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ES2992256T3 - Compuestos de azabencimidazol y producto farmacéutico - Google Patents

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ES2992256T3
ES2992256T3 ES19800286T ES19800286T ES2992256T3 ES 2992256 T3 ES2992256 T3 ES 2992256T3 ES 19800286 T ES19800286 T ES 19800286T ES 19800286 T ES19800286 T ES 19800286T ES 2992256 T3 ES2992256 T3 ES 2992256T3
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Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen una acción M3 PAM. Los ejemplos de la presente invención incluyen compuestos de azabenzimidazol representados, por ejemplo, por la fórmula [I], y sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Estos compuestos tienen actividad M3 PAM. Además, debido a que estos compuestos tienen actividad M3 PAM, estos compuestos son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de la disuria y/o el trastorno de almacenamiento de orina en la vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor y vejiga neurogénica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de azabencimidazol y producto farmacéutico
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de azabencimidazol novedoso, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como principio activo.
Antecedentes de la técnica
Acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor, que se libera a partir de los terminales de nervios parasimpáticos y nervios motores y transmite la estimulación nerviosa con la unión al receptor de acetilcolina (AChR). Los receptores de acetilcolina se clasifican en receptores muscarínicos acoplados a proteína G y receptores de nicotina de tipo canal de iones. Los receptores muscarínicos se clasifican en cinco subtipos, de M1 a M5. Se ha notificado que los receptores muscarínicos de subtipo M3, que pueden denominarse a continuación en el presente documento “receptores M3”, se expresan principalmente en la vejiga, tracto gastrointestinal, pupila, glándula salivar, glándula lagrimal, etc., y participan en la contracción de la vejiga, tracto gastrointestinal y pupila, y la secreción de saliva y lágrimas (véanse los documentos no de patente 1 y 2).
Se espera que un compuesto que tiene una acción de potenciar la señal de receptor M3 sea útil como agente protector o terapéutico para enfermedades de vejiga/uretrales, enfermedades gastrointestinales, enfermedades orales, enfermedades oculares, etc. (véanse los documentos no de patente 3-6).
El documento no de patente 9 se refiere a una serie de antagonistas de receptor muscarínico basados en una estructura principal de poliamida que une un grupo tritilo y un grupo N-alquilpiperidina o N,N-dialquilpiperidinio. El documento no de patente 10 describe determinados antagonistas de receptor M3 para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El documento no de patente 11 se refiere a la síntesis y optimización de antagonistas de receptor muscarínico M3 novedosos y selectivos.
Documentos de la técnica anterior
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Pharmacological Reviews, 1998, vol. 50, n.° 2, pág. 279-290
Documento no de patente 2: British Journal of Pharmacology, 2006, vol. 148, n.° 5, pág. 565-578
Documento no de patente 3: Arabian Journal of Urology, 2013, vol. 11, n.° 4, pág. 319-330
Documento no de patente 4: Clinics in Colon and Rectal Surgery., 2012, vol. 25, pág. 12-19
Documento no de patente 5: Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2009, vol. 10, n.° 16, pág. 2663-2777 Documento no de patente 6: Journal of Inflammation, 21 de noviembre de 2017, 14:26
Documento no de patente 7: Trends in Pharmacological Sciences, 2017, vol. 38, n.° 9, pág. 837-847 Documento no de patente 8: Nature, 2012, vol. 482, pág. 552-556
Documento no de patente 9: EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 11, n.° 9, páginas 1475-1478 Documento no de patente 10: EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 16, n.° 9, páginas 1321-1326 Documento no de patente 11: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, n.° 18, páginas 5256 5260
Sumario de la invención
Problema que debe resolverse por la invención
Con respecto a los receptores acoplados a proteína G, se han notificado muchas estructuras de sitios alostéricos, que son diferentes de los sitios ortostéricos a los que se unen los agonistas endógenos, y estos sitios alostéricos están atrayendo atención en los últimos años (documento no de patente 7). Algunos ligandos de sitios alostéricos pueden alterar la estructura de un receptor para aumentar la afinidad entre un agonista endógeno y el receptor, mediante lo cual puede potenciarse su señal en presencia de la estimulación de agonista endógeno con respecto al receptor. Tales ligandos que se unen a un sitio alostérico y potencian la señal a partir de un receptor provocada por un agonista endógeno se denominan en el presente documento modulador alostérico positivo (PAM). Es decir, un modulador alostérico positivo es un ligando que potencia la señal de un agonista mediante unión a un sitio alostérico, que es diferente de un sitio ortostérico al que se une el agonista endógeno.
Para el receptor M3, en los últimos años se han notificado sitios alostéricos, que son diferentes de los sitios ortostéricos a los que se unen los agonistas endógenos (acetilcolina y muscarina) (véase el documento no de patente 8). Se considera que el PAM de receptor M3 (denominado a continuación en el presente documento “PAM de M3”) puede potenciar la señal dependiente de la estimulación de agonista endógeno con respecto al receptor M3. Por tanto, PAM de M3 puede potenciar el nivel de señal del receptor M3 en condiciones más fisiológicas, y se espera que sea prometedor para el tratamiento de enfermedades que implican al receptor M3.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una actividad de PAM de M3.
Medios para resolver los problemas
Como resultado de intensos estudios, los inventores descubrieron que un compuesto de azabencimidazol representado por la fórmula [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, que puede denominarse en el presente documento “presente compuesto”, tiene una actividad de PAM de M3.
Es decir, en el presente documento se dan a conocer los siguientes (punto 1) a (punto 4).
