dichloromethane مع © ترشح؛ تغسل وتجفف بالشفط «diisopropyl ether وتتبخر. تسحق المادة الصلبة المتبقية مع جم (777) من مركب العنوان. ٠ لإنتاج 8 مثال 1-({3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-(4-fluorophenyl)imidazo[ 1,2- b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol Ya
OH OH rr av or SN { انمرح {
F
J NH J NH
No No 1-({6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl- ميكرو جزيء جرامي) V1) مجم ١٠٠ يتم تحويل 1H-imidazol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-b] pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2- مثال 1 باستخدام ae المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه ol لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 9,؛ مجم (771) من مركب (4-fluorophenyl)boronic acid ٠ العنوان. IH-NMR (DMSO-d6): حة 0.80-0.94 (4H), 1.18 (6H), 1.93 (1H), 3.39 (2H), 4.79 (1H), 6.77 (1H), 6.86 (1H), 7.21+7.48 (1H), 7.85 (2H), 7.70+7.81 (2H), 7.94+7.99 (1H), 8.06-8.24 (4H), 11.81+12.12 (1H) ppm. 9 مثال | ٠ 1-({3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b] pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2-ol
١4
OH OH ry a) or SN § NW §
N ~ gy NH / NH
No No 1-({6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl ميكرو جزيء جرامي) ١١7( مجم £V,0 يتم تحويل -1H-imidazol-5-yl)phenyl] imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2- pyridin-4-ylboronic باستخدام 1 Jie بالتشابه مع 1a المحضر طبقا للمثال الوسطي ol مجم (777) من مركب العنوان. ١7,2 ينمه لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ©
IH-NMR (DMSO-d6): حة 0.82-0.92 (4H), 1.19 (6H), 1.93 (1H), 3.42 (2H), 4.79 (IH), 6.89 (1H), 7.01 (1H), 7.22+7.49 (1H), 7.72+7.83 (2H), 7.97-8.08 (3H), 8.15+8.23 (2H), 8.73 (2H), 7.82+12.13 (1H) ppm. مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) Ye amino Jimidazo|1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide 2 ب F N A
NH
NH
NN
3 22
Cc” كم ات تل 7 \
N-N_ a حر oH 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) يتم تحويل 50 مجم )3 ميكرو جزيء جرامي) المحضر amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl benzamide 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl- طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام ١ مجم (7171) من V,Y لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole مركب العنوان.
٠ 117018 (CDCl3): 5= 0.64 (2H), 0.90 (2H), 2.52 (3H), 2.58 (2H), 2.93 (1H), 3.72 (2H), 4.20 (3H), 5.95 (1H), 6.01 (1H), 6.28 (1H), 6.66 (1H), 7.42 (1H), 7.55 (1H), 7.79 (1H), 7.85 (1H), 7.89 (1H) ppm. 10a المثال الوسطي 4-{6-Chloro-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazof1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N- ° cyclopropyl-2-methylbenzamide
F
F
“N
F 1 NH ام 26
NH oN ب av LT EN 6-chloro-3-iodo-N-(3,3,3- مللي جزيء جرامي) 1,YA) يتم تحويل 59060 مجم 6b المحضر طبقا للمتال الوسطي trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- مع مثال 8 باستخدام alah ٠ لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 14 مجم (7725) من مركب dioxaborolan-2-yl)benzamide العنوان. 11 مثال 3-(3-Amino-1H-indazol-6-y1)-N-isobutyl-6-phenylimidazo[1 ,2-b]pyridazin-8-amine
TC, To ar AN بن oY,
Foon Ny NH, yo 2-fluoro-4-[8-(isobutylamino) - ميكرو جزيء جرامي) V13) إلى محلول من £7 مجم 118 المحضر طبقا للمثال الوسطي 6-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzonitrile ويسخن الخليط عند hydrazine hydrate يضاف 777 ميكرولتر n-butanol ملليلتر Y,0 في Y1,0 وتجفف لإعطاء 2-propanol طوال الليل. ترشح المادة المترسبة؛ تغسل مع 4953) Ve ٠ مجم (%eY) من مركب العنوان.
ّ ١١١ 11111117 (DMSO-d6): &= 0.94 (6H), 2.04 (1H), 3.26 (2H), 5.33 (2H), 6.63 (1H), 7.46-7.58 (5H), 7.74 (1H), 8.00 (1H), 8.07 (2H), 8.38 (1H), 11.53 (1H) ppm. 118 المتال الوسطي 2-Fluoro-4-[8-(isobutylamino)-6-phenylimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl]benzonitrile ry ZN =N cl “5 -— SN ;
Foon Fen oo 4-[6-chloro-8-(isobutylamino) ميكرو جزيء جرامي) YAY) مجم ٠٠١ يتم تحويل 116 المحضر طبقا للمثال الوسطي 1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile لإعطاء بعد التفاعل والتنقية £9 مجم phenylboronic acid بالتشابه مع مثال 1 باستخدام )£ 7¢( من مركب العنوان. ٠ المثال الوسطي 11b 4-[6-Chloro-8-(isobutylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl] -2-fluorobenzonitrile he C,
NH ry
AN, TT ال LE 5
F CN
6-Chloro-3-iodo-N- مللي جزيء جرامي) VEY) يتم تحويل 6 مجم بالتشابه مع 3b المحضر طبقا للمثال الوسطي isobutylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine لإعطاء بعد التفاعل (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid المثال الوسطي 18 باستخدام ٠ مجم (4 4 7) من مركب العنوان. 7١١ والتنقية 12 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenylimidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide iy
OH OH ry NN or Sn { -— لايد > p
N N oO H 0 H 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- مجم ) 4 ميكرو جزيء جرامي) YOu يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl phenylboronic بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide من مركب العنوان. 0 ١ Y) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية بم مجم acid © 1H-NMR 014150-06: 8= 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.39 (3H), 2.81 (1H), 3.39 (2H), 4.78 (1H), 6.80 (1H), 6.90 (1H), 7.40 (1H), 7.46-7.55 (3H), 8.00-8.07 . (4H), 8.13 (1H), 8.30 (1H) ppm. 13 مثال N-cyclopropyl-4-[8-(isobutylamino)-6-(pyridin-4-yl)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3- Vo yl]benzenecarbothioamide
ZN av
AN SN 7 — يهم SN 7 د لا حر 0 بو مجم fr يسخن عند ١٠٠”مئثوية تحت إشعاع ميكروويف لمدة أربع ساعات خليط من 4-[8-(isobutylamino)-6-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2- جزيء جرامي) Se ٠١8( sulfur مجم ٠,45 138 المحضر طبقا للمثال الوسطي blpyridazin-3-yl)benzaldehyde | ٠ يقلب الخليط عند dimethyl sulfoxide ميكرولتر YO» 4 cyclopropanamine ميكرولتر TV مثوية طوال الليل؛ يتبخر المذيب وتنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي من مركب العنوان. (% ٠١ ) مجم ¢ A لإعطاء IH-NMR (CDCl3/CD30D): دة 0.80 (2H), 1.03 (2H), 1.08 (6H), 2.08 (1H), 3.21 (2H), 3.40 (1H), 6.40 (1H), 7.78-7.89 (5H), 8.12 (2H), 8.69 (2H) ppm. Ye. 13a المثال الوسطي
4-[8-(Isobutylamino)-6-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzaldehyde ZN ANN ot Ns Nes oF & إلى محلول من IV مجم VOY) ميكرو جزيء جرامي) 3-[4-(1,3-dioxolan-2- yDphenyl]-N-isobutyl-6-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine المحضر © طبقا للمثال الوسطي ¢13b في Y,A ملليلتر acetone يضاف + V4 ميكرولتر hydrochloric acid ؛ عياري ويقلب الخليط عند ١7”مئوية لمدة ساعتين. يضاف محلول hydrogen carbonate مشبع ويستخلص الخليط مع dichloromethane يجفف الطور العضوي فوق sodium sulfate بعد الترشيح وإزالة المذيب تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء 54١ مجم (7977) من مركب العنوان.
13b المثال الوسطي ٠ 3-[4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl]-N-isobutyl-6-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b] pyridazin-8-amine ry ANN يم Nos oJ oJ 6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- ميكرو جزيء جرامي) YAY) مجم Veo يتم تحويل المحضر طبقا للمثال الوسطي yl)phenyl]-N-isobutylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine ٠ لإعطاء بعد التفاعل والتنقية pyridin-4-ylboronic acid بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 0 مجم )700( من مركب العنوان. 4
136 المثال الوسطي 6-Chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-N-isobutylimidazo[1,2-b]pyridazin-8- amine Y.
ب or 5 Nd ب NH ry — 07 cl Sf b oJ يتم تحويل 5900 مجم )¥ 4 مللي جزيء جرامي) 6-Chloro-3-iodo-N- isobutylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine المحضر طبقا للمثال الوسطي 35 بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام 2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolane © لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ١٠6 مجم (LEY) من مركب العنوان. مثال 14 N-cyclopropyl-4- {8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenylimidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}benzamide OH OH <r oe { المح 1 or SN ا ذا - "0 يتم تحويل WT مجم (40؛ ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 14a بالتشابه مع مثال 1 باستخدام phenylboronic acid لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 7 مجم (771) من مركب العنوان. (2H), 0.67 (2H), 1.19 (6H), 2.85 (1H), 3.40 (2H), 0.56 حة (DMSO-d6): 117111 (1H), 6.82 (1H), 6.93 (1H), 7.46-7.55 (3H), 7.93 (2H), 8.05 (2H), 8.09 (1H), ٠ 4.78 (2H), 8.45 (1H) ppm. 8.33 المثال الوسطي 14a 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}- N-cyclopropylbenzamide
١5
OH
OH TC, 1 Jos
NH < كلا جم CI” لا Lr cl wf b
EN
1-[(6-chloro-3-iodoimidazo[1,2- يتم تحويل 99776 مجم (7,17 مللي جزيء جرامي) 169 المحضر طبقا للمثال الوسطي bjpyridazin-8-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol [4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام من مركب العتوان. (OV) لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 2607 مجم ٠ مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(methylsulfanyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH oH
C, TC, or Lr 0 SN 7 8 لير 7 1 1 ": EN 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) Yo) مجم AY إلى محلول من ١ methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl يضاف dimethyl sulfoxide ملليلتر ١ المحضر طبقا للمثال الوسطي 78 في benzamide 7*مئوية ٠ ويسخن الخليط تحت إشعاع ميكروويف عند sodium methanethiolate مجم Ve .methanol 5 dichloromethane لمدة ساعة واحدة. يصب الخليط في ماء ويستخلص مع بعد الترشيح وإزالة sodium sulfate الطبقة العضوية مع محلول ملحي وتجفف فوق Juss ١ مجم )£00( من مركب £1,Y التبلور لإعطاء sale) المذيب تنقى المادة المتخلفة بواسطة العنوان. 16 مثال
3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-[(1E)-prop-1-en-1-y1]-N-(3,3,3- trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
FJ FS
N ام NH NH op XL 0 SN 7 جل | SN 7 / NH J NH
No No 6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H- ميكرو جزيء جرامي) YA) مجم Vo يتم تحويل imidazol-5-yl) phenyl] -N-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine © (IE)-prop-l-en-1- المحضر طبقا للمثال الوسطي 68 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 7,1 مجم (71) من مركب العنوان. ylboronic acid 1H-NMR (CDCl3): &= 0.95-1.04 (4H), 1.95 (3H), 2.00 (1H), 2.55 (2H), 3.62 (2H), 6.10 (1H), 6.46 (1H), 6.61 (1H), 7.16 (1H), 7.67 (1H), 7.70 (2H), 8.05 (2H) ppm. 17 مثال ٠
N-cyclopropyl-4-{8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-4-yl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 0” 0”
Sp 2 al eM 7 . x SN 7 ١!
EN © ob 4-{6-Chloro-8-[(2-methoxy-2- ميكرو جزيء جرامي) Vir) مجم 0١ يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl ٠ pyridin-4- المحضر طبقا للمثال الوسطي 178 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام benzamide من مركب العنوان. (% YA) مجم YAY لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ylboronic acid yy
H-NMR (CDCl3): = 0.64 (2H), 0.90 (2H), 1.33 (6H), 2.54 (3H), 2.93 (1H), 3.28 (3H), 3.38 (2H), 6.11 (1H), 6.18 (1H), 6.42 (1H), 7.44 (1H), 7.80-7.85 (3H), 7.92 (1H), 8.00 (1H), 8.71 (2H) ppm. 17a المثال الوسطي 4-{6-Chloro-8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}- °
N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 0 0” XC, با ا ا
NH a SN ب ANN LT © b 6-chloro-3-iodo-N-(2-methoxy-2- ميكرو جزيء جرامي) VAL) مجم ١45 يتم تحويل 170 الوسطي Jud المحضر طبقا methylpropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- باستخدام la المثال الوسطي ae بالتشابه ٠ مجم 17١ لإعطاء بعد التفاعل والتتقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide من مركب العنوان. (ZA ) 17b المثال الوسطي 6-Chloro-3-iodo-N-(2-methoxy-2-methylpropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine o”
Br ry TC, > Ng ry
Cl N Z N= cl if
I yo 8-bromo-6-chloro-3- ميكرو جزيء جرامي) TAA) مجم You يتم تحويل المحضر طبقا للمثال الوسطي 0 بالتشابه مع المثال jodoimidazo[1,2-b]pyridazine لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 2-methoxy-2-methylpropan-1-amine الوسطي 16 باستخدام 18 مثال ٠
محا N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(methylsulfonyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH OH or or 7 لاني % 7 SN 8 0 N N b © b © إلى محلول من YAY مجم 9١( 55% جزيء جرامي) N-cyclopropyl-4-{8-[(2- hydroxy-2-methylpropyl) amino]-6-(methylsulfanyl)imidazo[l,2-b]pyridazin-3-yl}- © 2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 15 في ١,١ مليلتر NN- dimethylformamide يضاف VIA مجم Oxone ويقلب الخليط عند Baad Ase YY يومين ونصف. يضاف ماء ويستخلص الخليط مع dichloromethane يغسل الطور العضوي مع ماء ويجفف فوق sodium sulfate بعد الترشيح وإزالة المذيب تنقى المادة المتخلفة بواسطة ٠ تحليل كروماتوجرافي لإعطاء ١8,5 مجم (779) من مركب العنوان. (2H), 0.65 (2H), 1.15 (6H), 2.37 (3H), 2.80 (1H), 0.50 كة :014850-16 IH-NMR (2H), 3.38 (3H), 4.79 (1H), 6.76 (1H), 7.40 (1H), 7.71 (1H), 7.95 (1H), 7.99 3.34 (1H), 8.16 (1H), 8.32 (1H) ppm. مثال 19 N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] Yo imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide OH OH TC, TC, ry av) co SN { — Sa { F N ل IN EN يتم تحويل ٠٠١٠ مجم Ov) ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo 11,2-0[017710210-3-71(-11-070100100710028 06
(4-fluorophenyl)boronic بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 14a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (% oq ) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 1 مجم acid 1H.NMR 011850-06: حة 0.56 (2H), 0.68 (2H), 1.18 (6H), 2.85 (1H), 3.39 (2H), 4.79 (1H), 6.81 (1H), 6.94 (1H), 7.35 (2H), 7.93 (2H), 8.09 (1H), 8.11 (2H), 8.31 (2H), 8.46 (1H) ppm. ° مثال N-cyclopropyl-4-{6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
FJ 2 ام ام
NH NH rr a a SN $ جه SN §
OH
H H
0 د 0 ا 4-{6-chloro-8-[(3.3,3- ميكرو جزيء جرامي) TAY) مجم IVY يتم تحويل ١ trifluoropropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl [2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 068 (718) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 749,1 مجم (hydroxymethyl)phenyl] boronic acid من مركب العنوان. 111-117 (CDCl3): ق0.58ءة (2H), 0.85 (2H), 2.48 (3H), 2.58 (2H), 2.88 (1H), 3.72 Vo (2H), 3.96 (1H), 4.41 (2H), 6.16 (1H), 6.19 (1H), 6.24 (1H), 7.38 (1H), 7.45-7.52 (3H), 7.60 (1H), 7.61 (1H), 7.70 (1H), 7.72 (1H) ppm. 21 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol- 5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide Ye.
بالا OH OH TC, C, rr NN or SN NY \ N-N_ H H "0 1 يتم تحويل ٠٠١ مجم (747 ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 086 المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع Jia 1 باستخدام 1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ~~ © لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 4؟ مجم (771) من مركب العنوان. (DMSO-d6): = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.17 (6H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 111271 (2H), 4.13 (3H), 4.76 (1H), 6.62 (1H), 6.89 (1H), 7.00 (1H), 7.37 (1H), 7.51 3.35 (1H), 7.93 (1H), 7.97 (1H), 7.98 (1H), 8.30 (1H) ppm. 22 مثال ٠ 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-ethenyl-N-(3,3,3-trifluoropropyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine 21 23 ام م
NH NH
£5 3 بلاطن SAN 7 “NH / NH
No No 6-chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H- ميكرو جزيء جرامي) VY) يتم تحويل 00 مجم imidazol-5-yl) phenyl] -N-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine ٠ 4,4,5,5-tetramethyl-2- مع مثال 1 باستخدام Lill 6a المحضر طبقا للمثال الوسطي مجم (771) من مركب العنوان. VY لإعطاء بعد التفاعل والتنقية vinyl-1,3,2-dioxaborolane
TH-NMR (CDCl3): 8= 0.95-1.03 (4H), 1.99 (1H), 2.56 (2H), 3.64 (2H), 5.58 (1H), 6.07 (1H), 6.18 (1H), 6.76 (1H), 7.16 (1H), 7.68-7.74 (3H), 8.05 (2H) ppm.
١7 23 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-[(1E/Z)-prop-1-en-1-y1]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide 2 FJ ol ام NH NH or SN NN
H H
0 ا 0 IN 4-{6-Chloro-8-[(3,3,3- ميكرو جزيء جرامي) IVY) مجم VO يتم تحويل ° trifluoropropyl) amino] imidazo ]1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl (1E)-prop-1 - لمحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع مثال 1 با د ستخدام J benzamide لإعطاء بعد تحضر وتنقية ؟ مجم (74) من مركب العنوان. en-1-ylboronic acid 117-1118 (CDCl3): 8= 0.63 (2H), 0.90 (2H), 1.98 (3H), 2.47-2.65 (2H), 2.54 (3H), 2.92 (1H), 3.67 (2H), 5.91 (1H), 5.98 (1H), 6.46 (1H), 6.60+6.66 (1H), 7.25 (1H), Yo 7.43 (1H), 7.73 (1H), 7.90 (1H), 7.96 (1H) ppm. 24 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[{(1E/Z)-prop- 1-en-1-yl] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
C, TC, joe ee ل ا طن ANY
N 1 0 0
A حك Yo 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YAY) مجم VO يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl (1E)-prop-1- بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide مجم (779) من مركب العنوان. YY لإعطاء بعد التفاعل والتنقية en-1-ylboronic acid
H-NMR (CDCl3): 8= 0.63 (2H), 0.89 (2H), 1.43 (6H), 1.95+2.16 (3H), 2.51 (3H), 2.92 (1H), 3.32 (2H), 4.33 (1H), 5.99 (1H), 6.07+6.14 (1H), 6.37 (1H), 6.41 (1H), 6.57+6.63 (1H), 7.39 (1H), 7.66+7.70 (1H), 7.84+7.87 (1H), 7.94 (1H) ppm. مثال 4-{6-[(2E)-But-2-en-2-yl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)aminoJimidazo[1,2-b] $ pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
OH OH re لأ“ صر a Sn { a AH { °b 2 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- جزيء جرامي) Se A) ) مجم YO يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl المحضر طبقا للمثال الوسطي 72 بالتشابه مع مثال 1 لإعطاء بعد التفاعل benzamide ٠ من مركب العنوان. (% A) والتنقية لا مجم 1117717 0.62ءة :رو00و) (2H), 0.88 (2H), 1.45 (6H), 1.79 (3H), 2.11 (3H), 2.50 (3H), 2.91 (1H), 3.32 (2H), 5.02 (1H), 5.77 (1H), 5.97 (1H), 6.00 (1H), 6.50 (1H), 7.38 (1H), 7.70 (1H), 7.89 (1H), 7.91 (1H) ppm. 26 مثال ٠ 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-(pyridin-4-y1)-N-(3,3,3- trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine ef م \ \
NH NH re NN a SN { —_— خم sv
Nz y NH J NH
6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H- ميكرو جزيء جرامي) ١ oY) مجم Vo يتم تحويل imidazol -5-yl) phenyl] -N-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine pyridin-4-ylboronic acid المحضر طبقا للمثال الوسطي 66 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام مجم (4 7) من مركب العنوان. TY لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 111-1711 (CDCl3): 8= 0.92-0.98 (4H), 1.98 (1H), 2.58 (2H), 3.32 (2H), 3.69 2H), ٠ 6.42 (1H), 7.15 (1H), 7.72 (2H), 7.75 (1H), 7.87 (2H), 8.04 (2H), 8.65 (2H) ppm. 27 مثال 6-[(2E)-But-2-en-2-yl]-3-[4-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-N-(3,3,3- trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine FS FJ ol م NH NH ry NN al SN 7 | SN 7 ) “NH “NH
NZ N= - ou 0 6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H- ميكرو جزيء جرامي) ١١7( مجم 5٠ يتم تحويل imidazol-5-yl) phenyl] -N-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine المحضر طبقا للمتال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 لإعطاء بعد التفاعل والتتقية ؟ مجم من مركب العنوان. (10)
IH-NMR (CDCl3): 8= 0.95-1.02 (4H), 1.78 (3H), 1.99 (1H), 2.12 (3H), 2.46-2.63 '° (2H), 3.62 (2H), 5.78 (1H), 5.96 (1H), 7.16 (1H), 7.69 (2H), 7.73 (1H), 8.05 (2H) ppm. 28 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2- b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide Ye
FJ FJ
ا NH NH re ANN اردان — St
F
EN EEN
4-{6-chloro-8-[(3,3,3- ميكرو جزيء جرامي) ١١ 3 مجم On يتم تحويل trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl (4- للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام Wh المحضر benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتتقية ¢,0 مجم )£9( من مركب العنوان. fluorophenyl)boronic acid ~~ ©
IH-NMR (CDCl3/CD30D): &= 0.59 (2H), 0.86 (2H), 2.48 (3H), 2.58 (2H), 2.86 (1H), 3.68 (2H), 6.36 (1H), 7.16 (2H), 7.41 (1H), 7.74 (1H), 7.85-8.03 (4H) ppm. 29 مثال (RS) 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-(pyridin-4-yl)-N-(tetrahydro- 2H-pyran-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine Ye { {
NH NH ry NN al SN 7 ّ <> SN 7 ل 7 "NH جلث 5 5 (RS)-6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl- ميكرو جزيء جرامي) VIA) مجم OF يتم تحويل 1H-imidazol ~~ -4-yl)phenyl]-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)imidazo .]1,2- عصندصة-5107710210-8 المحضر طبقا للمثال الوسطي 298 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام من مركب العنوان. )71٠( مجم 1,Y لإعطاء بعد التفاعل والتنقية pyridin-4-ylboronic acid ٠ 11 (CDCl3): 6= 0.99-1.09 (4H), 1.45-2.07 (7H), 3.34-3.55 (3H), 3.67 (1H), 4.06 (1H), 6.26 (1H), 6.44 (1H), 7.24 (1H), 7.79 (2H), 7.83 (1H), 7.88 (2H), 8.13 (2H), 8.74 (2H) ppm. 29a المثال الوسطي
دلا (RS)-6-Chloro-3-[4-(2-cyclopropyl-1H-imidazol-4-yl)phenyl}-N-(tetrahydro-2H- pyran-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine 7 NH Tn رطضن جه NH ١ 2 م ! يتم تحويل Veo مجم YIV) ميكرو جزيء جرامي) (RS)-6-chloro-3-iodo-N- (tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine ~~ © المحضر Wh للمثال الوسطي 290 بالتشابه مع المثال الوسطي 18 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 7١ مجم )20( من مركب العنوان. المثال الوسطي 29b (RS)-6-Chloro-3-iodo-N-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)imidazo[ 1,2-b]|pyridazin- 8-amine Ve 2 ا را LE AR يتم تحويل OF مجم NEA) مللي جزيء جرامي) 8-bromo-6-chloro-3- jodoimidazo[1,2-b]pyridazine المحضر Eda للمثال الوسطي »16 بالتشابه مع المثال الوسطي 15 باستخدام 1-[(2RS)-tetrahydro-2H-pyran-2-ylJmethanamine لإعطاء dy ve التفاعل والتنقية 7١٠ مجم (7717) من مركب العنوان. مثال 30 (RS)-N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-{[(2-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl]amino } - 6-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl|benzamide
7 oC
NH NH oy av oS — Sy { لا H H 0 ا 0 ا (RS)-4-(6-Chloro-8-{[(2-methyl ميكرو جزيء جرامي) ٠4 ) يتم تحويل 5 مجم tetrahydrofuran-2-yl)methyl] amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl- المحضر طبقا للمثال الوسطي 308 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 2-methylbenzamide من مركب (AVY) لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 17,5 مجم pyridin-4-ylboronic acid © العنوان. 111 (CDCl3): 6= 0.64 (2H), 0.89 (2H), 1.35 (3H), 1.81 (1H), 1.91-2.10 (3H), 2.54 (3H), 2.93 (1H), 3.45 (2H), 3.93 (2H), 6.10 (1H), 6.20 (1H), 6.50 (1H), 7.44 (1H), 7.79-7.84 (3H), 7.92 (1H), 7.99 (1H), 8.71 (2H) ppm. 30a المثال الوسطي ٠ (RS)-4-(6-Chloro-8-{[(2-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl]amino }imidazo[1,2- b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ب 0 NH
LY or رطضن cl SN © bh (RS)-6-chloro-3-iodo-N-[(2- ميكرو جزيء جرامي) YAY) مجم ١٠50 يتم تحويل
Wh المحضر methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine | Yo
N-cyclopropyl-2-methyl-4- بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام 30b للمثال الوسطي لإعطاء_ بعد التفاعل والتنقية (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide مجم )£710( من مركب العنوان. ٠ 30b الوسطي Jali
لاا (RS) 6-Chloro-3-iodo-N-[(2-methyltetrahydrofuran-2-yl)methyl]imidazo[1,2- b]pyridazin-8-amine ب Br a NH LT — Jor cl aad ! يتم تحويل 750 مجم TIA) ميكرو جزيء جرامي) 8-bromo-6-chloro-3- jodoimidazo[1,2-b]pyridazine © المحضر طبقا للمثال الوسطي »16 بالتشابه مع المثال الوسطي 15 باستخدام 1-[(2RS)-2-methyltetrahydrofuran-2-yl]methanamine لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 777 مجم )£971( من مركب العنوان. مثال 31 N-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-(pyridin-4-y1)-8-{[(2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl] amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide ٠١ Lo Lo SNH Sw or LY oS NNN { يلا 1 1 د 0 N 0 يتم تحويل £9 مجم )° ١١ ميكرو جزيء جرامي) 4-(6-Chloro-8-{[(2S)- ,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl- 1 مصتصة tetrahydrofuran -2-ylmethyl] 2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام © ونع pyridin-4-ylboronic لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 7,1 مجم (771) من مركب العنوان. IH-NMR (CDCl3): 8= 0.64 (2H), 0.90 (2H), 1.75 (1H), 1.98 (2H), 2.11 (1H), 2.55 (3H), 2.93 (1H), 3.46 (1H), 3.60 (1H), 3.82 (1H), 3.96 (1H), 4.24 (1H), 6.01 (1H), (1H), 6.50 (1H), 7.45 (1H), 7.83 (1H), 7.84 (2H), 7.93 (1H), 8.00 (1H), 8.74 6.23 (2H) ppm. ٠ مثال 318
YA
4-(6-Chloro-8-{[(2S)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl] amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3- y1)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 8"
Oy SH 1 ry
Lo — oY
ZN cl Pe
H
0 A 6-chloro-3-i0do-N-[(2S)- ميكرو جزيء جرامي) 1) Y) يتم تحويل 777 مجم المحضر طبقا للمثال tetrahydrofuran-2-ylmethyl]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-8-amine ©
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- باستخدام la بالتشابه مع المثال الوسطي 4b الوسطي مجم AA لإعطاء بعد التفاعل والتنقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide من مركب العنوان. )77( 32 مثال N-cyclopropyl-4- {6-(4-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)aminoimidazo Ve [1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide
OH
OH
+ TC
NH " pos م / > GN 7 —_— N
N .
F
F
1 5 N 4-{6-(4-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy ميكرو جزيء جرامي) AY ( مجم YY يتم تحويل المحضر طبقا -2-methyl propyl) amino] imidazofl ,2-b]pyridazin-3-yl}benzaldehyde من ( A) مجم YY للمثال الوسطي 328 بالتشابه مع مثال 13 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ١ مركب العنوان. 1177017 (DMSO-d6): دة 0.75-0.88 (4H), 1.18 (6H), 3.40 (2H), 3.47 (1H), 4.78 (1H), 6.81 (1H), 6.95 (1H), 7.35 (2H), 7.84 (2H), 8.07 (1H), 8.11 (2H), 8.26 (2H), 10.16 (1H) ppm.
المثال الوسطي 328 4-{6-(4-Fluorophenyl)-8-[(2 -hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2- b]pyridazin-3-yl} benzaldehyde OH 0 To XC, ZN ar) SN 7 — ب NT F F o ل ° يتم تحويل EA مجم ٠ V) ميكرو جزيء جرامي) 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl) phenyl]-6-(4-fluorophenyl)imidazo[ 1 ,2-blpyridazin-8-yl}amino)-2-methyl propan- 2-01 المحضر طبقا للمثال الوسطي 26 بالتشابه مع المثال الوسطي 8 لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 4,7 7 مجم (AV) من مركب العنوان. المتال الوسطي 320 1-({3-[4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl] -6-(4-fluorophenyl)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-8- Ye yl}amino)-2-methylpropan-2-ol OH OH C, C, ry a] ايد جه ارط F oJ oJ يتم تحويل ٠ مجم ov) ؟ ميكرو جزيء جرامي) 1-({6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- ,2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2-ol 100111 المحضر da ٠ للمثال الوسطي 32¢ بالتشابه مع مثال 1 باستخدام (4-fluorophenyl)boronic acid لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ٠ مجم EY) %( من مركب العنوان. المتال الوسطي 326 1-({3-[4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl]-6-(4-fluorophenyl)imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-8- yl}amino)-2-methylpropan-2-ol
YA
OH oH C, 1 or
NH > Nd ry —> 0 يرخص ان اه 4 oJ يتم تحويل 7,18 جم V,Y) مللي جزيء جرامي) 1-[(6-chloro-3-iodoimidazo[1,2- blpyridazin-8-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol المحضر طبقا Jul الوسطي Ib بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام 2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane © لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 1,77 جم £A) 0 من مركب العنوان. 33 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-8- {[(2R)-tetrahydrofuran- 2-ylmethyl]amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide 0S 0 NH NH =N صر ry 7 رح م 7 Ci SN لاحي 0 0 bo, 52 يتم تحويل 717 مجم YEA) ميكرو جزيء جرامي) 4-(6-chloro-8-{[2R)- tetrahydrofuran -2-ylmethyl]amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2- methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 338 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام -1 methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole لإعطاء بعد Yo التفاعل والتنقية Yo, مجم ) y¢ %( من مركب العنوان . H-NMR (CDCl3): حة 0.64 (2H), 0.89 (2H), 1.72 (1H), 1.97 (2H), 2.09 (1H), 2.50 (3H), 2.92 (1H), 3.40 (1H), 3.53 (1H), 3.81 (1H), 3.95 (1H), 4.17 (3H), 4.21 (1H), 6.05 (1H), 6.17 (1H), 6.30 (1H), 6.63 (1H), 7.39 (1H), 7.52 (1H), 7.76 (1H), 7.83 (1H), 7.88 (1H) ppm.
اا المثال الوسطي 338 4-(6-Chloro-8-{[(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl]amino}imidazo[ 1,2-b]pyridazin- 3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide NH 0 LX a SN { ANN ev I H A 0 ° يتم تحويل VEY مجم ( 7 _ميكرو جزيء جرامي) 6-chloro-3-iodo-N-[(2R)- tetrahydrofuran-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine المحضر طبقا للمثال الوسطي 50 بالتشابه مع المثال الوسطي la باستخدام N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ١ YY مجم (747) من مركب العنوان. Ye مثال 34 N-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-8-{[(2S)-tetrahydrofuran- 2-ylmethylJamino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide د Lo SH | برو or . SN ~ لا طن \ لاحي H H أ Th يتم تحويل £9 مجم )110 ميكرو جزيء جرامي) 4-(6-chloro-8-{[(2S)- tetrahydrofuran-2-ylmethyl] amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2- ٠ methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام -1 methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole لإعطاء بعد التفاعل والتنقية A,0 مجم )0 ١ %( من مركب العنوان.
YAY
1H-NMR (CDCl3): حة 0.64 (2H), 0.89 (2H), 1.72 (1H), 1.97 (2H), 2.09 (1H), 2.50 (3H), 2.92 (1H), 3.40 (1H), 3.53 (1H), 3.81 (1H), 3.95 (1H), 4.17 (3H), 4.21 (1H), 6.05 (1H), 6.17 (1H), 6.30 (1H), 6.63 (1H), 7.39 (1H), 7.52 (1H), 7.76 (1H), 7.83 (1H), 7.88 (1H) ppm. مثال ©
N-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-(pyridin-4-yI)-8-{ [(2R)-tetrahydrofuran-2-ylmethyl] amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide 0 0
NH NH ry A لأ a SN { — هم SN {
N. ~
H H o ا 0 ا 4-(6-chloro-8-{[(2R)- ميكرو جزيء جرامي) 4 AN) مجم AV يتم تحويل tetrahydrofuran-2-ylmethyl] amino }imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2- ٠ المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام methylbenzamide لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 54,7 مجم )£7( من مركب العنوان. pyridin-4-ylboronic acid 1111/17 (CDCl3): &= 0.64 (2H), 0.90 (2H), 1.75 (1H), 1.98 (2H), 2.11 (1H), 2.55 (3H), 2.93 (1H), 3.46 (1H), 3.59 (1H), 3.82 (1H), 3.96 (1H), 4.24 (1H), 6.02 (1H), 6.20 (1H), 6.49 (1H), 7.45 (1H), 7.83 (1H), 7.84 (2H), 7.93 (1H), 8.01 (1H), 8.73 ٠ (2H) ppm. 36 مثال (RS)-N-cyclopropyl-4-{8-[(1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino]-6-(pyridin-4-yl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
YAY oY 0 <7 x
NH NH
6ص ZN a { rm ايج لا ٍ H H “Th iS (RS)-4-{6-chloro-8-[(1,4-dioxan-2- ميكرو جزيء جرامي) V1) مجم AA يتم تحويل ylmethyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl pyridin-4- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 006 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 7,9 مجم (77) من مركب العنوان. ylboronic acid © 111211 (CDCl3): حة 0.62 (2H), 0.88 (2H), 2.52 (3H), 2.90 (1H), 3.36-4.01 (9H), 6.06 (1H), 6.23 (1H), 6.46 (1H), 7.44 (1H), 7.80 (1H), 7.84 (2H), 7.90 (1H), 7.98 (1H), 8.70 (2H) ppm. 36a المثال الوسطي (RS)-4-{6-Chloro-8-[(1,4-dioxan-2-ylmethyl)amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}- ٠١
N-cyclopropyl-2-methylbenzamide سن ب 2: 0 وى 2ك fos ارط ZN cl اي | H 0 ا (RS)-6-chloro-N-(1,4-dioxan-2- ميكرو جزيء جرامي) 0+V) مجم Yoo يتم تحويل 365 المحضر طبقا للمثال الوسطي ylmethyl)-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- باستخدام la المثال الوسطي ae بالتشابه ٠ لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 97,7 مجم tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide من مركب العنوان. ( 7 36b المثال الوسطي (RS)-6-Chloro-N-(1,4-dioxan-2-ylmethyl)-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8 -amine
ا ذه ب Br NH اكه cl Sef يتم تحويل 90٠0 مجم (40, مللي جزيء جرامي) 8-bromo-6-chloro-3-iodoimidazo [1,2-b]pyridazine المحضر طبقا للمثال الوسطي 16 بالتشابه مع المثال الوسطي 1b باستخدام 1-[(2RS)-1,4-dioxan-2-yl]methanamine لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ©057١ مجم 0 (294) من مركب العتوان. مثال 37 (RS)-N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(pyridin-4-y1)-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2- ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide ا ¢ NH NH اا صر ry DS SN { { ايرظن NZ EN °b ٠ يتم تحويل 17 مجم VEY) ميكرو جزيء جرامي) (RS)-4-{6-chloro-8-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-ylmethyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه ae مثال 1 باستخدام pyridin-4-ylboronic acid لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ؛ مجم )£0( من مركب العنوان. (CDCI3): 8= 0.63 (2H), 0.88 (2H), 1.40-2.03 (6H), 2.53 (3H), 2.91 (1H), 111-1115 (3H), 3.66 (1H), 4.05 (1H), 6.18 (1H), 6.43 (1H), 6.47 (1H), 7.44 (1H), ٠ 3.33-3.55 (1H), 7.83 (2H), 7.91 (1H), 7.98 (1H), 8.70 (2H) ppm. 7.80 المثال الوسطي 37a (RS)-4-{6-Chloro-8-[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmethyl)aminoJimidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
YAe 7 ب NH = ZN
Se AH a ci Sf
EN
6-chloro-3-iodo-N-(tetrahydro- ميكرو جزيء جرامي) Y00) مجم ٠٠١ يتم تحويل المحضر طبقا للمثال الوسطي 2H-pyran-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- بالتشابه _ مع المثال الوسطي 18 باستخدام 0 مجم TA لإعطاء بعد التفاعل والتنقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide ~~ © من مركب العنوان. A ١ ) 38 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-8- [(2-methoxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 0” 0” ry أ صر ارط — St
OH
0 0 ظ > ١ ٠ 4-{6-chloro-8-[(2-methoxy-2- يتم تحويل 7 مجم )£0 ميكرو جزيء جرامي) methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- [2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 178 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام methylbenzamide )777( مجم YEA لإعطاء بعد التفاعل والتنقية (hydroxymethyl)phenyl] boronic acid من مركب العنوان. Ve
IH-NMR (CDCl3): 0.58حة (2H), 0.84 (2H), 1.31 (6H), 2.47 (3H), 2.87 (1H), 3.28 (3H), 3.34 (2H), 4.13 (1H), 4.38 (2H), 6.19 (1H), 6.21 (1H), 6.25 (1H), 7.36 (1H), 7.42-7.49 (3H), 7.59 (1H), 7.61 (1H), 7.70 (1H), 7.72 (1H) ppm. 39 مثال
YAR
N-cyclopropyl-4-{8-[(2-methoxy-2-methylpropyl)amino]-6-(1 -methyl-1H-pyrazol- 5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 0” 0” ry NN للم هج ارط \ ب للحم ذا ذا 4-{6-chloro-8-[(2-methoxy-2- ميكرو جزيء جرامي) VTE) مجم Vo يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo ]1,2-[ pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- © 1- المحضر طبقًا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام methylbenzamide لإعطاء بعد methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole مجم 717 من مركب العنوان. ٠ التفاعل والتنقية
IH-NMR (CDCI3): 0.63حة (2H), 0.89 (2H), 1.31 (6H), 2.50 (3H), 2.91 (1H), 3.27 (3H), 3.32 (2H), 4.16 (3H), 6.10 (1H), 6.17 (1H), 6.25 (1H), 6.62 (1H), 7.38 (1H), ٠ 7.51 (1H), 7.76 (1H), 7.83 (1H), 7.87 (1H) ppm. مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-vinylimidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl1}-2-methylbenzamide OH OH
LY 0 cl <> 7 | SN 7
N 1 0 0
D \o 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YEY) مجم ٠٠١ يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 4.45,5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام benzamide
YAY
0 VY) مجم VY لإعطا ء بعد التفاعل والتنقية tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane من مركب العنوان. (CDCl3): 8= 0.63 (2H), 0.89 (2H), 1.43 (6H), 2.52 (3H), 2.92 (1H), 3.35 111-7717 (2H), 5.56 (1H), 5.97 (1H), 6.07 (1H), 6.22 (1H), 6.37 (1H), 6.73 (1H), 7.40 (1H), (1H), 7.50 (1H), 7.94 (1H) ppm. ° 7.71 41 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]-6-vinylimidazo[ 1 ,2-b] pyridazin-3-yl}benzamide
F F
F F
م 3
NH NH or LT ارط SAN © bh EN 4-{6-Chloro-8-[(3,3,3- ميكرو جزيء جرامي) YY A) مجم ٠ يتم تحويل ٠١ trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 4,4,5,5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام benzamide (ZY +) مجم ١1١,4 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane من مركب العنوان. (2H), 0.89 (2H), 2.52 (3H), 2.56 (2H), 2.92 (1H), 3.69 ٠ 0.62حة (CDCl3): 111-117 (2H), 5.60 (1H), 5.92 (1H), 5.95 (1H), 6.09 (1H), 6.20 (1H), 6.77 (1H), 7.42 (1H), (1H), 7.91 (1H), 7.95 (1H) ppm. 7.75 مثال 42
N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide Ye
YAA
OH OH rr ZN ci SN 7 أ SN 7
HN
H H
0 ا 0 ا 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) IV) ( يتم تحويل 50 مجم methylpropyl) amino] imidazo [1 .2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 4-(4,4,5,5- الوسطي 72 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام Jad المحضر طبقا benzamide لإعطاء بعد التفاعل tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 2,3,6-tetrahydropyridine ~~ © . من مركب العنوان 0 ١ AN) مجم ٠١2 والتنقية 111-111 (DMSO0-d6): دة 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.16 (6H), 2.37 (3H), 2.61 (2H), 2.80 (1H), 3.05 (2H), 3.31 (2H), 3.56 (1H), 6.54 (1H), 6.66-6.74 (2H), 7.35 (1H), 7.97 (1H), 8.03 (1H), 8.04 (1H), 8.26 (1H), 8.28 (1H) ppm. 43 مثال Ne 4-{6-(Cyclohex-1-en-1-yl)-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1 ,2-b] pyridazin-3-yl} -N-cyclopropylbenzenecarbothioamide
OH
OH
+ T
NH P N
=N ~
AF 7 م جه {
N
1
J EN
4-{6-(cyclohex-1-en-1-y1)-8-[(2- ميكرو جزيء جرامي) OF) مجم ٠0.1 يتم تحويل hydroxy-2-methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzaldehyde ٠ 3,7 المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 13 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية من مركب العتوان. 0 ١ 9 مجم
قم (DMSO-d6): 8= 0.75-0.85 (4H), 1.15 (6H), 1.61 (2H), 1.71 (2H), 2.22 1110/1 (2H), 2.52 (2H), 3.13 (2H), 3.49 (1H), 4.77 (1H), 6.51 (1H), 6.63 (1H), 6.68 (1H), (2H), 8.01 (1H), 8.21 (2H), 10.12 (1H) ppm. 7.83 المثال الوسطي 43a 4-{6-(Cyclohex-1-en-1-yl)-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] ° pyridazin-3-y1} benzaldehyde
OH oH
TC, T,
ZEN NN
SN 3 جم Sy p! 1 o 1-({6-(cyclohex-1-en-1-yl)-3-[4- ميكرو جزيء جرامي) YYT) مجم AY يتم تحويل (1,3-dioxolan-2-yl) phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8 -yl} amino)-2-methylpropan-2- لإعطاء بعد التفاعل 13a بالتشابه مع المثال الوسطي 43b 1ه المحضر طبقا للمثال الوسطي 0٠ والتنقية YE مجم (£Y0) من مركب العنوان. المثال الوسطي 43 1-({6~(Cyclohex-1-en-1-yl)-3-[4-(1,3 -dioxolan-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-b] pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2-ol OH OH oy avi ; ترح جه 5 a SN 0 0 vo ل ل يتم تحويل ٠٠١ مجم YOV) ميكرو جزيء جرامي) 1-({6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- yl)phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2-ol المحضر طبقا للمثال الوسطي 326 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام cyclohex-1-en-1-ylboronic acid لإعطاء بعد التفاعل والتنقية av مجم AY) %( من مركب العنوان . ٠ . مثال 44
Ya.
N-cyclopropyl-4-{6- [2-(hydroxymethyl)phenyl]-8- [(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide ع Fl ا 5
F
NH NH ob — oH
N
OH
OH H
4 5 N d IN 4-{6-[2-(hydroxymethyl) ميكرو جزيء جرامي) ١ 146 ) axa VY, يتم تحويل ؟ phenyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino}imidazof 1 2-b]pyridazin-3-yl}benzaldehyde °
Ha بالتشابه مع مثال 13 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 44a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (ZV) مجم 1771118 (CDCl3): 0.76حة (2H), 1.00 (2H), 2.58 (2H), 3.37 (1H), 3.72 (2H), 3.96 (1H), 4.40 (2H), 6.16 (1H), 6.25 (1H), 7.46-7.51 (3H), 7.59 (1H), 7.76 (1H), 7.77 (2H), 7.84 (2H), 7.89 (1H) ppm. Ve 44a المثال الوسطي 4-{6-[2-(Hydroxymethyl)phenyl] -8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl} benzaldehyde
FJ CF
ا ol
NH NH
ZN بر وى — وى
OH on oJ o (2-{3-[4-(1,3-dioxolan-2-y) ميكرو جزيء جرامي) ٠0١( مجم OY يتم تحويل Yo phenyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-6-yl} phenyl) طبقا للمثال الوسطي 0 بالتشابه مع المثال الوسطي 8 لإعطاء بعد التفاعل methanol من مركب العنوان. (ZV) والتنقية 7 مجم 44 المثال الوسطي
١ (2-{3-[4-(1,3 -Dioxolan-2-yl)phenyl}-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-6-yl}phenyl)methanol ££ ek م م
NH NH
Pas Xa al SN 7 —_— SN 7
OH oJ oJ 6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- ميكرو جزيء جرامي) VEY ( مجم ٠٠١ يتم تحويل المحضر طبقا yl)phenyl]-N-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-8-amine © [2-(hydroxymethyl)phenyl]boronic باستخدام 1 Jie الوسطي © بالتشابه مع Jil لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 0 مجم )££( من مركب العنوان. 0 440 المثال الوسطي 6-Chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl}-N-(3,3, 3-trifluoropropyl)imidazo[1,2-b] pyridazin-8-amine Ve ب F NH
F or op -— a SN { cl Sof oJ 6-chloro-3-iodo-N-(3,3,3- ميكرو جزيئي جرامي) ٠ 0) مجم Ave يتم تحويل 6b المحضر طبقا للمثال الوسطي trifluoropropyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine 2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-4.4,5,5- باستخدام la بالتشابه مع المثال الوسطي من (AYO) مجم YYY لإعطاء بعد التفاعل والتتقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane ٠ مركب العتوان. 45 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(1-methyl-1 H-pyrazol-5-y1)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide yay 3 ا ام NH NH Jn
ZN =N 07 لصم — 2 م 3 N” \ _N ا N J "5 ا 4-{6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-y1)-8- مجم (5 1 ميكرو جزيء جرامي) VV يتم تحويل المحضر [(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}benzaldehyde (10) طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 13 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 1,48 مجم من مركب العنوان. © 1H-NMR (CDCl3): 8= 0.82 (2H), 1.07 (2H), 2.59 (2H), 3.42 (1H), 3.73 (2H), 4.19 (3H), 6.08 (1H), 6.29 (1H), 6.66 (1H), 7.56 (1H), 7.64 (1H), 7.84 (2H), 7.85 (1H), 8.07 (2H) ppm. 45a المثال الوسطي 4-{6-(1-Methyl-1H-pyrazol-5-y1)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] ٠١ pyridazin-3-yl}benzaldehyde
FJ F
F
NH NH
ZN NN
بلاحلا NN oJ o 3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-6- ميكرو جزيء جرامي) ١ 04) مجم VY يتم تحويل (1-methyl-1H-pyrazol -5-y1)-N-(3,3,3-trifluoro 1م ,2-b]pyridazin-8- المحضر طبقا للمثال الوسطي 450 بالتشابه مع المثال الوسطي 138 لإعطاء بعد amine ٠ مجم )£1 %( من مركب العنوان. VV التفاعل والتنقية 450 المثال الوسطي 3-[4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl]-6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-y1)-N-(3,3,3 -trifluoro propyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
<7 ع FJ ا ام
NH NH ry NN a” SN { م سس SyN { لاحي oJ oJ 6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- ميكرو جزيء جرامي) Vi 7( مجم ٠٠١ يتم تحويل المحضر طبقا y1)phenyl]-N-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- للمثال الوسطي 446 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام مجم (775) من مركب ١7 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ~~ © العنوان. 46 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[3 -(hydroxymethyl)phenyl]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide
F 2 م ال 3
NH
NH . زم 7% > ل > م 7 x WN 7 — N°
N
HO HO 1 2 5 ل A . 4-{6-[3-(hydroxymethyl)phenyl]- ميكرو جزيء جرامي) AM ) مجم 9,١ يتم تحويل 8-[(3,3,3-trifluoro propyl) amino] imidazo ]1 ,2-b]pyridazin-3-yl} benzaldehyde بالتشابه مع مثال 13 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية مجم 46a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (15) 11111 (CDCl): 8= 0.83 (2H), 1.07 (2H), 2.56 (2H), 3.43 (1H), 3.68 (2H), 4.82 ١٠ (2H), 6.00 (1H), 6.40 (1H), 7.50 (2H), 7.71 (1H), 7.79-7.90 (5H), 8.15 (2H) ppm. 46a المثال الوسطي 4-{6-[3-(Hydroxymethyl)phenyl]-8-[(3.3.3 -trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl} benzaldehyde
FJ eb
NH NH
ANN Za
SN — SN
HO Ho - ل J (3-{3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-8- مجم (ميكرو جزيء جرامي) ١١7 يتم تحويل [(3,3,3-trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-6-yl} phenyl)methanol
Je lal) بالتشابه مع المثال الوسطي 138 لإعطاء بعد 46b المحضر طبقا للمثال الوسطي مجم (777) من مركب العنوان. 79,1١ والتتقية © 46b المثال الوسطي (3-{3-[4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl]-8-[(3 3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-6-y1}phenyl)methanol
FE ع ام ol
NH NH op J
SE { -— SN {
HO oJ oJ 6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- ميكرو جزيء جرامي) YEY) مجم ٠ يتم تحويل Ye المحضر طبقا yl)phenyl]-N-(3,3,3-trifluoropropyl)imidazof1 ,2-b]pyridazin-8-amine [3-(hydroxymethyl)phenyl]boronic للمثال الوسطي 0 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام . من مركب العنوان (ZY ١ ) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية مركم مجم acid 47 مثال N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(pyridin-4-yl)imidazo \o [1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide
١0 on OH + T
NH \ 202 6 بر x SN { سس | N
NF
Ns 1
J ON
4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) مجم ( 4 ميكرو جزيء جرامي) EA يتم تحويل المحضر طبقا amino]-6-(pyridin-4-yl) imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-yl} benzaldehyde للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 13 لإعطاء بعد التفاعل والثنقية لارءٌ_ مجم )75 من مركب العتوان. © 1H-NMR (DMSO-d6): &= 0.76-0.88 (4H), 1.18 (6H), 3.38-3.52 (3H), 4.79 (1H), 6.93 (1H), 7.09 (1H), 7.86 (2H), 8.04 (2H), 8.12 (1H), 8.27 (2H), 8.73 (2H), 10.16 (1H) ppm. 47a المثال الوسطي 4-{8-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin- Ye 3-yl}benzaldehyde
OH oH
C, XC, = =N =z لا ; > SN 7 — N SN / !ا Nes ل o 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl] ميكرو جزيء جرامي) ٠ ( يتم تحويل 19 مجم المحضر -6-(pyridin-4-yl)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol 0Y,0 طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال الوسطي 8 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ve 47 المثال الوسطي 1-({3-[4-(1,3-Dioxolan-2-yl)phenyl] -6-(pyridin-4-yl)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol
OH OH rr av al SN 7 ٍ ON SN 7 ٍ يلا : oJ oJ 1-({6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- ميكرو جزيء جرامي) © VE) مجم ٠ يتم تحويل المحضر طبقا yl)phenyljimidazo[l 2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2-ol لإعطاء بعد pyridin-4-ylboronic acid للمثال الوسطي 328 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام من مركب العنوان. (% YY) التفاعل والتنقية 98 مجم © 48 مثال N-cyclopropyl-4-{6-cyclopropyl-8-[(3 3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ef ek \ \
NH NH ar) a) > SN 7 لإا SN 7
H | H
Th Th
Nocyclopropyl-2- ميكرو جزيء جرامي) VY) مجم TV محلول من BY يبرد إلى ٠ methyl-4-{8-[(3,3,3-trifluoro propyl) amino]-6-vinylimidazo[l ,2-b]pyridazin-3- o يضاف setrahydrofuran المحضر طبقا للمثال 41 في 2,5 ملليلتر yl}benzamide palladium(Il) مجم +,A) يتبعه diethyl ether في diazomethane ملليلتر من محلول ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة. تزال المذيبات وتتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل 1200© . من مركب العنوان (% \ A) مجم o,A كروماتوجرافي لإعطاء \o
TH-NMR (CDCl3): 5= 0.63 (2H), 0.89 (2H), 1.00-1.11 (4H), 2.00 (1H), 2.53 (3H), 2.47-2.61 (2H), 2.92 (1H), 3.65 (2H), 5.78 (1H), 5.91 (1H), 5.93 (1H), 7.41 (1H), 7.73 (1H), 7.91 (1H), 7.92 (1H) ppm. 49 مثال
احا N-cyclopropyl-4- {6-(4-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-3-methoxybenzamide OH OH C, TC, ry a) SN { 0- مه a { RS 3 H H ا 0 IN 0 يتم تحويل Yo مجم ( 4 ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-3-methoxy 8 benzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 49a بالتشابه مع مثال 1 باستخدام -4) fluorophenyl)boronic acid لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 5 مجم YY) 0 من مركب العنوان. (2H), 0.69 (2H), 1.19 (6H), 2.85 (1H), 3.39 (2H), 0.57 دة 1H-NMR (DMSO-d6): (3H), 4.78 (1H), 6.77 (1H), 6.87 (1H), 7.31 (2H), 7.54 (1H), 7.56 (1H), 7.87 0 ٠ 3.89 (1H), 8.03 (2H), 8.25 (1H), 8.51 (1H) ppm. مثال 49a 4-{6-Chloro-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)aminojimidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}- N-cyclopropyl-3-methoxybenzamide OH OH TC, i or NH Nf CI” ١ 0- هو و 4 ايد cl H A 0 \o يتم تحويل ١ جم (7,77 مللي جزيء جرامي) 1-[(6-Chloro-3-iodoimidazo[1,2-b] pyridazin-8-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol المحضر طبقا للمثال الوسطي 1b بالتشابه مع المثال الوسطي 8 باستخدام [4-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl]boronic
مقا juan) acid طبقا للمثال الوسطي 05 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية VEY مجم )770( من مركب العنوان. مثال 496 [4-(Cyclopropylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl [00106 acid 0 0 OH N A لل هي OT 0 OH_O OH_0 5 يقلب طوال الليل عند مثوية معلق من جم ١ °,Y) مللي جزيء جرامي) -4 AY¢ «(dihydroxyboryl)-3-methoxybenzoic acid مجم cyclopropanamine و 0,¥ جم N- [3-(dimethylamino) propyl]-N'-ethylcarbodiimide في 17 ملليلتر .dichloromethane يضاف ماء ويستخلص الخليط مع dichloromethane تغسل الطبقة العضوية مع محلول Ve ملحي وتجفف فوق sodium sulfate بعد الترشيح وإزالة المذيب تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء 1 0 Y جم ) YY %( من مركب العنوان . مثال 50 N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(1-methyl-1 H-pyrazol- 5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-3 -methoxybenzamide OH OH C, , H rr a a” SN ; on — OWN O— \ N-N H 0 oN JN N > Vo يتم تحويل VO مجم VE) ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo [I ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-3-methoxy benzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole لإعطاء بعد التفاعل والتنقية YEA ٠ مجم SAL مركب العنوان.
IH-NMR (DMSO-d6): §= 0.57 (2H), 0.69 (2H), 1.17 (6H), 2.83 (1H), 3.35 (2H), 3.85 (3H), 4.01 (3H), 4.77 (1H), 6.59 (1H), 6.85 (1H), 6.95 (1H), 7.47 (1H), 7.51 (1H), 7.53 (1H), 7.81 (1H), 8.03 (1H), 8.49 (1H) ppm. 51 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(phenylsulfanyl)imidazo ~~ © [1,2-b]pyridazin-3-yl}-3-methoxybenzamide (A) و N-cyclopropyl-3-hydroxy-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(phenyl sulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide (B)
OH OH OH
5%, ا : 2 0 0 HO ° 1 w °C \ ® ° 1
Ye يضاف dimethyl sulfoxide ملليلتر ١ في benzenethiol مجم V 1,9 إلى محلول من ويقلب الخليط عند 77"مثوية لمدة ساعة واحدة. يضاف (47+) sodium hydride مجم 4 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ميكرو جزيء جرامي) ١ ) مجم ٠ بعدئذ amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-3-methoxy benzamide glad) ويسخن الخليط عند ١٠٠مئوية باستخدام 49a المحضر طبقا للمثال الوسطي ٠ dichloromethane ميكروويف لمدة ساعة واحدة. يضاف ماء ويستخلص الخليط مع بعد .sodium sulfate وامسقطاع. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي وتجفف فوق مجم A الترشيح وإزالة المذيب تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء .8 من مركب العنوان (ATV) مجم ١5,7 و A من مركب العنوان (YA)
IH-NMR (DMSO0-d6) of A: = 0.56 (2H), 0.69 (2H), 1.10 (6H), 2.82 (1H), 3.19 ٠٠ (2H), 3.27 (3H), 4.70 (1H), 6.19 (1H), 6.97 (1H), 7.22 (1H), 7.41-7.47 (4H), 7.53- 7.58 (2H), 7.85 (1H), 7.86 (1H), 8.44 (1H) ppm.
7 ب 111-1117 (DMSO0-d6) of B: 8= 0.54 (2H), 0.66 (2H), 1.10 (6H), 2.80 (1H), 3.18 (2H), 4.70 (1H), 6.17 (1H), 6.98 (1H), 7.04 (1H), 7.33 (1H), 7.42-7.48 (3H), 7.55- 7.61 (2H), 7.87 (1H), 7.95 (1H), 8.33 (1H), 10.13 (1H) ppm. 52 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2- ° b]pyridazin-3-yl}-3-methoxybenzamide
FJ FJ ol 5
NH NH ry لالص“ صر لايد — ارط 0 F A
IN © b 4-{6-chloro-8-[(3,3.3- ميكرو جزيء جرامي) VEY) يتم تحويل 15# مجم trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-3-methoxy (4- بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 52a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide Ye من مركب (AVA) مجم VEY لإعطاء بعد التفاعل والتنقية fluorophenyl)boronic acid العنوان. 111-1115 (CDCl3): عة 0.66 (2H), 0.91 (2H), 2.59 (2H), 2.95 (1H), 3.75 (2H), 3.97 (3H), 6.00 (1H), 6.32 (1H), 6.39 (1H), 7.17 (2H), 7.33 (1H), 7.58 (1H), 7.90 (2H), 8.01 (1H), 8.37 (1H) ppm. Yo 52a المثال الوسطي 4-{6-Chloro-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-3-methoxybenzamide
F
F
“N
Fg NH \ Jey
NH SN 7 بح 0 cl Std / © b
٠١١ 6-chloro-3-iodo-N-(3,3,3- مللي جزيء جرامي) YE) مجم EAE يتم تحويل 66 للمثال الوسطي Wh المحضر trifluoropropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine [4-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl] بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام مجم Vy المحضر طبقا للمتال الوسطي 495 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية boronic acid من مركب العنوان. )72795( © 53 مثال N-cyclopropyl-3-methoxy-4-{6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yI)-8-[(3,3,3-trifluoro " propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide 2 ع ام ام
NH NH ry NN ا راضم هب ارط 8 0 م الحلا 7 و H H o 5 0 ب 4-{6-chloro-8-[(3,3,3- ميكرو جزيء جرامي) VEY) مجم To يتم تحويل ١ 0 trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-3-methoxy 1-methyl-5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتتقية (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole مجم )10( من مركب العنوان. 1
IH-NMR (CDCl3): عة 0.66 (2H), 0.91 (2H), 2.58 (2H), 2.94 (1H), 3.72 (2H), 3.94 Ye (3H), 4.11 (3H), 6.04 (1H), 6.27 (1H), 6.31 (1H), 6.64 (1H), 7.27 (1H), 7.53 (1H), 7.58 (1H), 7.95 (1H), 8.13 (1H) ppm. 54 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-3-methoxybenzamide Ye
YN ck ek م إل
NH NH ry NN ci SN 7 0 لالي< اد 7 ow
OH
© b EN 4-{6-chloro-8-[(3,3,3- ميكرو جزيء جرامي) ٠ ) مجم ٠ يتم تحويل trifluoropropyl) amino] imidazo [I ,2-b]pyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-3-methoxy بالتشابه مع مثال 1 باستخدام 52a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide (LVN) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 11,48 مجم [2-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid © من مركب العنوان. 111-114 (CDCl3): 8= 0.60 (2H), 0.85 (2H), 2.58 (2H), 2.88 (1H), 3.73 (2H), 3.90 (3H), 4.39 (2H), 5.12 (1H), 6.13 (1H), 6.24 (1H), 6.34 (1H), 7.22 (1H), 7.43-7.49 (3H), 7.55 (1H), 7.58 (1H), 7.79 (1H), 7.84 (1H) ppm. مثال ٠
N-cyclopropyl-4-{6-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ef F ام ام
NH NH
Lr Lr a Sn { — Ch SN { 0 > حر oN oN 4-{6-chloro-8-[(3,3,3- مجم ) 4 ميكرو جزيء جرامي) On يتم تحويل trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl Vo 2- بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 10a المحضر طبقا للمتال الوسطي benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 9,7 مجم (714) من مركب العنوان. methoxybenzenethiol 1H-NMR :(و00)) 8= 0.61 (2H), 0.88 (2H), 2.36 (3H), 2.47 (2H), 2.89 (1H), 3.52 (2H), 3.77 (3H), 5.88 (1H), 6.01 (1H), 6.28 (1H), 6.97-7.07 (2H), 7.16 (1H), 7.48 (1H), 7.57-7.65 (3H), 7.67 (1H) ppm. Ye
٠١١ 56 مثال (RS)-N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-{[(4-methylmorpholin-2-yl)methylJamino}-6- (phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide <7 <7
NH NH
0 or
Lr { 9 ارح يأ { > > oN oR (RS)-4-(6-chloro-8-{[(4-methyl مجم )170 ميكرو جزيء جرامي) VO يتم تحويل ° morpholin-2-yl) methyl] amino} imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2- الوسطي 568 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام JG المحضر طبقا methylbenzamide من مركب العنوان. (ZY) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 71,1 مجم benzenethiol 111-1117 (DMSO-d6): = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.70 (1H), 1.93 (1H), 2.13 (3H), 2.20 (3H), 2.53 (1H), 2.64 (1H), 2.79 (1H), 3.25-3.34 (2H), 3.43 (1H), 3.62 (1H), ٠ 3.73 (1H), 6.10 (1H), 7.10 (1H), 7.42 (1H), 7.45-7.51 (3H), 7.59-7.67 (3H), 7.71 (1H), 7.92 (1H), 8.23 (1H) ppm. 56a المثال الوسطي (RS)-4-(6-Chloro-8-{[(4-methylmorpholin-2-yl)methyl]amino } imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide Yo 0 ب NH
NH — ry ry سلا رط cl “of حر N oH (RS)-6-chloro-3-iodo-N-[(4- مجم ) 4 ميكرو جزيء جرامي) YOY يتم تحويل المحضر طبقا للمثال methylmorpholin-2-yl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4- باستخدام la مع المثال الوسطي ail 560 الوسطي
Yt لإعطاء بعد التفاعل والتنقية (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide مجم )° 4( من مركب العنوان. Yvy 56b المثال الوسطي (RS)-6-Chloro-3-iodo-N- [(4-methylmorpholin-2-yl)methyl]imidazo [1,2-b] pyridazin-8-amine °
Br ب سب =N 00 ZN - ny ow 8-bromo-6-chloro-3- يتم تحويل 760 مجم )¥ 4 مللي جزيء جرامي) المحضر طبقا للمثال الوسطي 1 بالتشابه_ مع المثال iodoimidazo[1,2-b]pyridazine لإعطاء بعد 1 -[(2RS)-4-methylmorpholin-2-yl]methanamine الوسطي 15 باستخدام مجم (7/8) من مركب العنوان. Tod التفاعل والتنقية ٠ 57 مثال 4-{8- [(2-Amino-2-methylpropyl)amino] -6-(4-fluorophenyl)imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
NH NH
A J
لايد يي بلاطنو
F
H H
1 gS 4-{8-[(2-amino-2-methylpropyl) مجم ) 7 ميكرو جزيء جرامي) ٠٠١ يتم تحويل Yo amino]-6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (4-fluorophenyl)boronic المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام مجم ) ¢\ %( من مركب العنوان. ١ Y, q لإعطاء بعد التفاعل والتنقية acid 1H-NMR (CDCl3): 8= 0.63 (2H), 0.90 (2H), 1.25 (2H), 1.29 (6H), 2.55 (3H), 2.93 (1H), 3.27 (2H), 5.94 (1H), 6.34 (1H), 6.41 (1H), 7.17 (2H), 7.45 (1H), 7.81 (1H), ٠ 1.91-7.98 (3H), 8.04 (1H) ppm.
Y.0 57a المثال الوسطي 4-{8- [(2-Amino-2-methylpropyl)amino]-6-chloroimidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide
NH
NH ل Tt or
NH > ]ا 7 ود CI” °N oy cl Sf 5
RN
NI-(6-chloro-3-iodoimidazo[1,2- مللي جزيء جرامي) ¥,4Y) جم 1,١17 يتم تحويل 0 57b المحضر طبقا للمثال الوسطي b]pyridazin-8-yl)-2-methylpropane-1,2-diamine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- باستخدام 1a مع المثال الوسطي هباشتلاب مجم Av لإعطاء بعد التفاعل والتنقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide من مركب العنوان. (718) 575 المثال الوسطي ٠
N1.(6-chloro-3-iodoimidazo [1,2-b]pyridazin-8 -yl)-2-methylpropane-1,2-diamine
NH
Br Y oy NH
Sf or
Ci N 2 ! cl Sof 8-bromo-6-chloro-3-iodoimidazo[1,2- مللي جزيء جرامي) 0,0 A) جم ١ يتم تحويل 2- باستخدام 1b بالتشابه مع المثال الوسطي 1c المحضر طبقا للمثال الوسطي blpyridazine من مركب (£0F) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 1,08 جم methylpropane-1,2-diamine ٠ العنوان. 58 مثال 4-{8- [(2-Amino-2-methylpropyl)amino] -6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)imidazo [1,2- b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
١١ ب NH
NH XT, ry a
So يه A \
N-N 1 1 ا ذا 4-{8-[(2-amino-2-methylpropyl) ميكرو جزيء جرامي) VEY) مجم ٠٠١ يتم تحويل amino] -6-chloroimidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide l-methyl-5-(4,4,5,5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 1 باستخدام
VV,0 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole ٠ مجم (777) من مركب العنوان.
IH-.NMR (CDCl3): 6= 0.64 (2H), 0.90 (2H), 1.25 (2H), 1.28 (6H), 2.52 (3H), 2.93 (1H), 3.23 (2H), 4.20 (3H), 5.97 (1H), 6.29 (1H), 6.42 (1H), 6.64 (1H), 7.41 (1H), 7.53 (1H), 7.79 (1H), 7.86 (1H), 7.90 (1H) ppm. 59 مثال ٠ 4-{8-[(2-Amino-2-methylpropyl)amino]-6-[2-(hydroxymethyl)phenyljimidazo[1,2- b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
NH NH
ل ب op Ln a SN § ترح جيه 5
OH
1 1 ذا ": 4-{8-[(2-amino-2-methylpropyl) ميكرو جزيء جرامي) YY) مجم ٠٠١ يتم تحويل amino]-6-chloroimidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ [2-(hydroxymethyl) المحضر طبقا للمثال الوسطي و بالتشابه مع مثال 1 باستخدام من مركب العنوان. (AY) مجم 7١ dilly لإعطاء بعد التفاعل phenyl]boronic acid
لا (CDCI3): 8= 0.59 (2H), 0.85 (2H), 1.25 (2H), 1.28 (6H), 2.49 (3H), 2.89 11 (1H), 3.25 (2H), 4.40 (2H), 5.30 (1H), 6.07 (1H), 6.30 (1H), 6.47 (1H), 7.38 (1H), (3H), 7.60 (1H), 7.64 (1H), 7.73 (1H), 7.74 (1H) ppm. 1.43-7.50 مثال 60 N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-[(4-hydroxyphenyl) ° sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide (A) و N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]-6-[(4-methoxyphenyl) sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide B) OH OH OH Jou or or ايض + اررض a SN 0 ~ 0 0 A (A) b (B) b Ve يتم تحويل Vo مجم ) VA) ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-2-methyl benzamide المحضر Wh للمثال الوسطي 7a بالتشابه مع Jb. 51 باستخدام -4 methoxybenzenethiol لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 5٠0 مجم (LEY) من مركب العنوان A AA ١ مجم )£0( من مركب العنوان 5. (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.21 (3H), 2.79 0.49 -ة (DMSO-d6) of A: +11 (1H), 3.19 (2H), 4.72 (1H), 6.12 (1H), 682-691 (3H), 7.12 (1H), 7.42 (2H), 7.65 (1H), 7.70 (1H), 7.91 (1H), 8.22 (1H), 10.04 (1H) ppm. IH-NMR (CDCl3) of B: 8= 0.64 (2H), 0.90 (2H), 1.39 (6H), 2.37 (3H), 2.92 (1H), (2H), 3.88 (3H), 4.09 (1H), 5.30 (1H), 5.92 (1H), 5.97 (1H), 6.36 (1H), 6.96 ٠ 3.24 (2H), 7.12 (1H), 7.50-7.58 (3H), 7.61 (1H) ppm. مثال 61
١
N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-hydroxyphenyl) sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide (A) و N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-methoxyphenyl) sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide (B) ° OH OH OH TC, C, C, ل _ م ايض + EE ارط H 0 H مالك oN oN ! oN (A) > (B) N حك يتم تحويل Vo مجم YAY) ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl benzamide المحضر Wh للمثال الوسطي بالتشابه ae مثال 51 باستخدام -3 methoxybenzenethiol ٠ لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 77,9 مجم (771) من مركب العنوان A و4,5٠ مجم (7159) من مركب العنوان 8. (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.22 (3H), 2.79 وحة IH-NMR (DMSO-d6) of A: (1H), 3.20 (2H), 4.71 (1H), 6.21 (1H), 6.85 (1H), 6.94-7.02 (3H), 7.15 (1H), 7.25 (1H), 7.73 (1H), 7.74 (1H), 7.94 (1H), 8.23 (1H), 9.73 (1H) ppm. IH-NMR (CDCl3) of B: 6= 0.63 (2H), 0.90 (2H), 1.40 (6H), 2.37 (3H), 2.92 (1H), ٠ (2H), 3.73 (3H), 5.94 (1H), 6.02 (1H), 6.50 (1H), 6.97 (1H), 7.13-7.20 (3H), 3.23 (1H), 7.33 (1H), 7.56-7.63 (3H) ppm. 7.22 مثال 62 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) minoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-3-hydroxybenzamide (A) Ye و N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) minoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-3-methoxybenzamide (B)
أنه OH OH OH Y, or ox LL, Sy + لاير يمد or HO 0 0 N ل 1 0 (A) 8 A (8) A 8 يتم تحويل ٠٠ مجم ) 4 ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-3-methoxy benzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 3-fluorobenzenethiol © لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 3,7 مجم (77) من مركب العنوان A 4 0,¥ مجم (71) من مركب العنوان B of A: 8= 0.53 (2H), 0.66 (2H), 1.11 (6H), 2.80 (1H), 3.21 (101150-06) 111-78 (2H), 4.71 (1H), 6.24 (1H), 7.06 (2H), 7.26 (1H), 7.33-7.52 (4H), 7.86 (1H), 7.94 (1H), 8.33 (1H), 10.18 (1H) ppm. (2H), 0.69 (2H), 1.11 (6H), 2.82 (1H), 3.22 0٠ 0.55 حة IH-NMR (DMSO-d6) of B: (2H), 3.84 (3H), 4.70 (1H), 6.26 (1H), 7.04 (1H), 7.21-7.30 (2H), 7.36 (1H), 7.39- (3H), 7.84 (1H), 7.85 (1H), 8.44 (1H) ppm. 7.49 Jb 63 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-hydroxy-3 -methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide Vo OH OH Lr LY اررض a” SN 1 1 د 0 H 8 0 يتم تحويل Yo مجم YAY) ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl) amino] imidazo ]1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl
٠ 2-methyl-4- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide من مركب العنوان. (YAY لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 77,7 مجم sulfanylphenol 11 (DMSO-d6): 8= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.10 (3H), 2.20 (3H), 2.79 (1H), 3.18 (2H), 4.70 (1H), 6.11 (1H), 6.86 (1H), 6.88 (1H), 7.10 (1H), 7.25 (1H), 7.32 (1H), 7.67 (1H), 7.71 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H), 9.87 (1H) ppm. ° 64 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl]-8- [(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1 ,2-bpyridazin-3-y] }-2-methylbenzamide 0 & Ps “5 0 1 0 1 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- (<b> ميكرو جزيء YAY) مجم VO يتم تحويل Ye methylpropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 5-fluoro-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide من مركب العتوان. (ZEA) مجم £V,Y لإعطاء بعد التفاعل والتنقية methylbenzenethiol
TH-NMR (DMSO-d6): ة 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.12 (6H), 2.19 (3H), 2.31 (3H), 2.79 (1H), 3.23 (2H), 4.71 (1H), 6.27 (1H), 7.01 (1H), 7.06 (1H), 7.29 (1H), 7.42- ٠ 7.49 (2H), 7.57 (1H), 7.67 (1H), 7.94 (1H), 8.23 (1H) ppm. 65 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-methylphenyl)sulfanyl]-8- [(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
Yi
OH OH
$3 LY
OT DLL
> b © b 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YAY) مجم YO يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 4-fluoro-3- المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide مجم (7771) من مركب العنوان. Yo,4 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية methylbenzenethiol ٠ 1117 (DMSO-d6): -ة 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.18 (3H), 2.22 (3H), 2.79 (1H), 3.22 (2H), 4.71 (1H), 6.22 (1H), 6.97 (1H), 7.08 (1H), 7.25 (1H), 7.48 (1H), 7.59 (2H), 7.67 (1H), 7.93 (1H), 7.23 (1H) ppm. 66 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-4-methylphenyl)sulfanyl] -8-[(2-hydroxy-2-methyl Ye propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
“3 pel 3 لام مضو بلاطن
H H iS “hb 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) IA) ( مجم VO يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 3-fluoro-4- المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide ٠ من مركب العنوان. (LEY) لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 41,7 مجم methylbenzenethiol 111+ (DMSO-d6): = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.12 (6H), 2.19 (3H), 2.28 (3H), 2.79 (1H), 3.23 (2H), 4.72 (1H), 6.27 (1H), 6.99 (1H), 7.07 (1H), 7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.44 (1H), 7.63 (1H), 7.69 (1H), 7.94 (1H), 8.25 (1H) ppm.
"١١ 67 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5 -methylphenyl)sulfany1]-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -2-methylbenzamide
OH OH
XC, F TC,
CY, ىع برضو بام رخن
H H
0 ا 0 د ° يتم تحويل Vo مجم ( VA) ميكرو جزيء 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- («b> methylpropyl) amino] imidazo [I ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl benzamide المحضر Wh للمثال االوسطي بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 3-fluoro-5- methylbenzenethiol لإعطاء بعد التفاعل والتتقية VY مجم (777) من مركب العتنوان. (2H), 0.65 (2H), 1.12 (6H), 2.21 (3H), 2.30 (3H), 0.49 حة :(101150-06) 111-17 2.79 (1H), 3.22 (2H), 4.70 (1H), 6.27 (1H), 7.05 (1H), 7.13 (IH), 7.16 (1H), 7.26 ‘+ (1H), 7.27 (1H), 7.70 (1H), 7.73 (1H), 7.95 (1H), 8.24 (1H) ppm. 68 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3,5-difluorophenyl)sulfanyl]-8- [(2-hydroxy-2-methyl propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
Lo Ad برضن F A ¢ 1 1 0 0 b Vo 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) VA) ( مجم Vo يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [I ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 3,5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 6 ء بعد التفاعل والتنقية ,0 مجم (77) من مركب العنوان. Use difluorobenzenethiol
"١ 1111116 (DMSO-d6): ءة 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.12 (6H), 2.22 (3H), 2.79 (1H), 3.24 (2H), 4.71 (1H), 6.34 (1H), 7.12 (1H), 7.16 (1H), 7.35-7.40 (3H), 7.71 (1H), 7.74 (1H), 7.96 (1H), 8.25 (1H) ppm. مثال 69
N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methyl ° propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
Sauk a SN برطو ذا ذا 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YAY) مجم YO يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 4-fluoro-3- بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide ٠ مجم (777) من مركب العنوان. 77,١ لإعطاء بعد التفاعل والتنقية methylbenzenethiol
IH-NMR (DMSO-d6): 8= 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.12 (6H), 2.18 (3H), 2.35 (3H), 2.79 (1H), 3.22 (2H), 4.72 (1H), 6.23 (1H), 6-95 (1H), 7.05 (1H), 7.15 (1H), 7.34 (1H), 7.53 (1H), 7.63 (1H), 7.65 (1H), 7.92 (1H), 8.23 (1H) ppm. 70 مثال Ye
N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
3 2 ايج 0 يج ا طن
F
H H
N N
© b EN
"٠١ 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YAY) مجم Vo يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 72 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide من مركب العنوان. (ZA) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 1,8 مجم fluorobenzenethiol 11111186 014150-10: ود حة (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 2.18 (3H), 2.78 (1H), © 3.24 (2H), 4.72 (1H), 6.31 (1H), 7.00 (1H), 7.03 (1H), 7.32 (1H), 7.40 (1H), 7.53 (1H), 7.61 (1H), 7.64 (1H), 7.69 (1H), 7.93 (1H), 8.22 (1H) ppm. 71 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide on Ye 4, هه 0 | 0 ب 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) VAY) مجم YO يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 4- مثال 51 باستخدام ae هباشتلاب 8 المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 71,1 مجم 727 من مركب العنوان. fluorobenzenethiol ١٠ 1111117 (DMSO-d6): ة 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.12 (6H), 2.19 (3H), 2.79 (1H), 3.22 (2H), 4.72 (1H), 6.24 (1H), 6.97 (1H), 7.08 (1H), 7.33 (2H), 7.58 (1H), 7.64- 7.71 (3H), 7.92 (1H), 8.23 (1H) ppm. 72 مثال 4-{6-[(2E)-But-2-en-2-yl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] Ye pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-3-methoxybenzamide
Yio
OH OH
2p J cl لاني 7 0 | SN 7 0 0 0 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) ١74( مجم Vo يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-3-methoxy (2Z)-but-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 1 باستخدام benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 71,49" مجم (777) من مركب العنوان. en-2-ylboronic acid © 11-1 )001150-06(: 8= 0.57 (2H), 0.68 (2H), 1.16 (6H), 1.81 (3H), 1.99 (3H), 2.84 (1H), 3.28 (2H), 3.89 (3H), 4.75 (1H), 6.40 (1H), 6.48 (1H), 6.58 (1H), 7.51 (1H), 7.53 (1H), 7.85 (1H), 8.32 (1H), 8.47 (1H) ppm. 73 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(2-hydroxyphenyl) Ye sulfanyl}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide (A) و N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(2-methoxyphenyl) sulfanyl]imidazo[1,2-blpyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide (B)
OH OH OH
TC, C, C, oY cr cr oR <u SN + CX, لايد OH Oo 0 0 0 (A) N (8) N vo 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) VEY) مجم ٠٠١ يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl باستخدام 51 JU الوسطي 78 بالتشابه مع JU Bde المحضر benzamide
مجم (775) من مركب العنوان 8,١ لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 2-methoxybenzenethiol .B وه مجم ) ¢ 0 من مركب العنوان A
IH-NMR (DMSO0-d6) of A: 6= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.20 (3H), 2.78 (1H), 3.19 (2H), 4.72 (1H), 6.14 (1H), 6.82-6.90 (2H), 6.97 (1H), 7.07 (1H), 7.33 (1H), 7.44 (1H), 7.66 (1H), 7.71 (1H), 7.91 (1H), 8.22 (1H), 9.96 (1H) ppm. © ~ IH-NMR (CDCl3) of B: حة 0.63 (2H), 0.89 (2H), 1.39 (6H), 2.35 (3H), 2.91 (1H), 3.23 (2H), 3.77 (3H), 4.62 (1H), 5.92 (1H), 5.97 (1H), 6.42 (1H), 6.99 (1H), 7.03 (1H), 7.13 (1H), 7.47 (1H), 7.56-7.64 (4H) ppm. 74 مثال N-cyclopropyl-3-hydroxy-4-{6-(phenylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl )Jamino] Yo imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide ef ef “N
NH NH
0 Hele or QL, ايج 0 HO 1 N
EN © b 4-{6-chloro-8-[(3,3.3- ميكرو جزيء جرامي) TV) مجم Y4,0 يتم تحويل trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-3-methoxy benzenethiol المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide ٠ مجم (7 م( من مركب العنوان. ١9 لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 111+ (CDCl3): 6= 0.63 (2H), 0.88 (2H), 2.44 (2H), 2.92 (1H), 3.55 (2H), 5.81 (1H), 6.12 (1H), 6.22 (1H), 7.22 (1H), 7.33 (1H), 7.41-7.54 (4H), 7.58-7.66 (3H), 9.01 (1H) ppm. 75 مثال ٠
N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
١
OH OH oY, cr ايج بلاطن oY
H F H
1 o \ 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YY) مجم 5٠6 يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide من مركب العنوان. 0 YY ) بعد التفاعل والتنقية 1,9 مجم ¢Uacy fluorophenol ©
IH-NMR (DMSO-d6): = 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.16 (6H), 2.14 (3H), 2.76 (1H), 3.27 (2H), 4.74 (1H), 6.18 (1H), 7.02 (1H), 7.08-7.14 (2H), 7.16 (1H), 7.24 (1H), 1.47 (1H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H) ppm. 76 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-phenoxyimidazo[1,2-b] Yo pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
Y, joe اررض ارط ذا IN 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) VY) ( يتم تحويل 56 مجم methylpropyl) amino] imidazo [I ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl phenol المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide Ve مجم (7725) من مركب العنوان. ١6,١ لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 11+ (CDCl3): حة 0.59 (2H), 0.86 (2H), 1.38 (6H), 2.26 (3H), 2.86 (1H), 3.29 (2H), 3.74 (1H), 5.91 (1H), 6.02 (1H), 6.42 (1H), 7.19 (2H), 7.23 (2H), 7.41 (2H), 7.57 (1H), 7.66 (1H), 7.70 (1H) ppm.