(Punto 1)
Compuesto de azabencimidazol de la fórmula [1]:
en la que:
R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo, o dos R1 se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un heterociclo no aromático que contiene oxígeno;
R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo o alcoxialquilo;
R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo;
R4 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, trihaloalquilo, alcoxilo, ciano y cicloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en trihaloalquilo, halógeno, alcoxilo y cicloalquilo;
A es un grupo de la fórmula A-1, A-2, A-3, A-4 o A-5:
en la que el enlace a la izquierda de cada grupo está unido a la posición 2 del azabencimidazol en la fórmula [1], y el enlace a la derecha está unido a W en la fórmula [1], y R11 es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo o nitro;
W es un enlace o un grupo de la fórmula W-1, W-2 o W-3:
en la que R21 es un átomo de hidrógeno o alquilo;
B es un grupo de la fórmula B-1, B-2, B-3 o B-4:
el enlace a la izquierda de cada grupo está unido a W en la fórmula [1],
el enlace a la derecha está unido a Y en la fórmula [1],
U1 es un átomo de nitrógeno o CR41, y U2 es un átomo de nitrógeno, o CR42, y R41 y R42 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, halógeno o un grupo hidroxilo, m y n son independientemente 1, 2 o 3, y R31 y R32 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, halógeno o alcoxialquilo, o R31 y R32 se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar un puente de alquileno, con la condición de que R31 y R32 sustituyen en cualquier posición sustituible distinta de U1 y U2; Y es un átomo de hidrógeno o un grupo de una cualquiera de las fórmulas Y-1 a Y-4, Y-11 a Y-16:
en las que
R51 es alquilo; p es 1, 2 o 3; q es 0, 1 o 2; res 1, 2 o 3; T es O, S, SO<2>, o NR61 en el que R61 es un átomo de hidrógeno o alquilo; s es 0, 1, 2 o 3; y t es 0 o 1,
con la condición de que
(a) cuando W es un enlace,
si B es B-1 o B-2 y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4,
si B es B-1 o B-2 y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces U1 es un átomo de nitrógeno e Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, y
si B es B-3 o B-4, entonces Y es un átomo de hidrógeno;
(b) cuando W es W-1,
si B es B-1, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, y
si B es B-1, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16;
(c) cuando W es W-2,
si B es B-1 o B-2, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4,
si B es B-1 o B-2, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, y
si B es B-3 o B-4, entonces Y es un átomo de hidrógeno; y
(d) cuando W es W-3,
si B es B-1, U1 es CR41 en el que R41 es tal como se definió anteriormente, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4,
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo.
(Punto 2)
Composición farmacéutica que comprende el compuesto de azabencimidazol según el punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como principio activo.
(Punto 3)
PAM de M3 que comprende el compuesto de azabencimidazol según el punto 1 o el punto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como principio activo.
(Punto 4)
Agente profiláctico o terapéutico para trastornos de evacuación y/o almacenamiento en enfermedades de vejiga/uretrales, glaucoma o diabetes en los que está implicado el receptor M3, que comprende el compuesto de azabencimidazol según uno cualquiera de los puntos 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como principio activo.
Efecto de la invención
La invención proporciona un compuesto que tiene una actividad de PAM de M3.
Descripción de realizaciones
Las definiciones de los términos usados en el presente documento son las siguientes.
“Halógeno” se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
“Alquilo” incluye, por ejemplo, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, específicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, terc-pentilo, 2-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, 1 -etilbutilo, isohexilo, neohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, texilo, 2-etilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo y similares.
Un ejemplo del resto alquilo de “alcoxialquilo” y “alquilo sustituido con cicloalquilo” incluye el “alquilo” anteriormente mencionado.
“Trihaloalquilo” se refiere al “alquilo” anterior sustituido con tres del “halógeno” anterior. Los ejemplos específicos incluyen trifluorometilo, triclorometilo, trifluoroetilo y similares.
“Alcoxilo” se refiere a un grupo en el que el “alquilo” anterior está unido a un átomo de oxígeno e incluye un alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, específicamente, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, npentiloxilo, n-hexiloxilo, n-heptiloxilo y n-octiloxilo y similares.
Los ejemplos del resto alcoxilo de “alcoxialquilo” incluyen el “alcoxilo” anteriormente mencionado.
“Alquileno” incluye alquileno que tiene un grupo hidrocarburo divalente lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen metileno, etileno y propileno.
“Cicloalquilo” incluye un grupo hidrocarburo saturado mono, di o tricíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Se prefiere un cicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo y biciclo[2.2.2]octilo.
Los ejemplos del resto cicloalquilo de “alquilo sustituido con cicloalquilo” incluyen el “cicloalquilo” anteriormente mencionado.
Los ejemplos de “heterociclo no aromático que contiene oxígeno” incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 8 miembros, más preferiblemente grupo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros, que contiene un átomo de oxígeno y átomos de carbono como átomos constituyentes del anillo. Los ejemplos específicos incluyen oxolanilo (1-oxolanilo, 2-oxolanilo), oxanilo (1-oxanilo, 2-oxanilo, 3-oxanilo), oxepanilo (1-oxepanilo, 2-oxepanilo, 3-oxepanilo) y similares.
A continuación se describe cada símbolo en la fórmula [1].
En la fórmula [1], R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo, o dos R1 se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un heterociclo no aromático que contiene oxígeno.
El “alquilo” para R1 es preferiblemente metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, más preferiblemente metilo y etilo.
El “cicloalquilo” para R1 es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, más preferiblemente ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El “heterociclo no aromático que contiene oxígeno” para R1 es preferiblemente 1-oxanilo, 2-oxanilo y 3-oxanilo, más preferiblemente 3-oxanilo.
En la fórmula [1], R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo o alcoxialquilo.
El “alquilo” para R2 es preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y n-pentilo, más preferiblemente metilo, etilo, npropilo y n-butilo.
El “cicloalquilo” para R2 es preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo.
El cicloalquilo de “alquilo sustituido con cicloalquilo” para R2 es preferiblemente ciclobutilo o ciclopentilo, más preferiblemente ciclobutilo.
El alquilo de “alquilo sustituido con cicloalquilo” para R2 es preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente metilo. El alcoxilo de “alcoxialquilo” para R2 es preferiblemente metoxilo, etoxilo, n-propoxilo e isopropoxilo, más preferiblemente metoxilo y etoxilo.
El alquilo de “alcoxialquilo” para R2 es preferiblemente metilo, etilo y propilo, más preferiblemente metilo y etilo. En la fórmula [1], R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo o alcoxialquilo. El “alquilo” para R3 es preferiblemente metilo, etilo y n-propilo, más preferiblemente metilo y etilo.
El alquilo de “alcoxialquilo” para R3 es preferiblemente metilo, etilo y propilo, más preferiblemente metilo y etilo. El alcoxilo de “alcoxialquilo” para R3 es preferiblemente metoxilo y etoxilo, más preferiblemente metoxilo.
En la fórmula [1], R4 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, trihaloalquilo, alcoxilo, ciano y cicloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en trihaloalquilo, halógeno, alcoxilo y cicloalquilo.
El “alquilo” en piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos según R4 es preferiblemente metilo, etilo o npropilo.
El “trihaloalquilo” en piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos según R4 es preferiblemente trifluorometilo.
El “alcoxilo” en piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos alcoxilo según R4 es preferiblemente metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, o n-butoxilo, más preferiblemente etoxilo.
El “cicloalquilo” en piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos cicloalquilo según R4 es preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo, más preferiblemente ciclopropilo.
El “trihaloalquilo” en fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 trihaloalquilo según R4 es preferiblemente trifluorometilo.
El “halógeno” en fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 halógenos según R4 es preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de flúor, más preferiblemente un átomo de flúor.
El “alcoxilo” en fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 alcoxilo según R4 es preferiblemente metoxilo, etoxilo, npropoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, más preferiblemente metoxilo y etoxilo.