YYA
77 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4- {6-phenoxy-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide 21 FJ 1 1
NH NH a SN TW رع © م يه oH 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro ميكرو جزيء جرامي) VE) مجم 5٠ يتم تحويل ° propyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء بعد phenol المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام التفاعل والتنقية ,© مجم (74) من مركب العنوان. 111-1118 (CDCl3): 0.60حة (2H), 0.87 (2H), 2.29 (3H), 2.57 (2H), 2.88 (1H), 1.97 (2H), 5.84 (1H), 5.90 (1H), 5.97 (1H), 7.20-7.30 (4H), 7.44 (2H), 7.60 (1H), 7.73 ٠ (1H), 7.74 (1H) ppm. 78 مثال 4-{8-[(2-Amino-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide NH. NH,
XC, F XC, 1 03 ررضو لاسي اسن 0 0 > boo. 4-{8-[(2-amino-2-methylpropyl) مجم )120 ميكرو جزيء جرامي) YOu يتم تحويل amino] -6-chloroimidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-fluorobenzenethiol المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 51 باستخدام لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 9,4 مجم (77) من مركب العنوان.
111 (CDCl3): 6= 0.63 (2H), 0.89 (2H), 1.24 (6H), 1.80 (2H), 2.39 (3H), 2.91 (1H), 3.14 (2H), 5.91 (1H), 5.97 (1H), 6.34 (1H), 7.12 (1H), 7.22 (1H), 7.32-7.42 (3H), 7.62 (1H), 7.64 (1H), 7.69 (1H) ppm. مثال 79
N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ° amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
I; F ol ام NH F NH 1 ع برضو وب رطضن > حر بآ ب 4-{6-chloro-8-[(3,3,3- ميكرو جزيء جرامي) VE) مجم Ov يتم تحويل trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 3-fluoro-5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide ٠ لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 1,9 مجم (71) من مركب العنوان. methylbenzenethiol 1H-NMR (CDCl3 + CD30D): 8= 0.61 (2H), 0.88 (2H), 2.35 (3H), 2.39 (3H), 2.48 (2H), 2.89 (1H), 3.54 (2H), 5.89 (1H), 6.07 (1H), 6.46 (1H), 6.96 (1H), 7.17 (1H), 7.21 (1H), 7.23 (1H), 7.63 (1H), 7.66 (1H), 7.68 (1H) ppm. 80 Jiu Ye
N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide fF F ا ام
NH NH oy — LY oS اررض ور لل م يب oN 4-{6-chloro-8-[(3,3,3- ميكرو جزيء جرامي) ١١ £) مجم Ov يتم تحويل trifluoropropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl ٠
YY. 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide مجم )£10( من مركب العنوان. 9,١ بعد التفاعل والتنقية ¢ Use fluorophenol
IH-NMR (CDCl3): 6= 0.60 (2H), 0.87 (2H), 2.32 (3H), 2.57 (2H), 2.89 (1H), 3.67 (2H), 5.87 (1H), 5.89 (1H), 6.12 (1H), 6.94-7.08 (3H), 7.25 (1H), 7.39 (1H), 7.60 (1H), 7.72 (2H) ppm. ° 81 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH OH
LY, Cr بلا رط — oY
QL
> > ب oH 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) ١7١ ) يتم تحويل 5 مجم ٠١ methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 2-fluoro-5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide من مركب العنوان. 0 A) مجم 0,Y لإعطاء بعد التفاعل والتنقية methylphenol 111 (DMSO-d6): حة 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.17 (6H), 2.09 (3H), 2.29 (3H), 2.76 (1H), 3.29 (2H), 4.75 (1H), 6.23 (1H), 7.02 (1H), 7.10-7.16 (2H), 7.23 (1H), ٠ 7.27 (1H), 7.62 (1H), 7.70 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H) ppm. 82 مثال 4-{6-(3-Cyanophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide OH OH ge Ly; aw لام رض 1 0 H
N
0 0
N > 7 ٠
4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) VY) مجم 5٠ يتم تحويل methylpropyl) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl 3- بالتشابه مع مثال 51 باستخدام Ta المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 5,8 مجم )79( من مركب العنوان. hydroxybenzonitrile
IH-NMR (CDCl3 + CD30D): 6= 0.63 (2H), 0.86 (2H), 1.42 (6H), 2.35 (3H), 2.90 © (1H), 3.32 (2H), 5.88 (1H), 6.26 (1H), 6.66 (1H), 7.30 (1H), 7.46 (1H), 7.49-7.60 (4H), 7.65 (1H), 7.72 (1H) ppm. 83 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfonyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide (A) Ye و (RS)-N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfinyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide (B)
FJ 21 ع ol ام ام
NH NH NH
Lr o LX Lr nN لاد ;5 لاا ب 7 + Osg oN 7 0 a 0 حر م 1 po JN
N N N oH 0H oH (A) (B)
N-cyclopropyl-4-{6-[(3- (aba ميكرو جزيء YY) إلى محلول من 56 مجم Ve fluorophenyl) sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-
Alle ١ علمنسدحد»ط1يطا -2-(1» المحضر طبقا للمثال الوسطي 9 في الا مجم methyl(trioxo)thenium يضاف ١لا مجم dichloromethane 0A isonicotinonitrile ميكرولتر hydrogen peroxide مائي (7270). يقلب الخليط لمدة Gua To عند ؟؟"مئوية؛ يصب في محلول sodium thiosulfate ويستخلص مع dichloromethane يجفف shall العضوي فوق sodium sulfate بعد الترشيح وإزالة المذيب تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء ١4,9 مجم )107( من مركب العنوان A 9 0,§ مجم (XA) من مركب العنوان 8.
YYY
IH-NMR (CDCl3 + CD30D) of A: 8= 0.65 (2H), 0.90 (2H), 2.47 (3H), 2.59 (2H), 2.92 (1H), 3.75 (2H), 6.08 (1H), 6.76 (1H), 6.77 (1H), 7.33 (1H), 7.38 (1H), 7.53- 7.65 (3H), 7.81 (1H), 7.82 (1H), 7.88 (1H) ppm.
IH-NMR (CDCI3) of B: 8= 0.65 (2H), 0.92 (2H), 2.55 (5H), 2.94 (1H), 3.73 (2H), 5.98 (1H), 6.37 (1H), 6.60 (1H), 7.17 (1H), 7.46 (1H), 7.50 (1H), 7.56 (1H), 7.60 © (1H), 7.74-7.84 (3H) ppm. مثال 84
N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(phenylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide
FS رج
F
> ا NH NH 3 oH
Ss UN / =~ N= 075 كلا >< هه رع 5 ا 0 N 8 H . يتم تحويل 89,١ مجم Se VY) جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methyl benzenecarbothioamide المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzenethiol لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 7,١ مجم (79) من مركب العنوان. (CDCl3): &= 0.75 (2H), 1.05 (2H), 2.30 (3H), 2.47 (2H), 3.41 (1H), 3.56 ٠ 11-7 (2H), 5.87 (2H), 7.16 (1H), 7.27 (1H), 7.41-7.50 (3H), 7.57-7.71 (SH) ppm. المثال الوسطي 84a 4-{6-Chloro-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-blpyridazin-3-yl }-N- cyclopropyl-2-methylbenzenecarbothioamide
F ا ا F NH NH ew 3“ لالس لام رخن حر اح 2 18 يسخن عند ١١٠"مثوية لمدة ؛ ساعات خليط يشتمل على ٠٠١ مجم YYA) ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}- N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر Wh للمثال الوسطي 108 15,4 مجم +,£Y 4 phosphorus pentasulfide ٠ ملليلتر pyridine يضاف ماء ومحلول ملحي ويستخلص الخليط عدة مرات مع ethyl acetate . تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق .sodium sulfate بعد الترشيح واذابة المذيب تنقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء 25,7 مثال 85 4-{6-(3-Chlorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] Ye pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide OH OH C, C, Lr or, برض بام رط H J H 9 1 يتم تحويل 50 مجم ١١١( ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl benzamide ٠5 المحضر طبقا للمثال الوسطي 78 بالتشابه مع Jie 51 باستخدام 3-chlorophenol لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 9,7 مجم (7146) من مركب العنوان. (2H), 0.63 (2H), 1.16 (6H), 2.14 (3H), 2.77 (1H), 0.47 حة (DMSO-d6): 11 (2H), 4.74 (1H), 6.18 (1H), 7.03 (1H), 7.17 (1H), 7.25 (1H), 7.33 (1H), 7.44 3.29 (1H), 7.47 (1H), 7.67 (1H), 7.74 (1H), 7.93 (1H), 8.22 (1H) ppm.
86 مثال N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(4-methoxyphenoxy) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH oY cr اررض يه بام رخن " 7 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) ١١ ) يتم تحويل 56 مجم ° methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-N- cyclopropyl-2-methyl 4- المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 77,2 مجم )£70( من مركب العنوان. methoxyphenol
IH-NMR (DMSO-d6): 8= 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.16 (6H), 2.11 (3H), 2.77 (1H), 3.27 (2H), 3.75 (3H), 4.75 (1H), 6.13 (1H), 6.91 (1H), 6.98 (2H), 7.15 (1H), 7.18 ٠ (2H), 7.65 (1H), 7.77 (1H), 7.91 (1H), 8.21 (1H) ppm. 87 Jb
N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro-5 -methylphenoxy)-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino|imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
OH OH
T, T, cr cr. اررض يج بلاطن ِ 3 ل 0 0 و <> ح 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- مجم) ١١١ ( يتم تحويل 05.0 مجم methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-N- cyclopropyl-2-methyl 3-fluoro-5- بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide مجم (719) من مركب العنوان. VY لإعطاء بعد التفاعل والتنقية methylphenol
YYo
IH-NMR (DMSO0-d6): 8= 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.15 (6H), 2.15 (3H), 2.31 (3H), 2.77 (1H), 3.27 (2H), 4.73 (1H), 6.16 (1H), 6.90-7.06 (4H), 7.17 (1H), 7.69 (1H), 7.78 (1H), 7.92 (1H), 8.22 (1H) ppm. 88 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl )Jamino] ° imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
FJ Fl 2 ل NH NH
YX, CY, oS لاض , 0 بل 4 ا ذا 4-{6-chloro-8-[(3,3,3- جزيء جرامي) Swe VE) مجم Or يتم تحويل trifluoropropyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-N- cyclopropyl-2-methyl 3-fluoro-5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide ٠ لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 1,/ا مجم (717) من مركب العنوان. methylphenol
IH-NMR (DMSO-d6): حة 0.47 (2H), 0.63 (2H), 2.15 (3H), 2.32 (3H), 2.67 (2H), 2.77 (1H), 3.59 (2H), 6.11 (1H), 6.95 (2H), 7.03 (1H), 7.17 (1H), 7.65-7.75 (2H), 7.78 (1H), 7.93 (1H), 8.22 (1H) ppm. 89 Jie Ve
N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
£5 3 ارط sw
H 0 H
N N
© b EN
"١171 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YYO) مجم ٠٠٠ يتم تحويل methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl 3- بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide من مركب العنوان. (XV) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 77,9 مجم fluorobenzenethiol 111-1115 011580-06: 8= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.12 (6H), 2.20 (3H), 2.79 (1H), © 3.23 (2H), 4.71 (1H), 6.29 (1H), 7.04 (1H), 7.12 (1H), 7.33 (1H), 7.43 (1H), 7.46- 7.53 (2H), 7.66 (1H), 7.71 (1H), 7.94 (1H), 8.23 (1H) ppm. 90 مثال 4-{6-(4-Chlorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[ 1,2-b] pyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide on Ve pes &
Th TY 2 7 2 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) ١"١( مجم 5٠ يتم تحويل methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-N- cyclopropyl-2-methyl باستخدام 51 Jie ae هباشتلاب 78 المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide مجم 90 7 %( من مركب العنوان. ٠5 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 4-chlorophenol ٠ 117111 (DMSO0-d6): حة 0.47 (2H), 0.64 (2H), 1.16 (6H), 2.13 (3H), 2.77 (1H), 3.28 (2H), 4.74 (1H), 6.18 (1H), 7.00 (1H), 7.17 (1H), 7.30 (2H), 7.50 (2H), 7.64 (1H), 7.73 (1H), 7.92 (1H), 8.22 (1H) ppm. 91 مثال 4-{6-(3-Chloro-4-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo Ye [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
١
OH OH
YX, or or SN { o Sw {
H | 0 H
N F N
© b EN 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- مجم) ١١١ مجم On يتم تحويل methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl 3-chloro-4- بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide من مركب العنوان. (% VE) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 11,7 مجم fluorophenol © 11127118 (DMSO0-d6): دة 0.47 (2H), 0.64 (2H), 1.16 (6H), 2.13 (3H), 2.77 (1H), 3.28 (2H), 4.74 (1H), 6.18 (1H), 7.02 (1H), 7.18 (1H), 7.32 (1H), 7.51 (1H), 7.66 (2H), 7.72 (1H), 7.93 (1H), 8.22 (1H) ppm. 92 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(2,3-difluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ٠١ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
Y, LY, aN اررض ض F
H F H
“hb ا 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) ١١ ( مجم Ov يتم تحويل methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl 2,3- بالتشابه مع مثال 51 باستخدام Ta للمثال الوسطي wl المحضر benzamide Yo مجم )£9( من مركب العنوان. ©,A لإعطاء بعد التفاعل والتنقية difluorophenol 111 (CDCl3 + CD30D): 6= 0.59 (2H), 0.85 (2H), 1.38 (6H), 2.24 (3H), 2.86 (1H), 3.31 (2H), 5.98 (1H), 6.16 (1H), 6.53 (1H), 7.02-7.14 (3H), 7.17 (1H), 7.47 (1H), 7.61 (2H), ppm.
YYA
93 Jha
N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
YX, CY, اررض بررط
F
ذا ذا 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YY) مجم 5٠ يتم تحويل ° methylpropyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl 2- باستخدام 51 Jha المحضر طبقا للمثال الوسطي 72 بالتشابه مع benzamide من مركب العنوان. (ZY) مجم £,Y لإعطاء بعد التفاعل والتنقية fluorophenol 111-111 (DMSO-d6): كة 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.17 (6H), 2.08 (3H), 2.46 (2H), 2.76 (1H), 4.75 (1H), 6.25 (1H), 7.03 (1H), 7.11 (1H), 7.24-7.45 (4H), 7.59 (1H), ٠ 7.67 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H) ppm. 94 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-isopropylphenoxy) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH OH or or برض بلاطن 0 0
N Yo 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) YY) يتم تحويل 00 مجم methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl 3- باستخدام 51 Jb بالتشابه مع 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 4 مجم )££( من مركب العنوان. isopropylphenol
111-1178 (CDCl3 + CD30D): دة 0.58 (2H), 0.84 (2H), 1.22 (6H), 1.36 (6H), 2.24 (3H), 2.33 (1H), 2.85 (1H), 2.89 (1H), 3.27 (2H), 5.88 (1H), 6.15 (1H), 6.44 (1H), 7.02 (1H), 7.03 (1H), 7.10 (1H), 7.17 (1H), 7.31 (1H), 7.59 (1H), 7.64 (1H), 7.68 (1H) ppm. 95 مثال © 4-{6-(4-Chloro-3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
OH OH oY و اررض لاض : ِ i ٠ م ِ 4-{6-Chloro-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) IVY) مجم 5٠ يتم تحويل methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl ٠ 4-chloro-3- بالتشابه مع مثال 51 باستخدام 7a الوسطي JB المحضر طبقا benzamide لإعطاء بعد التفاعل والتنتقية ؛ مجم (771) من مركب العنوان. fluorophenol 111-7717 (CDCI + CD30D): 8= 0.60 (2H), 086 (2H), 1.37 (6H), 2.31 (3H), 2.34 (1H), 2.87 (1H), 3.29 (2H), 5.89 (1H), 6.09 (1H), 6.57 (1H), 6.98 (1H), 7.09 (1H), 7.15 (1H), 7.42 (1H), 7.55 (1H), 7.67 (2H) ppm. Yo 96 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(3,5-dimethylphenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH OH ox LY,
Br” SN { 0” SN { 0 8 0 د
YY. 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) Ve) مجم 58٠6 يتم تحويل methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl 3,5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 968 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام benzamide من مركب العنوان. (ZY) مجم ١6,1 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية dimethylphenol 111-118 (CDCl3): 0.61حة (2H), 0.87 (2H), 1.45 (6H), 2.28 (3H), 2.33 (6H), 2.89 © (1H), 3.31 (2H), 3.83 (1H), 5.86 (1H), 5.92 (1H), 6.59 (1H), 6.83 (2H), 6.87 (1H), 7.21 (1H), 7.63 (1H), 7.65 (1H), 7.73 (1H) ppm. 96a المثال الوسطي 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-
N- cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠١ 01
Y T,
NH jo jo > باح Br Sif حر oH 1-[(6-bromo-3-iodoimidazo[1,2- مللي جزيء جرامي) 1,3Y) مجم Ard يتم تحويل 965 المحضر طبقا للمثال الوسطي blpyridazin-8-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- المثال الوسطي 18 باستخدام ae بالتشابه لإعطاء بعد التفاعل والتنقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide ٠ من مركب العنوان. )77151( 4 965 المثال الوسطي 1-[(6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol
OH
Br YX or 1 يج Br wy cr : Br “of 6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1,2- مللي جزيء جرامي) Y,€A) جم ١ يتم تحويل Y. المحضر طبقا للمثال الوسطي 960 بالتشابه مع المثال الوسطي 15 باستخدام bipyridazine
لإعطاء بعد التفاعل والتنقية 9156 مجم )£20( من مركب 1-amino-2-methylpropan-2-ol العنوان. 96» المثال الوسطي 6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine و Br r _N
SE - ليل : يسخن عند ١٠"مثوية لمدة ثلاث ساعات خليط من 7,14 جم )14,0 مللي جزيء جرامي)
N- المحضر طبقا للمثال الوسطي 960؛ 7,8 جم 6,8-dibromoimidazof1,2-b]pyridazine
N- جم ١,4 يضاف .NN-dimethylformamide _ملليلتر 7,1١ ciodosuccinimide ويستمر التسخين لمدة ؛ ساعات إضافية. يزال معظم المذيب؛ يضاف ماء 11008000101006 sodium يغسل الطور العضوي مع ماء؛ محلول dichloromethane ويستخلص الخليط مع ٠ 107ل00._ بعد ترشيح وإزالة المذيب تتقى المادة المتخلفة sulfate ويجفف فوق thiosulfate من مركب العنوان. (ZA) بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء 7,14 جم 960 المثال الوسطي 6,8-dibromoimidazo[1,2-b]pyridazine ] ٠ Br
AX — 00 yo
VE) يقلب عند ١٠٠"مثئوية لمدة ساعة واحدة تحت إشعاع ميكروويف خليط من 0 جم
Bula المحضر 8-bromo-6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine جزيء جرامي) A .)777( acetic acid في hydrogen bromide ملليلتر من محلول "٠ clo للمثال الوسطي sodium يغسل الطور العضوي مع dichloromethane يصب الخليط في ماء ويستخلص مع بعد .sodium sulfate ويجفف فوق sodium hydrogencarbonate ومحلول thiosulfate ٠ جم ١ الترشيح وإزالة المذيب تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء من مركب العنوان. )774( 97 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-methylphenoxy) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide Yo
OH OH
C, XC, oY, cr اررض — سا رطع : ل ا " 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2- ميكرو جزيء جرامي) ٠0١5( يتم تحويل 50 مجم methylpropyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methyl للمثال الوسطي 968 بالتشابه مع مثال 51 باستخدام Wh المحضر benzamide مجم ( 77( من مركب العنوان. ١١,١ لإعطاء بعد التفاعل والتتقية 3-methylphenol © 111-1118 :(و02) &= 0.61 (2H), 0.87 (2H), 1.46 (6H), 2.26 (3H), 2.37 (3H), 2.89 (1H), 3.31 (2H), 5.87 (1H), 5.94 (1H), 6.61 (1H), 6.98-7.09 (3H), 7.19 (1H), 7.29 (1H), 7.59 (1H), 7.63 (1H), 7.70 (1H) ppm. 98 مثال 4-{6-Chloro-8-[(2-sulfamoylethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl } -N- Ve cyclopropylbenzamide 0 NH, 0” 1 NH
Br Yr ry Cl Ne 7 > تج يخ I H 0 1 مللي جزيء جرامي) »,7( 8-Bromo-6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine يتحد (V:)) 2-aminoethanesulfonamide hydrochloride 616 المحضر طبقا للمثال الوسطي ميكرولتر) مع ؟ ملليلتر ١5١ مكافئ» T) DIPEA 5 مكافئ) ١ مللي جزيء جرامي؛ ,1( ١٠ ؟ دقيقة. بعد ٠ “مثوية تحت إشعاع ميكروويف لمدة Ye في قارورة محكمة الغلق عند NMP مجم)؛ VE مكافئ» ٠١١( [4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid التبريد» يضاف ميكرولتر؛ 0٠0 مكافئ» VY) potassium carbonate 5 مكافئ؛ £9 مجم) +,Y) Pd(dppf)CI2
طوال الليل. بعد التبريدء يرشح TPA جزيئي جرامي في ماء) ويسخن الخليط عند ١ 4-{6-chloro-8-[(2-sulfamoylethyl) تحضيري لإعطاء HPLC المحلول ويخضع إلى (Ayo مجم £0) amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropylbenzamide = الوزن الجزيئي المطلوب em/z (ES) 435.9 [MH+] دقيقة؛ +,4Y = RT :UPLC-MS 6,1 0 99 المثال الوسطي -2-الرممامما نب-ا١-زال-0/1-1013211-3[-1710320]1,2[ 20170( الإ0 1م ا/2-10210)]-4-16-201010-8 methytbenzamide
T
Br SN ry cl Or { cl A و" 5 ! "\ © 8-Bromo-6-chloro-3-iodoimidazo[1,2- مللي جزيء جرامي) YL,Y) يتم تحويل > جم ٠١ 2- المحضر طبقا للمثال الوسطي »16 بالتشابه مع مثال 98 باستخدام blpyridazine
N-cyclopropyl-2-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- 3 methylpropan-1-amine من مركب (% V4) جم 1,7١7 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية dioxaborolan-2-yl)benzamide العنوان. = الوزن الجزيئي المطلوب ¢m/z (ES+) 398.9 [MH+] دقيقة؛ ٠,77 = RT :UPLC-MS ١٠
Jav,a
IH-NMR (DMSO0-d6): 8= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 0.90 (6H), 1.96 (1H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.12 (2H), 6.29 (1H), 7.36 (1H), 7.84 (1H), 7.91 (1H), 7.96 (1H), 7.99 (1H), 8.29 (1H) ppm. 100 Jie . ٠
N-cyclopropyl-4-{8-{(2-methylpropyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3- yl}benzamide
ال بن ال ان (١ / هِب (١ / =N 1 1 ا cl 1 7 H ! WV يذاب ٠٠١ مجم (710 ميكرو جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 1008 في ٠ ملليلتر ethanol ويخضع إلى تدفق hydrogenation باستخدام H- Cube © مع خرطوشة CATCART 30 7٠١ Pd/C عند ١٠7"مئوية؛ ضغط ٠١ بار وتدفق ٠,08 ملليلتر/ دقيقة. إن التنقية بواسطة RP-HPLC تنتج 171,١ مجم (AVY) من مركب العنوان. 1,١7 = RT :UPLC-MS دقيقة؛ ol m/z (BS+) 3504 [MH+] الجزيئي المطلوب = 69,4 7. (2H), 0.67 (2H), 0.90 (6H), 1.96 (1H), 2.82 (1H), 0.56 حة (DMSO-d6): 111-1118 (2H), 6.15 (1H), 7.54 (1H), 7.87 (2H), 8.04 (1H), 8.12 (1H),-8.21 (2H), 8.43 ٠ 3.11 (1H) ppm. المثال الوسطي 1008 4-{6-chloro-8-[(2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropylbenzamide T T or NH a SN 7 on ١١ ci SA i 1 0 N ١١ يتحد ١ مللي جزيء جرامي 6-chloro-3-iodo-N-(2-methylpropyl)imidazo[1,2- ٠ ) blpyridazin-8-amine ملليلترء ١.١ جزيئي جرامي في (NMP المحضر طبقا للمثال الوسطي 1006 1,8 مللي جزيء جرامي [4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic 40 ؛ 7 مللي جزيء جرامي Pd(dppf)CI2 و ؟ مللي جزيء جرامي potassium carbonate ١ 9 ملليلتر » ١ جزيثي جرامي في Yoel مكافئ) في قارورة محكمة الغلق ويسخن عند 00°10 لمدة VAL دقيقة. بعد التبريد؛ يعالج الخليط مع ماء ويستخلص مع ethyl cacetate تجفف الطبقات العضوية المتحدة وتركزء تنقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود
YYo (Z¥+) مجم ١١١ لإعطاء )5:١ Petroleum ether :Ethyl acetate) وميضي silica هلام ٠ من مركب العنوان. wall ء/؛_الوزن_ (ES+) 384.9 [MH+] دقيقة؛ 1,11 = RT :UPLC-MS
JAY, = المطلوب H-NMR (DMSO-d6): 6= 0.60 (2H), 0.72 (2H), 0.93 (6H), 2.0 (1H), 2.87 (1H), 3.34 ٠ (2H), 6.33 (1H), 7.92 (1H), 8.07 (2H), 8.16 (2H), 8.48 (1H) ppm. 1005 المثال الوسطي 6-chloro-3-iodo-N-(2-methylpropyl)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-8-amine
An ANN
LT LT
8-bromo-6-chloro-3- مللي جزيء جرامي) +,00A) مجم ٠٠١ إلى محلول من Ve
NN- المحضر طبقا للمثال الوسطي 18 في ¢ ملليلتر jodoimidazo[1,2-b]pyridazine ويقلب الخليط عند 2-methylpropan-1-amine مجم ١7١7 يضاف dimethylformamide dichloromethane يضاف ماء ويستخلص الخليط مع (Jd درجة حرارة الغرفة طوال بعد الترشيح وإزالة sodium sulfate يغسل الطور العضوي مع ماء ويجفف فوق methanol المذيب تتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء 188 مجم )137( من ٠ مركب العنوان. الجزيثي _نزولا_؛٠/ء (ES+) 351.6 [MH+] دقيقة؛ 1,7١ = RT :UPLC-MS
Jou, = المطلوب IH-NMR (DMSO-d6): = 1.04 (6H), 2.00 (1H), 3.13 (2H), 6.00 (1H), 7.27 (1H), 7.53 (1H) ppm. Y. 101 مثال 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-ethenyl-N-(3,3,3-trifluoropropyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
oo 5 ML Foo AN 0 عل 'S يتحد ١,١ مللي جزيء جرامي -1,2[ 4-{6-chloro-8-[(2-methylpropyl)amino]imidazo ١ ) blpyridazin-3-yl}-N- cyclopropylbenzamide ملليلتر + ١.١ جزيثي جرامي في (NMP المحضر طبقا للمثال الوسطي 1008 0,4 مللي جزيء جرامي 2,3-dihydro-1,4- «jill +,A) benzodioxin-6-ylboronic acid ٠ ,+ جزيئي aha في NMP ؛ مكافئ)؛ 07 مللي جزيء جرامي Ave ila +, T) PAAppHCI ميكرولتر» 0.0775 جزيئي جرامي في (NMP و7,؛ مللي جزيء ١.7( potassium carbonate (aha ملليلترء wa) جرامي في ماء» 9 (AS في قارورة محكمة الغلق ويسخن عند dros تحت إشعاع ميكروويف لمدة 90 دقيقة. بعد canal يرشح المحلول ويخضع لتحليل HPLC تحضيري ٠ الإعطاء 4,7 مجم (FA) من مركب العنوان. ٠,4 = RT :UPLC-MS دقيقة؛ (BES+) 484.6 [MH+] 2/٠؛ الوزن الجزيئني المطلوب = 407,1 . تحضر أمثلة المركبات التالية بالتشابه مع الإجراء الموصوف أعلاه باستخدام المادة الوسطية الملائمة وكتلة بناء boronic acid ملائمة [بيانات Jie LC-MS زمن الاستبقاء RT) Ye بالدقائق) أو تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام LC-MS الطريقة A ما لم يذكر بوضوح عكس ذلك]: To ا ie الزن Gl الموجود - & © 71 7 الوزن الجزيئي المحسوب -
YYv _ N-cyclopropyl-4-{6-[3- 103 بي خا (hydroxymethyl)phenyl]-8-[(2- TC, _ . 0 methylpropyl)amino]imidazo[1,2- ANN = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide Seb 11
HO
0 = الوزن الجزيئي المحسوب 0 8,7
N-cyclopropyl-4-{6-(4- 104 11 =RT fluorophenyl)-8-[(2- T, _ .. 0" methylpropyl)amino]imidazo{1,2- _ = الوزن الجزيثئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide ىم N 0 حَ - الوزن الجزيئي المحسوب a 8 A _ N-cyclopropyl-4-{6-(3- 105 },¢¢ = RT methylphenyl)-8-[(2- T, _ . ب methylpropyl)aminolimidazol[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 2 © £4. v = الوزن الجزيئي المحسوب َ
HN
781 A _ N-cyclopropyl-4-{6-(2,3- 106 قرا = RT | Gimethylphenyl)-8-[(2- T _ ب ب methylpropyl)amino]imidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 27 9 011 - الوزن الجزيئي المحسوب i for, \ _ 4-{6-[2-(Acetylamino)phenyl]-8- 107 ), YY = RT [(2-methylpropyl)amino] T, _ . ف imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- = الوزن الجزيئي الموجود cyclopropylbenzamide or
N
LAY, hy £ . 0 = المحسوب all الوزن ald
EAY b
YYA
_ N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 108
V, YY = RT methylpropyl)amino]-6-(quinolin- T, = .. wu .. | 3ylimidazo[1,2-b]pyridazin-3- الوزن الجزيئي الموجود yl}benzamide C 9
NZ N vv, = الوزن الجزيئي المحسوب Hy © 71 _ 4-§3-[4-(Cyclopropyl 109
V, V4 =RT carbamoyl)phenyl]-8-[(2- G = . . w ا | methylpropyl)amino]imidazo[1,2- 2 الح< -1ر1-[ال010102210-6-1 | الوزن الجزيئي الموجود oH . x AN £4. dimethylbenzamide X
HN 0 - الوزن الجزيئي المحسوب b 81 _ N-cyclopropyl-4-{6-(2- 110 1,8) = RT | hethyiphenyl)-8-[(2-methyl TC, _ .. 3 -200100[10010320]1,2(الام10م الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 2 9 1 .ِ - الوزن الجزيئي المحسوب 0 71 ل _ N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 111 حغاءا RT | nethylpropyl)amino]-6-(quinolin- TC, - ءءء on 5-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- الوزن الجزيثي الموجود | 2 56 6 =
SL
EVV, " = £ a» ٠. 'ٍ - الوزن الجزيئي المحسوب 6 0 71 " _ N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 112 1١ = RT methylpropyl)amino]-6-(quinolin- TC, = ‘ 0 4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- الا الوزن الجزيئي الموجود 22006 6 2 >< ]ار 7/1 ل - الوزن الجزيئي المحسوب 0
CE [3 د الا °C & £14,1 0 0 الوزن الجزيئي المحسوب = 11 ا | و دان cs SREP | Ap الجزيثي المرجود - 2 ,£14 1 0711 الوزن الجزيئي المحسوب - \ 1 ١,7١ = RT Ch fooropy a-{6-(soguinolin-4 0 115 smd ih | Pte | - EVV, 3h الوزن الجزيئي المحسوب = ° " 711 T. 116 ع ٠,1١ =RT eo ب ااا لي الوزن الجزيئي الموجود = ve Y 81 > الوزن الجزيئي المحسوب - 0A, =RT as, (1- T, 17 17 بل 0 BRI عام ع SN / ص yl}benzamide م N & م الوزن الجزيئي المحسوب = © ا" £Y4,0
N-cyclopropyl-4-{6- )15000100110-5- 118 ٠١4 RT شا TC, _ .ءءء 0" methylpropyl)amino]imidazo[1,2- = الموجود Jal الوزن | pipyridazin-3-ylibenzamide 7 9 77 - الوزن الجزيئى المحسوب SN = 0 7 ل _ 3-{3-[4-(Cyclopropyl carbamoyl) 119 11 =RT phenyl]-8-[(2-methylpropyl) , _ . ب amino] imidazo[1,2-b] pyridazin- _ = الوزن الجزيئي الموجود 6-yl}-N-methylbenzamide z A y
N
LAY, - مل 0" الوزن الجزيئي المحسوب 1 A _ 4-{3-[4-(Cyclopropyl 120 ),Yo = RT carbamoyl)phenyl]-8-[(2- L. _ . 0 methylpropyl)amino]imidazo[1,2- ©. = مب -20-2م00)-5101/03210-6-711-1 | الوزن الجزيئي الموجود 81171 yl)benzamide o he = الوزن الجزيئي المحسوب > o \ v, 1 _ N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 121 د = RT methylpropyl)amino]-6- T, _ . 0 (thiophen-2-yl)imidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود | bio ridazin-3-yljbenzamide 7 و 5 ل ِ 771 ل " - الوزن الجزيئي المحسوب i £7), \ _ N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 122 ١ = RT methylpropyl)amino]-6- T, _ . ب (thiophen-3-yl)imidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 2 و 71 “آل - الوزن الجزيئي المحسوب ً 1 0
١ _ N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 123 را = RT methylpropyl)amino]-6-[4- T, _ . 0 (trifluoromethyl)phenyl]imidazo[ ZN = الوزن الجزيئي الموجود | ,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide Pees £9¢,0 5 - الوزن الجزيئي المحسوب "1 16 4-{6-(3-Chlorophenyl)-8-[(2- 124 حرا = RT methylpropyl)aminolimidazo[1,2- T, _ . 0 b]pyridazin-3-yl}-N- = الوزن الجزيثي الموجود cyclopropylbenzamide 2 = £1) 2 : cl ف" A _ N-cyclopropyl-4-{6-(3- 125 لمارا = RT methoxypheny!)-8-[(2- T, _ . 8 methylpropyl)aminolimidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 6 9: £07, " - £ » حا 0 = من الوزن الجزيئي المحسوب £00,1 A _ 4-{6-[3-(Acetylamino)phenyl]-8- 126 11 = RT [(2-methylpropyl) TC, _ . 0 aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3- _N = الوزن الجزيئي الموجود yl}-N-cyclopropylbenzamide A 7 1 ل Da = الوزن الجزيئي المحسوب 0 yO 1 _َ 4-{6-(1-Benzofuran-2-yl)-8-[(2- 127 مرا = RT methylpropyl) TC, _ .. 0" aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3- ANN = الوزن الجزيئي الموجود yl}-N-cyclopropylbenzamide لا له
I
- الوزن الجزيئي المحسوب "1 5 هذ ,0
١ _ N-cyclopropyl-4-{6-(3- 128
V,¢+ = RT fluorophenyl)-8-[(2- T, _ . 0 methylpropyl)amino]imidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود blpyridazin-3-yl}benzamide 6 و 8 8
F
= د الوزن الجزيئي المحسوب
HN
£4v,0 A _ N-cyclopropyl-4-{6-(2- 129 14 1 methoxyphenyl)-8-[(2- T, _ . 3 methylpropyl)amino]imidazo{1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 27 ٠ 011 9 - الوزن الجزيئي المحسوب 1 7 0 4-{6-(Biphenyl-4-yl)-8-[(2- 130 1,01 =RT methylpropyl)amino]imidazo[1,2- م ,. 0" blpyridazin-3-yt}-N- 2 . - الوزن الجزيئي الموجود cyclopropylbenzamide Cr { 5. Y,1 Cl = الوزن الجزيئي المحسوب b 0.1
N-cyclopropyl-4-{6-(2,3- 131 1,84 = RT dichlorophenyl)-8-[(2- T, _ . 3 methylpropyl)amino]imidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 6 و 8 ١
Ci 0 - الوزن الجزيئي المحسوب o
HN
£4¢,¢ A _ N-cyclopropyl-4-{6-(2- 132 فد = RT fluorophenyl)-8-[(2- 1 _ . 0 methylpropyl)aminoJimidazo[1,2- - الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 6 و 8 8 3 - الوزن الجزيئي المحسوب 0
HN
££Y,0 A
اا N-cyclopropyl-4-{6-[4- 133 _ RT (hydroxymethyl)phenyl]-8-[(2- To = لاا methylpropyl)amino]imidazo[1,2- ZEN 0 . _ بر b]pyridazin-3-yl}benzamide الوزن الجزيئي الموجود = الا b الوزن الجزيئي المحسوب = $00.1 3-{3-[4-(Cyclopropyl 134 = ,Y1=RT carbamoyl)phenyl]-8-[(2- T, methylpropyl)aminolimidazo[1,2- _ 8 . _ b]pyridazin-6-yl3}-N-(propan-2- 6 J |, الوزن الجزيثي الموجود = yl)benzamide N 111 0 كلم . £ نحي ال الوزن iad) المحسوب = oY. , q A N-cyclopropyl-3-{3-[4- 135 .ا 1١ =RT (cyclopropylcarbamoyl)phenyl]- TT 8-[(2-methylpropyl) ف .5 - aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-6- 0 0 الوزن الجزيئي الموجود = N” 026 | وه nO ° 1 الوزن الجزيئي المحسوب = 0A , 1 A 4-{6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-8-[(2- 136 _ RT methylpropyl) T, = :ا aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3- 0 .. _ yl}-N-cyclopropylbenzamide 6 he; الوزن الجزيئي الموجود = N $V a , o 0 و٠ a الوزن الجزيئي المحسوب - A £14,0 N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 137 _ =RT methylpropyl)amino]-6-(1- T, 11 methyl-1H-pyrazol-5- .. . _ imidazort,2-bIpyridazin-3- “> | الوزن الجزيئي الموجود = SN جم yl}benzamide ما N-N, 5 الوزن الجزيئى المحسوب = 0 7 0 م7
Yet
YAY = RT N-cyclopropyl-4-{8-[(2- YX 138 ’ methylpropyl)amino]-6-(pyridin- NH _ c 0 3-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- = الوزن الجزيئي الموجود yl3benzamide 27 9; £YV,0 OR = الوزن الجزيئي المحسوب َ م7 BN _ N-cyclopropyl-4-{6-(2- 139 ١ =RT hydromphenyl & {2 oft. TC, _ . 8 methylpropyl)amino}imidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود | oyridazin:3-ylibenzamide 27 و 8 ل OH = الوزن الجزيئي المحسوب : 1 0"
N-cyclopropyl-4-{6-(3- 140 1١ = RT ones 1a. dazol1 2 T, _ . 0 methylpropyl)aminolimidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 27 9 78 ءءء : OH = الوزن الجزيئي المحسوب 1 16 0"
N-cyclopropyl-4-{6-(4- 141
VA = RT ل 812. T. _ . ب methylpropyl)amino]imidazo[1,2- _N = الوزن الجزيئي الموجود | pioyridazin:3-ylibenzamide pee: §6Y,0 HO = الوزن الجزيئي المحسوب "1 ° 0
N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 142 ٠,1١ =RT methylpropyl)amino]-6-[4- TC, _ ب 0 (methylsutfonyl)phenyl]imidazo[1 ANN = الموجود all الوزن ,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide oo 01 of = الوزن الجزيئي المحسوب 7" °
أن N-cyclopropyl-4-(8-[(2- 143
VY =RT methylpropyl)amino]-6- T, _ .. ب (pyrimidin-5-yl)imidazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}benzamide 6 و £YA,0 cr
N
= الوزن الجزيئي المحسوب i
HN
م A - N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 144 1١ = RT methylpropyl)amino]-6-(quinolin- T, _ c ف 6-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- N = تالا الوزن الجزيثي الموجود 22006 A /
Evy, 1 كن x = ف الوزن الجزيئي المحسوب 711 جح N-cyclopropyl-4-{6-(imidazo[1,2- 145
YAS = RT | ovridin-6-yl)-8-[(2- TC. _ .. ف methylpropyl)amino] ANN = الوزن الجزيثي الموجود imidazo[1,2-b]pyridazin-3- or £11 0 yl}benzamide ¢ _ = المحسوب sual الوزن 0 © ¢v0,0 _ N-cyclopropyl-4-(6-{4- 146
VAY =RT [(methylcarbamoyl)amino]phenyl Ge 0 _ «on 1 | 3-8-[(2-methylpropyl) oH = الوزن الجزيئي الموجود aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3- | |X "
SAA yl)benzamide oon و "\ = الوزن الجزيئي المحسوب £4v,1 _ 4-{6-(5-Cyanopyridin-3-yl)-8-[(2- 147 1١ = RT methylpropyl)amino] T, _ ءءء 0 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- = الوزن الجزيئي الموجود cyclopropylbenzamide 4 ". 2 ل م = الوزن الجزيثي المحسوب of = HN م61 A _ N-cyclopropyl-4-{6-[4-(5-methyl- 148 ارا = RT | 1 3 4 oxadiazol-2-y)phenyl]-8- Ye = £ . [(2- CT 7 - الوزن الجزيني الموجود methylpropyl)aminoJimidazo[1,2- oF o. Av | blpyridazin-3-yl}benzamide A b
Yeu = الوزن الجزيئي المحسوب ادا ب 5-{3-[4-(Cyclopropyl 149
VYA=RT carbamoyl)phenyl]-8-[(2- T. _ .. ف methylpropyl)amino]imidazo[1,2- ANN = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-6-yl}-N- wt { th Ce 0 : ols م methylpyridine-2-carboxamide pe N ءءء ٠ HN 8 - الوزن الجزيئي المحسوب b
EAT
- N-cyclopropyl-4-(6-{4- 150
VA =RT [(dimethylcarbamoyl)amino]phen C. _ co 1. | Y3-8-[(2-methylpropyl) ©. = الوزن الجزيثي الموجود | 0١0/1 ,2-b]pyridazin-3- oF جره | YObenzamide oko = الوزن الجزيئي المحسوب b 011 _ N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 151 لادرا =RT methylpropyl)amino]-6-(2-oxo- ل . 0 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5- ar = الوزن الجزيئي الموجود yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- oF yl}benzamide ¢AY,0 بل = الوزن الجزيئي المحسوب ١ 7 م _ N-cyclopropyl-4-{8-[(2- 152 14 = RT methylpropyl)amino]-6- C, _ . 0 phenylimidazo[1,2-b] pyridazin- a الوزن الجزيئي الموجود | vhenzamide 3 70 حل = الوزن الجزيئي المحسوب on £Yo,0 _ N-cyclopropyt-4-{6-[3- Ho 153 ١ = RT | (hydroxymethyl)phenyl]-8-[(2- ا - 5. .- hydroxy-2-methylpropyl) ANN الوزن الجزيئي الموجود amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3- تتم 11 y}-2-methylbenzamide
Hy © = الوزن الجزيئي المحسوب b ¢A0
١
N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2- HO. 154
AV = RT methylpropyl) amino]-6-(1- tC _ .ءءء 0 methyl-1H-pyrazol-4- N = الوزن الجزيئي الموجود yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}- LX $1. o | 2-methylbenzamide NT" = الوزن الجزيئى المحسوب 0 © 09,0 _ N-cyclopropyl-4-{6-[4- Ho 155
AY = RT (hydroxymethyl)phenyl]-8-[(2- t - «wt ..y | hydroxy-2-methylpropyl) ANN = الوزن الجزيثي الموجود 20100[17110220]1,2-0[107/103210-3- 0 y}-2-methylbenzamide
EAT, 4 - الوزن الجزيئي المحسوب S$ $A qy = N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2- HO 156 1) = RT methylpropyl) amino]-6-(pyridin- . . 8 3-yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- = الوزن الجزيئي الموجود y(3-2-methylbenzamide 7 .ا ملام 6 I
N
= الوزن الجزيئي المحسوب 5 ف A
Yq = N-cyclopropyl-4-{6- (furan-3-yl)-8- HO 157 ’ RT [(2-hydroxy-2- { _ . vw ..y | methylpropyl)aminolimidazo[1,2- NH = الوزن الجزيثي الموجود blpyridazin-3-yl}-2- AF methylbenzamide ~~ SN 16 ل - الوزن الجزيئي المحسوب o
HN
£800 A _ N-cyclopropyl-4-{6-(6- Ho 158 ٠ر٠١ = RT | cthoxypyridin-3-yl)-8-[(2- t, _ ف ءءء hydroxy-2-methylpropyl) 2 = الوزن الجزيئي الموجود aminolimidazo[1,2-bJpyridazin-3- | _ wei 50) 1 yl}-2-methylbenzamide 8 - الوزن الجزيئي المحسوب b
Oa 1 1
YEA
= N-cyclopropyl-4-{6-(3,5- HO 1 =RT dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-8-[ (2- Tr 159 — . ب hydroxy-2-methylpropyl) الوزن الجزيئي الموجود | oinolimidazo[1, 2-bpyridazin-3- HEE y3-2-methylbenzamide 221 78 لا NT & = مص الوزن الجزيثي المحسوب 71 A
LQ. = N-cyclopropyt-4-{8-[(2-hydroxy-2- HO 160 4 RT methylpropyl) amino]-6-(1H- TC — . 0 pyrazol-3-yl)imidazo[1,2- الوزن الجزيئي الموجود blpyridazin-3-yl}-2- oF م methylbenzamide 2 07
H
= م الوزن الجزيئي المحسوب ْ o £80,0 A _ N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2- HO 161 ١١ = RT methylpropyl) amino]-6-(1- rT _ . 8 methyl-1H-pyrrol-2- الوزن الجزيئي الموجود yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}- v CF £09. 7 2-methylbenzamide 0 i SM = الوزن الجزيئي المحسوب 0 8/1 b . - N-cyclopropytl-4-{8-[(2-hydroxy-2- HO 162 : Af =RT methylpropyl) amino]-6-(1H- r 6 — . 0 pyrazol-4-yl)imidazo[1,2- الوزن الجزيئي الموجود blpyridazin-3-yl3-2- 2 . = ]م م methylbenzamide N= = الوزن الجزيئي المحسوب yO t£s0,0 A . _ N-cyclopropy!-4-{8-[(2-hydroxy-2- HO ,4¢ = RT methylpropyl)am ino]-6- rT 163 — ف .ءءء (pyrimidin-5-yl)imidazo[1,2- الوزن الجزيئي الموجود io ridazin3yig-2- ب methylbenzamide NSW ws Th = مص الوزن الجزيئي المحسوب ملام A
0 )7 |77 من م تحب م مل | الوزن الجزيئي الموجود = methylbenzamide Nes & 711 ° ل الوزن الجزيئي المحسوب = £V 1 103 م ERT roger aie. SHS ا ال الا ا الوزن الجزيئي الموجود = y3-2-methyl benzamide : b 871 0 0 الوزن الجزيثي المحسوب = 81 L 106 | 051005 صلختا و ,2-b] pyridazin- ريعي الي الوزن الجزيئي الموجود = & ل 3-yl}-2-methyl benzamide I 171 0 الوزن الجزيئي المحسوب = A 17 تحضر أمثلة المركبات التالية بالتشابه مع الإجراء الموصوف لمثال 51 باستخدام alcohol الملائم أو كتلة بناء thiol ملائمة [بيانات Jie LC-MS زمن الاستبقاء RT) بالدقائق) أو تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام LC-MS الطريقة A ما لم يذكر بوضوح عكس ذلك]: ie 7 ا الحا ب PEED mine | الوزن الجزيئي الموجود - 7 بلا | لخر methylbenzamide الوزن الجزيئى المحسوب 0 = 077,1
Yo. _ N-cyclopropyl-4-{8- 01 168 4% = RT | [2-hydroxy-2- Y _ i. 0 methylpropyl)amino]- NH الوزن الجزيئي الموجود 6-(quinolin-6- 9. مخ yloxy)imidazo[1,2- Z sy NY 87,1 b]pyridazin-3-yl}-2- oN .. . methylbenzamide الوزن الجزيئي المحسوب | TY حر N 577,1 = °F _ N-cyclopropyl-2- Er 169 ارا = RT| methyl-4-{6-(quinolin- م _ con. | 6-Yloxy)-8-[(3,3,3- الوزن الجزيئي الموجود trifluoropropyl)amino] | Na Ap imidazo[1,2- CO ب 8/1 b]pyridazin-3- 7 ليح i. : 1602800106 الوزن الجزيئي المحسوب |” A 051,1 = 23 _ N-cyclopropyl-2- 1 170 ٠١ج RT | ethyl-4-{6-(quinolin- ام _ sett oo | 3-Yloxy)-8-[(3,3,3- الوزن الجزيئي الموجود trifluoropropyl)amino] Ap imidazo[1,2- N= 4 2 ©4971 | bipyridazin-3- 8 : 0 SN ب ١١ الا الوزن الجزيئي 022006 0§7,1 = "0 ° 58 4-16- 1 171 0١ =RT (cyclohexylsulfanyl)- ام = الوزن الجزيئى الموجود | 3 NH جريدي الموجوا trifluoropropyl)amino] \ imidazo[1,2- or 8011 b]pyridazin-3-yl}-N- بايد مل .ء 1 ..y | Cyclopropyl-2- الوزن الجزيئي المحسوب methylbenzamide 517,1 = "0 0 _ 4-16- oH 172 11 =RT (cyclohexylsulfanyl)- YX _ :ءءء 0 8-[(2-hydroxy-2- NH الوزن الجزيئي الموجود methylpropyl)amino]i ANN £95 y midazo[1,2- © < NZ ١ b]pyridazin-3-yt}-N- 5 ١ . ب cyclopropyl-2- الوزن الجزيئي المحسوب methylbenzamide £4Y,Y = " 0
Yo) .ا N-cyclopropyl-4-{8- OH 173 +47 = RT | [2 hydroxy-2- YX _ . 0 methylpropyl)amino]- NH = الوزن الجزيئي الموجود 6-(pyridin-3- oy yloxy)imidazo[1,2- ss Nd 597151 | blpyridazin-3-yi}-2- 7 الوزن الجزيئى methylbenzamide 0 0 FREON ~ =
Hy 0 أرالاء = A _ N-cyclopropyl-2- E 174 اا =RT methyl-4-{6- (pyridin- ام — £ . oe 3-yloxy)-8-[(3,3,3- = الوزن الجزيئي الموجود trifluoropropyl)amino] ب[ 0 م7 10010220]1,2- 2: :- | b]pyridazin-3- oN . ف 86 لال | الوزن الجزيئي المحسوب 0 ¢41,0 = 7 0 175 مثال 3-[4-(2-Cyclopropyl-1H-imidazol-5-yl)phenyl]-6-ethenyl-N-(3,3,3 -trifluoropropyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
I 1
NH or or CL جب > _N ! + OH Cl N 7
Cl wh 2 6-chloro-3-iodo-N-(2- مجم )+10 ميكرو جزيء جرامي) OF يتم تحويل ° 100b المحضر طبقا للمثال الوسطي methylpropyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine لإعطاء بعد التفاعل والتنقية phenylboronic acid بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام من مركب العنوان. (% \ Y) مجم Y, ¢ الوزن الجزيني ¢m/z (ES+) 301.8 [MH+] دقيقة؛ ٠,5١ = RT :UPLC-MS
Joo A= المطلوب ٠ sly تحضر أمثلة المركبات التالية بالتشابه مع الإجراء الموصوف أعلاه باستخدام كتلة بالدقائق) أو تجمع ذروة RT) زمن الاستبقاء Jie LC-MS ملائمة إبيانات boronic acid ما لم يذكر بوضوح عكس ذلك]: A الطريقة LC-MS الكتلة الملحوظة باستخدام
١ it يات ب 4-{6-Chloro-8-[(2- 176 ارا =RT methylpropyl)aminol]i TC, _ . 3 midazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود | pioyridazin.3- or vis A yl}benzamide or SN الوزن الجزيئي المحسوب 0” NH,
YeV,A = _ 4-{6-Chloro-8-[(2- 177 11 = RT methylpropyl)aminoli "8 - الموجود gall ل ]9 | الوزن لوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}-N- 22
YAS 4 cyclopropylbenzamide a” SN الوزن الجزيئي المحسوب 0
FATA = EN _ 4-{6-Chloro-8-[(2- 178 1, YY = RT methylpropyl)aminol]i T, - . 0 midazo[1,2- الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}-N- oy
YoA A methylbenzamide cr SN الوزن الجزيئي المحسوب
YoV,A = Li _ 4-{6-Chloro-8-[(2- 179 ار =RT methylpropyl)aminoli xT, _ . 0 midazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود pipyridazin:3-ygN- or (propan-2- مضو VATA yl)benzamide " الوزن الجزيئي المحسوب رمم = "we زر _ 2-Chloro-4-{6-chloro- 180 \,YY = RT se T, _ . 0 methylpropyl)aminoli = -1020]1,2م | الوزن الجزيئي الموجود or blpyridazin-3-yl}-N- or SN vav,y methylbenzamide 8 الوزن الجزيئي المحسوب cl 47,7 = oN
YoYv _ 2-Chloro-4-{6-chloro- 181 ٠,4 = RT ste xT, _ ءءء 0 methylpropyl)amino]i = مح ,]1020م | الوزن الجزيئي الموجود ب و | blpyridazin:3-y-N- ارط "| cyclopropylbenzamide الوزن الجزيئي المحسوب 0
NH
EVAY = EN _ 4-{6-Chloro-8-[(2- 182 را = RT methylpropyl)amino]i T _ . ب midazo[1,2- = الوزن الجزيئي الموجود b]pyridazin-3-yl}-2- or 14 fluoro-N-(propan-2- oe * 6 1 ١ yl)benzamide الوزن الجزيئي المحسوب F اللا = _ 6-Chloro-3-[3- 183
V,¢+ = RT (cyclopropylamino)- T, . 0" 1,2-benzoxazol-6-yl]- = الوزن الجزيئي الموجود N-(2- حر الا م methylpropyl)imidazo a ’ [1,2-b]pyridazin-8- الوزن الجزيئى المحسوب | ATE o 0 “لا NH
Ya1,4 = A _ 6-Chloro-3-[4-(2- 184 ذفن = RT cyclopropyt-1H- T, _ . ب imidazol-5-yl)phenyl}- = الوزن الجزيئي الموجود | 2. or 74 methylpropyl)imidazo ci SN * ١ ١ [1,2-b)pyridazin-8- الوزن الجزيئي المحسوب amine £1, = ba 185 مثال 4-{6-Chloro-8-[(thiophen-2-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl } -N,N- dimethylbenzamide
Yot رو NH cr
Koy To
Cl SA ~N7 © \ 6-chloro-3-iodo-N-(thiophen-2- ميكرو جزيء جرامي) Yor) مجم ١١١7 يتم تحويل المحضر طبقا للمثال الوسطي 1858 بالتشابه ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine لإعطاء [4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]boronic acid مع المثال الوسطي 1008 باستخدام مجم (717) من مركب العنوان. Vo dilly بعد التفاعل © ء/؛_الوزن_الجزيئي (BS+) 4129 [MH+] دقيقة؛ ),Yo = RT :UPLC-MS .411,1 = المطلوب 1858 المثال الوسطي 6-chloro-3-iodo-N-(thiophen-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
Br NH 0 ايد cl A t Ye 6-chloro-3-iodo-N-(thiophen-2-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8- يحضر ١ المحضر طبقا 1-(thiophen-2-yl)methanamine باستخدام 100b بالتشابه مع مثال amine من مركب العنوان. ZA للمثال الوسطي 16 لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ٠ تحضر أمثلة المركبات التالية بالتشابه مع الإجراء الموصوف لمثال 185 باستخذام أو كتل بالدقائق) أو تجمع ذروة RT) زمن الاستبقاء Jie LC-MS ملائمة إبيانات boronic acid بناء Vo ما لم يذكر بوضوح عكس ذلك]: A الطريقة LC-MS الكتلة الملحوظة باستخدام a يدت
Yoo
Semi gw = لح الوزن الجزيئي الموجود 2- Jd N crv | Bp “3 الوزن الجزيئي المحسوب 7ر7 oo ا = RT |G finan. 4 3 = الاي الوزن الجزيئي الموجود idazo[1 ,2- NH tos | pri LX الوزن الجزيئي المحسوب benzamide 5 to, § = “ 1 را - RT ب ري ال 188 - الميجود il ci | SEs م ceo | ا LX الوزن الجزيئي المحسوب yl)benzamide 5 ¢eY,q = i 0” NH 1 لاثارا = RT -(وما قارو الما 4 189 = Pn ب 1,2-benzoxazol-6-yl]- = الوزن الجزيئي الموجود N-(thiophen-2- NH \ trv. | imo 2 LX م الوزن الجزيئي المحسوب حية؟؛ oF 1 0 - RT ني را 190 - الجزيني الميجود co | SAI م 1 ممسعمة ا or الوزن الجزيئي المحسوب
Yay,q = a yo _ 4-{6-Chloro-8- = 191 ارا = RT | (thiophen-2- _ .ءءء 0 ylmethyl)amino]imida = الوزن الجزيئي الموجود zo[1,2-b] pyridazin-3- 4 \ yl}benzamide oy
YA ¢ 9 4 0 SiN ب الوزن الجزيئي المحسوب oF NH,
YAY, 4 = 192 مثال N-cyclopropyl-4-[8-({(2S)-2-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3 -dioxolan-4-yl]-2-hydroxy ethyl }amino)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)imidazof1 ,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide
Ya Ya هيلك اهبلك
NH NH ry NN a” SN $ — a §
N-N_ \ 0 \ 0 4-[6-chloro-8-({(2S)-2-[(4R)-2,2- مجم (45 ميكرو جزيء جرامي) OF إلى خليط من ° dimethyl-1,3-dioxolan -4-y1]-2-hydroxyethyl} amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]- 1-methyl-TH- مجم TV ¢192a المحضر طبقا للمثال الوسطي N-cyclopropylbenzamide ١ في tetrakis(triphenylphosphin)palladium مجم 1# «pyrazol-5-yl) boronic acid مائي sodiumbicarbonate ملليلتر محلول ٠,776 يضاف toluene ملليلتر ١و ethanol ملليلتر ويقلب الخليط عند ١٠٠”مثوية لمدة ساعتين تحت إشعاع ميكروويف. يرشح الخليط بعد 2٠١ ٠ مجم من ١ ذلك؛ يزال المذيب وتنتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء مركبات العنوان. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.49-0.68حة (4H), 1.24 (3H), 1.32 (3H), 2.62 (1H), 3.31 - 3.95 (3H), 3.60 — 4.05 (3H), 4.12 (3H), 6.54 (1H), 6.85 (1H), 7.31 (1H) 7.90 (2H), 8.07 (1H), 8.18 (2H), 8.45 (1H), ppm. ٠6 192a المثال الوسطي
YoVv 4-[6-chloro-8-({(2S)-2-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl}-2-hydroxyethyl } amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropylbenzamide
Yo
AN H had or
NH -— بلطن أل صر
LT
0
N
(1S)-2-[(6-chloro-3-iodoimidazo مجم ) 4 ميكرو جزيء جرامي) ٠٠ يتم تحويل [1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]-1-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl] ethanol © [4- المحضر طبقا للمثال الوسطي 0 بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام (70) مجم VV لإعطاء بعد التفاعل والتنقية (cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid من مركب العنوان. 1926 المثال الوسطي (18)-2-[(6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]-1-[(4R)-2,2-dimethyl- ~~ ٠ 1,3-dioxolan-4-yl]ethanol
Yo
Br SA
NN
LE Lo = cl wif 8-bromo-6-chloro-3- مجم ) ا مللي جزيء جرامي) ٠ يتم تحويل المحضر طبقا للمثال الوسطي »1 بالتشابه مع المثال iodoimidazo[1,2-b]pyridazine (18)-2-amino-1-[(4R)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethanol باستخدام 1b الوسطي ٠ . من مركب العنوان 0 Te ) لإعطاء بعد التفاعل والتنقية ١ه مجم 193 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino}-6-(methylsulfanyl)imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}benzamide
YoA
ANN NN
0" ب" ا 0 0 "1 0 4-[6-chloro-8- ميكروجزيء جرامي) من IVY) مجم 49 ٠ يسخن محلول من المحضر «(isobutylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropylbenzamide طبقا للمثال الوسطي 1008؛ و١ 7؟ مجم )£190 ميكروجزيء جرامي) 7*مثوية في ٠ دقيقة عند ٠ لمدة dimethylsulfoxide ملليلتر A في sodiummethylsulfide © الميكروويف. بعدئذ يصب الخليط على ماء وتجمع المادة المترسبة وتجفف تحت شفط لإنتاج ٠ مجم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.52-0.71 (4H), 0.88 (6H), 1.94 (1H), 2.56 (3H), 2.84 (1H), 3.08 (2H), 6.08 (1H), 7.49 (1H), 7.88 (2H), 7.97 (1H), 8.22 (2H), 8.43 (1H) ppm. VY: 194 مثال (RS)-N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-[(tetrahydrofuran-2- ylmethyl)sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide
ZN =N ص =N 0 ا ب 3, " 0 " ° (RS)-tetrahydrofuran-2- ميكروجزيء جرامي) من YYV) يعالج محلول من £0 مجم Vo ميكروجزيء جرامي) YOu) مجم ٠4 مع dimethylsulfoxide ملليلتر ١ في ylmethanethiol مجم ٠٠١ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعدئذ يضاف sodium hydride من 4-[6-chloro-8-(isobutylamino)imidazo [1,2- ميكروجزيء جرامي) من YOO) المحضر طبقا للمثال الوسطي bpyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
بعدئذ ينقى الخليط بتحليل كروماتوجرافي .ةيوئم*١7 ٠ ويسخن الخليط لمدة ساعتين عند <194a مجم من مركب العنوان. ١١ طور معكوس لإنتاج "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.48-0.68 (4H), 0.88 (6H), 1.63-1.99 (4H), 2.36 (3H), 2.81 (1H), 3.08 (2H), 3.22-3.36 (2H), 3.62 (1H), 3.76 (1H), 4.12 (1H), 6.04 (1H), 7.32 (1H), 7.50 (1H), 7.90 (1H), 7.93 (1H), 8.04 (1H), 8.29 (1H) ppm. © 194a المثال الوسطي ~4-[6-chloro-8-(isobutylamino)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2 methylbenzamide
TC, 1 ge
NH ao SN {
Lr cl Seif
N 0 6-Chloro-3-iodo-N-isobutylimidazo مللي جزيء جرامي) Voi) يتحول 4 7,5 جم Ye المحضر طبقا للمثال الوسطي 5 بالتشابه مع المثال الوسطي [1,2-b]pyridazin-8-amine لإعطاء بعد [4-(cyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]boronic acid باستخدام 1a من مركب العنوان. (% ¢o ) تطور التفاعل والتنقية 7/4 جم 195 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(1H-pyrazol-5- 8 yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide he H 1 ry av
Se { ذاه الام 0 0 7" 0 4-[6-chloro-8-(isobutylamino) ميكروجزيء جرامي) ٠ 4( مجم V0 إلى خليط من lk المحضر (imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
للمثال و1942 ١١١ مجم (947 ميكروجزيء جرامي) «1H-pyrazol-5-yl boronic acid 4 مجم tetrakis(triphenylphosphin)palladium في Y ملليلتر ethanol و ؟ ملليلتر toluene يضاف ١,17 ملليلتر من محلول 7٠١ sodiumbicarbonate مائي ويقلب الخليط عند ٠٠ مثوية لمدة ساعتين تحت إشعاع ميكروويف. بعدئذ ينقى الخليط ويركز وينقى بتحليل © كروماتوجرافي لإعطاء 4١ مجم من مركب العنوان. "NMR (DMSO-d6): 5 = 0.48-0.69 (4H), 0.91 (6H), 2.02 (1H), 2.39 (3H), 2.82 (1H), 3.17 (2H), 6.72 (1H), 6.78 (1H), 7.39 (1H), 7.85 (1H), 8.00 (1H), 8.10 — 8.17 (2H), 8.29 (1H), ppm. مثال 196 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(methylsulfanyl)imidazo ٠ [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide ry or cl “5 Ts h 0 0 0 ل" يسخن لمدة Vr دقيقة عند ٠/ا*مثوية في ميكروويف محلول من ٠٠ مجم VY) ميكروجزيء جرامي) من 4-[6-chloro-8-(isobutylamino)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl]- <N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ المحضر طبقا للمثال 1948؛ و YO مجم (507 ميكروجزيء جرامي) sodiummethylsulfide في ١ ملليلتر Mam .dimethylsulfoxide يصب الخليط على ماء وتجمع المادة المترسبة وتجفف تحت شفط لإنتاج YT مجم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر. "NMR (DMSO-d6): 5= 0.47-0.68 (4H), 0.88 (6H), 1.94 (1H), 2.35 (3H), 2.55 (3H) 2.80 (1H), 3.08 (2H), 6.06 (1H), 7.32 (1H), 7.47 (1H), 7.90 (1H), 7.98 (1H), ٠ (1H), 8.29 (1H), ppm. 8.05 مثال 197
Yi
N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfanyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide
Fev وي "1 0 " 0 ملليلت ٠١ في thiophenol مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) من ١880 يعالج محلول من sodium hydride ميكروجزيء جرامي) من ٠60( مع 14 مجم dimethylsulfoxide من © ميكروجزيء ١١ ) مجم ٠ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة سا عتين. بعدئذ يضاف 4-[6-chloro-8-(isobutylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- جرامي) من ع نسدعدص 81710 11-07010010071-2-0-[71» المحضر طبقا للمثال الوسطي 1948؛ ويسخن ساعة عند 6 ٠١"مثوية. بعدئذذ يصب الخليط على ماء مثلج وتجمع المادة ١,© الخليط لمدة مجم من مركب العنوان. ١١١ المترسبة وتنقى لاحقا بتحليل كروماتوجرافي طور طبيعي لإنتاج ٠ "H-NMR )01/150-06(: دة 0.48-0.69 (4H), 0.84 (6H), 1.87 (1H), 2.21 (3H), 2.79 (1H), 3.03 (2H), 5.99 (1H), 7.10 (1H), 7.49 (3H), 7.61-7.71 (5H), 7.92 (1 H), 8.24 (1H), ppm. 198 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfonyl)imidazo ٠ [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide
T, T,
ZN=N ZN
CL x UN 7 CL x يار 7 87 _ 87 ١
Yay
N-cyclopropyl-2-methyl-4- ميكروجزيء جرامي) من YYV) مجم ٠٠١٠# إلى محلول من {8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- يضاف 1064 مجم DMF ملليلتر Vo المحضر طبقا للمثال 197 في cyl}benzamide على دفعات (potassium peroxymonosulfate) OXONE ميكروجزيء جرامي) ١١١ 9 slo ملليلتر من ٠٠١0 ويصب على Bd pha صغيرة. يقلب الخليط طوال الليل؛ ثم يبرد إلى © مجم من AY بارد. تجمع المادة المترسبة وتتقى بتحليل كروماتوجرافي طور طبيعي لإنتاج مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر. "H-NMR 01450-016(: 5 = 0.50-0.69 (4H), 0.91 (6H), 1.99 (1H), 2.30 (3H), 2.56 (1H), 3.41 (2H), 4.31 (1H), 6.71 (1H), 7.28 (1H), 7.66-7.81 (5H), 8.03 (2 H), 8.12 (1H), 8.31 (1H), 8.43 (1H) ppm. ٠ 199 مثال 3-[4-(Cyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]-N-(2-hydroxyethyl)-8-[(2- methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazine-6-carboxamide 1 1 rr H 2 NN a SN 5 Ho NSN 5 0 ا ا ١١ ) مجم Yeo *مئوية محلول من Yeo عند Clie يسخن في الميكروويف لمدة سا Yo 4-[6-chloro-8-(isobutylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- yl}- ميك روجزيء جرامي) من
Voi) المحضر طبقا للمثال 1948 57 مجم <N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ميكروجزيء جرامي) Y01) مجم 17 caminoethanol ميكروجزيء جرامي) 1ر8 «sodiumbicarbonate ميكروجزيء جرامي) ١/6 4( مجم 0٠ cmolybdonhexacarbonyl ميكروجزيء جرامي) YO) مجم V,Y و palladium(I) acetate ميكروجزيء جرامي) YO) مجم ٠ بعدئذ يعرض الخليط dioxane في ¥ ملليلتر tri-tert-butylphosphine tetrafluorborate مجم من مركب العنوان. ١١ مباشرة لتحليل كروماتوجرافي طور معكوس لإنتاج
"H-NMR (DMSO0-d6): ة = 0.48-0.69 (4H), 0.91 (6H), 1.99 (1H), 2.38 (3H), 2.81 (1H), 3.17 (2H), 3.38 (3H), 3.53 (2H), 5.99 (1H), 6.61 (1H), 7.36 (1H), 7.84 (1H), 8.00-8.09 (3H), 8.16 (1 H), 8.29 (1H), ppm. 200 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(methylsulfonyl)imidazo[1,2-b] ~~ © pyridazin-3-yl}benzamide "م 1 H 5 لضي الي — 70 3 0 " 0
N-cyclopropyl-4-{8-[(2- ميكروجزيء جرامي) من V2 TY) مجم 4٠١ إلى محلول من «methylpropyl)amino]-6-(methylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide ميك روجزيء ١١ ) و زا مجم DMF ملليلتر من yo المحضر طبقا للمثال 93 يضاف ٠.١ على دفعات صغيرة. يقلب الخليط (potassium peroxymonosulfate) OXONE جرامي) تجمع المادة ٠. ملليلتر ماء يارد Yoo طوال الليل؛ ثم يبرد إلى صفر”مثوية ويصب على . مجم من مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر Ya) المترسبة وتجفف تحث شفط لإنتاج "H-NMR (DMSO0-d6): §= 0.53-0.71 (4H), 0.91 (6H), 2.00 (1H), 2.84 (1H), 3.20 (2H), 3.38 (3H), 6.58 (1H), 7.92 (2H), 8.19-8.23 (3H), 8.37 (1 H), 8.46 (1H), ppm. ٠ 201 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(propylsulfanyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide 1 1. 3 3
Sh { Ng SN { iS iS
يسخن لمدة ٠١ دقيقة عند + 455007 في الميكروويف محلول من ٠٠١ مجم (751 ميكروجزيء جرامي) من 4-[6-chloro-8-(isobutylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- yl]- 01-070100:0071-2-6171602806 المحضر طبقا للمثال 1948؛ £95 مجم (507 ميكروجزيء جرامي) sodium propane-1-thiolate في ١ ملليلتر .dimethylsulfoxide بعدئذ ينقى الخليط بتحليل كروماتوجرافي طور معكوس لإنتاج YAO مجم من مركب العنوان. H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.49-0.66 (4H), 0.88 (6H), 1.00 (3H), 1.74 (2H), 1.94 (1H), 2.36 (3H), 2.79 (1H), 3.05-3.15 (4H), 6.02 (1H), 7.33 (1H), 7.47 (1H), 7.90 (1H), 7.96 (1H), 8.03 (1H), 8.29 (1H) ppm. مثال 202 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(1-methyl-1H-pyrazol-5- ٠ yl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl } benzamide ry ANN ل 0 3 تحير 0 0 0 + إلى خليط من ٠٠١ مجم YOV) ميكروجزيء جرامي) 4-[6-chloro-8-(isobutylamino) <imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر Wh ٠ للمثال ¢194a 40 مجم (0 VO ميكروجزيء جرامي) 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) boronic 410:؛ Yo مجم tetrakis(triphenylphosphin)palladium في Y ملليلتر ethanol و7 ملليلتر toluene يضاف 0,+ ملليلتر من محلول 7٠١ sodiumbicarbonate مائي ويقلب الخليط عند ٠٠ مثوية لمدة ساعتين تحت إشعاع ميكرويف. بعدئذ يضاف ele وتغسل الطبقة العضوية مع ماء ومحلول ملحي تركز وتنقى بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء 19 مجم من مركب ٠ العتوان. "H-NMR 01180-160: & = 0.49-0.67 (4H), 0.93 (6H), 2.00 (1H), 2.36 (3H), 2.80 (1H), 3.21 (3H), 4.13 (3H), 6.46 (1H), 6.90 (1H), 7.37 (1H), 7.50 (1H), 7.65 (1H), (3H), 8.29 (1H) ppm. 7.97 - 7.92
١ 203 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(methylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide لع 2 “N 2
NH NH
= اطي رضن + 0 "0 0 4-{6-chloro- يحضر مركب العنوان طبقا للإجراء الموصوف لأجل المثال 193 باستعمال ° 8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- 10a المحضر طبقا للمثال الوسطي cmethylbenzamide "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.48-0.70 (4H), 2.36 (3H), 2.54-2.70 (6H), 2.82 (1H), 3.54 (2H), 6.16 (1H), 7.35 (1H), 7.51 (1H), 7.92 (1H), 7.97 (1H), 8.05 (1H), 8.28 (1H), ppm. V+ 204 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide oF F 1 a
NH NH
= بلاطي بلاطنو 0" 0 0" 0 4-{6-chloro- يحضر مركب العنوان طبقا للإجراء الموصوف لأجل المثال 194 باستعمال Yo 8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- .10a المحضر طبقا للمثال الوسطي cmethylbenzamide
"H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.47-0.70 (4H), 2.36 (3H), 2.53-2.70 (4H), 2.81 (1H), 3.52 (2H), 3.71 (2H), 4.97 (1H), 6.13 (1H), 7.33 (1H), 7.53 (1H), 7.92 (1H), 8.02 (1H), 8.29 (1H), ppm. المتال الوسطي 205 (RS)-4-{6-Chloro-8-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)amino] imidazo[1,2-b] © pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
F oN
F
F NH
“N° H or
NH > Nd or —» CN cl we
I H
0 ا (RS)-3-[(6-chloro-3-iodoimidazo ]1,2- يتحول 156 مجم (60, مللي جزيء جرامي) 2058 المحضر طبقا للمثال الوسطي 5[097102210-8-71(00100[-1 -trifluoropropan-2-ol
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام ٠ 75 المحضر طبقا للمثال الوسطي tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide . من مركب العنوان (% oq ) مجم ٠ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 'H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.48-0.68 (4H), 2.36 (3H), 2.81 (1H), 3.45 -3.62 (2H), 4.31 (1H), 6.40 (2H), 6.58 (1H), 7.37 (1H), 7.81 (1H), 7.85 (1H), 7.90 (1H), 8.00 ’ (1H), 8.29 (1H), ppm. ٠ 205a المثال الوسطي (RS)-3-[(6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]-1,1,1- trifluoropropan-2-ol
F
8 ميخ ZN NH
JT — Le ! cl at
Yiv المحضر طبقا للمثال 8-bromo-6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazine يتحول (RS)-(3,3,3-trifluoro-2- باستخدام 1b الوسطي »16 بالتشابه مع المثال الوسطي ليتوفر مركب العنوان. hydroxypropyl)amine 206 مثال (RS) N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(methylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoro-2- ه٠ hydroxypropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide
F F
مخ لذب
NH NH
8 = cr Sv { Sey N { م 0 \ 0 (RS)-4- )6- يحضر مركب العنوان طبقا للإجراء الموصوف لأجل المثال 193 باستعمال chloro-8-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N- 205 المحضر طبقا للمثال ccyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.48-0.70 (4H), 2.36 (3H), 2.56 (3H), 2.80 (1H), 3.47 (1H), 3.58 (1H), 4.30 (1H), 6.19 (1H), 6.56 (1H), 7.29 (1H), 7.35 (1H), 7.93 (1H), ) 7.97 (1H), 8.06 (1H), 8.28 (1H), ppm. 207 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(phenylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide
F F ol ام NH NH . ? 5 or 2 بانج "ّ 0 \ 0
4-{6-chloro- للإجراء الموصوف لأجل المثال 197 باستعمال Wala يحضر مركب العتوان 8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl} -Ncyclopropyl-2- 10a المحضر طبقا للمثال الوسطي émethylbenzamide 'H-NMR (DMSO0-d6): & = 0.48-0.70 (4H), 2.20 (3H), 2.54-2.70 (4H), 2.82 (1H), 3.50 (2H), 6.13 (1H), 7.09 (1H), 7.46 — 7.70 (8H), 7.94 (1H), 8.22 (1H), ppm. © 208 مثال (RS)-N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-y1)-8-[(3 ,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }benzamide
F F ae oe
NH NH ry لالص صر cl SN 7 ~ SN 7
N-N 0 0 0 0 (RS)-4-{6- يحضر مركب العنوان طبقا للإجراء الموصوف لأجل المثال 211 باستعمال ٠ chloro-8-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyl)aminolimidazo[ 1,2-b] pyridazin-3 -yl}- 205 المحضر طبقا للمثال <N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.48-0.67 (4H), 2.36 (3H), 2.80 (1H), 3.47 (1H), 3.58 (1H), 4.32 (1H), 6.58 (2H), 6.90 (1H), 7.37 (1H), 7.48 (1H), 7.51 (1H), 7.91-8.00 (3H), 8.29 (1H), ppm. ٠ 209 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
FJ Fd ا “N
NH NH co SN { F s SN 7 7 0 7 0 4-{6-chloro- يحضر مركب العنوان طبقا للإجراء الموصوف لأجل المثال 194 باستعمال 8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- 10a المحضر طبقا للمثال الوسطي cmethylbenzamide "H-NMR (DMS0-d6): & = 0.49-0.66 (4H), 2.20 (3H), 2.53-2.70 (4H), 2.78 (1H), © 3.54 (2H), 6.20 (1H), 7.12 (1H), 7.34 (1H), 7.43 - 7.71 (6H), 7.95 (1H), 8.23 (1H), ppm. 210 مثال N-cyclopropyl-4-(6-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide ٠ cE F \ at
NH NH
. 2 3 2
Lr { (~"s دايج + 0 1 0 4-{6-chloro- يحضر مركب العنوان طبقا للإجراء الموصوف لأجل المثال 194 باستعمال 8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- 10a للمثال الوسطي Wha المحضر methylbenzamide 'H-NMR (DMSO0-d6): & = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 0.86 (6H), 2.36 (3H), 2.59-2.71 ٠ (4H), 2.79 (1H), 3.23 — 3.33 (multiple H, overlaps with water peak), 3.54 (2H), 6.13 (1H), 7.32 (1H), 7.52 (1H), 7.91 (1H), 7.95 (1H), 8.02 (1H) 8.28 (1H), ppm. 211 مثال
YV.
N-cyclopropyl-4-{8-[(3-hydroxypropyl)amino]-6-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide oH OH , 1, yr ANN a” Sy حم يب SN يلاحلا 0 0 1 0 4-{6-chloro-8- [(3- ميكروجزيء جرامي) VTA) مجم ©١ إلى خليط من hydroxypropyl)aminoimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- ٠ «3-hydroxy-n-propylamine محضر بالتشابه مع المثال 205 باستعمال cmethylbenzamide 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) boronic acid pinacol ميكروجزيء جرامي) FAL) مجم ٠ ملليلتر ١و ethanol ملليلتر ١ في tetrakis(triphenylphosphin)palladium مجم YA cester مائي ويقلب الخليط 7٠١ sodiumbicarbonate ملليلتر من محلول +, YY يضاف toluene ethyl acetate 5 لمدة ساعتين تحت إشعاع ميكروويف. بعدئذ يضاف ماء ge) Ve عند ٠ إن -dichloromethane وتغسل الطبقة العضوية مع ماء ومحلول ملحي؛ تركز وتعالج مع مجم من مركب العنوان. YO المادة الصلبة غير المذابة المتبقية تنتج "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.78 (2H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.41 -3.51 (4H), 6.47 (1H), 6.88 (1H), 7.36 (1H), 7.51 (1H), 7.62 (1H), 7.91 — 7.97 (3H), (1H), 8.29 (1H), ppm. ٠ 212 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(phenylsulfonyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }benzamide cE F ام ام
NH NH
. 2 =
CLAY { CL, SN 0% "1 0 "1 0
١/١
N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6- ميكروجزيء جرامي) IA) مجم ٠ يتحول (phenylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3- المحضر طبقا للمثال 207 بالتشابه مع المثال 18 لإعطاء بعد تطور التفاعل yl}benzamide من مركب العنوان. (7oV) والتنقية ان مجم "H-NMR (DMSO0-d6): 5 0.51 (2H), 0.67 (2H), 2.31 (3H), 2.70 (2H), 2.81 (1H), © 3.29 (2H), 6.81 (1H), 7.28 (1H), 7.65-7.82 (5H), 8.03 (1H), 8.06 (1H), 8.15 (1H), 8.30 (1H), 8.36 (1H) ppm. 213 مثال 4-[6-(5-Cyanopyridin-3-yl)-8-(isobutylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ he H 1 rr av a 1 ص SyN { >
N
" 0 0 0 4-[6-chloro-8-(isobutylamino) ميكروجزيء جرامي) ٠ ¥) مجم ٠٠١ يتحول Wk المحضر imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5-cyanopyridin-3-yl boronic acid للمثال الوسطي م194 بالتشابه مع المثال 202 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية قم مجم (277) من مركب العنوان. Yo "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.51 (2H), 0.62 (2H), 0.92 (6H), 2.04 (1H), 2.39 (3H), 2.81 (1H), 3.26 (2H), 6.83 (1H), 7.41 (1H), 7.76 (1H), 8.01 — 8.10 (3H), 8.30 (1H), 8.93 (1H), 9.10 (1H), 9.49 (1H), ppm. 214 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfanyl) ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
YVY
OH OH
Be: { اليد م2 " 0 "1 0 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy- 2- ميكروجزيء جرامي) VEY ( مجم ٠٠١ يتحول methylpropyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- بالتشابه مع المثال 55 باستخدام 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي methylbenzamide . من مركب العنوان (% a ) مجم ١١١0 لإعطاء لبعد تطور التفاعل والتنقية benzenethiol © "H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.19 (3H), 2.79 (1H), 3.21 (2H), 4.71 (1H), 6.23 (1H), 6.97 (1H), 7.08 (1H), 7.44-7.52 (3H), 7.58-7.65 (3H), 7.70 (1H), 7.93 (1H), 8.22 (1H) ppm. 215 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-(6-{[2-(morpholin-4-yl)ethyl]sulfanyl}-8-[(3,3,3- Ve trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)benzamide
FJ FJ ol 5
NH NH
2 N 2 N = بخ ص
A ا "!ار .م 0 0 "\ 0 4-{6-Chloro-8-[(3,3,3- ميكروجزيء جرامي) YY A) مجم ٠ يتحول trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-N-cyclopropyl-2- 2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع المثال 55 باستخدام methylbenzamide ٠ مجم )109( من VAY dilly لإعطاء بعد تطور التفاعل (morpholin-4-yl)ethanethiol مركب العنوان.