El “cicloalquilo” opcionalmente sustituido en fenilo según R4 es preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo, más preferiblemente ciclopropilo.
R4 es preferiblemente piridilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo, trihaloalquilo, alcoxilo, ciano y cicloalquilo, y trihaloalquilo.
En la fórmula [1], A es un grupo de la fórmula A-1, A-2, A-3, A-4 o A-5:
El “halógeno” para R11 es preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de flúor, más preferiblemente un átomo de cloro y un átomo de flúor.
El “alquilo” para R11 es preferiblemente metilo, etilo y n-propilo, más preferiblemente metilo y etilo.
El “alcoxilo” para R11 es preferiblemente metoxilo y etoxilo, más preferiblemente metoxilo.
En la fórmula [1], A es preferiblemente A-4.
En la fórmula [1], W se selecciona de un enlace, o W-1, W-2 o W-3:
R21 en W-1 es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno o alquilo.
El “alquilo” para R21 es preferiblemente metilo o etilo, más preferiblemente metilo.
W en la fórmula [1] es preferiblemente un enlace.
B se selecciona de B-1, B-2, B-3 o B-4:
en los que el enlace a la izquierda de cada de uno B-1 a B-4 está unido a W en la fórmula [1], y el enlace a la derecha está unido a Y en la fórmula [1].
U1 representa un átomo de nitrógeno o CR41, y U2 representa un átomo de nitrógeno o CR42
R41 y R42 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, halógeno o un grupo hidroxilo. El “alquilo” según R41 y R42 es preferiblemente metilo y etilo, más preferiblemente metilo.
m y n son cada uno 1, 2 o 3.
R31 y R32 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, halógeno o alcoxialquilo, o R31 y R32 pueden tomarse junto con átomos de carbono adyacentes para formar un puente de alquileno.
R31 y R32 sustituyen en cualquier posición sustituible distinta de U1 y U2.
El “alquilo” para R31 y R32 es preferiblemente metilo y etilo, más preferiblemente metilo.
El “halógeno” para R31 y R32 es preferiblemente un átomo de flúor.
“Alquilo” de “alcoxialquilo” para R31 y R32 es preferiblemente metilo, etilo o n-propilo, más preferiblemente metilo o etilo. El alcoxilo de “alcoxialquilo” para R31 y R32 es preferiblemente metoxilo y etoxilo, más preferiblemente metoxilo. El puente de alquileno formado por R31 y R32 es preferiblemente un puente de alquileno lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente un puente de metileno o un puente de etileno.
En la fórmula [1], B es preferiblemente B-1, B-2, B-4, más preferiblemente B-1, B-4, e incluso más preferiblemente B-1.
Y se selecciona de un átomo de hidrógeno o Y-1 a Y-4 o Y-11 a Y-16:
R51 es alquilo; p es 1, 2 o 3; q es 0, 1o 2; res 1 ,2 o 3; T es O, S, SO<2>, o NR61 en el que R61 es un átomo de hidrógeno o alquilo; s es 0, 1, 2 o 3; y t es 0 o 1.
El “alquilo” para R51 y R61 es preferiblemente metilo, etilo y n-propilo, más preferiblemente metilo y etilo.
En la fórmula [1], Y es preferiblemente Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12 o Y-15.
La combinación de W, B e Y en la fórmula [1] es preferiblemente
(a) cuando W es un enlace,
si B es B-1 o B-2 y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, preferiblemente Y-1, Y-2 o Y-3,
si B es B-1 o B-2 y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces U1 es un átomo de nitrógeno e Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, preferiblemente Y-11, Y-12 o Y-15, y
si B es B-3 o B-4, entonces Y es un átomo de hidrógeno;
(b) cuando W es W-1,
si B es B-1, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, preferiblemente Y-1, Y-2 o Y-3, y
si B es B-1, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, preferiblemente Y-11, Y-12 o Y-15;
(c) cuando W es W-2,
si B es B-1 o B-2, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, preferiblemente Y-1, Y-2 o Y-3,
si B es B-1 o B-2, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, preferiblemente Y-11, Y-12 o Y-15, y
si B es B-3 o B-4, entonces Y es un átomo de hidrógeno; y
(d) cuando W es W-3,
si B es B-1, U1 es CR41 en el que R41 es tal como se definió anteriormente, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, preferiblemente Y-1, Y-2 o Y-3.
El compuesto de la invención puede prepararse, por ejemplo, a partir de un compuesto conocido o un producto intermedio fácilmente sintetizable según el siguiente método. En la producción del compuesto de la invención, en el caso en el que un material de partida tiene un sustituyente que influye en la reacción, resulta general realizar la reacción después de proteger el material de partida con un grupo protector adecuado por adelantado mediante un método conocido. El grupo protector puede retirarse después de la reacción mediante un método conocido.
El compuesto de azabencimidazol de la invención puede usarse tal cual para productos farmacéuticos, y también puede usarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o sal del solvato del mismo, según un método conocido. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido ptoluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, sales con metal alcalino tal como litio, potasio y sodio, sales con metal alcalinotérreo tal como magnesio y calcio, y sales con base orgánica tal como sales de amonio. Estas sales pueden formarse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Los solvatos incluyen hidratos así como solvatos con disolventes orgánicos. Los ejemplos de solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen alcoholatos, tales como etanolato, e hidratos. El hidrato puede incluir, por ejemplo, monohidrato y dihidrato. El solvato se forma mediante coordinación con cualquier tipo y número de disolventes. La sal farmacéuticamente aceptable puede formar un solvato.
Por ejemplo, puede prepararse una sal de clorhidrato del compuesto de azabencimidazol de la invención disolviendo el compuesto de azabencimidazol en una disolución de cloruro de hidrógeno en alcohol, una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, una disolución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano, una disolución de cloruro de hidrógeno en ciclopentil metil éter, o una disolución de cloruro de hidrógeno en dietil éter.
Algunos de los compuestos de la invención pueden tener un carbono asimétrico, y los estereoisómeros respectivos y mezclas de los mismos están todos ellos incluidos en la presente invención. Los estereoisómeros pueden prepararse, por ejemplo, por medio de resolución óptica a partir del racemato de los mismos según un método conocido usando un ácido ópticamente activo (por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico y ácido 10-canforsulfónico, etc.), usando su basicidad, o usando un compuesto ópticamente activo preparado por adelantado como material de partida. Además, los estereoisómeros pueden prepararse mediante resolución óptica usando una columna quiral o mediante síntesis asimétrica.
La fórmula [1] de la invención no está limitada a un isómero específico, sino que incluye todos los posibles isómeros y racematos. Por ejemplo, tal como se muestra a continuación, también se incluyen los tautómeros [1Ec] y estereoisómeros.
en los que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto [1] de la invención y una sal del mismo puede prepararse a partir de un compuesto conocido en sí mismo o un producto intermedio que puede prepararse fácilmente a partir del compuesto conocido, según el siguiente método, los ejemplos descritos a continuación o un método conocido.
Si los disolventes, reactivos y materiales de partida usados en cada etapa de los siguientes procedimientos están comercialmente disponibles, tales productos comercialmente disponibles pueden usarse tal cual. Además, los compuestos obtenidos y los materiales de partida usados en cada etapa del siguiente procedimiento pueden formar una sal y pueden convertirse mediante un método bien conocido en otro tipo de sal o una forma libre. Alternativamente, cuando el compuesto obtenido o el material de partida usado en cada etapa en el siguiente procedimiento está en una forma libre, puede convertirse en una sal deseada mediante un método conocido. Los ejemplos de tales sales incluyen las similares a las sales descritas para el compuesto de la presente invención.
En la producción del compuesto de la invención, cuando el material de partida tiene un sustituyente que puede afectar a la reacción, puede introducirse un grupo protector en esos sustituyentes mediante un método conocido por adelantado, y puede obtenerse le compuesto objetivo retirando el grupo protector tras la reacción si es necesario. Tales grupos protectores pueden encontrarse, por ejemplo, en Wuts y Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006, o P.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3a edición, Thieme, 2005, y pueden seleccionarse según sea apropiado según las condiciones de reacción.
El compuesto obtenido en cada etapa de los siguientes procedimientos puede aislarse o purificarse según un método convencional tal como extracción con disolvente, concentración, destilación, sublimación, recristalización, reprecipitación, cromatografía y similares. Alternativamente, el compuesto puede usarse en la siguiente etapa como mezcla de reacción o producto en bruto.
A menos que se especifique lo contrario, la reacción en cada etapa de los siguientes procedimientos se lleva a cabo según métodos tal como se describen, por ejemplo, en “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, 2a ed. de R. C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999; The Chemical Society of Japan, “Experimental Chemistry”, 4a edición, Maruzen, 1992; L. Kuerti y B. Czako, “Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”, traducido por Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2006; G.S. Zweifel y M.H. Nantz, “Modern Organic Synthesis: An Introduction”, traducido por Tamejiro Hiyama, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2009, o métodos de una manera similar a la descrita en los ejemplos, con modificaciones o combinaciones de los mismos según sea apropiado.
El compuesto [1] de la invención comprende los siguientes compuestos [I], [II], [III] o [IV] dependiendo del tipo de W, y pueden prepararse mediante los métodos descritos a continuación, pero el método para la producción de estos compuestos y los materiales de partida no se limitan a los siguientes ejemplos
en los que R1, R2, R3, R4, R21, A, B-1, B-2, B-3, B-4, U1, U2, CR41, CR42, Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 y Y-16 son tal como se definieron anteriormente.
En [I],
si 1B es B-1 o B-2, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces 1Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4,
si 1B es B-1 o B-2, y U2 es CR42, entonces U1 es un átomo de nitrógeno y 1Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, y
si 1B es B-3 o B-4, entonces 1Y es un átomo de hidrógeno.
En [II],
si 2B es B-1 o B-2, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces 2Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4,
si 2B es B-1 o B-2, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es CR42, entonces 2Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, y
si 2B es B-3 o B-4, entonces 2Y es un átomo de hidrógeno.
En [III],
si 3B es B-1, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces 3Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4,
si 3B es B-1, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es CR42, entonces 3Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16.
En [IV],
4B es B-1, U1 es CR41, U2 es un átomo de nitrógeno, y 4Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4.
Procedimiento 1: producción del compuesto [Ia] en el que W es un enlace (parte 1)
El compuesto [I] en el que 1B es B-1 o B-2, y 1Y es Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 o Y-15; o en el que 1B es B-4, y 1Y es un átomo de hidrógeno, puede prepararse según el siguiente esquema.
en el que R1, R2, R3, R4 y A son tal como se definieron anteriormente. 1Y' es (i) alquilo; (ii) un grupo de la fórmula Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-11, Y'-12 o Y'-15, que es un éster de Y-1, Y-2, Y-3, Y-11, Y-12 o Y-15, respectivamente; o (iii) un grupo de la fórmula Y'-4 o Y'-14, que es un precursor de Y-4 o Y-14, respectivamente; con la condición de que si 1Ba es B-1 o B- 2, entonces 1Y' es Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-11, Y'-12 o Y'-15, y si 1Ba es B-4, entonces 1Y' es alquilo.
en los que p, q, r, s, T, R51 y 1Ba son tal como se definieron anteriormente. R representa alquilo, por ejemplo, metilo o etilo.
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [4a] mediante ciclocondensación del compuesto [2] con el compuesto [3a], que está comercialmente disponible o puede prepararse según un método conocido. La etapa puede llevarse a cabo según un método conocido en sí mismo.
La cantidad del compuesto [3a] usado en esta etapa está preferiblemente dentro del intervalo de 0,5 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [2].
Esta etapa se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante. Los ejemplos del agente oxidante incluyen ditionito de sodio y pirosulfito de sodio.
El agente oxidante está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto [2].
El disolvente usado en esta etapa no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (denominado a continuación en el presente documento “THF”), dimetil éter de etilenglicol (denominado a continuación en el presente documento “DME”); amidas tales como dimetilformamida (denominada a continuación en el presente documento “DMF”), dimetilacetamida (denominada a continuación en el presente documento “DMA”), N-metilpirrolidona (denominada a continuación en el presente documento “NMP”); alcoholes tales como etanol y propanol; dimetilsulfóxido (denominado a continuación en el presente documento “DMSO”); acetonitrilo; agua; y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y habitualmente puede ser de 20°C a 200°C, preferiblemente de 50°C a 180°C. Además, puede usarse un aparato de reacción de microondas según sea necesario.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,5 a 24 horas.
Etapa 2
Esta etapa se selecciona cuando 1Y' es un éster en el compuesto [4a] obtenido en la etapa 1. Dicho resto éster se hidroliza en un disolvente adecuado en presencia de un ácido o base adecuado para obtener el compuesto [Ia]: Los ejemplos del ácido usado en esta etapa incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético (denominado a continuación en el presente documento “TFA”), ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico. Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio.
La cantidad del ácido o la base usado en esta etapa está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto [4a]. Si es necesario, puede usarse una cantidad en exceso del ácido o la base con respecto al compuesto [4a].
El disolvente no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen alcoholes tales como metanol, etanol y 2-propanol; éteres tales como THF, dietil éter, 1,4-dioxano y DME; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo; cetonas tales como acetona; agua; y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y habitualmente puede ser de 20°C a 200°C, preferiblemente de 20°C a 100°C. Además, puede usarse un aparato de reacción de microondas según sea necesario.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,5 horas a 4 días.