YVY
"H-NMR (DMSO0-d6): & = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.30-2.39 (4H), 2.37 (3H), 2.57- 2.71 (4H), 2.80 (1H), 3.28 (2H), 3.47-3.57 (6H), 6.13 (1H), 7.33 (1H), 7.53 (1H), 7.90 (1H), 7.96 (1H), 7.98 (1H), 8.29 (1H) ppm. 216 مثال (RS)-N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-triftuoro-2- © hydroxypropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 3 F ae و NH NH ’ 2 =! ox 7 اب BON SN ب 7 0 + 0 (RS)-4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro- 2- ميكروجزيء جرامي) V4) ) يتحول 40 مجم hydroxypropyl)aminoimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 205 بالتشابه مع المثال 194 باستخدام methylbenzamide ٠ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 4 5 مجم (49 7) من مركب العنوان. fluorobenzenethiol "H-NMR (DMSO0-d6): حة 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.20 (3H), 2.79 (1H), 3.45 -3.62 (2H), 4.26 (1H), 6.24 (1H), 6.56 (1H), 7.13 (1H), 7.35 (1H), 7.50 (1H), 7.51 — 7.56 (3H), 7.65 (1H), 7.71 (1H), 7.97 (1H), 8.25 (1H), ppm. 217 مثال ٠
N-cyclopropyl-4-{6-[(3,3-dimethylbutyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
. 2 3
Lr { Sng Sy " 0 ل" 0
Yv¢ 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) VAY) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3,3-dimethylbutane-1- الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام Jl المحضر طبقا لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 79,7 مجم (771) من مركب العنوان. thiol "H-NMR (DMSO0-d6): 5 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 0.89 (9H), 1.13 (6H), 1.54 2H), © 2.35 (3H), 2.79 (1H), 3.13 (2H), 3.21 (2H), 4.72 (1H), 6.17 (1H), 6.81 (1H), 7.29 (1H), 7.91 (1H), 7.98 (1H), 7.99 (1H), 8.28 (1H) ppm. 218 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(2,6-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-blpyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ٠
OH OH
و" H C, 3 ao SN { CL SN {
F
7" 0 0 0 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) VAY) مجم VO يتحول propyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2,6- المحضر طبقا للمثال الوسطي 78 بالتشابه مع المتال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 71,6 مجم (77) من مركب difluorobenzenethiol ٠ العنوان. "H-NMR (CDCl3): ج58 0.63 (2H), 0.89 (2H), 1.40 (6H), 2.33 (3H), 2.91 (1H), 3.29 (2H), 5.96 (1H), 6.05 (1H), 6.55 (1H), 7.00-7.11 (3H), 7.41-7.53 (3H), 7.57 (1H) ppm. 219 مثال Y-
N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-3-hydroxybenzamide
ذلا FJ 2 “N 5 NH NH 18 1 ’ كيل ا " " يتحول VO مجم )110 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-3-methoxybenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 52a بالتشابه مع المثال الوسطي 51 باستخدام 3-fluorobenzenethiol 5 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية Ye مجم Y) أ %( من مركب العنوان. 'H-NMR (DMSO0-d6): 5 = 0.54 (2H), 0.66 (2H), 2.60 (2H), 2.80 (1H), 3.52 (2H), (1H), 7.07 (1H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.38-7.53 (3H), 7.71 (1H), 7.85 (1H), 6.13 (1H), 8.34 (1H), 10.12 (1H) ppm. 7.94 مثال 220 N-cyclopropyl-4-{6-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ٠ amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH Y XC, NH Lr gs x 7 NN طن OH 0 " 0 0 يتحول 0,Y0 جم (17,7 مللي جزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ١ المحضر طبقا للمثال الوسطي 7a بالتشابه مع المثال 1 باستخدام [2-(hydroxymethyl) phenyl]boronic acid لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 54,98 جم (AA) من مركب العنوان.
yy "H-NMR (DMS0-d6): 5 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.36 (3H), 2.82 (1H), 3.32 (2H), 4.66 (2H), 4.75 (1H), 5.13 (1H), 6.45 (1H), 6.95 (1H), 7.35 (1H), 7.39 (1H), 7.45-7.52 (2H), 7.66 (1H), 7.95 (1H), 8.00 (1H), 8.01 (1H), 8.26 (1H) ppm. 221 مثال 4-{6-[(2E)-but-2-en-2-y1]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin- * 3-y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
FJ oN ol 3
NH NH or 0 cr Sn { — SN { حر حر
N N oH 0 H 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) Y1Y) مجم NYO يتحول propyl)amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (2Z)-but-2-en-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام ٠ مجم (77) من مركب العنوان. VY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ylboronic acid "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.84 (3H), 2.07 (3H), 2.36 (3H), 2.67 (2H), 2.80 (1H), 3.61 (2H), 6.43 (1H), 6.49 (1H), 7.32 (1H), 7.35 (1H), 7.97 (1H), 8.03 (1H), 8.07 (1H), 8.27 (1H) ppm. 222 مثال ٠
N-cyclopropyl-4-{6-[2 -(fluoromethy!l)phenyl]-8-[(2 -hydroxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
OH OH
ZN ZN
SN 7 لايد /
OH F
" 0 0 0
فلا إلى محلول من TYR مجم TVY) ميكروجزيء جرامي) -2] N-cyclopropyl-4-{6- (hydroxymethyl)phenyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال 220 في ١ ملليلتر dichloromethane عند '”مثوية يضاف 98 ميكرولتر N-ethyl-N-(trifluoro-lambda®- © ع7«لسعصهطا(1ب«ةاد». بعد التقليب لمدة ٠١ دقائق» يصب المحلول على ele ويستخلص الطور المائي مع dichloromethane تغسل الأطوار العضوية المتحدة مع محلول sodium hydrogencarbonate وتجفف 358( sodium sulfate بعد الترشيح وازالة المذيب تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء 778,76 مجم (ZA) من مركب العنوان. "H-NMR (CDCl3): 8 = 0.61 (2H), 0.87 (2H), 1.47 (6H), 2.48 (3H), 2.90 (1H), 3.36 (2H), 5.21 (1H), 5.58 (2H), 5.97 (1H), 6.26 (1H), 6.71 (1H), 7.37 (1H), 7.46 (1H), ٠ (1H), 7.58 (1H), 7.64 (1H), 7.74 (1H), 7.81 (1H), 7.88 (1H) ppm. 7.51 مثال 223 N-cyclopropyl-4-{6-(2-methoxyphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide FL 2 1 1 NH NH 3 8 اررض مه برضن 0“ © كيين © كيين b NE يتحول ٠ مجم VEY) ميكروجزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 28 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 2-methoxyphenol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 78,١ مجم )° 0 من مركب العنوان. "H-NMR (CDCl): 5 = 0.60 (2H), 0.88 (2H), 2.26 (3H), 2.57 (2H), 2.89 (1H), 3.68 ٠ (2H), 3.78 (3H), 5.82 (1H), 5.94 (1H), 5.98 (1H), 7.01 (1H), 7.05 (1H), 7.18 (1H), (1H), 7.27 (1H), 7.55 (1H), 7.70 (1H), 7.72 (1H) ppm. 7.22 مثال 224
YVA
N-cyclopropyl-4-{6-[(2-hydroxyphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3 ,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
FJ FJ
1 1
NH NH oY or lo] اللررخصو يهب { ارح { “0
EN EN
4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) YYA) مجم ٠٠١ يتحول propyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ~~ © 2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم (74) من مركب 5,١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية methoxybenzenethiol العنوان. H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.21 (3H), 2.59 (2H), 2.79 (1 H), 3.49 (2H), 6.05 (1H), 6.87 (1H), 6.98 (1H), 7.07 (1H), 7.34 (1H), 7.46 (1H),7.56 | ٠ (1H), 7.67 (1H), 7.72 (1H), 7.93 (1H), 8.23 (1H), 9.96 (1H) ppm. 225 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(3-methoxyphenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide cE F 2 ام NH NH ض <r cy, اررض رطضن ?
HN 0 HN 0
A A ١١ 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) YET) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-methoxyphenol المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم 77 من مركب العنوان. 5,١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية
'H-NMR (CDCl): 8 = 0.60 (2H), 0.87 (2H), 2.31 (3H), 2.56 (2H), 2.89 (1H), 3.66 (2H), 3.80 (3H), 5.85 (1H), 5.88 (1H), 6.03 (1H), 6.79-6.88 (3H), 7.24 (1H), 7.33 (1H), 7.63 (1H), 7.73 (1H), 7.79 (1H) ppm. 226 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3,3-dimethylbutyl)sulfany1]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ° imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-2-methylbenzamide ef F ol ol
NH NH
وي or ادح اردان يا م ا ا 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) YY A) مجم ٠٠١ يتحول propyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3,3-dimethylbutane- 1- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ٠ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية يز مجم )77 من مركب العنوان. thiol "H-NMR (CDCl): & = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 0.94 (9H), 1.62 (2H), 2.5 1 (3H), 2.52 (2H), 2.92 (1H), 3.19 (2H), 3.61 (2H), 5.84-5.93 (3H), 7.37 (1H), 7.69 (1H), 7.88 (1H), 7.91 (1H) ppm. 227 مثال Ye
N-cyclopropyl-4-{6-[(4-methoxyphenyl)sulfanyl}-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
F F
2 0
NH NH
7 al SN 7 5 7 0 | Ox 0 \
YA
4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) YYAY مجم ٠ يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام -4 methoxybenzenethiol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية VIA مجم (717) من مركب © العنوان. "H-NMR :(ياط) 5 = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.40 (3H), 2.47 (2H), 2.92 (1H), 3.57 (2H), 3.88 (3H), 5.82-5.93 (3H), 6.98 (2H), 7.17 (1H), 7.54-7.63 (4H), 7.69 (1H) ppm. مثال 228 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(pyridin-4-y1)-8-[(3,3 J3-trifluoropropyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide
F ب ل ب
NH NH ry a al SN 7 ذا 2و جو 7
Nx 0 8 0 A 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) OVY) مجم YOu يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide pyridin-4-ylboronic acid المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام ٠ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية TY مجم (77) من مركب العنوان. "H-NMR (CDCls): حة 0.63 (2H), 0.89 (2H), 2.53 (3H), 2.61 (2H), 2.91 (1 H), 3.72 (2H), 6.20 (1H), 6.43 (1H), 6.67 (1H), 7.44 (1H), 7.80 (1H), 7.82 (2H), 7.89 (1H), 7.96 (1H), 8.72 (2H) ppm. 229 مثال Yo (RS)-N-cyclopropyl-4-[6-(4-fluorophenyl)-8-{ [(4-methylmorpholin-2-yl)methyl] amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide
أ ب ب NH NH rr NN لايح يم { el 3 oe 0 7 0 يتحول ٠ مجم ) ٠ ميكروجزيء جرامي) (RS)-4-[6-chloro-8-({[(2S)-4- methylmorpholin-2-yl]methyl}amino)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl- 2-methylbenzamide طبقا للمثال الوسطي 28 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام -4) fluorophenyl)boronic acid ~~ © لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ١7,7 مجم (777) من مركب العتوان. "H-NMR (DMSO0-d6): 8 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.80 (1H), 1.96 (1H), 2.14 (3H), (3H), 2.54 (1H), 2.74 (1H), 2.81 (1H), 3.45-3.55 (3H), 3.72-3.80 (2H), 6.72 2.39 (1H), 7.34 (2H), 7.39 (2H), 8.00 (1H), 8.03 (1H), 8.06-8.12 (3H), 8.30 (1H), ppm. ٠ مثال 230 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(pyridin-4-yl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-y1}-2-methylbenzamide OH OH TC, he H oy Za بايد ذم — امن Na PE; 4 Sh > يتحول ٠ مجم AY) ؟ ميكروجزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ المحضر طبقا للمثال الوسطي 7a بالتشابه مع المثال 1 باستخدام pyridin-4-ylboronic acid لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية YAY مجم (717) من مركب العنوان.
YAY
"H-NMR (DMSO-d6): & = 0.69 (2H), 0.91 (2H), 1.49 (6H), 2.46 (3H), 2.96 (1H), 3.33 (2H), 4.99 (1H), 6.23 (1H), 6.53 (1H), 6.58 (1H), 7.29 (1H), 7.66 (2H), 7.70 (1H), 7.76 (1H), 7.82 (1H), 8.57 (2H) ppm. 231 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-[6-(methylsulfanyl)-8-{[2-(morpholin-4- o ylsulfonyl)ethyllamino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -ylJbenzamide 0 0 ب ب <6 ss 0 0 بها 1 NH “3 “5 or SN { TTT Sey { \ 0 \ 0 4-(6-chloro-8-{[2-(morpholin-4- ميكروجزيء جرامي) AY) يتحول £7 مجم ylsulfonyl)ethyl]Jamino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y)-N-cyclopropyl-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 2318 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide ٠ من مركب (AYO) مجم VY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية sodium methanethiolate العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): & = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.36 (3H), 2.57 (3H), 2.80 (1H), 3.14 (4H), 3.44 (2H), 3.60 (4H), 3.69 (2H), 6.15 (1H), 7.35 (1H), 7.43 (1H), 7.93 (1H), 7.98 (1H), 8.06 (1H), 8.28 (1H) ppm. ٠ 2318 المثال الوسطي 4-(6-chloro-8-{[2-(morpholin-4-ylsulfonyl)ethylJamino}imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3- yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
YAY
® 0 08 *5 0
Ly, 0 2 الح< و ا Ber /
NN
LT
\ 0 6-0010:0-3-1000-11-]2- مجم (7/8, مللي جزيء جرامي) 15٠ يتحول طبقا للمثال الوسطي (morpholin-4-ylsulfonyl)ethyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام 5 ٠١١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide ~~ © مجم 3 1( من مركب العنوان. 23106 المثال الوسطي 6-chloro-3-iodo-N-[2-(morpholin-4-ylsulfonyl)ethyl}imidazo[1,2-b]pyridazin-8- amine ()
Br 0s ar) 6
Ln — ما | 6ص cl we,
I 3 ٠ 8-bromo-6-chloro-3-iodoimidazo ]1,2- جم (7,79 مللي جزيء جرامي) ١ يتحول 2- للمثال الوسطي 16 بالتشابه مع المثال الوسطي 15 باستخدام ha المحضر blpyridazine مد No لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية (morpholin-4-ylsulfonyl)ethanamine مجم : من مركب العنوان. (£9) 232 مثال Ve
N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluoro-2-methylphenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino ]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
عل" HO + HO + NH NH Jou Za) { انيح , { cr SN F 0 7 0 7 يتحول ٠ مجم (7 YE ميكروجزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide طبقا للمثال الوسطي 7a بالتشابه مع المثال 1 باستخدام (4-fluoro-2-methylphenyl) boronic acid © لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 19 مجم (719) من مركب العنوان. 'H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.47 (2H), 0.64 (2H), 1.15 (6H), 2.33 (3H), 2.38 (3H), (1H), 3.31 (2H), 4.71 (1H), 6.36 (1H), 6.95 (1H), 7.12 (1H), 7.19 (1H), 7.32 2.78 (1H), 7.47 (1H), 7.92 (1H), 7.98 (1H), 7.99 (1H), 8.24 (1H) ppm. مثال 233 N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluorophenyl)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ٠١ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-2-methylbenzamide ot HO + NH NH =N “صر ry { ارح . { or SN F 0 0 0 " يتحول ٠ مجم ) 7 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ١ المحضر Wh للمثال الوسطي 72 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام (2-fluorophenyl)boronic acid لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية Yo مجم (ZA) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.49 (2H), 0.64 (2H), 1.16 (6H), 2.36 (3H), 2.79 (1H), (2H), 4.74 (1H), 6.57 (1H), 7.00 (1H), 7.31-7.40 (3H), 7.52 (1H), 7.78 (1H), 3.31 (1H), 8.03 (1H), 8.06 (1H), 8.26 (1H) ppm. 8.01
YAo 234 مثال 4-{6-(5-cyanopyridin-3-yl)-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ok tk
NH NH ry اا صر a Su { : NY SyN { >
CN
7 0 7 0 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) EA Y) مجم ٠ يتحول ° propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (5-cyanopyridin-3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 72 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 14 مجم (77) من مركب العنوان. yl)boronic acid "H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.19 (6H), 2.39 (3H), 2.81 (1H), 3.42 (2H), 4.79 (1H), 6.96 (1H), 7.08 (1H), 7.41 (1H), 8.01 (1H), 8.04 (1H), 8.10 Ve (1H), 8.31 (1H), 8.91 (1H), 9.11 (1H), 9.50 (1H) ppm. 235 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}-6-[1 -methyl-3- (trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl]imidazo[1,2-blpyridazin-3-yl}-2- methylbenzamide © ل" HO +
NH NH rr ZN a " ١ 5 جم .ِ ١
F لاحي \ 0 \ 0 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم (47 1 ميكروجزيء جرامي) ٠٠١ يتحول propyl)aminoJimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide [1-methyl-3-(trifluoro المحضر طبقا للمثال الوسطي 72 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام
لم7 methyl)-1H-pyrazol-5-yl]boronic acid لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية Yo مجم V4) 0 من مركب العنوان. H-NMR (DMSO0-d6): = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.17 (6H), 2.36 (3H), 2.80 (1H), (2H), 4.22 (3H), 4.77 (1H), 6.73 (1H), 7.07 (1H), 7.37 (1H), 7.46 (1H), 7.91 3.37 (1H), 7.94 (1H), 8.00 (1H), 8.30 (1H) ppm. ~~ ° مثال 236 (RS)-4-{6-(cyclohex-1-en-1-y1)-8-[(3,3,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} N-cyclopropyl-2-methylbenzamide F F Np oN NH NH ry ZN SN 5 و ; cr SN 0 " 0 " ١ يتحول AO مجم ١ AY) ميكروجزيء جرامي) -2 (RS)-4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro- hydroxypropyl)aminoJimidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- methylbenzamide المحضر طبقا للمثال 5 بالتشابه مع المثال الوسطي 1 باستخدام cyclohex-1-en-1-ylboronic acid لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ؛ مجم (74) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.48 (2H), 0.62 (2H), 1.58 (2H), 1.68 (2H),2.20 2H), ٠ (3H), 2.49 (2H), 2.77 (1H), 3.48 (1H), 3.64 (1H), 4.28 (1H), 6.46 (1H), 6.54 2.34 (1H), 6.65 (1H), 7.05 (1H), 7.33 (1H), 7.94 (1H), 8.01 (1H), 8.02 (1H), 8.23 (1H) ppm. مثال 237 N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-{[(1 -methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]Jamino}-6- ~~ ٠ (methylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl]benzamide
YAY
N= N=
NH NH
0 3 ci SN 7 > SN 7 7 0 1 0 4-(6-chloro-8-{[(1-methyl-1H- مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) ٠ يتحول pyrazol-5-yl)methyl]amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl)-N-cyclopropyl-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 2378 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide من مركب A Y) مجم Vo لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية sodium methanethiolate © العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): a. = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.35 (3H), 2.53 (3H), 2.80 (1H), 3.79 (3H), 4.58 (2H), 6.14 (2H), 7.25 (1H), 7.34 (1H), 7.92-8.02 (3H), 8.05 (1H), 8.28 (1H) ppm. 237a المثال الوسطي ٠٠١ 4-(6-chloro-8-{[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]amino}imidazo| 1 ,2-b]pyridazin- 3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ب . + = NH ع "لصن يج بح { 2 لاب cl ا \ 0 6-chloro-3-iodo-N-[(1-methyl-TH- مللي جزيء جرامي) ٠,79( مجم 5٠٠ يتحول المحضر طبقا للمثال الوسطي pyrazol-5-yl)methyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine ٠
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- باستخدام la بالتشابه مع المثال الوسطي 0
YVY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide من مركب العنوان. (EY) مجم
YAA
237b المتال الوسطي 6-chloro-3-iodo-N-[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-8- amine
N=
Br —N ب ZN NH و ل ry cl Sy 8-bromo-6-chloro-3-iodoimidazo[1,2-b] مللي جزيء جرامي) Y,V4) جم ١ يتحول ° 1-(1- باستخدام 1b المحضر طبقا للمثال الوسطي ع1 بالتشابه مع المثال الوسطي pyridazine )797( جم ١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية methyl-1H-pyrazol-5-yl)methanamine من مركب العنوان. 238 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-hydroxyphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] Ye imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ef F \ \
NH NH
£Y, or a SN — ارط رلب لهم م
N N
0 H 0 H 4-{6-chloro-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) YY A) مجم ٠ يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 108 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام Ve مجم )710( من مركب TA لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية methoxybenzenethiol العنوان. 'H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.23 (3H), 2.60 (2H), 2.79 (1H), 3.52 (2H), 6.11 (1H), 6.86 (1H), 6.98 (1H), 7.01 (1H), 7.15 (1H), 7.26 (1H), 7.63 (1H), 7.73 (1H), 7.74 (1H), 7.94 (1H), 8.21 (1H), 9.69 (1H) ppm. ٠ 239 مثال
YA4
N-cyclopropyl-4-(8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6- {[2-(morpholin-4-yl) ethyl]sulfanyl}imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1)-2-methylbenzamide
OH OH
% &
Br” SN { -— J ارح { p حر 0 N J 0 N 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول propyl)amino]imidazo[1 2-b]pyridazin-3-yl1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ° 2-(morpholin- 4- المحضر طبقا للمثال الوسطي 966 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 45,4 مجم (0 725) من مركب العنوان. yl)ethanethiol 'H-NMR (DMS0-d6): & = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 2.30-2.40 (4H), 2.37 (3H), 2.61 (2H), 2.80 (1H), 3.22 (2H), 3.27 (2H), 3 51 (4H), 4.71 (1H), 6.18 (1H), 6.81 (1H), 7.33 (1H), 7.89 (1H), 7.96 (1H), 7.98 (1H), 8.28 (1H) ppm. ٠ 240 مثال (RS)-N-cyclopropyl-4-{6-[(2 ,2-difluorocyclopropyl)methoxy]-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)aminoJimidazo[1 2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
وي 1 al SN 7 لاني 0 ا 7
H 7 H iS Th 4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) YAO) مجم YYO يتحول Vo propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide [(IRS)-2,2-difluoro بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 7a المحضر طبقا للمثال الوسطي لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 1,7 مجم (77) من مركب cyclopropylJmethanol العنوان.
YQ. "H-NMR (CDCls): & = 0.64 (2H), 0.89 (2H), 1.29 (1H), 1.43 (6H), 1.56 (1H), 2.15 (1H), 2.49 (3H), 2.92 (1H), 3.27 (2H), 4.34 (2H), 4.78 (1H), 5.70 (1H), 6.01 (1H), 6.42 (1H), 7.38 (1H), 7.60 (1H), 7.80 (1H), 7.83 (1H) ppm. 241 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(2,2,3,3-tetrafluoro-4- ° hydroxybutoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide (A), N- cyclopropyl-4-(8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-{[(1E)-2,3,3 -trifluoro-4- hydroxybut-1-en-1-ylJoxy}imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl)-2-methylbenzamide
OH oy ry ov 2 2 رت رع F ) > f 1 ِ :
B
4-{6-chloro-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) YOu يتحول ٠١ propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2,2,3,3-tetrafluoro المحضر طيبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام
A مجم (7717) من مركب العنوان YAY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية butane-1,4-diol
B و/ار// مجم (777) من مركب العنوان "H-NMR (DMSO0-d6) of A: § = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.14 (6H), 2.35 (3H), 2.80 ٠ (11D), 3.26 (2H), 3.90 (211), 4.71 (1H), 4.89 (2H), 6.01 (2H), 6.89 (1H), 7.33 (1H), 7.90 (1H), 7.93 (1H), 7.97 (1H), 7.28 (1H) ppm. "H-NMR (DMSO0-d6) of B: 6 = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.14 (6H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.26 (2H), 3.85 (2H), 4.70 (1H), 5.93 (1H), 6.18 (1H), 7.17 (1H), 7.33 (1H), 7.70 (1H), 7.89 (1H), 7.96 (1H), 8.02 (1H), 8.29 (1H) ppm. ٠ 242 Jha
N-cyclopropyl-4-(8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-{[4-(trifluoromethyl) phenyl]sulfanyl }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide ya)
OH OH
3 3 ar” SN { شاك { 0 7 0 0 7 يتحول ٠ © مجم V+) ميكروجزيء 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl (seb propyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 4-(trifluoromethyl) benzenethiol © لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية YY مجم )71( من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): 5 = 0.47 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 2.17 (3H), 2.78 (1H), (2H), 4.70 (1H), 6.37 (1H), 7.04-7.10 (2H), 7.59 (1H), 7.69 (1H), 7.79 (4H), 3.25 (1H), 8.18 (1H) ppm. 7.95 مثال 243 N-cyclopropyl-4-{ 8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenoxyimidazo[1,2-b] ٠ pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide OH OH ب Y NH N oy or ا 0 سد كلا > hy 5 0 : 0 o SN يتحول ١١١ مجم TIT) ميكروجزيء جرامي) 4-{8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]-6-phenoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzaldehyde المحضر طبقا yo للمثال الوسطي 2438 بالتشابه مع المثال 13 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية ا مجم (ZY) من مركب العتوان. "H-NMR (DMSO-d6): 5 =0.71-0.87 (4H), 1.16 (6H), 3.26 (2H), 3.41 (1H), 4.72 (1H), 6.16 (1H), 6.99 (1H), 7.21-7.30 (3H), 7.44 (2H), 7.57 (2H), 7.91 (2H), 7.99 (1H), 10.05 (1H) ppm.
Yay 2438 المثال الوسطي 4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenoxyimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3- yl}benzaldehyde oH OH
H 5 H فى ها 9م 7 ل ° يتحول YOY مجم ( VE ميكروجزيء جرامي) -6 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]- phenoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2-ol المحضر طبقا للمثال الوسطي 2435 بالتشابه مع المثال الوسطي 138 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ١ مجم (797) من مركب العنوان. المثال الوسطي 2430 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-6-phenoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-8- ٠ yl }amino)-2-methylpropan-2-ol
OH OH
ANN ANN
ب - 3 2 2 1-({6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- ميكروجزيء جرامي) TET) مجم YOu يتحول luda المحضر yl)phenyllimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol لإعطاء بعد تطور التفاعل phenol للمثال الوسطي 0 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ve مجم )£00( من مركب العنوان. 1١١ والتنقية 244 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide
Yay on OH or 3 <> لا —_ 07 N° ض ! يخ 0 F H
F N
ذا" 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2- hydroxy- ميكروجزيء جرامي) YAM) مجم VA يتحول المحضر طبقا 2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzaldehyde مجم YY للمثال الوسطي 2148 بالتشابه مع المثال 13 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية من مركب العنوان. A 7 © "H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.72-0.86 (4H), 1.15 (6H), 3.41 (2H), 3.49 (1H), 4.72 (1H), 6.18 (1H), 7.03-7.15 (3H), 7.21 (1H), 7.47 (1H), 7.60 (2H), 7.92 (2H), 8.00 (1H), 10.07 (1H) ppm. 2448 المثال الوسطي 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] | ٠ pyridazin-3-yl} benzaldehyde
OH oH
TC, he H 0” SN 7 هم oN 7
A 0 oJ o 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]- 6- ميكروجزيء جرامي) 4 A) مجم AY يتحول (3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol المحضر طبقا للمثال الوسطي 2445 بالتشابه مع المثال الوسطي 138 لإعطاء بعد تطور Yo 244b المثال الوسطي 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-6-(3-fluorophenoxy)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-8- yl}amino)-2-methylpropan-2-ol
OH OH ox LY, اررض يه ارط 0 oI ل يتحول YOu مجم TET) ميكروجزيء جرامي) 1-({6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- 1م-2-صدم0+م[بطاعد-2- (مصنسة [210-8-71ةل0770[-1,2] 1010220 [071عدام(71” المحضر طبقا للمثال الوسطي 32¢ بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 3-fluorophenol لإعطاء بعد تطور © التفاعل والتنقية 15,7 مجم ) (7x من مركب العنوان. مثال 245 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfanyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide OH OH or or UN / > = 7 5 يو 7 N >< 0 5 0 QO : ذا " o ٠١ يتحول Veo مجم YO) ميك روجزيء جرامي) 4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]-6-(phenylsulfanyl)imidazo| 1,2-b]pyridazin-3-yl} benzaldehyde المحضر طبقا للمثال الوسطي 2458 بالتشابه مع المثال 13 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 7١,7 مجم )77١( من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): & =0.75-0.87 (4H), 1.12 (6H), 3.22 (2H), 3.43 (1H), 4.69 (1H), 6.24 (1H), 6.98 (1H), 7.46-7.59 (5H), 7.63 (2H), 7.82 (2H), 7.99 (1H), 10.07 ٠ (1H) ppm. المثال الوسطي 245a 4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl} benzaldehyde oH OH © م لاض — ANY
JIE: o ل يتحول ١590© مجم (© 7 ميكروجزيء جرامي) -6 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]- (phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2-ol المحضر طبقا للمثال الوسطي 2450 بالتشابه مع المثال الوسطي 138 لإعطاء بعد تطور التفاعل © والتتقية ٠٠ مجم (VA) من مركب العنوان. المثال الوسطي 245b 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl}-6-(phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8- yl}amino)-2-methylpropan-2-ol OH OH Sn 2 لاض — 4“ cl 5g ل ل Ye يتحول YOu مجم VEY) ميكروجزيء جرامي) 1-({6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- yl)phenyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol المحضر Wh للمثال الوسطي 32¢ بالتشابه مع المثال 51 باستخدام benzenethiol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 1١4 مجم (7257) من مركب العنوان. مثال 246 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ٠ amino ]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide
Yai on OH
N je oH x, oN “4 لا 5 هوا 0 F H
F N o 5" ذا 4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl}-8-[(2- ميكروجزيء جرامي) ١١ ©) يتحول 94 مجم hydroxy-2-methylpropyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl} benzaldehyde المحضر طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 13 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية من مركب العنوان. (ZA) مجم 4, 5 "H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.75-0.87 (4H), 1.12 (6H), 3.23 (2H), 3.44 (1H), 4.71 (1H), 6.31 (1H), 7.07 (1H), 7.35 (1H), 7.44 (1H), 7.48-7.55 (2H), 7.58 (2H), 7.85 (2H), 8.01 (1H), 10.10 (1H) ppm. 2468 المثال الوسطي 4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo [1,2- ٠ b]pyridazin-3-yl} benzaldehyde
OH OH
T. C, 8 SN 7 جه 6 “4
L , be ل o 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]- 6- ميك روجزيء جرامي) YY °) مجم ٠١8 يتحول 2-~[(3-fluorophenyl)sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan ء بعد تطور Unc 13a المحضر طبقا للمثال الوسطي 2465 بالتشابه مع المثال الوسطي ol Vo التفاعل والتنقية 95 مجم (791) من مركب العنوان. 2465 المثال الوسطي 1-({3-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)phenyl]-6-[(3 -fluorophenyl)sulfanyl]imidazo[1,2-b] pyridazin-8-yl} amino)-2-methylpropan-2-ol
OH OH
TC, , H <r اررض ا من
LQ
9 9 1-({6-chloro-3-[4-(1,3-dioxolan-2- ميكروجزيء جرامي) TET) مجم YO يتحول Wh المحضر 71 ,2-b]pyridazin-8-yl}amino)-2-methylpropan-2-ol لإعطاء بعد 3-fluorobenzenethiol للمثال الوسطي 6 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم (777) من مركب العنوان. Yo Y, Y تطور التفاعل والتنقية 5 247 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-(6-{[4-(trifluoromethyl)phenyl] sulfanyl}-8-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino]imidazo| 1,2-b]pyridazin-3 -yl)benzamide
FJ Fh
F N F ~N
NH NH
3 3 لام رضي هب ارصن 0 0 1 0 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميك روجزيء جرامي) V2) مجم 5 ٠ يتحول ٠١ المحضر 1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-(trifluoromethyl) طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم (777) من مركب العنوان. 7٠,7 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية benzenethiol "H-NMR )0011: 8-0 (2H), 0.86 (2H), 2.37 (3H), 2.51 (2H), 2.87 (1H), 3.57 (2H), 5.95 (1H), 6.04 (1H), 6.54 (1H), 7.08 (1H), 7.48 (1H), 7.55 (1H), 7.66 2H), ٠ 7.68 (1H), 7.73 (2H) ppm. 247a المثال الوسطي 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo [1.2-b]pyridazin-3-y]}-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide
YaA
PF
ا E NH al ZN =N
NH ل + جه oy Br N
Br Sf حر 0 6-bromo-3-iodo-N-(3,3 3-trifluoropropyl) مللي جزيء جرامي) Y,¥) جم ١ يتحول . المحضر طبقا للمثال الوسطي 2476 بالتشابه مع المثال 11 ,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5, 5-tetramethyl-1 .,3,2- باستخدام 1a الوسطي المحضر طبقا للمثال الوسطي 75 لإعطاء بعد تطور dioxaborolan-2-yl)benzamide م من مركب العتنوان. (Zo 7( مجم ٠ التفاعل والتتقية 2475 المثال الوسطي 6-bromo-3 -10d0-N-(3,3,3 -trifluoropropyl)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-8-amine 3 3
Br “N “NN NH
JLT — A ! Br Sif 6,8-dibromo-3-iodoimidazol[ 1 ,2-0[ مللي جزيء جرامي) 8,9١ ) جم ٠ يتحول ٠١ باستخدام 1b الوسطي 966 بالتشابه مع المثال الوسطي Jal المحضر طبقا pyridazine من مركب (ZA) جم ١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 3,3,3-trifluoropropan-1-amine العنوان. 248 مثال N-cyclopropyl-4- {6-[(2,5 -difluorophenyl)sulfany]] -8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl) ٠٠ aminoJimidazo[1 ,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide
OH OH
T, T, or or
Br SN { - s SN { or حر : »
N N
0 H 0 H
4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) ٠4 ) مجم 5 ٠ يتحول propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2,5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 966 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام من مركب (ZIV) مجم ٠١,4 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية difluorobenzenethiol العنوان. 0 117 (DMSO0-d6): 8 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.14 (6H), 2.20 (3H), 2.79 (1H), 3.25 (2H), 4.71 (1H), 6.35 (1H), 7.04 (1H), 7.08 (1H), 7.42-7.51 (2H), 7.57 (1H), 7.62 (1H), 7.66 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H) ppm. 249 مثال N-cyclopropyl-4- {6-[(3.4-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) Ve aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -2-methylbenzamide
FJ FJ
ام ا
NH NH or -- و Br SN J 8 SN 7 sD, o’ F oN 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) ٠4 ) مجم ٠٠ يتحول المحضر amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3,4-difluorobenzenethiol طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ve من مركب العنوان. (ZA) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية © مجم "H-NMR (CDCl3): 6 = 0.64 (2H), 0.90 (2H), 2.42 (3H), 2.52 (2H), 2.93 (1H), 3.61 (2H), 5.88 (1H), 8.90 (1H), 5.94 (1H), 7.20-7.28 (2H), 7.39 (1H), 7.51 (1H), 7.56 (1H), 7.57 (1H), 7.70 (1H) ppm. 250 مثال ٠
N-cyclopropyl-4-{6- [(4-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzamide
Yao
FJ FJ
“N ا NH NH oY Lr a Sy جلا حضو و > 0 > يه F oH 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميك روجزيء جرامي) ٠4 ( مجم 5 ٠ يتحول المحضر 1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء 4-fluorobenzenethiol طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم (797) من مركب العتوان. VA بعد تطور التفاعل والتنقية © "H-NMR (CDCI3): 6 = 0.64 (2H), 0.90 (2H), 2.41 (3H), 2.50 (2H), 2.93 (1H), 3.59 (2H), 5.87 (1H), 5.88 (1H), 5.96 (1H), 7.15 (2H), 7.19 (1H), 7.55 (1H), 7.59 (1H), 7.64 (2H), 7.70 (1H) ppm. 251 مثال N-cyclopropyl-4- 16-[(3,5-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ٠١ aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
F F
ا ا
NH NH
& Hs a SY دا و بل م 2, ب oH 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) Vo ) مجم 5 ٠ يتحول المحضر 2101 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3,5-difluorobenzenethiol طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ١٠ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 3 مجم )° %( من مركب العنوان. "H-NMR (CDCls): 6 = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.43 (3H), 2.52 (2H), 2.93 (1H), 3.62 (2H), 5.86 (1H), 5.96 (1H), 6.00 (1H), 6.88 (1H), 7.18 (2H), 7.29 (1H), 7.65 (1H), 7.69 (1H), 7.73 (1H) ppm. 252 مثال ov.
Yoel
N-cyclopropyl-4-{6-[(2,3-difluoropheny] )sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide fF fF
F ~N F N
NH NH in oy
Br eV لني 5 وب 7 73 ,ل >
N N
0" H 0H 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) ٠ ( مجم ٠٠ يتحول المحضر aminolimidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ 2,3-difluorobenzenethiol طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 1,1 مجم (77) من مركب العنوان. "H-NMR (CDCL): 6 = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.39 (3H), 2.54 (2H), 2.93 (1H), 3.62 (2H), 5.85 (1H), 5.97 (1H), 6.10 (1H), 7.16 (1H), 7.20 (1H), 7.33 (1H), 7.41 (1H), 7.56 (1H), 7.57 (1H), 7.69 (1H) ppm. ٠ 253 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenoxy)-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
OH OH hd H T,
Lr or a Sn لاض 5. Q 5. “Th 7) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) 5٠ ب يتحول propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء 4-fluorophenol المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام بعد تطور التفاعل والتنقية 77,8 مجم (749) من مركب العنوان.
79.١ 11-7 (DMSO-d6): § = 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.16 (6H), 2.13 (3H), 2.77 (1 H), 3.27 (2H), 4.73 (1H), 6.16 (1H), 6.95 (IH), 7.16 (1H), 7.24-7.34 (4H), 7.64 (1H), 7.73 (1H), 7.91 (1H), 8.19 (1 H) ppm. 254 مثال HeYCIOPOPYI-- {6-3 4-difluorophenosy) 8-(2-hydrony-2-methy prop ° amino Jimidazo(1 ,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide
OH OH
Lr cr بجا ررضو بلا رسع 1 ! ا 1 حل © bh 4- {6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methy] مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) ٠ يتحول propyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl -2-methylbenzamide 3,4-difluorophenol المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ٠ من مركب العنوان. (zy ١ ) لإعطاء يعد تطور التفاعل والتنقية را مجم 1 (DMSO-d6): § 7 (2H), 0.64 (2H), 1.16 (6H), 2.14 (3H), 2.77 (1H), 3.27 (2H), 4.73 (1H), 6.17 (1H), 7.00 (IH), 7.13 (1H), 7.18 (IH), 7.51 (1H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 5 (1H), 7.91 (1H), 8.21 (1H) ppm. 255 مثال ٠
N-cyclopropyl-4- {6-[(2,5 -difluorophenyl)sulfany] -8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) amino Jimidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl} -2-methylbenzamide
F F
2 2
NH NH ge Lr
Br SN اا ضع . > Np oH oN 4-{6-bromo-8-[(3,3 3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) Vek) مجم 5٠0 يتحول ال ان المحضر ,2-0[0177108210-3-1( “N-cyclopropyl-2-methyIbenzamide ve vey 2,5-difluorobenzenethiol باستخدام 51 Jill طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 1,7 مجم (777) من مركب العتوان. "H-NMR (CDCl): 6 = 0.62 (2H), 0.90 (2H), 2.39 (3H), 2.53 (2H), 2.92 (1H), 3.62 (2H), 5.87 (1H), 5.97 (1H), 6.06 (1H), 7.14-7.23 (3H), 7.39 (1H), 7.57 (1H), 7.59 (1H), 7.70 (1H) ppm. © 256 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino] -6-(4-isopropoxyphenoxy) imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl1}-2 “methylbenzamide
ANN ANN
,3 سن 3“ iN 3 2 Ve يتحول Vo مجم ( 4 ميكروجزيء 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl (ab propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 4-isopropoxyphenol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 1,7 مجم )110( من مركب العنوان. TH-NMR (CDCl): 0= 0.60 (2H), 0.87 (2H), 1.36 (6H), 1.44 (6H), 2.30 (3H), 2.89 (1H), 3.31 (2H), 4.52 (1H), 5.87 (1H), 5.93 (1H), 6.52 (1H), 6.91 (2H), 7.11 2H), ٠ 7.19 (1H), 7.58 (1H), 7.64 (1H), 7.74 (1H) ppm. مثال 257 N-cyclopropyl-4- {6-(4-isopropoxyphenoxy)-8- [(3.3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo|1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
Yet
FJ FS
ام ام
NH NH ox cy لاض ارصن ا TT) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول والمحضر 1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء 4-isopropoxyphenol طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام بعد تطور التفاعل والتتقية 4,7 مجم (71) من مركب العنوان. © 11 (CDCls): 6+ 0.59 (2H), 0.88 (2H), 1.37 (6H), 2.32 (3H), 2.56 (2H), 2.88 (1H), 3.66 (2H), 4.53 (1H), 5.84 (1H), 5.88 (1H), 5.91 (1H), 6.93 (2H), 7.14 (2H), 7.22 (1H), 7.62 (1H), 7.73 (1H), 7.79 (1H) ppm. 258 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(2,3 -difluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
F
F
ا ام
NH
NH
ZZ اا or or
Br NN — o SN 7 0 ١ حر 2 3 4-{6-bromo-8-((3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) YoV) مجم ٠٠١ يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء بعد 2, 3-difluorophenol طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ١ "H-NMR (CDCl3): 6 = 0.60 (2H), 0.88 (2H), 2.29 (3H), 2.58 (2H), 2.89 (1H), 3.70 (2H), 5.86 (1H), 5.96 (1H), 6.07 (1H), 7.06-7.17 (3H), 7.22 (1H), 7.53 (1H), 7.66 (1H), 7.71 (1H) ppm.
٠١١ه 259 مثال N-cyclopropyl-4- {6-(2-fluoro-5 -methylphenoxy)-§- [(3,3,3 -trifluoropropyl) aminoJimidazol 1 ,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide 2 F
F al N
F
NH
NH
ANN or 2 لالب Br سخ هس لأسي رخو 0 ١ > 1 م 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoro ميك روجزيء جرامي) YY) مجم ٠٠١ يتحول ° propyl)amino] imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3 -yl}-N-cycl opropyl-2-methylbenzamide 2-fluoro-5- للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام Gb المحضر من مركب العنوان. (ZY ) مجم YY والتنقية Je lal) ء بعد تطور Uae yy methylphenol "H-NMR (CDCl): 6 = 0.60 (2H), 0.88 (2H), 2.27 (3H), 2.35 (3H), 2.58 (2H), 2.89 (1H), 3.68 (2H), 5.84 (1H), 5.95 (1H), 6.11 (IH), 7.00-7.16 (GH), 7.21 (1H), 7.55 ٠ (1H), 7.71 (2H) ppm. 260 مثال N-cyclopropyl-4- {6-(3 ~4-difluorophenoxy)- 8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[ 1 ,2-blpyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide
FJ ب" 3 a 2
NH
An NH rr or
Br” ON — x, Nf رخو 00-0 5 » "9 \ F oN = Vo 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) YoY) مجم ٠ يتحول propyl)aminolimidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl -2-methylbenzamide 3,4-difluorophenol المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 77 مجم ( )71( من مركب العنوان.
Ye "H-NMR (CDCls): 8 = 0.61 (2H), 0.88 (2H), 2.34 (3H), 2.57 (2H), 2.90 (1H), 3.68 (2H), 5.86 (1H), 5.87 (1H), 6.04 (1H), 6.99 (1H), 7.11-7.29 (3H), 7.59 (1H), 7.71 (1H), 7.72 (1H) ppm. 261 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino] -6-(2-thienylsulfanyl) © imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzamide
NH T
ملم .- خب
Br لالد 8 لايح 7 3 0 0 > د 3 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methy! مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide thiophene-2-thiol بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي ٠ مجم )161( من مركب العنوان. YE لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 'H-NMR (DMSO-d6): = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.12 (6H), 2.26 (3H), 2.80 (1H), 1.64 (2H), 4.70 (1H), 6.21 (1H), 7.01 (1H), 7.17 (1H), 7.23 (1H), 7.47 (1H), 7.71 (1H), 7.76 (1H), 7.94 (2H), 8.23 (1H) ppm. 262 مثال ١
N-cyclopropyl-4-{6-(3,5 -difluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
OH
OH
لا“ صر اا ص
LE Pe - يو 1 2 حر طٍ 0 N o N
H
اا يتحول ٠. مجم ) 7 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 96a بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 3,5-difluorophenol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية VET مجم )710( من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.15 (6H), 2.17 (3H), 2.77 (1H), © (2H), 4.74 (1H), 6.19 (1H), 7.08 (1H), 7.12-7.22 (4H), 7.68 (1H), 7.79 (1H), 3.27 (1H), 8.23 (1H) ppm. 7.93 مثال 263 N-cyclopropyl-4-(8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6- {[(3S)-2-oxopyrrolidin- 3-ylJoxy}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide ٠ OH Y OH NH C لاص or / 17 Br N — 0 > N 7 eq حر H NH oH ل يتحول VO مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide طبقا للمثال الوسطي 96a بالتشابه مع المثال 51 باستخدام (38)-3-hydroxypyrrolidin-2-one Yo لإعطاء يعد تطور التفاعل والتتقية YY مجم ) ¢ 0 من مركب العنوان. 'H-NMR (CDCL): 6 = 0.64 (2H), 0.89 (2H), 1.40 (6H), 2.20 (1H), 2.49 (3H), 2.80 (1H), 2.92 (1H), 3.27 (2H), 3.37-3.51 (2H), 4.04 (1H), 5.33 (1H), 5.82 (1H), 6.09 (1H), 6.18 (1H), 6.34 (1H), 7.38 (1H), 7.57 (1H), 7.74 (1H), 7.80 (1H) ppm. مثال 264 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(6-methylpyridin-3- Ye yDoxylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
ا OH OH TC, T, cr cy. اررض a 7 N a | N 1 ا "م" يتحول Vo مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 6-methylpyridin-3-ol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية Y¢,o مجم ) (Ly ٠ من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.19 (6H), 2.14 (3H), 2.51 (3H), (1H), 3.32 (2H), 4.76 (1H), 6.23 (1H), 7.02 (1H), 7.19 (1H), 7.37 (1H), 7.64 2.80 (1H), 7.68 (1H), 7.73 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H), 8.43 (1H) ppm. مثال 265 N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(pyrimidin-5- | ٠ yloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide OH OH TC, C, cr cr لاض بلا رسع 2 Ng N N 1 bh © د يتحول ٠٠١ مجم ) 7 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yI}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ١5 المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام pyrimidin-5-ol لإعطاء يعد تطور التفاعل والتنقية 1 , Y¢ مجم )° ١ %( من مركب العنوان. (CDCl): 6 = 0.64 (2H), 0.89 (2H), 1.48 (6H), 2.30 (3H), 2.92 (1H), 3.35 11 (2H), 4.81 (1H), 5.87 (1H), 6.41 (1H), 6.62 (1H), 7.23 (1H), 7.45 (1H), 7.51 (1H), (1H), 8.52 (2H), 9.05 (1H) ppm. 7.58
Yq 266 مثال 4-{6-(3-chlorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3- y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
FJ cE
F
~N ا NH NH ANN 3 or gr SN كلا < هت يحو م Be حر 2 2 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) ٠ 1) مجم VO يتحول ° المحضر aminolimidazol1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء بعد 3-chlorophenol طبقا للمتال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام تطور التفاعل والتتقية 1,4 مجم (711) من مركب العنوان. 'H-NMR (CDCl): 6 =0.61 (2H), 0.88 (2H), 2.34 (3H), 2.58 (2H), 2.90 (1H), 3.68 (2H), 5.82 (1H), 5.89 (1H), 5.97 (1H), 7.15 (1H), 7.25 (1H), 7.27 (1H), 7.31 (1H), ٠ 7.36 (1H), 7.63 (1H), 7.72 (1H), 7.74 (1H) ppm. 267 مثال 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3- yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
FJ F
ل ام
F
NH ry NH = An
Br SN { — or
HQ Hs 0 18 SH 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) Vo ) مجم Yo يتحول المحضر 1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء بعد 4-chlorophenol طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام من مركب العنوان. (FY) تطور التفاعل والتنقية 17,7 مجم
YY. "H-NMR (CDCl): 6 = 0.61 (2H), 0.88 (2H), 2.33 (3H), 2.57 (2H), 2.90 (1 H), 3.68 (2H), 5.83 (1H), 5.89 (1 H), 5.96 (1H), 7.19 (2H), 7.25 (IH), 7.40 (2H), 7.58 (1H), 7.72 (1H), 7.73 (1H) ppm. 268 مثال POP 10 oropheny الل ° amino Jimidazo [1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methyl benzamide
Ni F “N SN
F
NH ” or or
Br” ON’ — NN 7 0 1 حر dN ol 4-{6-bromo-8-1(3,3,3-trifluoropropy1) ميكروجزيء جرامي) Yo ) مجم Vo يتحول المحضر amino Jimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3 -yl} "N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء 2-fluorobenzenethio] طبقا للمثال الوسطي و47 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ٠ من مركب العنوان. AR) ص مجم A يعد تطور التفاعل والتنقية "H-NMR (CDCL): 6 = 0.62 (2H), 0.90 (2H), 2.37 (3H), 2.51 (2H), 2.92 (1 H), 3.60 (2H), 5.83 (1H), 5.89 (1 H). 5.94 (1H), 7.16 (1H), 7.20 (1 H), 7.25 (1 H), 7.51 (1h), 7.56 (1H), 7.59 (IH), 7.66 (1H), 7.70 (1H) ppm. 269 مثال ١٠
N-cyclopropyl-4- {6-[(5-fluoro-2 “methylphenyl)sulfanyl] -8-[(3,3,3 -trifluoropropy1) amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl} -2-methylbenzamide
F
2 ل F 0 i
LT or
Br” ON” —e > NS
STN x Seg 5 2 0 A 0 N
H
4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميك روجزيء جرامي) ٠7 ( مجم YO يتحول المحضر amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
S-fluoro-2-methylbenzenethiol طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام من مركب العنوان. (ZY) مجم 7,١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 11 (CDCl3): 582 0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.39 (3H), 2.40 (3H), 2.50 2H), 2.92 © (1H), 3.59 (2H), 5.86 (1H), 5.89 (1H), 5.93 (1H), 7.10 (1H), 7.19 (1H), 7.31 (1H), 7.38 (1H), 7.57 (1H), 7.60 (1H), 7.71 (1H) ppm. 270 مثال N-cyclopropyl-4-(6-{ [2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanyl} -8- [(3,3,3- trifluoropropyl)amino}imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3 -yl)-2-methylbenzamide ٠
F
F
4
F
NH
NH
3 or
Br” NN كلا > يهب
OH 5 °N
HH 0 Fb
N 0 H 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )101 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول المحضر amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (2-sulfanylphenyl)methanol طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم )£10( من مركب العنوان. ١,3 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية ١ 11-14 (CDCl3): § = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.34 (3H), 2.51 (2H), 2.92 (1H), 3.61 (2H), 4.83 (2H), 5.86 (1H), 5.89 (1H), 5.94 (1H), 7.14 (1H), 7.41 (1H), 7.42 (1H), 7.50 (1H), 7.57 (1H), 7.65 (1H), 7.68 (1H), 7.70 (1 H) ppm. 271 مثال N-cyclopropyl-4-{ 8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3 -methoxyphenyl) ٠ sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzamide oH OH الا ZY _N يه با رضن 7 7 0 »
N 0 ل AT 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول propyl)amino]imidazo[1,2 -b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl -2-methylbenzamide 3-isopropoxybenzene المحضر طبقا للمثال الوسطي 966 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 18,5 مجم )714( من مركب العنوان. thiol © "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 1.18 (6H), 2.21 (3H), 2.78 (1H), 3.20 (2H), 4.58 (1H), 4.71 (1H), 6.21 (1H), 6.95-7.05 (2H), 7.08-7.16 (3H), 7.34 (1H), 7.71 (1 H), 7.73 (1H), 7.94 (1H), 8.23 (1H) ppm. 272 مثال (RS)-N-cyclopropyl-4- { 8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyrrolidin-3- Ya ylamino)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-y1}-2 -methylbenzamide oH OH
ANN ZN=N
HN. oy !
Br” "N° _— 3 N
H oN ale) b A 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methy! ميك روجزيء جرامي) ٠ ) مجم © ٠ يتحول propyl)aminoJimidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (RS)-pyrrolidin-3- المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام vo مجم ( 711( من مركب العنوان. VA لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية amine 'H-NMR (DMSO0-dé6): § = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.16 (6H), 1.86 (1H), 2.15 (1H), 2.36 (3H), 2.80 (1H), 3.21 (2H), 3.28 (1H), 3.45 (1H), 3.53-3.65 (2H), 3.71 (1H),
١ 4.27 (1H), 5.68 (1H), 6.36 (1H), 7.31 (1H), 7.78 (1H), 8.07 (1H), 8.10 (1H), 8.26 (1H), 8.29 (1H) ppm. 273 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2 -hydroxy-2 -methylpropyl)amino]-6-[(3 -isopropylphenyl) sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide ٠
Y OH
NH T
سب =N or or
Br N هب 8 SN 7 _ 9 ل 2 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yI}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-isopropylbenzene المحضر طبقا للمثال الوسطي 9668 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم (715) من مركب العنوان. VE لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية thiol ٠ 'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 1.10 (6H), 1.14 (6H), 2.18 GH), 2.78 (1H), 2.88 (1H), 3.18 (2H), 4.71 (1H), 6.18 (1H), 6.98 (1H), 7.08 (1H), 7.34- 7.43 (3H), 7.45 (1H), 7.64 (1H), 7.71 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H) ppm. 274 مثال N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-2- ١ yloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide
Y OH
= N= _N gr” SN { —_— or 7 ط 1 ا MP ب د 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) YO يتحول propyl)aminoJimidazo[1,2 -b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
لإعطاء pyridin-2-ol المحضر طبقا للمثال الوسطي 28 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم (716) من مركب العنوان. ١١ بعد تطور التفاعل والتتقية 11-1118 (DMSO-d6): § = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 1.14 (6H), 2.33 (3H), 2.79 (1H), 3.27 (2H), 4.73 (1H), 6.33 (1H), 6.47 (1H), 6.48 (1H), 7.21 (1H), 7.33 (1H), 7.54 (1H), 7.79 (1H), 7.82 (1H), 7.91 (1H), 8.03 (1H), 8.24 (1H) ppm. ٠ 275 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)phenoxy]-8- [(2-hydroxy-2- methylpropyl)amino] imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl1} -2-methylbenzamide
H
C, TC, x Ps
Br اررض هه ا 5h,
H 0 0 \ oY o’ 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميك روجزيء جرامي) V+) مجم © ٠ يتحول Ve propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yI} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-{2-methyl-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ؟,؟ مجم [(triisopropylsilyl)oxy]propoxy} phenol من مركب العنوان. (18) "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.14 (6H), 1.15 (6H), 2.14 (3H), ٠ 2.76 (1H), 3.27 (2H), 3.66 (2H), 4.59 (1H), 4.74 (1H), 6.14 (1H), 6.76-6.86 (3H), 6.97 (1H), 7.16 (1H), 7.31 (1H), 7.70 (1H), 7.79 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H) ppm. 276 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8- [(2-hydroxyethyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ٠٠
HO تن ا NH 3 3 حاضو 1 بار رضن
H F H
Th ا 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxyethyl) ميكروجزيء جرامي) IVE) مجم VO يتحول المحضر aminojimidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide stacy 3-fluorobenzenethiol طبقا للمثال الوسطي 2768 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام من مركب العنوان. (% ١ مجم (لا ١٠5 بعد تطور التفاعل والتنقية 2 ١11-1111 (DMSO-d6): 5 = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.20 (3H), 2.78 (1H), 3.33 (2H), 3.57 (2H), 4.82 (1H), 6.19 (1H), 7.12 (1H), 7.33 (1H), 7.38-7.54 (4H), 7.66 (1H), 7.71 (1H), 7.94 (1H), 8.23 (1H) ppm. 2768 المثال الوسطي 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxyethyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- ٠ cyclopropyl-2-methylbenzamide
HO
. 4, 1 1 ايراع ب
ZZ N=
Br sf > bh 2-[(6-bromo-3-iodoimidazo[1.2-b] جم (0,17 مللي جزيء جرامي) V, 4A يتحول للمثال الوسطي 0 بالتشابه مع Bada المحضر pyridazin-8-yl)aminoJethanol
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- باستخدام 1a المثال الوسطي ve مجم )01 %( من V, YY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية dioxaborolan-2-yl)benzamide مركب العنوان. 2765 المثال الوسطي 2-[(6-bromo-3-iodoimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino]ethanol
HO fy ا ANT وض 6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1,2-b] مللي جزيء جرامي) 1,7١( جم 7,٠٠ يتحول المحضر طبقا للمثال الوسطي 96 بالتشابه مع المثال الوسطي 15 باستخدام pyridazine من مركب العنوان. (AAV) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 1,94 جم 2-aminoethanol 277 مثال ©
N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2 -hydroxyethyl)amino]imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
HO HO
ل 1, or Lr ارمس جب بلا رصن ا 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxyethyl) مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول المحضر aminoJimidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamid ٠ لإعطاء بعد 3-fluorophenol طبقا للمثال الوسطي 2768 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام تطور التفاعل والتنقية 17,7 مجم (771) من مركب العنوان. 11-711 (DMSO-d6): & = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 2.14 (3H), 2.76 (1H), 3.38 (2H), 3.62 (2H), 4.84 (1H), 6.08 (1H), 7.07-7.20 (3H), 7.24 (1H), 7.41 (1H), 7.48 (1H), 7.66 (1H), 7.76 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H) ppm. ٠ 278 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(2,2,3,3 -tetrafluoro-4-hydroxybutoxy)-8-[(3,3,3- trifluoropropyi)aminojimidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide (A), N-cyclopropyl- 2-methyl-4-(6-{[(1E)-2,3,3 -trifluoro-4-hydroxybut-1-en-1 -yljoxy}-8-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl)benzamide ٠ iv ل 5 5 ا ا
NH
NH NH
£5 or Ly
Br سسا لايح x ب إلا + SL 7 اك FeO ON بن ا ل يد م الى Fb f pb
OH O H 0 H ا A B 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoro روجزيء جرامي) Se Yo V) مجم ٠٠١ يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2,2,3,3-tetrafluoro المحضر طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ",5 مجم (4 7) من مركب العنوان م butane-1,4-diol ٠
B و 5,3 مجم (74) من مركب العنوان 11-118 01450-10 of A: § = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.35 (3H), 2.65 (2H), 2.80 (IH), 3.56 (2H), 3.91 (2H), 4.91 (2H), 5.97 (1H), 6.00 (1H), 7.33 (1H), 7.60 (1H), 7.90 (1H), 7.92 (1H), 7.97 (1H), 8.27 (1H) ppm. "H-NMR (DMSO0-d6) of B: & = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 2.35 (3H), 2.66 (2H), 280 ٠ (IH), 3.59 (2H), 3.86 (2H), 5.92 (1H), 6.14 (1H), 7.33 (1H), 7.70 (1H), 7.84 (1H), 7.89 (1H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.28 (1H) ppm. 279 مثال 2-{3-[4-(cyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl}-5-fluoro-benzoic acid methyl ester ٠
OH
1 OH or ANN
Br” °N — SN 7 0
H .0
ZN 7 7 حر 8 7 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl جزيء جرامي) Ao ٠,7١( مجم Tov يتحول propyl)amino]imidazo(1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide [4-fluoro-2-(methoxy بالتشابه مع المثال 1 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي
YYA tetrahydrofuran ملليلتر ١4 يضاف Je Will بعد تطور .carbonyl)phenyl]boronic acid diazomethane ملليلتر من محلول 7٠,8 إلى المنتج الخام ويبرد المعلق إلى ؟*مئوية. يضاف على دفعات خلال ساعتين. يزال المذيب وتنفى المادة diethyl ether محضر طازجا في مجم )£9( من مركب العنوان. 57,١ المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء "H-NMR 014150-06: حة 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.17 (6H), 2.36 (3H), 2.80 (IH), © 3.33 (ZH), 3.47 (3H), 4.75 (1H), 6.52 (1H), 6.96 (1H), 7.30 (1H), 7.51-7.59 (2H), 7.78 (1H), 7.92 (1H), 7.97 (1H), 8.04 (1H), 8.23 (1H) ppm. 280 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(2-hydroxyphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide Ye با ا اررض هب برض
OL OH
Be TE, ض 2 2
OF) مجم YA خليط من 43530) Yo دقيقة عند Vo يسخن تحت إشعاع ميكروويف لمدة
N-cyclopropyl-4- {6-(2-methoxyphenoxy)-8- [(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي)
Wl المحضر propyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
N.N- ميكرولتر You 5 sodium methanethiolate للمثال 223 44,8 مجم ٠ بإضافة AY يضبط الأس الهيدروجيني بين cele يصب الخليط على .dimethylformamide تجفف .methanol 5 dichloromethane ويستخلص مع خليط من ammonium chloride المذيب تنقى المادة Aly بعد الترشيح sodium sulfate الأطوار العضوية المتحدة فوق من مركب العنوان. (XE) مجم ١١,8 المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء 'H-NMR (DMSO-d6): & = 047 (2H), 0.63 (2H), 2.09 (3H), 2.68 (2H), 2.76 (1H), ٠ 3.59 (2H), 6.08 (1H), 6.83 (1H), 6.97 (1H), 7.05-7.17 (3H), 7.55 (1H), 7.62 (1H), 1.75 (1H), 7.90 (1H), 8.18 (1H), 9.53 (1H) ppm. 281 مثال
N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8- [(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzamide 5 ل ل H oY or ل باطو بلا رطع لم م 2 ف يه 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- ميكروجزيء جرامي) ٠ ) مجم VO يتحول thiopyran-4-ylmethyl)amino}imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methyl © 3-fluoro المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام benzamide لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 77,7 مجم (740) من مركب العنوان. phenol "H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.32 (2H), 1.78 (1H), 2.04 (2H), 2.17 (3H), 2.59 (4H), 2.79 (1H), 3.22 (2H), 6.09 (1H), 7.15 (2H), 7.18 (1H), 7.27 (1H), 7.50 (1H), 7.68 (1H), 7.72 (1H), 7.78 (IH), 7.93 (1H), 8.22 (1H) ppm. ٠ 2818 المثال الوسطي 4-{6-bromo-8- [(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)amino] imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5 ب "
ZN =N
NH -— x WN 7 مخ Br” °N
Br wf >< له 6-bromo-3-iodo-N-(tetrahydro-2H- يتحول 7,77 جم (5,50 مللي جزيء جرامي) Vo المحضر طبقا للمثال الوسطي thiopyran-4-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- باستخدام 1a بالتشابه مع المثال الوسطي 10 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide جم )700( من مركب العنوان. 4 281b المثال الوسطي ٠
YY. 6-bromo-3-iodo-N-(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)imidazol[ | ,2-b]pyridazin-8- amine
Br ب = جه NH
LY Jo
Br Sef 6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1,2-b] جم )0,0 مللي جزيء جرامي) 7,7١ يتحول 1- المحضر طبقا للمثال الوسطي 96¢ بالتشابه مع المثال الوسطي 15 باستخدام pyridazine © 7,7١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية (tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methanamine من مركب العنوان. (FAY) جم 282 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro-5-methylphenoxy)-8- [(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide | ٠ 5 5 0 ض cr Lr — اررض بلا رص > 0 حر 0 oH 4-{6-bromo-8-(tetrahydro-2H- روجزيء جرامي) Sse ٠ ( مجم VO يتحول thiopyran-4-ylmethyl)aminoJimidazo[ ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 18 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide من مركب (ZV) مجم ١4,١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية fluoro-5-methylphenol ٠ العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.32 (2H), 1.77 (1H), 2.04 (2H), 2.18 (3H), 2.34 (3H), 2.59 (4H), 2.79 (1H), 3.22 (2H), 6.07 (1H), 6.96 (1H), 6.97 (1H), 7.04 (1H), 7.20 (1H), 7.68-7.74 (2H), 7.80 (1H), 7.93 (1H), 8.23 (1H) ppm. 283 مثال . ٠
YY
N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 58 5 7 ب H ox joe هو اررض لان : 0 > >
N N oH oH 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- مجم )104 ميك روجزيء جرامي) VO يتحول thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2- © 2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 71,1 مجم (777) من مركب العنوان. fluorophenol "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.49 (2H), 0.66 (2H), 1.33 (2H), 1.80 (1H), 2.06 (2H), 2.11 (3H), 2.60 (4H), 2.78 (1H), 3.23 (2H), 6.16 (1H), 7.13 (1H), 7.30 (1H), 7.37 (1H), 7.43 (1H), 7.47 (1H), 7.61 (1H), 7.69 (1H), 7.74 (1H), 7.93 (1H), 8.21 (1H) ٠ ppm. 284 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(phenylsulfanyl)-8- [(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide 5 ل H or or يهو Br >y-N لالنر< 5 ب 7 م © 2, 0 0 0 N yo 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- مجم )+10 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول thiopyran-4-ylmethyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-N-cyclopropyl-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 2818 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية “,48 مجم )708( من مركب العنوان. benzenethiol
ترا )01450-00: 6-48 (2H), 0.65 (2H), 1.22 (2H), 1.60 (1H), 1.91 (2H), 2.21 (3H), 2.52 (4H), 2.78 (1H), 3.08 (2H), 5.99 (1H), 7.10 (1H), 7.44-7.53 (3H), 7.59-7.73 (SH), 7.91 (1H), 8.24 (1H) ppm. 285 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ٠ ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide s 5 0 ب oY, Lr a SN باطو ول لك م يه ب 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- جرامي) (ging مجم )+10 ميك Vo يتحول thiopyran-4-ylmethyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2- 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide ٠ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 49,4 مجم (711) من مركب العنوان. fluorobenzenethiol 111147 (DMSO0-d6): 8 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.23 (2H), 1.64 (1H), 1.93 (2H), 2.21 (3H), 2.53 (4H), 2.79 (1H), 3.11 (2H), 6.10 (1H), 7.13 (1H), 7.34 (1H), 7.44 (1H), 7.48-7.54 (2H), 7.68 (1H), 7.72 (1H), 7.74 (1H), 7.93 (1H), 8.25 (1H) ppm. 286 Ji Vo
N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(tetrahydro-2H- thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide ¢ Q
NH NH
ANN or a Sy { s NY > 0 > يو بو 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- مجم )+10 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2- 0 ٠ yyy 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 2818 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide من )71١( لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 9,1 مجم fluoro-5-methylbenzenethiol مركب العنوان.
TH-NMR (DMSO0-d6): 0= 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.23 (2H), 1.62 (1H), 1.92 2H), 2.21 (3H), 2.31 (3H), 2.52 (4H), 2.79 (1H), 3.11 (2H), 6.07 (1H), 7.14 (1H), 7.17 ° (1H), 7.26-7.32 (2H), 7.68-7.76 (3H), 7.93 (1H), 8.25 (1H) ppm. 287 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-hydroxyphenyl)sulfanyl]-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 5 5 7 7 و LY يه ارو { عير سرع { لكم م Ds يآ oH ١ 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- ميكروجزيء جرامي) Yoo) مجم ٠٠١ يتحول thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 2818 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide من مركب (AVY) مجم VE لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية methoxybenzenethiol العنوان. ١٠ "H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.22 (2H), 1.58 (1H), 1.90 (2H), 2.24 (3H), 2.52 (4H), 2.79 (1H), 3.07 (2H), 5.95 (1H), 6.86 (1H), 6.96 (1H), 7.01 (1H), 7.17 (1H), 7.26 (1H), 7.69 (1H), 7.73-7.80 (2H), 7.92 (1H), 8.24 (1H), 9.76 (1H) ppm. 288 مثال . ٠
N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(pyridin-3-yloxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide
0 0 NH oY, joe —_— sr SN بار ررض 0 حر Na حر N N oH Oo H 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- مجم )+10 ميكروجزيء جرامي) YO يتحول thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide . مجم ) ص %( من مركب العنوان ١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية pyridin-3-ol 5 "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.30 (2H), 1.76 (1H), 2.02 (2H), 2.12 (3H), 2.57 (4H), 2.76 (1H), 3.20 (2H), 6.13 (1H), 7.13 (1H), 7.51 (1H), 7.60 (1H), 7.68 (1H), 7.76 (1H), 7.80 (1H), 7.90 (1H), 8.21 (1H), 8.48 (1H), 8.57 (1H) ppm. 289 مثال ٠
N-cyclopropyl-4-{6-[(2-hydroxyphenyl)sulfanyl]-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ylmethyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 5 8 3 ِب & Zs جما با رض لا رحس or حر حر 00 oH 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- مجم )+10 ميكروجزيء جرامي) YO يتحول thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- مد 2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 18 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide من مركب (LEA) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 50,4 مجم methoxybenzenethiol العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.20 (2H), 1.57 (1H), 1.88 (2H), 2.23 (3H), 2.52 (4H), 2.79 (1H), 3.03 (2H), 5.86 (1H), 6.87 (1H), 6.98 (1H), 7.12 ٠
(1H), 7.34 (1H), 7.46 (1H), 7.60 (1H), 7.72 (1H), 7.74 (1H), 7.90 (1H), 8.23 (1H), 10.01 (1H) ppm. 290 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide © 5
Ne oY, or — ايض ارصع م QP وي نه F يبه 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- مجم )+10 ميك روجزيء جرامي) VO يتحول thiopyran-4-ylmethyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- 4- المحضر طبقا للمثال الوسطي 2818 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 495,71 مجم )£08( من مركب العنوان. fluorophenol ٠ "H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.29 (2H), 1.75 (1H), 2.02 (2H), 2.12 (3H), 2.56 (4H), 2.76 (1H), 3.19 (2H), 6.06 (1H), 7.15 (1H), 7.23-7.35 (4H), : 7.63 (1H), 7.68 (1H), 7.72 (1H), 7.90 (1H), 8.21 (1H) ppm. 291 مثال 4-{6-(4-chloro-3-fluorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5 5 0 7 or joe يه اند 0 ارصن 7 ١ 7 ١ بر للم رد oN cl o 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- ميك روجزيء جرامي) V0 +) مجم VO يتحول thiopyran-4-ylmethyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- 4- المحضر طبقا للمثال الوسطي 2818 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide ٠
عض chloro-3-fluorophenol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 5,6 مجم (771) من مركب العنوان. (2H), 0.91 (2H), 1.54 (2H), 1.80 (1H), 2.20 (2H), 2.37 0.64 = & :ز(!ي0) "H-NMR (3H), 2.65-2.79 (4H), 2.93 (1H), 3.26 (2H), 5.86 (1H), 5.87 (1H), 5.97 (1H), 7.04 (1H), 7.16 (1H), 7.30 (1H), 7.46 (1H), 7.62 (1H), 7.74 2H) ppm. © Jha 292 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5 5 © 0 3 = و Br SN 7 5" 7 oN 0 يب Ye يتحول VO مجم }+10 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2818 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام -4 chlorophenol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 0,١ مجم (ATT) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.29 (2H), 1.75 (1H), 2.02 (2H), (3H), 2.56 (4H), 2.77 (1H), 3.19 (2H), 6.07 (1H), 7.16 (1H), 7.31 (2H), 7.50 ٠ 2.12 (2H), 7.62 (1H), 7.72 (2H), 7.90 (1H), 8.21 (1H) ppm. مثال 293 N-cyclopropyl-4-{6-(2,3-difluorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl) amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 5 5 ل 7 ox LY, جه اررض با راس be. حر : > Y. 2 يآ
يتحول VO مجم )+10 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 281a بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 2,3-difluorophenol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 19,١ مجم (777) من مركب ٠ه العنوان. (2H), 0.88 (2H), 1.52 (2H), 1.79 (1H), 2.19 (2H), 2.30 0.60 حة "H-NMR (CDCl): (3H), 2.61-2.79 (4H), 2.89 (1H), 3.25 (2H), 5.82 (1H), 5.92 (2H), 7.05-7.17 (3H), (1H), 7.54 (1H), 7.68 (1H), 7.70 (1H) ppm. 7.22 مثال 294 4-[6-(4-chlorophenoxy)-8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methyl] ٠ amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropy!-2-methylbenzamide (A), 4-[6- (4-chlorophenoxy)-8-({[(cis/trans)-1-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl] methyl}amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (B) . Q 0 cr — 7 Ne بال امن اررض Q > J > ً Cl oN ب a 0" H Cl A B Ye إلى محلول من 77,4 مجم )£1 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8- [(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال 292 في 77١7 ميكرولتر trichloromethane يضاف ١", مجم Yv) 3-chlorobenzenecarboperoxoic acid 0 ٠ ويقلب الخليط عند L080 Y لمدة 5٠0 دقيقة. يضاف محلول sodium hydrogencarbonate مشبع وتزال المذيبات. تتنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء 9,١ مجم A) 08 من مركب العنوان م و١,؟ مجم (717) من خليط-و080/ونن من مركبات العنوان 8.
"H-NMR )01150-16( of A: 047حة (2H), 0.63 (2H), 1.66 (2H), 1.98-2.15 (3H), 2.12 (3H), 2.77 (1H), 2.97-3.15 (4H), 3.25 (2H), 6.16 (1H), 7.17 (1H), 7.30 (2H), 7.50 (2H), 7.62 (1H), 7.72 (1H), 7.79 (1H), 7.91 (1H), 8.19 (1H) ppm. 'H-NMR (DMSO-d6) of B: § = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.65 (2H), 1.95-2.17 (3H), 2.12 (3H), 2.76 (1H), 2.96-3.16 (4H), 3.27 (2H), 6.17 (1H), 7.16 (1H), 7.30 2H), © 7.50 (2H), 7.62 (1H), 7.72 (1H), 7.82 (1H), 7.91 (1H), 8.22 (1H) ppm. 295 مثال N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methyl]Jamino}-6- (4-fluorophenoxy)imidazol[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide (A), N- cyclopropyl-4-[6-(4-fluorophenoxy)-8-({[(cis/trans)-1 -oxidotetrahydro-2H- ٠ thiopyran-4-yl methyl} amino)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl] -2-methylbenzamide (B) 8 قي 2 oh, 4h, 0%
F 0 2 J o > O o F
A B
N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenoxy)-8- ميكروجزيء جرامي) Vr) مجم VV يتحول [(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2- Vo المحضر طبقا للمثال 290 بالتشابه مع المثال 294 لإعطاء بعد تطور methylbenzamide cis/trans-dagla مجم )££( من ٠١١7و A من مركب العنوان (ZY) التفاعل والتنقية 5.7 مجم
B من مركبات العنوان 11-1111 (DMSO0-d6) of A: 047حة (2H), 0.63 (2H), 1.66 (2H), 1.95-2.17 (3H), 2.12 (3H), 2.76 (1H), 2.97-3.16 (4H), 3.22 (2H), 6.15 (1H), 7.15 (1H), 7.23-7.36 | ٠ (4H), 7.63 (1H), 7.72 (1H), 7.76 (1H), 7.90 (1H), 8.19 (1H) ppm.
؟"؟ (DMSO-d6) of B: § = 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.38 (IH), 1.64-2.26 (5H), 1-1 (3H), 2.57 (2H), 2.67-2.88 (2H), 3.19 (2H), 6.11 (1H), 7.15 (1H), 7.22-7.35 2.12 (4H), 7.63 (1H), 7.68-7.77 (2H), 7.90 (1H), 8.19 (1H) ppm. مثال 296 N-cyclopropyl-4- [8-{[(1,1 ~dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl amino §-6- © (pyridin-3 -yloxy)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3 -¥1]-2-methylbenzamide (A), N- cyclopropyl-2-methyl-4-[8-( {[(cis)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yljmethy] } amino)-6-(pyridin-3 -Yloxy)imidazo[ 1,2-b)pyridazin-3 -yl]benzamide (B), N- cyclopropyl -2-methyl-4- [8-({[(trans)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl] methyl} amino)-6-(pyridin-3-yloxy)imidazof 1,2-b]pyridazin-3 -yl]benzamide Cc ٠ ٍ 3 5 ب 7 7 2 ف oF الخ ب لتم — or 7 لضو 7 الخو 7 oN 1 0 SN 0 0 0 5 0 حر Na حر Na حر PF Ny يه 21 oH oN A B Cc يتحول VV) مجم vv) ميكروجزيء جرامي) N-cyclopropyl-2-methyl-4- {6-(pyridin- 3-yloxy)-8- [(tetrahydro ~2H-thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo [1,2-b] pyridazin- 3-yl}benzamide المحضر طبقا للمثال 288 بالتشابه مع المثال 294 لإعطا ء بعد تطور ١ التفاعل والتنقية LY مجم (777) من مركب العنوان cA ,7 مجم (7 71 من مركب العنوان 8و١ مجم )731( من مركب العنوان 0. 'H-NMR (CDCl3) of A: § = 0.61 (2H), 0.88 (2H), 1.96-2.11 (3H), 2.29 (2H), 2.32 (3H), 2.89 (1H), 3.04 (2H), 3.14 (2H), 3.37 (2H), 5.90 (1H), 5.92 (1H), 6.51 (1H), (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 7.62 (IH), 7.64 (1H), 7.72 (1H), 8.54 (1H), 8.61 7.24 (IH) ppm. ¥. "H-NMR (CDCI3) of B: 6 = 0.61 (2H), 0.88 (2H), 1.87-2.0 1 (3H), 2.24 (2H), 2.32 (3H), 2.48 (2H), 2.89 (1H), 3.10 (2H), 3.33 (2H), 5.89 (1H), 5.92 (1H), 6.02 (1 H),
YY. 7.24 (1H), 7.39 (1H), 7.56 (1H), 7.62 (1H), 7.66 (1H), 7.71 (1H), 8.53 (1H), 8.60 (1H) ppm. "H-NMR (CDCl3) of C: § = 0.61 (2H), 0.88 (2H), 1.57 (2H), 1.99 (1H), 2.29 (2H), 2.31 (3H), 2.68 (2H), 2.89 (1H), 3.30 (2H), 3.40 (2H), 5.87-5.92 (2H), 5.99 (1H), 7.23 (1H), 7.39 (1H), 7.55 (1H), 7.62 (1H), 7.65 (1H), 7.71 (1H), 8.53 (1H), 8.60 © (1H) ppm. 297 مثال N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methyl]amino} -6- (2-fluorophenoxy)imidazo|1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide 0:5: 7 — ف 5 5h 0 3 0 > "8
N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro ميكروجزيء جرامي) vv) مجم ١ يتحول" phenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin- المحضر طبقا للمثال 283 بالتشابه مع المثال 294 لإعطاء بعد 3-y1}-2-methylbenzamide تطور التفاعل والتنقية 9,8 مجم (47 7) من مركب العنوان. "H-NMR :(ي2ط) 5 0.60 (2H), 0.88 (2H), 1.94-2.08 (3H), 2.26 (3H), 2.28 (2H), ٠ 2.89 (1H), 3.02 (2H), 3.13 (2H), 3.36 (2H), 5.82 (1H), 5.94 (1H), 5.99 (1H), 7.17- 7.33 (SH), 7.53 (1H), 7.68 (1H), 7.71 (1H) ppm. 298 مثال N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methyl]Jamino } -6- (3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide (A), N- ٠ cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-({[(cis/trans)-1-oxidotetrahydro-2H- thiopyran-4-yljmethyl}amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide (B)
Q 050 2 2 ب ِب 7 الح = =N =z لأ 0 F 0 حر 0 حر 0 ١ oN oN
A B
N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro ميكروجزيء جرامي) €A) يتحول 15,5 مجم phenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)aminoJimidazo[ 1,2-b]pyridazin- المحضر طبقا للمثال 281 بالتشابه مع المثال 294 لإعطاء بعد 3-y1}-2-methylbenzamide و 8,1 مجم ) نض ( من A مجم 9 ¢ 0 من مركب العنوان ١ ,V تطور التفاعل والتتقية 2 .8 خليط-9/0805ون من مركبات العنوان "H-NMR (CDCL3) of A: 8 1 (2H), 0.88 (2H), 1.93-2.08 (3H), 2.28 (2H), 2.33 (3H), 2.89 (1H), 3.02 (2H), 3.13 (2H), 3.35 (2H), 5.84 (1H), 5.86 (1H), 6.04 (1H), 6.95-7.09 (3H), 7.25 (1H), 7.39 (1H), 7.61 (1H), 7.72 (1H), 7.74 (1H) ppm. 'H-NMR (CDCl3) of B: 8 0.60 (2H), 0.88 (2H), 1.55 (1H), 1.89 (1H), 1.97 (1H), ٠ 2.15-2.31 (2H), 2.32 (3H), 2.47+2.67 (2H), 2.89 (1H), 3.08+3.39 (2H), 3.29 (2H), 5.84+5.87 (1H), 5.89 (1H), 6.13 (1H), 6.95-7.07 (3H), 7.25 (1H), 7.39 (1H), 7.61 (1H), 7.72 (1H), 7.74 (1H) ppm. 299 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-[(2-hydroxy-2- مد methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-2-methylbenzamide OH OH
YS ANN, رن - Sy {
OH p p oH oH 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) Of 5( مجم YOu يتحول propyl)amino]imidazo| 1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
المحضر طبقا للمثال الوسطي 9668 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام [4-fluoro-2-(hydroxy methyl)phenyl]boronic acid المحضر طبقا للمثال الوسطي 2998 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 774 مجم (779) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 1.15 (6H), 2.34 (3H), 2.79 (1H), (2H), 4.65 (2H), 4.73 (1H), 5.31 (1H), 6.41 (1H), 6.97 (1H), 7.19 (1H), 7.32 © 3.28 (1H), 7.40 (1H), 7.53 (1H), 7.91 (1H), 7.95 (1H), 7.99 (1H), 8.26 (1H) ppm. المثال الوسطي 2998 [4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid م ا oe ١ 01105 ’ OH ١ إلى محلول من 7,60 جم V,4Y) مللي جزيء جرامي) (4-fluoro-2-{[(triisopropylsilyl) oxy]methyl} phenyl)boronic acid المحضر طبقا للمثال الوسطي 2990 في ٠١ ملليلتر dichloromethane يضاف 1,١4 ملليلتر trifluoroacetic acid ويقلب الخليط لمدة ١١ ساعة عند 77"متوية. يزال المذيب وتتبلور المادة المتخلفة من n-hexane لإعطاء TAY مجم )00( من مركب العنوان. ٠ _المثال الوسطي 29906 (4-fluoro-2-{[(triisopropylsilyl)oxy]methyl} phenyl)boronic acid IC IN oe ١ OTIPS 0115 إلى محلول من + جم 1 مللي جزيء جرامي) [(2-bromo-5-fluorobenzyl)oxy] (triisopropyl)silane المحضر طبقا للمثال الوسطي 2998 في ٠١ ملليلتر tetrahydrofuran ٠ يضاف 1,7١ ملليلتر Y,0) n-butyllithium جزيئي جرامي في (hexane عند -/7*مئوية. بعد 7١ دقيقة من التقليب يضاف 0,8 ملليلتر trimethyl borate ويستمر التقليب لمدة Te دقيقة إضافية. يترك الخليط land إلى ١7”مئوية؛ يصب على محلول ammonium chloride مشبع ويستخلص مع ethyl acetate تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي وتجفف فوق sodium sulfate بعد الترشيح وإزالة المذيب تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي Yo لإعطاء 7,16 جم (7578) من مركب العنوان.