Etapa 2'
Esta etapa se selecciona cuando 1Y' es un nitrilo en el compuesto [4a] obtenido en la etapa 1. Dicho resto nitrilo se hace reaccionar con un compuesto de azida y una sal de amina apropiada para obtener el compuesto [Ia] que tiene un grupo tetrazol.
La cantidad del compuesto de azida y la sal de amina usados en esta etapa está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto [4a].
Los ejemplos del compuesto de azida que puede usarse incluyen azida de sodio.
Los ejemplos de las sales de amina que pueden usarse incluyen cloruro de amonio y clorhidrato de trietilamina. El disolvente no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; amidas tales como DMF, DMA y NMP; DMSO; agua, y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 80°C a 200°C. Además, puede usarse un aparato de reacción de microondas según sea necesario.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 1 hora a 48 horas.
Esta etapa 2' puede aplicarse a la síntesis de compuestos de tetrazol correspondientes a los compuestos [II], [III] y [IV] descritos a continuación.
Producción del compuesto [2]
Una materia prima, compuesto de diamina [2], puede prepararse según el siguiente procedimiento.
en el que R1, R2, R3 y R4 son tal como se definieron anteriormente. R5a y R5b representan, cada uno, un grupo hidroxilo, o R5a y R5b se combinan juntos para ser -O-C(CH<3>)<2>-C(CH<3>)<2>-O-, -O-(CH<2>)<3>-O-, o -O-CH<2>-C(CH<3>)<2>-CH<2>-O-, L1 y L2 son grupos salientes, y los ejemplos de L1 y L2 incluyen un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Etapa 1
Esta etapa es una reacción de acoplamiento cruzado del compuesto [5] con un compuesto de boro [6], que está comercialmente disponible o puede prepararse mediante un método conocido, en presencia de un catalizador de paladio y una base para obtener el compuesto [7].
La cantidad del compuesto [6] está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 3 equivalentes molares con respecto al compuesto [5].
Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen aducto de tris(dibencilidenacetona)bispaladio-cloroformo (denominado a continuación en el presente documento “Pd<2>(dba)<3>^CHCl<3>”), tris(dibencilidenacetona)bispaladio (denominado a continuación en el presente documento “Pd<2>(dba)<3>”), tetrakistrifenilfosfina-paladio (denominado a continuación en el presente documento “Pd(PPh<3>)<4>”), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II)^diclorometano (denominado a continuación en el presente documento “Pd(dppf)Cl<2>^CH<2>Cl<2>”), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (denominado a continuación en el presente documento “PdCl<2>(PPh<3>)<2>”), [1,1 '-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (denominado a continuación en el presente documento “Pd(dtbpf)Cl<2>), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (II) (denominado a continuación en el presente documento “PdCl<2>(PCy<3>)<2>”) y acetato de paladio (II) (denominado a continuación en el presente documento “Pd(OAc)<2>”).
La cantidad del catalizador de paladio usado está preferiblemente dentro del intervalo, por ejemplo, de 0,01 a 0,3 equivalentes molares con respecto al compuesto [5].
Los ejemplos de la base que va a usarse incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, acetato de sodio, acetato de potasio, fosfato de trisodio y fosfato de tripotasio.
La cantidad de la base que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo, por ejemplo, de 1 a 4 equivalentes molares con respecto al compuesto [5].
En esta etapa, puede usarse un ligando apropiado según sea necesario. Los ejemplos de tal ligando incluyen 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (denominado a continuación en el presente documento “dppf”), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (denominado a continuación en el presente documento “Xantphos”), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (denominado a continuación en el presente documento “XPhos”), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (denominado a continuación en el presente documento “BINAP”), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropilbifenilo (denominado a continuación en el presente documento “RuPhos”), trifenilfosfina (denominada a continuación en el presente documento “PPtb”) y triciclohexilfosfina (denominada a continuación en el presente documento “PCy<3>”). La cantidad del ligando que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo, por ejemplo, de 1 a 5 equivalentes molares con respecto al catalizador de paladio.
En esta etapa, el disolvente no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF y DME; amidas tales como DMF, DMA, NMP; alcoholes tales como etanol, 2-propanol y terc-butanol; agua, o un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 20°C a 200°C. Además, puede usarse un aparato de reacción de microondas según sea necesario.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,1 a 24 horas.
El compuesto [7] también puede prepararse mediante la etapa 2 y la etapa 3 descritas a continuación.
Etapa 2
Esta etapa es una reacción de acoplamiento cruzado del compuesto [10] con el compuesto [6] usando un catalizador de paladio y puede llevarse a cabo en las mismas condiciones de reacción que las descritas anteriormente en la etapa 1.
Etapa 3
Esta etapa es una nitración del compuesto [11] en presencia de un agente de nitración apropiado para obtener el compuesto [7]. Esta etapa puede llevarse a cabo según un método conocido como reacción de nitración.
Los ejemplos del agente de nitración que va a usarse incluyen ácido nítrico, ácido nítrico fumante, nitrato de cobre, nitrato de sodio y nitrato de potasio.
La cantidad del agente de nitración que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 1,1 equivalentes molares con respecto al compuesto [11].
En esta etapa, el disolvente se selecciona dependiendo del tipo de reactivos que van a usarse, y los ejemplos incluyen ácido sulfúrico concentrado y ácido clorhídrico concentrado.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0°C a 40°C, más preferiblemente dentro del intervalo de 5°C a 15°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,5 a 12 horas, más preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 3 horas.
Etapa 4
Esta etapa proporciona el compuesto de amino aromático [9] mediante la reacción del compuesto [7] con el compuesto [8], que está comercialmente disponible o puede prepararse según un método conocido.
El compuesto [7] puede usarse en forma de una sal con un ácido adecuado, tal como clorhidrato, trifluoroacetato y similares.
La cantidad del compuesto [8] que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 0,5 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto [7].
En esta etapa, puede usarse una base según sea necesario. Los ejemplos de tal base que pueden usarse incluyen trietilamina (denominada a continuación en el presente documento “TEA”), N,N-diisopropiletilamina (denominada a continuación en el presente documento “DIPEA”), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (denominado a continuación en el presente documento “DBU”), y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio y carbonato de sodio.
La cantidad de la base está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto [7].
El disolvente que va a usarse no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF y DME; amidas tales como DMF y DMA; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; alcoholes tales como 2-propanol y terc-butanol; DMSO, agua; y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 20°C a 200°C. Además, puede usarse un aparato de reacción de microondas según sea necesario.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,5 a 24 horas.
Si el compuesto [9] se prepara usando el compuesto [5] como material de partida, el orden de la etapa 1 y la etapa 4 puede intercambiarse para obtener el compuesto [9]. En este caso, las condiciones de reacción son las mismas que las descritas anteriormente en la etapa 1 y la etapa 4, respectivamente.
Etapa 5
Esta etapa es una reducción del grupo nitro en el compuesto [9] para obtener el compuesto de diamina aromática [2]. Esta etapa puede llevarse a cabo según un método conocido en sí mismo. Esta reacción de reducción puede lograrse, por ejemplo, realizando una reducción por hierro usando hierro reducido y cloruro de amonio en un disolvente adecuado, o mediante reducción por cinc usando polvo de cinc y cloruro de amonio o ácido acético.
Los ejemplos del agente reductor que puede usarse en la reacción de reducción incluyen hierro reducido, polvo de cinc y cloruro de estaño (II).
La cantidad de agente reductor usado en esta etapa está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto [9].
Cuando se usa el reactivo de metal anterior en la reacción de reducción, habitualmente se usa un ácido. Los ejemplos del ácido que va a usarse incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, cloruro de amonio y similares.
La cantidad de ácido usado en esta etapa está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto [9].
El disolvente usado en esta etapa no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y 1,4-dioxano; éteres tales como THF y DME; ésteres tales como acetato de etilo; cetonas tales como acetona; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como DMF; alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol y terc-butanol; agua; o un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0°C a 200°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida, los reactivos que van a usarse y la temperatura de reacción, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 1 a 24 horas.
Producción del compuesto [8]
El compuesto [8], que es una materia prima para obtener el compuesto [2] anterior, puede prepararse, por ejemplo, según el siguiente procedimiento.
en el que R1, R2, y R3 son tal como se definieron anteriormente. RA es alquilo tal como se definió para R1. R es alquilo y los ejemplos de R incluyen metilo, etilo y similares. u es 0, 1,2, 3 o 4. L3, L4 y L5 representan un grupo saliente, y los ejemplos de L3, L4 y L5 incluyen átomo de bromo, átomo de cloro, átomo de yodo y similares. P1 representa un grupo protector, tal como terc-butoxicarbonilo (denominado a continuación en el presente documento “Boc”), benciloxicarbonilo (denominado a continuación en el presente documento “Cbz”), bencilo (denominado a continuación en el presente documento “Bn”), p-metoxibencilo (denominado a continuación en el presente documento “PMB”), 2-nitrobencenosulfonilo (denominado a continuación en el presente documento “Ns”) y 4-toluenosulfonilo (denominado a continuación en el presente documento “Ts”) y similares.
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [15] a partir de éster del ácido cianoacético [12] usando un agente alquilante [13] o [14] en presencia de una base. Esta etapa puede llevarse a cabo según un método conocido en sí mismo.
Los ejemplos del agente alquilante que va a usarse incluyen yoduro de metilo, yoduro de etilo, 1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano y 1,5-dibromopentano.
La cantidad del agente alquilante que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 2 equivalentes molares a 2,5 equivalentes molares con respecto al compuesto [12] cuando se usa el agente alquilante [13], y dentro del intervalo de 1 a 1,3 equivalentes molares con respecto al compuesto [12] cuando se usa el agente alquilante [14].
Los ejemplos de la base que va a usarse incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, tercbutóxido de potasio, DBU y similares.
La cantidad de base que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 2 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto [12].
El disolvente de reacción no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen amidas tales como DMF y DMA, éteres tales como THF, nitrilos tales como acetonitrilo, DMSO, o un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 20°C a 150°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,5 a 24 horas.
Etapa 2
Esta etapa proporciona el compuesto [16] reduciendo el resto éster del compuesto [15] con un agente reductor.
Los ejemplos del agente reductor que va a usarse incluyen borohidruro de litio. El borohidruro de litio puede prepararse mezclando cloruro de litio y borohidruro de sodio en el sistema de reacción.
La cantidad del agente reductor que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto [15].
Cuando se prepara borohidruro de litio en el sistema de reacción tal como se describe, las cantidades de cloruro de litio y borohidruro de sodio están preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto [15].
El disolvente usado en esta etapa no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen alcoholes tales como metanol y etanol; éteres tales como THF, 1,4-dioxano y DME; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano; agua, o un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de -10°C a 80°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,1 a 24 horas.
Etapa 3
Esta etapa proporciona el compuesto [18] alquilando el grupo hidroxilo del compuesto [16] con agente alquilante [17] en presencia de una base. Esta etapa puede llevarse a cabo según un método conocido como reacción de alquilación.
Los ejemplos del agente alquilante que va a usarse incluyen yoduro de metilo, yoduro de etilo, 1-bromobutano, 1-yodobutano, 1-bromo-2-metoxietano y similares.
La cantidad del agente alquilante que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto [12].
Los ejemplos de la base que va a usarse incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, tercbutóxido de potasio, DBU y similares.
La cantidad de base que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [12].
El disolvente usado en esta etapa no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen amidas tales como DMF y DMA; éteres tales como THF; nitrilos tales como acetonitrilo; DMSO; o un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0°C a 150°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 1 hora a 48 horas.
Etapa 4
Esta etapa proporciona el compuesto de amina [19] reduciendo el nitrilo del compuesto [18]. Esta etapa puede llevarse a cabo según un método conocido en sí mismo como reacción de reducción de nitrilo (por ejemplo, The Chemical Society of Japan, “Experimental Chemistry”, 4a edición, Maruzen, 1992, vol. 20, sección de Organic Synthesis II Alcohol Amine, pág. 280-282, y vol. 26, sección de Organic Synthesis VIII, pág. 190-260; The Journal of Organic Chemistry, 1986, vol. 51, número 21, pág. 4000-4005; Tetrahedron, 2003, vol. 59, número 29, pág. 5417-5423, etc.).
La reducción del nitrilo puede llevarse a cabo mediante hidrogenación usando un catalizador tal como óxido de platino (IV), platino, níquel de Raney, platino-carbono (denominado a continuación en el presente documento “Pt-C”) y paladiocarbono (denominado a continuación en el presente documento “Pd-C”) o mediante reducción usando hidruro de litio y aluminio, hidruro de aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de níquel o similares.
Etapa 5
Esta etapa es una reacción para introducir un grupo protector en el grupo amino del compuesto [19]. Esta etapa puede llevarse a cabo con referencia a Wuts y Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006, o P.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3a edición, Thieme, 2005.
Etapa 6
Esta etapa proporciona el compuesto [22] alquilando el grupo amino del compuesto [20]. Esta etapa puede llevarse a cabo tal como se describió anteriormente en la etapa 3.
Etapa 7
Esta etapa proporciona el compuesto [8] desprotegiendo el grupo protector a partir del compuesto [22]. Esta etapa puede llevarse a cabo con referencia a Wuts y Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006, o P.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3a edición, Thieme, 2005.