المثال الوسطي 2990 [(2-bromo-5-fluorobenzyl)oxy](triisopropyl)silane Br Br io gi ¢ OH OTIPS إلى محلول من © جم Y€,£) مللي جزيء جرامي) (2-bromo-5-fluorophenyl)methanol © في ٠٠١ ملليلتر N,N-dimethylformamide يضاف 7,44 جم 6,٠١ imidazole ملليلتر ٠44 «cchloro(triisopropyl)silane جم NON-dimethylpyridin-4-amine ويقلب الخليط عند ٠مئوية لمدة يومين. يضاف ماء ويستخلص الخليط مع ع866181 الإطاء. تغسل الطبقة العضوية مع محلول ملحي وتجفف فوق sodium sulfate بعد الترشيح وازالة المذيب تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء ANY جم (797) من مركب العنوان. ٠ مثال 300 N-cyclopropyl-4-{6-[(3,4-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[ (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino ]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH OH Lx ox امرض لا رحاس ١ ً 1 1 bh © ذا يتحول ٠٠١ مجم )£77 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ٠ عل تسمعصه 1 نرطاء -2- ا لإم ع«مماعبو-ل- ( ال-3 مستعفل درط[ -1,2 ]220ل ندا[ منتتصة (الودرمم المحضر طبقا للمثال الوسطي 96a بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 3,4-difluorobenzene thiol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ,8 مجم ) ١ %( من مركب العنوان. "H-NMR (CDCl3/CD;0D): & = 0.62 (2H), 0.88 (2H), 1.33 (6H), 2.37 (3H), 2.89 (1H), 3.22 (2H), 5.95 (1H), 6.13 (1H), 6.42 (1H), 7.17 (1H), 7.21 (1H), 7.35 (1H), (1H), 7.51 (1H), 7.52 (1H), 7.62 (1H) ppm. ٠ 7.47 مثال 301 N-cyclopropyl-4-(8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methyl amino} -6- [(3-fluorophenyl)sulfanyl]imidazo| 1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide
0.0 oP نٍِ ب
NH NH on ton a SN اررض ل لم م به oH 4-(6-bromo-8-{[(1,1-dioxidotetrahydro- ميكروجزيء جرامي) £V) مجم YO يتحول 2H-thiopyran-4-yl)methyl}amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2- 3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 3018 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide من مركب العنوان. (8 A) مجم VY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية fluorobenzenethiol © "H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.62 (2H), 1.94 (1H), 2.01 (2H), 2.20 (3H), 2.79 (1H), 2.96-3.11 (4H), 3.23 (2H), 6.25 (1H), 7.11 (1H), 7.34 (1H), 7.44 (1H), 7.49 (1H), 7.54 (1H), 7.65 (1H), 7.70 (1H), 7.82 (1H), 7.94 (1H), 8.24 (1H) ppm. 3018 المثال الوسطي ٠ 4-(6-bromo-8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methylJamino} imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (A), 4-(6-bromo- 8-({[(cis/trans)-1-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylJmethyl} amino) imidazo [1,2- b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (B) 0 0. 2
Fo 5 5
ZF ZN + ry en oY 7 امسو > > 9 H 0 يو A B Vo 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H- مجم ) 18 ميكروجزيء جرامي) YYA يتحول thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 2818 بالتشابه مع المثال 294 لإعطاء بعد methylbenzamide
من (AYA) من مركب العنوان له و748١ مجم (ZEA) تطور التفاعل والتنقية 168 مجم .8 مركبات العنوان 302 مثال N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methylJamino ( -6- (phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide ° 0. 0 58 5
ANN — ANN 5} 0 م 0 َ 4-(6-bromo-8-{[(1,1-dioxidotetrahydro- ميك روجزيء جرامي) £V) مجم Yo يتحول 2H-thiopyran-4-yl)methyl]amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl)-N-cyclopropyl-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام methylbenzamide مجم ) 7) من مركب العنوان. ٠١١١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية benzenethiol ٠ 11 (DMSO-d6): 6 = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.61 (2H), 1.91 (1H), 1.99 (2H), 2.19 (3H), 2.78 (1H), 2.96-3.12 (4H), 3.20 (2H), 6.15 (1H), 7.08 (1H), 7.44-7.53 (3H), 7.58-7.65 (3H), 7.69 (1H), 7.77 (1H), 7.93 (1H), 8.23 (1H) ppm. 303 Jb
N-cyclopropyl-2-methyi-4-[8-({[(cis)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-ylJmethyl} ٠ amino)-6-(phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide (A), N- cyclopropyl-2-methyl-4-[8-({[(trans)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl] methyl }amino)-6-(phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide (B)
9 9. 9 5 5 ب 7 7 مم - مم ٠ بر للضي 7 NN 7 NN 7 he Oh, رةه oH 0H 0 H
A B
4-(6-bromo-8-({[(cis/trans)-1- ميك روجزيء جرامي) €A) مجم Yo يتحول oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl|methyl }amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 3018 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام benzenethiol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 7,١7 مجم (AVE) من مركب العنوان A و Y,0 مجم (749) من مركب العنوان B "H-NMR (CDCl) of A: 6 = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 1.75-1.88 (3H), 2.15 (2H), 2.38 (3H), 2.42 (2H), 2.91 (1H), 3.05 (2H), 3.19 (2H), 5.87 (1H), 5.89 (1H), 5.97 (1H), 7.20 (1H), 7.41-7.50 (3H), 7.61-7.686 (4H), 7.69 (1H) ppm. "H-NMR (CDCl) of B: § = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 1.46 (2H), 1.83 (1 H), 2.17 (2H), ٠ 2.39 (3H), 2.60 (2H), 2.92 (1H), 3.15 (2H), 3.34 (2H), 5.82 (1H), 5.85 (1H), 5.90 (IH), 7.21 (1H), 7.42-7.51 (3H), 7.61-7.68 (4H), 7.70 (1H) ppm. مثال 304 N-cyclopropyl-4-(6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-({[(cis)-1-oxidotetrahydro-2H- thiopyran-4-yl|methyl}amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide ٠ (A), N-cyclopropyl-4-(6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-({[(trans)-1-oxidotetrahydro- 2H-thiopyran-4-yl]methyl}amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2- methylbenzamide (B)
فرظ Q Q, 0 NH NH NH Lx لاب oY 7 دمحي 7 Br SN J NN 0D, را ل م oH oH oH A B يتحول YO مجم £A) ميك روجزيء جرامي) 4-(6-bromo-8-({[(cis/trans)-1- oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl methyl }amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 3018 بالتشابه مع المثال © 81 باستخدام 3-fluorobenzenethiol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ١,4 مجم (AVY) من مركب العنوان A A ¢ مجم ١ A) %( من مركب العنوان .B (2H), 0.89 (2H), 1.74-1.89 (3H), 2.17 (2H), 2.40 0.63 حة "H-NMR (CDCl3) of A: (3H), 2.43 (2H), 2.92 (1H), 3.06 (2H), 3.22 (2H), 5.90 (1H), 5.92 (1H), 5.98 (1H), (1H), 7.23 (1H), 7.35-7.44 (3H), 7.63 (1H), 7.65 (1H), 7.69 (1H) ppm. 7.15 (2H), 0.90 (2H), 1.49 (2H), 0.87 (1H), 2.20 (2H), ٠ 0.62 = ة "H-NMR (CDCl) of B: (3H), 2.62 (2H), 2.92 (1H), 3.19 (2H), 3.35 (2H), 5.87 (2H), 5.93 (1H), 7.15 2.40 (1H), 7.24 (1H), 7.35-7.44 (3H), 7.64 (1H), 7.65 (1H), 7.70 (1H) ppm. مثال 305 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ٠ OH OH Lx or لاض — لام اص A 2 0 7 A » 4 oN F oN يسخن إلى ١٠٠”مئوية تحت إشعاع ميكروويف لمدة ساعة واحدة خليط daily على Vo مجم VTE) ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر Wb
1,1'-binaphthalene-2,2'- مجم 11,١ «dimethyl sulfoxide ؟ ملليلتر «96a للمثال الوسطي tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) مجم ٠١ «diylbis(diphenylphosphine) يصب خليط التفاعل على ماء ويستخلص مع sodium 2-methylpropan-2-olate و 0© مجم بعد الترشيح sodium sulfate تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق dichloromethane مجم (714) من ١١,3 وإزالة المذيب تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء © مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.52 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.37 (3H), 2.81 (1H), 3.15 (2H), 4.81 (1H), 5.85 (1H), 6.55 (1H), 7.10 (2H), 7.35 (1H), 7.65 (2H), 7.76 (1H), 7.84 (1H), 8.04 (1H), 8.29 (1H), 8.94 (1H) ppm. 306 مثال Ve 4-{6-anilino-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -
N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
OH OH
C, XC,
LY Lr ا بسلا رص بره مج oH 0 H 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميك روجزيء جرامي) ١16 4( مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ لإعطاء بعد aniline بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي تطور التفاعل والتنقية 15,8 مجم (771) من مركب العنوان. 11-1111 (DMSO-d6): & = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.38 (3H), 2.81 (1H), 3.16 (2H), 4.81 (1H), 5.89 (1H), 6.53 (1H), 6.90 (1H), 7.27 (2H), 7.34 (1H), 7.66 (2H), 7.77 (1H), 7.85 (1H), 8.12 (1H), 8.30 (1H), 8.92 (1H) ppm. ٠ 307 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3,4-difluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
TC, TC, ox cr
Br” SN { aes { م QR oN F o N 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) 5٠ يتحول propyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3,4-difluoroaniline بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي مجم ) ¢\ %( من مركب العنوان. AY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية © "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.36 (3H), 2.81 (1H), 3.16 (2H), 4.80 (1H), 5.85 (1H), 6.65 (1H), 7.22 (1H), 7.31 (1H), 7.34 (1H), 7.76 (1H), 7.82 (1H), 7.91 (1H), 8.00 (1H), 8.30 (1H), 9.17 (1H) ppm. 308 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-methylphenyl) ~~ + amino]imidazo][1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
م ok لام رين جلي رصع حر 2 >< oN o’ 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) V+ 4) مجم © ٠ يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء m-toluidine بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a الوسطي JOA المحضر طبقا ١ مجم 4 %( من مركب العنوان. AY بعد تطور التفاعل والتتقية "H-NMR )01150-06(: 6 = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.25 (3H), 2.36 (3H), 2.81(1H), 3.15 (2H), 4.81 (1H), 5.89 (1H), 6.51 (1H), 6.71 (1H), 7.14 (1H), 7.33 (1H), 7.40 (1H), 7.51 (1H), 7.77 (1H), 7.95 (1H), 8.01 (1H), 8.29 (1H), 8.83 (1H) ppm. Y:
Yeo 309 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(5 -fluoro-2-methylphenyl)amino]-8- [(2-hydroxy-2- methylpropyl)aminolimidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ع OH OH or cr بام بين ص برضن م ل كلم م يه يه 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) ٠١5( مجم 5 ٠ يتحول ° propyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5-fluoro-2-methyl المحضر طبقا للمثال الوسطي 28 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 0,9 مجم (711) من مركب العنوان. aniline 'H-NMR (DMSO0-d6): 3 = 0.49 (2H), 0.64 (2H), 1.19 (6H), 2.23 (3H), 2.26 (3H), 2.79 (1H), 3.17 (2H), 4.82 (1H), 6.15 (1H), 6.51 (1H), 6.74 (1H), 7.18 (1H), 7.23 ٠ (1H), 7.77-7.87 (3H), 7.95 (1H), 8.01 (1H), 8.25 (1H) ppm. 310 مثال 4-{6-[(4-chlorophenyl)amino]-8-[(2 -hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide
OH OH or cr
Br SN wee pO و ب و 0 نآ yo 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميك روجزيء جرامي) 9٠ يتحول propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-chloroaniline بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي مجم )110( من مركب العنوان. AY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية vey "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.52 (2H), 0.67 (2H), 1.18 (61), 2.38 (3H), 2.81 (1H), 3.16 (2H), 4.80 (1H), 5.87 (1H), 6.60 (1H), 7.29 (2H), 7.37 (1H), 7.67 (2H), 7.77 (1H), 7.84 (1H), 8.02 (1H), 8.30 (1H), 9.08 (1H) ppm. المثال 51 باستخدام Jal تحضر أمثلة المركب التالية بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف
Jie LC-MS الملائمة [بيانات amines أو «thiols alcohols 5 المركب الوسطي المناسب ما LC-MS A بالدقيقة) أو تجمع ذروة الكتلة الملاحظة باستخدام طريقة RT) زمن الاستبقاء لم يذكر خلاف ذلك]: "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.47 (2H), 0.63 (2H), 1.33 (2H), 1.77 (3H), 2.14 (3H), 2.37 (2H), 2.40 (3H), 2.77 (1H), 3.05 (2H), 3.23 (2H), 6.10 N-cyclopropyl-4-[6-(3- ا (1H), 7.09 -- 7.14 (2H), fluorophenoxy)-8-{[(1- ل 7.16 (1H), 7.25 (1H), 7.47 HN (1H), 7.65 (1H), 7.76 methylpiperidin-4-yl) SA 311 (1H), 7.78 (1H), 7.91 methyl]amino }imidazo (1H), 8.23 (1H), 8.26 (1H) | [1,2-b]pyridazin-3-yl]- AH ppm 2-methylbenzamide bh +,40 = RT 574:1 = aMW
OYA = مسرب 7 "H-NMR (DMSO-d6): § = “NT 0.47 (2H), 0.62 (2H), 1.85 | 0 eyelopropyl-4-[3- 7 (2H), 2.14 (3H), 2.38 {[3-(dimethylamino) 0 or (6H), 2.63 (2H, 2.77 (1H), | propyllamino}-6-(3- | 5 on" 312 3.36 (2H), 6.07 (1H), 7.08 | fluorophenoxy)imidazo 5 = 7.15 GH). 717 (0), | [1 2-b]pyridazin 3-yl]- 0 x
Vey 7.24 (1H), 7.48 (1H), 7.66 2-methylbenzamide (1H), 7.76 (1H), 7.78 (1H), 7.92 (1H) ppm 8, y = RT
Ow v1 = 3a dMW 507,1 = aMW
N-cyclopropyl-4-[6-(3- ل ١,١١ = 7 J fluorophenoxy)-8-{[2- HN av) 57 4,1 = MW (methylsulfonyl)ethyl] 0.x 7 13 amino }imidazo[1,2-b] o Y Y, 1 = o MW re pyridazin-3-yl]-2- 0 , methylbenzamide
H-NMR (DMSO-d6): & - 0.47 (2H), 0.63 (2H), : 1.25 (6H), 2.14 (3H), 2.76 (1H), 3.50 (2H), 6.31 i 4-{8-[(2-amino-2- (1H), 7.12 (2H), 7.17 ب thyl )amino]- (1H), 7.24 (1H), 7.48 | methylpropyljamino] 0 7مس (1H), 7.77 | 0م00 7 or م F حيو (1H), 7.95 (1H), 8.24 imidazo[1,2-b] 314 (1H), 8.36 (1H) ppm pyridazin-3-y1}-N- 0" 0 1 cyclopropyl-2- A methylbenzamide 1ر43 =, MW
EAA = ya dMW yey 4-{8-[(azetidin-3- N ٠ q yy = RT . Y ylmethyl)amino]-6- NH _N 14,1 = ss, sMW ١ phenoxyimidazo[1,2-b] QL 315 pyridazin-3-yl}-N- ¢ TA = المحسوب MW H cyclopropyl-2- o \ methylbenzamide "H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.28 (3H), 2.79 (1H), 3.21 (2H), 6.28 | N-cyclopropyl-4-{8- (1H), 7.06 (1H), 7.23 [(2-hydroxy-2- ب (1H), 7.41 — 7.59 (2H), methylpropyl)amino}]- Non A .68 (2H), 7.95 (1H), 8.27 CN Ns 7.68 (2H), 7.95 (1H). 8 6-(4H-1,2,4-triazol-3- Cs Nt (1H), 8.82 (1H) ppm ylsulfanyl)imidazo حر +, Ao - RT : : 0 ا [1,2-b]pyridazin-3-yl}- EVAN = لالم 2-methylbenzamide
EVA = MW
N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2- OH
YY = RT 1 methylpropyl)amino]- NH 547,1 = MW 6-[(4-methyl-1H- و0 17 imidazol-2-yl)sulfanyl] " €4Y,1=_ MW : مسر imidazo[1,2-b] Pe pyridazin-3-yl}-2- methylbenzamide
Vee "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.11 (6H), 2.29 (3H), 2.79 (1H), 3.19 2H), 6.13 | N-cyclopropyl-4-{8- (1H), 7.00 (1H), 7.20 [(2-hydroxy-2- Y (1H), 7.69 (1H), 7.74 methylpropyl)amino]- 5 Ae 1H), 7.94 (1H), 8.1 {A J hyd (IE), 7.54 (1H), 8.10 6-(1H-imidazol-2- محل nt 318 (2H), 8.24 (1H) ppm ylsulfanyl)imidazo حر ٠ صل = RT . . 0 N [1,2-b]pyridazin-3-yl}-
EVA = | LoMW 2-methylbenzamide اد = sad MW
N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2- OH ., 9 7 = RT . X methylpropyl)amino]- NH
EV = بت 6-[(1-methyl-1H- BN or
No ل 319 pyrazol-5-
Evo, i= MW
Ma yl)oxy]imidazo[1,2-b] o > pyridazin-3-yl}-2- methylbenzamide
N-cyclopropyl-4-{8-
OH
«AY = RT [(2-hydroxy-2- Y methylpropyl)amino]- TL or ocov,y = sgt MW رض ٍ 6-]4-)0106182111-1- » 320 ooo = MW yl)phenoxylimidazo 0" [1,2-b]pyridazin-3-yl}- 2-methylbenzamide
Yio "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.55 (2H), 0.78 (2H), 1.30 (6H), 2.28 (3H), 2.82 )111(, 3.19 (2H), 3.75 | N-cyclopropyl-4-{8- (3H), 5.73 (1H), 6.36 [(2-hydroxy-2- Y (1H), 6.78 (1H), 7.18 methylpropylaminol- | ب A _N. > 7 (2H), 7.33 (2H), 7.44 6-{(L-methyl- 1H. ALT (2H), 7.58 (1H), 8.06 (1H) pyrazol-4- حر ppm و yl)oxy]imidazo[1 ,2-b] 17 =RT pyridazin-3-yl}-2-
EVIL كج aMW methylbenzamide 378 = لمحسوب MW tert-butyl 4-[4-({3-[4- (cyclopropyl oH carbamoyl)-3- T ١ ,Y1 = RT ~ N methylphenyl]-8-[(2- 2 o SN
TILA =, MW hydroxy-2- 0 methylpropyl)amino]i N N حر ل 1 7 1 المحسوب = “مت 9 H midazo[1,2-b] N ولو pyridazin-6-yl} oxy) A phenyl]piperazine-1- carboxylate "H-NMR 014850-06: § = 0.46 2 (2H), 0.64 (2H), 1.21 (2H), 1.60 | N-Cyclopropyl-4-{6-(3- hg (2H), 1.93 (1H), 2.14 (3H), 2.76 fluorophenoxy)-8- 1 بم 1H), 3.23 (2H), 3.27 (2H), 3.82 1 2 ل (1h) 210 210 [(tetrahydro-2H-pyran- oH 323 (2H), 6.09 (1H), 7.07 — 7.19 (3H), 7.25 (1H), 7.47 (1H), 7.66 4-ylmethyl)amino] 1 (1H), 7.73 (1H), 7.76 (1H), 7.91 imidazo[1,2-b] 0 1 vu (1H), 8.22 (1H) ppm pyridazin-3-y]}-2- ٠,٠١ =RT methylbenzamide o ١ 1,4 = 152, dMW © ١ 28,4 = المحسوب ١ أ "H-NMR (DMSO-d6): 8-9 (2H), 0.65 (2H), 2.35 (3H), 2.67 (2H), 2.80 (1H), 3.49 3252H), N-cyclopropyl-4-{6- 5.82 (1H), 6.70 (1H), 7.21 — F
F
7.40 (4H), 7.72 (1H), 7.78 (1H), [(3-fluoropheny!) 1 ay 7.82 (1H), 8.05 (1H), 8.30 (1H), amino)-8-[(3,3,3- 0 or 9.21 (1H SN (It) ppm trifluoropropyl)amino] No ٠ر١ 2 = Lo
RT imidazo[1,2-b]
HN 0 517,5 = sd 7 pyridazin-3-yl}-2- A methylbenzamide 5١ م = pan dMW "H-NMR (CDCI3): § = 0.60 (2H), 0.87 (2H), 1.35 (6H), 1.94 (2H), 2.31 (3H), 2.89 (1H), 3.50 | N-cyclopropyl-4-{6-(3- vo (2H), 5.88 (2H), 6.72 (1H), 6.93 fluorophenoxy)-8-[(3- 3 -7.09 (3H), 7.23 (1H), 7.36 F NH (1H), 7.60 (1H), 7.70 (2H) ppm hydroxy-3- OL or ) Xo = RT methylbutyl)amino] oN 325 imidazo[1,2-b] 0 لكام - 1ر4 pyridazin-3-yl}-2- ° A 0:01 - MW methylbenzamide "H-NMR (CDCI3): 6 = 0.63 ب (2H), 0.88 (2H), 1.39 (2H), 2.50 4-{6-(benzyloxy)-8- NH (3H), 2.93 (1H), 3.27 (2H), 5.35 [(2-hydroxy-2- or (2H), 5.78 (1H), 5.95 (1H), 6.33 Cre N° 326 (1H), 732-751 (6H), 7.63 | methylpropyl)amino] (1H), 7.84 (2H) ppm imidazo[1,2-b] 0 2 yey
V8 = RT pyridazin-3-yl}-N-
FATT = se MW cyclopropyl-2- methylbenzamide
EAC = pad MW
N-cyclopropyl-4-[8- 0 {[(1,1-dioxido 0 ١ - : رِ tetrahydrothiophen-3- ج NH . =N 004,71 = | LaMW yDmethyl]amino}-6- وجي (3-fluorophenoxy) 2 ¢ q y 1 = wo MW مسد imidazo[1,2-b] RE pyridazin-3-yl]-2- A methylbenzamide "H-NMR (CDCI3): § = 0.61 (2H), 0.88 (2H), 1.69 (1H), 2.12 (1H), 2.32 | N-cyclopropyl-4-{6-(3- ° (3H), 2.68 (1H), 2.90 fluorophenoxy)-8- ¢
F NH
(1H), 3.32 (2H), 3.72 - [(tetrahydrofuran-3- 0 or 4.00 (4 ارد 00 (4H), ppm ylmethyl)amino] 0 ١ 1 = RT imidazo[1,2-b] 1 0 N
OMY =, MW pyridazin-3-yl}-2- A methylbenzamide 501,1 - سوب 7 ot ارا = RT | N-cyclopropyl-4-[6-(3- YX fluorophenoxy)-8-{[(1 - 1 2 N °Y4,1 =, MW 0 ع الموج methyl-5- برض 329
OYA = lidin-3- لمحسوب MW oxopyrrolidin 0 yl)methylJamino} © A
YEA imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl]-2- methylbenzamide "H-NMR (CDCI3): 5 = 0.60 (2H), 0.88 (2H), 2.33 (3H), 2.39 (2H), 2.61 (1H), 2.71 - 2.95 (3H),
N-cyclopropyl-4-[8- For 3.48 (2H), 5.87 (1H), 5.91 3,3-difl (1H), 6.27 (1H), 6.97 — {[(3.3-difluoro ae 7.07 (3H), 7.25 (1H), 7.38 cyclobutyl)methy1] 0 مخ : su No (1H), 7.60 (1H), 7.72 (2H) amino }-6-(3- oN ppm | fluorophenoxy)imidazo 1
N
},YA = RT| [1,2-b]pyridazin-3-yl]- >A 2-methylbenzamide 577,1 =, MW 571,1 = مسرب 7 : "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.52 (2H), 0.77 (2H, (2H), 1.28 (6H), 2.38 (3H), 2.81 (1H), 3.11 N-cyclopropyl-4-{8-
OH
(2H), 3.28 (3H), 3.41 [(2-hydroxy-2- "8 2H), 3.51 (2H), 7 4 (2H). 3.51 2H), 5.3 methylpropyl)amino]- or (IH), 5.92 (1H), 6.28 NSN 6-[(2-methoxyethyl) | © 7H 331 (1H), 7.15 (2H), 7.26 (1H), 7.44 (1H), 7.77 amino]imidazo[1,2-b] f , 7. , 7. o (1H), 7.80 (1H) ppm pyridazin-3-yl}-2- A «AY = RT methylbenzamide tov = 152, MW
Yes "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.56 (2H), 0.70 (2H), 1.22 (6H), 2.42 (3H), 2.85 1H), 3.41 (2H), 4.82 (1H) (eH) N-cyclopropyl-4-{8- (1H), 6.32 (2H), 6.69 oH 2-hydroxy-2- (1H), 7.40 (1H), 7.42 [(2-hydroxy T (1 H), 7.93 (1 H), 8.01 methylpropyl)amino]- NZ or ل ل Sy كلا (1H), 8.05 (1H), 8.32 ٠٠ 6-(pyridin-4- 0 ١١ (2H), 8.34 (1H) ppm yloxy)imidazo[1,2-b] حر N «AY = RT pyridazin-3-yl}-2- ° methylbenzamide
EVY, الم 71 = san dMW
N-cyclopropyl-4-{8-
OH
AY = RT [(2-hydroxy-2- YX . NH methylpropyl)amino]- بحص or
EAD = MW LC ed 6-(pyridin-d- | الريك 333
EAA = aMW ylsulfanyl)imidazo حر N [1.2-b]pyridazin-3-yl}- oH 2-methylbenzamide
N-cyclopropyl-4-{8- ٠, 0 =RT [(2-hydroxy-2- Vv methylpropyl)amino] BN ethylpropyl)amino]- <> Aon
EAT =, MW L. or el 6-(pyridin-2- (2, vt 334
EAA - مسرب ylsulfanyl)imidazo حر N [1,2-b]pyridazin-3-yl1}- ° H 2-methylbenzamide
Yo. "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.51 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 1.65 (2H), 2.06 (2H), 2.38 (3H), 2.81 | N-cyclopropyl-4-{8- (1H), 3.22 (2H), 3.47 [(2-hydroxy-2- oH (2H), 3.97 (2H), 4.71 methylpropyl)amino]- Ae (1H), 6.14 (1H), 6.84 6-(tetrahydro-2H- TL or (1H)7.35 (1H), 7.92 (2H), STN 7.97 (1H), 8.28 (1H) ppm pyran-4-ylsulfanyl) 5 A imidazo[1,2-b] صو het TRI pyridazin-3-yl}-2- المرجرد = ارق 7 methylbenzamide £90 = MW "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 1.52 — 1.76 (6H), : 2.20 (2H), 2.35 (3H), 2.80 46 (1H), 3.21 (2H), 4.00 (1H), 4.71 (1H), 6.13 (cyclopentylsulfanyl)- P (1H), 6.78 (1H), 7.33 8-1(2-hydroxy-2- NH (1H), 7.90 (1H), 7.95 | methylpropyl)amino] د 76 (1H), 8.05 (1H), 8.28 (1H) imidazo[1,2-b] ppm pyridazin-3-yl}-N- o e \,2 WY = RT cyclopropyl-2-
EAN = MW methylbenzamide
01 "H-NMR (DMSO-d6): ة = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.15 (6H), 1.58 (6H), 2.27 (4H), 2.35 (3H), 2.78
N-cyclopropyl-4-{8- (1H), 3.23 (2H), 4.75 OH 2-hydroxy-2- (1H), 6.07 (1H), 6.40 [(2-hydroxy OJ (1H) 7.33 (1H) 7.86 methylpropyl)amino]- oF
Co NSN (1H), 7.98 (1H), 8.03 6-(piperidin-1- 0 (1H), 8.27 (1H) ppm yDimidazo[1,2-b] H 0 مرا - pyridazin-3-yl}-2- A methylbenzamide 1ر17 =, MW 17,1 = MW تحضر أمثلة المركب التالية بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف لأجل المثال 101 باستخدام زمن Jie LC-MS المناسبة [بيانات boronic acid المركب الوسطي المناسب وكتلة تشييد
A بالدقيقة) أو تجمع ذروة الكتلة الملاحظة باستخدام طريقة RT) الاستبقاء ما لم يذكر خلاف ذلك]: LC-MS 4-{8-[(azetidin-3- 0
N
_ ylmethyl)amino]-6-[2- ب لالان =RT NH (hydroxymethyl) HO AN = <> NZ
EATS - لامي | open imidazof1,2-b] NA 338
EAY,T = MW pyridazin-3-yl}-N- 0 cyclopropyl-2- ° A methylbenzamide
Yov tert-butyl 3-[({3-[4- (cyclopropyl ملح Oy © \Y¢ = RT carbamoyl)-3- Q methylphenyl]-6-[2- NH
OAV - aMW (hydroxymethyl) OE 339
N°
AYN = MW phenyl]imidazo[1,2-b] 5 pyridazin-8-yl} amino) o 1 methyl]azetidine-1- A carboxylate
N-cyclopropyl-4-(8-
H
{[(4-hydroxy-4- 0
VAY - methylcyclohexyl) NH thyllamino}-6-2-1 ~~) [OF methyl]amino}-6-[2- ار =, MW y swf 340 (hydroxymethyl)
STAN = 7ل مسرب ١ henyT]imidazo[1 2-b] | SY pyridazin-3-yl)-2- methylbenzamide
N-cyclopropyl-4-{8-
HO
١. = RT [(3-hydroxy-3- 2 methylbutyl)amino]-6- HO ANN —_ SN 7
Orel امن ج [2-(hydroxymethyl) 8 341 £49,1 = لاسي phenyl]imidazo[1,2-b] 0 : 0 pyridazin-3-yl}-2- A methylbenzamide yor (RS)-N-cyclopropyl-4- HO ٠.7 = RT {6-[2-(hydroxymethyl) 5 phenyl] 8-{(4- .م J, 1ر8 = aMW hydroxypentyl)amino] LE 342 £99,1 = MW imidazo[1,2-b] 0 pyridazin-3-yl}-2- 8 A methylbenzamide (RS)-N-cyclopropyl-4- Ho ٠.4 = RT {8-[(4-hydroxy-3- methylbutyl)amino]-6- HO x _N orl = yn aMW [2-(hydroxymethyl) د { 343 £49,7 = MW phenyl]imidazo[1,2-b] 0 pyridazin-3-yl}-2- 8 A methylbenzamide
N-cyclopropyl-4-(6-[2- (hydroxymethyl) Nf’ فا = RT| phenyl]-8-{[(1-methyl- 0 ارد = MW 5-oxopyrrolidin-3- م يان yl)methyl]Jamino}
OVE = بسر imidazo[1,2-b] pei pyridazin-3-yl)-2- A methylbenzamide . ٠.1 RT (RS)-N-cyclopropyl-4- ° {6-[2-(hydroxymethyl) HO ANN
SINT = MW phenyl]-8- LAE 345
AY, = MW [(tetrahydrofuran-3- 4 ylmethyl)amino] ° A
Yot imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl}-2- methylbenzamide "H-NMR (DMS0-d6): 5 = 0.59 (2H), 0.86 (2H), 1.44 (2H), 1.78 (2H), 2.02 (1H), 2.47 (3H), 2.89
N-cyclopropyl-4-{6-[2- (1H), 3.31 (2H), 3.41 0 (hydroxymethyl) (2H), 4.02 (2H), 4.40 phenyl]}-8-[(tetrahydro- NH (2H), 6.17 (1H), 6.22 HO ANN 2H-pyran-4- + NS (1H), 6.38 (1H), 7.26 N ylmethyl)amino] (2H), 7.38 (1H), 7.48 1 imidazo[1,2-b] لاص (2H), 7.60 (2H), 7.69 (2H) A pyridazin-3-yl}-2-
PPI thylb id ٠.1 RT methylbenzamide : 917,1 = uMW o ١ ١ J = sand MW حابرا _ 4-{8-[(2- £Vy,0 =, MW 0 cyanoethyl)amino]-6- 7 = HN قبلا = MW (3-fluorophenoxy) OL or > UN 7 "H-NMR (DMSO-d6): § = imidazo[1,2-b] | ' 9" " _أ 347 1 0.47 (2H), 0.63 (2H), 2.14 pyridazin-3-yl}-N- { H
N
0 (3H), 2.76 (1H), 2.86 cyclopropyl-2- A (2H), 3.65 (2H). 6.26 methylbenzamide (1H), 7.07 — 7.20 (3H),
Yoo 7.25 (1H), 7.49 (1H), 7.67 (1H), 7.76 (1H), 7.87 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H) ppm. 348 مثال 4-{6-[(4-chloro-2-fluorophenyl)amino]-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazol[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
OH OH
& Pes ar Sy SY
F
ألم حر 2, o HN cl oN 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم )118 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول ° propyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-chloro-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم )7¥( من مركب العنوان. 7,١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية fluoroaniline 11 (DMSO-d6): 56 = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (6H), 2.31 (3H), 2.79 (1H), 3.16 (2H), 4.79 (1H), 6.15 (1H), 6.59 (1H), 7.19 (1H), 7.31 (1H), 7.43 (1H), 7.77 ٠ (1H), 7.79 (1H), 7.95 (1H), 8.15 (1H), 8.27 (1H), 8.63 (1H) ppm. 348 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2 -hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-[(5-methoxy-2- methylphenyl)amino]imidazo[1 .2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide oH OH
TC, TC,
Lr cr 0 Tae 2 LF 2 0 N 0 N yo vol 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yI} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5-methoxy-2- بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a للمثال الوسطي lida المحضر من مركب العنوان. )71١( مجم 9,١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية methylaniline 11 (DMSO-d6): 5 = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 1.18 (6H), 2.17 (3H), 2.22 3H), © 2.78 (1H), 3.16 (2H), 3.62 (3H), 4.81 (1H), 6.04 (1H), 6.43 (1H), 6.56 (1H), 7.08 (1H), 7.20 (1H), 7.34 (1H), 7.80 (1H), 7.85 (1H), 7.88 (1H), 8.02 (1H), 8.23 (1H) ppm. 350 مثال N-cyclopropyl-4- {6-[4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) Ve aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzamide
F ef ام ام
NH NH ry Za
Br SN { م SneN { "OF > حر حر بذ ب به 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) ٠4 ( مجم 5 ٠ يتحول المحضر 0011 ,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide [4-fluoro-2-(hydroxymethyl) طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام ١٠ من مركب (% VA) مجم ٠,4 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية phenyl]boronic acid العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.34 (3H), 2.67 (2H), 2.79 (1H), 3.61 (2H), 4.65 (2H), 5.34 (1H), 6.36 (1H), 7.20 (1H), 7.33 (1H), 7.41 (1H), 7.59 (1H), 7.67 (1H), 7.91 (1H), 7.95 (1H), 8.01 (1H), 8.27 (1H) ppm. ٠٠ 351 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3,5 -difluorophenyl)amino]-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl) aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzamide
لاه ا OH OH or cr a Sn > an SN د بر بل حر 0 يه يتحول Vo مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1,2 -b]pyridazin-3-y1}-N-cycl opropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المتال 305 باستخدام 3,5-difluoroaniline 5 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 1,1 مجم )77( من مركب العنوان. 'H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.35 (3H), 2.81 (1H), (2H), 4.80 (1H), 5.87 (1H), 6.67 (1H), 6.73 (1H), 7.30-7.39 (3H), 7.77 (1H), 3.17 (1H), 8.01 (1H), 8.31 (1 H), 9.40 (1H) ppm. 7.79 مثال 352 N-cyclopropyl-4- {6-[(2.3-difluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) Ye aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide OH OH ) or cr an SN ا رحن be > : > ب يب يتحول Ye مجم ) 3 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino Jimidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ١ المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 2,3-difluoroaniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 5,7 مجم )0 %( من مركب العنوان. (DMSO-d6): 6 = 0.49 (2H), 0.65 (ZH), 1.18 (6H), 2.30 (3H), 2.79 (1H), 11-1 (2H), 4.80 (1H), 6.16 (1H), 6.62 (1H), 7.02 (1H), 7.12 (1H), 7.28 (1H), 7.80 3.17 (2H), 7.92 (1H), 8.00 (1H), 8.27 (1H), 8.77 (1H) ppm. ov. مثال 353
١
N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH on د a SN in SN وبر لل م يبآ 0 يبآ 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) VTE) مجم VO يتحول propyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ 3-fluoro-4-methoxy بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي مجم (719) من مركب العنوان. VLA لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية aniline "H-NMR 01450-010: 8 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.35 (3H), 2.81 (1H), 3.15 (2H), 3.77 (3H), 4.80 (1H), 5.82 (1H), 6.55 (1H), 7.06 (1H), 7.21 (1H), 7.32 (1H), 7.70 (1H), 7.75 (1H), 7.83 (1H), 8.04 (1H), 8.29 (1H), 8.91 (1H) ppm. ٠ 354 مثال N-cyclopropyl-4- {8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6- [(4-methoxyphenyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH hd H TC, ا Lr بلا رين لام ص
QD ب oN 0 oH 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم )118 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول Yo propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-methoxyaniline بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (AIF) مجم ١١,4 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية
"H-NMR (DMSO0-d6): 5 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.37 (3H), 2.81 (1H), 3.14 (2H), 3.70 (3H), 4.80 (1H), 5.83 (1H), 6.46 (1H), 6.86 (2H), 7.33 (1H), 7.55 (2H), 7.75 (1H), 7.85 (1H), 8.10 (1H), 8.29 (1H), 8.71 (1H) ppm. 355 مثال 4-{6-[(3-chlorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] © pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
OH OH ox cr بار رضن - جا رطع درل ل م يه يآ 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) V1) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-chloroaniline المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام ٠ مجم (718) من مركب العنوان. 1١5,4 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية "H-NMR 014180-10: § = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.36 (3H), 2.81 (1H), 3.16 (2H), 4.80 (1H), 5.88 (1H), 6.64 (1H), 6.92 (1H), 7.27 (1H), 7.36 (1H), 7.71 (1H), 7.58 (1H), 7.83 (1H), 7.93 (1H), 7.95 (1H), 8.28 (1H), 9.15 (1H) ppm. 356 Jia ٠
N-cyclopropyl-4-{6-[(2,4-difluorophenyl)amino}-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide oH OH م LP nd an SN
F
» 0 بر oN F oN 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) VTE) مجم Vo يتحول propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠
Yi. 2,4-difluoroaniline المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 5 مجم 1( من مركب العتوان. 11-7 )101150-06(: 6 = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (6H), 2.28 (3H), 2.79 (1H), 3.14 (2H), 4.80 (1H), 6.06 (1H), 6.54 (1H), 7.04 (1H), 7.27 (1H), 7.30 (1H), 7.78 (1H), 7.79 (1H), 7.94 (1H), 7.99 (1H), 8.25 (1H), 8.48 (1H) ppm. ٠ 357 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-2 -ylamino) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH oY, cr br” Sy Nf - > an بام > ِ p oH oN 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول ٠٠١ propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide pyridin-2-amine بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي مجم (717) من مركب العنوان. ٠١١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية "H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.39 (3H), 2.81 (1H), 3.16 (2H), 4.80 (1H), 6.27 (1H), 6.60 (1H), 6.91 (1H), 7.36 (1H), 7.69 (IH), 7.80 ٠ (1H), 7.86 (1H), 8.01 (1H), 8.08 (1H), 8.23 (1H), 8.31 (1H), 9.48 (1H) ppm. 358 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluorophenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifl uoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
F F
Ful Fl
F F
0 0 cr or ar Sn 7 امخض > < p oN F oH Y.
4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )1071 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول المحضر aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء بعد 4-fluoroaniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (% Y¢ ) مجم A , ١ تطور التفاعل والتنقية 'H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.52 (2H), 0.66 (2H), 2.37 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), © 3.49 (2H), 5.79 (1H), 7.11 (2H), 7.28 (1H), 7.35 (1H), 7.65 (2H), 7.77 (1H), 7.84 (1H), 8.04 (1H), 8.29 (1H), 8.98 (1H) ppm. 359 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-3-ylamino) imidazo[1,2-blpyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ٠
OH OH
TC, TC,
Lx or سلا رين اا بلا سن 7 > =p oN oR 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) V1£) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide pyridin-2-amine بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي مجم (71) من مركب العنوان. ١7,1 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية Vo "H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.19 (6H), 2.39 (3H), 2.81 (1H), 3.17 (2H), 4.82 (1H), 5.91 (1H), 6.66 (1H), 7.28 (1H), 7.34 (1H), 7.78 (1H), 7.81 (1H), 8.06 (1H), 8.11 (1H), 8.13 (1H), 8.31 (1H), 8.80 (1H), 9.13 (1H) ppm. 360 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluoro-4-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- Y- methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide vy
OH OH
T, TC,
Pes 7 ون لأسي سرج 5 SN {
F p حر ب oH 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) V1€) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2-fluoro-4-methyl بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 54,7 مجم (48 7) من مركب العنوان. benzenethiol © "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 2.19 (3H), 2.39 (3H), 2.79 (1H), 3.24 (2H), 4.72 (1H), 6.29 (1H), 6.97 (1H), 7.00 (1H), 7.14 (1H), 7.25 (1H), 7.52 (1H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 7.93 (1H), 8.24 (1H) ppm. 361 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-isopropoxyphenoxy) | ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide oH OH
C, CT, oY, or
Br SN 7 يو 0 SN 7 2 A, 2p 0 N A 0 N 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl روجزيء جرامي) See YE) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-isopropoxyphenol المحضر طبقا للمثال الوسطي 968 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ١ من مركب العنوان. (ATV) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 77,7 مجم "H-NMR (DMSO0-d6): & = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.15 (6H), 1.20 (6H), 2.14 (3H), 2.76 (1H), 3.27 (2H), 4.58 (1H), 4.74 (1H), 6.14 (1H), 6.73-6.83 (3H), 6.96 (1H), 7.15 (1H), 7.30 (1H), 7.70 (1H), 7.80 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H) ppm. 362 مثال Yo
N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluoro-4-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
FJ FJ
3
NH NH or LY, aN لاض و
F. 8 oN oN 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )1071 ميك روجزيء جرامي) Vo يتحول المحضر 201001 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ 2-fluoro-4-methylbenzene طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام . من مركب العنوان (% Ye ) لإعطا ءِ بعد تطور التفاعل والتنقية اال مجم thiol "H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.48 (2H), 0.66 (2H), 2.19 (3H), 2.40 (3H), 2.64 (2H), 2.80 (1H), 3.55 (2H), 6.23 (1H), 7.01 (1H), 7.15 (1H), 7.26 (1H), 7.53 (1H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 7.66 (1H), 7.94 (1H), 8.25 (1H) ppm. ٠ 363 مثال 4-{6-[4-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-[(2 -hydroxy-2-methylpropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
OH OH
1 H T, ry NN a لايد —- جلا
A cl
OH حر ين ينآ 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميك روجزيء جرامي) Vo يتحول Vo propyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide [4-chloro-2-(hydroxy بالتشابه مع المثال 1 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي لإعطا ء بعد تطور التفاعل والتتقية 17,5 مجم (7771) من methyl)phenyl]boronic acid مركب العنوان.
: vie "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 1.15 (6H), 2.33 (3H), 2.79 (1H), 3.31 (2H), 4.64 (2H), 4.73 (1H), 5.32 (1H), 6.42 (1H), 7.00 (1H), 7.32 (1H), 7.43 (1H), 7.51 (1H), 7.65 (1H), 7.91 (1H), 7.95 (1H), 8.00 (1H), 8.26 (1H) ppm. 364 مثال 4-{6-[4-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] © imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
FJ 21 ا N
NH NH
Br SN { ارح و cl » =p oN oN 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )107 ميك روجزيء جرامي) Vo يتحول المحضر amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide [4-chloro-2-(hydroxymethyl) طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 1 باستخدام ٠ من مركب (AVA) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 19,1 مجم phenyl]boronic acid
Ol gall "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.33 (3H), 2.67 (2H), 2.79 (1H), 3.61 (2H), 4.64 (2H), 5.35 (1H), 6.37 (1H), 7.32 (1H), 7.43 (1H), 7.57 (1H), 7.65 (1H), 7.68 (1H), 7.91 (1H), 7.94 (1H), 8.01 (1H), 8.26 (1H) ppm. ٠ 365 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-4-ylamino) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH OH ب T
Lx oy ارين ا لاضن 0 p 5 حر N N 0 H 0 H
Yio 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ( «ha ميكروجزيء V1) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide pyridin-4-amine المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم (714) من مركب العنوان. ٠١١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية "H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.52 (2H), 0.67 (2H), 1.18 (6H), 2.40 (3H), 2.82 (1H), » 3.18 (2H), 4.81 (1H), 5.95 (1H), 6.77 (1H), 7.38 (1H), 7.59 (2H), 7.81 (1H), 7.83 (1H), 8.06 (1H), 8.27-8.35 (3H), 9.45 (1H) ppm. 366 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino}-6-[(6-methoxypyridin-3- yDaminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide ٠
OH OH or fou — in SN © > op به 2 يآ 4-16-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-methoxyaniline بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (YT) مجم 7١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ١ "H-NMR (DMS0-d6): 8 = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (6H), 2.36 (3H), 2.80 (1H), 3.15 (2H), 3.79 (3H), 4.80 (1H), 5.83 (1H), 6.55 (1H), 6.77 (1H), 7.30 (1H), 7.76 (1H), 7.77 (1H), 7.92 (1H), 8.09 (1H), 8.28 (1H), 8.45 (1H), 8.82 (1H) ppm. 367 مثال N-cyclopropyl-4- {6-[(2-fluoro-5-methylphenyl)amino]-8-[(3,3 ,3-trifluoropropyl) ٠ amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide vil
FJ لع ام ام
NH NH oh — LT لطس بلا رصنو
QL oN o" N 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )1071 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول المحضر amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2-fluoro-5-methylaniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم (777) من مركب العنوان. VAY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ٠ "H-NMR (DMSO-d6): 56-48 (2H), 0.65 (2H), 2.23 (3H), 2.28 (2H), 2.68 (3H), 2.79 (1H), 3.48 (2H), 6.10 (1H), 6.79 (1H), 7.09 (1H), 7.24-7.32 (2H), 7.78 (1H), 7.87 (1H), 7.90 (1H), 7.94 (1H), 8.25 (1H), 8.47 (1H) ppm. 368 مثال 4-{6-anilino-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N- ٠ cyclopropyl-2-methylbenzamide
F F
F F
ام ا
NH NH on ocr ارين بلا رن رع © م
N N oH oH 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) («ha مجم ) 14 ميكروجزيء VO يتحول المحضر amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء بعد تطور aniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام ١٠ من مركب العنوان. (AY) مجم 71,١ التفاعل والتنقية 'H-NMR (DMSO-d6): 8 2-1 (2H), 0.66 (2H), 2.38 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), 3.49 (2H), 5.84 (1H), 6.90 (1H), 7.23-7.31 (3H), 7.34 (1H), 7.66 (2H), 7.78 (1H), 7.84 (1H), 8.12 (1H), 8.30 (1H), 8.96 (1H) ppm. 369 مثال ٠
يخ N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluorophenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide FJ 23 ام ا NH NH ix cy بار رطضن و اررض F 0 p » oH oN يتحول VO مجم )1071 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ~~ © المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 2-fluoroaniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية VY مجم (AVE) من مركب العنوان. (2H), 5 (2H), 2.32 (3H), 2.68 (2H), 2.80 (1H), 0.50 = § :0150-00 11-111 (2H), 6.14 (1H), 7.00 (1H), 7.14 (1H), 7.23 (1H), 7.26-7.34 (2H), 7.79 (1H), 3.49 (1H), 8.02 (1H), 8.17 (1H), 8.27 (1H), 8.57 (1H) ppm. ٠ 7.81 مثال 370 N-cyclopropyl-4-(6-{[2-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide fF ck F ~N F ~N NH NH cx Lr بام رضن ا لامي 0 > > N N H 0 H 0 Vo يتحول VO مجم ( 7 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام (2-aminophenyl)methanol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية o,Y مجم ) 1 %( من مركب العنوان.
ين (2H), 0.64 (2H), 2.25 (3H), 2.69 (2H), 2.78 (1H), 0.49 حة "H-NMR (DMSO-d6): (2H), 4.55 (2H), 5.30 (1H), 5.94 (1H), 7.05 (1H), 7.18-7.29 (3H), 7.38 (1H), 3.50 (3H), 8.01 (1H), 8.07 (1H), 8.24 (1H) ppm. 7.77-7.87 مثال 371 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ~~ © amino]imidazo|1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 2 2 ام ا NH NH or Cr in SN و a SN لبر .لل حر oH يه يتحول VO مجم )1071 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر ٠ طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 3-fluoro-5-methylaniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية ٠٠,7 مجم YY) 0 من مركب العتوان. "H-NMR )01450-06: 8-0 (2H), 0.66 (2H), 2.25 (3H), 2.35 (3H), 2.68 (2H), (1H), 3.49 (2H), 5.82 (1H), 6.53 (1H), 7.05 (1H), 7.29-7.39 (2H), 7.54 (1H), 2.81 (1H), 7.87 (1H), 7.98 (1H), 8.30 (1H), 9.12 (1H) ppm. 7.77 ١ مثال 372 4-{6-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-8-[(3.3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-blpyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide F F NH NH AF , 22 ماين SN سبع ,29 حر o’ cl oN يتحول Vo مجم )101 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ المحضر v4 4-chloro-3-fluoroaniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم (719) من مركب العنوان. 11,9 dally لإعطاء بعد تطور التفاعل "H-NMR (DMSO0-d6): & = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.36 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), 3.50 (2H), 5.81 (1H), 7.26 (1H), 7.35 (1H), 7.39 (1H), 7.44 (1H), 7.77 (1H), 7.80 (1H), 7.95 (1H), 7.98 (1H), 8.31 (1H), 9.36 (1H) ppm. © 373 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3,4-difluorophenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide FJ 2 1 1
NH NH oY, cr
Br” SN { ANT Sh { p 92, o HN F oN 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ) 5 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول Ye المحضر amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء 3.4-difluoroaniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام بعد تطور التفاعل والتنقية 11,9 مجم (714) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.36 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), (2H), 5.79 (1H), 7.22 (1H), 7.28-7.39 (3H), 7.77 (1H), 7.81 (1H), 7.91 (1H), ٠ 3.50 (1H), 8.30 (1H), 9.20 (1H) ppm. 8.00 مثال 374 4-{6-[(4-chlorophenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b} pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide F F F - a 1 NH NH 3 3 { 2 ا بلا حص oH cl oN Y.
لال يتحول Vo مجم ) 1 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 4-chloroaniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ١6, مجم (7117) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.52 (2H), 0.67 (2H), 2.38 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (IH), oo (2H), 5.82 (1H), 7.30 (2H), 7.33 (1H), 7.38 (1H), 7.68 (2H), 7.78 (1H), 7.84 3.49 (1H), 8.02 (1H), 8.30 (1H), 9.12 (IH) ppm. مثال 375 N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoro-2 -methylphenyl)amino]-8- [(3.,3,3 -trifluoropropyl) amino ]imidazo[ 1 -2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide Ve al 0 NH NH Lr or بر an SN — ب ar SN 9h,
Oo H O H 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ) 14 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول المحضر aminolimidazo [1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5-fluoro-2-methylaniline طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (ZA) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 1,1 مجم ١ "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.49 (2H), 0.64 (2), 2.24 (3H), 2.26 (3H), 2.63-2.85 (3H), 3.50 (2H), 6.11 (1H), 6.75 (1 H), 7.19 (1H), 7.24 (1H), 7.29 (1H), 7.78-7.86 (3H), 7.96-8.03 (2H), 8.25 (1 H) ppm. 376 مثال 4-1 6-{(4-chloro-2-fluorophenyl)amino]-8-((3,3,3-trifluoropropyljamino] ve. imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide
فض ب" ب" ا ا NH NH 2 5+ Ie an SN بلاطو ض cl 0 es َ 0 يتحول YO مجم )1071 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 4-chloro-2-fluoroaniline ٠ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ٠,8 مجم (AVY) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): 8 1 (2H), 0.66 (2H), 2.31 (3H), 2.68 (2H), 2.80 (1H), (2H), 6.12 (1H), 7.21 (1H), 7.32 (1H), 7.35 (1H), 7.46 (1H), 7.79 (1H), 7.80 3.49 (1H), 7.96 (1H), 8.18 (1H), 8.28 (1H), 8.69 (1H) ppm. مثال 377 4-{6-[(5-chloro-2-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide FF FF ا NH NH on Ir SNN { يرم { Vik سرج J > حر oN 2 يتحول Vo مجم )101 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ١071 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر ١ طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 5-chloro-2-methylaniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 9,7 مجم (711) من مركب العنوان. (2H), 0.64 (2H), 2.24 (3H), 2.26 (3H), 2.70 (2H), 0.48 = 6 :(101150-06) 1 (1H), 3.50 (2H), 6.06 (1H), 7.00 (1H), 7.21 (1H), 7.26 (1H), 7.29 (1H), 7.83 2.78 (1H), 7.89 (1H), 7.91-7.95 (2H), 8.04 (1H), 8.23 (1H) ppm. Y. مثال 378
N-cyclopropyl-4-{6-[(3,5-difluorophenyl)amino]-8-{(3,3,3-trifluoropropyl)amino) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide FY FJ ام ام NH NH م fy برضن لاصو و ب 0 حر oN oN يتحول VO مجم VON) ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide © المحضر طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 3,5-difluoroaniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 14,١7 مجم (ZY) من مركب العنوان. (2H), 0.66 (2H), 2.35 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), 8-0 :014150-00 11-1118 (2H), 5.80 (1H), 6.69 (1H), 7.31-7.38 (3H), 7.43 (1H), 7.78 (1H), 7.79 (1H), 3.51 (1H), 8.31 (1H), 9.43 (IH) ppm. ٠ 8.00 مثال 379 4-{6-[(3-chlorophenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[ 1,2-b] pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide FJ FJ 1 1 NH NH or cx بام رين و ad 2 ل > oR oN Yo يتحول VO مجم ) 1 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام Uae 3-chloroaniline ¢ بعد تطور التفاعل والتنقية ل" 4 مجم ) 14 0 من مركب العنوان.
"H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 2.36 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), 3.50 (2H), 5.82 (1H), 6.93 (1H), 7.28 (1H), 7.32-7.39 (2H), 7.50 (1H), 7.79 (1H), 7.83 (1H), 7.92 (1H), 7.94 (1H), 8.28 (1H), 9.18 (1H) ppm. 380 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(2,3-difluorophenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] © imidazo|1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
A a
NH NH
PS 2 امسن و اررض ب h اط ّ رج 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ) 5 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول المحضر amino]imidazo|1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء 2 3-difluoroaniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام ٠ من مركب العنوان. (1A) بعد تطور التفاعل والتنقية 7,7 مجم "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.31 (3H), 2.68 (2H), 2.80 (1H), 3.50 (2H), 6.13 (1H), 7.02 (1H), 7.13 (1H), 7.28 (1H), 7.37 (1H), 7.79 (1H), 7.81 (1H), 7.95 (1H), 7.99 (1H), 8.28 (1H), 8.81 (1H) ppm. 381 مثال ve
N-cyclopropyl-2-methyl-4- {6-[3-(propan-2-yloxy)phenoxy]-8-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl } benzamide 7 a
NH NH
.يس Lr 0 9 RS 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )101 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول المحضر aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠
Yvie لإعطاء 3-isopropoxyaniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم )© %( من مركب العنوان. 2 A بعد تطور التفاعل والتنقية "H-NMR 101150-06: 8 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.21 (6H), 2.14 (3H), 2.67 (2H), 2.76 (1H), 3.58 (2H), 4.58 (1H), 6.09 (1H), 6.75-6.84 (3H), 7.15 (1H), 7.31 (1H), 7.66 (1H), 7.70 (1H), 7.79 (1H), 7.93 (1H), 8.21 (1H) ppm. ٠ 382 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino}-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH oY, or an - in SV > 0 بر يب F o” A 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم )€ 11 ميك روجزيء جرامي) Yo يتحول Ve propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-fluoro-3-methyl بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. 0 V4) مجم ١1,58 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية aniline "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.18 (3H), 2.34 (3H), 2.81 (1H), 3.15 (2H), 4.80 (1H), 5.84 (1H), 6.52 (1H), 7.02 (1H), 7.34 (1H), 7.44- ١٠ 7.51 (2H), 7.75 (1H), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.27 (1H), 8.83 (1H) ppm. 383 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluoro-5-methylphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
TC, cr cr بام رسن - بام رطضن 0 p > 0 H 0 1 ٠١
م يتحول VO مجم ١14( ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 96a بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 2-fluoro-5-methyl aniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ٠,6 مجم (71) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (6H), 2.23 (3H), 2.28 (3H), © (1H), 3.15 (2H), 4.79 (1H), 6.13 (1H), 6.52 (1H), 6.79 (1H), 7.09 (1H), 7.27 2.79 (1H), 7.78 (1H), 7.86 (1H), 7.88 (1H), 7.95 (1H), 8.25 (1H), 8.42 (1H) ppm. مثال 384 N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ٠ OH OH Lx oy لام سين لا ار رضن )0 p > N N : oh oH يتحول VO مجم VTE) ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 96a بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 2-fluoroaniline yo لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية AY مجم ) Ye %( من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): & = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (6H), 2.31 (3H), 2.80 (1H), (2H), 4.79 (1H), 6.17 (1H), 6.54 (1H), 7.00 (1H), 7.14 (1H), 7.22 (1H), 7.28 3.16 (1H), 7.78 (1H), 7.81 (1H), 8.02 (1H), 8.14 (1H), 8.27 (1H), 8.52 (1H) ppm. مثال 385 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-isopropylphenyl) ٠ amino]imidazo[1,2-bJpyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide vv
OH OH
TC, TC, & 7
Br هلب 7 لايح HN SN 7 و بر لب نآ ننه 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول propyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-isopropylaniline بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (% y¢ ) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ا مجم © "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.16 (6H), 1.18 (6H), 2.37 (3H), 2.74-2.87 (2H), 3.15 (2H), 4.79 (1H), 5.89 (1H), 6.51 (1H), 6.79 (1H), 7.18 (1H), 7.26 (1H), 7.32 (1H), 7.68 (1H), 7.76 (1H), 7.93 (1H), 8.02 (1H), 8.28 (1H), 8.84 (1H) ppm. 386 مثال ٠
N-cyclopropyl-4-(6-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide
OH
OH X or 92 > WN
SN 7 م 0 0017 7١ > Ne oH
OH
4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ~~ ‘© 2-(4-aminophenyl} بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (AIF) مجم ٠7 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ethanol "H-NMR (DMSO-d6): 5 0.52 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.38 (3H), 2.64 (2H), 2.81 (1H), 3.15 (2H), 3.54 (2H), 4.57 (1H), 4.80 (1H), 5.87 (1H), 6.49 (1H), 7.10
باب (2H), 7.34 (1H), 7.55 (2H), 7.76 (1H), 7.84 (1H), 8.12 (1H), 8.31 (1H), 8.82 (1H) ppm. مثال 387 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide = © ع 2 اام ا NH NH يي -- ىق بار بجلا رص ل 20 2 oN oN يتحول VO مجم ( 1 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 3-fluoro-2-methylbenzene ٠ 1ملط لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية YoY مجم (747) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.18 (3H), 2.27 (3H), 2.62 (2H), (1H), 3.54 (2H), 6.19 (1H), 7.06 (1H), 7.30-7.42 (2H), 7.48 (1H), 7.55 (1H), 2.79 (1H), 7.68 (1H), 7.95 (1H), 8.24 (1H) ppm. 7.65 مثال 388 N-cyclopropyl-4-{6-[(2-methoxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide F ek ام ام NH NH cr و HN Sy { | و Br wf ١ “0 7 ١ 7 = « = PF > H oO H 0 يتحول ٠٠١ مجم )0 )€ ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminojimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر
YYA
لإعطاء بعد 2-methoxyaniline طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (iv \ ) مجم 1 AY تطور التفاعل والتتقية "H-NMR (DMSO-d6): 6 1 (2H), 0.65 (2H), 2.35 (3H), 2.69 (2H), 2.80 (1H), 3.29 (3H), 3.49 (2H), 6.28 (1H), 6.87-7.05 (3H), 7.21 (1H), 7.31 (1H), 7.78 (1H), 7.84 (1H), 8.02 (1H), 8.09 (1H), 8.24-8.32 2H) ppm. © 389 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-[2-(methylamino)phenoxy]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide NI FJ ام ا
NH NH
3 3 و لامر | 0 SN ري“ oh 2! 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ( 14 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول ٠١ المحضر aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2-(methylamino)phenol طبقا للمتال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم 9 ¢ %( من مركب العنوان. 5,١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية "H-NMR (DMS0-d6): 8-0 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.46 (2H), 2.80 (1H), 3.25 (2H), 3.29 (3H), 5.21 (1H), 6.84 (1H), 6.95 (1H), 7.06 (1H), 7.14 (1H), 7.19 ٠ (1H), 7.31 (1H), 7.82 (1H), 8.04 (1H), 8.09 (1H), 8.26 (1H), 9.54 (1H) ppm. 390 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(5-fluoro-2-methylphenoxy)-8-[(3.3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-2-methylbenzamide 21 8 اا ا
NH NH ir CY اررض م رن
J QO, مر بر
N N
0 H 0 Y.
4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ( 1 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول المحضر aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5-fluoro-2-methylphenol طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام من مركب العنوان. (Z¥A) مجم 7١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 'H-NMR 0150-16: ة = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 2.10 (6H), 2.69 (2H), 2.76 (1H), © 3.60 (2H), 6.16 (1H), 7.07 (1H), 7.13 (1H), 7.18 (1H), 7.37 (1H), 7.60 (1H), 7.69 (1H), 7.72 (1H), 7.93 (1H), 8.21 (1H) ppm. 391 مثال N-cyclopropyl-4- {6-(5-fluoro-2-methylphenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ٠
OH OH
TC, TC, oY, LY, اررض اا امن ب لل oR oN 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) ٠4 ) مجم 5٠ يتحول propyl)aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5-fluoro-2- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 9,4 مجم )£08( من مركب العنوان. methylphenol ٠ "H-NMR )01150-16(: § = 0.46 (2H), 0.73 (2H), 1.17 (6H), 2.10 (6H), 2.76 (1H), 3.28 (2H), 4.76 (1H), 6.20 (1H), 6.98 (1H), 7.06 (1H), 7.13 (1H), 7.17 (1H), 7.36 (1H), 7.61 (1H), 7.71 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H) ppm. 392 مثال 4-(6-{[4-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanyl}-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ٠ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
ب ce F اج “N “N NH NH Lr cr eo { بن SN { TTT سرع QR, م يأ oN cl يتحول VO مجم )107 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام (5-chloro-2-sulfanylphenyl) methanol © لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 4 مجم )° o %( من مركب العنوان . "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.19 (3H), 2.63 (2H), 2.79 (1H), (2H), 4.58 (2H), 5.43 (1H), 6.21 (1H), 7.06 (1H), 7.42 (1H), 7.47 (1H), 7.58- 3.54 (4H), 7.94 (1H), 8.24 (1H) ppm. 7.70 مثال 393 4-(6-{[4-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanyl}-8-[ (2-hydroxy-2-methylpropyl) ٠ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide OH OH ox Ly on WY — { الور سرع p DS, o’ 0 oH 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) VTE) مجم YO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
(5-chloro-2-sulfanyl بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي ١ من مركب العنوان. (ATF) مجم OV لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية phenyl)methanol "H-NMR (DMSO0-d6): & = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 2.19 (3H), 2.79 (1H), 3.24 (2H), 4.57 (2H), 4.72 (1H), 5.42 (1H), 6.28 (1H), 6-98 (1H), 7.06 (1H), 7.41 (1H), 7.48 (1H), 7.59 (1H), 7.61 (1H), 7.64 (1H), 7.92 (1H), 8.23 (1H) ppm.
394 مثال ٠
YAY
N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide
OH OH
& 2 لا رضن و با رصن > 0 > oH oN 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) VTE) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ~~ © 3-fluoro-5-methyl المحضر طبقا للمثال الوسطي 968 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام . من مركب العنوان (% ١١ ) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ل" 9 مجم aniline "H-NMR (DMSO0-d6): 58 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (6H), 2.24 (3H), 2.34 (3H), 2.81 (1H), 3.16 (2H), 4.81 (1H), 5.89 (1H), 6.52 (1H), 6.61 (1H), 7.05 (1H), 7.32 (1H), 7.53 (1H), 7.76 (1H), 7.88 (1H), 7.98 (1H), 8.29 (1H), 9.11 (1H) ppm. ٠ 395 مثال 4-{6-(2-aminophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3- yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide A FS ام F ~N
NH NH on — LX
Br nN 7 0 SN 7
HN 0 > > oH oN 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) روجزيء جرامي) See 101) مجم VO يتحول Vo المحضر amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء بعد 2-aminophenol طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم 77 من مركب العنوان. You تطور التفاعل والتنقية
YAY
"H-NMR (DMSO-d6): § = 0.47 (2H), 0.63 (2H), 2.13 (3H), 2.69 (2H), 2.76 (1H), 3.58 (2H), 4.92 (2H), 6.08 (1H), 6.58 (1H), 6.79 (1H), 6.97 (1H), 7.03 (1H), 7.13 (IH), 7.59 (1H), 7.67 (1H), 7.83 (1H), 7.91 (1H), 8.20 (1H) ppm. 396 مثال 4-{6-(2-amino-4-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[ 1,2-b] 2 pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide (A), N-cyclopropyl-4-{6-[(4- fluoro-2-hydroxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo [1,2-b] pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide (B) 2 ع 2 ام ام ا
NH NH NH or cr cr مرضي 3 لاض م لام صو © "0 p > p ol F o’ F oN
A B
4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ( 1 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول Ve المحضر aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2-amino-5-fluorophenol طبقا للمثال الوسطي 78 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم ١",1و A من مركب العنوان (KYA) مجم ١6,8 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية
B من مركب العنوان (% ١ °) 'H-NMR (DMSO0-d6) of A: § = 0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.15 (3H), 2.69 (2H), 2.77 ٠ (1H), 3.58 (2H), 5.27 (2H), 6.08 (1H), 6.34 (1H), 6.55 (1H), 7.03 (1H), 7.15 (1H), 7.60 (1H), 7.67 (1H), 7.83 (1H), 7.92 (1H), 8.22 (1H) ppm. "H-NMR (DMSO-d6) of B: § = 0.50 (2H), 0.66 (2H), 2.34 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), 3.49 (2H), 6.38 (1H), 6.55 (1H), 6.79 (1H), 7.26 (1H), 7.30 (1H), 7.76 (1H), 7.82 (1H), 8.04 (1H), 8.09 (1H), 8.14 (1H), 8.29 (1H), 9.86 (IH) ppm. ٠٠ 397 Jha 4-{6-(2-chloro-3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
YAY
OH OH
Lr or
Br SN رو Hn SN “0 حر : > يب ب يتحول VO مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide المحضر طبقا JE الوسطي 8 بالتشابه مع Jia 305 باستخدام 2-chloro-3-fluoro aniline © لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 1 مجم )71( من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.17 (6H), 2.36 (3H), 2.81 (1H), (2H), 4.83 (1H), 5.95 (1H), 6.68 (1H), 7.28 (1 H), 7.35 (1H), 7.40 (1H), 7.76 3.17 (1H), 7.81 (1H), 7.95 (1H), 7.99 (1H), 8.31 (1H), 9.51 (1H) ppm. مثال 398 N-cyclopropyl-4- (8-{(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-methoxy-2- Ye methylphenyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide : OH OH or or لام Br SN -— Hn p XO p oH oH يتحول VO مجم ) 4 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methy] propyl)amino]imidazo[1,2 -b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl -2-methylbenzamide ١ المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 3-methoxy-2-methyl aniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ١١7 مجم (770) من مركب العتوان. 'H-NMR (DMSO-d6): § = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 1.18 (6H), 2.06 (3H), 2.21 (3H), 2.78 (1H), 3.15 (2H), 3.77 (3H), 4.81 (1H), 5.97 (1H), 6.40 (1H), 6.73 (IH), 3 (1H), 7.18 (1H), 7.24 (1H), 7.79 (2H), 8.01 (2H), 8.22 (1H) ppm. 399 مثال v.
N-cyclopropyl-4-{6-[(2 -hydroxyphenyl)amino] -8-[(3.3,3-trifluoropropyl Jamino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide
OH OH
T, T, or jou
Hn SN - بلا رحضبين
OS. ري و 0 8 0 N
N-cyclopropyl-4-{6-[(2-methoxy روجزيء جرامي) Sue ١ ) يتحول 560 مجم phenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2- © المحضر طبقا للمثال 388 بالتشابه مع المثال الوسطي 280 لإعطاء بعد methylbenzamide من مركب العنوان. (X71) مجم VEY تطور التفاعل والتنقية 'H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.35 (3H), 2.68 (2H), 2.80 (1H), 3.48 (2H), 6.28 (1H), 6.73-6.88 (3H), 7.17 (1H), 7.30 (1H), 7.77 (1H), 7.83 (1 H), 7.91 (1H), 8.10 (1H), 8.18 (1H), 8.28 (1H), 9.80 (1H) ppm. ٠ 400 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3 -methoxyphenyl)amino]-8- [(2-hydroxy-2- methylpropyl)aminoJimidazo[1 -2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide oH OH or fou لامع - in SN حر Ne حر يه F يه 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول Vo propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-fluoro-3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال الوسطي 305 باستخدام مركب العنوان. ope (LYE ) مجم 7٠0,7 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية methoxy aniline
YAo "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.33 (3H), 2.81 (1 H), 3.16 (2H), 3.67 (3H), 4.80 (1H), 5.85 (1H), 6.57 (1 H), 7.08 (1H), 7.23 (1H), 7.28 (1H), 7.33 (1H), 7.75 (IH), 7.86 (1H), 7.99 (1 H), 8.27 (1H), 8.91 (1H) ppm. 401 مثال #-{6-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropylamino] ° imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl -2-methylbenzamide
OH OH or or
Br Sy Ng —* an SN » D2 يبه cl oN 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول propyl)amino]imidazo[1,2 -b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide 4-chloro-3- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال الوسطي 5 باستخدام ٠ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 0,7 مجم (7) من مركب العنوان. fluoro aniline "H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.52 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.37 (3H), 2.82 (1H), 3.17 (2H), 4.81 (1H), 5.91 (1 H), 6.69 (1H), 7.28 (1H), 7.35 (1H), 7.41 (1H), 7.76 (1H), 7.81 (1H), 7.95 (1H), 7.99 (1H), 8.31 (1H), 9.41 (1H) ppm. 402 Jie ve
N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino]-6- [(2-methoxyphenyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide
OH OH
ZN =N or or TN Sev 0 > > يب 0 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) 5 ٠ يتحول 10071811011201 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide Ye
YAR
2-methoxyaniline المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. )727١( مجم 88١7 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 'H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.17 (2H), 3.84 (3H), 4.78 (1 H), 6.29 (1H), 6.43 (1H), 6.88-6.96 (2H), 7.00 (1H), 7.31 (1H), 7.77 (1H), 7.84 (1 H), 7.92 (1H), 8.09 (1H), 8.25 (1H), 8.29 (1H) ppm. © 403 مثال N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino}-6-[(3 -methoxyphenyl) amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide
OH OH or or وا لام حصن an SN م OD,
N N oH oO H 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) YY V) مجم ٠5٠0 يتحول Ye propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-methoxyaniline باستخدام 305 Jbl المحضر طبقا للمثال الوسطي 966 بالتشابه مع من مركب العنوان. (AYE) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 44,4 مجم "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.51 (2H), 0.67 (2H), 1.18 (6H), 2.36 (3H), 2.81 (1H), 3.15 (2H), 3.66 (3H), 4.80 (1H), 5.88 (1H), 6.48 (1H), 6.55 (1H), 7.16 (IH), 7.20- ١٠ 7.28 (2H), 7.32 (1H), 7.77 (1H), 7.86 (1H), 8.08 (1H), 8.29 (1H), 8.90 (1H) ppm. 404 مثال 4-{6-[(5-chloro-2 -methylphenyl)amino]-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
OH OH
~~ لنب“ ب TC, or cr بام رصن — Hn SN > 0 2
N N oH 0 H Y.