Producción del compuesto [3a]
El compuesto [3a], que es un compuesto de materia prima, puede prepararse, por ejemplo, según el siguiente procedimiento.
en el que A, R31, R32, R51, m, n, p, q, 1Ba, U2, y P1 son tal como se definieron anteriormente. 1Y'a es Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14, o Y'-15, y 1Y'b es alquilo. R es alquilo tal como metilo y etilo. L6 y L7 son un grupo saliente. Los ejemplos de L6 incluyen átomo de flúor y átomo de cloro, y los ejemplos de L7 incluyen átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
Etapa 1-1
Esta etapa proporciona el compuesto de amino aromático [3a] haciendo reaccionar el compuesto [23] con el compuesto [24a], [24b] o [24c], que está comercialmente disponible o puede prepararse según un método conocido. El compuesto [24a], [24b] o [24c] puede usarse en forma de una sal con un ácido apropiado tal como clorhidrato, trifluoroacetato y similares.
La cantidad del compuesto [24a], [24b] o [24c] que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [23].
En esta etapa, puede usarse una base según sea necesario. Los ejemplos de la base que puede usarse incluyen bases orgánicas tales como TEA, DIPEA y DBU, y bases inorgánicas tales como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, potasio hidróxido y terc-butóxido de potasio.
La cantidad de la base que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto [23].
El disolvente usado en esta etapa no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF y DME; amidas tales como DMF, DMA; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; alcoholes tales como 2-propanol y terc-butanol; DMSO; agua; y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y habitualmente puede estar dentro de un intervalo de 20°C a 200°C. Además, puede usarse un aparato de reacción de microondas según sea necesario.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,5 a 24 horas.
Etapa 1-2
Esta etapa proporciona el compuesto [26] a partir del compuesto [23] y el compuesto [25], que está comercialmente disponible o se conoce. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 1-1 en la producción del compuesto [3a].
Etapa 2
Esta etapa proporciona el compuesto [27] eliminando el grupo protector P1 del compuesto [26], y la etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 7 en la producción del compuesto [8].
Etapa 3
Esta etapa es una alquilación del resto amina del compuesto [27] mediante la reacción con el compuesto [28] o el compuesto [29], que está comercialmente disponible o puede prepararse según un método conocido en sí mismo, para obtener el compuesto [3a].
La cantidad del compuesto [28] o el compuesto [29] que va a usarse preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [27].
En esta etapa, puede usarse una base según sea necesario. Los ejemplos de la base que va a usarse incluyen bases orgánicas tales como TEA y DIPEA, y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de cesio y bicarbonato de sodio.
La cantidad de la base está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto [27].
El disolvente que va a usarse no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, t Hf y DME; amidas tales como DMF, DMA y NMP; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; alcoholes tales como metanol y etanol; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0°C a 150°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 1 a 24 horas.
Producción del compuesto [Ib]
El compuesto [I], en el que 1B es B-1 o B-2 y 1Y es Y-13 o Y-16, o en el que 1B es B-3 y 1Y es hidrógeno, puede prepararse de la siguiente manera.
en el que A, R1, R2, R3 y R4 son tal como se definieron anteriormente. 1Y” es Y-13 o Y-16, y 1Bb es B-1 o B-2. Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [Ib] haciendo reaccionar el compuesto [3b] con el compuesto [2]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en etapa 1 del procedimiento 1.
Producción del compuesto [3b]
El compuesto [3b] puede prepararse de la siguiente manera.
en el que A, 1Bb, Y” y L6 son tal como se definieron anteriormente.
Etapa 1
Esta etapa es una reacción de aminación aromática del compuesto [23] con el compuesto [30], y la etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 1-1 en la producción del compuesto [3a].
Producción de los compuestos [35] y [38]
Entre los compuestos de fórmula [3a], el compuesto [35] que tiene un grupo hidroxilo como R41 para CR41 tal como se definió anteriormente y el compuesto [38] que tiene flúor como R41 para CR41 tal como se definió anteriormente pueden prepararse según el siguiente procedimiento.
Compuesto [28]
[Etapa 4-b]
en el que A, R31, R32, m y n son tal como se definieron anteriormente. 1Y'c es Y'-1 o Y'-2. L8 es un grupo saliente, y los ejemplos de L8 incluyen átomo de bromo y átomo de yodo. P2 representa un grupo protector, y los ejemplos de P2 incluyen grupo Boc y grupo Cbz.
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [33] haciendo reaccionar el compuesto [31] con el compuesto [32] en presencia de una base.
La reacción se lleva a cabo habitualmente haciendo reaccionar el compuesto [31] con una base adecuada en un disolvente adecuado y después haciendo reaccionar con el compuesto [32].
La cantidad del compuesto [32] que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 0,5 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [31].
Los ejemplos de la base que va a usarse incluyen reactivos organometálicos tales como cloruro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio, n-butil-litio, diisopropilamida de litio y similares.
La cantidad del reactivo organometálico que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [31].
El disolvente que va a usarse no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como n-hexano, tolueno y xileno; éteres tales como dietil éter, 1,4-dioxano, THF y DME; y un disolvente mixto de los mismos.
En esta etapa, la temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de -80°C a 100°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 1 a 24 horas.
Etapa 2-a
Esta etapa proporciona el compuesto [34] desprotegiendo el grupo acetal y P2 a partir del compuesto [33], y la etapa puede llevarse a cabo con referencia a Wuts y Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006, o P.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3a edición, Thieme, 2005, tal como se describió anteriormente.
Etapa 3-a
Esta etapa proporciona el compuesto [35] mediante reacción de alquilación de amina, y la etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 3 en la producción del compuesto [3a].
Etapa 2-b
Esta etapa proporciona el compuesto [36] mediante fluoración del grupo hidroxilo del compuesto [33] en presencia de un reactivo de fluoración.
Los ejemplos del reactivo de fluoración que va a usarse incluyen reactivos de fluoración electrófilos tales como trifluoruro de (dietilamino)azufre (denominado a continuación en el presente documento “DAST”), trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre y trifluoruro de 4-terc-butil-2,6-dimetilaminoazufre.
La cantidad del reactivo de fluoración que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto [33].
El disolvente que va a usarse no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos halogenados tales como diclorometano.
En esta etapa, la temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0°C a 100°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 1 a 24 horas.
Etapa 3-b
Esta etapa proporciona el compuesto [37] desprotegiendo el grupo acetal y P2 a partir del compuesto [36], y la etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita anteriormente en la etapa 2-a.
Etapa 4-b
Esta etapa proporciona el compuesto [38] mediante reacción de alquilación de amina. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 3 en la producción del compuesto [3a].