YAY
4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) ٠6 ) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazof1 ,2-blpyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5-chloro-2-methyl المحضر طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 1,7 مجم (71) من مركب العنوان. aniline 1 (DMSO-d6): 6 - 8 (2H), 0.64 (2H), 1.19 (6H), 2.23 (3H), 2.26 (3H), ° 2.78 (1H), 3.17 (2H), 4.82 (IH), 6.10 (1H), 6.52 (1H), 6.99 (1H), 7.20 (1H), 7.26 (1H), 7.82 (1H), 7.88-7.96 (3H), 8.01 (1H), 8.23 (1 H) ppm. 405 مثال 4-{6-[(2 -chloro-4-fluorophenyl)amino] -8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide Ve
OH OH
Lr or ar SN = in SN 0 م QD بآ F oN 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول هي 00م 1,2 -b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl -2-methylbenzamide 2-chloro-4-fluoro المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثتال 305 باستخدام من مركب العنوان. (XA) مجم ١,7 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية aniline ٠ "H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.49 (2H), 0.64 (2H), 1.18 (6H), 2.24 (3H), 2.78 (1H), 3.17 (2H), 4.80 (1H), 5.72 (1H), 6.09 (1H). 6.53 (1H), 7.23 (1H), 7.49 (1H), 7.76 (1H), 7.79 (1H), 7.90 (1H), 7.92 (1H), 8.23 (1H), 8.25 (1H) ppm. 406 مثال N-cyclopropyl-4-{ 6-[(6-fluoropyridin-3 -yhamino]-8- [(2-hydroxy-2-methyipropyl) A amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide
YAA
OH OH
T, T, or or
Br Sy HN SN 2 > 0 A o” N F oN 4- {6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methy] ميكروجزيء جرامي) ٠4 ) يتحول 0 مجم propyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropy -2-methy] benzamide 6-fluoropyridin-3- المحضر طبقا للمثال الوسطي و96 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. A A) والتنقية 9,9 مجم Je lal لإعطاء بعد تطور amine © "H-NMR (DMSO-d6): 8 = 5 1 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.37 (3H), 2.81 (1 H), 3.17 (2H), 4.80 (IH), 5.87 (1H), 6.67 (1H), 7.10 (1 H), 7.34 (1 H), 7.76 (1 H), 7.78 (1H), 8.00 (1 H), 8.16 (1H), 8.29 (1 H), 8.50 (1H), 7 (1H) ppm. 407 مثال 4-{ 6-(cyclopentyl amino)-§-[(2 -hydroxy-2 “methylpropyl)amino]imidazof L,2-b] ٠ pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide
OH OH
T, T, or or
Br SN = x لايد حر حر 7ه ص 4- {6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methy| ميك روجزيء جرامي) ٠١( مجم 9 ٠ يتحول Propyl)amino]imidazof 1,2-b]pyridazin-3 -yI}-N-cycl opropyl -2-methy] benzamide cyclopentanamine للمثال الوسطي م6 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام Bh المحضر yo من مركب العنوان. 7/7 ١) مجم ٠,4 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 11 (DMSO-d6): ق = 0.50 (2H), 0.64 (2H), 1.15 (6H), 1.43-1.72 (6H), 1.97 (2H), 2.34 (3H), 2.79 (1 H), 3.06 (2H), 3.99 (1 H), 4.76 (1 H), 5.61 (1 H), 6.17 (1 H), 6.37 (1H), 7.29 (1H), 7.72 (IH), 7.99 (1H), 8.17 (1H), 8.24 (1H) ppm. 408 مثال ٠
1,5 4-{6-(cyclopent-3-en-1 -ylamino)-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzami de
OH OH
T, TC, or or اد بلا راع 0 { > > ب ب 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) ١ A) مجم ٠٠١ يتحول ا ,2-5 [0710210-3-111 -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide © cyclopent-3-en-1- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم (7 )1( من مركب العنوان. ١7,48 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية amine "H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.50 (2H), 0.64 (2H), 1.15 (6H), 2.25 (1H), 2.28 (1H), 2.34 (3H), 2.73-2.83 (3H), 3.07 (2H), 4.32 (1H), 4.76 (1H), 5.61 (1H), 5.73 (2H), 6.21 (1H), 6.57 (1H), 7.31 (1H), 7.73 (1H), 8.02 (1H), 8.13 (1H), 8.25 (IH) ppm. Y. 409 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3 -ethenylphenyl)amino]-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide
OH OH or Cr بام رين - بلا رصع حر 2 » 0 8 0 H 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 84 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول Vo propyl)amino]imidazo[1,2 -b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء 3-vinylaniline المحضر طبقا للمثال الوسطي 962 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم (777) من مركب العنوان. YA والتنقية Je lal بعد تطور "H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.34 (3H), 2.81 (1H), 3.16 (2H), 4.81 (1H), 5.18 (1H), 5.67 (1H), 5.89 (1H), 6.56 (1H), 6.64 (1H), 7.03 ٠
Ya. (1H), 7.24 (1H), 7.31 (1H), 7.62 (1H), 7.63 (1H), 7.77 (1H), 7.91 (1H), 8.01 (1H), 8.29 (1H), 8.94 (1H) ppm. 410 مثال N-cyclopropyl-4-{6- [(6-fluoropyridin-3 -yDoxy]-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide ٠
OH OH or cr, a Su — اررض 2 > حر نبل أب بآ F o’ RN 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) YO يتحول propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 6-fluoropyridin-3-ol بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (Zo) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 0 مجم ٠١ 11 (DMSO-d6): 8 = 0.47 (2H), 0.64 (2H), 1.17 (6H), 2.14 (3H), 2.77 (1H), 3.28 (2H), 4.75 (1H), 6.24 (1H), 7.07 (1H), 7.17 (1H), 7.32 (1H), 7.61 (1H), 7.68 (1H), 7.92 (1H), 8.03 (1H), 8.23 (1H), 8.25 (1H) ppm. 411 مثال 9-({3-[4-(eyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropy1) Yo amino ]imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-6-yl} oxy)nicotinamide
OH OH or or امرض - كلام رصع
ZN 7 \ , 1 اللو حر AN = حر يه 0 يه 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول ام ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 5- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ٠
مجم )£0( من مركب VY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية hydroxynicotinamide العنوان. 11 )101150-06(: = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.17 (6H), 2.09 (3H), 2.76 (1H), 3.13 (2H), 4.75 (1H), 6.27 (1H), 7.10 (1H), 7.13 (1H), 7.61 (1H), 7.64 (1H), 7.69 (IH), 7.92 (1H), 8.17-8.22 (3H), 8.72 (1H), 8.96 (1H) ppm. ٠ 412 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino]-6-(pyrazin-2 -ylsulfanyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide
OH OH or or ar SN = بجا رض > حر حر أيا
N N
0 H 0 H 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methy] مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول ٠١ propyl)aminojimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide pyrazine-2-thiol بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي مجم (771) من مركب العنوان. 17,8 dilly لإعطاء بعد تطور التفاعل "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 2.23 (3H), 2.79 (1 H), 3.25 (2H), 4.71 (1H), 6.48 (1H), 7.16 (1H), 7.19 (1H), 7.66 (1H), 7.71 (IH), 7.97 ٠ (1H), 8.25 (1H), 8.58 (1H), 8.61 (1H), 8.83 (1H) ppm. 413 مثال N-cyclopropyl-4-{8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino |-6-[(4-methyl-4H- 1,2,4- triazol-3-yl)sulfanyl]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-y1} -2-methylbenzamide oH OH ~N-
Sn T, cr Lr امخض مس بلا رطع =N
FL
0 H 0 H Y.
Yay 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميك روجزيء جرامي) VTE) مجم VO يتحول propyl)amino]imidazo[ 1 -2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-methyl-4H-1,2.4- بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (% V1) مجم VV, 0 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية triazole-3-thiol 'H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.14 (6H), 2.28 (3H), 2.80 (1H), o 3.25 (2H), 3.61 (3H), 4.73 (1H), 6.38 (IH), 7.17 (1H), 7.21 (1H), 7.48 (1H), 7.60 (1H), 7.96 (1H), 8.28 (1H), 8.93 (1H) ppm. 414 مثال N-cyclopropyl-4-{8-[(2 -hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(1H-pyrazol-5- yloxy)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide ٠
OH OH
TC, TC, or cr اا لام رص 0 SN oo > ا >
N N oH oH 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl -2-methylbenzamide
IH-pyrazol-5-ol بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي من مركب العنوان. (XV) ا لإعطاء بعد تطور التفاعل والثتقية 0,0 مجم ١ "H-NMR (DMSO-d6): 8 = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 1.15 (6H), 2.25 (3H), 2.78 (1H), 3.26 (2H), 4.75 (1H), 6.13 (1H), 6.16 (1H), 6.98 (1H), 7.23 (1H), 7.73-7.80 (2H), 7.91 (1H), 7.93 (1H), 8.26 (1H), 12.45 (1H) ppm. 415 مثال N-cyclopropyl-4-{ 8-1(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-[(5-methyl-1H-pyrazol- ٠ 3-yl)oxy]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide yay
OH OH
Lx cr. اررض وس بلا رضن 08 > ; > يب ب 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl ميكروجزيء جرامي) VUE) مجم Vo يتحول 0/802 -b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide 5-methyl-1H-pyrazol- المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام من مركب العنوان. (ZA) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 1,7 مجم 3-01 © 'H-NMR (DMSO-d6): § = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 1.15 (6H), 2.23 (3H), 2.26 (3H), 2.79 (1H), 3.26 (2H), 4.74 (1H), 5.92 (1H), 6.11 (1H), 6.96 (1H), 7.24 (1H), 7.77 (1H), 7.90 (1H), 7.96 (1H), 8.26 (1H), 12.13 (1H) ppm. 416 مثال 4-{6~(cyclohexylamino)- 8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino|imidazo[ 1,2-b] ٠ pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide :
OH OH
TC, TC, or ir
Td TS > 0 p oN o” N 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ) 4 ميك روجزيء جرامي) Vo يتحول propyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -Y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide cyclohexanamine المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام ١ من مركب العنوان. 0 Ye ) مجم VY, A لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 'H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.50 (2H), 0.64 (2H), 1.11-1.42 (5H), 1.15 (6H), 1.60 (1H), 1.73 (2H), 2.03 (2H), 2.35 (3H), 2.79 (1H), 3.06 (2H), 3.56 (1H), 4.77 (1H), 5.61 (1H), 6.17 (1H), 6.25 (1H), 7.28 (1H), 7.72 (1H), 7.95 (1H), 8.16 (1H), 8.26 (IH) ppm. ٠٠
Ya¢ 417 مثال 4-{6-[(2-amino -4-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ب ce F 1
NH NH oY or لاض م ارطع
HN p > oN F oN 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )107 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول 8 المحضر 072 -b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2-amino-4-fluorobenzenethiol طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 7,7 مجم (771) من مركب العنوان. 11 )101150-06(: 8 = 0.48 (2H), 0.65 (2H), 2.24 (3H), 2.60 (2H), 2.79 (1H), 3.49 (2H), 5.75 (2H), 6.02 (1H), 6.40 (1H), 6.58 (1 H), 7.12 (1H), 7.38 (1H), 7.60 ٠ (IH), 7.74 (1H), 7.75 (1H), 7.93 (1H), 8.24 (1H) ppm. 418 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[2-methoxy-3 ~(propan-2-yl)phenoxy]-8-[(3,3,3-tri fluoropropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzamide
FJ FS
1 2
NH NH cr, cr
Br SN 4 — [0 SN 1 0 pO وبر 0 N 0 N \o 4-16-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )107 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول المحضر amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-isopropyl-2-methoxyphenol طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام من مركب العنوان. 0 ¢ A) مجم to لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية
Yao "H-NMR (DMSO0-d6): 5 = 0.45 (2H), 0.63 (2H), 1.16 (6H), 2.06 (3H), 2.60-2.80 (3H), 3.17-3.26 (1H), 3.60 (2H), 3.71 (3H), 6.17 (1H), 7.04-7.23 (4H), 7.61 (1H), 7.67 (1H), 7.71 (1H), 7.94 (1H), 8.19 (1H) ppm. 419 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4- {6-[(4-methyl-4H-1,2 4-triazol-3 -yDsulfanyl]-8-[(3,3,3- © trifluoropropyl)amino}imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide iN 2 ام ام
NH NH or ir جلا رصع ne بلا رض ير Ax > حا > 21 يو 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) ٠1 ( مجم VO يتحول المحضر amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3- طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ٠ . من مركب العنوان (vo) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 3س مجم thiol - "H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.28 (3H), 2.66 (2H), 2.80 (1H), 3.57 (2H), 3.61 (3H), 6.35 (1H), 7.20 (1H), 7.46 (1H), 7.59 (1H), 7.84 (1H), 7.96 (IH), 8.27 (1H), 8.93 (1H) ppm. 420 مثال Ye
N-cyclopropyl-2-methyl-4- {6~(pyrazin-2-ylsulfanyl)-8-[(3,3.3 -trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}benzamide
F fF ام ام
NH NH
.2ج or
Br NN / — امرض لا FL FL oH oH 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) ٠1 ) مجم Vo يتحول عل دوعص ط 1نجطاء 001-20 21-616101-(0171102210-3-11[-2, 2001011 المحضر ٠
طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام pyrazine-2-thiol لإعطاء بعد تطور Je lal والتنقية 38,1 مجم )778( من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.49 (2H), 0.64 (2H), 2.23 (3H), 2.64 (2H), 2.79 (1H), (2H), 6.43 (1H), 7.18 (1H), 7.64 (1H), 7.69 (1H), 7.83 (1H), 7.97 (1H), 8.25 3.57 (1H), 8.57-8.62 (2H), 8.86 (IH) ppm. © مثال 421 N-cyclopropyl-4-(6-{[(1 RS,2RS)-2-hydroxycyclohexyloxy} -8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)aminoJimidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl)-2-methylbenzamide OH OH Lr cr اررض - ام صن > > > يب 0 Ye يتحول ٠ 5 مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام (IRS,2RS)- cyclohexane-1,2-diol لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 7,4 مجم )£0( من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): & = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.13 (6H), 1.23-1.39 (4H), 1.66 ٠ (2H), 1.89 (1H), 2.36 (3H), 2.80 (1H), 3.19 (2H), 3.54 (1H), 4.65 (IH), 4.72 (1H), (1H), 5.72 (1H), 5.84 (1H), 6.66 (1H), 7.33 (1H), 7.87 (1H), 7.91 (1H), 8.08 4.82 (1H), 8.29 (1H) ppm. مثال 422 N-eyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)amino}-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) Ye. aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide
ب ce F 1 1
NH NH
Lr or و لام رسن i Sy حر Ne حر نآ F oR 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) ٠٠ V) مجم ٠٠١ يتحول المحضر aminoJimidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-fluoro-3-methoxyaniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (TFA) مجم 4,١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية © 'H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.33 (3H), 2.67 (2H), 2.81 (1H), 3.49 (2H), 3.67 (3H), 5.78 (1H), 7.08 (1H), 7.19-7.37 (4H), 7.76 (1H), 7.85 (1H), 7.99 (1H), 8.27 (1H), 8.94 (1H) ppm. 423 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-[(3 -methylphenyl)amino]-8-[(3,3 ,3-trifluoropropyl) ٠ aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide
F ef ام NH NH
Lr ox اين بلا رطع حر 0 >
N N
0 H O H 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ( 1 ميكروجزيء جرامي) YO يتحول المحضر aminolimidazol1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء بعد تطور m-toluidine طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام ve من مركب العنوان. )71١1( مجم ١,5 dnl التفاعل "H-NMR (CDCL3): 8 = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.35 (3H), 2.43-2.58 (2H), 2.51 (3H), 2.61 (1H), 2.92 (1H), 3.59 (2H), 5.64 (LH), 5.78 (1H), 5.91 (1H), 6.25 (1H), 6.89 (1H), 7.22 (1H), 7.35 (1H), 7.40 (1H), 7.65 (1H), 7.90 (1H), 7.92 (1H) ppm. 424 مثال ٠
YaA
N-cyclopropyl-4-{6-[(3-f] uoro-4-methoxyphenyl)amino] -8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) amino Jimidazo[1 .2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
FJ FS
3 \
NH NH
Lx cr
Be SN TT Hn SN p 0 p 0 N 0 0 N 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ) 1 ميك روجزيء جرامي) VO يتحول ال المحضر .2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠ 3-fluoro-4-methoxyaniline طبقا للمثال الوسطي 28 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (% Y 3 لإعطاء يعد تطور التفاعل والتنقية نض مجم 'H-NMR (CDCl): 6 = 0.64 (2H), 0.90 (2H), 2.44-2.60 (2H), 2.51 (3H), 2.92 (1H), 3.59 (2H), 3.89 (3H), 5.55 (1 H), 5.78 (1H), 5.94 (1H), 6.20 (1H), 6.92 (1H), 7.06 (1H), 7.41 (1H), 7.55 (1H), 7.64 (1H), 7.83 (1H), 7.92 (1H) ppm. V. 425 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(4 -methoxyphenyl)amino]-8- [(3,3,3 -trifluoropropyl)amino) imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide 21 21
F 5 ام NH NH اي — op
BSN in SN حر 0 > يه 0 يأ 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم )107 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول Yo المحضر aminolimidazo [1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide لإعطاء بعد 4-methoxyaniline طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم )71( من مركب العنوان. VY,A تطور التفاعل والتنقية
"H-NMR (CDCl5): 8 = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.43-2.60 (2H), 2.51 (3H), 2.92 (1H), 3.57 (2H), 3.82 (3H), 5.56 (IH), 5.77 (1H), 5.91 (1H), 6.10 (1H), 6.91 (2H), 7.35- 7.42 (3H), 7.64 (1H), 7.83 (1H), 7.98 (1H) ppm. 426 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-methoxy-2-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ° aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide ب ا ام
NH NH
Lo — or
Br SN in لام p 0 p يب يه 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) VY) مجم ١5١ يتحول المحضر aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-methoxy-2-methylaniline طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام ٠ من مركب العنوان. 0 ١ 7 مجم Y VY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية : 'H-NMR (CDCl): 8 = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.20 (3H), 2.47 (3H), 2.50 (2H), 2.92 (1H), 3.55 (2H), 3.87 (3H), 5.63 (1H), 5.81 (1H), 5.89 (1H), 6.00 (1H), 6.72 (1H), 7.16-7.25 (2H), 7.36 (1H), 7.65 (IH), 7.84 (1H); 7.93 (1H) ppm. 427 Ji ve
N-cyclopropyl-4-(6-{ [4-(2-hydroxyethyl)phenyl] amino }-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1)-2-methylbenzamide
F 1 با ام NH NH
ANN AN
NE 7 — بلا رضن bp 97 رت وى oH
OH
4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول ال المحضر 2-blpyridazin-3-yI}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide Ye
¢ a 2-(4-aminophenyl)ethanol طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (% ٠١ ) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 4 مجم 71 (DMSO-d6): 6 0.52 (2H), 0.66 (2H), 2.38 (3H), 2.58-2.77 (4H), 2.82 (1H), 3.41-3.59 (4H), 4.59 (1H), 5.82 (1H), 7.11 (2H), 7.24 (1H), 7.34 (1 H), 7.56 (2H), 7.77 (1H), 7.83 (1H), 8.12 (1 H), 8.32 (1H), 8.86 (1H) ppm. © 428 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3 -methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide 2 ع م ام
NH NH
Lr — oy جام طن Hy” بام حر 0 > نآو F oN 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ( 1 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول Ye االمحضر 71 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-fluoro-3-methylaniline طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (% ٠ ) مجم ١١ , 9 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية "H-NMR (CDCl3): 6 = 0.63 (2H), 0.89 (2H), 2.25 (3H), 2.42-2.56 (2H), 2.48 (3H), 2.92 (1H), 3.53 (2H), 5.57 (1H), 5.87 (1 H), 5.99 (1H), 6.39 (1H), 6.95 (1 H), 7.21- ٠ 7.34 (2H), 7.36 (1H), 7.62 (1H), 7.85 (1H), 7.87 (1H) ppm. 429 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(6 -methoxypyridin-3-yl)amino]-8- [(3,3,3-trifluoropropyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide fF F ol م NH NH > -- ني لام رضن اصع أ > > Ap 0 8 0 0 N Y.
4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) مجم ) 1 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول المحضر aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 6-methoxypyridin-3-amine طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم (71) من مركب العنوان. AY Ally لإعطاء بعد تطور التفاعل "H-NMR (DMSO0-d6): 8 = 0.50 (2H), 0.64 (2H), 2.37 (3H), 2.68 (2H), 2.80 (1 H), © 3.30 (3H), 3.49 (2H), 5.77 (1H), 6.78 (1H), 7.25-7.35 (2H), 7.77 (2H), 7.93 (1H), 8.09 (1H), 8.29 (1H), 8.46 (1H), 8.86 (IH) ppm. 430 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(5 -methoxy-2 -methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide ٠ ا ل لام رضن م جا رصع h, bh, ض oH oH 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ميكروجزيء جرامي) FY ) مجم YOu يتحول المحضر 01120101070 [1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
S-methoxy-2-methylaniline طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 19,08 مجم )79( من مركب العنوان. ٠ 11-1 (CDCL3): 6 = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.26 (3H), 2.48 (3H), 2.52 (2H), 2.92 (1H), 3.58 (2H), 3.73 (3H), 5.65 (1H), 5.79 (1 H), 5.89 (1H), 5.96 (1H), 6.62 (1 H), 7.14 (1H), 7.31 (1H), 7.38 (1H), 7.66 (1H), 7.87 (1H), 7.90 (1H) ppm. 431 مثال N-cyclopropyl-4-{ 8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-[(2-hydroxyphenyl) ٠٠ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide
ف OH OH T, ب or ا لا رين { an SN 0“ 0“ p > N N H oH 0 يتحول 5٠ مجم Av) ميكروجزيء جرامي) N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2- methylpropyl)amino]-6-[(2-methoxyphenyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2- methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 280 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 5,4 مجم VV) 0 من مركب العنوان. (2H), 0.66 (2H), 1.17 (6H), 2.36 (3H), 2.81 (1 H), 0.51 6 :(101150-06) 11 (2H), 4.76 (1H), 6.28 (1H), 6.40 (1H), 6.71-6.89 (3H), 7.30 (1H), 7.76 (1H), 3.17 (2H), 8.11 (1H), 8.16 (1H), 8.29 (1H), 9.90 (1H) ppm. 7.80-7.91 مثال 432 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-2-methoxyphenyl)amino] -8-[(2-hydroxy-2- 0٠ methylpropyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide OH OH or joe ar SN - | HNN { 0 م ب © p F oH نه يتحول ١5١ مجم Sue TY V) روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ١ المحضر طبقا للمثال الوسطي 68 بالتشابه مع المتال 305 باستخدام 4-fluoro-2-methoxy aniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ١7,١ مجم (77) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.51 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (6H), 2.32 (3H), 2.80 (1H), (2H), 3.84 (3H), 4.79 (1H), 6.21 (1H), 6.42 (1H), 6.72 (1H), 6.96 (IH), 7.30 3.15 (1H), 7.76 (1H), 7.82 (1H), 7.91 (1H), 8.01 (1H), 8.10 (1H), 8.27 (1H) ppm. ٠ مثال 433
ا N-cycl opropyl-2-methyl -4-(6-{[3 ~(propan-2-yl)phenyl]amino +-8-[(3,3,3- trifluoropropyl)aminoJimidazo [1,2-b]pyridazin-3 -y)benzamide ع 21 F al F at NH NH or ir بلا Br SN Hn LO > حر 0 0 يتحول Vo مجم )101 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) -2-blpyridazin-3-y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 8 ا المحضر طبقا للمثال الوسطي و بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 3-isopropylaniline لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية YY,A مجم (AY) من مركب العنوان. 'H-NMR (DMSO-d6): 5 0.50 (2H), 0.66 (2H), 1.16 (6H), 2.37 (3H), 2.49-2 88 (4H), 3.49 (2H), 5.84 (1H), 6.79 (1H), 7.19 (1H), 7.23-7.29 (2H), 7.33 (1H), 7.70 (1H), 7.77 (1H), 7.92 (1H), 8.02 (1H), 8.29(1H), 8.88 (IH) ppm. ٠ مثال 434 N-cyclopropyl -4-(6-{[2 ~(hydroxymethy!)phenyl] amino }-§- [(2-hydroxy-2- methylpropyl)amino] imidazo[1,2 -b]pyridazin-3 -yD)-2-methylbenzamide OH OH cr Lr Br SN TT OREN SN و ير نح ب به Vo يتحول VO مجم )11% ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl propyl)amino]imidazof1 »2-blpyridazin-3-yi} -N-cyclopropyl -2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي و6 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام (2-aminophenyl) methanol] لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ١ مجم Y) %( من مركب العنوان.
11 )101150-06(: 6 0.49 (2H), 0.64 (2H), 1.18 (6H), 6 (3H), 2.78 (1H), 3.18 (2H), 4.54 (2H), 4.80 (1H), 5.35 (1H), 5.96 (1 H), 6.46 (1H), 7.03 (1H), 7.24 (2H), 7.36 (1H), 7.77-7.91 (3H), 8.02 (1H), 8.06 (1H), 8.24 (1H) ppm. 435 مثال 4-(6-{[4-(2-aminoethyl)phenyl]amino}-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ~~ © imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yD)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
OH
OH
So 3 يه امسن aN SNM > 7 >
N oH 0 ١ NH, 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl مجم ( 4 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول الم ل ل -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 4-(2-aminoethyl) بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 96a المحضر طبقا للمثال الوسطي ٠ من مركب العنوان. (AVY) مجم ١١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية aniline 11 (DMSO-d6): 6 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.18 (6H), 2.38 (3H), 2.59-2.65 (2H), 2.74-2.85 (3H), 3.15 (2H), 4.82 (1H), 5.88 (1H), 6.51 (1H), 7.10 2H), 7.34 (1H), 7.58 (2H), 7.76 (1H), 7.84 (1H), 8.12 (1H), 8.32 (1 H), 8.87 (1H) ppm. 436 Jia ١٠
N-cyclopropyl-4-{6-[(6-fluoropyridin-3 -yhoxy]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide ب F
X a
NH NH or cr ar SN - اررض أ > > حر حلم آم oN F oN 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) ١ 5( مجم ٠٠١ يتحول propyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ٠٠
م المحضر طبقا للمثال الوسطي و47 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 6-fluoropyridin-3-o] لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية A ¢ مجم )77 من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO0-d6): = 0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.13 (3H), 2.60-2.80 (3H), 3.61 (2H), 6.19 (IH), 7.17 (IH), 2 (1H), 7.60 (1 H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 7.93 (1H), (1H), 8.22 (1H), 8.26 (IH) ppm. © 8.04 مثال 437 N-cyclopropyl-4- {6-(2-11 uoro-4-methoxyphenoxy)-§- [(3,3,3 “trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2 -b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzam; de F gf 2 5 NH NH or cr اررض م Br SN p 0 > N 0 0 1 0 Ye يتحول 500 مجم ) 4 ميك روجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoro propyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl -2-methy] benzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام 2-fluoro-4-methoxy phenol لإعطا ء بعد تطور التفاعل والتنقية ٠86 مجم ) ١ 08 من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.46 (2H), 0.64 (2H), 2.08 (3H), 2.60-2.80 (3H), 3.60 (2H), 3.78 (3H), 6.16 (1H), 6.84 (1H), 7.06 (1H), 7.15 (1H), 7.33 (1H), 7.61 (IH), ٠ (2H), 7.94 (1H), 8.21 (1H) ppm. 7.67-7.74 مثال 438 N-cyclopropyl-4- {6-2-1 uoro-4-methoxyphenoxy)- 8-[(3,3,3 -trifluoropropylamino imidazo[1,2- blpyridazin-3 -yl} benzamide FJ FF م 1 F~ NH NH or or Br SN 7 > 0 SN 7 LO, » N Y. 0 0 1 0
4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoro مجم ) 4 ميكروجزيء جرامي) 50٠0 يتحول المحضر طبقا propyl)amino]imidazol[1 ,2-b]pyridazin-3-y1}-N-cyclopropylbenzamide لإعطاء 2-fluoro-4-methoxyphenol للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام بعد تطور التفاعل والتنقية 719 مجم (747) من مركب العنوان. "H-NMR (DMSO-d6): 6 = 0.53 (2H), 0.66 (2H), 2.69 (2H), 2.79 (1H), 3.60 (2H), © 3.81 (3H), 6.17 (1H), 6.85 (1H), 7.08 (1H), 7.34 (1H), 7.65 (2H), 7.74 (1H), 7.89 (2H), 8.01 (1H), 8.40 (1H) ppm. 4388 المثال الوسطي 4-{6-bromo-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N- cyclopropylbenzamide ٠
F
F a
E at NH
NH oy oy Br NN
Br Sf حر يب 6-bromo-3-iodo-N-(3,3,3-trifluoro جم (40, مللي جزيء جرامي) ٠,5٠ يتحول المحضر طبقا للمثال الوسطي 2470 بالتشابه 0111201 .2-b]pyridazin-8-amine لإعطاء [4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid باستخدام 1a مع المثال الوسطي من مركب العنوان. (X10) بعد تطور التفاعل والتنقية 5 جم Vo 439 مثال N-cyclopropyl-2 -methyl-4-{6-(pyridin-3 -ylamino)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}benzamide
F pF 2 “\
NH N H
ZN=N 27 لالب LX { ST 1 0 حر dp o” o” N
ف يتحول VO مجم ( 1 ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminojimidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام pyridin-3-amine لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 15,8 مجم (719) من مركب العنوان. 'H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.38 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), © (2H), 5.84 (1H), 7.29 (1H), 7.34 (1H), 7.38 (1H), 7.79 (1H), 7.80 (1H), 8.06 3.51 (1H), 8.10-8.16 (2H), 8.32 (1H), 8.80 (1H), 9.18 (1H) ppm. مثال 440 N-cyclopropyl-4-{6-[(6-fluoropyridin-3 -yl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide ٠ NH NH or or ب aS 7 — an SN ON Sr Bh 0H 0H يتحول VO مجم ( ٠ ميكروجزيء جرامي) 4-{6-bromo-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) aminoJimidazol[1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقا للمثال الوسطي 2478 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام 6-fluoropyridin-3-amine Vo لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية Yo,0 مجم (770) من مركب العنوان. (DMSO-d6): 6 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.37 (3H), 2.68 (2H), 2.81 (1H), 11-1 (2H), 5.80 (1H), 7.12 (1H), 7.34 (1H), 7.39 (1 H), 7.76-7.80 (2H), 8.00 (1H), 3.50 (1H), 8.31 (1H), 8.51 (1H), 9.21 (1H) ppm. 8.16 مثال 441 N-cyclopropyl-4-{6-[2-hydroxy-3-(propan-2-yl)phenoxy]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) Ye aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide
EVA
FJ 2 ام ا
NH NH or cy اررض و { سو 0 HO 0 حر 0 حر يه 0
N-cyclopropyl-4-{6-[2-methoxy-3- مجم ( 01 ميكروجزيء جرامي) YY يتحول (propan-2-yl)phenoxy]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3- المحضر طبقا للمثال 418 بالتشابه مع المثال 280 لإعطاء بعد yl}-2-methylbenzamide من مركب العنوان. 0 Y °) مجم AY تطور التفاعل والتنقية 5 "H-NMR (DMSO-d6): 5 = 0.46 (2H), 0.62 (2H), 1.07 (6H), 2.05 (3H), 2.69 (2H), 2.75 (1H), 3.04 (1H), 3.60 (2H), 6.14 (1H), 6.76 (1H), 6.82 (1H), 7.03-7.09 (2H), 7.56 (1H), 7.62 (1H), 7.77 (1H), 7.93 (1H), 8.19 (1H), 9.37 (1H) ppm. 442 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3 -hydroxyphenyl)amino]-8-[(3,3 ,3-trifluoropropyl) ٠ . aminojimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzamide
F ef ام NH NH x cr بام ضبن و بلا رين 0 حر JO p
F oN F oN
N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3- ميكروجزيء جرامي) 7١ ) مجم TY يتحول methoxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3- المحضر طبقا للمثال 422 بالتشابه مع المثال 280 لإعطاء بعد yl}-2-methylbenzamide Vo من مركب العنوان. (% Y v) تطور التفاعل والتنقية ل مجم "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 2.36 (3H), 2.67 (2H), 2.81 (1H), 3.47 (2H), 5.78 (1H), 7.00 (1H), 7.05 (1H), 7.20-7.27 (2H), 7.33 (1H), 7.78 (1H), 7.87 (1H), 8.06 (1H), 8.28 (1H), 8.79 (1H), 9.71 (1H) ppm. 443 مثال ٠
N-cyclopropyl-4-{6-[(5-hydroxy-2 -methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2 -methylbenzamide
FS FS
ا ام
NH NH
Lr or لاير 7 — an SNE
OOD. 0 در يآ oN
N-cyclopropyl-4-{6-[(5-methoxy-2- مجم ( 4 ميك روجزيء جرامي) ٠١,© يتحول methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3- ٠ المحضر طبقا للمثال 430 بالتشابه مع المثال 280 لإعطاء بعد v1) -2-methylbenzamide من مركب العنوان. (XY 0) تطور التفاعل والتنقية ¥ مجم "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.47 (2H), 0.64 (2H), 2.11 (3H), 2.24 (3H), 2.69 (2H), 2.77 (1H), 3.48 (2H), 5.94 (1H), 6.42 (1H), 6.95 (1H), 7.10 (1H), 7.16 (1H), 7.20 (1H), 7.65-7.95 (3H), 8.01 (1H), 8.21 (1H), 9.06 (1H) ppm. 444 مثال. N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro-4-methoxyphenoxy)-8- [(tetrahydro-2H-pyran-4- ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}benzamide 0 0 3 ل و cr هد Br Sn 1 0 لمر {
F
حر QI 0 N 0 0 N 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H-pyran- ميكروجزيء جرامي) ٠٠ ( يتحول 500 مجم Vo المحضر 4-ylmethyl)amino]imidazo [1.,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropylbenzamide لإعطاء بعد 2-fluoro-4-methoxyphenol طبقا للمثال م444 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام مجم )108( من مركب العنوان. Yo dally تطور التفاعل
٠ "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.53 (2H), 0.66 (2H), 1.22 (2H), 1.62 (2H), 1.94 (1H), 2.80 (1H), 3.17-3.32 (4H), 3.81 (3H), 3.84 (2H), 6.12 (1H), 6.84 (1H), 7.07 (1H), 7:34 (IH), 7.64 (2H), 7.74 (1H), 7.89 (2H), 7.98 (1H), 8.39 (1H) ppm. 4448 المثال الوسطي #{6-bromo-$:{(etrahydro-2H-pyran-4-yimethy معدة تسر متسعلا ,2-blpyridazin-3- © yl} -N-cyclopropylbenzamide 0 رب " ~ =N
NH ب جا Ns سخ Br N”
Br Sf > 7 6-bromo-3-iodo-N-(tetrahydro-2H- مللي جزيء جرامي) YY ©) جم ٠,٠١ يتحول 11210-4-71016رط المحضر لبقا للمثال الوسطي 1121 »2-b]pyridazin-8-amine [4- بالتشابه مع المثال الوسطي 18 باستخدام 4445 ٠ ٠.٠ لإعطأ ء بعد تطور: التفاعل والتنقية (cyelopropylcarbamoyl)phenyl تووم[ acid جم (7/85) من مركب العنوان. 4445 المثال الوسطي 6-bromo-3 -iodo-N-(tetrahydro -2H-pyran-4-ylmethyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-§8- amine Yo 0
Br ¢ or NH يد Br Sf or
Br Shy 6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1 ,2-0[ يتحول ؟ جم (* 4 مللي جزيء جرامي) باستخدام 1b المحضر طبقا للمثال الوسطي 96 بالتشابه مع المثال الوسطي pyridazine جم VAY ء بعد تطور التفاعل والتنقية Use | ~(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanamine من مركب العنوان. (TAY) ٠ 445 مثال iy
N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro -4-methoxyphenoxy)-8-[(tetrahydro -2H-pyran-4- ylmethyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide 0 0 3 H 2 H cr cr a Sy امرض F حر © 2, بو 0 يه 4-{6-bromo-8-[(tetrahydro-2H-pyran- يتحول 5080 مجم ( 1 ميكروجزيء جرامي) 4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methyl ٠ 2-fluoro- المحضر طبقا للمثال الوسطي 58 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام benzamide مجم )£710( من مركب العنوان. Yao لإعطا ء بعد تطور التفاعل والتنقية 4-methoxyphenol 'H-NMR (DMSO-d6): & = 0.46 (2H), 0.63 (2H), 1.22 (2H), 1.62 (2H), 1.95 (1H), 2.08 (3H), 2.77 (1H), 3.19-3.27 (4H), 3.77 (3H), 3.83 (2H), 6.12 (1H), 6.83 (1H), 7.05 (1H), 7.14 (1H), 7.33 (1H), 7.61 (1H), 7.67-7.74 (2H), 7.91 (IH), 8.21 (1H) ٠ ppm. 4458 المثال الوسطي 4-{6-bromo-8- [(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)amino]imidazo| 1,2-b]pyridazin-3- yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 0 0 . لا Lv — or ry Br” يي Br Sf > 0 N Yo 6-bromo-3-iodo-N-(tetrahydro-2H- جم (7,17 مللي جزيء جرامي) ٠,58 يتحول المحضر طبقا للمثال الوسطي pyran-4-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5- بالتشابه مع المثال الوسطي 8 باستخدام 446 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide من مركب العنوان. (FeV) جم ٠,١ v.
446 مثال N-cyclopropyl-4- {8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl)amino] -6-[(3 -hydroxyphenyl) aminoJimidazol 1 ,2-b]pyridazin-3 -¥1}-2-methylbenzamide
OH OH
Lr Lr
Hn SN — Hn Sy 0 م OO, oN oN
N-cyclopropyl-4- {8-[(2-hydroxy-2- ميكروجزيء جرامي) Tr) مجم ١ يتحول 8 methylpropyl)amino] -6-[(3 -methoxyphenyl)amino Jimidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2- المحضر طبقا للمثال 403 بالتشابه مع المثال 280 لإعطا ء بعد تطور methylbenzamide مجم ) )71( من مركب العنوان. 9,1١8 التفاعل والتنقية 1 (DMSO-d6): § = 0.50 (2H), 0.65 (2H), 1.18 (6H), 2.37 (3H), 2.81 (1H), 3.14 (2H), 4.81 (1H), 5.88 (1H), 6.33 (1H), 6.49 (1H), 6.94 (1H), 7.03 (IH), 7.23 ٠ (1H), 7.32 (1H), 7.77 (1H), 7.89 (1 H), 8.12 (1H), 8.29 (1H), 8.77 (1H), 9.25 (1H) ppm. 447 مثال N-cyclopropyl-4- {6-[(3 A-difluorophenyl)amino] -8- [(4.4,4-trifluorobutyl)amino] imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide مد 1 3
NH NH or Lr بر ااا ع SN 0
FY
No BS 4-{6-bromo-8-[(4.4.4-trifluorobuty1) ميكروجزيء جرامي) 151١( مجم Vo يتحول المحضر aminoJimidazol | ,2-b]pyridazin-3 -yl} "N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ay لإعطاء 3.4-difluoroaniline طبقا للمثال الوسطي بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (XV) بعد تطور التفاعل والتنقية 1,7 مجم "H-NMR (DMSO0-d6): 6 = 0.51 (2H), 0.66 (2H), 1.86 (2H), 2.26-2.43 (2H), 2.36 (3H). 2.81 (1H), 3.32-3.38 (2H), 5.75 (1H), 7.20-7.39 (4H), 7.75 (1H), 7.81 (1H), 7.90 (1H), 7.99 (1H), 8.28 (1H), 9.14 (IH)yppm. © 4478 المثال الوسطي 4-{6-bromo-8- [(4,4,4-trifluorobutyl)aminoJimidazo [1,2-b]pyridazin-3-y1}-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide
FF
0 5
NH
Noo
NH Br SnN {
ZN =N
LE
"1 0 6-bromo-3-i0do-N-(4,4,4-trifluoro جزيء جرامي) se 4,00 ) جم 5,7١ يتحول Ye المحضر طبقا للمثال الوسطي 4470 بالتشابه مع butyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2- باستخدام 1a المثال الوسطي من (Zo ) مجم 7,7١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية dioxaborolan-2-yl)benzamide مركب العنوان. 4476 المثال الوسطي ١ 6-bromo-3 -i0do-N-(4,4,4-trifluorobutyl)imidazo| 1,2-b]pyridazin-8-amine
FOF
Br
Z~N=N
Sz Ny NH
Br d \ 2 N , ~
LT
I
6,8-dibromo-3-iodoimidazo[1,2-b] مللي جزيء جرامي) LAY) يتحول 7,96 جم باستخدام 1b المحضر طبقا للمثال الوسطي 60 بالتشابه مع المثال الوسطي pyridazine
من (AVE ( مجم VEY لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية 4,4 4-trifluorobutan-1-amine مركب العنوان. 448 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoro-2 -methylphenyl)amino]-8- [(4,4,4-trifluorobutyl) aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide ٠
FF راع 5 5 وي or ar SN 7 _— an Sh وب 2 0 0 0 0 4-{6-bromo-8-[(4,4,4-trifluorobutyl) ميكروجزيء جرامي) V0) ) مجم Vo يتحول المحضر aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
S-fluoro-2-methylaniline طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. (IVY) مجم ٠8 Bally لإعطاء بعد تطور التفاعل ٠ "H-NMR (CDCls): 6 = 0.63 (2H), 0.89 (2H), 2.00 (2H), 2.20-2.33 (2H), 2.30 (3H), 2.50 (3H), 2.92 (1H), 3.39 (2H), 5.62 (1H), 5.77 (1H), 5.92 (1H), 6.02 (IH), 6.70 (1H), 7.14 (1H), 7.40 (1H), 7.65 (1H), 7.76 (IH), 7.84 (1H), 7.87 (1H) ppm. 449 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)sulfany1]-8-[(4.4.4-trifluorobuty1) Vo aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide لع اع 3 5 “4 - يط ا "ْ io 4-{6-bromo-8-[(4,4,4-trifluorobutyl) مجم )101 ميكروجزيء جرامي) Vo يتحول المحضر 0 011 ,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-fluoro-5-methylbenzene طبقا للمثال الوسطي 7 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية ,£4 مجم )£00( من مركب العنوان. thiol "H-NMR (CDCl3): 8 = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 1.97 (2H), 2.23 (2H), 2.36 (BH),241 ٠ (3H), 2.92 (1H), 3.38 (2H), 5.79 (1H), 5.87 (1H), 5.91 (1 H), 6.96 (1H), 7.17-7.29 (3H), 7.66 (1H), 7.69 (1H), 7.72 (1H) ppm. 450 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(2,3-difluorophenyl)amino]-8- [(4,4,4-trifluorobutyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide ٠ rr FF 5, \,
Jou or
BSN 7 جو an SN 4
F
2 ا" 0 "1 0 4-{6-bromo-8-[(4,4,4-trifluorobutyl) ميكروجزيء جرامي) ١١١ ( مجم VO يتحول المحضر amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide لإعطاء 2,3-difluoroaniline طبقا للمثال الوسطي 2 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم (717) من مركب العنوان. ٠,7 بعد تطور التفاعل والتنقية ٠ 11-115 (CDCL): 8-3 (2H), 0.90 (2H), 2.03 (2H), 2.28 (2H), 2.52 (3H), 2.93 (1H), 3.43 (2H), 5.64 (1H), 5.75 (1H), 5.91 (1H), 6.40 (1H), 6.81 (1H), 7.03 (1H), 7.40 (1H), 7.66 (1H), 7.78 (1H), 7.98 (1H), 8.07 (1H) ppm. 451 مثال 4- {6-[(5-chloro-2-methylphenyl)amino]-8-[(4,4,4-trifluorobutyl)amino]imidazo Ye [1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide tT C
NH NH
Lr or بجلا رع — in SN
J
" 0 ا" 0 4-{6-bromo-8-[(4,4,4-trifluorobutyl) ميك روجزيء جرامي) 5١ ( مجم VO يتحول المحضر 2 -b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl -2-methylbenzamide 5-chloro-2-methylaniline طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام مجم )€ )7( من مركب العنوان. ١7,7 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتتقية © 1 (CDCl): 6 = 0.61 (2H), 0.88 (2H), 1.99 (2H), 2.17-2.38 (2H), 2.29 (3H), 2.48 (3H), 2.92 (1H), 3.38 (2H), 5.60 (1H), 5.73 (1 H), 5.90 (1H), 5.98 (1H), 6.99 (1H), 7.13 (1H), 7.43 (1H), 7.65 (1H), 7.76 (1H), 7.91 (1H), 7.93 (1H) ppm. 452 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(3 -fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(4,4,4-trifluorobutyl)amino] Ye imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide ق FOF
NH SL
& 5 0 -_— لاضن 1 1 4-{6-bromo-8-[(4,4,4-trifluorobutyl) مجم )101 ميكروجزيء جرامي) VO يتحول المحضر aminolimidazof1,2-b]pyridazin-3 -y1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 3-fluoro-5-methylphenol طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام ٠ مجم (777) من مركب العنوان. YY,Y لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية
ف "H-NMR (CDCl3): 6 = 0.60 (2H), 0.88 (2H), 2.04 (2H), 2.28 (2H), 2.34 (3H), 2.37 (3H), 2.90 (1H), 3.46 (2H), 5.81-5.89 (3H), 6.77-6.87 (3H), 7.27 (1H), 7.66 (1H), (1H), 7.77 (1H) ppm. 7.73 مثال 453 6-(cyclopentylamino)-8-[(3 ,3,3 “trifluoropropyl)aminoJimidazof 1,2-blpyridazin- © {-4 3-yl} -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide LS ol N™ 0 NH or cr, 7 لالس م 7 ne SN oh - ا ا إلى محلول من 0 مجم 7 VO ميكروجزيء جرامي) tert-butyl {6-(cyclopentyl amino)-3-[4 ~(cyclopropyl carbamoyl)-3 -methylphenyl]imidazo [1,2-b]pyridazin- 8-yl} (3.3.3-trifluoropropyl)carbamate ٠١ المحضر طبقا للمثال الوسطي 4538 في ١ ملليلتر dichloromethane يضاف ١77 ميكرولتر trifluoroacetic acid ويقلب الخليط لمدة ساعتين عند 77*مئوية. يصب الخليط في ماء ويستخلص مع dichloromethane يغسل الطور العضوي مع محلول sodium hydrogencarbonate ويجفف فوق sodium sulfate بعد الترشيح وإزالة المذيب تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي لإعطاء ال ال ١ من مركب العنوان. "H-NMR (DMS0-d6): 8 = 0.50 (2H), 0.64 (2H), 1.44-1.72 (6H), 1.90-2.05 (2H), (3H), 2.62 (2H), 2.79 (1H), 3.41 (2H), 3.99 (1 H), 5.57 (1H), 6.43 (1 H), 6.92 2.34 (1H), 7.30 (1H), 7.73 (1H), 7.98 (1H), 8.17 (1H), 8.24 (1H) ppm. المثال الوسطي 4538 6-(cyclopentylamino)-8-[(3 ,3,3 -trifluoropropyl)amino Jimidazof 1,2-b]pyridazin- ٠ {-4 3-y1}-N-cycl opropyl-2-methylbenzamide
YA
F
F
LE
2 oK No
So مخ > سخ —_— HN SyN
HN Ny A 6 tert-butyl [6-(cyclopentylamino).3. جرامي) £539 Sw Yo. ) مجم ٠5 يتحول المحضر طبقًا iodoimidazof] Olpuridazin-8-3113.3,3-tfluoropropy hearbamge [4-(eyclopropylcarbamoy1). للمثال الوسطي 453 بالتشابه مع المثال الوسطي 14 باستخدام مجم )© 1) من ٠١ لإعطا ء بعد تطور التفاعل والتنقية 3-methylphenylJboronic acid © مركب العنوان. 453b المثال الوسطي tert-butyl [6-(eyclopentylamino)-3-iodoimigago 1 -2-blpyridazin-8-yl)(3 3 3 - trif] uoropropyl)carbamate
FS FE
“N ب ام ب ماين من on -- A
HN Sy? HN Sf
O oO tert-butyl [6-(cyclopentylamino) ميك روجزيء جرامي) ٠ 5( مجم VAY يتحول ميم يوتري زاوم ممه مسال 85116333 سمل ةحمل 2 ال المحضر طبقا للمثال مجم VEY الوسطي ج453 بالتشابه مع المثال الوسطي م96 لإعطا ء بعد تطور التفاعل والتنقية من مركب العنوان. )75( 4538 المثال الوسطي ve tert-butyl] [6~(cyclopenty] amino)imidazo [1 -2-bpyridazin-8-y1}(3 ,3,3 -trifluoropropy) carbamate
£19 F F kK با Su وان 0 “N سخ تا 2 N HN SA مخ Br SN? A يتحول ٠ مجم ) 4 ميك روجزيء جرامي) [2-0, tert-buty] (6-bromoimidazof} PYRdazin$-y1)(3,3 3trifluoropropy carbamate المحضر طبقا المثال الوسطي 4530 بالتشابه مع المثال الوسطي 5 باستخدام cyclopentanamine لإعطاء بعد تطور التفاعل ia, ٠ م.؟ مجم )7140( من مركب العنوان. المثال الوسطي 4530 tert-butyl (6-bromoimidazof I -2-blpyridazin-8-y1(3 3 3 “trifluoropropyl)carbamate ير FS FF “N 0 م مخض هه NH Br SN? Br Syd إلى محلول من V,AA جم ٠ A) مللي جزيء جرامي) 6-bromo-N-(3,3 3-trifluore propylimidazofy 2-blpyridazin-8-amine +. المحضر يلبقا للمثال الوسطي 4538 في ١! ملليلتر tetrahydrofuran يضاف 1,17 جم ١6,1 «di-tert-buty] dicarbonate مجم NN- dimethylpyridin-4-amine ويسخن الخليط لمدة a3 Clie Ll © **مئوية. يضاف ethyl acetate ويغسل الطور العضوي مع محلول hydrogencarbonate مشبع ويجفف فوق sodium sulfate بعد الترشيح وإزالة المذيب تتقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي Yo لإعطاء 7,٠ جم )¥ (ZA من مركب العتوان. المثال الوسطي 4538 6-bromo-N-(3 3,3 “trifluoropropyl)imidazof 1 2-b]pyridazin-8-amine F F Br F 9 ZN=N » LT | A ايد Br يتحول © جم (1 ٠ مللي جزيء جرامي) 6.8-dibromoimidazo[1,2-bjpyridazine vy. المحضر طبقا للمثال الوسطي 60 بالتشابه مع المثال الوسطي 1p باستخدام 3,3,3-trifluoro propan-1 -amine لإعطا ء بعد تطور التفا عل والتنقية ٠ جم ) 4 ) من مركب العنوان.
"٠ 454 مثال N-cyclopropyl-4-{6-[(3 -hydroxy-2-methylphenyl)amino] -8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) aminoJimidazo|1 .2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide
FJ FJ
م م
NH NH
ب ب بلا يربو يه لابين
JO JO
" 0 "1 0
N-cyclopropyl-4-{6-[(3-methoxy-2- ميكروجزيء جرامي) Y1) مجم ١4,١ يتحول ° methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)aminoJimidazo [1,2-b]pyridazin-3- المحضر طبقا للمثال 426 بالتشابه مع المثال 280 لإعطاء بعد yI}-2-methylbenzamide تطور التفاعل والتنقية 5:1 جم (7277) من مركب العنوان. 'H-NMR (DMSO-d6): § =0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.04 (3H), 2.23 (3H), 2.60-2.82 (3H), 3.48 (2H), 5.94 (1H), 6.58 (1H), 6.95 (1H), 7.06-7.29 (3H), 7.79 (1H), 7.81 ٠ (1H), 7.93 (1H), 8.03 (1H), 8.22 (1H), 9.24 (1H) ppm. 455 مثال 4-{6-(cyclopentyloxy)-8- [(3,3,3 -trifluoropropyl)aminoJimidazo [1,2-b]pyridazin-3- y1}-N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide
F
F
8 \ ا NH =N ال or or هد 0 °N 0 St 2 6. HN 0
A 3 Oo 6-(cyclopentyloxy)-3-iodo-N-(3,3,3- ميكروجزيء جرامي) VY) مجم YY يتحول المحضر طبقا للمثال 4558 بالتشابه trifluoropropyl)imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-8-amine [4-(cyclopropylcarbamoy1)-3-methylphenyl]boronic acid مع المثال 18 باستخدام لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 4 جم (741) من مركب العنوان.
'H-NMR (CDCL): 8-5 (2H), 0.91 (2H), 1.50-1.73 (6H), 1.84 (2H), 2.40 (2H), 2.48 (3H), 2.94 (1 H), 4.08 (2H), 4.82 (1H), 5.26 (1H), 5.93 (1H), 7.10 (1H), 7.13 (1H), 7.40 (1H), 7.45 (1H), 7.64 (1H) ppm. 4558 المثال الوسطي 5-)67610 1000-3 -1640-1-)3 3,3110060 وعم نسازانوم 1 2-bjpridagin.s. 0 amine iN FS
F a م NH NH
ZN =N — ZN =N or or 2 N 2 N 0 6-(cyclopentyloxy)-N-(3,3,3-trifluoro ميكروجزيء جرامي) ITE) يتحول 47 مجم 01م المحضر طبقا للمثال 4555 بالتشابه مع المثال ,2-b]pyridazin-8-amine من مركب العنوان. (Zo 1) مجم ry لإعطاء يعد تطور التفاعل والتنقية 960 Ye 4555 المثال الوسطي 6-(cyclopentyloxy)-N-(3 ,3,3 -trifluoropropyl)imidazof 1 2-b]pyridazin-8-amine rh ير 21 “N 0 ام N Xo NH =z =N لابب 22 إل 0 ew tert-butyl [6-(cyclopentyl أقصى 4 ميك روجزيء جرامي) a) مجم YY يتحول المحضر طبقا oxy)imidazo[1 -2-blpyridazin-8-y1}(3,3,3-trifluoropropyl)carbamate Vo من 0 VY) مجم £Y للمثال 4556 بالتشابه مع المثال 453 لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية مركب العنوان. المثال الوسطي م455 tert-butyl [6-(cyclopentyloxy)imidazo[ 1 ,2-0[017102210-8-3 ,3,3 -trifluoropropy!) carbamate ٠
F
F
21 4ب م بر “N 0 ملسن N Ao هس or
Joy 0 SN?
Br SN? 2 tert-butyl (6-bromoimidazof ,2-b] مجم ) 4 ميك روجزيء جرامي) TY) يتحول المحضر طبقا للمثال 4530 بالتشابه مع PyTidazin-8-y1)3.3.3-trifluoropropyljcarbamate مجم من مركب العنوان 1١١ لإعطا ء بعد تطور التفاعل cyclopentano] المثال 51 باستخدام -carbanate الذي يحتوي على مادة بادئة ومنتجات تتشق فيها 456 مثال N-cyclopropy -4-{6-[(5 -hydroxy-2 “methylphenyl)amino) -8-[(3,3,3-trifl uoropropyl) amino limidazg [1 -2-b]pyridazin-3 -yl}-2 -methylbenzamjde
F F
2 2
NH NH or or
HN SN يه HN كاير 0 0: 1 0 1 0
N-eyelopropyl-4-{6.-[(5-methoxy.-o. جرامي) seeing مجم ) 19 ميك ٠0 يتحول ٠١ methylphenyl)amino| -8-[(3,3,3-trifl Horopropyl)aminoJimidazoy 1 »2-blpyridazin-3. الوم المحضر طبقا للمثال 430 بالتشابه مع المثال 280 لإعطاء بعد -2-methylbenzamide . من مركب العنوان 2 ١ A) تطور التفاعل والتنقية مجم "H-NMR (DMSO0-d6): § = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.21 (3H), 2.24 (3H), 2.60-2.83 (3H), 3.48 (2H), 5.94 (1 H), 6.42 (1H), 6.95 (IH), 7.10 (1H), 7.16 (IH), 7.20 (1H), ٠ 7.79-7.90 (3H), 8.01 (1H), 8.21 (1H), 9.06 (1H) ppm. 457 مثال N-cyclopropy] -4-{6-[(4-11 uoro-2 ethoxyphenyl)amino}-8-[(4,4 4.rifruor butyl) aminoJimidazg [1,2- blpyridazin-3 -yl}-2 “methylbenzamide
NH NH or or
Br SnN { > HN لعي 2 ان 0 F 0 4-{6-bromo-8-[(4,4 4-trifluorobuty1) ميكروجزيء جرامي) TY) مجم YOu يتحول المحضر amino)imidazo[1,2 -b]pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzami de 4-fluoro-2-methoxyaniline طبقا للمثال الوسطي 8 بالتشابه مع المثال 305 باستخدام من مركب العنوان. “8 Y £) مجم 3 Y, ١ لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية © "H-NMR (CDCl3): 6 =0.65 (2H), 0.91 (2H), 2.02 (2H), 2.28 (2H), 2.54 (3H), 2.94 (1H), 3.42 (2H), 3.92 (3H), 5.58 (1H), 5.66 (1H), 5.93 (1H), 6.63-6.71 (3H), 7.41 (1H), 7.63 (1H), 7.81 (1H), 8.01 (1H), 8.28 (IH) ppm. 458 مثال N-cyclopropyl-4- {6-[2-fuoro-3-(methylsulfanyl)phenoxy]-8-[(2-hydroxy-2- Ye methylpropyl)aminoJimidazo [1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide
OH OH or or
BSN . 0” SN
F i ا" © "| 0 4-{6-bromo-8-[(2-hydroxy-2-methyl يتحول ¥ جم ( 7 مللي جزيء جرامي) propyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -Y1}-N-cyclopropyl -2-methylbenzamide 2,3-difluorophenol للمثال الوسطي 966 بالتشابه مع المثال 51 باستخدام la, المحضر ١ (FEY) لإعطاء بعد تطور التفاعل والتنقية 5,1 مجم )700%( من مركب العنوان و4773 مجم .92 من مركب العنوان الموصوف في المثال iv "H-NMR (DMSO-d6): § = 0.50 (2H), 0.67 (2H), 1.21 (6H), 2.14 (3H), 2.52 (3H), 2.80 (1H), 3.33 (2H), 4.78 (1 H), 6.27 (1H), 7.05 (1 H), 7.17 (1H), 7.26 (1H), 7.28- 7.34 (2H), 7.64 (1H), 7.70 (1H), 7.95 (1 H), 8.23 (1 H) ppm. 459 مثال لصفام 5.133.101 وو fimigae .2-blpyridazin-3- o yl} -2-methyl-N-( 1 “methylcyclopropyl)benzamide
F
F 1 5
F
"
NH oF
ZN=N, XN ب ry د 07 “لم 0 0
F a
Ho 0 NCA ميكروجزيء جرامي) YY ( مجم ٠# خليط مشتمل على Levy يقلب طوال الليل عند 4-{6-(3 -fluorophenoxy)-8-[(3 ,3,3 -trifluoropropyl) amino] imidazo|1 ,2-b] pyridazin- 1- للمثال الوسطي ,450( 9¢,¥ مجم Gul, المحضر 3-yI}-2-methylbenzojc acid ٠
N-[(dimethylamino)(3H-[1 2,3] مجم 1 ‘Cyanocyclopropanaminium chloride triazolo[4,5-b] pyridin-3 “Yloxy)methylene]-N-methy] methan aminjum
N,N- و5 ملليلتر N.N-dimethylpyridin-4-amine مجم 1 hexafluorophosphate يزال المذيب وتتقى المادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي -dimethylformamide مجم )47%( من مركب العنوان £0 slhey ١
IH-NMR (DMSO-d6): § -1 1 (2H), 1.50 (2H), 2.16 (3H), 2.68 (2H), 3.60 (2H), 6.14 (1H), 7.14 (2H), 7.25 (2H), 7.49 (1H), 7.67-7.76 (2H), 7.81 (1 H), 7.97 (1h), 9.09 (1H) ppm. 459, المثال الوسطي 4-{6-(3-11 uorophenoxy)- 8-[(3,3,3 “trifluoropropyl)amino imidaze [1,2-b]pyri dazin-3- ve yl} -2-methylbenzoic acid
١
F
2 : F
NH
An NH : 5 2 07 N — < Nf رخو F H 0
N F
0 A o? "OH £00) ساعات خليط مشتمل على 771,8 مجم ٠ لمدة Life) Yo يسخن عند
N-cyclopropyl-4- {6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3 3. ميك روجزيء جرامي) المحضر trifluoropropyl)aminoJimidazof 1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2 -methylbenzamide المترسبة sald) تزال cele يضاف -hydrobromic acid ملليلتر V, VY 5 80 لمثال GL ه مجم )778( من مركب العنوان vs, بالترشيح وتتقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطا 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3.3- AY المحتوي على حوالي . trifluoropropyl)aminoJimidazo [1,2-b] pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzami de 460 مثال 4- {6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3.3,3 -trifluoropropylaminoimidazof | ,2-b] pyridazin-3- ٠ y1}-N-(1 -methoxycyclopropyl)-2-methylbenzam; de
F
FS N
F at 0 : Lx لا >< بخ
S NS وإ 07 °N 0 5 0 5
F HNO
0
HO oN 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8- [(3,3,3- ميك روجزيء جرامي) YY) مجم ٠0 يتحول المحضر trifluoropropyl)aminoJimidazof 1 2-bpyridazin-3-y| $-2-methylbenzoic acid 459 Jb طبقًا للمثال الوسطي ,450 بطريقة مشابهة ١ ٠١١١7 ليعطي بعد التفاعل والتنقية 1 -methoxycyclopropanaminium chloride باستخدام من مركب العنوان. (ZA) مجم
1H-NMR (DMS0-d6): §=0.84 (2H), 0.97 (2H), 2.15 (3H), 2.68 (2H), 3.24 (3H), 3.60 (2H), 6.13 (1H), 7.09-7.16 (2H), 7.21 (1H), 7.25 (1H), 7.49 (1H), 7.67 (1H), 7.71 (1H), 7.78 (1H), 7.94 (1H), 9.04 (1H) ppm. 461 مثال 4-{6-(3 -fluorophenoxy)-8-[(3 ,3,3 -trifluoropropyl)amino Jimidazo[ 1,2-b] pyridazin-3- هه yl} -2-methyl-N-(1 -methylcyclopropyl)benzamide
F
3 ام “\ NH NH ANN oF or ss No —_— 07 م م يخو ْ 'ّ
F
0 HN 0
HO A
4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3- ميكروجزيء جرامي) VV) مجم ٠0 يتحول المحضر trifluoropropyl)aminoJimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzoic acid طبقًا للمثال الوسطي 450 بطريقة مشابهة لمثال 459 باستخدام ٠ 0 q A) مجم VY ليعطي بعد التفاعل والتتقية 1 -methoxycyclopropanaminium chloride من مركب العنوان.
IH-NMR (CDCI3): 8-4 (2H), 0.85 (2H), 1.51 (3H), 2.31 (3H), 2.58 (2H), 3.68 (2H), 5.89 (1H), 5.99 (1 H), 6.07 (1H), 6.94-7.09 (3H), 7.23 (1H), 7.39 (1H), 7.61 (1H), 7.73 (2H) ppm. Yo 462 مثال 3-(3-amino-1H-indazol -6-y1)-6-(3 -fluorophenoxy) -N-(3,3,3-trifl uoropropyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-8 -amine
F
F.J
FS F
A au
NH HO. .OH 2 oy
LL or + > + HN-NH, —— F 0 ١ 1 م F 0 °N ع Br Ii N N= NH,
7ف يتحول £Y مجم ٠٠١( ميكروجزيء جرامي) 3-bromo-6-(3-fluorophenoxy)-N-(3,3,3- ,2-b]pyridazin-8-amine 101101010010112 المحضر طبقًا JE الوسطي "462 بطريقة مشابهة لمثال 101 باستخدام 4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid لإعطاء -2 fluoro-4-[6-(3 -fluoro-phenoxy)-8-(3 ,3,3 -trifluoro-propylamino)-imidazof 1,2- م blpyridazin-3-yl]-benzonitrile . يضاف ١7 ميكرولتر V) مللي جزيء جرامي) hydrazine hydrate ويسخن الخليط عند 360A طوال الليل. بعد التفاعل والتنقية نحصل على 5,١ مجم A ١ من مركب العنوان. RT :UPLC.MS = كارك MW = رالا MW 1١1لا [ppm|= 5 (3H), 3.58 (3H), 5.32 (2H), 6.06 ة "H-NMR (300 MHz ,DMSO0-d6), (1H), 7.00-7.21 (3H), 7.38 (1H), 7.49 (1H), 7.59 (1H), 7.73 (1H), 7.83 (1H), 7.91 Ye (1H), 11.31 (1H) المثال الوسطي 4628 3-bromo-6-(3 -fluorophenoxy)-N-(3,3,3 -trifluoropropyl)imidazo[ 1,2-blpyridazin-8- amine rl Fl F a 0 NH NH or ها en, Or tex OH LOL Nf Br Br Yo يتحول 485,95 مجم )1 ١ مللي جزيء جرامي) 3,6-dibromo-N-(3,3,3- ,2-b]pyridazin-8-amine 21نس انم 111110010010 المحضر طبقًا للمثال الوسطي 4625 بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام 3-fluorophenol لإعطا , ٠١8,١7 مجم (7 (ZY من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. [ppm]=2.55.2.73 (2H), 3.55 (2H), 6.06 (1H), 1 ة "H-NMR (300 MHz ,DMSO-dg), (2H), 7.11-7.22 (1H), 7.33-7.49 (1H), 7.56 (1 H), 7.82 (1H) 7.00-7.09 المثال الوسطي 462b 3,6-dibromo-N-(3,3,3 -trifluoropropyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-8-amine
لعج 8 F F £ SL NH با oe or + ل N 4 دير Br ب ١١ Br cr 5 Br يتحول مورزو02210-8-2 0177[ 2-6 )مود ناترم ه1110 3,3,3)--0 :6-4 و جم )¥ 4 مللي جزيء جرامي) 3.6,8-tribromoimidazof] .2-b]pyridazine المحضر Ba للمثال الوسطي ,460 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 1p باستخدام -1 3.3.3-trifluoropropan- ه aminjum chloride لإعطا ء Yay جم ) 791 من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. "H-NMR (300 MHz 101150-66 [ppm]=2.52-2.73 (2H), 3.56 (2H), 6.45 (1H), (1H), 8.01 (1H) 7.61 المثال الوسطي 462c 8-tribromoimidazo[ 1,2-b]pyridazine ,3.6 Br Br NN or or Br Sf Br Ye. إلى معلق مقلب من ٠٠١ جم ( 31١ مللي جزيء جرامي) 6,8-dibromoimidazof .2-b]pyridazine المحضر طبقًا للمركب الوسطي 0 في 1 لتر acetic acid يضاف 7 جم )¥ ,7 مللي جزيء جرامي) bromine عند درجة حرارة الغرفة ويقلب الخليط لمدة ساعة واحدة. ترشح المادة المترسبة؛ تغسل مع ماء وتذاب في ٠١ Ae 4 . يغسل الطور العضوي مع محلول sodium hydrogen carbonate مشبع» يجفف فوق sulfate 5001017070 يرشح ويتبخر لإعطاء 41,99 جم (775) من مركب العنوان. "H-NMR (400 MHz .DMS0-dy), § [ppm]=7.96 (1H), 8.04 (1H). مثال 463 N-cycl opropyl-4-{6-(3 -fluorophenoxy)- 8-[(3,3,3-trifl uoropropyl)aminojimidaze 2-b]pyridazin-3-y1) benzamide Ye. 1[
fF . ع FO om at
F 5 NH
NH 1 الح سس اسح FF لضن {
Je ng + HN 0 سمالا {"]
H
N
EN
3-bromo-6-(3-fluorophenoxy)-N-(3,3,3- ميكروجزيء جرامي) ٠٠١( مجم ty يتحول 4628 للمثال الوسطي Gu, المحضر trifluoropropyl)imidazof1 ,2-b] pyridazin-8-amine [4-(eyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid بطريقة مشابهة للمثال 107 باستخدام م الإعطاء 7,5 جم )70( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. £€49,0= لمرجود = © + ©» 1117/المحسوب 11117 » ٠,7١ = RT :UPLC-MS "H-NMR (300 MHz ,DMSO0-dy), & [ppm]= 0.52 (2H), 0.66 (2H), 2.67 (2H), 2.79 (1H), 3.59 (2H), 6.14 (1H), 7.08-7.17 (2H), 7.24 (1H), 7.33-7.60 (2H), 7.68 (1H), 7.77 (1H), 7.95 (1H), 8.01 (1H), 8.40 (1H). : 464 مثال ٠
N-cyclopropyl-4- {6-[(5-fluoropyridin-3 -yDoxy]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[ 1 »2-b]pyridazin-3 -¥1}-2-methylbenzamide
Fh ef
F 5 E 5
NH NH
ZN =N ال = N=N + “م 0 \ 0 x 4-{6-bromo-8-[(3,3,3- ميكروجزيء جرامي) ٠٠١( مجم £A يتحول trifluoropropylyamino] imidazo[1,2-b] pyridazin-3-y[} -N-cyclopropyl -2- Vo للمثال الوسطي 8 بطريقة مشابهة للمثال 51 باستخدام Gul, المحضر methylbenzamide مجم )117( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. A) stacy 5-fluoropyridin-3-o] °)¢,0= aradMW 2١8,5 = 3535 dMW ٠19 = RT :UPLC-MS
¢ Y ٠ "H-NMR (300 MHz 101150-68 [ppm]= 0.4] -0.54 (2H), 0.58-0.71 (2H), 2.14 (3H), 2.59.2 85 (3H), 3.61 (2H), 6.21 (1H), 7.17 (1H), 7.61 (1H), 7.70 (1H), 7.81 (1H), 7.93 (1H), 7.95-8.06 (1H), 8.22 (1H), 8.46-8.63 (2H) تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 51 باستخدام الدقيقة) أو تجمع RT) زمن الاستبقاء die LC-MS مناسبة [بيانات anilines sf phenols o ما لم يذكر بوضوح]: A طريقة LC-MS باستخدام ak ذروة الكتلة الملحجو ال الموجود 7 ),Yo = RT المصوب 177 879,5 =
F
_ F.
OYA, 0= 4-{6-(2-amino-5. ع "H-NMR (300 MHz, fluorophenoxy).g. 1 i”
DMSO-d), 6 [ppm]= [(3,3,3- N 0.43-0.51 (2H), 0.58. trifluoropropyl)amine or 0.69 (2H), 2.15 (3H), | Jimidazof1 5. 0 SN 2.60-2.82 (3H), 3.59 blpyridazin-3.y1} -N- NH, (2H), 4.83 (2H), 6.10 cyclopropyl-2- H,C (1H), 6.74-6.82 (1H), methylbenzamide 0” NH 0.85 (1H), 7.03 (11), A 7.15 (IH), 7.61 -7.70 (2H), 7.84 (1H), 7 دو (1H), 8.22 (18) sss dMW ¢ ١ 1 = RT wradMW 00) 1 = 00. , T= F
F. "H-NMR (600 MHz N-cyclopropyl-2. > ,DMSO-dy), 0 [ppm]= methy]-4- {6-(1 :2,3,4- NH 0.48-0.54 (2H), 0.63- tetrahydroquinolin-g. N 0.70 (2H), 1.76.1 3 yloxy)-8-[(3 3.3. or 6 (2H), 2.19 3H), 2.66 trifluoropropyl)aming سن WN 2.78 (4H), 2.80 (11), Jimidazo1 2. AH ب 3.12-3.20 (2H), 3.61 blpyridazin-3.- He (2H), 5.24 (1H), 6.08 yl}benzamide 0” NH (1H), 6.50 (1H), 6.82 A (1H), 6.90 (1H), 7.18 (1H), 7.60 (1H), 7.75. 7.77 (1H), 7.87 (1H), 7.95 (1H), 8.23 (1H)
١ 10, dMW I q = RT المحسوب ١ ا I-A = 00. , = 1 F
H-NMR (600 MHz F
N-cyclopropyl-4- {6- F
DMSO-dg). 8 fppm]= | ل وري { N 0.50-0.56 (2H), 0.64- . 0 NH dihydroquinolin- oH 0.71 (2H), 1.88 2H), 1(2H)-y1)-8-[(3.3.3- 2 2 2.31 3H), 2.62 (2H), trifluoropropyl)amino NS 2.69 (2H), 2.83 (1H), Jimidazo[1.2- 3.44 (2H), 3.84 (2H), bpyridazin-3-y1}-2- he 3.72 (1H), 6.66 (1H), methylbenzamide 0” NH 6.74 (1H), 6.90-6.94 A (1H), 7.11 (1H), 7.27 (1H), 7.84 (1H), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.25 (1H), 9.29 (1H) [somer! 155, dMW ,ا =RT لبحسوب 11/775 = 517,0 لع ] N-cyclopropyl-2- at
Datos MHz ethyl-d- (6 [(2-0x0- 0 3 ds). -لصمم] ة | | ,2-dihydroquinolin- 0.47-0.51 (2H), 0.64- 8-y1)oxy]-8-[(3,3.3- NN 0.69 (2H), 2.06 (3H), trifluoropropyl)amino بارس 468 2.71-2.82 (3H), 3.66 Jimidazo[1,2- ١ ب (2H), 6.25 (1H), 6.55 blpyridazin-3- he (1H), 7.08 (1H), 7.26 yl}benzamide 7 بسي (1H), 7.54 (1H), 7.57 A (1H), 7.62-7.65 (2H), 7.66-7.71 (1H), 7.93 (1H), 8.02 (1H), 8.20 (1H) 10ت 110 لمرجرد = RT F الموج ١ N-cyclopropyl-2- F 1ر218 117 ]1 الشسوب = | methyl-4-{6-[(2- ِ ا methyl-1,2,3,4- NH ©1851 tetrahydroisoquinolin or "H-NMR (300 MHz -5-yhoxy]-8-[(3,3,3- ارط J 469 ,DMSO-dg), 8 [ppm]= | trifluoropropyl)amino 0 0.42-0.50 (2H), 0.58- Jimidazo[1,2-b] 0 0.68 (2H), 2.09 (3H), pyridazin-3-yl} H.C Pw 2.28 (3H), 2.53 (2H), benzamide A 2.60-2.81 (5H), 3.51
(2H), 3.59 (2H), 6.11 (1H), 6.97-7.06 (2H), 7.12 (1H), 7.16-7.24 (1H), 7.58-7.67 (2H), 7.71 (1H), 7.91 (1H), 8.18 (1H)
FF
N-cyclopropyl-2- at methyl-4-{6-(3- oH, NH را 117 لموجود = RT methylphenoxy)-8- \ _ | [(3.3,3- 7 2د اللمصوب 1107 8٠5 trifluoropropyl)amino بارس 470 0.94,0= | Jimidazo[1,2- b]pyridazin-3- H.C yl} benzamide 0 x 15, MW ¢ ١ ,Y¢ = RT أ ©« ل لمحسوب 1 , 0 = oYo, o= "H-NMR (400 MHz, N-cyclopropyl-4-{6- : F (4-methoxyphenoxy)- at
DMSO-d), 6 [ppm]= 8-])3,3,3- : NH 0.43-0.50 (2H), 0.60- A : neo) or 0.68 (2H). 2.11 (3H trifluoropropyl)amino oN
O8 GHD, 211 GH). ١ 2012 2.60-2.73 (2H), 2.77 cy HG blpyridazin-3-yl}-2- 37 بيرط (1H), 3.59 (2H), 3.75 methylbenzamide b (3H), 6.07 (1H), 6.99 (2H), 7.13-7.22 (3H), 7.58-7.67 2H), 7.77 (1H), 7.91 (1H), 8.19 (1H) المرجرد MW آل ١ = RT أ لصوب ©) ¢,0 = E F oY, o= N-cyclopropyl-4-{6- at "H-NMR (400 MHz (4-fluorophenoxy)-8- NH _DMSO-dg), 6 [ppm]= | [(3,3.3- NY AP 0.47 (2H), 0.63 (2H), trifluoropropyl)amino LL 7 472 2.13 (3H), 2.60-2.73 Jimidazo[1,2- (2H), 2.73-2.82 (1H), b]pyridazin-3-yl}-2- 3.60 (2H), 6.11 (1H), | methylbenzamide He Hw 7.16 (1H), 7.23-7.36 A (4H), 7.60-7.70 2H), 7.72 (1H), 7.92 (1H), 8.20 (1H)
PF
N-cyclopropyl -4-{6- 2 - (2-11 uorophenoxy)-8- NH 3m, MW ¢), 71 RT ])3,3,3- °F cad MW »© ١,5 = trifluoropropyl)amino CL Ny NF
Jimidazo[1,2- حل | bIpyridazins -yl}-2- methylbenzamide H.C o 1
FF
N-cyclopropyl-2- ol methyl-4-{6-(2- NH wa dMW 560 = RT methylphenoxy)-8- 0 ل or لصوب 107 8١٠١5 = trifluoropropyl)amino o SN ©.9,0= | Jimidazo[1,2- 3 b]pyridazin-3- H,C yl}benzamide 0 x
Cr
N-cyclopropyl-4- {6- N. (3-fluoro-4- 8 NH لموجود 11177 » ٠7# = RT methoxyphenoxy)-§- 0 "
Ea LL wreaMW co 88,0 = trifluoropropyl)amino oN 58:7 ده Jimidazo[ 1 -2و b]pyridazin-3 -yl}-2- HC methylbenzamide 0 x 3s, dMW C0 JAA = RT [اللمصوب 117 (00¢ 0 =
F
© F 5517 تت -4[{-6(-4 ده "H-NMR (300 MHz (acetylamino)pyridin- م .DMSO-dy), § [ppm]= 3-yljoxy} -8-[(3,3,3- N " 0.44-0.55 (2H), 0.60- trifluoropropyl)amino [0 oF 0.69 (2H), 2.20227 | Jimidazo[1,2. مكح ef 476 (3H), 2.36 (3H), 2.65- blpyridazin-3-y])-N- الاين 27 2.85 (3H), 3.69 (2H), cyclopropyl-2- IL wy 6.76 (1H), 7.38 (1 H), methylbenzamide 0 x 7.84-7.93 (2H), 7.95. 8.04 (2H), 8.09 (1H), 8.23-8.34 (3H), 8.36 (1H)
1m dMW YA = RT لمحسوب MW مب = o0YA,0= LF "H-NMR (300 MHz | 4-{6-(2-amino-3- N
DMSO-dg), 8 [ppm]= | Tuorophenoxy)-8- 1 ادي 2 Gi, i vopropyaming or 2.59-2.85 (3H), 3.50. | Jimidazo[1,2° : مجلس 3 66 (2H) 4 98 (2H) b]pyridazin-3-y1} -N- NH, 6.11 (1H), 6.53-6.63 | cyelopropyl-2- he (1H) 6 93 (1H) 6 96 methylbenzamide o 1 7.03 (1H), 7.14 (1H), 7.60-7.68 (2H), 7.80 (1H), 7.89-7.95 (1H), 8.22 (1H) 1, dMW » ٠,٠١ = RT المحسوب MW مف =
O°YA,0= ب" 'H-NMR (300 MHz | N-eyclopropyl-4-{6- at [(2-fluoro-6- 101150-86 = 0 0.42-2 الا hydroxyphenyl)amin oho 0.69 (2H), 2.17 (3H), 013-1633 سس Qn 2.58-2.82 3H), 3.49 |W مسي )amino يض (2H), 5.89 (1H), 6.67. | نال aol]. a 6.77 (2H), 6.99-7.10 Ipyridazin- 2 Wy ) : metnyloenzamide o (1H), 7.10-7.19 (2H), 0 7.68-7.75 (1H), 7 (1H), 7.92 (1H), 7.87 (1H), 8.21 (1H), 9.78 (IH)Isomer الالموجود 1177 ٠51 = RT
F
EE F
اس N-cyclopropyl-2- N ©.9,0= | methyl-4-{6-(4- 0 "H-NMR (300 M11» methylphenoxy)-8- He x.
PR ما كينا الست 0.42-0.50 (2H), 059 مسي تأ )amino oN 0.67 (2H), 2.09 (3H), Jomi azo],2- 2.31 (3H), 2.59-2.82 Ipyridazin-3- we (3H), 3.58 (2H), 6.00 | YI benzamide Hy (1H), 7.15 (3H), 7.25 (2H), 7.60-7.68 (2H),
{Yo 7.75 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H) 12, dMW ٠ر7 © = RT المسوب 117 © 1,0 = : F oYA, 0 N 'H-NMR (300 MHz | N-eyelopropyl-4-{6- - [(4-fluoro-2- , DMSO-d), § [ppm]= . NN hydroxyphenyl)amin = 0.45-0.55 (2H), 0.60- 0]-8-[(3.3.3- ارب 0.71 (2H), 2.33 (3H), tri oC . HN” ON 480 rifluoropropyl)amino HO. 2.67 (2H), 2.80 (1H), Jimidazo[1,2- 3.43-3.53 (2H), 6.21 Syn b]pyridazin-3-y1}-2- H,C (1H), 6.53-6.63 (1H), methylbenzamide كيبي 0 6.67 (1H), 7.18 (1H), N 7.30 (1H), 7.76 (1H), 7.78-7.86 (1H), 7.90 (1H), 7.98-8.14 (3H), 8.28 (1H), 10.28 (1H) لموجود 11 117 co AE = RT المحسوب MW م١ ,0 =
F
_ F °V),e= N-cyclopropyl-4-{6- 3 11-1118 (300 MHz [(3-hydroxypyridin- : "
DMSO-d), § [ppm]= 4-yl)amino]-8- " 0.47-0.56 (2H), 0.62- ١ ])3,3,3- NN جم © 0.71 (2H), 2.39 (3H), trifluoropropyl)amino 2 N SN 2.68 (2H), 2.82 (1H), Jimidazo[1,2- 3.45-3.56 (2H), 6.46 b]pyridazin-3-y1}-2- H.C (1H), 7.32-7.42 (2H), methylbenzamide 0” NH 7.77-7.85 (2H), 7.88 A (IH), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.14 (2H), 8.29 (2H) 482 مثال N-cyclopropyl-2-methyl-4- {6-(1-phenylethenyl)-8- [(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}benzamide tA
Lr CF
I
HN HN
Lr oy a 5 + CL Mg, TT ا" 0 0 0 4-{6-bromo-8-[(3,3,3- مجم )04 ميكروجزيء جرامي) VE إلى محلول مقلب من trifluoropropyl)amino] imidazo[1 »2-b] pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropy] -2-methy] ١ يضاف بالتنقيط THF ملليلتر ١ المحضر طبقًا للمثال الوسطي 2478 في benzamide bromo(I- مللي جزيء جرامي) من #,» جزيئي جرامي محلول من v0) ملليلتر © عند درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب طوال الليل عند THF في phenylethenyl) magnesium
TY *"مئوية ويقلب لمدة © أيام أكثر لإعطاء ٠ درجة حرارة الغرفة؛ يسخن الخليط عند من مركب العنوان بعد التفاعل والتتقية. (70) 09,57 لان (0.1 © = Lu dMW ار = RT :UPLC-MS "H-NMR (400 MHz ,DMSO0-dy), § [pPpm]= 0.42-0.50 (2H), 0.59-0.66 (2H), 2.15 Ye (3H), 2.61-2.71 (2H), 2.77 (1H), 3.60 (2H), 5.74 (1H), 5.99 (1H), 6.36 (1H), 7.16. 7.20 (2H), 7.34-7.45 (3H), 7.55 (2H), 7.79-7.84 (1H), 7.86 (1H), 8.01 (IH), 8.22 (1H) تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 482 باستخدام في الدقيقة) أو RT) زمن الاستبقاء Jw LC-MS مناسبة [بيانات Grignard عوامل كاشفة ٠ تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام 10-5 طريقة هم ما لم يذكر بوضوح]:
وز Cea al ww RT N-cyclopropyl-4-{6- 7 = را (3-fluoro-4- 3 HN انس wradMW OEY, 0 methoxybenzyl)-8- “OLLL 133.3 1 =°8),0 "H-NMR (400 trifluoropropyl)amino o MHz .DMSO-d¢), | Jimidazo[1,2- “\ [ppm]= 0.47-0.53 b]pyridazin-3-yl}-2- 6 (2H), 0.62-0.69 methylbenzamide (2H), 2.32 (3H), (2H), 2.77- 2.64 (1H), 3.53 2.84 (2H), 3.76 (3H), (2H), 6.20 3.96 (IH), 7.04-7.12 | (2H), 7.17-7.23 (1H), 7.30 (1H), (1H), 7.93- 7.47 (3H), 8.27 7.98 (1H) «},Yo = RT N-cyclopropyl-4-{6- I: 484 (3-fluoro-4- ea 7 جرد = ل" methylbenzyl)-8- i 8 ؟ 0 1187 اللمصوب أي °Ye.0=11(3,33- 'H-NMR (400 trifluoropropyl)amino b MHz ,DMSO-dg), | Jimidazo[1,2- [ppm]= 0.47-0.53 b]pyridazin-3-yl}-2- 6
EYA
(2H), 0.62-0.68 methylbenzamide (2H), 2.14-2.17 (3H), 2.31 (3H), 2,592.71 (2H), 2.80 (1H), 3.53 (2H), 3.99 (2H), 6.21 (1H). 7.06 (1H), 7.13 (1H), 7.16-7.22 (1H), 7.30 (1H), 7.47 (1H), 7.92-7.99 (3H), 8.27 (1H)
OEE = RT| 406.3. 485 = لموجرد MW bromobenzyl)-8- HN كمسب OV | ريو oc oVY, :- trifluoropropyl)amino "H-NMR (400 Jimidazo[1,2- 0
MHz .DMSO-ds), | b]pyridazin-3-yl}-N- \ d [ppm]=0.47-0.53 cyclopropyl-2- (2H), 0.62-0.68 | methylbenzamide (2H), 2.33 (3H), 2.58-2.70 (2H), 2.80 (1H), 3.54 (2H), 4.03 (2H), 6.24 (1H), 7.27 (1H), 7.31 (1H), 7.36 (1H), 7.39-
7.44 (1H), 7.47- 7.53 (1H), 7.57- 7.61 (1H), 7.95 (3H), 8.27 (1H) 486 مثال N-cyclopropyl-4-{6-(3 -fluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl}-2-methylbenzamide
F ae oye . > ZN F NN
OL اع —_ نك 7 ~ +H,N F
OH
0 js لاض N-cyclopropyl-4-[6-(3- ميك روجزيء جرامي) ٠ ( مجم AT من lie إلى محلول ° fluorophenoxy)-8-(methyl sulfonyl) imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl]-2-methyl مجم VV, 0 يضاف NMP المحضر طبقًا للمثال الوسطي 4868 في ¥ ملليلتر benzamide مجم )1+ مللي YV,0 و 3-amino-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol مللي جزيء جرامي) ©7( دقيقة في فرن ميكرووف. 7٠ لمدة ie) Te ويسخن الخليط عند DIPEA (aba جزيء مجم )19( من مركب العنوان. ٠٠.5 على Jans بعد التفاعل والتنقية ٠ 71,52 _ .oMW o¥. 0 = 30 dMW VY = RT :UPLC-MS 4868 المثال الوسطي
N-cyclopropyl-4-[6-(3 -fluorophenoxy)-8 -(methylsulfonyl)imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin- 3-yl]-2-methylbenzamide s” o.l.0 0...0 PY
FS ANE 90 نحن iy 7 =
JO CT / coo ل AL KAY ' Oss: 03520 on 0" oH 0007 7 K' K H 0 0
A A Vo
إلى محلول مقلب من 5,976 جم ( 7 مللي جزيء جرامي) N-cyclopropyl-4-[6-(3- fluoro phenoxy)-8-(methyl sulfanyl) imidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl]-2-methyl benzamide المحضر طبقًا للمثتال الوسطي 5 في (All Yo. ) DMF يضاف ٠١,4 جم YY 0A) مللي جزيء جرامي) oxone دفعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. بعد التفاعل © لمدة VY ساعة؛ يضاف ١ Wad جم )00 مللي جزيء جرامي) oxone ويسخن الخليط عند dV لمدة ساعة واحدة. إن الاستخلاص مع fethyl acetate ماء؛ ترشيح الطور العضوي خلال مرشح Whatman وتبخير الطور العضوي؛ ينتجون المنتج الخام ) 4 و ¢ جم (Z ay والذي يستخدم بدون تنقية إضافية. 'H-NMR (400 MHz ,DMSO-dg), [ppm]= 0.44-0.50 (2H), 0.64 (2H), 2.73-2.82 (1H), 3.65 (3H), 7.19-7.24 (2H), 7.24-7.29 (1H), 7.39-7.45 (1H), 7.53-7.61 (2H), Ve (1H), 7.72 (1H), 8.28 (1H), 8.37 (1H) 7.68 المثال الوسطي 486b N-cyclopropyl-4-[6-(3 -fluorophenoxy)-8-(methylsulfanyl)imidazo [1,2-b]pyridazin- 3-yl]-2-methylbenzamide S 7 ZN NN wf LET Br N 2 E o SN tr OH يا 5 0 ١ يتحول A جم YY) مللي جزيء جرامي) 4-[6-bromo-8- (methylsulfanyl)imidazo[1,2 -b]pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبكًا للمثال الوسطي 4862 بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام 3-fluorophenol لإعطاء 4,57 جم )787( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. "H-NMR (400 MHz ,DMSO-dg), & [ppm]= 0.44-0.50 (2H), 0.60-0.67 (2H), 2.13 Ye (3H), 2.65 (3H), 2.76 (1H), 6.99 (1H), 7.15-7.25 (3H), 7.37 (1H), 7.49-7.56 (1H), (1H), 7.73 (1H), 8.06 (1H), 8.24 (IH) 7.65 المثال الوسطي 4860
4-[6-bromo-8-(methylsulfanyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2- methylbenzamide id } ZN =N ين 1 / مب alle 5 _N 7 + Og ب" | يرمع ~N
Ch 6-bromo-3-iodo-8- مللي جزيء جرامي) ٠١ 5( جم 57,١ يتحول المحضر طبقًا للمثال الوسطي 1 بطريقة (methylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazine ©
N-cyclopropyl-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2- مشابهة لمثال 18 باستخدام جم )£ "0 من مركب العنوان بعد التفاعل ٠, لإعطاء dioxaborolan-2-yl)benzamide والتنقية. 11-111 (300 MHz ,DMSO-dg), ة [ppm]= 0.47-0.53 (2H), 0.62-0.70 (2H), 2.36 (4H), 2.64 (3H), 2.81 (1H), 7.19 (1H), 7.40 (1H), 7.86 (1H), 7.90 (1H), 8.12 (1H), Ve 8.31 (1H) 486d المثال الوسطي 6-bromo-3-iodo-8-(methylsulfanyl)imidazo [1,2-b]pyridazine
Br 5 7 مخ P= s or
Br SN + Na’ Br Nf ! 6.8-dibromo-3- مللي جزيء جرامي) VETAY جم ©٠1١7 ب إلى محلول مقلب من £04) NMP المحضر طبقًا للمثال الوسطي 966 في iodoimidazo[1,2-b]pyridazine 4283 sodium methanethiolate جم ( 7 مللي جزيء جرامي) VY, Yo ملليلتر)؛ يضاف ملليلتر ماء وتزال بالترشيح 7٠١ دقيقة؛ يضاف Vo واحدة عند صفر"مئوية. يعد التفاعل لمدة جم E67 الترشيح والتجفيف بالشفط. ينتجون ether المادة المترسبة وتجفف. إن السحق مع من مركب العنوان. (#10) ٠ "H-NMR (400 MHz ,DMSO-de), 8 [ppm]= 2.62 (4H), 7.15 (1 H), 7.75 (1H)
تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 486 باستخدام في الدقيقة) أو تجمع ذروة الكتلة RT) زمن الاستبقاء Jie LOM مناسب [بيانات amine لم يذكر بوضوح]: LA طريقة LC-MS الملحوظة باستخدام eee د أ الات 0
NH, 4-{8-[(3-amino-3- is ٠,١١ = RT | 9Xopropyl)amino]-6- (3-fluorophenoxy) OL 7 2 فرك = MW | imidazo[1,2-b] F oN pyridazin-3-yl}-N-
EAN O= MW cyclopropyl-2- methylbenzamide HC N
CA
¢o,AA=RT ‘ ¢ AQ 4 = 12, dMW i “CH,
EAA= rad MW N-cyclopropyl-4-[8- J "H-NMR (400 MH {[2-(dimethylamino) \
PMSO-dy), § [ppm]= | ethylJamino}-6-(3- JON or 0.46 (2H), 0.63 (2H), | fluorophenoxy)imida | م oS 2.14 (3H), 2.19 (6H), zo[1,2-b]pyridazin- 2.52 (2H), 2.76 (1H), 3-yl]-2-methyl 3.39 (2H), 6.06 (1H), | benzamide "6 1 7.09-7.19 (4H), 7.24 0 A (2H), 7.48 (1H), 7.66 (1H), 7.76 (1H), 7.90 (1H), 8.21 (1H)
VY = RT He
IY
0) ¥.1 = 35m, MW Ny \ دراه A N-cyclopropyl-4-[6- "HNMR (300 MHz (3-fluorophenoxy)-8- Ji
DMSO-dg), 8 [ppm] {[(1-methyl-1H- XN 2 الب ’ on CPP vrazol-3-ylmeth 1 | “« 488 0.42-0.51 (2H), 0.58- amino} imidane] | أجل لام ل 0.68 (2H), 2.14 (3H), blpyridazin-3-yl]-2- 2.76 (1H), 3.76 (3H), methylbenzamide 4.45 (2H), 6.00 (1 H), H,C 1 6.15 (1H), 7.06-7.26 0 A (5H), 7.46 (1H), 7.58 (1H), 7.66 (1H), 7.75
(ey (1H), 7.92 (1H), 7.93- 8.01 (1H), 8.21 (1H) 18 = RT «¢ مل = 1nd MW / ١ ¢ v,0= und MW ا 1 )400 MHz | N-cyclopropyl-4-{6- (3-fl uorophenoxy)-8- NH
OMS0-do), § -<زسوم] [(1H-pyrazol-3- or 0:43-0:50 (2H), 0.59- Ylmethyl)amino]imid LL < كال 489 0.66 (2H), 2.13 (3H), azo[1,2-b]pyridazin- 2.76 (1H), 4.51 (2H), 3-2112 6.06 (1H), 6.19 (1H), : 7.07-7.19 (4H), 7.23 methylbenzamide HC 0 (1H), 7.42-7.51 )21[( 0 ط 7.65 (2H), 7.75 (1H), 7.87-7.95 (1H), 7.95- 8.05 (1H), 8.21 (2H) 0
N-cycl opropyl-4-[6- (3-fluorophenoxy)-8- " لل = rr | U[3- N (hydroxymethyl)oxet LL ZN
OVA = لمرجرد MW an-3- F oe 7 yllmethyl}am ino)imi
YY. = sat MW dazo[1,2- blpyridazin-3 -yl]-2- H,C methylbenzamide 0 1
V0 = RT راك = MW
OH
£9Y,0= ped MW oy "H-NMR (300 MHz oy lopropyl4- {8- 8 ,(و101150-0, 6 [ppm]= | كنا : 0.39-0.51 (2H), 0.58- ات اي 10 2 = 0.09 (2H), 2.14 (3H), fluorophenoxy)imida | © oN 491 2.76 (1H), 3.39 (3H), zo[1,2-b]pyridazin- a 3.73 (1H), 4.70 (1H), 3211-2 أ 4.98 (1H), 6.08 (1H), . H,C i 7.02-7.20 (3H), 7.20- | Methylbenzamide 0 A 7.37 (2H), 7.41-7.55 (1H), 7.66 (1H), 7.76 (1H), 7.91 (1H), 8.21 (1H)
¢ ١ s Y 1 = RT «¢V,0 = smd MW CH
J 3 ve, 0= uMW 1 "H-NMR (400 MHz N-cyclopropyl-4-{6- NH ;,DMSO0-dy), & [ppm]= (3-fluorophenoxy)-8- oy 0.42-0.50 (2H), 0.60- [(2-methoxyethyl) BOY SN J 0.67 (2H), 2.14 (3H), aminoJimidazo[1,2- 2.77 (1H), 3.26 (3H), blpyridazin-3-yl} -2- 3.51 (2H), 3.53-3.58 methylbenzamide H.C (2H), 6.10 (1H), 7.08- oH 7.19 (3H), 7.25 (1H), A 7.43-7.52 (2H), 7.66 (1H), 7.76 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H)
H.C CH,
N
N-cyclopropyl-4-[8- re {[3- Hy را - (dimethylamino)-3- AN _ oxopropylJamino}-6- LL “ NJ
CIT = لمر (3-fluorophenoxy) F 0 7 oy, = pnd MW imidazol1 ,2-b] pyridazin-3-yl]-2- He methylbenzamide 3 5 1
FF
N-cyclopropyl-4- [8- s
V,¢0 = rT | {[(4.4-difluoro HN cyclohexyl)methyl]a Jos (00. = sas 7 mino}-6-(3-fluoro OL SAN phenoxy)imidazo [1,2 40:1 MW -bIpyridazin-3-y]-2- methylbenzamide He 3 5 1
م NY < EAA = MW 0 EAV,0= MW 1 "H-NMR (300 MHz N-cyclopropyl-4-{6- oN DMSO-d), 5 [ppm]= (3-fluorophenoxy)-8- \ (2H), 0.56- | [(oxetan-3- JON or 0.40-0.51 خصو ع | (2H), 0.75-0.89 | ylmethyl)aminolimid 0.69 (1H), 2.13 (3H), 2.76 azo[1,2-b]pyridazin- (2H), 4.34 | 3-yl}-2- 3.61 ,(111) (2H), 4.63 (2H), 6.13 ١ methylbenzamide HC 1 (1H), 7.05-7.20 (3H), © A (1H), 7.41-7.54 7.25 (1H), 7.65 (1H), 7.75 (1H), 7.85-7.96 (2H), (1H) 8.21 N=N بيني N-cyclopropyl-4-{6- TC (ov = (3-fluorophenoxy)-§- RT [(1H-tetrazol-5- OL or = كا oS ع | aMW ylmethyl)amino]imid = فب azo[1,2-b]pyridazin- pad MW 3-yl}-2- =£€499,0 methylbenzamide HC 1 ذل on N-cyclopropyl-4-[8- ey fi hylamino)-2 " ٠ = imethylamino)-2- =RT methylpropyl]amino CL or 3+« MW | 1-6-6 F oN = 017,1 fluorophenoxy)imida zo[1,2-b]pyridazin- 77 سرب ١1,1“ 3-yl}-2- HC 1 methylbenzamide 0 A
بن on,
N-cyclopropyl-4-[6- Y (3-fluorophenoxy)-8- NH 11ت = RT {[2-methyl-2- NN _ (morpholin-4- LL S Ns
COT = كلمن yDpropylJamino}imi | F 9 ١ 498 oA = _ MW | dazo[l,2- >= | bpyridazin-3-yl]-2- Le methylbenzamide ? 1 حا > N-cyclopropyl-4-[6- 1 ¢+,4A = RT | (3-fluorophenoxy)-8- 0 \ {[2-(piperidin-1- LL ZN 019,1 = 125d MW | yDethylJamino}imid F or XN 7 azo[1,2-b]pyridazin-
OYA= المسرب 117 | 317 methylbenzamide H,C 1 "م 0 رن N-cyclopropyl-4-[6- 1, ¢+,4¥ = RT (3-fluorophenoxy)-8- \ {[2-(morpholin-4- LL ZN 5ر1 = aMW | yDethyllamino}imid | م 0 SAN azo[1,2-b]pyridazin-
OV المسرب حار 117 | 3117 methylbenzamide H,C 1 حا H,C 3 >N رس N-cyclopropyl-4-[6- 1 (3-fluorophenoxy)-8- NH تكرت = RT | {[2-(4- J _ methylpiperazin-1- OL 2
CENT "لالم | llaminodimid | * Af S01 oY = 1177الشسوب | 0 [1,2-b]pyridazin- 3-yl]-2-methyl He benzamide ? 5 1
Ch
N-cyclopropyl-4-[6- 1, ¢+,4% = RT | (3-fluorophenoxy)-8- \ {[2-(pyrrolidin-1- LL 7 © ١و - درجرملا/١1 17 | yDethyllamino}imid | ع oN azo[1,2-b]pyridazin- 2١ حار MW 3 methylbenzamide HC 0 ل A.C NH Poy Hh
N-cyclopropyl-4-[6- (3-fluorophenoxy)-8-
NY =RT ({3- NH _ [methyl(methylcarba LL oF
CELT = ميو moyl)amino]propyl} | oe ofel= MW amino)imidazo[ 1 ,2- b]pyridazin-3-yl]-2- methylbenzamide H,C 0 م NT HN 4-[8-{]2- 1,
VV = RT (acetylamino)ethyl]a mino}-6-(3- 12 or 1اللمرجد = م.م 177 | fluorophenoxy)imida F or SAF zo[1,2-b]pyridazin- orY,0= MW 3-y1]-N-cyclopropyl- 2-methylbenzamide H.C 1 حل ب N-cyclopropyl-4-[6- Nl 0,01 RT (3-fluorophenoxy)-g- NH {[3-(piperidin-1- AN
OEY = 212M W | yDpropyllamino }imi LL « ار 505 dazo[1,2-b] F 0 N
OLY, 1= مرب 77 pyridazin-3-yl]-2- methylbenzamide
H,C ° \
EEA
0 (J
N-cyclopropyl-4-[6- حك = rT | (3-flucrophenoxy)-8- NH {[3-(morpholin-4- AN 828,1 = 252,0MW | yD)propylJamino } imi LL or dazo[1,2- F 0” ل 5 حار uM W blpyridazin-3-yl]-2- methylbenzamide
H.C 0" ¢,9A = RT تركف = MW 5 57/1 /اللمحسوب 7 N 'H-NMR (300 MHz N-cyclopropyl-4-[6- .DMSO-dg), § [ppm]= (3-fluorophenoxy)-8- NH 0.43-0.50 (2H), 0.58- | {[3-(pyrrolidin-1- or 0.67 (2H), 1.68 (4H), | yl)propyljamino imi LL 5) 1.78 (2H), 2.14 (3H), | dazo[1,2- F © ١ 2.48-2.54 (2H), 2.76 b]pyridazin-3-yl]-2- (1H), 3.36 (6H), 6.04 | methylbenzamide He (1H), 7.06-7.19 (4H), ’ a 7.23 (1H), 7.42-7.52 A (1H), 7.62-7.70 (1H), 7.76 (1H), 7.82-7.92 (2H), 8.17-8.24 (1H)
CH, مده N-cyclopropyl-4-[6- 3 دار = RT | (3-fluorophenoxy)-8- NH {[3- ANN
OVA = لموجود MW (methylsulfonyl)prop oor 508 ylJamino}imidazo[1, 517, 1- مسرب 17 2-b]pyridazin-3-yl]- 2-methylbenzamide H.C 0 oO’ A
0 ولي 4-18-1]3- 5
ANY = 7 (acetylamino)propyl] NH amino }-6-(3- NN لمرجود = 1ر211 117 | fluorophenoxy)imida LL > ار zo[1,2-b]pyridazin- f oN #١ مرب جار 77 3-y1]-N-cyclopropyl- 2-methylbenzamide He
NH
CA
0,11 - المرجرد = مرك MW
H.C.
EV, 0= MW v
N-cycl 1-4-[6- ال ممم سد | Soden | مخ جم
DR rpg (methylamino)imida | 9 39-052 (2H), 0.57- zo[1,2-b]pyridazin- 0.73 (2H), 2.20 (3H), 3-yl]-2- He 2.69-2.82 (1H), 2.90 methylbenzamide 0 N (3H), 5.95 (1H), 7.04- A 7.20 (3H), 7.24 (1H), 7.41-7.55 (1H), 7.59- 7.73 (2H), 7.76 (1H), 7.90 (1H), 8.21 (1H) ا 1 N-cyclopropyl-4-[6- NH = (3-fluorophenoxy)-8- ٠,٠١ =RT NN {[2-(1H-tetrazol-5- 1 2 0V¢, 0 = لمرجرد 117 ١ yDethyllamino}imid | الرردخسن ع azo[1,2-b]pyridazin- ev, o= مسرب 17 3-yl]-2- methylbenzamide HC 80 ذل so.
Fo _F
N-cyclopropyl-4-{8- ب ار = RT [(2,2-difluoroethyl) ANN amino}-6-(3- Cl NS لمرجرد = درت 11 W | fluorophenoxy)imida zo[1,2-b]pyridazin-
EAY, o= MW 3-yl}-2- He methylbenzamide of NH
A
H.C
N-cyclopropyl-4-[8- 5 {[4- 0 ¢+,99 = 7 (dimethylamino)buty \ _ llamino}-6-(3- JON or
CWT - aMW fluorophenoxy)imida | م 0 SAN #1 =, .uMW | zo[1,2-b]pyridazin- 3-yl]-2- methylbenzamide H.C "1
V, oT =RT (Oa ,0 = 35m diMW ae ‘ 77م ج119 N-cyclopropyl-4-{6- NH "H-NMR (400 MHz (3-fluorophenoxy)-8- NN
DMSO-d), 8 [ppm]= [(2,2,2- LL x 7لا 0.43-0.51 (2H), 0.59- trifluoroethyl)amino] | 5 0 ١ 0.69 (2H), 2.14 (3H), imidazo[1,2-b] 2.72-2.81 (1H), 5.20 pyridazin-3-y]}-2- i” (2H), 6.96 (1H), 7.15- | methylbenzamide 3 oN 7.27 (4H), 7.39 (1H), A 7.54 (1H), 7.67 (1 H), 7.74 (1H), 8.17 (1H), 8.25 (1H)
£0) =N
Ch
N-cyclopropyl -4-[6- 1
NH
YY = RT (3-fluorophenoxy)-§- \ ’ {[2-(1H-pyrazol-]- 1 or ح تالف MW yDethyl]amino}imid | م oN azo[1,2-b]pyridazin- ١1ج مرب 3-yl]-2- methylbenzamide H,C 1 "م 516 مثال N-cyclopropyl-4- [6-(2,3 -difluorophenoxy)-8 -{[2-(methy] sulfonyl)ethyl] amino} imidazo[ 1 -2-blpyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide 0
Ng > 2 =n s “NH 5 © 1,
An > ’ بح" ساسع 2 0 SN 7 + =
HO F
N F H
0 A 0 1 4-(6-bromo-8-{[2- ميك روجزيء جرامي) Yeu ) مجم VEY يتحول © (methylsulfonyl)ethyljamino $imidazo[1,2 -blpyridazin-3 -y1)-N-cyel opropyl-2- للمثال الوسطي ,516 بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام us المحضر methylbenzamide مجم (771) من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. YA لإعطاء 2,3-difluoropheno] $ ١ 1 = لمحسوب MW [x ¢ Y , 1 = /لالموجود ¢ ١ , ١ 4 = RT :UPLC-MS 5168 المثال الوسطي ٠ 4-(6-bromo-8- { [2-(methylsulfonyl)ethylamino jimidazo[1,2 -blpyridazin-3 -yl)-N- cyclopropyl-2 -methylbenzamide toy
LP
0 o
Os 1 NH
NI 0 7
Br” ل HN gr Sy oo
J 1 7 a : 1 4-[6-bromo-8- جم (*,7 مللي جزيء جرامي) ١,17 من lie إلى محلول (methylsulfonyl)imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide يضاف 174 مجم )0,¥ مللي NMP ملليلتر ٠ المحضر طبقًا للمثال الوسطي 5165 في مللي جزيء جرامي) V0) و1,14 جم 2-(methylsulfonyl)ethanamine جزيء جرامي) ٠ ويسخن الخليط عند ١٠6٠”مئوية لمدة ؛ ساعات في قالب تسخين. بعد التفاعل وبدون DIPEA على 1,18 جم (797) من مركب العنوان. Jans تنقية إضافية 17,42 1177المسرب 974 = | MW مدت = RT :UPLC-MS 516b المثال الوسطي : 4-[6-bromo-8-(methylsulfonyl)imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2- Ve methylbenzamide 0 s” Osd~
ZN 0..0 357% on ZEN br Sy N 7 ee oo > NJ r - م م K ا Br N \ + مه 00 وو 5 :
NH K K N
0 A 0 A 4-[6-bromo-8- مللي جزيء جرامي) YA, A) جم VY يتحول (methylsulfanyl)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide جم 1١ للمثال الوسطي 486 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 02 لإعطاء Gk المحضر ١ من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. (704) £89,8= حر 11177 لمرجود = 6ر40 117لمسرب = RT :UPLC-MS toy تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 516 باستخدام كتلة زمن الاستبقاء (87 في الدقيقة) أو Jie LC-MS مناسبة إبيانات aniline أو phenol بناء لم يذكر بوضوح]: LA طريقة LC-MS ستخدام al aly تجمع ذروة الكتلة الملحو was] a]
HC
N-cyclopropyl-4-[6- 7 (5-fluoro-2- . NH ارت = RT | methylphenoxy)-8- An { [2 = - تكلم ج 1ر7 | (methylsulfonyl) ال رخن ethyl]amino}imidaz Hy 5717/1 أ لسرب o[1,2-b]pyridazin-3- yl]-2- RC methylbenzamide 0 A ار =RT دض ¢ 0 ht = الموجود MW 2 ov, 1 أ أ المحسوب "H-NMR (300 MHz hel 2 ,DMSO-dy), § N-cyclopropyl-4-[6- al [ppm]= 0.43-0.51 (3-fluoro-4- r NH (2H), 0.59-0.68 methoxyphenoxy)- 0 An (2H), 2.12 (3H), 8-{[2- H.C Cr 2.77 (1H), 3.05 (methylsulfonyl)eth صخ (3H), 3.49 (2H), ylJamino }imidazo[1 3.73-3.81 (2H), ,2-b]pyridazin-3- 3.84 (3H), 6.13 yl]-2- H.C 1 (1H), 7.07 (1H), methylbenzamide 0 A 7.17 (1H), 7.19- 7.26 (1H), 7.30 (1H), 7.49-7.69 (2H), 7.77 (1H), 7.92 (1H), 8.20 (1H)
fog «VAY = RT (00 ¢ 5 1 = 352, dMW ooy = sa dMW He. 0 "H-NMR (500 N-cyclopropyl-4-[6- N
MHz, DMSO-dg), § | (2-fluoro-4- NH [ppm]= 0.49-0.53 methoxyphenoxy)- 0 An (2H), 0.66-0.71 8-{[2-(methy] AC © (2H), 2.13 (3H), sulfonyl) ethyl] 0 NT 2.81 (1H), 3.11 amino }imidazo (3H), 3.55 (2H), [1,2-b]pyridazin-3- 3.82 (5H), 6.25 y1]-2-methyl HC H (1H), 6.89 (1H), benzamide © A 7.11 (1H), 7.19 (1H), 7.38 (1H), 7.66 (1H), 7.74- 7.79 (2H), 7.99 (1H), 8.26 (1H) 520 مثال 4-7 8-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-6-(3 »4-difluorophenoxy)imidazof 1,2-b] pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide :
T NH,
NN
= F 2 N or / َ 2
Br ل N 5 JO امس 7
HHO
F
H
0 1 0 1 4-{8-[(2-amino-2-methyl propyl) ميكروجزيء جرامي) 7١ ) مجم YA يتحول ° amino]-6-bromoimidazo [1,2-b] pyridazin-3-y1} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2,3-difluorophenol المحضر طبقًا للمثال الوسطي 2 بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام 550,5 الي (0.V,0 = للمرجيد 117 ¢+,4Y = RT :UPLC-MS 5208 المثال الوسطي ٠
هده 4-{8-[(2-amino-2 -methylpropyl)amino]-6-bromoimidazo [1,2-b]pyridazin-3-y]}-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide NH, Y 0 O.ll_- NH 5 Lr ow HN ae Sy NF كبا رصع NH, > > + = /_\ 2™~NH 1 يتحول £69 مجم ١( مللي جزيء جرامي) 4-[6-bromo-8- (methylsulfonyl)imidazo[1 ,2-blpyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2 المحضر Gil, للمثال الوسطي 5165 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 5168 باستخدام -2 methylpropane-1,2-diamine لإعطاء Y40 مجم (ZA) من مركب العنوان بعد التفاعل والتتقية. RT :UPLC-MS = دلا 32dMW = فى UMW جح gov, 'H-NMR (300 MHz ,DMSO-de), 8 [ppm]= 0.463 (2H), 0.62-0.69 (2H), 1.07 Ve (6H), 2.35 (3H), 2.80 (1H), 3.16 (2H), 6.50 (1H), 7.36 (1H), 7.85 (1H), 7.91 (1H), (1H), 8.29 (1H) 7.93-7.96 تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 520 باستخدام كتلة بناء phenol أو aniline مناسبة إبيانات Sie LC-MS زمن الاستبقاء (187 في الدقيقة) أو Yo تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام LC-MS طريقة LA لم يذكر بوضوح] : wo] oT Te ¢+,9Y = RT H.C Nn, .ا LoMW | 4-{8-[(2-amino-2- = 201 methylpropyl)amino]- 0 ACN 6-(4-chlorophenoxy) 9 oY J موب ٠.057 "H-NMR (300 imidazo[1,2- 0-5 b]pyridazin-3-yl}-N- ,(و101150-8, MHz [ppm]= 0.44- cyclopropyl-2- HC 6 إلى = (2H), 0.59- | methylbenzamide 0.52 (2H), 1.12 A 0.68 (6H), 2.14 (3H),
{on 2.77 (1H), 3.27 (3H), 6.20 (1H), 7.11-7.22 3H), 7.34 (1H), 7.46- 7.61 (2H), 7.62- 7.68 (1H), 7.74 (IH), 7.92 (1H), 8.23 (1H) «o,Y1 =RT = ua MW pad MW 1
Evy a=
H,C Men "H-NMR (300 : Y :
MHz ,DMSO0-dy), 4-{8-[(2-amino-2- NH
J [ppm]= 0.43- methylpropyl)amino]- NN 0.50 2H), 0.59- ١ 6_(pyridin-3- 2. I) 0.68 (2H), 1.14 yloxy)imidazo[1,2- اوح NT (6H), 2.12 (3H), blpyridazin-3-yI}-N- 2.76 (1H), 3.30 cyclopropyl-2- he (3H), 6.27 (1H), methylbenzamide : 0 7.14 (1H), 7.40 © A (1H), 7.51 (1H), : : 7.58-7.64 (1H), 7.69 (1H), 7.76- 7.82 (1H), 7.92 (1H), 8.21 (1H), 8.49 (1H), 8.57 (1H) 523 مثال 4-[6-(4-chlorophenoxy)-8- { [2-(dimethylamino)ethyl]amino jimidazo[1,2-b] pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide
N
و N
Ln 1 1 8" : NH = = oy 7 مه © 2 ١ HO cl 0 NT +
H
N H
0 A 0 1
لام يتحول TA مجم (0 19 ميكروجزيء جرامي) 4~(6-bromo-8-{[2- (dimethylamino)ethyl] amino }imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3 -yI)-N-cyclopropyl-2- methylbenzamide المحضر طبقًا للمثال الوسطي 523 بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام 4-chlorophenol لإعطاء ٠١ مجم (771) من مركب بالعنوان بعد التفاعل والتنقية. RT :UPLC-MS ٠ = احق ب ا 1 اللمرجرد = كيف لني ج08 9. "H-NMR (300 MHz ;-DMSO-de), 6 [ppm]= 0.47 (2H), 0.59-0.68 (2H), 2.12 (3H), (6H), 2.52 (2H), 2.76 (1 H), 3.39 (2H), 6.06 (1H), 7.13-7.25 (2H), 7.27-7.35 2.18 (2H), 7.46-7.54 (2H), 7.63 (1 H), 7.72 (1H), 7.90 (1H), 8.22 (1H) المثال الوسطي 5238 4-(6-bromo-8-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino yimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl)-N- ٠١ cyclopropyl-2-methylbenzamide _N og La Joy 5 Br” UN” SN ST BTN 5 , 5 TNH 1 07 A EN يتحول £59 مجم ١( مللي جزيء جرامي) 16-bromo-8- (methylsulfonyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl] -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر طبقًا للمثال الوسطي 5165 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 5168 باستخدام NoN- dimethylethane-1,2-diamine لإعطاء 711 مجم (700) من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. RT :UPLC-MS = الات MW = راف مسرب ج4/ا0. "H-NMR (300 MHz , DMSO-d), § [ppm]= 0.50 (2H), 0.65 (2H), 2.17 (6H), 2.35 (3H), 2.51 (2H), 2.80 (1H), 3.39 (2H), 6.38 (1H), 7.36 (1H), 7.44-7.50 (1H), 7.84 Y. (1H), 7.91 (1H), 7.94 (1H), 8.28 (IH) oA تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 523 باستخدام كتلة في الدقيقة) أو RT) زمن الاستبقاء Jie LC-MS ly] مناسبة aniline أو phenol بناء : لم يذكر بوضوح] LA تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام 10-98 طريقة ay غارف =RT ترالاك = MW ؟١7 ١1ج MW "H-NMR (300 MHz 1 ,101/150- 86 سس [ppm]= 0.43-0.50 Hye 1 (2H), 0.59-0.67 N-cyclopropyl-4-[8-{[2- NH (H).2.12(3H), | (dimethylamino)ethyl]a > oF 2.20 (6H), 2.49- mino}-6-(pyridin-3- 2 NL 2.59 (2H), 2.76 yloxy)imidazo[1,2- (1H), 3.37-3.47 b]pyridazin-3-yl]-2- (2H), 6.11 (1H), methylbenzamide H.C 7.13 (1H), 7.26 a (1H), 7.51 (1H), A 7.57-7.64 (1H), 7.68 (1H), 7.80 (1H), 7.88-7.92 (1H), 8.21 (1H), 8.49 (1H), 8.57 (1H)
Hy ا N-cyclopropyl-4-[6-(3,4- £ NH «+, = RT difluorophenoxy)-8-{[2- |F oF _ (dimethylamino)ethyl]a NF فلا - a MW mino}imidazo[1,2- 5 ١ 25 ٠ك MW blpyridazin-3-yl]-2- methylbenzamide HC 0 حا 526 مثال N-cyclopropyl-4-[6-(2,3 -difluorophenoxy)-8-{[(1 -methylpiperidin-4-yl)methy]] ° amino }imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3 -yl]-2-methylbenzamide
{oq /
J ب بي( NH
Br Sn / + oT A SN
HO F E
F
H
7 NH N 0 A 0 A 4-(6-bromo-8-{[(1 -methylpiperidin-4- ميكروجزيء جرامي) YAY) مجم 9٠0 يتحول yl)methyl]amino }imidazo[1,2 -b]pyridazin-3 -y1)-N-cyclopropyl -2-methylbenzamide للمثال الوسطي 2 بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام ER الذي يحضر مجم )110( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. ١١ لإعطاء 2,3-difluorophenol © 551,17 MW 5 Vil = Lo aMW vay = RT :UPLC-MS "H-NMR (300 MHz ,DMSO0-dg), & [ppm]=0.41-0.52 (2H), 0.58-0.69 (2H), 1.20 (2H), 1.67 (3H), 1.80 (2H), 2.11 (6H), 2.67-2.82 (3H), 3.22 (2H), 6.16 (1H), 6.69- 6.81 (1H), 7.13 (1 H), 7.26-7.34 (2H), 7.42 (1H), 7.59 (1H), 7.67 (1H), 7.79 (1H), 7.92 (1H), 8.22 (1H). Ye 5268 المثال الوسطي 4-(6-bromo-8-{[(1 -methylpiperidin-4-yl)methyl]amino }imidazof1 ,2-b]pyridazin-3- y)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
N of ب +5 ا 2 NH, or \ = + NN Br SoH
NH
0
A . 1 4-[6-bromo-8- مللي جزيء جرامي) ١( يتحول 4 مجم Ve (methylsul fonyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl] “N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
٠ 1-01- للمثال الوسطي 5161 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 5168 باستخدام Gils المحضر من مركب العنوان بعد (Zax ) لإعطا 4 £74 مجم methylpiperidin-4-ylmethanamine التفاعل والتنقية. 951/0 1/اره» 111 اللموجود = 4/5 2 » 1177 المحسوب = RT :UPLC-MS "H-NMR (300 MH; DMSO-dg), 6 [ppm]= 0.46-0.53 (21), 0.61-0.70 (2H), 1.18 > (2H), 1.53-1.68 (3H), 1.75 (2H), 2.08 (3H), 2.34 (3H), 2.63-2.76 (2H), 2.80 (1H), 3.18 (2H), 638 (1H), 7.36 (1H), 7.84 (1 H), 7.87-7.98 (3H), 8.28 (11)
ALS تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 526 باستخدام في الدقيقة) أو RT) زمن الاستبقاء Jie LC-MS مناسبة [بيانات aniline أو phenol بناء : ما لم يذكر بوضوح] A طريقة LC-MS تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام Yo an] es ب 1117 اللمرجود VV = RT م ل المحسوب ١ ان =
SER i "H-NMR (300 Miz N-cyclopropyl. bos on ER mei 10 0 0.68 (21), 1.2] (2H) methylpiperidin-4- " 1.67 3H), 1.85 ريرح | YDmethylJamino}-6- 2 2 212 GH), 214 GH), (pyridin-3-yloxy) Zo NW 2.70-2.81 (3H), 3.23 ماسح (2H), 6.11 (1H), 7.13 benzanide He (1H), 7.51 (1H), 7.56. 7.62 (1H), 7.68 (111), A 7.74 (1H), 7.78-7.83 (1H), 7.90 (1H), 8.18- 8.23 (1H), 8.48 (1H), 8.57 (1H) 528 مثال N-cyclopropyl-4- [6-(2,3 rdiftuorophenoxy)-8-(methylamino)imidazof 1,2-b] pyridazin-3-y]] -2-methylbenzamide
)£1 ~ NH F “NH or ey _N J LJ > لمحن Br” °N *Ho F F NH H N 0 TA يتحول Av مجم ) ٠٠ ميكروجزيء جرامي) 4-[6-bromo-8- (methylamino)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر Gla للمثال الوسطي 8 بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام 2,3-difluorophenol ه لإعطاء VA مجم )7١5( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. RT :UPLC-MS = لالاركت MW = فر 8 MW ج11 المثال الوسطي 5288 4-[6-bromo-8-(methylamino)imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -y1]-N-cyclopropyl-2- methylbenzamide 0 NH > و +0 PN N oY N ا لا a Br” NT Br” °N gHNT TT NH N 0 0 A N \ ٠ يتحول ١١١١ مجم )° Se, جزيء جرامي) 4-[6-bromo-8- (methylsulfonyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide المحضر Gul, للمثال الوسطي 5165 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 5168 باستخدام methanamine لإعطا ٠٠٠١, مجم ( (LY es من مركب العنوان بعد التفاعل والتتقية. مد MW 0), 0A = RT :UPLCMS = ار MW حار تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 528 باستخدام كتلة بناء phenol أو aniline مناسبة LC-MS bla] مثل زمن الاستبقاء ART) الدقيقة) أو تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام LC-MS طريقة LA لم يذكر بوضوح] :
AC
N-cyclopropyl-4-[6- F Aon
VY = RT | )3.4- JS or difluorophenoxy)-8- F © ل فر فق = MW | (methylamino)imida 529 zo[1,2-b|pyridazin- £¢4,0 = pad MW 3-yl]-2- H,C 0 methylbenzamide 0 A بهي اع
N-cyclopropyl-4-[6- An ص = RT | G-fluoro-2- 0 or methylphenoxy)-8- 0” كي 55710 = 352, dMW ١ (methylamino)imida 3 530 zo[1,2-b]pyridazin- §¢0,0 = ped MW 3-y1]-2- H,C 0 methylbenzamide © A ككف = RT (EY 0 = MW 7,0 = pnd MW "H-NMR (400 MHz HC 101150-86 N-cyclopropyl-2- J [ppm]=0.51-0.56 | methyl-4-{8- 2 or (2H), 0.65-0.70 (methylamino)-6-[2- 0” حي (2H), 2.36 (3H), (methylamino) Mon, 2.61 (3H), 2.83 phenoxyJimidazol[1, (1H), 3.29 (3H), 2-b]pyridazin-3-yl1} Fi 1 5.16 (1H), 6.84- benzamide © A 6.90 (1H), 6.99 (2H), 7.15-7.23 (2H), 7.33 (1H), 7.82 (1H), 8.06 (1H), 8.12 (1H), 8.26 (1H)
MC
N-cyclopropyl-4-{6- 2 0 نار = rT | [(2-hydroxyphenyl) CA ore (methyl)amino]-8- NT NT 47,5 = oMW | (methylamino) &, 532 imidazo[1,2-b] 7,5 - مرب 7 pyridazin-3-yl}-2- H.C 8 methylbenzamide 0 A
F بويك N-cyclopropy.4- {6- > مخ 1 7 [(5-fluoropyridip.3. 0 .رحاس - yDoxy] -8-(methy] جد ال 7 200101121 ,2-
YY o = cod MW blpyridazin-3.y1 -2- HC methyl benzamide 0 1 و “NH
N-cyclopropyl.4.6. oO 2 ١ Yé = RT (2-fluoro-4- 3 ~) methoxyphenoxy).g. oA 17,5 = لموجود MW (methylaming)imid, zo[1,2 -bpyridazin- £€1),0 = لمحسوب MW 3-112 HC 1 methylbenzamide 0 A
ALYY = RT $ ¢ 1 ا الموجود = د 7 ذل - MW : "H-NMR (400 MH He - F 3TSNH :DMSO de), & N-cyclopropyl.4.[6. 0 0 [ppm]= 0.44-0.50 (3-fluoro-q. HC” "3 or
OH, > oor methoxyphenoxy)-g. oN { es 2 1 or ). (methylamino im ida an 0 /ٍ 20[1,2-blpyridazin. 2.90 (3H), 3.84 3-112 H,C 1 (3H), 5.9] (1H), : 0 703-08 (1H), methylbenzamide A 7.17 (1H), 7.19. 7.25 (1H), 7.29 (1H), 7.61 (1H), 7.65 (1H), 7.78 (1H), 7.89 (1), 8.20 (1H) 536 مثال N-cyclopropy -4-[6-(2,3-difl uorophenoxyy).g.- { [2-(morpholin-4-y meh min } imidazo[] »2-b]pyridazin-3 Y-2-methylbenzamige
£1¢ 0 0 ا نا
NH F NH
> _N V/ ——3 ~ _N 7
Br N +o £ 0 N
F
H H
0 1 0 1 4-(6-bromo-8-{[2-(morpholin-4- ميكروجزيء جرامي) ٠ ( مجم ٠٠١ يتحول yDethylJamino}imidazo [1,2-blpyridazin-3 -y1)-N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide 2,3- للمثال الوسطي 6 بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام Gus الذي يحضر من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. (ZY) مجم YO لإعطاء difluorophenol ٠ 9501 = UMW اق 117 اللمرجد = 1ر14 = RT :UPLC-MS "H-NMR (400 MHz ,DMSO-dy), § [ppm]= 0.44-0.50 (2H), 0.60-0.67 (2H), 2.11 (3H), 2.46 (4H), 2.61 (2H), 2.77 (1H), 3.46 (2H), 3.57 (4H), 6.17 (1 H), 7.14 (1H), 7.27-7.34 (2H), 7.39-7.46 (2H), 7.59 (1H), 7.67 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (IH), 8.23 (1H) Yo 536a المثال الوسطي 4-(6-bromo-8-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino jimidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl)-N- cyclopropyl-2-methylbenzamide 0 يه oy
Br nN 7 or
LN ~~ هج Br SN 7 0 x | 0 ا 4-[6-bromo-8- مللي جزيء جرامي) Y,0) مجم ١١7١ ب يتحول (methylsulfonyl)imidazo] 1,2-b]pyridazin-3 -yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide 2- للمثال الوسطي 5165 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 5168 باستخدام Gk, المحضر
من مركب العنوان بعد التفاعل )٠ A) مجم ٠٠ لإعطاء (morpholin-4-yl)ethanamine والتنقية. 533,4 = UMW (o.. : = LL aMW كلارت = RT :UPLC-MS تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثتال 536 باستخدام كتلة في الدقيقة) أو RT) مثل زمن الاستبقاء LC-MS مناسبة إبيانات aniline أو phenol ely © : لم يذكر بوضوح] LA طريقة LC-MS تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام we Tr مكف = RT «0 ¢ 8,1 = 3m, MW 554,1 = MW iQ
N
"H-NMR (300 MHz N-cyclopropyl-4-[6- 1 ,101150-0:(, ة [ppm]= | (5-fluoro-2- F NH 0.44-0.51 (2H), 0.60- methylphenoxy)-8- NON 0.67 (2H), 2.11 (6H), {[2-(morpholin-4- < ار 2.40-2.49 (4H), 2.59 yDethyllamino}imida g © ا (2H), 2.77 (1H), 3.38- zo[1,2-b]pyridazin-3- 3 3.49 (2H), 3.53-3.60 yl]-2- He (4H), 6.09 (1H), 7.06 methylbenzamide 3 1 (1H), 7.11-7.20 (2H), A 7.27 (1H), 7.32-7.39 (1H), 7.58-7.64 (1H), 7.71 (1H), 7.91 (1H), 8.20 (1H)
ON
N-cyclopropyl-2- الب methyl-4-(6-[2- NH قارب = RT (methylamino)phenox NN _ ¥1-8-{[2-(morpholin- CL Ny ارين ج 1ر247 4-yl)ethyl]amino} يخ 561,1 = 117الشسوب | imidazo[1,2-b] Mon, pyridazin-3-yl) He benzamide ? "م
£17 الف =RT 057,1 = MW ’ حص الموجود 551,1 = امس 7 N نا , ب -cyclopropyl-4-(6- 1 "H-NMR (300 MHz [(2-hydroxyphenyl) NH
CDCl), 6 [ppm]= (methyl)amino]-8- oH AN 0.70 (2H), 0.89 (2H), | { [2-(morpholin-4-yl) CX ارب 2.38 (7H), 2.52 (2H), | ethyl]amino}imidazo 1 N 2.98 (3H), 3.30 (2H), | [1,2-b]pyridazin-3- 3 3.71 (4H), 5.06 (1H), | yl)-2- he 5.92 (1H), 6.42 (1H), | methylbenzamide 3 5 1 6.89-6.99 (1H), 7.10 A (2H), 7.22 (3H), 7.65 (1H), 7.78 (1H), 7.90 (1H) 0
Ch
N-cyclopropyl-4-[6- 1 (3,4- F NH ¢«+,9¢ = RT difluorophenoxy)-8- | NN _ {[2-(morpholin-4- اب CELT = لامي yDethyl]amino }imida 5 ١
SEAT = 7االممرب | zo[1,2-b]pyridazin-3- yl]-2- methylbenzamide ie 5 1 حت ,ال «0 أ Y ; 1 = 155, dMW
OV - بت 7م
N
"H-NMR (300 MHz N-cyclopropyl-4-(6- 1 .DMSO0-dg), § [ppm]= [(5-fluoropyridin-3- F NH 0.44-0.52 (2H), 0.59- yl)oxy]-8-{[2- AN NON 0.68 (2H), 2.14 (3H), | (morpholin-4- LT) 541 2.39-2.44 (4H), 2.58 | yl)ethyl]amino}imida 0 ١ (2H), 2.73-2.81 (1H), | 1 ,2-b]pyridazin-3- 3.45 (2H), 3.51-3.59 | yl)-2- Ho (4H), 6.14 (1H), 7.17 | methylbenzamide ? oN (1H), 7.41 (1H). 7.59 A 7.64 (1H), 7.70 (1H), 7.91 (1H), 7.98 (1H), 8.22 (1H), 8.50 (1H), 8.54 (1H) 542 مثال ey tert-butyl 3-[({3 -[4-(eyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]-6-(3-fluorophenoxy) imidazo[1 ,2-b]pyridazin-8-yl} amino)methyl]azetidine-1 -carboxylate
C T
NN
OLED — oa
N oH 0 ً A 4-{8-[(azetidin-3- ميكروجزيء جرامي) 7١ ( مجم ٠١ إلى محلول مقلب من ylmethyl)amino]-6-(3 -fluorophenoxy)imidazo [1,2-b]pyridazin-3-y]} -N-cyclopropyl- © ٠١١ يضاف DCE لتر ١ المحضر طبقًا للمثتال الوسطي و52 في 2-methylbenzamide ميكروجزيء جرامي) ٠ ) مجم ££ formaldehyde ميكروجزيء جرامي) £Y ( مجم عند HOAc و؛ 7 ميكرولتر ) )£1 ميكروجزيء جرامي) sodium triacetoxyborohydride مجم (718) من مركب ١ ساعة يتفاعل وينقئ الخليط لإعطاء VY درجة حرارة الغرفة. بعد العنوان. ٠
Or = المسرب 1117 ١ر1 = | MW حت = RT :UPLC-MS "H-NMR (300 MHz DMSO-d), 8 [ppm]= 0.43-0.50 (2H), 0.59-0.67 (2H), 2.14 (3H), 2.30 (3H), 2.77 (1H), 3.15 (3H), 3.40 (2H), 3.51 (2H), 6.08 (1H), 7.07-7.19 (2H), 7.24 (1H), 7.47 (1H), 7.66 (1H), 7.76 (1H), 7.82 (1H), 7.91 (1H), 8.18-8.26 (2H) Vo 542a المثال الوسطي tert-butyl 3-[({3- [4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]-6-(3 -fluorophenoxy) imidazo[1,2-b]pyridazin-8 -yl}amino)methyl]azetidine-1 -carboxylate
ش00 Y ١
N ب Y \ _ _N 12 = =
LL 2 J > F 0 SN 7
F 07 N
H 1
N 0 0 A A tert-butyl 3-[({3-[4- ميكروجزيء جرامي) VE) إلى محلول مقلب من 4 مجم (cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]-6-(3 -fluorophenoxy)imidazo[ 1,2- المحضر طبقًا للمثال الوسطي blpyridazin-8-yl}amino)methyl]azetidine-1 -carboxylate وقطرتين ماء عند درجة حرارة الغرفة. بعد TFA ملليلتر ١ يضاف DCM في ملليلتر 5425 © مجم (797) من مركب العنوان. Fa ساعة واحدة يتفاعل الخليط لإعطا
EAT,0 = ب 117 ]1 لمرجرد = درلا 17للمسرب JAY = RT :UPLC-MS 542b المثال الوسطي tert-butyl-3-[({3- [4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]-6-(3 -fluorophenoxy) imidazo[1 ,2-b]pyridazin-8-yI} amino)methyl]azetidine-1 -carboxylate Ye
N ola HN ب + هه 5 x UN / or oo 5 Cy TAA
NH 0 A
Tb 0 i
N-cyclopropyl-4-[6-(3- ميكروجزيء جرامي) ٠ ) مجم VAY يتحول fluorophenoxy)-8-(methylsulfonyl)imidazof 1,2-b] pyridazin-3 -yl]-2- 4868 المحضر طبقًا للمثال الوسطي 2 بطريقة مشابهة للمثال methylbenzamide
£19 0 YA) لإعطاء 57 مجم tert-butyl 3-(aminomethylyazetidine.| -carboxylate باستخدام من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية.
CATY = UMW (oAV.y = المرجد 1177 VY = RT ورجعزمن: 543 مثال N-cyclopropyl -4-[6-(2,3-dif] uorophenoxy)-8- {[(1 -methylazetidin-3 -yDmethyl] 8 amino} imidazo[1,2 -blpyridazin-3 -yl]-2 -methylbenzamide \ N
N ب Y NH
ZN =N BE 2 or 7 — A Sy
F 075
F
ا 0 1
A > + {8-l(azetidin-3-yImethyDamino}-6.(2 3. ميكروجزيء جرامي) 7١ | مجم ٠ يتحول difluorophenoxy)imidaze [1,2-b]pyridazin-3 -yl} -N-cyclopropyl -2-methy] benzamide من (XT) مجم ١8 للمثال الوسطي 5434 بطريقة مشابهة لمثال 542 لإعطا ء, Gul, المحضر ٠ مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. ©1705 = الموجود = 1 0194 117 1الللمحسوب 11177 4,46 = pT *UPLC-MS 5438 المثال الوسطي 4-{8-[(azetidin-3 “Ylmethyl)amino]-6.(2,3 -difluorophenoxy)imidazof 1,2-b] pyridazin-3-y] } -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide Vo
Ya 0_0 عر ١
N ب 4 . ها 1 - Co
F NN 7 N= ذوعن - هي 07 أي 00١
H
H ‘N 0 1 © A tert-butyl 3-[({3-[4- ميك روجزيء جرامي) You ) مجم YY. يتحول (cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]-6-(2,3 -difluorophenoxy) imidazo[1 ,2-b] المحضر طبقًا للمثال الوسطي pyridazin-8-y]} amino) methyl] azetidine- -carboxylate من مركب العنوان بعد VARS مجم ٠“ , UacY 5422 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 543( © التفاعل والتنقية. 554,9 - UMW (0.0 1% = a dMW 417 = RT :UPLC-MS "H-NMR (400 MHz 101150-68 [ppm]= 0.44-0.50 (2H), 0.60-0.68 (2H), 2.11 (3H), 2.72-2.81 (1H), 3.08-3.18 (1H), 3.59 (2H), 3.66-3.74 (2H), 3.91 (2H), 6.26 (1H), 6.74 (2H), 6.93 (1H), 7.14 (1H), 7.26-7.34 (1H), 7.43 (1H), 7.59 (1H), 7.67 Ve (1H), 7.94 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H) 5435 المثال الوسطي tert-butyl-3-[({3 “[4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl] -6-(2,3-difluoro phenoxy)imidazo [1,2-b]pyridazin-8 -yl}amino)methyljazetidine-1 -carboxylate 0.__0 o_o or >
N N
2 e لد يبه 2 CY F or N > لمر = ~
Br Sy oS, No لي 7
F
H H
N N
0 0 وذ
Evy tert-butyl 3-[({6-bromo-3-[4- ميكروجزيء جرامي) Yoo) يتحول 50 مجم (cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyljimidazo [1,2-b]pyridazin-§- للمثال الوسطي م53 بطريقة Bids المحضر yl}amino)methyl]azetidine-1 -carboxylate ويستخدم المنتج بدون تفاعل في الخطوة 2,3-difluorophenol مشابهة لمثال 51 باستخدام هه التالية.
Teo Y= MW حآر 1177 للمرجرد = ارت = RT :UPLC-MS 543c المثتال الوسطي tert-butyl 3-[({6-bromo-3 -[4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]imidazo| 1,2- b]pyridazin-8-y1} amino)methyl]azetidine-1 -carboxylate 0._0 or he 0 او رق Y 3 a SN oy + N Br SN /
NH MM o A 0 A H oN
NE. 4-[6-bromo-8- ( «ha مجم )¥ مللي جزيء 17 EA يتحول (methylsulfonyl)imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -y1]-N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide (ZY 00) المحضر طبقًا للمثال الوسطي 5168 بطريقة مشابهة لمثال 516 لإعطاء 1,17 جم
Ally من مركب العنوان بعد التفاعل oo °, © = المحسوب MW «00 1 ,0 = لمرجرد MW ¢ ١ 3 Y A = RT ‘UPLC-MS Yo 544 مثال 4-{8-[(azetidin-3 -ylmethyl)amino]-6-[(5 -fluoropyridin-3 -yDoxyJimidazo[ 1 .2-b] pyridazin-3-yl} -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide
Evy 0__0 ع< ب 1
N
N Y
Y F NH
F NH ) or A OF x ZN = 02 SN mm ١١ لمرو ًِ 07 °N
H
H ZN
N 0 0 1 A tert-butyl 3-[({3-[4-(cyclopropylcarbamoyl)- ميكروجزيء جرامي) A) يتحول © مجم 3-methylphenyl]-6- [(5-fluoropyridin-3 -yDoxyJimidazo[1 ,2-b]pyridazin-8- المحضر طبقًا للمثال الوسطي 4 بطريقة yl}amino)methyl]azetidine-| -carboxylate لإعطاء لا مجم )1 0 من مركب العنوان يعد التفاعل 542a مشابهة للمثال الوسطي © والتنقية. EAY,0 = rad MW (EAA 0 = 35 dMW co A = RT "H-NMR (300 MHz ,DMSO-dy), § [ppm]= 0.43-0.51 (2H), 0.59-0.69 (2H), 2.15 (3H), 2.77 (1H), 3.17 (1 H), 3.59 (2H), 3.73-3.85 (2H), 3.92-4.04 (2H), 6.21-6.26 (1H), 7.17 (1H), 7.64 (1 H), 7.70 (1H), 7.73 (1 H), 7.92-8.01 (2H), 8.20 (1H), 8.33 Ye (1H), 8.39 (1H), 8.55 (1H). 5448 المثال الوسطي tert-butyl 3-[({3- [4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]-6-[(5-fluoropyridin-3 - yDoxyJimidazo[1 .2-b]pyridazin-8-yI} amino)methyl]azetidine-1 -carboxylate
0._0 0.__0
TY Eb
TC, F F . op 0
Br SN +N | TN, SN
OH
N 7 NH 0 A 0 8 tert-butyl 3-[({6-bromo-3-[4- ميكروجزيء جرامي) Yoo) مجم ١١ يتحول (cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyljimidazo[ 1,2-b]pyridazin-§- المحضر طبقًا للمثال الوسطي 543¢ بطريقة yl}amino)methyl]azetidine-1 -carboxylate لإعطاء © مجم )72( من مركب العنوان 5-fluoropyridin-3-o] مشابهة لمثال 51 باستخدام © بعد التفاعل والتنقية.
OAV,Y = esa dMW (OAAY = الموجود 11177 } Yo = RT :UPLC-MS 545 مثال 4-{8-[(azetidin-3 -ylmethyl)amino]-6-(5 ~fluoro-2-methylphenoxy)imidazof 1,2-b] pyridazin-3-yI} -N-cyclopropyl-2 -methylbenzamide ٠١ ب 0 7 0 H ! N ¢ ; 0 F NH ~ لاح ا ا 0 SN 07 يي H N 0 1 0 A tert-butyl 3-[({3-[4- ميكروجزيء جرامي) Yoo) مجم ٠٠ يتحول (cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]-6-(5-fluoro-2- methylphenoxy)imidazo[ 1,2 -blpyridazin-8-y1 } amino)methyl]azetidine-1-
دود carboxylate المحضر طبقًا للمثال الوسطي 8 بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 5428 لإعطاء ١١ مجم )7 )7( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. RT :UPLC-MS = 94 » 17 11 الموجود = 1,1 117المسرب ج 9501 المثال الوسطي 5458 tert-butyl 3-[({3 “[4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]-6-(5-fluoro-2- ° methylphenoxy)imidazo [1,2-b]pyridazin-8 -yl} amino)methyl]azetidine-1- carboxylate o © oo 2 ً 2 NH FE F 4 : on or Br "5 + QA, " 2 "5 ١ 1 0 N EN يتحول ١١١ مجم ) ٠ ميكروجزيء جرامي) tert-butyl [3-({6-bromo-3-[4- (cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]imidazo] 1,2-b]pyridazin-8- ٠ yl}amino)methylJazetidine-1 -carboxylate المحضر Gul للمثال الوسطي 543¢ بطريقة مشابهة لمثال 51 باستخدام 2,3-difluorophenol ويستخدم المنتج بدون تفاعل في الخطوة التالية. ٠57 = RT :UPLC-MS » 117 لموجرد (Tay Y= 1117 الالمحسوب = لار 1١ Jie ٠١ 546 -aminopropyl)amino] -6-(3 -fluorophenoxy)imidazo [1,2-b]pyridazin-3 -yl}- 3([-8{-4 N-cyclopropyl-2-methylbenzami de tye > a 8 hl NH
NH 1 وجب لحك الم Ahh
F 07 لي - \ " N
N 0 0 A A tert-butyl [3-({3-[4- مجم )£14 ميكروجزيء جرامي) YY يتحول (cyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]-6-(3 -fluorophenoxy)imidazo[1,2- للمثال الوسطي 5468 بطريقة Gla المحضر b]pyridazin-8-yl}amino)propyl]carbamate مجم )471( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. ١ مشابهة للمثال الوسطي 5422 لإعطاء © دقاف الالالممري - را = MW كحت = RT :UPLC-MS بترا (300 MHz ,DMSO-dg), 8 [ppm]= 0.43-0.51 (2H), 059-68 (2H), 1.81- 1.97 (2H), 2.14 (3H), 2.76 (1H), 2.87 (2H), 3.41 (2H), 6.14 (1H), 7.08-7.19 (4H), 7.19-7.28 (1H), 7.49 (1H), 7.60-7.73 (3H), 7.73-7.82 (2H), 7.93 (1H), 8.21 (1H) 546a المثال الوسطي ٠
N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3-tri fluoro-2-hydroxypropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide > 9 07 NH o.l.0 \
NH mY AN \/ “2 Ae N
ANN فلا حا 70 7
F 0 N + يج بريه JL 7 ١
NH
0 8 1 ا
Eva
N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)- ميكروجزيء جرامي) ٠٠ ) مجم TY يتحول la المحضر 8-(methylsulfonyl)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide للمثال الوسطي 4868 بطريقة مشابهة لمثال 486 لإعطاء 7 مجم (779) من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية.
OVEY - خآرل 1177 للمرجرد = لأردااف اللي = RT :UPLC-MS هه 547 مثال 3-({3-[4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]-6-(3 -fluorophenoxy)imidazo[1,2- b]pyridazin-8-yl} amino )propane- 1 -sulfonic acid 0-4 on " 1 1
NH i F NH ىه 2 AR 0" + سس — 0” “5 أ HO F 0 1 مر A NE 3-({6-bromo-3-[4- ميكروجزيء جرامي) Yor) مجم ٠١١ يتحول Ve (cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-8- للمتال الوسطي 78 بطريقة مشابهة Gla المحضر yl }amino)propane-1-sulfonic acid مجم )78( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. VY لمثال 51 لإعطاء 571.1 = حب 177 1 اللمرجرد = 1ر5 1177المسرب = RT :UPLC-MS 11-3111 (300 MHz .DMSO-de), 3 [ppm]= 0.40-0.54 (2H), 0.58-0.70 (2H), 1.81- Ye 1.99 (2H), 2.14 (3H), 2.49-2.62 (2H), 2.77 (1H), 3.46 (2H), 6.29 (1H), 7.11-7.21 (3H), 7.27 (1H), 7.42-7.55 (1H), 7.64 (2H), 7.74 (2H), 8.11 (1H), 8.22 (1H) 5478 المثال الوسطي 3-({6-bromo-3- [4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]imidazo[1,2-b] pyridazin-8-yl}amino)propane-1-sulfonic acid Yo vy 9 0=5-0H . y
NH
Br SN 7 لسع ب" 7 + 2 لي محص 9 on
H
N H
0 A 0 \ 3-aminopropane-] -sulfonic ميك روجزيء جرامي) ٠ ) مجم 4١ إلى محلول مقلب من sodium hydride ميكروجزيء جرامي) ٠ ) يضاف ؛ مجم DMSO في ملليلتر 10 4-[6- ميك روجزيء جرامي) Yeo ) يضاف .9 مجم (Aad) Ye. عند درجة حرارة الغرفة . بعد bromo-8-(methylsulfonyl)imidazof -+-blpyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl.»- ° للمثال الوسطي 66 لإعطا ,؛ بعد التقليب لمدة ساعتين؛ EL المحضر methylbenzamide مركب العنوان الخام والذي يستخدم بد تبخير المذيب بدون تفاعل إضافي.
CAE = sad MW © + 4,4 = للموجود 1177 co AY = RT :UPLC-MS 548 مثال opm ebm: met pheny66 tuorspnosy niga 2-000٠ blpyridazin-8-y] J amino)ethanesulfonjc acid 0 1 0 0-5 0-8
HO 1 Ha
A F 1 NH — N = NN وغ | 7 بحا رخص * >
HO F
H
N H
0 A o Y
L> 2-({6-bromo-3-[4- ميكروجزيء جرامي) ٠ ) يتحول 4 مجم (cycl opropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl}imidazo [1,2-b]pyridazin- 8- المحضر طبقًا للمثال الوسطي و8 بطريقة مشابهة لمثال ylyamino)ethanesulfop;c acid ٠ لإعطاء 1 مجم (71) من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. 5
EVA
515,1 =, aMW 1ر71 = 352, dMW انكر = RT :UPLC-MS "H-NMR (400 MHz ,DMSO-dg), § [ppm]= 0.44-0.54 (2H), 0.59-0.70 (2H), 2.14 (3H), 2.71-2.84 (3H), 3.59 (2H), 6.22 (1H), 7.09-7.21 (4H), 7.27 (1H), 7.49 (1H), 7.61-7.67 (1H), 7.73 (2H), 8.12 (1H), 8.23 (1H) 548a المثال الوسطي 2-({6-bromo-3- [4-(cyclopropylcarbamoyl)-3 -methylphenyl]imidazo[1,2-b] pyridazin-8-yl}amino)ethanesulfonic acid 0 0=5 0 1 © ال _~ HO
Ss 1 NH 00 or
Br” SN AN SN 7
NH, Br N + AN يو صصح =
H
N Sd 0 18 0 1 4-[6-bromo-8- ميكروجزيء جرامي) ٠ ( مجم AY يتحول (methylsulfonyl)imidazo] 1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide Ve بطريقة مشابهة للمثال 5478 لإعطاء مركب العنوان الخام 516b المحضر طبقًا للمثال الوسطي الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. 1854 = UMW 556 = للمرجرد 117 co, AE = RT :UPLC-MS 549 مثال N-(I-cyanocyclopropyl)-4-{6-(3 -fluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) Vo aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide 2
F
N 1
NH ANN
ها فك fF 1 x NZ 0 °N يو 0 5 0
F 0 كيين 8
HO NN
4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3- ميكروجزيء جرامي) YY) مجم ٠١,* يتحول المحضر trifluoropropyl)amino]imidazo[ 1 ,2-b]pyridazin-3-yl }-2-methylbenzoic acid طبقًا للمثال الوسطي 4500 بطريقة مشابهة لمثال 459 باستخدام لإعطاء 5,5 مجم ) 717( من مركب العنوان بعد 1 -cyanocyclopropanaminium chloride التفاعل والتنقية. ٠
IH-NMR (DMSO-d6): 8-1 (2H), 1.50 (2H), 2.16 (3H), 2.61-2.76 (2H), 3.60 (2H), 6.14 (1H), 7.14 (2H), 7.25 (2H), 7.49 (1H), 7.66-7.76 (2H), 7.81 (1H), 7.97 (1H), 9.09 (1H) ppm. 550 مثال 4- {6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino}imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3- ٠١ yl}-2-methylbenzamide (A) و 4-{6-(3 -fluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b}pyridazin-3- yl} ~2-methylbenzoic acid (B) 2 2 0 A, au 13 فم . لالض يه يخ 7 + 0 SN 7 5h T8Y را 0 i كن NH. كن OH
A B yo ٠5 ٠ دقائق تحت إشعاع ميكروويف خليط مشتمل على ٠١ لمدة Lgl Ye يسخن عند
N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3.3- ميكروجزيء جرامي) VY) مجم ٠,5و trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzamide يضاف ماء؛ تزال بالترشيح المادة المترسبة وتنقى بواسطة تحليل .7000 6 acid ملليلتر مجم )19( من مركب £15 A جم )3( من مركب العنوان Fe كروماتوجرافي لإعطاء ٠ .5 العنوان IH-NMR (DMSO0-d6) of A: §= 2.20 (3H), 2.68 (2H), 3.60 (2H), 6.13 (1H), 7.13 (2H), 7.22-7.30 (3H), 7.48 (1H), 7.60-7.78 (4H), 7.93 (1H) ppm.
ف H-NMR (DMSO-d6) of B: 6=2.35 (3H), 2.68 (2H), 3.59 (2H), 6.15 (1H), 7.14 (2H), 7.26 (1H), 7.49 (1H), 7.64-7.77 (3H), 7.82 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H) ppm. مثال 551 ~fluorophenoxy)-8-[(3,3 ,3 -trifluoropropyl)amino Jimidazof 1,2-b]pyridazin-3- 3(-6{-4 y1}-N,2 -dimethylbenzamide 8 FJ Ful F 5 ام NH NH or cr NR 7 0 ااا 7 لالد 0 ار © 0 ناص ومن يقلب عند ١١ *مئوية طوال الليل Lids مشتمل على Ye مجم 5 1 ميك روجزيء جرامي) -4 -fluorophenoxy)-8-[(3 ,3,3 “trifluoropropyaminoJimidazof 1,2-b]pyridazin-3- 16-3 yI}-2-methylbenzoic acid المحضر طبقًا للمثال 0550 7,14 مجم ١١ ¢methanamine ٠ مجم N-[(dimethylamino)(3H-[1 2-3 triazolof4,5-bpyridin-3-yloxy)methylenc].. ١٠5 smethylmethanaminjum hexafluorophosphate مجم N,N-dimethylpyridin-4- V0 5 amine ملليلتر -N.N-dimethylformamide يزال المذيب وتنقى إلمادة المتخلفة بواسطة تحليل كروماتوجرافي لإعطاء Ye مجم ف q %( من مركب العنوان. 1H-NMR (DMSO-d6): 6=2.16 (3H), 2.49-2.76 (2H), 2.69 (3H), 3.60 (2H), 6.13 (1H), 7.13 (2H), 7.20 (IH), 7.25 (1H), 7.48 (1H), 7.63-7.74 (2H), 7.76 (1H), 7.93 Yo (1H), 8.08 (1H) ppm. مثال 552 N-ethyl-4-{ 6-(3 -fluorophenoxy)-8-[(3 ,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazof 1,2- blpyridazin-3 -yl}-2 -methylbenzamide E 5 م 5 NH NH or gv برضو و S\N ”0 00 0 o 8 0 لون
4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3- مجم )17 ميكروجزيء جرامي) 7١ يتحول المحضر trifluoropropyl)aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzoic acid (ZAR) لإعطاء 79,7 مجم ethanamine طبقًا للمثال 550 بطريقة مشابهة لمثال 2 باستخدام من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. 1H-NMR )101/150-06(: 6=1.06 (3H), 2.16 (3H), 2.68 (2H), 3.19 (2H), 3.60 (2H), ° 6.13 (1H), 7.13 (2H), 7.19 (1H), 7.25 (1H), 7.48 (1H), 7.64-7.74 (2H), 7.76 (1H), 7.93 (1H), 8.15 (1H) ppm. 553 مثال 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo|1,2-b]pyridazin-3- yl}-N-isopropyl-2-methylbenzamide Ye
F 2 ا ل
F
NH NH
~ NW مض J — 075 ١ OH i N o oA 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3.3- ميكروجزيء جرامي) IV) مجم ١ يتحول المحضر trifluoropropyl)amino]imidazof1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzoic acid لإعطاء 4 مجم propan-2-amine طبقًا للمثال . 025 بطريقة مشابهة لمثال 2 باستخدام من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. )72795( Vo 1H-NMR (DMSO-d6): 6=1.09 (6H), 2.14 (3H), 2.68 (2H), 3.60 (2H), 3.99 (1H), 6.13 (1H), 7.08-7.19 (3H), 7.26 (1H), 7.48 (1H), 7.66 (1H), 7.72 (1H), 7.77 (1H), 7.92 (1H), 8.03 (1H) ppm. 554 مثال 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3- Ye yl}-2-methyl-N-(3,3,3-trifluoropropyl)benzamide
EAY ef
FS ا ام NH 1 or ازا لا 7 or — ON
O° 'N 0 FE 0 F SF
F oY o7 OH 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3- مجم )0 ¥ ميك روجزيء جرامي) ١١,8 يتحول Gul المحضر trifluoropropyl)amino)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzoic
VY لإعطاء 3,3 3-trifluoropropan-1-amine باستخدام 2 JU للمثال 550 بطريقة مشابهة مجم 787 من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. 0 1H-NMR (CDCI3): 8=2.34 (3H), 2.41-2.65 (4H), 3.69 (4H), 5.90 (1H), 5.97 (2H), 6.94-7.08 (3H), 7.28 (1H), 7.39 (1H), 7.65 (1H), 7.75 (1H), 7.77 (1H) ppm. 555 مثال 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazof1 ,2-b]pyridazin-3- yl}-2-methyl-N-(2,2,3,3 ,3-pentafluoropropyl)benzamide ٠١ : ٍ
F
23 ام ام NH
NH or or x لا 7
O° 'N و اررض 0 ل F ol N 0 OH hes
F ; F 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3.3,3- مجم )© ¥ ميك روجزيء جرامي) ١١,8 يتحول المحضر trifluoropropyl)amino)imidazo| 1 .2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzoic acid 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1- طبكًا للمثال 550 بطريقة مشابهة لمثال 552 باستخدام من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. (FAY) مجم ٠,5 لإعطاء amine Vo 1H-NMR (CDCI3): $=2.34 (3H), 2.50-2.65 (2H), 3.69 (2H), 4.16 (2H), 5.91 (1 H), 5.96 (2H), 6.93-7.08 (3H), 7.32 (1H), 7.40 (1H), 7.67 (1H), 7.76 (1H), 7.80 (1H) ppm. 556 مثال
EAY
N-(2,2-difluoroethyl)-4- {6-(3 -fluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-2 -methylbenzamide
F
F 1 ام F al 0
NH 26 _N 8 ٍ —= رض : 0 0 H
F N
OH 0 F 0 ~ 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3- مجم )0 " ميكروجزيء جرامي) ١١,8 يتحول المحضر trifluoropropyl)aminoJimidazol[ 1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzoic acid ٠ 2,2-difluoroethanamine للمثال الوسطي 0 بطريقة مشابهة لمثال 551 باستخدام Gil مجم (797) من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. ١3,4 لإعطاء 1H-NMR (CDCI3): 2.35-ة (3H), 2.58 (2H), 3.69 (2H), 3.82 (2H), 5.90 (1H), 5.93- 6.02 (2H), 5.99 (1H) 6.95-7.08 (3H), 7.33 (1H), 7.40 (1H), 7.66 (1H), 7.76 (1H), 7.79 (1H) ppm. AR 557 مثال 4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo [1,2-b]pyridazin-3- y1}-N-isobutyl-2-methylbenzamide
F FJ
F al 0 را 3
ZN or — اررض 0 ض لم ie . 0 بأ H 0 4-{6-(3-flucrophenoxy)-8-[(3,3,3- مجم (5 ¥ ميكروجزيء جرامي) ١١,8 يتحول Yo المحضر trifluoropropyl)aminoJimidazo(1 ,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzoic acid لإعطاء 2-methylpropan-1-amine للمثال 550 بطريقة مشابهة لمثال 551 باستخدام Eds مجم )£31( من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. ٠
EAS
IH-NMR (CDCI3): 8=0.99 (6H), 1.89 (1 H), 2.35 (3H), 2.58 (2H), 3.28 (2H), 3.68 (2H), 5.74 (1H), 5.89 (1H), 5.97 (1H), 6.92-7.08 (3H), 7.30 (1H), 7.39 (1H), 7.64 (1H), 7.74 (1H), 7.76 (1H) ppm. 558 مثال 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)aminoJimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3- © y1}-N,2-dimethylbenzamide 3 F
F F
ام NH NH or LY 0 SN / ارح 0 يؤل 7
Q 5 0 5 a o7 “OH cl 0 N 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8-[(3,3,3- مجم ) )0 ميكروجزيء جرامي) Yo يتحول المحضر trifluoropropyl)aminoJimidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzoic acid من مركب (FET) مجم ١١,١ طبقًا للمثال الوسطي 80 بطريقة مشابهة لمثال 551 لإعطاء ٠ العنوان بعد التفاعل والتنقية. ٠ 111-04 (DMSO-d6): §=2.15 (3H), 2.61-2.75 (2H), 2.70 (3H), 3.60 (2H), 6.13 (IH), 7.21 (1H), 7.32 (2H), 7.51 (2H), 7.64 (1H), 7.69 (1H), 7.74 (1H), 7.93 (IH), 8.09 (1H) ppm. 558a المثال الوسطي ١٠ 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifl uoropropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3- yl}-2-methylbenzoic acid iN F ا 2
F
A NH
ZN PN
> = =N جه برض I 7) 07 "N° 22
Cl o : I ro
م يسخن عند LACT. لمدة يومين ونصف خليط مشتمل على ٠٠١ مجم ) 01 مبكروجزيء جرامي) *#{6-(4-chlorophenoxy)-8-{(3,3,3-trfluoropropylamino] -2-b]pyridazin-3-yl } -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide ال 4 ملليلتر .hydrobromic acid يضاف ce le تزال بالترشيح المادة المترسبة لإعطاء مركب العنوان الخام المستخدم بدون تنقية إضافية. مثال 559 {6-(4-chlorophenoxy)-8-[(3 3,3 -trifluoropropyl)amino Jimidazof 1,2-b]pyridazin-3- -4 yl} -N-ethyl -2-methylbenzamide FS 2 F a F a) NH NH or LY 7 المي 0 = / o SN J 5 5 نٍ أ 0 Cl 0” OH cl ٠١ يتحول Yo مجم ©١( ميك روجزيء جرامي) 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8-[(3,3.3- trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y1}-2-methylbenzoic acid المحضر طبقًا للمثال الوسطي 8 بطريقة مشابهة لمثال 2 باستخدام ethanamine لإعطاء ٠١6 مجم (777) من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. IH-NMR (DMSO-d6): 8- .7 (3H), 2.14 (3H), 2.62-2.75 (2H), 3.20 (2H), 3.60 (2H), 6.13 (1H), 7.20 (IH), 7.32 (2H), 7.51 (2H), 7.64 (1H), 7.69 (1H), 7.74 (1H), Yo (1H), 8.15 (1H) ppm. 7.93 مثال 560 4-{6-(2-f1 uoro-4-hydroxyphenoxy)- 8-[(3,3,3 “trifluoropropyl)aminoJimidaze [1,2- blpyridazin-3 -yl} -N.2-dimethylbenzamide ع 2 F 5 F 0. NH NH cr or SN 7 0 سسا 7 SN 0 ٍ ع ٍ 2 H 0 ا OH بوص OH
EAT
4-{6~(2-fluoro-4-hydroxyphenoxy)-8- ميكروجزيء جرامي) V1 ) مجم ١١,8 يتحول [(3.3,3-trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzoic acid من (FET) بطريقة مشابهة لمثال 551 لإعطاء 0,7 مجم 560a المحضر طبقًا للمثال الوسطي مركب العنوان بعد التفاعل والتتقية. 1H-NMR (DMSO-d6): 8-2.15 (3H), 2.61-2.79 (2H), 2.70 (3H), 3.60 (2H), 6.13 ° (1H), 6.64 (1H), 6.73 (1H), 7.13-7.25 (2H), 7.58-7.70 (2H), 7.75 (1H), 7.93 (1H), 8.09 (1H), 9.87 (1H) ppm. 560a مثال 4-{6-(2-fluoro-4-hydroxyphenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)aminoJimidazo[1,2- b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzoic acid Ve
FS F
ا ا
F
NH
ANN NH
Lr & 0 "م — x UN 7
F 0 ا 3 ض 1 0 0 N OH ol oH
N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro-4- ميكروجزيء جرامي) VTA) مجم Vo يتحول methoxyphenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)aminoJimidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-2- مجم من مركب العنوان مع ١1,1 بطريقة مشابهة لمثال 5588 لإعطاء methylbenzamide ليستخدم بدون تنقية إضافية. / Ao نسبة نقاء ١١ 561 مثال N-ethyl-4-{6-(2-fluoro-4 -hydroxyphenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2 -methylbenzamide
F F ol = ا H Sy H % 3 0 SN 7 هد 0 SN 7 2 ٍ F. g
H
OH o OH OH 0 أ
اح يتحول VY, A مجم V1) ميكروجزيء جرامي) 4-{6-(2-fluoro-4-hydroxyphenoxy)-8- -trifluoropropyl)aminoJimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yI} -2-methylbenzoic acid 3,3,3([ المحضر طبقًا للمثال الوسطي 928 بدطريقة مشابهة لمثال 551 باستخدام ethanamine لإعطاء 9,1 مجم (79711) من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. IH-NMR 101150-06: 821.07 (3H), 5 (3H), 2.68 (2H), 3.20 (2H), 3.60 (2H), ° (1H), 6.64 (1H), 6.74 (1H), 7.14-7.23 (2H), 7.60-7.70 (2H), 7.75 (1 H), 7.92 6.13 (1H), 8.16 (1H), 9.86 (1H) ppm. مثال 562 ;4-difluorophenoxy)-8-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl] amino }imidazo[1,2- 6-3]-4 blpyridazin-3-yl]-N,2-dimethylbenzamide Ya a, 0 NH 8 PN NG يك — LY ماه be Ch F a إلى محلول مقلب من EA مجم ) ٠ ميكروجزيء جرامي) sodium hydride في ٠,١ ملليلتر DMSO يضاف VO مجم )0 VY ميكروجزيء جرامي) 4-difluorophenol 3 دفعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. بعد ساعة واحدة؛ يضاف 55 مجم ) ٠ ميكروجزيء جرامي) 4-(6-bromo-8-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl)amino} imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -y)-N,2- 0 dimethylbenzamide المحضر طبقًا للمثال الوسطي 5628 في ١ ملليلتر DMSO ويسخن الخليط لمدة A ساعات عند £1 Asie) في فرن ميكروويف. بعد التفاعل والتنقية نحصل على 7 مجم (797) من مركب العنوان. OYY 0 = 53 dMW «AY = RT :UPLC-MS 1177 اللشمسوب = 577,0 "H-NMR (300 MHz ,DMSO-d), 8 [ppm]=2.16 (3H), 2.45-2.47 (3H), 2.59 (2H), ve (4H), 3.44 (2H), 3.53-3.60 (4H), 6.07 (1H), 7.12-7.19 (1H), 7.22 (1H), 2.67-2.75 (1H), 7.47-7.60 (2H), 7.66 (1H), 7.74 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H). 7.31 المثال الوسطي 562a
EAA
4-(6-bromo-8-{ [2-(morpholin-4-yl)ethyl]amino) imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3 -y1)-N,2- dimethylbenzamide oN
Non ا Br NH oo - وى Br Swf CT . wy
CH, 0
HN
CH, 6,8-dibromo-3- إلى محلول مقلب من اص جم )° مللي جزيء جرامي) ملليلتر) ١ °) NMP المحضر طبقًا للمثال الوسطي 962 في [1 .2-b]pyridazine © مللي جزيء جرامي) Vo ) جم ٠ و DIPEA مللي جزيء جرامي) ١ °) جم Y,4¢ يضاف دفعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة . بعد التسخين لمدة 2-(morpholin-4-yl)ethanamine ١ La) XY) & ويغسل الخليط مع ما DCM alla \ A] لا*منوية؛ يضاف ٠ ساعتين عند ويتبخر لإنتاج مادة صلبة بلون مسمر 20 sulphate ملليلتر) . يجفف الطور العضوي فوق تستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة الثالية. إلى محلول مقلب من المادة الصلبة ally. جزيء جرامي) (et) يضاف 1,16 جم THF ملليلتر vs المتبقية في للمثال الوسطي Gila المحضر [3-methyl-4-(methylcarbamoyl)phenylJboronic acid جزيثي ١ مللي جزيء جرامي؛ Vo) «=k potassium carbonate ملليلتر محلول vo (569 مللي جزيء جرامي) ويسخن الخليط لمدة ١؛ ساعة ١ ) Pd(dpphCl, مجم AVT جرامي) من مركب العنوان. )4 A) لإنتاج بعد التفاعل والتنقية 7,75 جم ACY. عند ١ [/لالمحسوب = مالا 117 (EVE § = الموجود 1177 co VY = RT :UPLC-MS "H-NMR (400 MHz 101450-00. 8 [ppm]=2.37 (3H), 2.42 (4H), 2.54 (2H), 2.73 (3H). 3.26 (2H), 3.49-3.59 (4H), 6.42 (1H), 7.40 (2H), 7.56-7.63 (1H), 7.86 (11), 7.92 (1H), 7.96 (1H), 8.18 (1H) 562b المثال الوسطي ٠ [3-methyl-4-(methylcarbamoyl)phenyljboronic acid 0 0 ory = NT <0 م Hog قل 7 OH
أل إلى محلول مقلب من 7٠.77 جم TV) مللي جزيء جرامي) N-cyclopropyl-2-methyl- 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide في 7٠٠١( acetone ملليلتر) يضاف EVA جم YY) مللي جزيء جرامي) ١١ 4 (sodium periodate ملليلتر ١١ 4( ammonium acetate مللي جزيء جرامي ٠ جزيئي جرامي في ماء) ويقلب الخليط © لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة وساعتين عند 450 *مئوية. يضاف 116 4 عياري YY) ملليلتر) ويزال الطور العضوي بالشفط. يستخلص الخليط مع cethyl acetate ويغسل الطور العضوي مع ماء» يجفف ويزال بالشفط لإنتاج ١5,54 جم (7494,7) من مركب العنوان. [ppm]= 0.44-0.52 (2H), 0.59-0.67 (2H), 2.26 ة "H-NMR (400 MHz ,DMS0-dg), (3H), 2.78 (1H), 7.18 (1H), 7.53-7.61 (2H), 8.01 (2H), 8.19 (1H). ٠ تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف أعلاه في المثال 562 باستخدام المثال الوسطي المناسب 5 phenol مناسب [بيانات Jie LC-MS زمن الاستبقاء (187 في الدقيقة) أو تجمع ذروة الكتلة الملحوظة باستخدام 10-145 طريقة م ما لم يذكر بوضوح]: ci oS 1 0 رأ A Y = RT و N,2-dimethyl-4-[6-(2- NH oF -2[ ال MW = 1ط" morpholin-4- : ylethyllamino}imidaz o SN 563 0,1« MW | o[1,2-b]pyridazin-3- H,C ___ = rsd yl]benzamide Hs 0 0.1 HN CH, 0 بن VA = RT 1 -4(-6[-4 6 MW methoxyphenoxy)-8- NH — {[2-(morpholin-4- or N لموجود yDethyl]amino}imidaz 0 Ny J 564 | حت راخف o[1,2-b]pyridazin-3- 1 cad MW yl]-N,2- CH, = dimethylbenzamide o 811 Och, HN CH,
£9. 8
N
ارب = RT | 4 [6-(2-fluoro-4- 1 = MW methoxyphenoxy)-8- NH الموج {[2-(morpholin-4- oF «oYo,1 | ylethyljamino}imidaz 0 Sy NY 565 o[1,2-b]pyridazin-3- : = لصوب 17 | [71,2 CH, ors 1 dimethylbenzamide o
Och, HN
CH, ا N ثارت = RT | 4.[6-(5-fluoro-2- 1 - MW methylphenoxy)-8-{[2- NH لموجود (morpholin-4- oF تركف | yl)ethyl]lamino}imidaz 0 SN 2 566 o[1,2-b]pyridazin-3- He = ce dMW | [11,2 0 cH, 81/1 dimethylbenzamide F o
HN
CH, 0 ¢),YY = RT | 4-{6-(3.4- ب difluorophenoxy)-8- NH = 32,0MW | [(tetrahydro-2H-pyran- F oF N 1 QL ٠ > 7 8 ylmethyl)aminoJimida F ليو 267 = ___ MW | zo[1.2-b]pyridazin-3- = aN: cH, ©+V,0 | dimethylbenzamide o
H eh, 3 , YY = RT 0 = أ أ اللموجرد رطف ١ N,2-dimethyl-4-{6-(2- methylphenoxy)-8- NH = حوب [(tetrahydro-2H-pyran- my ANN thon | 4 oo NO WL 568 1 ylmethyl)amino]imida CH,
H-NMR (300 zo[1,2-b]pyridazin-3- ب MHz ,DMSO- yl}benzamide : ds). 8 [ppm]- ف 1.14-2 0 (2H), 1.63 (2H), 1.86-
2.03 (1H), 2.50 (6H), 2.68 (3H), 3.22 (4H), 3.83 2H), 6.08 (1H), 7.13 (1H), 7.15-7.23 (2H), 7.23- 7.28 (1H), 7.33 (1H), 7.57-7.65 (2H), 7.69 (1H), 7.89 (1H), 8.05 (1H) 0 ٠١ RT | 4-{6-(3- ب fluorophenoxy)-8- NH = 220M W | [(tetrahydro-2H-pyran- or 1 خب ٠ ب 7 د ylmethyl)amino)imida F لويخو 569 = الى | zo[1,2-b]pyridazin-3- = Ne oH, £A4,0 | dimethylbenzamide o
H tH, 0 تار = RT | 4-{6-(4- > methoxyphenoxy)-8- cH NH = للمرجيد [17 | [(tetrahydro-2H-pyran- 0. oy \ : كي ٠ > 7 1 ylmethyl)amino]imida لوخ = _..aMW | zo[1,2-b]pyridazin-3- = Ne cH, ©+Y,7 | dimethylbenzamide o
HN
CH,
ٍ 0 حر = RT | 4-{6-(2-fluoro-4- ب methoxyphenoxy)-8- oH NH = للموجود 117 | [(tetrahydro-2H-pyran- 0. or N
A 1 ] 2 ٠ ب 7 ا ylmethyl)amino]imida رخو 571 = للالاممي | z0[1,2-b]pyridazin-3- F yl}-N,2- CH, ©Y4,% | dimethylbenzamide o
HN
CH, 0 ار = RT | 4-{6-(5-fluoro-2- ب methylphenoxy)-8- ; NH = للموجود 117 | [(tetrahydro-2H-pyran- or z 4 C ) 2 ٠. ب 7 ylmethyl)amino]imida لويخو 372 - aMW zo[1,2-b]pyridazin-3- Hs yl}-N,2- CH, ©+¥,1 | dimethylbenzamide o
HN
CH, 0 الب = RT | 4-{6-(3-fluoro-4- ب . methoxyphenoxy)-8- cH NH - لموجرد 117 | [(tetrahydro-2H-pyran- 0. oy : 0,07 ٠ > 7
OY ylmethyl)amino]imida F o SNM 373 = ___ MW | zo[1,2-b]pyridazin-3- صر N- ot, ©Y4,7 | dimethylbenzamide o
HN
CH, و on,
NH
3 0 Yq = RT 4- {6-(3.4- H,C = sa MW 00-4 «0+1,¢ | trifluoropropyl)amino]i F Ty © ١ NTN 574 midazo[1,2- FON SA - CpaaMW blpyridazin-3-yl}-N,2- NH 0.0, dimethylbenzamide 1 J
Fr
1,71 = 7 - الموجود 7 م ضف = ل لمحسوب 7 ماخ 5 11118 (300 Oy NH
MHz ,DMSO.- 4-{6-(3- H,C de), 8 [ppm]= fluorophenoxy)-g- 2.16 (3H), [(3,3.3- م 0 2.59-2.76 trifluoropropyl)amino Or Mv (SH), 3.54. | midazo[1 2. As, 3.66 (2H), blpyridazin-3-yl}-N,2- i» 6.13 (1H), dimethylbenzamide ل 7.13 2H), لم 7.20 (1H), 7.25 (1H), 7.43-7.53 (1H), 7.64- 7.74 (2H), 7.76 (1H), 7.93 (1H), 8.08 (1H) cH
Of NH 11 =RT 4-{6-(2-fluoro-4- H,C = MW [65 3 Sphenoxy):8- 1 م trifluoropropyl)aminoy; cy ON, 4 _ midazo[1,2- o NAS - لصوب 7 blpyridazin-3-y1}-N.2. eH, 1 ا | dimethylbenzamide ul ’ F
Fe
CH
Oy-NH
VL YY =RT 4-{6-(5-fluoro-2- a -8- / - sm,aMW | Methylphenoxy)-g 0 0 لمج ])3,3,3- CH, on ©. 0 trifluoropropyl)amino} ZN 577 _ midazo[],2- NE صرب" 7 blpyridazin-3-y1} -N,2- F NH مره | dimethylbenzamide J
Fre
و CH,
NH
قر = RT | 4_(6.(3-fluoro-4- HC - aM W SS oyphenoxy)-$- داف | trifluoropropyl)amino]i Tr Mo أ“ 578 midazo[1,2- 0 XN = ]ا للمحسوب | pipyridazin-3-yl}-N,2- CH, NH 817/6 dimethylbenzamide J
Fe
FF
¢) y ١٠١ = RT 4-18-[(2,2- ب = ا ا سا رين F ° or رط فى | difluorophenoxy)imida F oS 579 zo[1,2-b]pyridazin-3- = للمسوب 117 rN 2- 7: dimethylbenzamide ee oP NH
CH, حر RT - ama MW (EAT, = ]شوب 7 8د "H-NMR (300 FF
MHz ,DMSO- 4- { 8-[(2 2. 1 _َ > CH, NH de), 8 [ppm]= difluoroethyl)amino]- d Nn 2.10 (3H), 6-(2-fluoro-4- له 6 I 2 2.70 (3H), methoxyphenoxy)imid 0 NT 580 3.78 (3H), azo[1,2-b]pyridazin-3- F 386 GH. | yhNo- 6.23 (1H), dimethylbenzamide Ha 6.32 (1H), o 6.84 (1H), ’ 7.05 (1H), 7.19 (1H), 7.34 (1H), 7.62 (1H), 7.70-7.79 (1H), 7.97 (1H), 8.08 (1H)
£40
CH, 0
VV = RT 4-{6-(2.3- 1 = aMW مخ و مل methoxyethyl)aminoi اعضو 2 midazo[1,2- F = caaMW blpyridazin-3-yl}-N.2- CH, sy o | dimethylbenzamide F °
HN
CH,
VIA = RT = المرجود ETA ,0 = حوب 77 ماخ "H-NMR (400 oH,
MHz .DMSO- 1 de), ةق [ppm]= | 4-{6-(3,4- - 2.16 (3H), difluorophenoxy)-§- 2.70 (3H), [(2- or y 3.27 (3H), methoxyethyl)aminoi 0” SN 3.52 (2H), midazo[1,2- 3.54-3.59 blpyridazin-3-y1}-N,2- CH, (2H), 6.10 dimethylbenzamide F I o (1H), 7.13- من 7.19 (1H), د 7.22 (1H), 7.45 (1H), 7.50-7.60 (2H), 7.66 (1H), 7.75 (1H), 7.92 (1H), 8.09 (1H)
CH, 0
OA =RT | ب ووب = methoxyethyl)amino]- spas dMW 6.2. yethyl) ] oF «£€7,0 | methylphenoxy)imidaz اررض 583 o[1,2-b]pyridazin-3- HC - لصوب 117 on ND CH, مي o | dimethylbenzamide o
HN
CH, cA, 0 دار = RT| 4 (6-(2-fluoro-4- 1 = MW methoxyphenoxy)-8- الموجوا [(2- = 2 مسص# اف | methoxyethyl)amino]i I 584 midazo[1,2- F ~ أ[ اللمصوب ١ b1nyridazin-3-y1}-N2- CH, موب | dimethylbenzamide o , Oy. HN
CH,
CH, 0 (Ye = RT 1 4-{6-(5-fluoro-2- NH = للمرجود 1107 ١ methylphenoxy)-8-[(2- NN methoxyethyl)amino]i > لا “E142 midazo[1.2-b] 07 85 = المحسوب ١ pyridazin-3-yl }-N,2- He! CH dimethylbenzamide جح 1 0
HN
CH,
CH, 0 1 و ١١ - RT 1 4-{6-(3-fluoro-4- NH = الموجود 117 | methoxyphenoxy)-8- NN [(2-methoxyethyl) Ss NY صفق | aminoJimidazo[1.2- 07 N 386 = مسرب b]pyridazin-3-yl}-N,2- cH dimethylbenzamide F ’ £V4,0 | | | مح
Op, HN
CH,
¢},Y¢ =RT = لمرجرد ٠ W اا = لمحسوب 7 يذ اله "H-NMR (400 on,
MHz ,.DMSO- de), 0 [ppm]= NH 2.14 (3H), 4-{8-[(2-methoxy i 2.69 (3H), ethyl)amino]-6- yr 3.17-3.29 phenoxyimidazo[1,2- 0 SN 7 (3H), 3.51 blpyridazin-3-yl}-N,2- (2H), 3.53- dimethylbenzamide CH, 3.59 (2H), . 6.08 (1H), wo 7.18 (1H), و 7.24-7.29 (3H), 7.38 (1H), 7.41- 7.48 (2H), 7.67 (1H), 7.75 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H) 2
N
«+ ,AA=RT 4-[6-(3,4- 1 = difluorophenoxy)-8-
J MW
الموجو؛ {[2-(morpholin-4- or y حاف | yDethylJamino}imidaz يحضو 588 o[1,2-b]pyridazin-3- = لمحسوب 11177 | 1) N-ethyl-2- cH, oy, | methylbenzamide F I o
HN
)
H,C
ب N لمارف = RT 1
N-ethyl-2-methyl-4-[6. NH = لموجود 7 (2-methylphenoxy)-8- NN {[2-(morpholin-4- S NJ 11 YDethyllamino }imidaz 0 0 ا = سوب 11177 | O[1,2-blpyridazin-3- 3 0) oh, yl]benzamide °Y¢ 1 0
HN
3
H,C 0 ™ (ow
CLAY = RT 1
N-ethyl-4-[6-(4- NH - جد 7 methoxyphenoxy)-8- NN {[2-(morpholin-4- > NJ era YDethyl]amino}imiday 90 = الشسوب 117 | 0[1,2-b]pyridazin-3- on
Y1]-2-methylbenzamide ov." 5 0
CH, HN
H J co AT = RT ا - لموجرد 7 الال - ل محسوب 17 85 ب "H-NMR (300 1
MHz .DMSO- | N-ethyl-4-[6-(2-fluoro. NH de), 8 [ppm]= 4-methoxyphenoxy)-§- oy 1.06 (3H), {[2-(morpholin-4- 0S, Nf 591 2.10 3H), YDethyllamino} imida : 2.42 )413(, o[1,2-b]pyridazin-3- oh, 2.59 (2H), yl]-2-methylbenzamide 3.14-3.24 Oy a (2H), 3.44 oo (2H), 3.53- 5 3.59 (4H), 3.77 (3H), 6.10 (1H), 6.54 (1H), 6.67-6.88 (IH), 5
(1H), 7.17 (1H), 7.25- 7.32 (1H), 7.62 (1H), 7.72 (1H), 7.92 (1H), 8.16 (1H) ب N ¢+,A% = RT 1
N-ethyl-4-[6-(5-fluoro- NH = للموجود 117 ١ 2-methylphenoxy)-8- NN {[2-(morpholin-4- <> لا err yl)ethyl]amino }imidaz 9 592 = اللاي | o[1,2-b]pyridazin-3- “0 0 yl]-2-methylbenzamide F 71.1 0
HN
H ’ ¢+,AA =RT = أ ا للرجرد ©) = casa dMW . o “0 أ" ْ 0 "H-NMR (400 3)
MHz ,DMSO- 1 de), & [ppm]= N-ethyl-2-methyl-4-(8- NH 1.06 (3H), {[2-(morpholin-4- NN 2.14 3H), yDethylJamino}-6- JEN 593 2.59 (2H), phenoxyimidazo[1,2- N 3.19 (4H), b]pyridazin-3- 0 oh, 3.43 (3H), ylhbenzamide 3.56 (5H), a 6.05 (1H), oO) 7.17 (1H), J 7.26 (5H), 7.41-7.50 (2H), 7.66 (1H), 7.75 (1H), 7.90 (1H), 8.13 (2H)
Oar «V,2YA =RT = 35m tMW 11م = لصوب 97,1 "H-NMR (300 0
MHz ,DMSO- de), 3 [ppm]= ١ 4.16-(3.4- 1.07 (3H), difluorophenoxy)-8- NH 1.14-1.32 [(tetrahydro-2H-pyran- 2a (2H), 1.62 4- SN 594 (2H), 1.86- ylmethyl)amino]imida 7١ 2.01 (1H), zo[1,2-b]pyridazin-3- CH, 2.16 (3H), yl}-N-ethyl-2- F 3.14-3.25 methylbenzamide F Na (6H), 3.83 > (2H), 6.09 HC (1H), 7.11- 7.23 (2H), 7.46-7.60 (2H), 7.61- 7.68 (1H), 7.68-7.77 (2H), 7.90 (1H), 8.15 (1H) ارا =RT = 152, dMW
EAT > = المصوب 117 | Neethyl-2-methyl-4- NH
AG 1 {6-phenoxy-8- NN [(tetrahydro-2H-pyran- ~
H-NMR (400 4- 0 ا 595
MHz .DMSO- | yimethyl)aminolimida AM ds), © [ppm]= zo[1,2-b]pyridazin-3- ا ل 1.06 (3H), yl}benzamide 0 1.15-1.29 HN (4H), 1.62 or (2H), 1.89- 2.00 (1H), 2.13 (3H), 3.15-3.29
(4H), 3 (2H), 6.07 (IH), 7.16 (1H), 7.27 (3H), 7.41- 7.48 (2H), 7.62-7.68 (2H), 7.75 (1H), 7.90 (1H), 8.10- 8.18 (1H) 0 قترت = RT | Nethyl-2-methyl-4- = MW {6-(2-methylphenoxy)- الموجرا 8-[(tetrahydro-2H- = 2 تف | pyran-4- رخو 596 ylmethyl)amino]imida H,C = شوب 7 zo[1,2-blpyridazin-3- CH, £49 1 yl}benzamide LO >
H,C 0 «\,YY = RT | N-ethyl-4-{6-(4- ب methoxyphenoxy)-8- NH = لموجود 117 | [(tetrahydro-2H-pyran- مخ 4- > إلا 7 81 ylmethyl)amino)imida 9 ١ 527 = مسرب 7 zo[1,2-b]pyridazin-3- cH, yl}-2- 518,1 | methylbenzamide 0, a ’ ) م 0 \,Y¢ = RT | N-ethyl-4-{6-(2- ب fluoro-4- NH ارج 7 methoxyphenoxy)-8- ANN
OTE T [(tetrahydro-2H-pyran- 0 NY 508 4-ylmethyl) =, aMW amino )imidazo[1,2- F CH, b]pyridazin-3-yl}-2- 017,1 | methylbenzamide 0, aw ° ne’
5.7 0
N-ethyl-4-{6-(5- 0,١ =RT fluoro. 3 ب NH = Mw | methylphenoxy)-8- الموجود [(tetrahydro-2H-pyran- 2 2
OVA | 4- 0” Sn" 599 ylmethyl)amino]imida H,C = لصوب 117 ١ 1 ,2-b]pyridazin-3- CH,
F oy, | 31(-2- : 0 methylbenzamide H ا H,C مار =RT بس« 71م » نسح CAR "H-NMR (400
MHz ,DMSO- © de), 8 [ppm]= N-ethyl-4-{6-(3- ب 1.07 (3H), fluoro-4- م 1.15-1.29 methoxyphenoxy)-8- 1 ٍ (2H), 2 [(tetrahydro-2H-pyran- oF (2H), 1.94 4. 0 NY 600 (1H), 2.13 ylmethyl)amino]imida (3H), 3.15- zo[1,2-b]pyridazin-3- CH, 3.26 (6H), yl}-2- F 0 3.78-3.83 methylbenzamide © cn, HN (2H), 3.84 ) (3H), 6.05 He (1H), 7.03- 7.09 (1H), 7.16-7.25 (2H), 7.30 (1H), 7.62- 7.69 (2H), 7.78 (1H), 7.90 (1H), 8.15 (1H)
oy
CH;
Os NH «VT = RT N-ethyl-2-methy]4- he = MW {6-(2-methylphenoxy)- 83.3.3 , مكف trifluoropropyl)amino]; ON A midazo[1,2- OL ~ محسوب 7 blpyridazin-3- ل §9v م | Yl}benzamide J
F
Fr
NYY = RT = المرجرد MW 77م ,© = ل محسوب 17 2511 ,0 "H-NMR (300 N
MHz ,DMSO- ° [os de), [ppm]= | N-ethyl-4-{6-(2- he NH 1.06 (3H), fluoro-4- 5 2.10 (3H), methoxyphenoxy)-8- 1 2.69 (2H), [(3.3,3- oN, 60> 3.13-3.24 trifluoropropyl)amino]i ~ A (2H), 3.61 midazo[1,2- 0 NSN (2H), 3.77 blpyridazin-3-y}.2- CH, NH (3H), 6.16 methylbenzamide ل (1H), 6.84 Fl (1H), 7.06 (1H), 7.17 (1H), 7.34 (1H), 7.58- 7.65 (1H), 7.68 (1H), 7.72 (1H), 7.93 (1H), 8.15 (1H)
CH, 0 1 انارت = RT | N-ethyl-4-{6-(5- He fluoro-2- = مرج 1177 | methylphenoxy)-8- oH [(3,3,3- ON. 0310 trifluoropropyl)amino]i 0 لح \ 603 . N - مسرب 77 midazo[1 2" I I b]pyridazin-3-yl1}-2- ©30,0 | methylbenzamide J
Fr oy Rt = RT = أ ا للموجرد م ,© = لصوب 7 زات 0 "H-NMR (400
MHz ,DMSO- ع 0 de), 8 خلصدما | N_ethyl-4-{6-(3- أ( اجن 1.07 (3H), fluoro-4- ’ 2.13 (3H), methoxyphenoxy)-8- 2.61-2.74 [(3,3,3- ON. 1 604 (2H), 3.20 trifluoropropyl)amino]i fe Lr 0 N\ (2H), 3.59 midazo[1,2- Po hl (2H), 3.84 b]pyridazin-3-yl}-2- F NH (3H), 6.09 methylbenzamide J (1H), 7.04- ع 7.09 (1H), " 7.17-7.20 (1H), 7.20- 7.25 (1H), 7.31 (1H), 7.63-7.68 (2H), 7.78 (1H), 7.93 (1H), 8.15 (1H) _
25.3 «},YY =RT = لموجود 7 0*6 , 5 = أ ]الشصوب م FF "H-NMR (300 T
MHz ,DMSO- 4-1 8-])2,2- NH de), 6 [ppm]= difluoroethyl)amino]- or 1.06 (3H), 6-(2-fluoro-4- 0 Sy NY 2.10 (3H), methoxyphenoxy)imid r 3.19 (2H), azo[1,2-b]pyridazin-3- cH, 3.77 (2H), yl}-N-ethyl-2- 3.86 (1H), methylbenzamide Och wo 6.32 (1H), * ١ 6.84 (1H), HC 7.06 (1H), 7.17 (1H), 7.34 (1H), 7.59-7.65 (1H), 7.69- 7.79 (2H), 7.96 (1H), 8.15 (1H)
F T
¢ ١ , أ A = RT 4-{8-[(2,2- NH _ difluoroethyl)amino]- oF sm dtMW الموجوا 6-(5-fluoro-2- 0 SN 7 مف | methylphenoxy)imidaz He o[1,2-b]pyridazin-3- : 0 CH, = 11ب | 1177 لمحصوب Neethyl-2- F م methylbenzamide 0 ©
H,C
0.1
CH, 0 :ار = RT | 4-{6-(3.4- 1 difluorophenoxy)-8- 0 ملت LL methoxyethyl)aminoli F 0” Sy-N مم midazo[1,2- 607 = مسب arin -N- CH, ¢€AY,© | methylbenzamide كيين 9 عي )
CH, 0 ¢),Y\ = RT | N-ethyl-4-{6-(2- 1 fluoro-4- he 08 = 1المرجيد 17 ١ methoxyphenoxy)-8- or [(2- 0 SnM «23,0 methoxyethyl)amino]i F 008 = ___ MW | midazo[1,2- CH, rd b]pyridazin-3-yl}-2- £3Y,2 | methylbenzamide an ©
H,C : 3 1 Yv = RT = ض 7 لموجود داف = لمحسوب 1
CH, £VYV,0 0 1
H-NMR (300 N-ethyl-4-{6-(5- E ا MHz ,.DMSO- fluoro-2- NN dg), 6 [ppm]= methylphenoxy)-8-[(2- > 0 1.06 (3H), methoxyethyl)amino]i Low 609 2.11 (3H), midazo[1,2- * 2.12 (3H), b]pyridazin-3-yl}-2- “Hs 3.19 (4H), methylbenzamide 0 3.46-3.61 " (5H), 6.12 we’ (1H), 7.06 (1H), 7.12- 7.21 (2H), 7.32-7.44 (2H), 7.62 (1H), 7.71 (1H), 7.91
و (1H), 4 (1H) CH, 0 RT N-ethyl-4-{6-(3- 1 = 0,14 fluoro-4- os NH or ل methoxyphenoxy)-8- 7 جد - FINAN GAN اليف methoxyethyl)aminol; ’ _..aMW | midazo[1,2- oh, = ed blpyridazin-3-y1}.2- ¢€4Y,0 | methylbenzamide ano H,C ) تحضر أمثلة المركب التالي بطريقة مشابهة للإجراء الموصوف في المثال 5628 باستخدام amine مناسب 5 boronic acid مناسب [بيانات Jie LC-MS زمن الاستبقاء (187 في الدقيقة في أو تجمع ذروة الكئلة الملحوظة باستخدام 10-145 طريقة A ما لم يذكر بوضوح]: ب أ 0 ألم 00 ek RT - الارف 7 ا للمرجد = انقلا 7 محسوب = ب 7 N "H-NMR (300 1 MHz ,.DMSO- 4-(6-bromo-8-{[2- NH ds), 8 [ppm]= (morpholin-4- 0“ Jn (3H), 2.42 yDethylJamino} imidaz 7) 2.37 (4H), 2.54 o[1,2-b]pyridazin-3- Br SN” (2H), 2.73 yD-N,2- 2 (3H), 3.26 dimethylbenzamide 3 (2H), 3.49- a (4H), 6.42 CH, 3.59 (1H), 7.40 (2H), 7.56- (1H), 7.86 7.63 (1H), 7.92 (IH), 7.96 (1H), 8.18 (1H) oy 4 + = أ لرجرد َم = لصوب 7 ْ 5 0 "H-NMR (300
MHz ,DMSO- | 4-{6-bromo-8- de), 8 [ppm]= [(tetrahydro-2H-pyran- NH 1.11-1.31 4- jos (2H), 1.59 ylmethyl)amino]imida اسع 7 (2H), 1.83- zo[1,2-b]pyridazin-3- 1.98 (1H), 2.37 | Y1}-N.2- on - me enzamiae (3H), 2.69 dimethylb d 2.78 (3H), hy © 3.15-3.27 cH, (4H), 3.81 (2H), 6.42 (1H), 7.40 (1H), 7.86 (1H), 7.89- 8.00 (3H), 8.18 (1H)
OYA =RT = مرجرد 7 با = جح سوب
F gon, ¥ : 5 1
H-NMR 400 | 4.6 bromo-8-[(3,3,3- NH
MHz .DMSO- trifluoropropyl)amino] oy de). 8 [ppPm]= | imidazo[1,2- > NS 5742 2.37 BH Lo) Br” °N 37 (3H), b]pyridazin-3-y1}-N,2- ih a3 dimethylbenzamide
Ty HC (3H), 3.59 © ل (2H), 6.46 oh, (1H), 7.41 (1H), 7.86 (1H), 7.89- 7.96 (2H), 7.97 (1H), 8.17 (1H)
0.9 },»Y جح = MW
Yo ¥ = Cpe dMW EF
EYE, ب "H-NMR (400 | 4-{6-bromo-8-[(2,2- An
MHz ,.DMSO- ١ difluoroethyl)amino]i - 58 2 dg), 8 [ppm]= | midazo[1,2- BW 579% 2.37 (3H), 2.73 | blpyridazin-3-y1}-N,2- (3H), 3.25 dimethylbenzamide Lo (1H), 3.85 3 من (2H), 6.62 cH, (1H), 7.41 (1H), 7.87 (1H), 7.92 (1H), 7.97- 8.03 (2H), 8.17 (1H) آل =RT = لموجرد 77 ا = أ أشصوب cH,
EVA, 5 1
H-NMR (300 4- {6-bromo-8-[(2- NH
MHz ,.DMS0- methoxyethyl)amino]i oY de), 3 [ppm]= | midazo[1,2- I WL 5812 2.37 (3H), 3 blpyridazin-3-y1}-N,2- (3H), 3.25 dimethylbenzamide CH, (3H), 3.53 (4H), 6.42 0 (1H), 7.41 0 (1H), 7.71 (1H), 7.86 (1H), 7.89- 7.94 (1H), 7.95 (1H), 8.16 (1H)
١ ٠ ¢+,Yo - RT = 12, MW
EAA E
= لمحسوب 7
EAV,§ ١ 0 "H-NMR (400 ل MHz .DMSO- 1 de), 8 [ppm]= 4-(6-bromo-8-{ [2- NH 1.062 (morpholin-4- or 3H), 2.37 yDethyllamino}imidaz « NA
Si 242 o[1,2-b]pyridazin-3- Br” °N 588a (4H), 2.56 yD)-N-ethyl-2- on (2H), 3.18- methylbenzamide 3.26 (2H), 3.43 0 (2H), 3.52- . 0 3.58 (4H), 6.41 7 (1H), 7.39 (1H), 7.57 (1H), 7.85 (1H), 7.91 (1H), 7.95 (IH), 8.22 (1H) حاار =RT = ya MW
CEVY¢ 0 7 محسوب 77 ~
EVY,¢ | 4. {6-bromo-8- م "H-NMR (300 [(tetrahydro-2H-pyran- \
MHz .DMSO- | 4- بخ ٍِ dg), 8 [ppm]= | ylmethyl)amino]imida Br Sy 5944 1.05-1.12 zo[1,2-b]pyridazin-3- ZR (3H), 1.13- yl}-N-ethyl-2- cH, 1.31 (2H), 1.59 | methylbenzamide o (2H), 1.89 أن (1H), 2.37 He (3H), 3.16- 3.25 (6H), 3.81 (2H), 6.42 (IH), 9 (1H), 7.85 oY) (1H), 7.88- 7.98 (3H), 8.22 (1H) ¢),Yo = RT = se MW
EVY,Y = /اللمحسوب i; اطبا F 5 "H-NMR (400 | 4-{6-bromo-8-[(3,3,3- NH
MHz ,DMSO- | trifluoropropyl)amino] or de), 6 [ppm]= imidazo[1,2- ng cola 1.09 (3H), 2.37 | blpyridazin-3-y1}-N- 8 (3H), 2.66 ethyl-2- (2H), 3.18- methylbenzamide HG 3.26 (2H), 3.59 o 1 (2H), 6 CH, (1H), 7.40 (1H), 7.85 (1H), 7.89- 7.96 (2H), 7.96 (1H), 8.23 (1H) «},Y+ =RT = أ لالموجود اذ ل = المحسوب ١ أ hd
SYA Y NH
1 4-{6-bromo-8-[(2,2- AN
H-NMR (300 difluoroethyl)amino]i 1 Ig J
MHz .DMSO- midazo|[1,2- Br ON” 605 de), 8 [ppm]= b]pyridazin-3-yl}-N- 1 2 1.09 (3H), 2.37 ethyl-2- H, $26 0H 3 86 methylbenzamide o : >t HN (2H), 6.61 1 0 (1H), 7.40 5 (1H), 7.86 (1H), 7.89- 7.95 (1H), 7.99 (2H), 8.23 (1H)
١ ب q = RT = أ اللرجود ا = المحسوب MW CH, 77 5 1
HNMR 300 | 4 6 bromo-8-[(2- ل MHz .DMSO- methoxyethyl)amino]i oY dg), 6 [ppm]= midazo|[1,2- Br SNM { 1.09 3H), 2.37 b]pyridazin-3-yl}-N- (3H), 3.18- ethyl-2- CH, 3.27 (4H), methylbenzamide 3.43-3.59 كوي 9 (5H), 6.43 J (1H), 7.39 ie (2H), 7.75 (1H), 7.86 (1H), 7.92 (1H), 7.95 (1H), 8.24 (1H) 582b المثال الوسطني [4-(ethylcarbamoyl)-3-methylphenyl]boronic acid 0 0 or
H = NTS
S = B
OH
N-cthyl-2-methyl-4-(44,5,5- يتحول 17,77 مجم (لا 7 مللي جزيء جرامي) 5828 المحضر طبقًا للمثال الوسطي tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide م مجم (770) من مركب العنوان بعد AYO بطريقة مشابهة للمثال الوسطي 5620 لإعطاء التفاعل والتنقية. 582¢ المثال الوسطي
N-ethyl-2-methyl-4-(4,4, 5,5-tetramethyl-1,3 ,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide 0 0 0 Qn
H
Oo. B يهب Oo. B pe 0! 3 0 oY 2-methyl-4-(4,4,5,5- مللي جزيء جرامي) OV) إلى محلول مقلب من 10 جم ملليلتر) يضاف ٠١( NMP في tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid 2,4,6- ملليلتر YY,A 5 ethylamine مليلتر (171,18 مللي جزيء جرامي) At مللي جزيء VV €,€0) tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide ويقلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة (THF جرامي»؛ ¥ جزيئي جرامي في © جم (795,7) من مركب العنوان بعد التفاعل والتنقية. ١6 لإعطاء تركيبات دوائية من مركبات الاختراع يتعلق أيضا هذا الاختراع بتركيبات دوائية تحتوي على مركب واحد أو أكثر للاختراع الحالي. يمكن أن تستخدم هذه التركيبات لتحقيق التأثير الفارماكولوجي المرغوب بواسطة التعاطي إلى مريض في حاجة لذلك. يكون المريض؛ من أجل الغرض لهذا الاختراع؛ هو كائن ٠ من مرض أو حالة معينة. لهذاء يتضمن الاختراع dalled dala ثديي؛ يتضمن آدمي؛ في الحالي تركيبات دوائية التي تشتمل على مادة حاملة مقبولة دوائيا وكمية فعالة دوائيا من مركب؛ أو ملح منه؛ للاختراع الحالي. يفضل أن تكون المادة الحاملة المقبولة دوائيا مادة حاملة التي تكون غير ضارة وغير سامة نسبيا للمريض عند تركيزات منسجمة مع نشاط فعال للمقوم النشط لكي لا تبطل أي تأثيرات جانبية يمكن نسبتها إلى المادة الحاملة التأثيرات المفيدة ve للمقوم النشط. يفضل أن تكون كمية فعالة دوائيا لمركب هذه الكمية التي تنتج نتيجة أو تمارس تأثيرا على حالة المريض المعالج. يمكن أن تعطى تركيبات الاختراع الحالي مع مواد حاملة مقبولة دوائيا معروفة جيدا في الفن باستخدام أي أشكال وحدة جرعة تقليدية فعالة؛ تتضمن عن غير الطريق alll مركب وسيط؛ مستحضرات إطلاق لحظي؛ بطيء وموقوت؛ عن طريق بصرياء تحت اللسان؛ عن طريق (all المعوي؛ موضعياء عن طريق الأنف؛ عن طريق ٠ المستقيم»؛ عن طريق المهبل؛ إلخ. من أجل تعاطي عن طريق الفم؛ يمكن أن تحضر المركبات في مستحضرات صلبة أو للسعال؛ أقرارص معينة الشكل؛ مواد منصهرة؛ Gall أقراص» (lia كبسولات؛ Jie سائلة مساحيق؛ محاليل؛ معلقات؛ أو مستحلبات؛ ويجوز أن تحضر وفقا لطرق معروفة في الفن من أجل تصنيع تركيبات دوائية. يمكن أن تكون أشكال وحدة الجرعة الصلبة كبسولة التي يمكن أن Yo منشطات سطحية؛ مواد Mie تكون من نوع 0 مغلف- صلب 0 - لين مألوف يحتوي؛ -corn starch y «calcium phosphate مزلقة؛ ومواد حاشية خاملة مثل عوماعمل عكمتعني
¢ 03 في تجسيد آخرء يجوز تقريص المركبات لهذا الاختراع مع قواعد قرص تقليدية مثل «sucrose «lactose و starch 0171 في توليفة مع مواد رابطة Jie صمغ عربي « corn starch أو «gelatin عوامل تفكيك (disintegrating agents) معدة لتساعد تحطيم وانحلال القرص بعد التعاطي «corn starch «alginic acid «potato starch Jie وصمعغ (guar صمغ الكثيراء (gum ctragacanth) © صمغ عربي ¢(acacia) مواد مزلقة معدة لتحسين التدفق لتحبيب القرص ولمنع التصاق مادة القرص مع أسطح قوالب ذكر وأنثى لتشكيل القرص؛ مثلا tale «stearic acid أو calcium «magnesium أو ezine stearate صبغات؛ عوامل تلوين» وعوامل تنكيه مثل النعنع البستاني؛ زيت الغلطيرة المسطحة؛ نكهة ثمر الكرز؛ معدة لتعزيز الخصائص الجمالية للأقراص وجعلهم أكثر قبول للمريض. تتضمن مواد مسوغة مناسبة للاستخدام في ٠ أشكال جرعة سائلة dicalcium phosphate ومواد مخففة Jia ماء وكحوليات؛ مثا «ethanol polyethylene alcohols 5 «benzyl alcohol سواء مع أو بدون إضافة منشط سطحي؛ عامل تعليق أو عامل استحلاب مقبول دوائيا. يجوز أن توجد مواد أخرى متعددة كطبقات تغليف أو لتعديل الشكل الفيزيائي أيضا لوحدة الجرعة. على سبيل المثال يجوز تغليف الأقراص؛ الحبات أو الكبسولات بواسطة eshellac السكر أو كلاهما. ve الحبيبات والمساحيق القابلة للتشتيت مناسبة من أجل تحضير معلق مائي. فإنها توفر المقوم النشط في مزيج مع عامل تشتيت أو تبليل «(dispersing or wetting agent) عامل تعليق (suspending agent) ومادة حافظة واحدة أو أكثر. تتمثتل عوامل التشتيت أو التبليل المناسبة وعوامل التعليق بواسطة هذه العوامل المذكورة بالفعل أعلاه. يجوز أيضا أن توجد مادة مسوغة إضافية؛ مثلا هذه العوامل للتحلية؛ التنكيه والتلوين الموصوفة أعلاه. YS يجوز Lad أن تكون التركيبات الدوائية لهذا الاختراع في شكل مستحلبات زيت في ماء. قد يكون الطور الزيتي زيت نباتي paraffin Jie سائل أو خليط من زيوت نباتية. يجوز أن تكون عوامل استحلاب مناسبة )١( أصماغ ناشئة طبيعيا مثل صمغ عربي وصمغ الكثيراء» )1( phosphatides ناشئة طبيعيا Jia فول الصويا 3 esters (V) lecithin أو esters جزئية مشتقة من sorbitan monooleate «ia chexitol anhydrides fatty acid )£( منتجات تكثيف من esters Yo الجزيئية المذكورة مع polyoxyethylene sorbitan «Jia cethylene oxide .monooleate قد تحتوي أيضا المستحلبات على عوامل تحلية AST
ذه يجوز تحضير معلقات زيتية بواسطة تعليق المقوم النشط في زيت نباتي مثل؛ Sle زيت الفزدق؛ زيت الزيتون؛ زيت السمسم أو زيت جوز الهند؛ أو في زيت معدني paraffin Jie سائل. قد تحتوي المعلقات الزيتية على عامل تغليظ Ola (Jie شمع العسل؛ paraffin صلب أو كحول cetyl قد تحتوي أيضا المعلقات مادة حافظة واحدة أو أكثر؛ مثلاء ethyl أو n- ¢propyl p-hydroxybenzoate © عامل تلوين واحد أو أكثر؛ عامل تنكيه واحد أو أكثر؛ وعامل تحلية واحد أو أكثر مثل .saccharin sl sucrose يجوز تحضير شراب أو elixirs مع عوامل تحلية مثل؛ propylene «glycerol «Dia sorbitol «glycol أو .©900:05. قد تحتوي أيضا هذه المستحضرات مادة مسكنة؛ ومادة حافظة methyl (Jie و propyl parabens وعوامل تنكيه وتلوين.
يجوز أيضا أن تعطى المركبات من هذا الاختراع عن غير الطريق المعوي؛ يعني؛ تحت cata داخل الوريد؛ داخل مقلة العين؛ داخل المفصل الزليلي؛ داخل العضل؛ أو داخل البريتون» كجرعات قابلة للحقن للمركب يفضل في مادة مخففة مقبولة فسيولوجيا مع مادة حاملة دوائية التي يمكن أن تكون سائل أو خليط من سوائل معقمة مثل cole محلول ملحي؛ tk dextrose ومحاليل سكر متعلقة به كحول Jia [متفقطاء؛ «isopropanol أو كحول glycerol ketals «polyethylene glycol أو propylene glycol مثل glycols hexadecyl ٠١ «poly(ethylene glycol) 400 Jie ethers «2,2-dimethyl-1,1-dioxolane-4-methanol Jie acetylated fatty acid 0 fatty acid glyceride أو fatty acid ester «fatty acid « Cu)
هع راع» مع أو بدون إضافة منشط سطحي مقبول دوائيا متل صابون أو منظف؛ عامل
تعليق مثل <hydroxypropylmethylcellulose «methycellulose «carbomers «pectin أو «carboxymethylcellulose ٠ أو عامل استحلاب ومواد مساعدة دوائية أخرى.
إن الأمثلة التوضيحية للزيوت التي يمكن أن تستخدم في مستحضرات عن غير الطريق
المعوي لهذا الاختراع هي هذه الزيوت من أصل بترولي؛ حيواني؛ نباتي؛ أو اصطناعي؛ He
زيت فول سوداني؛ زيت فول الصوياء زيت السمسم؛ زيت بذرة القطن؛ زيت ذرة؛ زيت الزيتون؛
isostearic acid «stearic acid oleic acid مناسبة fatty acid زيت بتروتلي ومعدني. تتضمن -isopropyl myristate 5 ethyl oleate «Nia مناسبة هي؛ fatty acid esters -myristicacid 3 +٠
يتضمن صابون مناسب أملاح فلز قلوي ammonium «fatty acid وأملاح striethanolamine alkyl «dimethyl dialkyl ammonium halides Nic «cationic وتتضمن مواد منظفة oy aryl alkyl ie مواد منظفة أنيونية talkylamine acetates و «pyridinium halides tsulfosuccinates و smonoglyceride sulfates و cether ¢olefin «alkyl ¢olefin sulfonates g polymers «fatty acid alkanolamides «fatty amine oxides «Nie مواد منظفة غير أيونية؛ propylene 0 ethylene oxide أى poly(oxyethylene-oxypropylene)s (fic تساهمية وأملاح «alkyl-beta-aminopropionates «Mie (amphoteric) ومواد منظفة أمفوتيرية toxide © بالإضافة إلى خلطات. 2-alkylimidazoline quarternary ammonium تحتوي نموذجيا التركيبات عن غير الطريق المعوي لهذا الاختراع من حوالي 70,5 إلى حوالي 775 من الوزن للمقوم النتشط في محلول. يجوز أيضا استخدام مواد حافظة ومحاليل لضبط الأس الهيدروجيني على نحو مفيد. لكي يخفض أو يزال التهيج عند موضع الحقن؛ قد (HLB) تحتوي هذه التركيبات منشط سطحي غير أيوني له توازن محب للماء- محب للدهن ٠ يفضل أن تتراوح نوعية المنشط السطحي في هذا .١١ إلى حوالي ١١ يفضل من حوالي المستحضر من حوالي 75 إلى حوالي 719 من الوزن. يمكن أن يكون المنشط السطحي
HLB مكون فردي له توازن 11113 أعلاه أو يمكن أن يكون خليط من مكونين أو أكثر له توازن المرغوب. إن أمثلة توضيحية لمنشطات سطحية مستخدمة في مستحضرات عن غير الطريق المعوي Ye sorbitan monooleate Je «polyethylene sorbitan fatty acid esters هي الصنف من مع قاعدة كارهة للماء؛ مشكلة بواسطة ethylene oxide ومواد مجمعة عالية الوزن الجزيئي من -propylene glycol مع propylene oxide التكثيف من يجوز أن تكون التركيبات الدوائية في شكل معلقات مائية قابلة للحقن معقمة. يجوز تحضير هذه المعلقات وفقا لطرق معروفة باستخدام عوامل تشتيت أو تبليل 0 ٠ «methylcellulose ¢sodium carboxymethylcellulose «Mie مناسبة وعوامل تعليق؛ صمغ «polyvinylpyrrolidone «sodium alginate <hydroxypropylmethyl-cellulose ناشئة phosphatide عوامل تشتيت أو تبليل التي يجوز أن تكون ٠ الكثيراء وصمغ عربي «Jie «fatty acid مع alkylene oxide منتج تكثيف من أجل decithin Jie طبيعيا aliphatic مع كحول ethylene oxide منتج تكثيف من أجل «polyoxyethylene stearate Yo ethylene تكثيف من أجل zie cheptadeca-ethyleneoxycetanol «Mie طويل السلسلة؛ polyoxyethylene sorbitol مثل hexitol j fatty acid جزني من ester (Fide مع oxide
0١ fatty من (> ester مع مشتق ethylene oxide Jal أو منتج تكثيف من 11101001816 -polyoxyethylene sorbitan monooleate مثل hexitol anhydride 5 acid يجوز أيضا أن يكون المستحضر القابل للحقن المعقم محلول أو معلق قابل للحقن معقم في مذيب أو مادة مخففة مقبولة عن غير الطريق المعوي غير سمية. إن مواد مخففة ومذيبات
© التي يجوز استعمالها هي؛ مثلاء ماء؛ محلول Ringer محاليل sodium chloride متساوية التوتر ومحاليل glucose متساوية التوتر. إضافة لذلك؛ تستعمل تقليديا زيوت نباتية ثابتة معقمة كمذيبات أو أوساط تعليق. من أجل هذا الغرض؛ يجوز استعمال أي زيت نباتي ثابت؛ غير حريف يتضمن-11000 diglycerides sf اصطناعية. إضافة لذلك؛ يمكن استخدام fatty oleic acid Jie acids في التحضير لمحاليل قابلة للحقن.
١ يجوز أيضا أن تعطى تركيبة للاختراع في شكل تحميلات من أجل تعاطي عن طريق المستقيم للعقار. يمكن تحضير هذه التركيبات بواسطة خلط العقار مع مادة مسوغة غير مهيجة مناسبة التي تكون صلبة عند درجة الحرارة العادية لكن سائلة عند درجة حرارة المستقيم ولهذا تنتصهر في المستقيم لتحرير العقار. هذه المواد هي؛ مثلاء زبدة كاكار و polyethylene .glycol
Vo تستعمل مستحضرات أخرى مستعملة في طرق الاختراع الحالي أدوات توصيل عبر الجلد (الصوقات (‘patches يجوز استخدام بعض لصوقات عبر الجلد لتوفير إشراب مستمر أو غير مستمر لمركبات الاختراع الحالي في كميات متحكم فيها. بناء واستخدام لصوقات عبر الجلد من أجل توصيل العوامل الدوائية معروف جيدا في الفن (انظر» مثلاء براءة الاختراع الأمريكية رقم: 77787 0 الصادرة في ١١ يونيو VA) المتحدة هنا بالإشارة كمرجع)؛
© يجوز أن تبنى هذه اللصوقات من أجل توصيل مستمرء نابض أو عند الطلب algal دوائية. تتضمن مستحضرات إطلاق متحكم فيه من أجل التعاطي عن غير الطريق المعوي مستحضرات جسدية دهنية؛ كرات مجهرية (polymeric microsphere) polymeric وهلام polymeric التي هي معروفة في الفن. من المرغوب فيه أو الضروري أن تدخل التركيبة الدوائية للمريض عبر أداة توصيل Yo ميكانيكية. بناء واستخدام أدوات التوصيل الميكانيكية من أجل توصيل العوامل الدوائية معروف جيدا في الفن. تستلزم عادة تقنيات مباشرة من dal مثلاء إعطاء عقار مباشرة إلى الدماغ وضع قنطرة توصيل عقار في الجهاز البطني للمريض ليتجاهل الحائل الدموي الدماغي.
OYA
يوصف أحد أنظمة التوصيل القابلة للفرزء المستخدمة من أجل نقل العوامل إلى مناطق أبريل To تشريحية محددة للجسم» في براءة الاختراع الأمريكية رقم: 0116977 2؛ الصادرة في .1591 يمكن أيضا احتواء تركيبات الاختراع مقومات تركيب مقبولة دوائيا تقليدية أخرى؛ يشار عموما كمواد حاملة أو مواد مخففة؛ عند الضرورة أو الرغبة. يمكن استخدام إجراءات ll oo تقليدية من أجل تحضير هذه التركيبات في أشكال جرعة ملائمة. تتضمن هذه المقومات والإجراءات هذه الموصوفة في المراجع التالية؛ أي من تلك المراجع يندمج هنا كمرجع:
Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA
Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley,
R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the ٠
United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science &
Technology 1999, 53(6), 324-349 ; and Nema, 5. et al., "Excipients and Their Use in
Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171. تتضمن مقومات دوائية مستخدمة عموما التي يمكن استخدامها إذا كان ملائما لتحضير Yo التركيبة في ما يتعلق بطريق تعاطيها المرتقب: «acetic acid (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (acidifying agents) عوامل تحميض ¢ (nitric acid «hydrochloric acid «fumaric acid «citric acid (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (alkalinizing agents) عوامل قلوية «monoethanolamine «diethanolamine «ammonium carbonate «ammonia محلول Yu «sodium hydroxide «sodium carbonate «sodium borate ¢potassium hydroxide ¢(trolamine «triethanolamine وفحم cellulose (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على مسحوق (adsorbents) مواد امتزاز نباتي منشط)؛ (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (aerosol propellants) مواد دافعة هوائية Yo (CCIF;3 5 F,CIC-CCIF, متام «carbon dioxide
عوامل إحلال هواء (air displacement agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على ¢(argon s nitrogen مواد حافظة مضادة للفطريات (antifungal preservatives) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على «<butylparaben «benzoic acid صعطعتدم|نيطاء» «propylparaben «methylparaben ¢(sodium benzoate ٠ مواد حافظة مضادة للميكروبات (antimicrobial preservatives) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على «benzyl alcohol «<benzethonium chloride <benzalkonium chloride «phenylethyl alcohol «phenol «¢chlorobutanol «cetylpyridinium chloride (thimerosal 3 phenylmercuric nitrate ¢ Ve مضادات التأكسد (antioxidants) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على cascorbic acid «butylated hydroxytoluene «butylated hydroxyanisole «ascorbyl palmitate «sodium ascorbate «propyl gallate <monothioglycerol <hypophosphorus acid (sodium metabisulfite «sodium formaldehyde sulfoxylate ¢sodium bisulfite ¢ مواد رابطة (binding materials) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على Polymers كتلة؛ ٠ ومطاط طبيعي polysiloxanes «silicones ¢polyurethanes «polyacrylates ¢ elias polymers تساهمية (styrene-butadiene ¢ عوامل تثبيت الأس الهيدروجيني (buffering agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على sodium citrate «sodium acetate «dipotassium phosphate «potassium metaphosphate لامائي 5 (sodium citrate dehydrate YL عوامل حاملة (carrying agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على شراب صمغ عربي؛ شراب أروماتي» إلكسير أروماتي (aromatic elixir) شراب كرز » شراب كاكاو» شراب برتقال؛ Cy) ذرة؛ زيت معدني؛ زيت فول سوداني؛ زيت سمسم؛ محلول حقن sodium chloride كابح للبكتريا وماء كابح للبكتريا من أجل الحقن) عوامل كلابية (chelating agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على edetate (edetic acid 5 «disodium ~~ Yo oY. (FD&C Red No.3 (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (colorants) مواد ملونة «D&C Green No. 5 ه10 Blue No. 2 (FD&C Yellow No. 6 «FD&C Red No. 20 ¢(ferric oxide red 5 كراميل «D&C Red No. 8 «D&C Orange No. 5 ¢(bentonite (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (clarifying agents) عوامل ترويق (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على صمغ عربي؛ (emulsifying agents) عوامل استحلاب ° «sorbitan monooleatelecithin ¢glyceryl monostearate «cetyl alcohol <cetomacrogol ¢ (polyoxyethylene 50 monostearate gelatin (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (encapsulating agents) عوامل كبسلة ¢(cellulose acetate phthalate (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على زيت الينسون؛ زيت القرفة؛ (flavorants) مواد منكهة ١ ¢(vanillin gy زيت البرتقال» زيت التعنع البستاني»؛ cmenthol الكاكاو» cglycerol (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (humectants) مواد مثبتة للرطوبة (sorbitol 5 propylene glycol (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (levigating agents) عوامل فصل بالترسيب التفاضلي ¢(glycerin زيت معدني و ١٠ زيت معدني؛ زيت الزيتون؛ BO (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على زيت (oils) زيوت زيت الفول السوداني؛ زيت السمسم وزيت نباتي)؛ مرهم محب clanolin (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (ointment bases) قواعد مرهم مرهم أبيض؛ colall هلام البترول؛ هلام بترول محب »0017©07/160© glycol للماء؛ مرهم ومرهم ماء ورد)؛ shal مرهم ٠ (توصيل عبر الجلد (penetration enhancers) مواد معززة للاختراق أو monohydroxy (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على كحوليات ((transdermal delivery) كحوليات دهنية مشبعة أو غير مشبعة؛ ¢polyvalent أو mono- كحوليات ¢polyhydroxy مشبعة أو غير مشبعة؛ زيوت dicarboxylic acids دهنية مشبعة أو غير مشبعة؛ 5 ¢(ureas و ketones cethers «amides terpenes «cephalin «phosphatidyl عطرية؛ مشتقات Yo diethyl phthalate (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (plasticizers) مواد ملدنة ¢(glycerol
AR
زيت ذرة؛ زيت بذرة cethanol (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (solvents) مذيبات زيت فول سوداني؛ ماء منقى؛ ماء coleic acid زيت معدني؛ isopropanol «glycerol القطن» من أجل الحقن؛ ماء معقم من أجل الحقن وماء معقم من أجل الإرواء)؛ شمع cetyl لكن لا تقتصر على كحول atid (تتضمن (stiffening agents) عوامل تيبس كحول 588:71 شمع أبيض ؛ وشمع أصفر)؛ cparaffin شمع مجهري البلورات» ccetyl esters © (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على زبدة كاكاو (suppository bases) قواعد تحميلة (خلطات))؛ polyethylene glycols benzalkonium (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (surfactants) منشطات سطحية sodium lauryl sulfate <polysorbate 80 <oxtoxynol 9 «nonoxynol 10 «chloride ¢(sorbitan mono-palmitate 3 V+ agar (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (suspending agents) عوامل تعليق <hydroxyethyl cellulose «carboxymethylcellulose sodium «<carbomers «bentonite «methylcellulose «kaolin <hydroxypropyl methylcellulose «hydroxypropyl cellulose ¢(veegum 5 الكثيراء caspartame (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على (sweetening agents) عوامل تحلية Yo sorbitol «saccharin sodium «propylene glycol ¢mannitol «glycerol «dextrose ¢(sucrose pai (تتضمن أمثلة لكن لا (tablet anti-adherents) مواد مضادة لسرعة التصاق قرص وعلها)؟ magnesium stearate على (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على صمغ عربي؛ (tablet binders) مواد رابطة للقرص 7. cethylcellulose سكر قابل للانضغاط ccarboxymethylcellulose sodium «alginic acid غير متقاطع الرابطة؛ polyvinyl pyrrolidone ¢methylcellulose سائل» glucose ¢gelatin ونشا سابق التهلم)؛ (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر (tablet and capsule diluents) مواد مخففة لقرص وكبسولة متبلور cellulose ¢mannitol عوماعمل ¢kaolin «sae all ثنائي calcium phosphate على Yo sodium ¢sodium carbonate مترسب calcium carbonate «cellulose مسحوق ¢ 382 ونشا)؛ sorbitol «phosphate
077 عوامل تغليف قرص (tablet coating agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على hydroxypropyl <hydroxypropyl cellulose <hydroxyethyl cellulose «(fila glucose cellulose acetate phthalate ¢ethylcellulose «methylcellulose «methylcellulose ¢(shellac ° مواد مسوغة بالانضغاط المباشر للقرص (tablet direct compression excipients) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على AU calcium phosphate قاعدي)؛ مواد مفككة للقرص (tablet disintegrants) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على alginic cellulose <carboxymethylcellulose calcium «acid متبلور دقيق؛ «polacrillin potassium polyvinylpyrrolidone متقاطع الرابطق glycollate ¢sodium alginate نشا sodium ونشا)؛ ٠١ مواد لسهولة بلغ القرص (tablet glidants) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على silica غروانية؛ Lis ذرق» 5 (tale مواد مزلقة للقرص (tablet lubricants) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على calcium Cu) smagnesium stearate «stearate معدني» stearic acid و (zinc stearate مواد معتمة للقرص/ الكبسولة (tablet/capsule opaquants) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر Ve على ‘(titanium dioxide عوامل صقل القرص (tablet polishing agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على شمع كرنوبا وشمع أبيض)؛ عوامل تغليظ (thickening agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على شمع العسل» كحول ¢(paraffin s cetyl Y. عوامل تساوي التواتر (tonicity agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على dextrose ¢(sodium chloride s عوامل لزيادة اللزوجة (viscosity increasing agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على «carboxymethylcellulose sodium ¢carbomers «bentonite «alginic acid ¢(tragacanth s sodium alginate «polyvinyl pyrrolidone «methylcellulose و Yo عوامل تبليل (wetting agents) (تتضمن أمثلة لكن لا تقتصر على heptadecaethylene «polyoxyethylene sorbitol monooleate «sorbitol monooleate ¢lecithins coxycetanol (polyoxyethylene stearate g .
ات يمكن أن توضح تركيبات دوائية للاختراع الحالي كما يلي: محلول لمركب 4 معقم: يمكن أن يصنع محلول للمركب المرغوب © مجم/ ملليلتر من هذا الاختراع باستخدام ماء معقم؛ قابل للحقن؛ ويضبط الأس الهيدروجيني عند الضرورة. يخفف المحلول من أجل التعاطي إلى 7-١ مجم/ ملليلتر بواسطة dextrose 75 معقم ويعطي ٠ كتشريب لمركب ؛ خلال حوالي ٠١ دقيقة. مسحوق مجفد من أجل تعاطي مركب ؛: يمكن أن يحضر مستحضر معقم بواسطة )١( ٠٠١١-٠ مجم للمركب المرغوب من هذا الاختراع كمسحوق caine (7) 77-77 ؟ مجم/ ملليلتر citrate نصتنهة» 5 )¥( ٠٠٠١-٠٠٠١ مجم 40 Dextran يعاد تكوين المستحضر بواسطة محلول ملحي معقم؛ قابل للحقن أو dextrose 708 إلى تركيز من ٠١ إلى ٠١ مجم/ ٠ مليلتر» الذي يخفف علاوة على ذلك بواسطة محلول ملحي أو dextrose 28 إلى EY مجم/ ملليلتر» ويعطي سواء على مرة واحدة لمركب ؟ أو بواسطة تشريب مركب ؛ خلال ١-١٠ دقيقة. معلق داخل العضل: يمكن تحضير المعلق أو المحلول التالي؛ من أجل الحقن داخل العضل: *٠ مجم/ ill للمركب غير القابل للذوبان في old المرغوب من هذا الاختراع Yo 2 مجم/ ملليلتر sodium carboxymethylcellulose ¢ مجم/ ملليلتر 80 TWEEN 4 مجم/ ملليلتر sodium chloride 4 مجم/ ملليلتر كحول benzyl كبسولات غلاف صلب: يحضر عدد كبير من وحدة كبسولات بواسطة ملء كبسولات gelatin Y- صلب من قطعتين أي منها بواسطة ٠٠١ مجم مقوم فعال مسحوق؛ YOu مجم dactose 50 مجم cellulose و١ مجم -magnesium stearate كبسولات gelatin لين: يحضر خليط من مقوم فعال في زيت سهل الهضم Jie زيت فول الصوياء زيت بذرة القطن أو زيت الزيتون ويحقن بواسطة مضخة إزاحة موجبة في gelatin منصهر ليشكل كبسولات gelatin لين تحتوي ٠٠١ مجم للمقوم النشط. تغسل الكبسولات © وتجفف. يمكن إذابة المقوم النتشط في خليط من glycerin «polyethylene glycol و sorbitol لتحضير خليط دواء قابل للامتزاج بالماء.
ov¢ ٠٠١ أقراص: يحضر عدد كبير من أقراص بواسطة إجراءات تقليدية بحيث تكون وحدة الجرعة غرواني»؛ © مجم silicon dioxide مجم من ١,7 فعال» asia مجم من مجم AAA 5 مجم نشاء ١١ مجهري دقيق؛ cellulose مجم YVO magnesium stearate يجوز أن تستعمل طبقات تغليف مائية وغير مائية ملائمة لزيادة لذة المذاق» تحسين lactose واستقرار أو تأخير الامتصاص. (elegance) الأناقة © أقراص/ كبسولات إطلاق فوري: هذه هي أشكال جرعة عن طريق الفم صلبة مصنوعة بواسطة عمليات جديدة وتقليدية. تؤخذ هذه الوحدات عن طريق الفم بدون ماء من أجل انحلال فوري «gelatin سكر؛ Jie مقوم (ging وتوصيل التشريب بالدواء. يخلط المقوم النشط في سائل بكتين» ومواد محلية. تتصلب هذه السوائل إلى أقرارص أو كبسولات صلبة بواسطة تقنيات polymers التجفيف بالتجمد واستخلاص حالة صلبة. يجوز أن تضغط مركبات العقار مع ٠ أو مكونات فوارة لتنتج مواد (thermoelastic) وحرارية مرنة (viscoelastic) وسكرات لزجة مرنة تكوين مسامية من أجل إطلاق فوري؛ دون الحاجة للماء. علاجات اتحاد يمكن إعطاء مركبات هذا الاختراع كعامل دوائي منفرد أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل دوائية أخرى حيث لا يسبب الاتحاد تأثيرات جانبية غير مقبولة. يتعلق الاختراع الحالي ٠5 بهذه الاتحادات» على سبيل المثال؛ يمكن أن تتحد مركبات هذا الاختراع مع عوامل Lia وما شابه؛ بالإضافة إلى pal معروفة مضادة للانقسام المفرط أو عوامل لها دواعي استعمال بدون تحديد؛ عوامل (Al مع خلطات واتحادات من ذلك. تتضمن عوامل دواعي استعمال ca) مضادات مواد «alkylating مضادة للتكوين الوعائي؛ مثبطات الانقسام الفتيلي» عوامل enzyme مضادات حيوية مقحمة-م0171,؛ مثبطات عامل نموء مثبطات دورة خلية؛ مثبطات Y- مواد تعديل استجابة حيوية؛ أو مضادات للهرمونات. ctoposisomerase مثبطات يمكن أن يكون العامل الدوائي الإضافي هو: aldesleukin, alendronic acid, alfaferone, alitretinoin, allopurinol, aloprim, aloxi, altretamine, aminoglutethimide, amifostine, amrubicin, amsacrine, anastrozole, anzmet, aranesp, arglabin, arsenic trioxide, aromasin, 5-azacytidine, azathioprine, 7٠
BCG or tice BCG, bestatin, betamethasone acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bleomycin sulfate, broxuridine , bortezomib, busulfan,
oYo calcitonin, campath, capecitabine, carboplatin, casodex, cefesone, celmoleukin, cerubidine, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cladribine, clodronic acid, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, DaunoXome, decadron, decadron phosphate, delestrogen, denileukin diftitox, depo-medrol, deslorelin, dexrazoxane, diethylstilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridine, doxorubicin, © dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirubicin, epoetin alfa, epogen, eptaplatin, ergamisol, estrace, estradiol, estramustine phosphate sodium, ethinyl estradiol, ethyol, etidronic acid, etopophos, etoposide, fadrozole, farston, filgrastim, finasteride, fligrastim, floxuridine, fluconazole, fludarabine, 5- fluorodeoxyuridine monophosphate, S-fluorouracil (5-FU), fluoxymesterone, | ٠ flutamide, formestane, fosteabine, fotemustine, fulvestrant, gammagard, gemcitabine, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelin, granisetron HCI, histrelin, hycamtin, hydrocortone, eyrthro-hydroxynonyladenine, hydroxyurea, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, interferon alpha, interferon-alpha 2, interferon alfa- 2A, interferon alfa-2B, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, interferon beta, ٠ interferon gamma-1a, interleukin-2, intron A, iressa, irinotecan, kytril, lentinan sulfate, letrozole, leucovorin, leuprolide, leuprolide acetate, levamisole, levofolinic acid calcium salt, levothroid, levoxyl, lomustine, lonidamine, marinol, mechlorethamine, mecobalamin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melphalan, menest, 6-mercaptopurine, Mesna, methotrexate, metvix, miltefosine, ٠٠ minocycline, mitomycin C, mitotane, mitoxantrone, Modrenal, Myocet, nedaplatin, neulasta, neumega, neupogen, nilutamide, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotide, ondansetron HCI, orapred, oxaliplatin, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatin, picibanil, pilocarpine HCI, pirarubicin, plicamycin, porfimer sodium, prednimustine, prednisolone, prednisone, premarin, ~~ Y® procarbazine, procrit, raltitrexed, RDEA 119, rebif, rhenium-186 etidronate, rituximab, roferon-A, romurtide, salagen, sandostatin, sargramostim, semustine,
oY sizofiran, sobuzoxane, solu-medrol, sparfosic acid, stem-cell therapy, streptozocin, strontium-89 chloride, synthroid, tamoxifen, tamsulosin, tasonermin, tastolactone, taxotere, teceleukin, temozolomide, teniposide, testosterone propionate, testred, thioguanine, thiotepa, thyrotropin, tiludronic acid, topotecan, toremifene, tositumomab, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trexall, trimethylmelamine, © trimetrexate, triptorelin acetate, triptorelin pamoate, UFT, uridine, valrubicin, vesnarinone, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, virulizin, zinecard, zinostatin stimalamer, zofran, ABI-007, acolbifene, actimmune, affinitak, aminopterin, arzoxifene, asoprisnil, atamestane, atrasentan, sorafenib, avastin, CCI- 779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, cyproterone acetate, decitabine, DN- ٠ 101, doxorubicin-MTC, dSLIM, dutasteride, edotecarin, eflornithine, exatecan, fenretinide, histamine dihydrochloride, histrelin hydrogel implant, holmium-166
DOTMP, ibandronic acid, interferon gamma, intron-PEG, ixabepilone, keyhole limpet hemocyanin, L-651582, lanreotide, lasofoxifene, libra, lonafarnib, miproxifene, minodronate, MS-209, liposomal MTP-PE, MX-6, nafarelin, ٠ nemorubicin, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, paclitaxel polyglutamate, pamidronate disodium, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifene, ranpirnase, 13-cis -retinoic acid, satraplatin, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexin, thymosin alpha 1, tiazofurine, tipifarnib, tirapazamine, TLK- 286, toremifene, TransMID-107R, valspodar, vapreotide, vatalanib, verteporfin, ٠ vinflunine, Z-100, zoledronic acid .l¢ (combinations) أو اتحادات إن العوامل الاختيارية المضادة لفرط الانقسام التي يمكن إضافتها إلى التركيبة تتضمن؛ ١١ لكنها ليست مقيدة بالمركبات المدرجة في أنظمة عقار علاج كيميائي للسرطان في الطبعة المندمج هنا كمرجع؛ مثل: (Merck Index, (1996)) من Yo asparaginase, bleomycin, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin,
7ه doxorubicin (adriamycine), epirubicin, etoposide, 5-fluorouracil, hexamethylmelamine, hydroxyurea, ifosfamide, irinotecan, leucovorin, lomustine, mechlorethamine, 6-mercaptopurine, mesna, methotrexate, mitomycin C, mitoxantrone, prednisolone, prednisone, procarbazine, raloxifen, streptozocin, tamoxifen, thioguanine, topotecan, vinblastine, vincristine, vindesine. ٠ إن العوامل الأخرى المضادة لفرط الانقسام المناسبة لاستخدامها في تركيبة الاختراع تتضمن؛ لكنها ليست مقيدة بتلك المركبات المتعارف على استخدامها في علاج أمراض نشوء ورم في: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996), ٠ المنتدمج هنا كمرجع؛ مثل: aminoglutethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine cladribine, busulfan, diethylstilbestrol, 2',2'-difluorodeoxycytidine, docetaxel, erythrohydroxynonyl adenine, ethinyl estradiol, 5-fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine mono- phosphate, fludarabine phosphate, fluoxymesterone, flutamide, hydroxyprogesterone ~~ ٠5 caproate, idarubicin, interferon, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, melphalan, mitotane, paclitaxel, pentostatin, N-phosphonoacetyl-L-aspartate (PALA), plicamycin, semustine, teniposide, testosterone propionate, thiotepa, trimethylmelamine, uridine, vinorelbine. Y. إن العوامل الأخرى المضادة لفرط الانقسام المناسبة لاستخدامها في تركيبة الاختراع تتضمن» لكنها ليست مقيدة بعوامل أخرى مضادة للسرطان مثل pothilone ومشتقاته؛ .topotecan raloxifen «irinotecan قد يتم أيضا إعطاء مركبات الاختراع في اتحاد مع مواد علاجية بروتين. إن تلك المواد العلاجية البروتينية المناسبة لعلاج السرطان أو اضطرابات التكوين الوعائي الأخرى ٠ واستخدامها في تركيبات الاختراع تتضمن»ء بدون cai أجسام مضادة أحادية النسخ التي لها خواص تعضيد فائقة interferon (مثلا؛ (.gamma. 0 «.beta. «interferon .alpha. ‘ <Tuebingen لقاح بروتين «TRP-1 0010901010؛ جسم alias ضد (FAP 211-16 crituximab «denileukin diftitox طممستهيم «cetuximab «infliximab «gemtuzumab <oprelvekin ¢mecasermin rinfabate «mecasermin ¢bevacizumab <thymosin alpha 1 مناعي toxin 821-828 «MFE-CP1 + ZD-2767-P «thMBL ¢natalizumab علاجات «B43-genistein <AS-1402 crinfabate 011-103 ¢<SGN-35 «ErbB2-( pes «CT-322 (IMC-1C11 «(NY-ESO-1 لقاح cAC-9301 ¢L-19 إشعاعية تعتمد على Lelia ©
APC- ¢Her-2 لقاح «MDX-1307 ¢aviscumine «<MORADb-009 «r(m)CRP 0ع «PRO-1762 ¢volociximab ¢Endostatin <IGN-311 .الل «<NGR-hTNF «8024 «L19-1L-2 التحام protein «<EMD-273063 «pertuzumab «SGN-40 <lexatumumab <labetuzumab «CAT-3888 «tigapotide <MDX-214 «CNTO-328 (PRX-321 «HyperAcute لفاح <EM-1421 يشع نظير إشعاعي؛ alpha مرتبط مع جسيم lintuzumab ٠
Javelin - سرطان البروستاتا ¢<HPV-16-E7 «galiximab <tucotuzumab celmoleukin
WT1 «CYT-004-MelQbG10 «EGF لقاح (NY-ESO-1 لقاح «Javelin - melanoma
WX- «cintredekin besudotox ¢<zalutumumab <ofatumumab <oregovomab ¢peptide 1311- أو «efungumab «CTP-37 لقاح؛ «denosumab caflibercept «Albuferon «G250 تتضمن؛ لكن بدون cprotein إن أجسام مضادة أحادية النسخ مفيدة كعلاج .«¢chINT-1/B | ٠ «gentuzumab «daclizumab <edrecolomab abciximab ¢muromonab-CD3 تحديدء «adalimumab cefalizumab <bevicizumab «cetuximab «ibritumomab <alemtuzumab strastuzumab ¢daclizumab «rituximab «<muromomab-CD3 <omalizumab .infliximab و «<basiliximab «palivizumab الأجسام المضادة (مثلا Jie قد تتحد أيضا مركبات الاختراع مع عوامل علاجية بيولوجية؛ 7 أو 01545 مخلقة. (herceptin cerbitux crituxan <avastin قد تكون مركبات الاختراع متحدة أيضا مع عوامل مضادة لتكوين أوعية دموية؛ مثلا مع أو طتصانصن؟. من المحتمل أيضا استعمال sorafenib «recentin <DAST «axitinib cavastin أو متبطات 01101 أو مضادات (proteasomes) protein اتحادات مع مثبطات أجسام steroidal أيضية enzyme هرمون أو مثبطات YO بصفة عامة؛ فإن استخدام عوامل سامة للخلايا و/أو موقفة لنمو الخلايا في اتحاد مع مركب أو تركيبة من الاختراع الحالي يؤدي إلى:
)١( إنتاج فعالية أفضل في تقليل نمو ورم أو حتى إزالة الورم مقارنة بإعطاء أي عامل بمفرده؛ (7)توفير إعطاء كميات أقل من العوامل الكيميائية العلاجية المعطاة؛ (7)توفير معالجة كيميائية علاجية يتحملها المريض جيدا Leds مضاعفات فارماكولوجية ° ضارةٍ Jif من تلك الملحوظة مع علاجات كيميائية بعامل وحيد وعلاجات اتحاد أخرى خاصة؛ (؟؛)توفير علاج لنطاق أكبر من أنواع سرطان مختلفة في الثدييات؛ بصفة خاصة الأدميين» (5)توفير معدل استجابة أكبر بين المرضى المعالجين. Ve (7)توفير فترة بقاء على قيد الحياة أطول بين المرضى المعالجين مقارنة مع معالجات كيميائية علاجية قياسية؛ )١( توفير فترة أطول لكي يتطور الورم؛ و/أو (A) إنتاج نتائج فعالية وإمكانية تحمل على الأقل جيدة Jie تلك للعوامل المستخدمة وحدهاء مقارنة بالحالات المعروفة التي تنتج منها اتحادات عامل سرطان أخرى تأثيرات yo مضادة. طرق إكساب الخلايا حساسية للإشعاع في تجسيد مميز للاختراع الحالي؛ يمكن استخدام مركب من الاختراع الحالي لإكساب حساسية لخلية الإشعاع. بمعنى؛ معالجة الخلية مع مركب من الاختراع الحالي قبل معالجة بالأشعة للخلية تجعل الخلية حساسة أكثر لتلف DNA وموت خلية منها عند عدم معالجة ٠ الخلية بمركب من الاختراع. في جانب؛ تعالج الخلية مع مركب واحد على الأقل من الاختراع. لذلك؛ يوفر الاختراع Mall أيضا طريقة لقتل خلية؛ حيث تعطي الخلية واحد أو AST من مركبات الاختراع في اتحاد مع علاج تقليدي بالأشعة. يوفر الاختراع الحالي أيضا طريقة لجعل خلية حساسة أكثر لموت خلية؛ حيث تعالج الخلية مع واحد أو أكثر من مركبات الاختراع قبل معالجة الخلية للتسبب في أو حث موت Yo الخلية. في جانب؛ بعد معالجة الخلية مع واحد أو أكثر من مركبات الاختراع؛ تعالج الخلية مع مركب واحد على الأقل؛ أو طريقة واحدة على الأقل؛ أو اتحاد من ذلك؛ للتسبب في تلف DNA بغرض تثبيط وظيفة الخلية الطبيعية أو قتل الخلية.
oY. cdl بمعنى DNA في تجسيد؛ تقتل الخلية بمعالجة الخلية مع عامل تلف واحد على الأقل بعد معالجة خلية مع واحد أو أكثر من مركبات الاختراع لإكساب الخلية حساسية لموت لقتل الخلية. إن العوامل DNA الخلية؛ فإن الخلايا تعالج مع عامل تلف واحد على الأقل المفيدة في الاختراع الحالي تتضمن؛ بدون تحديد؛ عوامل كيميائية علاجية DNA المتلفة أشعة مأينة (أشعة 76؛ أشعة فوق بنفسجية)؛ عوامل مولدة للسرطان؛ o(cisplatinum (مثلاء © وعوامل مولدة لطفرة. في تجسيد آخرء تقتل الخلية بمعالجة الخلية مع طريقة واحدة على الأقل للتسبب في أو بدون تحديد؛ تنشيط مسار إشارات خلية لتنتج تلف (hall تتضمن تلك DNA حث تلف عند تثبيط المسارء DNA عند تنشيط المسارء تثبيط مسار إشارات خلية ليسبب تلف DNA على سبيل المثال غير (DNA وحث تغير كيميائي حيوي في خلية؛ حيث يسبب التغير تلف ٠ ويحدث DNA في خلية؛ وبذلك يمنع إصلاح تلف DNA مقيد؛ يمكن تثبيط مسار إصلاح تراكم غير طبيعي لتلف 1178 في خلية. الأشعة أو محث آخر لتلف Jie في جانب للاختراع؛ يعطى مركب من الاختراع لخلية للاختراع» يعطي مركب من الاختراع لخلية بصورة ملازمة AT في الخلية. في جانب DNA يعطى مركب من cp [ia في الخلية. في جانب آخر أيضا DNA للأشعة أو حث آخر لتلف ١
DNA لتلف aT الاختراع لخلية في الحال بعد بداية الأشعة أو حث تكون الخلية في الجسم. AT في جانب آخرء تكون الخلية في المعمل. في تجسيد وجد على نحو مثير للدهشة أن مركبات الاختراع الحالي تثبط ode] كما هو مذكور بكفاءة ولهذا قد تستخدم لمعالجة أو الوقاية من أمراض النمو الخلوي غير المتحكم فيه؛ Mps-1 الانقسام الخلوي و/أو بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو x. انقسام cad استجابات التهابية خلوية غير ملائمة أو أمراض يصاحبها نمو خلوي غير متحكم خلوي و/أو بقاء الخلايا على قيد الحياة» استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو استجابات التهابية خلوية غير ملائمة؛ بصفة خاصة نمو خلوي غير متحكم فيه؛ الانقسام الخلوي و/أو الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو استجابات التهابية خلوية ad بقاء الخلايا على غير ملائمة يسببها 1405-1 مثلا أورام دموية؛ أورام صلبة؛ و/أو الأمراض السرطانية منهاء Yo مثلا سرطان الدم وعرض خلل تنسج نخاعي» أورام ليمفاوية خبيثة؛ أورام الرأس والرقبة متضمنة أورام الصدر متضمنة أورام الرئة في خلية غير صغيرة وفي خلية ed) أورام المخ وسرطانات ov صغيرة؛ أورام معدية معوية؛ أورام الغدد الصماء» أورام ثديية وأورام أخرى متعلقة بأمراض النساء؛ أورام المسالك البولية متضمنة أورام الكلى؛ المثانة والبروستاتاء أورام الجلد؛ والسرقومات؛ و/أو الأمراض السرطانية منها. لذلك بالتطابق مع جانب آخرء فإن الاختراع الحالي يغطي مركب من الصيغة العامة ]؛ أو أو «(solvate) مادة منحلة chydrate «N-oxide تعسمسما ¢(stereoisomer) فراغي isomer © من ذلك؛ بالتحديد ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ أو خليط من ذلك؛ حسب الوصف (salt) ملح والتحديد هناء للاستخدام في معالجة أو الوقاية من الأمراض؛ كما ذكر هنا أعلاه.
I إن جاتب محدد آخر للاختراع الحالي هو لذلك استخدام مركب من الصيغة العامة مادة chydrate «N-oxide «tautomer «(stereoisomer) فراغي isomer الموصوف أعلاه؛ أو من ذلك؛ بالتحديد ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ أو خليط من (salt) أو ملح «(solvate) منحلة ٠ ذلك؛ للمعالجة أو الوقاية من الأمراض. of إن جاتب محدد آخر للاختراع الحالي هو لذلك استخدام مركب من الصيغة العامة الموصوف أعلاه لتصنيع تركيبة دوائية للمعالجة أو الوقاية من الأمراض. إن الأمراض المشار إليها في الفقرتين السابقتين هي أمراض النمو الخلوي غير المتحكم
Ade فيه؛ الانقسام الخلوي و/أو بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير Vo أو استجابات التهابية خلوية غير ملائمة أو أمراض يصاحبها نمو خلوي غير متحكم فيه؛ استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو alall ad انقسام خلوي و/أو بقاء الخلايا على استجابات التهابية خلوية غير ملائمة؛ بصفة خاصة نمو خلوي غير متحكم فيه؛ الانقسام الحياة؛ استجابات مناعية خلوية غير ملائمة؛ أو استجابات ad الخلوي و/أو بقاء الخلايا على مثلا أورام دموية؛ أورام صلبة؛ و/أو الأمراض Mps-1 التهابية خلوية غير ملائمة يسببها أورام ليمفاوية خبيثة؛ أورام ela السرطانية منهاء مثلا سرطان الدم وعرض خال تتسج في خلية AN الرأس والرقبة متضمنة أورام المخ وسرطانات المخ, أورام الصدر متضمنة أورام غير صغيرة وفي خلية صغيرة» أورام معدية معوية؛ أورام الغدد الصماءء أورام ثديية وأورام المثانة والبروستاتا؛ ¢ JS أخرى متعلقة بأمراض النساءء؛ أورام المسالك البولية متضمنة أورام أورام الجلد؛ والسرقومات»؛ و/أو الأمراض السرطانية منها. Yo يفضل أن يشير مصطلح "غير ملائم (©02001001181)" في سياق الاختراع
AD الحالي» بصفة خاصة في سياق "الاستجابات المناعية الخلوية غير oY أو "الاستجابات الالتهابية الخلوية غير ¢(inappropriate cellular immune responses) حسب الاستخدام هنا إلى (inappropriate cellular inflammatory responses) الملائمة أو يؤدي إلى نشوء lee استجابة أقل من أو أكثر من الطبيعي والتي يصاحبهاء؛ يكون مسئولا الأمراض المذكورة. يفضل أن يكون الاستخدام هو معالجة أو الوقاية من الأمراض؛ حيث تكون الأمراض هي ٠ أورام دموية؛ أورام صلبة و/أو أمراض سرطانية منتشرة منها. طريقة لمعالجة اضطرابات انقسام مفرط يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لاستخدام مركبات الاختراع الحالي وتركيبات منهاء لعلاج اضطرابات مفرطة الانقسام للثدييات. يمكن استخدام المركبات لتثبيط؛ إخماد؛ اختزال» تقليل؛ إلخ؛ انقسام خلية و/أو تكاثر خلية؛ و/أو تنتج موت مبرمج. تشمل هذه الطريقة إعطاء كائن ٠ متعدد cisomer ثديي بحاجة لذلك؛ متضمنا آدمي؛ كمية من مركب من هذا الاختراع؛ أو ملح؛ منه مقبولين دوائيا؛ إلخ» مؤثرة لعلاج ester أو مادة منحلة أو chydrate شكل؛ مادة أيض» صدفية؛ جدرات؛ وتنسجات Ole الاضطرابات. تتضمن اضطرابات بانقسام مفرط بدون تحديد؛
Jie أورام صلبة؛ (BPH) مفرطة أخرى تصيب الجلد؛ التنسج المفرط الحميد للبروستاتا سرطانات الثدي؛ المجرى التنفسي؛ المخ؛ الأعضاء التناسلية؛ القناة الهضمية؛ المجرى البولي؛ ١ الجلد؛ الرأس والرقبة؛ الغدة الدرقية؛ الغدة الجار درقية» والأجزاء المنتشرة منها cal العين» إلى أماكن بعيدة. تتضمن هذه الاضطرابات أيضا الأورام الليمفاوية؛ السرقومات» وسرطان الدم. تتضمن أمثلة سرطان ثدي؛ لكن بدون تحديد؛ سرطان قنوي متوغل؛ سرطان فصي متوغل؛ وسرطان فصي في مكانه. Ale سرطان قنوي في ٠٠ تتضمن أمثلة سرطانات المجرى التنفسي؛ بدون تحديد؛ سرطان رئة في خلية صغيرة وخلية غير صغيرة؛ بالإضافة إلى ورم غدي شعبي وورم أولي رثوي بلوري. تتضمن أمثلة سرطانات المخ؛ بدون تحديد؛ ورم دبقي في جذع المخ والهيبوتالموس؛ ورم خلية نجمية مخيخي ومخيء ورم أولي في النخاع المستطيل؛ ورم في الاغشية المبطنة للبطينات المخية؛ بالإضافة إلى ورم في الطبقة الخارجية العصبية وفي الجسم الصنوبري. Yo
0*7
تتضمن أمثلة لأورام الأعضاء التناسلية الذكرية؛ لكن بدون تحديد سرطان البروستاتا والخصية. تتضمن أورام الأعضاء التناسلية الأنثوية؛ لكن بدون تحديد» سرطان بطانة الرحم؛ عنق الرحم؛ المبيض؛ المهبل؛ ily بالإضافة إلى سرقوم الرحم.
تتضمن أورام القناة الهضمية؛ بدون تحديد؛ سرطانات الشرجء القولون؛ القولون والمستقيم؛
© المريءء المرارة؛ المعدة؛ البنكرياس؛ المستقيم؛ الأمعاء الدقيقة؛ والغدد اللعابية. تتضمن أورام
المجرى البولي؛ بدون تحديد؛ سرطانات المثانة؛ القضيب؛ الكلى» حوض الكلى؛ الحالب؛ مجرى البول وسرطانات كلى حليمية آدمية.
تتضمن سرطانات العين؛ بدون تحديد؛ ورم قتاميني داخل العين وورم شبكي أولي.
تتضمن أمثلة لسرطانات الكبد؛ بدون تحديد؛ سرطان كبدي خلوي (سرطانات خلية كبد مع
٠ أو بدون شكل متباين ليفي طبقي)» سرطان الأوعية المرارية (سرطان القناة الصفراوية داخل (ASV وسرطان مختلط كبدي خلوي وعائي مراري.
تتضمن سرطانات الجلد؛ بدون تحديد؛ سرطان خلية محرشفة؛ سرقوم (Kaposi ورم قتاميني خبيث؛ سرطان als في خلية Merkel وسرطان جلد غير ورم قتاميني. تتضمن سرطانات الرأس والرقبة؛ بدون تحديد؛ سرطان الحنجرة؛ سرطان تحت البلعوم؛
٠ الأنف والبلعوم» الفم والبلعوم» الشفاة وتجويف الفم وسرطان خلية محرشفة. تتضمن الأورام الليمفاوية؛ بدون تحديد؛ ورم ليمفاوي مرتبط بالإيدز» ورم ليمفاوي غير «Hodgkin ورم ليمفاوي gala في خلية 7؛ ورم ليمفاوي Burkitt مرض Hodgkin وورم ليمفاوي في الجهاز العصبي المركزي.
تتضمن السرقومات؛ بدون تحديد؛ سرقوم نسيج لين سرقوم عظمي؛ ورم خلية نسيجية ليفي ٠ خبيث؛ سرقوم ليمفاوي؛ وسرقوم في عضلة مختلطة الألياف. تتضمن سرطانات الدم؛ بدون cant سرطان دم شبيه نخاعي ala سرطان دم ليمفاوي أولي حاد؛ سرطان دم ليمفاوي خلوي مزمن؛ سرطان دم نخاعي مزمن وسرطان دم خلية شعرية. إن هذه الاضطرابات مميزة جيدا في الآدميين؛ لكنها موجودة أيضا مع سبب مشابه في Yo شييات أخرى؛ ويمكن معالجتها بإعطاء تركيبات الاختراع الحالي الدوائية.
ov'¢
يستخدم المصطلح "علاج (treating) أو 'معالجة (treatment) كما هو مذكور على مدار هذه الوثيقة تقليدياء Dla التعامل مع أو رعاية GIS بغرض مكافحة؛ تخفيف Bas تقليل» إشفاء؛ تحسين حالة؛ إلخ» مرض أو اضطراب؛ مثل ورم سرطاني. طرق علاج اضطرابات kinase
يوفر الاختراع الحالي أيضا طرق لمعالجة اضطرابات ملازمة لنشاط kinase خارج الخلايا
مولد انقسام فتيلي شاذء متضمنة؛ بدون تحديد؛ سكتة؛ فشل call تضخم الكبد؛ تضخم القلبء مرض السكرء مرض cAlzheimer تليف كيسي » أعراض لفظ رقعة (Alan صدمة تعفنية أو ربو .
يمكن استخدام كميات ine من مركبات الاختراع الحالي لعلاج تلك الاضطرابات؛
٠ متضمنة تلك الأمراض (مثلاء سرطان) المذكورة في جزء الخلفية أعلاه. برغم ذلك؛ يمكن dallas تلك السرطانات والأمراض الأخرى مع مركبات الاختراع الحالي؛ بغض النظر عن آلية التأثير و/أو العلاقة بين kinase والاضطراب.
تتضمن العبارة kinase Jali’ شاذ "(aberrant kinase activity) أى 'نشاط tyrosine kinase شاذ "(aberrant tyrosine kinase activity) أي إظهار أو نشاط غير طبيعي للجين المشفر من
٠ أجل kinase أو polypeptide المشفر له. يتضمن أمثلة لذلك النشاط الشاذء لكن بدون تحديد؛ إظهار زائد للجين أو ¢polypeptide تكبير جين؛ طفرات تنتج نشاط kinase نشط تكوينيا أو مفرط النشاط؛ طفرات (aN) copa استبدالات؛ إضافات جين؛ إلخ.
يوفر الاختراع Mall أيضا طرق لتثبيط نشاط kinase بصفة خاصة kinase خارج الخلية مولد انقسام فتيلي» تشمل إعطاء كمية مؤثرة من مركب من الاختراع الحالي» متضمناء أملاح؛
٠ أشكال متعددة؛ مواد أيض» chyrdates مواد منحلة؛ عقاقير أولية (مثلاء (esters منه؛ وأشكال diastereoisomeric من ذلك. يمكن تثبيط نشاط kinase في خلايا Ole) في المعمل)؛ أو في الخلايا في كائن ثديي؛ بصفة خاصة مريض آدمي بحاجة للمعالجة. طرق معالجة اضطرابات تكوين es
يوفر الاختراع الحالي أيضا طرق لعلاج اضطرابات وأمراض مصاحبة لتكوين وعائي زائد ve وإ/أو غير طبيعي. إن الإظهار غير الملائم وخارج نطاقه الطبيعي للتكوين الوعائي يمكن أن يكون ضار للكائنات الحية المتعضية. هناك عدد من الحالات المرضية يصاحبها نمو أوعية دموية غريبة.
oYo اعتلال شبكي سكري؛ انسداد وريد شبكي بسبب فقر دم موضعي؛ واعتلال Sle تتضمن هذه؛ شبكي قبل البلوغ: [Aiello et al.
New Engl.
J.
Med. 1994, 331, 1480 ; Peer et al.
Lab.
Invest. 1995, 72, 638], تحلل البقعة الملونة بالعين المرتبط بالسن: 0 [AMD ; see, Lopez et al.
Invest.
Opththalmol.
Vis.
Sci. 1996, 37, 855], صدفية؛ تنسجات ليفية خلف العدسة؛ ورم ليفي وعائي؛ Gas مياه زرقاء بسبب أوعية دموية عودة الضيق؛ عودة الضيق في دعامة؛ عودة (RA) التهاب؛ التهاب مفصلي روماتويدي فإن التوفير الزائد للدم المصاحب لنسيج سرطاني وتنسج ورم؛ (Lila) ضيق رقعة وعائية؛ إلخ. يشجع النموء ويؤدي إلى زيادة سريعة في حجم الورم وانتشاره. علاوة على ذلك؛ فإن نمو أوعية ٠ دموية وليمفاوية جديدة في الورم يوفر طريقة هروب للخلايا الشاذة؛ يشجع الانتشار البعيد وبالتالي التوغل التالي للسرطان. لذلك» يمكن استعمال مركبات الاختراع الحالي لعلاج و/أو تثبيط و/أو تقليل تكوين وعاء Sa منع أي من اضطرابات التكوين الوعائي سالفة الذكرء دموي؛ تثبيط؛ إخماد؛ اختزال؛ تقليل؛ إلخ انقسام خلية بطانة وعائية أو أنواع أخرى مشتملة في التكوين الوعائي؛ بالإضافة إلى التسبب في موت الخلية أو الموت المبرمج لأنواع الخلية تلك. ١٠ الجرعة والإعطاء اعتمادا على تقنيات معملية قياسية معروفة لتقييم المركبات المفيدة لمعالجة اضطرابات انقسام مفرط واضطرابات تكوين وعائي؛ بواسطة اختبارات قياسية للسمية وباختبارات فارماكولوجية قياسية لتحديد معالجة الحالات المحددة أعلاه في الثدييات؛ وبمقارنة هذه النتائج مع نتائج أدوية معروفة مستخدمة لعلاج هذه الحالات؛ يمكن بسهولة تحديد الجرعة المؤثرة من Yo مركبات هذا الاختراع لمعالجة كل داعي استعمال مطلوب. يمكن أن تختلف بدرجة كبيرة كمية المركب Jie المقوم النشط المعطاة في معالجة واحدة من هذه الحالات طبقا لتلك الاعتبارات الخاص ووحدة الجرعة الخاصة المستخدمين» طريقة الإعطاء؛ فترة المعالجة؛ عمر وجنس المريض المعالج؛ وطبيعة ودرجة الحالة المعالجة. مجم/ كجم إلى 000٠ سوف تتراوح عامة الكمية الكلية للمقوم النشط المعطاة من حوالي Yo مجم/ كجم إلى 00٠ مجم/ كجم من وزن الجسم باليوم؛ ويفضل من حوالي ٠٠١ حوالي مجم/ كجم من وزن الجسم باليوم. سوف تتراوح برامج تجريع مفيدة إكلينيكيا من ٠١ حوالي
تجريع ١ إلى ؟ مرات في اليوم إلى تجريع مرة واحدة كل 4 أسابيع. إضافياء فإن "أجازات العقار "(drug holidays) وهي الفترة التي لا يتجرع فيها المريض عقار لمدة معينة من الوقت؛ قد تكون مفيدة للتوازن الكلي بين التأثير الفارماكولوجي وإمكانية تحمل العقار. قد تحتوي جرعة واحدة من حوالي ١,5 مجم إلى حوالي ١50١0 مجم من المقوم النشط؛ ويمكن أن تعطى مرة
٠ واحدة أو أكثر في اليوم أو أقل من مرة واحدة في اليوم. إن متوسط الجرعة اليومية للإعطاء بالحقن؛ متضمنا حقن في الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد وعن غير الطريق المعوي؛ واستخدام تقنيات تشريب يفضل أن يكون من ١0٠ إلى ٠٠١ مجم/ كجم من وزن الجسم الكلي. إن نظام متوسط جرعة شرجية يومية سوف تكون بصورة مفضلة من ١0٠ إلى ٠٠١ مجم/ كجم من وزن الجسم الكلي. إن نظام متوسط جرعة يومية مهبلية سيكون بصورةٍ مفضلة من ٠.00٠
٠ إلى ٠٠١ مجم/ كجم من وزن الجسم الكلي. إن نظام متوسط de pall اليومية السطحية سيكون بصورة مفضلة من ١.١ إلى ٠٠١ مجم تعطى بين ١ إلى ؛ مرات يوميا. يفضل أن يكون التركيز عبر الجلد هو ذلك المطلوب لاستبقاء جرعة يومية من ١0٠ إلى ٠٠١ مجم/ كجم. إن نظام متوسط الجرعة اليومية للاستنشاق سيكون بصورة مفضلة من٠0.١ إلى ٠٠١ مجم/ كجم من وزن الجسم الكلي.
ب سوف يختلف بالطبع نظام التجريع الأولي والمستمر الخاص لكل مريض طبقا لطبيعة وشدة الحالة حسب تحديد المشخص للحالة؛ نشاط المركب الخاص المستعمل؛ السن والحالة العامة للمريض» وقت الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ معدل إخراج العقار؛ اتحادات «lie وما شابه. إن الطريقة المطلوبة للمعالجة وعدد جرعات مركب الاختراع الحالي أو ملح أو :68:8 أو تركيبة مقبولة دوائيا منه يمكن تأكيدها من المهرة في الفن باختبارات معالجة تقليدية.
-¥ يفضل أن تكون الأمراض في الطريقة المذكورة هي أورام دموية؛ أورام صلبة و/أو أمراض سرطانية منتشرة منها.
يمكن استخدام مركبات الاختراع الحالي تحديدا في معالجة ومنع؛ مثلا الوقاية من؛ نمو ورم وانتشاره؛ بصفة خاصة في الأورام الصلبة بكل علاماتها ومراحلها مع أو بدون معالجة مسبقة لنمو الورم.
Yo تكون طرق اختبار الخاصية الفارماكولوجية أو الدوائية المعينة معروفة جيدا للماهرين في
الفن.
اه تعمل تجارب الاختبار التمثيلية الموصوفة هنا على توضيح الاختراع الحالي ولا يتقيد الاختراع بالأمتلة المعطاة. اختبار بيولوجي: اختبار الانقسام تفرد خلايا ورم مزروعة WDA MCF7) ورم سرطاني ثديي آدمي معتمد على هرمون؛ ٠ه WA (NCI-H460 <ATCC HTB22 ورم سرطاني بالرئة في WA غير صغيرة آدمي؛ 1113-7 700م؛ 145 (DU خلايا ورم سرطاني للبروستاتا eal معتمد على هرمون؛ (HeLa-MaTu ATCC HTB-81 خلايا ورم سرطاني عنقي أدمي» ‘Berlin <EPO-GmbH (HeLa-MaTu-ADR خلايا ورم سرطاني عنقي آدمي مقاوم للعديد من العقارات؛ WA (Berlin <EPO-GmbH ورم عنقي آدمي WA (ATCC CCL-2 HeLa ورم قتاميني ٠ فأري (ATCC CRL-6475 (B16F10 بكثافة [Ada ٠٠٠١ عين (MCF7) 011145 ٠٠٠١ (HeLa-MaTu-ADR خلية/ عين (161-11460ل (HeLa ¢HeLa-MaTu أو ٠٠٠١ خلية/ عين (BI6F10) في طبق عيار متعدد به 97 عين في Yoo ميكرولتر من وسط النمو الخاص بها المدعم مع مصل dae جنيني Ye بعد YE ساعة؛ تصبغ الخلايا من طبق (طبق (Lia مع crystal violet (انظر أدناه)؛ بينما يستبدل الوسط في الأطباق الأخرى بوسط ١ مزرعة حديث التحضير Yoo) ميكرولتر) مضافة إليه مواد الاختبار في تركيزات مختلفة (صفر ميكروجزيئي جرامي؛ وفي معدل من 30-٠١,0٠ ميكروجزيئي جرامي؛ و9 7 التركيز النهائي لمذيب (dimethyl sulphoxide تحضن الخلايا في وجود مواد الاختبار لمدة ؛ أيام. يتحدد انقسام الخلية بصباغة الخلايا مع .2.7: تثبت الخلايا بإضافة ٠١ ميكرولتر/ نقطة القياس من محلول 71١ glutaric aldehyde عند درجة حرارة الغرفة لمدة V0 دقيقة. بعد دورة ٠ غسل الخلايا المثبتة ؟ مرات مع ماء؛ تجفف الأطباق عند درجة حرارة الغرفة. تصبغ الخلايا بإضافة ٠٠١ ميكرولتر/ نقطة قياس من محلول Gl) 70.١ CV. هيدروجيني مضبوط إلى "). بعد دورة غسل الخلايا المصبوغة ؟ مرات مع ماء؛ تجفف الأطباق عند درجة Bla الغرفة. تذوب الصبغة بإضافة ٠٠١ ميكرولتر/ نقطة قياس من محلول .7٠١ acetic acid يتحدد الإخماد بقياس ضوئي عند طول موجة 5195 Yo نانومتر. يحسب التغير 7 في نمو الخلية بمعادلة القياسات مع قيم الإخمادات لطبق نقطة الصفر )= ja 7( وإخماد الخلية غير المعالجة (صفر ميكروجزيء جرامي) (- .)7٠٠0 تتحدد af ,و1 بواسطة مطابقة رباعية المعيار باستخدام برنامج حاسوب للشركة.
اختبار Mps-1 kinase يقوم kinase Mps-1 الأدمي بعملية phosphorylation على peptide مادة خاضعة 10 .د. يمكن الكشف عن المنتج phosphorylated بواسطة نقل طاقة رنين استشعاعي يتحلل بمرور الوقت (TR-FRET) من جسم مضاد ضد phospho-Serine/Threonine كمانح © إلى alas streptavidin مع allophycocyanin متقاطع الرابطة (SA-XLent) كمستقبل. تختبر المركبات من أجل تثبيطها لنشاط kinase يستخدم Mps-1 kinase مخلق كامل الطول آدمي به GST Gale ja طرفي N (يشترى من (Invitrogen, Karslruhe, Germany, cat. no PV4071 . كمادة خاضعة لتفاعل kinase يستخدم biotinylated peptide له ترتيب PWDPDDADITEILG amino-acid (طرف © في ٠ شكل amide يشترى من -(Biosynthan GmbH, Berlin من أجل الاختبار؛ يتم مص ٠٠ نانولتر من محلول مركز إلى ٠٠١ ضعف من مركب الاختبار في DMSO في طبق عيار دقيق أسود به FAL عين قليل الحجم (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) يضاف ؟ ميكرولتر من محلول من 1408-1 في مثبت أس هيدروجيني للاختبار ]0 مللي جزيئي جرامي ٠١ sodium-ortho-vanadate ٠ مللي جزيئي جرامي Ale ¥ MgCl جزيئي جرامي DTT Yo مللي جزيئي جرامي Hepes هيدروجيني اأرات .م ل Pluronic F- ١ +) BSA 127[ ويحضن الخليط لمدة ١١ دقيقة عند ١ 4507 للسماح بالارتباط المسبق لمركب الاختبار مع Mps-1 قبل بداية تفاعل .kinase يبدأ بعدئذ تفاعل kinase بإضافة ¥ ميكرولتر من محلول (ATP) ١,7 adenosine-tri-phosphate التركيز النهائي <> VY ميكروجزيئي Yo جرامي في حجم اختبار © ميكرولتر وهو ٠١ ميكروجزيئي جرامي) ومادة خاضعة peptide (التركيز النهائي =< ١,17 ميكروجزيئي جرامي في حجم اختبار 0 ميكرولتر وهو ١ ميكروجزيئي جرامي) في مثبت أس هيدروجيني للاختبار ويحضن الخليط الناتج لفترة تفاعل مدتها ٠١ دقيقة عند 77*مثوية. يضبط تركيز Mps-1 في الاختبار بناء على نشاط لوط الإنزيم ويختار حسب الملاءمة ليكون الاختبار في النطاق الخطي؛ تتراوح تركيزات الإنزيم © النموذجية في نطاق من حوالي ١ نانوجزيئي جرامي (تركيز نهائي في حجم اختبار © ميكرولتر). يتوقف التفاعل بإضافة ؟ ميكرولتر من محلول من عوامل كاشفة لكشف HTRF ٠٠١ Hepes] مللي جزيئي جرامي أس هيدروجيني 7,4 70:1 5٠0 BSA مللي جزيئي
01 جرامي ٠8١ (EDTA ناتوجزيئي جرامي 61GSTXLB, Fa.
Cis Streptavidin-XLent #[ V,0 (Biointernational, Marcoule, France] نانوجزيئي جرامي جسم مضاد ضد [#ADO0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jiigesheim, phospho(Ser/Thr)-Europium .Germany] ° يحضن الخليط الناتج ad ساعة واحدة عند 77“مئوية للسماح بارتباط phosphorylated peptide مع جسم مضاد ضد .phospho(Ser/Thr)-Europium يتم بعدئذ تقييم كمية المادة الخاضعة phosphorylated بقياس نقل طاقة الرنين من جسم مضاد ضد phospho(Ser/Thr) معلم بواسطة Europium فأري إلى ll Lstreptavidine-XLent تقاس انبعاثات الوميض عند ٠ نانومتر 1105 نانومتر بعد قياس الإثارة عند TO نانومتر في قارئ (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jiigesheim, Germany) Viewlux TR-FRET ٠ تؤخذ "النسبة المعادلة المصححة بقيمة فارغة "(blank-corrected normalized ratio) (قراءة معينة «Viewlux مماثلة للنسبة التقليدية للانبعاثات عند 170 نانومتر وعند 177 نانومتر؛ حيث يتم طرح تداخل القيمة الفارغة ومانح Eu من الإشارة 170 نانومتر قبل حساب النسبة) كقياس لكمية المادة الخاضعة phosphorylated تتعادل البيانات (تفاعل إنزيم بدون مثبط = تثبيط ja Vo كل مكونات الاختبار الأخرى غير إنزيم = تثبيط .)77٠0٠0 تختبر مركبات الاختبار على نفس طبق العيار الدقيق عند ٠١ تركيزات مختلفة في نطاق من ٠١ ميكروجزيئي جرامي إلى ١ نانوجزيئي جرامي Yo) ميكروجزيئي TY (ala ميكروجزيئي جرامي» VY ميكروجزيئي جرامي؛ VE ,+ ميكروجزيئي جرامي» 10+ ميكروجزيئي جرامي» AY نانوجزيئي جرامي» YY نانوجزيئي (aba 9,7 نانوجزيئي جرامي» ١,؟ نانوجزيئي جرامي و١ نانوجزيئي ٠ جرامي؛ تسلسلات تخفيف محضرة قبل الاختبار عند مستوى تركيز ٠٠١ ضعف لمحاليل المخزون بنسبة تخفيفات متسلسلة (V2) في قيم مزدوجة لكل تركيز وتحسب قيم ICso بواسطة الإعداد رباعي الحدود يستخدم برنامج حاسوب داخلي. لقد وجد على نحو مير للدهشة أن النشاط التثبيطي الذي يخص مركبات الصيغة T يمكن حثه حثا إيجابيا عندما يكون 13 عبارة عن مجموعة aryl-X- أو .heteroaryl-X- لهذاء يفضل Yo استخدام مركبات الصيغة العامة 1 أعلاه التي فيها 83 يمتل مجموعة heteroaryl- sl aryl-X- X- جدول ١
Of إنانوجزيئي جرامي] 0 إنانوجزيئي جرامي] 0
EI wm] 2 (تابع) ١ جدول
0 إنانوجزيئي جرامي] 0 [نانوجزيئي جرامي] aw
I © me el ee ae] هااا جدول ١ (تابع)
o¢y
Mpsl : [نانوجزيئي جرامي] 0 اا oA عه ل ا X ex] ev oty (تابع) ١ جدول Mpsl مثال Mpsl مثال الس | in pin)
ott (تابع) ١ جدول Mpsl مثال 051 مثال rent] | [rom] > ee
مه
جدول ١ (تابع)
Mpsl مثال Mpsl niin] er ee ا هااا ال ااا oty ofA (تابع) ١ جدول اق اا
8.4 جدول ١ (تابع)
ده
00) (تابع) ١ جدول EEE
ده ض
ده جدول ١ (تابع)
soo (تابع) ١ جدول are TT I oT ]
I cof re w= ee غير مختبر. = Nt في الجدول أعلاه؛ اختبار نقطة فحص تجميع مغزل soy أثناء الانقسام chromosomes إن نقطة فحص تجميع المغزل تضمن الفصل الملائم لأجل التكثف والتي chromosomes الفتيلي. عند الدخول في عملية الانقسام الفتيلي؛ تبدأ phosphorylation تدا إزالة serine 10 على histone 3 phosphorylation يصاحبها في الدخول إلى الطور الانفصالي وتنتهي عند الطور الانتهائي serine 10 على 3
٠ المبكر. تبعا لهذاء يمكن استخدام histone 113 phosphorylation على 10 serine كعلامة للخلايا في الانقسام الفتيلي. إن nocodazole هو مادة مزيلة للثبات لأنبوب دقيق. لذلك؛ يتدخل nocodazole مع ديناميكا أنبوب دقيق ويحرك نقطة فحص تجميع المغزل. يتوقف نمو الخلايا أثناء الانقسام الفتيلي عند الانتقال G2/M ويظهر 113 phosphorylated histone على 0. إن تثبيط نقطة فحص تجميع المغزل بواسطة مثبطات Mps-1 يطغي على إعاقة
٠ الانقسام الفتيلي في وجود nocodazole والخلايا تكمل الانقسام الفتيلي قبل الأوان. يتم الكشف عن هذا التغيير بواسطة قلة الخلايا مع histone 113 phosphorylation على 0 . يستخدم هذا الانخفاض كعلامة لتحديد قدرة مركبات الاختراع الحالي على حث تقدم الانقسام الفتيلي.
تفرد الخلايا المزروعة من خط خلية ورم عنقي HeLa (ATCC CCL-2) (ood) بكثافة
Dulbeco ميكرولتر من وسط ٠١ عين في VAS خلية/ عين في طبق عيار دقيق به Youu Yo مجم/ ملليلتر 8106086»؛ مع ٠٠٠١ مع ¢sodium pyruvate بدون phenol (بدون أحمر 7١ «penicillin (حجم/ حجم) 7١ «glutamine (حجم/ حجم) 7١ مدعم مع (pyridoxine جنيني. بعد الحضانة طوال Jae (حجم/ حجم) مصل ٠١و streptomycin (حجم/ حجم) ٠,١ بتركيز نهائي nocodazole ميكرولتر/ عين من ٠١ الليل عند 7١7“مئوية؛ تضاف
٠ ميكروجرام/ ملليلتر إلى الخلايا. بعد الحضانة لمدة ؟7 ساعة؛ يتوقف نمو الخلايا عند الطور 41 في تقدم دورة الخلية. تضاف مركبات الاختبار الذائبة في dimethyl sulfoxide (DMSO) بتركيزات عديدة (صفر ميكروجزيئي جرامي؛ وكذلك نطاق ٠٠-٠٠09 ميكروجزيئي جرامي؛ يكون التركيز النهائي للمذيب DMSO 0,5 7 (حجم/ حجم)). تحضن الخلايا لمدة ؛ ساعات عند 7١7"مئوية في وجود مركبات الاختبار. لهذاء تثبت الخلايا في 4 7
(PBS) phosphate في محلول ثابت الأس الهيدروجيني paraformaldehyde (حجم/ حجم) Yo عند درجة PBS في Triton X™ عند ؟*مثوية طوال الليل ثم تتوغل في 70.1 (حجم/ حجم) في (BSA) مصل بقري albumin (حجم/ حجم) 7 ٠# دقيقة وتخمد في ٠١ sad حرارة الغرفة
7ه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ دقيقة. بعد الغسيل مع (PBS تضاف ٠١ ميكرولتر/ عين من محلول جسم مضاد (نسخة 31110 FITC مضاد Upstate, ¢phospho-histone H3 «Catt 16-2 تخفيف (Yee) إلى الخلاياء Allg تحضن لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك؛ تغسل الخلايا مع PBS ويضاف ٠١ ميكرولتر/ عين من محلول صبغة HOECHST 33342 © )© ميكروجرام/ ملليلتر) إلى الخلايا وتحضن الخلايا لمدة VY دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في الظلام. تغسل الخلايا مرتين مع PBS ثم تغطى مع PBS وتخزن عند ؛“مئوية حتى التحليل. تكتسب صور بواسطة قارئ Perkin Elmer OPERATM High- Content Analysis تحلل الصور بواسطة برنامج تحليل صور MetaXpress™ من الأجهزة الجزيئية التي تستخدم وحدة Cell Cycle application في هذا الاختبارء تقاس كل العلامات HOECHST 33342 V+ و 113 phosphorylated Histone على 10 serine تستخدم علامات HOECHST 33342 DNA من أجل عد الخلايا. إن تبقع 113 phosphorylated Histone على 60 يحدد عدد الخلايا الانقسامية. إن تثبيط Mps-1 يقلل axe الخلايا الانقسامية في وجود nocodazole مما يشير إلى تقدم غير ple للعملية الانقسامية. تحلل إضافيا بيانات الاختبار الأولية بواسطة تحليل انحسار منطقي رباعي ٠ الحدود لتحديد قيمة و19 لكل مركب مختبر. سوف يتضح للماهرين في الفن أن الاختبارات لأجل Mps kinases الأخرى قد تجرى بصورة مماثلة باستخدام العوامل الكاشفة الملائمة. لهذا تثبط مركبات الاختراع الحالي واحد أو أكثر من Mps kinases بكفاءة وبهذا تعد مناسبة لمعالجة أو الوقاية من أمراض النمو الخلوي غير المتحكم cad انقسام الخلايا و/أو بقاء vy. الخلايا على قيد الحياة؛ الاستجابات المناعية الخلوية غير الملائمة؛ أو الاستجابات الالتهابية الخلوية غير الملائمة؛ تحديدا التي يحدث فيها النمو الخلوي غير المتحكم cad الانقسام الخلوي و/أو بقاء الخلايا على ad الحياة» الاستجابات المناعية الخلوية غير الملائمة؛ أو الاستجابات الالتهابية الخلوية غير الملائمة بواسطة 005-1؛ تحديدا أكثر التي يكون فيها أمراض نمو الخلايا غير المتحكم فيه؛ الانقسام الخلوي و/أو بقاء الخلايا على قيد الحياة؛ الاستجابات Yo المناعية الخلوية غير الملائمة؛ أو الاستجابات الالتهابية الخلوية غير الملائمة عبار عن أورام دموية؛ أورام صلبة و/أو أمراض سرطانية منتشرة منهاء مثلا أمراض سرطان الدم وعرض Js pea نخاعي؛ أورام ليمفاوية خبيثة؛ أورام الرأس والرقبة متضمنة أورام المخ وسرطانات المخ؛
ood أورام الصدر متضمنة أورام رئوية في خلايا غير صغيرة وخلايا صغيرة؛ أورام معدية معوية؛ ومتعلقة بأمراض النساءء أورام المسالك البولية متضمنة dpi أورام الغدد الصماء؛ أورام أخرى أورام الكلى» المثانة والبروستاتاء أورام الجلد؛ وسرقومات؛ و/أو أمراض سرطانية منتشرة منها. التحري عن الثبات الأيضي المعملي لخلايا كبدية للجرذان (متضمنا حساب الإزالة الكبدية للدم (CL) في المعمل © من خلال طريقة إرواء ثناثية الخطوات. بعد Han Wistar تعزل خلايا كبدية من جرذان الإرواء» يزال الكبد بحرص من الجرذ: تفتح كبسولة الكبد وترج الخلايا الكبدية برفق في طبق falcon بارد كالثلج. يرشح معلق الخلية الناتج خلال شبكة معقمة في أنابيب WME مع Petri ثقل نوعي لمدة ؟ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. يعاد 9 ٠ ملليلتر ويطرد مركزيا عند ٠٠ سعة Percoll® ويطرد مركزيا خلال مستوى متدرج WME ملليلتر من Yoo تعليق الكرية الخلوية في ٠ (WME) E Williams’ ثقل نوعي. تغسل الخلايا الكبدية مرة أخرى مع وسط ٠٠١ مرتين عند ويعاد تعليقها في وسط محتوي على 70 708. تحدد 5508 الخلايا على الحياة بواسطة استبعاد trypan أزرق على FCS 70 محتوي على WME الكبد في WA بالنسبة لاختبار الثبات الايضي؛ توزع خلية حية/ ملليلتر. يضاف مركب الاختبار لتركيز نهائي '٠١ XO) AES قوارير زجاجية عند ١ ميكروجزيئي جرامي. أثناء التحضين؛ يستمر رج معلقات الخلية الكبدية وتؤخذ قواسم تامة ١ بارد. methanol يضاف إليها أحجام متكافئة من lly و0 دقيقة؛ £0 (Fe VT A عند 7ء الليل بعد طردها مركزيا لاحقا لمدة 10 دقيقة بمعدل lsh ةيوئم*7٠- تجمد العينات عند مع الكشف Agilent 1200 HPLC ؟ دورة في الدقيقة وتحلل المادة الطافية بواسطة نظام
LCMS/MS بواسطة ٠ يحدد نصف العمر لمركب الاختبار من مخطط التركيز- الزمن. من خلال عمر النصف؛ تحسب معدلات الإزالة المتأصلة. مع المعايير الإضافية لتدفق دم الكبد؛ كمية الخلايا الكبدية والإتاحة الحيوية (CL) في الجسم الحي والمعمل؛ تحسب الإزالة الكبدية للدم في الجسم الحي المعوية القصوى (.م). تستخدم قيم المعايير التالية: تدفق دم الكبد- 4,7 لتر/ ساعة/ كجم كجم من وزن جسم الجرذ؛ الخلايا الكبدية في الجسم fan TY .من الجرذ؛ الوزن النوعي للكبد- Yo ملليلتر. /'٠١ 7 ١,5 خلية/ جم من الكبد؛ الخلايا الكبدية في المعمل- "٠١ 7 ١,١ الحي-
لقد وجد على نحو مدهش أن الثبات الأيضي لمركبات الصيغة العامة 1 يمكن حثه حثا إيجابيا بواسطة واحدة على الأقل من مجموعات Ally R* 5 RY تكون مختلفة عند ذرة 1106 على سبيل المثال؛ يعمل استبدال ذرة hydrogen بالنسبة إلى “187 أو ”17 مع مجموعة methyl © على زيادة الثبات الأيضي بنسبة 7970٠0 (جدول (DY أو بنسبة 71977 (جدول "(ب))؛ على الترتيب. علاوة على ذلك في تجسيد مفضل؛ يمثل (R* اث RY R* كل على حدة؛ hydrogen أو ذرة <halogen أو مجموعة «—CN -الوللهم0-0» halo-C;- «C;-Cg-alkoxy- NC-C;- ¢HO-C;-Cg-alkyl- (R®R®N-C;-Cs-alkyl- ¢halo-C,-Ce-alkoxy- «Cg-alkyl- thalo-C)-Ce-alkoxy-C,-Cg-alkyl- «Ci-Cg-alkoxy-C,-Cg-alkyl- «Ce-alkyl- ٠ بشرط ألا تكون مجموعة واحدة على الأقل من المجموعات 14 5 R¥ هي ذرة -hydrogen جدول (NY المثال البناء Fmax ][ A 463 7 F NH Ql 3 F 0” SN { 1 ا 0 F NH 3 ءا 1 اررض F جدول "(ب): المثال البنا . Fmax oT) ب 0 444
NH x
BP
7١ ِ 445
NH
Lx,
SANA
0 aN” © لقد وجد بشكل مثير للدهشة أن الثبات الأيضي للمركبات من الصيغة العامة 1 يكون له فإن استبدال «JE و؟(ج)). على سبيل «(DT (الجداول ؟(أ)؛ RS تأثير إيجابي بواسطة 1,1,1- (مركب من مثال 323) بواسطة المجموعة R® لأجل 4-tetrahydropyranyl المجموعة . 0 (مركب من مثال 80( يزيد الثبات الأيضي بنسبة 7/81 (جدول trifluoroethyl جدول ؟() ©
Fmax . المثال البنا
[7] v . 323
NH
Lx 0 لاي< 7 0 0" 0 oY o4 ا 3 NH Cr o Sy 7
AO
" 0 ١ 92 1,
Q “3
F o SN 1
H
"1 2 0 500 1, “7
BOY SN 1
H
"1 y 9 “SNH 5 1 0
ZN
OA :
EN
(QV جدول Fmax المثال البناء ony +4 A 516
F NH or o SN 7
N
0 إ 526 ب NH 2 AL, دايج F H 1" vy 0 536
F 1, “0 0 Sy 7
H
1" جدول ؟(ج)
Fmax المثال البناء
[7] = 390
F
NH or ° SN 7 0 0" 0
391 7 ey ol NH cr 7 لامي 0 LO 1 لقد وجد بشكل مثير للدهشة أن الثبات الأيضي للمركبات من الصيغة العامة 1 يكون له تأثير إيجابي بواسطة R2 على سبيل المثال؛ فإن استبدال cylopropyl de seas لأجل RZ بواسطة مجموعة cylopropyl مستبدلة (Jie مجموعة 1-methyleyclopropyl يزيد الثبات ١ لأيضي بنسبة 6 7./ © (جدول 2 i جدول ؛ المثال البنا . Fmax 2 ا 04 F NH cr SN 7 ° LO BN 0 FJ 461 ام Yo NH cr. 7 > 0 0 ١ لقد وجد بشكل مثير للدهشة أن الثبات الأيضي للمركبات من الصيغة العامة 1 يكون له تأثير إيجابي بواسطة R2
دهت على سبيل المثال؛ فإن استبدال مجموعة cylopropyl لأجل مجموعة alkyl غير دائرية يزيد الثبات الأيضي بدون خطورة.
Claims (1)
- اي عناصر الحماية -١ ١ مركب compound من الصيغة العامة 1: R® ie SNH Lr جلي rR’ أ A 1 1 8 التي فيها: © لم يمثل: ra R* * Rr LX z Re 1 ¢ حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعات المذكورة مع باقي الجزيء؛ + 2 يمثل -CEONHR? أو مجموعة ¢-C(=S)N(H)R? RZ 4 يمتل مجموعة - scyclopropyl ٠ 83 يمثل -aryl-X- أو ¢heteroaryl-X- ie sane أو -aryl-X- أو مجموعة theteroaryl-X- ١١ والذين يستبدلون» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع )0 7 ؟ أو ؛ مجموعات RT اذ تاج R* «R* VY يمتل ذرة هيدروجين؛ ٠ "80 يمثل 53 هيدروجين أو هالوجين؛ أو «C1-Cralkyl-de gana Jig 8 ٠ ذرة هيدروجين؛ أو «Ci-Co-alkyl- 1 -م(2ل01)- heterocycloalkyl) له ؟ إلى لا أعضاء) ؛ aryl- أو مجموعة لا theteroaryl- oly أو مجموعة aryl أعضاء)؛ ١ له ¥ إلى heterocycloalkyl)-(CHo)m «C;-Ce-alkyl- sf YA أو ؛ مجموعات ¥ CY 0) والذين يستبدلون» بصورة متماثلة أو مختلفة؛ مع cheteroaryl- 1 «R® Y. (RE كس طق (R® YV -م0-و0- -HO-C-Cg-alkyl «-C1-Co-alkyl of كل على حدة؛ يمثل؛ ذرة هيدروجين؛ YY taryl- أو مجموعة cycloalkyl vy «C-Cg-alkyl- «C1-Cg-alkoxy- «CN- HO- ذرة هالرجين أر of يمثل ذرة هيدروجين RT 4 - -اتصف -الصدمعاع لطع لاروحال- «HO-C;-Cg-alkyl- <¢halo-C;-Cg-alkyl- Yo «-OR® -N(H)C(=ONR®R® N(H)C(=O)R® 71 والتي تستبدل مع مجموعة heteroaryl- لال 85 5-0- أو مجموعة ..5660(285؛ أو مجموعة -ابوللد-ين-ر0؛ YA (OR%- dc gana أو (NRHRP- ذرة هالوجين» أو مجموعة Jig 8 4 ١ هو عدد صحيح من صفر أو m د NR® ه أر ¢S(=0); يمثل قي روح)ي X TI طبقا لعنصر الحماية ١؛ الذي ينتقى من المجموعة المتكونة من: (compound) مركب -١ ١ N-cyclopropyl-4-{6-[(2-methoxyphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ~~ ¥ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, V (RS)-N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-{[(4-methylmorpholin-2-yl)methyl]Jamino}-6- ¢ (phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide, © N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(4-hydroxyphenyl) ١ sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, VY N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(4-methoxyphenyl) م sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 9 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-hydroxyphenyl) | ٠ sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١ N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-methoxyphenyl) 7 sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠7 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-hydroxy-3-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- 4 methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- ٠يات methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١ N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- ~~ YA methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 11 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-4-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- ٠٠ methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7١ N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- 7 methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, YY N-cyclopropyl-4-{6-[(3,5-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- 4 methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, +٠ N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- ١ methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١ N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[{(2-hydroxy-2-methylpropyl) ~~ YA amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Y1 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ٠ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١ N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(2-hydroxyphenyl) ~~ YY sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, YY N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(2-methoxyphenyl) ٠4 sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ~~ V1 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١ N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenoxyimidazo 74 [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ¥9 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-phenoxy-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo ٠ [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 51 4-{8-[(2-Amino-2-methylpropyl)amino}-6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]imidazo 7 [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ¢V N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3- ¢¢ trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ¢° N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo ~~ £1 [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ¢V N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) 4 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, £9 4-{6-(3-Cyanophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] ٠ pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ١ N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfonyl]}-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ~~ ©Y¥ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, °Y¥ (RS)-N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfinyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ~~ ©¢ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(phenylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ١ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzenecarbothioamide, لا 4-{6-(3-Chlorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}imidazo[1,2-b] 4 pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 4 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(4-methoxyphenoxy) | ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 1) N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)am 7 ino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]im ~~ 4 idazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 1° N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ١ aminojimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١ 4-{6-(4-Chlorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b] 4 pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 1% 4-{6-(3-Chloro-4-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo ٠ [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, V) N-cyclopropyl-4-{6-(2,3-difluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ~~ VY imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, VY¥ N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] Y¢ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-isopropylphenoxy) V1 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, VV 4-{6-(4-Chloro-3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]imidazo ~~ YA [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 3 N-cyclopropyl-4-{6-(3,5-dimethylphenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ٠ ov. amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, A) N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(3-methylphenoxy) ~~ AY imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, AY N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(quinolin-5-yloxy)imidazo[1,2-b]p At yridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ع N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(quinolin-6-yloxy)imidazo[1,2-b]p ~~ A} yridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ AY N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(quinolin-6-yloxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1, = AA 2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 4 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(quinolin-5-yloxy)-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)aminolimidazo[1, a. 2-b]pyridazin-3-y}benzamide, 3 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6- (pyridin-3-yloxy)imidazo[1,2-b]py ay ridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(pyridin-3-yloxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2- 34 ,عالأس ةدمع زالا-01/1103210-3[ط 9° N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfanyl) 7 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 39 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{8-[(2-methylpropyl)amino}-6-(phenylsulfonyl) 4 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 48 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(phenylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, ٠١١ N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino} ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(phenylsulfonyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfanyl) ٠١ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ (RS)-N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3.3,3 -trifluoro-2- ٠ hydroxypropyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-[(2,6-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- ٠ methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١١ N-cyclopropyl-4-{6-(2-methoxyphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ١7 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١ ov) N-cyclopropyl-4-{6-[(2-hydroxyphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]i ١# midazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, VY) N-cyclopropyl-4-{6-(3-methoxyphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ١ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١١ N-cyclopropyl-4-{6-[(4-methoxyphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) ١٠8 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 4 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-hydroxyphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino}i ٠١ midazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١7١ N-cyclopropyl-4-(8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-{[4-(trifluoromethyl) ‘YY phenyl]sulfanyl}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide, YYY N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-phenoxyimidazo AK: [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzenecarbothioamide, 8 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] 1 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzenecarbothioamide, 77 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(phenylsulfanyl) YA imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzenecarbothioamide, Y4 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ٠٠ amino Jimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzenecarbothioamide, 7١ N-cyclopropyl-2-methyl-4-(6-{[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyl}-8- 7 [(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo{1,2-b]pyridazin-3-yl)benzamide, 7" N-cyclopropyl-4-{6-[(2,5-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- 84 methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, VY N-cyclopropyl-4-{6-[(3,4-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) 1 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, VV N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) 74 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, V9 N-cyclopropyl-4-{6-[(3,5-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ٠ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 461 N-cyclopropyl-4-{6-[(2,3-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) 7 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ٠4 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠6ات N-cyclopropyl-4-{6-(3,4-difluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] 1 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 61 N-cyclopropyl-4-{6-[(2,5-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) 4 amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, £49 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(4- ٠٠ isopropoxyphenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 61 N-cyclopropyl-4-{6-(4-isopropoxyphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ٠" imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ‘oY N-cyclopropyl-4-{6-(2,3-difluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ٠4 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]im 5 idazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, '°V N-cyclopropyl-4-{6-(3,4-difluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ٠4 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 4 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(2-thienylsulfanyl) ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 11 N-cyclopropyl-4-{6-(3,5-difluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] 7 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(6-methylpyridin-3- 54 yDoxylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 5 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyrimidin-5-yloxy) 7 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ‘1V 4-{6-(3-chlorophenoxy)-8-[(3.3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] ~~ 1A pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, Y19 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] ١7٠ pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 9 N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ١7 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, VY N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl}-8-[(3,3,3- 'V¢ trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, YV® N-cyclopropyl-4-(6-{[2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanyl}-8-[(3,3,3- V1 trifluoropropyl)amino Jimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide, ‘VVN-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-methoxyphenyl) ~~ VA sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}-6-[(3-isopropylphenyl) ٠8 sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 1 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-2-yloxy) ~~ YAY imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, YAY N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxyethyl)amino] 4 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 6 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxyethyl)aminoJimidazo ~~ YAY [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ‘AY N-cyclopropyl-4-{6-(2-hydroxyphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] 4 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 45 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl) ٠ aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 5١ N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- 7 ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl) 4 aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠5 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(phenylsulfanyl)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ~~ 7 ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, Y4V N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- 4ك ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ) N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(tetrahydro-2H- ٠٠١ thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Y*) N-cyclopropyl-4-{6-[(3-hydroxyphenyl)sulfanyl]-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- 7 ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠٠ N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(pyridin-3-yloxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- ٠4 ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-[(2-hydroxyphenyl)sulfanyl]-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4- | 61 ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠١ N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl) ٠١ ممطنتطة |imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ ove 4-{6-(4-chloro-3-fluorophenoxy)-8-[(tetrahydro-2 H-thiopyran-4-ylmethyl)amino]im | ٠ idazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 7١ 4-{6-(4-chlorophenoxy)-8- [(tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylmethyl)amino]imidazo ABA [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, Ty N-cyclopropyl-4-{6-(2,3-difluorophenoxy)-8- [(tetrahydro-2H-thiopyran-4- 4 ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2 -methylbenzamide, ٠ 4-[6-(4-chlorophenoxy)-8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2 H-thiopyran-4-yl)methyl] ~~ ٠ amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 79 4-[6-(4-chlorophenoxy)-8-({[(cis/trans)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl] ~~ YA methyl }amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl] -N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ~~ Y)9 N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methylJamino}- Y Ye. 6-(4-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl] -2-methylbenzamide, YY) N-cyclopropyl-4-[6-(4-fluorophenoxy)-8-({[(cis/trans)-1 -oxidotetrahydro-2H- 77 thiopyran-4-ylJmethyl }amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl]-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methyljJamino}- | 4 6-(pyridin-3-yloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl] -2-methylbenzamide, YY® N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-({[(cis)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl] ١ methyl }amino)-6-(pyridin-3-yloxy)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]benzamide, 77 N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-({[(trans)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl] 74 methyl }amino)-6-(pyridin-3-yloxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yllbenzamide, YY N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methylJamino}- ~~ | ٠٠ 6-(2-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl] -2-methylbenzamide, 7١ N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1 -dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methyl]Jamino}- 7 6-(3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylj-2 -methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-({[(cis/trans)-1 -oxidotetrahydro-2H- ~~ ١ thiopyran-4-ylJmethyl}amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl] -2-methylbenzamide, YV° N-cyclopropyl-4-{6-[(3,4-difluorophenyl)sulfanyl]-8-[(2-hydroxy-2- نمت methylpropyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1}-2 -methylbenzamide, 777 N-cyclopropyl-4-(8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4 -yDmethyl]amino}- 774 6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl)-2-methylbenzamide, 4 N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)methyl] amino}- | ٠ 6-(phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, Yi)ovo N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-({[(cis)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl] 7 methyl} amino)-6-(phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yllbenzamide, 7 N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-({[(trans)-1 -oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl] ~~ 44 methyl} amino)-6-(phenylsulfanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl]benzamide, 6 N-cyclopropyl-4-(6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-({[(cis)-1 -oxidotetrahydro-2H- ~~ Y¢1 thiopyran-4-ylJmethyl}amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl)-2-methylbenzamide, Y¢V N-cyclopropyl-4-(6-[(3-fluorophenyl)sulfanyl]-8-({[(trans)- l1-oxidotetrahydro-2H-th 54ت jopyran-4-yl]methyl}amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3 -yl)-2-methylbenzamide, N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluorophenyl)amino]-8-{(2-hydroxy-2 -methylpropyl) Yo: amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Yor 4-{6-anilino-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N ~~ YoY -cyclopropyl-2-methylbenzamide, ~~ YoY N-cyclopropyl-4-{6-[(3,4-difluorophenyl)amino]-8-[(2 -hydroxy-2-methylpropyl) 4 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 8 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3 -methylphenyl) 1 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ YoY N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoro-2-methylphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2- YoA methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Yo1 4-{6-[(4-chlorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino} imidazo[1,2-b] ٠ pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide , 77١ N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[(1 -methylpiperidin-4-yl)methyl]Jamino}i 7 midazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[2-(methylsulfonyl)ethyl]Jamino} imidazo[ ARE 1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, Y1° 4-{8-[(azetidin-3-ylmethyl)amino]-6-phenoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -N-cycl opropyl-2-methylbenzamide, 1ت N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(4H-1,2,4-triazol-3 -ylsul 4 fanyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ 4 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(4-methyl-1 H-imidazol YV: -2-yD)sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ١ ١ N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(1 H-imidazol-2-ylsulfan ~~ YVY ylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 77 ov N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(1 -methyl-1H-pyrazol- ا 5-yl)oxy]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Yvo N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(1 -methyl-1H-pyrazol- ١ 4-yl)oxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, الا 11-2101 حمق نوم -07:0-211 لإطقتاء1) ]-8-(بو< مدعنم 3-1111010)-4-6-أنوع 4-ylmethyl)amino]i ~~ YVA midazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluorophenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imida | YA: zo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ YA) N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3-hydroxy-3 -methylbutyl)amino]imidaz =~ YAY o[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-[8-{[(1,1-dioxidotetrahydrothiophen-3 -yDmethyl]lamino}-6-(3-fluo ~~ YA¢ rophenoxy)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, م7 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(tetrahydrofuran-3 -ylmethyl)amino]imida ~~ YAY zo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ YAY N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[(1-methyl-5-oxopyrro lidin-3-yl)methyl]a ~~ YAA mino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 4 N-cyclopropyl-4-[8-{[(3,3-difluorocyclobutyl)methylJamino } -6- (3-fluorophenoxy)i | ٠ midazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 791 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(pyridin-4-yloxy)imidaz 7 o[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(pyridin-4-ylsulfanyl)im 54 idazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Y4° N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-2-ylsulfanyl)im ARN idazo[1,2-blpyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Y3V 4-{6-[(4-chloro-2-fluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] فخا imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, | 4 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(5-methoxy-2- ARE methylphenyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, va N-cyclopropyl-4-{6-[(3,5-difluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ٠" amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-[(2,3-difluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) AER: amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ ovy N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)amino]-8-[(2 -hydroxy-2- Y+1 methylpropyl)amino}imidazo[1,2-bjpyridazin-3-y1}-2 -methylbenzamide, ٠7 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}-6- [(4-methoxyphenyl) ٠١4 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ 4 4-{6-[(3-chlorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) aminoJimidazo ٠ [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-[(2,4-difluorophenyl)amino]-8- [(2-hydroxy-2-methylpropyl) ١7 amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7١ v N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6 ~(pyridin-2-ylamino) ~~ YV¢ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluorophenyl)amino}-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] ~~ ¥)1 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 77 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-3 -ylamino) 78 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 8 N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluoro-4-methylphenyl)sulfanyl]-8- [(2-hydroxy-2- YY: methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 77 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}-6-(3- 7 isopropoxyphenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, yyy N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluoro-4-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(3.3.3- 7 trifluoropropyl)amino)imidazo(1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, YYe N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] -6-(pyridin-4-ylamino) 1 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 77 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(6-methoxypyridin- 778 3-yl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ ¥Y4 N-cyclopropyl-4- {6-[(2-fluoro-5-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3- ٠ trifluoropropyl)aminolimidazol 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7١ 4-{6-anilino-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}- yyy N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluorophenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] vye imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 76 N-cyclopropyl-4-(6-{[2-(hydroxymethyl)phenylJamino}-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)a 71 mino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide, 77 oVA N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)amino]- 8-[(3,3,3-trifluoropropyl)am 78 ino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 71 4-{6-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino]-8-[(3,3,3-tri fluoropropyl)aminojimidazo ٠ [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 7١ N-cyclopropyl-4-{6-[(3,4-difluorophenyl)amino}-8-[(3, 3,3-trifluoropropyl)amino]im 7 idazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 4-{6-[(4-chlorophenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] 44 pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, Yio N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoro-2-methylphenyl)amino]-8-[(3, 3,3-trifluoropropyl)am ~~ 5 inolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 49 4-{6-[(4-chloro-2-fluorophenyl)amino}-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo 44 [1,2-b]pyridazin-3-yl} N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 4 4-{6-[(5-chloro-2-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] ٠ imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 76١ N-cyclopropyl-4-{6-[(3,5-difluorophenyl)amino]-8-[(3, 3,3-trifluoropropyl)amino]im ~~ YoY idazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 4-{6-[(3-chlorophenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2-b] 5 pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 8 N-cyclopropyl-4-{6-[(2,3-difluorophenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino]im ~~ Yo? idazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 78 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-[3-(propan-2-yloxy)phenoxy]-8-[(3,3,3- 78 trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide, 24 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]-8-[(2 -hydroxy-2- ٠٠ methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide, ١ N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluoro-5-methylphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2- yay methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, yay N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2 -methylpropyl) Y1¢ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 68 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3 -isopropylphenyl) ١ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-(6-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino } -8-[(2-hydroxy-2- YA methylpropyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide, ١1 4 ova N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-2-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3- VV: trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 77 N-cyclopropyl-4-{6-[(2-methoxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ~~ ¥VY imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, YV¥ N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-[2-(methylamino)phenoxy]-8-[(3,3,3- VV¢ trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-(5-fluoro-2-methylphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino}im 7 idazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7797 N-cyclopropyl-4- {6-(5-fluoro-2-methylphenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) 774 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 4 4-(6-{[4-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanyl}-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ~~ YA: amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ~~ VA) 4-(6-{[4-chloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]sulfanyl}-8-[(2-hydroxy-2- ~~ YAY methylpropyl)amino]imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-y1)-N-cyclopropyl-2-methylbenzam ~~ VAY ide, 4 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2- ~~ VA® methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 17 4-{6-(2-aminophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b] ~~ YAY pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, YAA 4-{6-(2-amino-4-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo 4 [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ٠8 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3- ¥%) trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 4-{6-(2-chloro-3-fluorophenoxy)-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)aminojimidazo 7 [1,2-b]pyridazin-3-yl1}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 64 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-methoxy-2- ~~ ١58 methylphenyl)amino]imidazo|[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 1 N-cyclopropyl-4-{6-[(2-hydroxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ~~ ¥4V imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 4 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2- 4 methylpropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠8 4-{6-[(4-chloro-3-fluorophenyl)amino|-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] 546OA imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(2-methoxyphenyl) ٠7 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 64 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3-methoxyphenyl) ~~ ¢-° amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 1 4-{6-[(5-chloro-2-methylphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ~~ £-V imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ¢+A 4-{6-[(2-chloro-4-fluorophenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino] ~~ £4 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-[(6-fluoropyridin-3-yl)amino]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)a 5 mino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-[(6-fluoropyridin-3-yl)oxy]-8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) ٠7 aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠5 5-({3-[4-(cyclopropylcarbamoyl)-3-methylphenyl]-8-[(2-hydroxy-2- ~~ ¢}° methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl}oxy)nicotinamide, 1 N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(pyrazin-2-ylsulfanyl) ~~ £}V imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, £)A N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(4-methyl-4H-1,2,4- £4 triazol-3-yl)sulfanyl]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠٠ N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-(1H-pyrazol-5-yloxy) 471 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ¢YY N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(5-methyl-1H- ~~ ¢YY pyrazol-3-yDoxy]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 74 4-{6-[(2-amino-4-fluorophenyl)sulfanyl]-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino] ~~ ¢Y® imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 17 N-cyclopropyl-4-{6-[2-methoxy-3-(propan-2-yl)phenoxy]-8-[(3,3,3- ¢VV trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 74 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-[(4-methyl-4H-1,2 4-triazol-3-yl)sulfanyl]-8- ~~ ؟؛ [(3,3,3-trifluoropropyl)amino)imidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl }benzamide, ٠ N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(pyrazin-2-ylsulfanyl)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ؛7١ amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, ¢¥V N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3- ¢¥V trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide, ¢Y¢ N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-[(3-methylphenyl)amino]-8-[(3,3, 3- Ye trifluoropropyl)amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} benzamide, v1 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)amino]-8-[(3,3, 3-0 ١١ trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2 -methylbenzamide, 474 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-methoxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] ؟؛) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 8 N-cyclopropyl-4-{6-[(3-methoxy-2-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3- £8) trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-(6-{[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]amino}-8-[(3.3,3- (ey trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl) -2-methylbenzamide, £¢¢ N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3- to trifluoropropyl)amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y1} -2-methylbenzamide, 5 N-cyclopropyl-4-{6-[(6-methoxypyridin-3-yl)amino]-8-[(3,3,3- gy trifluoropropyl)aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, EEA N-cyclopropyl-4-{6-[(5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-8-[(3.3.3- £9 trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzami de, fo: N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino}-6- [(2-hydroxyphenyl) 45١ aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-2-methoxyphenyl)amino]-8-[(2-hydroxy-2- (oy methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, tot N-cyclopropyl-2-methyl-4-(6-{[3-(propan-2-yl)phenyl]amino}-8-[(3,3,3- too trifluoropropyl)aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl)benzamide, 41 N-cyclopropyl-4-(6-{[2-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-8-[(2-hydroxy-2- tov methylpropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide, £0A N-cyclopropyl-4-{6-[(6-fluoropyridin-3-yl)oxy]-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl)amino] 4 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro-4-methoxyphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) £1) amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ £1¥ N-cyclopropyl-4- {6-(2-fluoro-4-methoxyphenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ey aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 4 N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(pyridin-3-ylamino)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl) ~~ ¢ loم2 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 7 في N-cyclopropyl-4-{6-[(6-fluoropyridin-3-yl)amino}-8-[(3,3,3 -trifluoropropyl) مت amino}imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, N-cyclopropyl-4-{6-[2-hydroxy-3-(propan-2-yl)phenoxy]-8-[(3,3,3- £14 trifluoropropyl)aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ٠ N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-3-hydroxyphenyl)amino]-8-[(3,3,3- 59 trifluoropropyl)aminoJimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Evy N-cyclopropyl-4-{6-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3- 7 trifluoropropyl)aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, Eve N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro-4-methoxyphenoxy)-8-[(tetrahydro -2H-pyran-4- &Ve ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, ~~ ¢V 1 N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluoro-4-methoxyphenoxy)-8-[(tetrahydro-2H-pyran- Evy 4-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, EVA N-cyclopropyl-4-{8-[(2-hydroxy-2-methylpropyl)amino]-6-[(3 -hydroxyphenyl) 74 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 1 N-cyclopropyl-4-{6-[(3,4-difluorophenyl)amino]-8-[(4,4.4 -trifluorobutyl)amino] 541 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoro-2-methylphenyl)amino]-8-[(4,4,4 -trifluorobutyl) 7 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ ¢A¢ N-cyclopropyl-4-{6-[(3-fluoro-5-methylphenyl)sulfanyl]-8-[(4.4 JA-trifluorobutyl)Jam ~~ £A° inolimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide , 7 لأ N-cyclopropyl-4-{6-[(2,3-difluorophenyl)amino]-8- [(4,4,4-trifluorobutyl)amino] مغ , imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide 4-{6-[(5-chloro-2-methylphenyl)amino]-8-[(4,4,4-trifluorobutyl)amino]imidazo tA] [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide , ~~ £9: N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro-5-methylphenoxy)-8-[(4,4,4-trifluorobutyl)amino] £9) imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide , 7 7؛) N-cyclopropyl-4-{6-[(3-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3- trifluoropropyl)amino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide , 54 N-cyclopropyl-4-{6-[(5-hydroxy-2-methylphenyl)amino]-8-[(3,3,3- £%° trifluoropropyl)aminolimidazo[ 1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide , 7 لاق N-cyclopropyl-4-{6-[(4-fluoro-2-methoxyphenyl)amino]-8-[(4,4,4-م2 trifluorobutyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl} -2-methylbenzamide , 534 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3.3,3 -trifluoropropyl)amino]imidazo ~~ £99 [1,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide , 8 N-cyclopropyl-4-{6-[(5-fluoropyridin-3-yl)oxy]-8-[(3,3 J3-trifluoropropyl)amino] 56 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide , ٠ Y N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(3-methylphenoxy)-8- [(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1 oY ,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 4 N-cyclopropyl-4-{6-(4-methoxyphenoxy)-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)aminol}imidazo[1,2-b]pyr | 868 idazin-3-yl3-2-methylbenzamide, 1 ل N-cyclopropyl-4-{6-(4-fluorophenoxy)-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyrida ٠ zin-3-yl}-2-methylbenzamide, ~~ ©*A N-cyclopropyl-4-{6-(2-fluorophenoxy)-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyrida 9.4 zin-3-yl}-2-methylbenzamide, | ٠ N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(2-methylphenoxy)-8-[(3, 3, 3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1 oY) ,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluoro-4-methoxyphenoxy)-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)aminoj}imidazo{ 5١ 1,2-b]pyridazin-3-yl3-2-methylbenzamide, 4 4-(6-{[4-(acetylamino)pyridin-3-ylJoxy}-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)aminolimidazo[1,2-b]pyri oye dazin-3-yl)-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ~~ 7 4-{6-(2-amino-3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3-trifluoropropyl)amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3- 5 4ل yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, N-cyclopropyl-4-{6-[(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)amino]-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)aminoJimi 4 dazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, oy. N-cyclopropyl-2-methyl-4-{6-(4-methylphenoxy)-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)amino}imidazo[ 1 oY) ,2-b]pyridazin-3-yl}benzamide, 7 ارقف N-cyclopropyl-4-{6-[ (4-fluoro-2-hydroxyphenyl)amino]-8-[(3,3, 3-trifluoropropyl)amino]imi dazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 04 ولف N-cyclopropy!-4-{6-[(3-hydroxypyridin-4-yl)amino]-8-[(3,3, 3-trifluoropropyt)aminoj]imidazo [1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(3,3,3 -trifluoro-2-hydroxypropyl) 579 amino]imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-2-methylbenzamide , 74 N-cyclopropyl-4-[8-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6- (3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-blpyr | © 1 idazin-3-yl]-2-methylbenzamide, ٠8 N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methylJamino}imidazo ~~ © AR [1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 77 N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(1 H-pyrazol-3-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyri 57 dazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 4م2N-cyclopropyl-4-{8-[(Z, 3-dihydroxypropyl)amino]-6- (3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyrida oye zin-3-yl}-2-methylbenzamide, 1N-cyclopropyl-4-{6- (3-fluorophenoxy)-8-[(2-methoxyethyl)amino]imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3 0-yl}-2-methylbenzamide, 74N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8- [(oxetan-3-ylmethyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridazi oy4 n-3-yl}-2-methylbenzamide, 58N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(1 H-tetrazol-5-ylmethyl)amino]imidazo[1,2-b]pyri of)dazin-3-yl}-2-methylbenzamide, 7N-cyclopropyl-4-[8-{[2- (dimethylamino)-2-methylpropyl]Jamino}-6- (3-fluorophenoxy)imidaz 7 o[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 54 N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[2-methyl-2- (morpholin-4-yl)propyljJamino}imidaz ~~ © to o[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 1 N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[2-(piperidin-1 -yl)ethyl]amino}imidazo[1,2-b]pyri oy dazin-3-yl]-2-methylbenzamide, ~~ © ¢AN-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[2- (morpholin-4-yl)ethyllamino}imidazo[1,2-blpyr © 3 idazin-3-yl]-2-methylbenzamide, | 9٠ N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethyl]amino}imidazo[1 00) ,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-{[2-(pyrrolidin-1 -yl)ethyl]Jamino}imidazo[1,2-blpyri | ©° 1 dazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 4 N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluorophenoxy)-8-(methylamino)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl]-2-met | ©°° hylbenzamide, ©°7N-cyclopropyl-4-{8-[(2,2-difluoroethyl)amino]-6- (3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin- 8 ل 3-yl}-2-methylbenzamide, 994N-cyclopropyl-4-[8-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}-6- (3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-blpyr ~~ °° 4 idazin-3-yl]-2-methylbenzamide, | ٠ N-cyclopropyl-4-{6-(3-fluorophenoxy)-8-[(2,2,2-trifluoroethyl)aminolimidazo[1,2-b]pyridaz ~~ ° 11 in-3-yl}-2-methylbenzamide, 7 4-{8-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-6-(3,4-difluorophenoxy)imidazo[ 1 ,2-b] ey pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 4 4-{8-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-6-(4-chlorophenoxy)imidazo[1 ,2-b]pyridazin-3-yl}-N ole -cyclopropyl-2-methylbenzamide, 1 4-{8-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-6-(pyridin-3-yloxy)imidazo[1 ,2-blpyridazin-3-yl}-N-c 9 yclopropyl-2-methylbenzamide, ~~ ©1A 4-[6-(4-chlorophenoxy)-8-{[2-(dimethylamino)ethylJamino}imidazo{1,2-b] ~~ © 14 pyridazin-3-yl]-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, ~~ °V*ديهN-cyclopropyl-4-[8-{[2- (dimethylamino)ethyl]amino}-6-(pyridin-3-yloxy)imidazo[1,2-b]pyri ov dazin-3-yl]-2-methylbenzamide, °VY N-cyclopropyl-4-[6-(3,4-difluorophenoxy)-8-{[2-(dimethylamino)ethylJamino}imidazo[1,2-b © vy Jpyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, ©V¢ N-cyclopropyl-4-[6-(2,3-difluorophenoxy)-8-{[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl] ~~ ove amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide , 71 N-cyclopropyl-2-methyl-4-[8-{[(1-methylpiperidin-4-yl)methylJamino}-6-(pyridin-3-yloxy)i لالاه midazo[1,2-b]pyridazin-3-yllbenzamide, فلا N-cyclopropyl-4-[6-(2,3-difluorophenoxy)-8-(methylamino)imidazo[1,2-b] 4 pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide , ٠ N-cyclopropyl-4-[6-(3,4-difluorophenoxy)-8-(methylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2- oA) methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-[6-(5-fluoro-2-methylphenoxy)-8-(methylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3- © AY yl]-2-methylbenzamide, °A¢ N-cyclopropy!-2-methyl-4-{8-(methylamino)-6-[2-(methylamino)phenoxylimidazo[1,2-b]pyr مم idazin-3-yl}benzamide, 7 N-cyclopropyl-4-{6-[(2-hydroxyphenyl)(methyl)amino}-8-(methylamino)imidazo[1,2-b]pyrid OAY azin-3-yl}-2-methylbenzamide, OAA N-cyclopropy!-4-{6-[(5-fluoropyridin-3-yl)oxy]-8-(methylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-y ~~ © Ad (}-2-methylbenzamide, 8 N-cyclopropyl-4-[6-(2-fluoro-4-methoxyphenoxy)-8-(methylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin- oq) 3-yl]-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-[6-(3-fluoro-4-methoxyphenoxy)-8-(methylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin- 7 3-yl]-2-methylbenzamide, ©%¢ N-cyclopropyl-4-[6-(2,3-difluorophenoxy)-8-{[2-(morpholin-4-yl)ethylJamino} |. 5 imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 71 N-cyclopropyl-4-[6-(5-fluoro-2-methylphenoxy)-8-{[2-(morpholin-4-yl)ethylJamino}imidazo oqv [1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, ©9AN-cyclopropyl-4- (6-[(2-hydroxyphenyt)(methyl)amino]-8-{[2-(morpholin-4-yl)ethyl]Jamino}i 94 midazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide, Ten N-cyclopropyl-4-[6-(3,4-difluorophenoxy)-8-{[2-(morpholin-4-yl)ethylJamino}imidazo[1,2-b ٠ ]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 7 N-cyclopropyl-4-(6-[(5-fluoropyridin-3-yl)oxy]-8-{[2- (morpholin-4-yl)ethylJamino}imidazo[1 ٠7 ,2-b]pyridazin-3-yl)-2-methylbenzamide, Tet N-cyclopropyl-4-[6-(2,3-difluorophenoxy)-8-{[(1-methylazetidin-3-yl)methyl] ٠ amino }imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl]-2-methylbenzamide, 7حم 4-{8-[(azetidin-3-ylmethyl)amino]-6-[(5-fluoropyridin-3-yl)oxyJimidazo ٠ [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 1٠4 4-{8-[(azetidin-3-ylmethyl)amino]-6-(5-fluoro-2-methylphenoxy)imidazo 4 [1,2-b]pyridazin-3-yl}-N-cyclopropyl-2-methylbenzamide, 1٠ 4-{8-[(3-aminopropyl)amino]-6-(3-fluorophenoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl}-N 11 -cyclopropyl-2-methylbenzamide. 7 ١ *- طريقة method لتحضير مركب compound طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى (YY تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة dV مج ٍ "On AS NY A v Iv 3 © التي فيها 6A و85 هما حسب التحديد للصيغة العامة 1 طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية ١ 7" إلى ال وتع هو مجموعة تاركة؛ Vv ليتفاعل مع المركب من الصيغة العامة 178: A تع IVa 1 ٠ التي فيها يكون RY حسب التحديد للصيغة العامة T طبقا لأي عنصر من عناصر الحماية ١ ١ إلى oY ويكون 5 هو بديل يستبدل في تفاعل ١ لاقتران » مثل 3)3 <hydrogen أو مجموعة «boronic acid ١" أو ¢boronic ester dc sana على سبيل المثال؛ ١" بذلك يعطي مركب من الصيغة ]:ااه 5جH.C “NH ox بس - خسم م V¢ I ٠ 0 التي فيها RPGR GA هم حسب التحديد للصيغة العامة AT أي واحد من عناصر الحماية ١ ١١ إلى .١ ١ ؛- طريقة method لتحضير مركب compound طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى ١ " تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة Ta 5ج H.C. “NH 2° or."0 ON | 3ج A. Ia ¢ © التي فيها 83 و85 حسب التحديد للصيغة العامة 1 في أي واحد من عناصر الحماية ١ إلى 7؛ 1 ويكون له هو 8ج R* RY 2 R* 7 A حيث تشير * إلى نقطة اتصال المجموعة المذكورة مع باقي الجزيء ¢ (R* لل RY, R* هم 4 حسب التحديد للصيغة العامة 1 في أي واحد من عناصر الحماية ١ إلى ؛ ويمثل *7 ٠ مجموعة تنتقى من: -C(=0)0O-(C,-Cs-alkyl) «-C(=S)OH «-C(=0)OH أ (اتوللم-0)-570ج)-؟ ١" ليتفاعل مع مركب من الصيغة العامة :Ibده H,NR? ١ ب" Ib ١ _ التي فيها R? حسب التحديد للصيغة العامة 1 في أي واحد من عناصر الحماية ١ إلى ؟؛ بذلك ٠١ يعطيء أثناء إزالة الحماية الاختيارية» مركب من الصيغة العامة 1: 5ج "tn x بلا 7 برخ صتم م لاا م 1 ٠4 _ التي فيها 82 187 و هم حسب التحديد للصيغة العامة 1 في أي واحد من عناصر الحماية ١ ٠ إلى .١ ١ *- طريقة method لتحضير مركب compound طبقا لأي واحد من عناصر الحماية ١ إلى ١ " تشتمل الطريقة المذكورة على خطوة السماح للمركب الوسطي من الصيغة العامة VIL 0 ox تي R® 7 8 VII ¢ © التي فيها يكون ASR? حسب التحديد للصيغة العامة oF في أي واحد من عناصر الحماية ١ 7 إلى ¥ ويكون '© هو مجموعة تاركة Vv ليتفاعل مع مركب من الصيغة العامة :VIla R’-CH,-NH, A Vila 4 ٠ التي فيها يكون 8 حسب التحديد للصيغةالعامة 1 في أي واحد من عناصر الحماية XY ١ بذلك يعطيء أثناء إزالة الحماية الاختيارياء مركب من الصيغة العامة 1:م LN or rR’ of A VY I VY ١ وم هم حسب التحديد للصيغة العامة 1 في أي واحد من عناصر الحماية 18 RP التي فيها 0 إلى ل ٠ لأي واحد Wik compound تشمل مركب pharmaceutical composition تركيبة دوائية -+ ١ مقبولة دوائيا. carrier أو مادة حاملة diluent إلى ¥ ومادة مخففة ١ من عناصر الحماية " اتحاد دوائي يشمل: =v) $Y إلى ١ مركب واحد أو أكثر طبقا لأي واحد من عناصر الحماية - - " ¢Mitoxantrone ¢ epothilone ¢ taxane عامل واحد أو أككر منتقى من: - 7 ¢Doxorubicin ¢Vincristin ¢Vinblastin ¢Estramustin ¢Dexamethasone ¢Predinisolone ¢ ¢Etoposide ¢Bleomycin ¢Daunorubicin ¢Idarubicin ¢Adriamycin ~~ © ¢5-Fluorouracil ~ ¢Melphalan ¢Procarbazine ¢Ifosfamide ¢Cyclophosphamide 1 ¢2-Chloro-2'-deoxyadenosine ¢Ara-C ¢Cytarabine ¢Fludarabine ¢Capecitabine V ¢Chlorambucil ¢ platinum مشتق ¢Bortezomib ¢ androgen مضاد ¢Thioguanine A .Rituximab s «Methotrexate 9
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10176134 | 2010-09-10 | ||
| EP11075022 | 2011-02-04 | ||
| EP11170775 | 2011-06-21 | ||
| EP11170771 | 2011-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA111320735B1 true SA111320735B1 (ar) | 2015-10-21 |
Family
ID=44545741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA111320735A SA111320735B1 (ar) | 2010-09-10 | 2011-09-07 | إيميدازوبيريدازينات مستبدلة |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9255100B2 (ar) |
| EP (1) | EP2614063B1 (ar) |
| JP (1) | JP5824050B2 (ar) |
| KR (1) | KR20140032337A (ar) |
| CN (1) | CN103370318B (ar) |
| AP (1) | AP3607A (ar) |
| AR (1) | AR082946A1 (ar) |
| AU (1) | AU2011298844B2 (ar) |
| BR (1) | BR112013005679A2 (ar) |
| CA (1) | CA2810755A1 (ar) |
| CO (1) | CO6720961A2 (ar) |
| CR (1) | CR20130102A (ar) |
| CU (1) | CU24187B1 (ar) |
| CY (1) | CY1117352T1 (ar) |
| DK (1) | DK2614063T3 (ar) |
| DO (1) | DOP2013000054A (ar) |
| EA (1) | EA023420B1 (ar) |
| EC (1) | ECSP13012752A (ar) |
| ES (1) | ES2568220T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20160360T1 (ar) |
| HU (1) | HUE028771T2 (ar) |
| IL (1) | IL225058A (ar) |
| MA (1) | MA34516B1 (ar) |
| ME (1) | ME02389B (ar) |
| MX (1) | MX2013002713A (ar) |
| MY (1) | MY185139A (ar) |
| NZ (1) | NZ607904A (ar) |
| PE (1) | PE20131164A1 (ar) |
| PH (1) | PH12013500454A1 (ar) |
| PL (1) | PL2614063T3 (ar) |
| RS (1) | RS54661B1 (ar) |
| SA (1) | SA111320735B1 (ar) |
| SG (1) | SG188417A1 (ar) |
| SI (1) | SI2614063T1 (ar) |
| TW (1) | TWI541243B (ar) |
| UY (1) | UY33598A (ar) |
| WO (1) | WO2012032031A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201301756B (ar) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI541243B (zh) | 2010-09-10 | 2016-07-11 | 拜耳知識產權公司 | 經取代咪唑并嗒 |
| WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
| EP3409278B8 (en) | 2011-07-21 | 2020-11-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| EP2825540B1 (en) * | 2012-03-14 | 2016-09-14 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituted imidazopyridazines |
| ES2984771T3 (es) | 2012-06-13 | 2024-10-31 | Incyte Holdings Corp | Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR |
| WO2014020043A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
| WO2014020041A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations for the treatment of cancer |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| AU2013344716B2 (en) | 2012-11-16 | 2018-03-01 | University Health Network | Pyrazolopyrimidine compounds |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| TW201437211A (zh) * | 2013-03-01 | 2014-10-01 | Bayer Pharma AG | 經取代咪唑并嗒□ |
| EA035095B1 (ru) | 2013-04-19 | 2020-04-27 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr |
| US9586958B2 (en) | 2013-06-11 | 2017-03-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines |
| MX2015017245A (es) * | 2013-06-13 | 2016-07-20 | Bayer Pharma AG | Combinacion de un derivado de imidazopiridazina y un agente mitotico para el tratamiento del cancer. |
| CN103360399B (zh) * | 2013-08-02 | 2016-03-02 | 北京大学 | 6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物，其制备方法及用途 |
| GB201321734D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
| CA2940237C (en) * | 2014-02-21 | 2023-03-07 | Frost Biologic, Inc. | Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders |
| WO2015157955A1 (en) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Abbvie Inc. | Heterocyclic btk inhibit ors |
| TW201613927A (en) | 2014-09-01 | 2016-04-16 | Bayer Pharma AG | Method for preparation of substituted imidazopyridazines |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| EA038045B1 (ru) | 2015-02-20 | 2021-06-28 | Инсайт Корпорейшн | Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr |
| DK3283642T3 (da) | 2015-04-17 | 2024-01-02 | Crossfire Oncology Holding B V | Prognostiske biomarkører til ttk-hæmmerbaseret kemoterapi |
| WO2016187028A1 (en) * | 2015-05-15 | 2016-11-24 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto |
| US10252918B2 (en) * | 2015-12-04 | 2019-04-09 | Exxonmobil Research And Engineering Company | EMM-28, a novel synthetic crystalline material, its preparation and use |
| US11352328B2 (en) | 2016-07-12 | 2022-06-07 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus |
| CN109476667B (zh) | 2016-07-18 | 2022-06-28 | 大学健康网络 | Ttk抑制剂的固体形式 |
| US20200078142A1 (en) * | 2017-04-11 | 2020-03-12 | Straumann Holding Ag | Dental implant |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| RS66310B1 (sr) | 2018-05-04 | 2025-01-31 | Incyte Corp | Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu |
| US11174257B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-11-16 | Incyte Corporation | Salts of an FGFR inhibitor |
| ES2992256T3 (es) | 2018-05-08 | 2024-12-11 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Compuestos de azabencimidazol y producto farmacéutico |
| US12419865B2 (en) | 2018-12-06 | 2025-09-23 | Arisan Therapeutics Inc. | Compounds for the treatment of arenavirus infection |
| CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
| CN111978325B (zh) * | 2019-05-22 | 2023-11-17 | 中国药科大学 | 咪唑并哒嗪类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021067374A1 (en) | 2019-10-01 | 2021-04-08 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| PH12022550892A1 (en) | 2019-10-14 | 2023-05-03 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| AU2020395185A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-06-02 | Incyte Corporation | Derivatives of an FGFR inhibitor |
| EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| JP2024513575A (ja) | 2021-04-12 | 2024-03-26 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法 |
| WO2022261160A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| TW202313610A (zh) | 2021-06-09 | 2023-04-01 | 美商英塞特公司 | 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環 |
| EP4447970A4 (en) * | 2021-12-15 | 2025-10-22 | Sillajen Inc | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
| CN121002022A (zh) * | 2023-01-19 | 2025-11-21 | 斯基霍克疗法公司 | 可用于调节剪接的组合物 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ68199A3 (cs) | 1996-08-28 | 1999-11-17 | Pfizer Inc. | 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob |
| CN1308327C (zh) | 2000-04-27 | 2007-04-04 | 安斯泰来制药有限公司 | 咪唑并吡啶衍生物 |
| EP2292620A3 (en) | 2003-07-14 | 2011-06-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prohylaxis and treatment of disorders related thereto |
| CA2555263A1 (en) | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Neurogen Corporation | Imidazo-pyridazines, triazolo-pyridazines and related benzodiazepine receptor ligands |
| US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
| US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
| US20070078136A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| US7723336B2 (en) | 2005-09-22 | 2010-05-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| BRPI0618520A2 (pt) * | 2005-11-10 | 2011-09-06 | Schering Corp | imidazopirazinas como inibidores de proteìna cinase |
| TW200840584A (en) * | 2006-12-26 | 2008-10-16 | Gilead Sciences Inc | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
| EP2474549A1 (en) * | 2007-04-17 | 2012-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| EP2217601A1 (en) | 2007-11-08 | 2010-08-18 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
| WO2009100375A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors |
| TWI491610B (zh) | 2008-10-09 | 2015-07-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈 |
| WO2010088518A2 (en) | 2009-01-31 | 2010-08-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
| WO2010124826A1 (en) * | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazoquinoxalines |
| TW201107329A (en) | 2009-07-30 | 2011-03-01 | Oncotherapy Science Inc | Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action |
| CA2772790C (en) | 2009-09-04 | 2017-06-27 | Benjamin Bader | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
| EP2343297A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Triazolopyridines |
| EP2343295A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Triazolopyridine derivates |
| EP2343294A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Substituted triazolopyridines |
| WO2011113862A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Imidazopyrazines |
| ES2555261T3 (es) | 2010-06-01 | 2015-12-30 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopirazinas sustituidas |
| TWI541243B (zh) | 2010-09-10 | 2016-07-11 | 拜耳知識產權公司 | 經取代咪唑并嗒 |
| EP2651945A1 (en) | 2010-12-17 | 2013-10-23 | Bayer Intellectual Property GmbH | 6-substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders |
| JP2013545776A (ja) | 2010-12-17 | 2013-12-26 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン |
| CA2821817A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted 6-imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders |
| US20130303532A1 (en) | 2010-12-17 | 2013-11-14 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment hyperproliferative disorders |
| ES2530802T3 (es) | 2010-12-17 | 2015-03-06 | Bayer Ip Gmbh | Imidazopirazinas 6-tiosustituidas para uso como inhibidores de MPS-1 y TKK en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos |
| CN103370322B (zh) | 2010-12-17 | 2016-02-10 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪 |
-
2011
- 2011-08-25 TW TW100130542A patent/TWI541243B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-09-06 MA MA35720A patent/MA34516B1/fr unknown
- 2011-09-06 CA CA2810755A patent/CA2810755A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-06 BR BR112013005679A patent/BR112013005679A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-09-06 AU AU2011298844A patent/AU2011298844B2/en not_active Ceased
- 2011-09-06 AP AP2013006790A patent/AP3607A/xx active
- 2011-09-06 CN CN201180054217.5A patent/CN103370318B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-06 KR KR1020137009011A patent/KR20140032337A/ko not_active Ceased
- 2011-09-06 EP EP11751910.8A patent/EP2614063B1/en active Active
- 2011-09-06 RS RS20160221A patent/RS54661B1/sr unknown
- 2011-09-06 PE PE2013000392A patent/PE20131164A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-09-06 WO PCT/EP2011/065368 patent/WO2012032031A1/en not_active Ceased
- 2011-09-06 HR HRP20160360TT patent/HRP20160360T1/hr unknown
- 2011-09-06 CU CUP2013000033A patent/CU24187B1/es active IP Right Grant
- 2011-09-06 ME MEP-2016-63A patent/ME02389B/me unknown
- 2011-09-06 US US13/822,175 patent/US9255100B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-06 PL PL11751910T patent/PL2614063T3/pl unknown
- 2011-09-06 JP JP2013527575A patent/JP5824050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-06 DK DK11751910.8T patent/DK2614063T3/en active
- 2011-09-06 SI SI201130761A patent/SI2614063T1/sl unknown
- 2011-09-06 MX MX2013002713A patent/MX2013002713A/es active IP Right Grant
- 2011-09-06 NZ NZ607904A patent/NZ607904A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-09-06 HU HUE11751910A patent/HUE028771T2/en unknown
- 2011-09-06 EA EA201390339A patent/EA023420B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-09-06 ES ES11751910.8T patent/ES2568220T3/es active Active
- 2011-09-06 SG SG2013016480A patent/SG188417A1/en unknown
- 2011-09-06 PH PH1/2013/500454A patent/PH12013500454A1/en unknown
- 2011-09-06 MY MYPI2013700375A patent/MY185139A/en unknown
- 2011-09-07 SA SA111320735A patent/SA111320735B1/ar unknown
- 2011-09-08 UY UY0001033598A patent/UY33598A/es unknown
- 2011-09-09 AR ARP110103294A patent/AR082946A1/es unknown
-
2013
- 2013-03-05 IL IL225058A patent/IL225058A/en active IP Right Grant
- 2013-03-07 ZA ZA2013/01756A patent/ZA201301756B/en unknown
- 2013-03-08 EC ECSP13012752 patent/ECSP13012752A/es unknown
- 2013-03-08 DO DO2013000054A patent/DOP2013000054A/es unknown
- 2013-03-08 CR CR20130102A patent/CR20130102A/es unknown
- 2013-03-08 CO CO13047157A patent/CO6720961A2/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-04-12 CY CY20161100294T patent/CY1117352T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA111320735B1 (ar) | إيميدازوبيريدازينات مستبدلة | |
| ES2610366T3 (es) | Heterociclil-aminoimidazopiridazinas | |
| JP6174583B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| JP6147761B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| JP6073868B2 (ja) | 置換アミノイミダゾピリダジン | |
| ES2551407T3 (es) | Imidazopirazinas | |
| ES2646916T3 (es) | Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de MKNK1 cinasa | |
| ES2612378T3 (es) | Pirrolopirimidinilamino-benzotiazolonas sustituidas como inhibidores de cinasa MKNK | |
| US9745304B2 (en) | Amidoimidazopyridazines as MKNK-1 kinase inhibitors | |
| ES2555261T3 (es) | Imidazopirazinas sustituidas | |
| ES2545135T3 (es) | Imidazopiridinas sustituidas y compuestos intermedios de las mismas | |
| JP2013545776A (ja) | 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン | |
| JP2013545778A (ja) | 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン | |
| WO2012130905A1 (en) | Substituted benzimidazoles | |
| HK1187623B (en) | Substituted imidazopyridazines | |
| UA109553C2 (xx) | Заміщені імідазопіридазини | |
| HK1206009B (en) | Amino-substituted imidazopyridazines | |
| HK1225020A1 (en) | Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders | |
| HK1206009A1 (en) | Amino-substituted imidazopyridazines |