Los compuestos [35] y [38] pueden hacerse reaccionar con el compuesto [2] según la etapa 1 en el procedimiento 1 para conducir al compuesto [Ic], que es un compuesto correspondiente al compuesto [Ia].
en el que A, R1, R2, R3, R4, R31, R32, m, n, 1Y'c, y 1Yc son tal como se definieron anteriormente. X representa un grupo hidroxilo o un átomo de flúor.
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [4c] mediante ciclocondensación del compuesto [2] con el compuesto [35] o el compuesto [38], y la etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 1 del procedimiento 1.
Etapa 2
Esta etapa proporciona el compuesto [Ic] hidrolizando el compuesto [4c]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 2 del procedimiento 1.
Procedimiento 2: producción del compuesto [Id]
en el que R1, R2, R3, R4, R31, R32, U1, m, n, A son tal como se definieron anteriormente. 1Yd es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, y 1Y'-d es Y'-1, Y'-2, Y'-3, o Y'-4. P3 y P4 son un grupo protector. P3 es un grupo protector que va a desprotegerse en condiciones básicas, tal como grupo trifluoroacetilo, y P4 es un grupo protector que no va a desprotegerse en condiciones básicas, tal como grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM).
Este procedimiento es una alternativa al procedimiento 1. Es decir, tal como se describe a continuación, se lleva a cabo la ciclocondensación del compuesto [2] y el compuesto [39] para formar el compuesto [40] que tiene la estructura básica del compuesto [1], seguido por introducción de sustituyente Y.
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [40] mediante ciclocondensación del compuesto [2] con el compuesto [39], y la etapa puede llevarse a cabo según la etapa 1 del procedimiento 1.
Etapa 2
Esta etapa introduce un grupo protector en el resto imidazol del azabencimidazol en el compuesto [40], y la etapa puede llevarse a cabo con referencia a Wuts y Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006, o P.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3a edición, Thieme, 2005.
Dependiendo de las condiciones, tales como reactivo protector y disolvente que van a usarse en esta etapa, puede obtenerse un compuesto en el que el grupo protector se introduce en la posición 1 de azabenzoimidazol, un compuesto en el que el grupo protector se introduce en la posición 3 de azabenzoimidazol, o una mezcla de los mismos, que puede usarse tal cual en la siguiente etapa.
El grupo protector P4 que va a introducirse y/o las condiciones de reacción en esta etapa deben seleccionarse de modo que el grupo protector no se desprotege en las condiciones para la desprotección de P3 en la siguiente etapa (tercera etapa). Los ejemplos de la combinación de tal P3 y P4 incluyen: P4 es 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), y P3 puede ser un grupo trifluoroacetilo o Bn.
Etapa 3
Esta etapa proporciona el compuesto [42] desprotegiendo P3 a partir del compuesto [41], y puede llevarse a cabo con referencia a Wuts y Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006, o P.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3a edición, Thieme, 2005.
Etapa 4
Esta etapa proporciona el compuesto [43] alquilando la amina del compuesto [42], y puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 3 de la producción del compuesto [3a].
Etapa 5
Esta etapa proporciona el compuesto [4d] desprotegiendo P4 a partir del compuesto [43], y puede llevarse a cabo con referencia a Wuts y Greene, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edición, John Wiley & Sons Inc., 2006, o P.J. Kocienski, “Protecting Groups”, 3a edición, Thieme, 2005.
Etapa 6
Esta etapa proporciona el compuesto [Id] hidrolizando el compuesto [4d], y puede prepararse de una manera similar a la descrita en la etapa 2 del procedimiento 1.
El procedimiento 2 también es aplicable a los compuestos [II], [III] y [IV] descritos a continuación.
Procedimiento 3: producción del compuesto [IIa] (en el que W es W-2)
en el que R1, R2, R3, R4, R, A, R31, R32, m, n, y U2 son tal como se definieron anteriormente. 2Ya es Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 o Y-15, y 2Y'a es Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14, o Y'-15.
Este procedimiento se refiere a la producción de un compuesto de fórmula [IIa] entre los de fórmula [1].
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [45] mediante ciclocondensación del compuesto [2] con el compuesto [44], que está comercialmente disponible o puede prepararse según un método conocido, y la etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 1 del procedimiento 1.
Etapa 2
Esta etapa proporciona el compuesto [46] hidrolizando el compuesto [45]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 2 del procedimiento 1.
Etapa 3
Esta etapa proporciona el compuesto [47] condensando el compuesto [46] o un derivado reactivo del mismo y el compuesto de amina [24] en presencia de un agente de condensación.
Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto [46] incluyen los habitualmente usados en reacciones de condensación de amida, tales como haluros de ácido (por ejemplo, cloruro de ácido, bromuro de ácido), anhidruros de ácido mixtos, imidazolidas, y amidas activas.
Las cantidades del agente de condensación y el compuesto de amina [24a] que van a usarse en esta etapa están preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 3 equivalentes molares con respecto al compuesto [46].
Los ejemplos del agente de condensación que va a usarse en esta etapa incluyen 1,1 '-carbonildiimidazol (denominado a continuación en el presente documento “CDI”), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (denominada a continuación en el presente documento “EDCI”), diisopropilcarbodiimida (denominada a continuación en el presente documento “DIC”), cianofosfonato de dietilo, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (denominado a continuación en el presente documento “HBTU”), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (denominado a continuación en el presente documento “HATU”) y similares.
En esta etapa, puede usarse una base según sea necesario. Los ejemplos de la base que puede usarse incluyen bases orgánicas tales como TEA, DIPEA, N,N-dimetilanilina y DBU.
La cantidad de tal base que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto [46].
En esta etapa, puede añadirse un aditivo, tal como 1-hidroxibenzotriazol (denominado a continuación en el presente documento “HOBt”), N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (denominado a continuación en el presente documento “HOAt”), según sea necesario.
Cuando se usa el aditivo en esta etapa, la cantidad de tal aditivo está preferiblemente dentro del intervalo de 0,1 a 3 equivalentes molares con respecto al compuesto [46].
El disolvente que va a usarse no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, t Hf y DME; amidas tales como DMF y DMA; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de -20°C a 150°C. Además, puede usarse un aparato de reacción de microondas según sea necesario.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,1 a 72 horas.
Etapa 4
Esta etapa proporciona el compuesto [IIa] hidrolizando el compuesto [47a]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 2 del procedimiento 1.
Cuando 2Y'a es Y'-4 o Y'-14 (forma nitrilo) en el compuesto [47a], el compuesto [IIa] en el que 2Ya es Y-4 o Y-14 (forma tetrazol), respectivamente, puede obtenerse de una manera similar a la descrita en la etapa 2' del procedimiento 1.
Además, puede hacerse reaccionar el compuesto [24d] con el compuesto [46] de la siguiente manera, de una manera similar a la descrita en la etapa 3 del procedimiento 3, para proporcionar el compuesto [IIb], que es un compuesto correspondiente al compuesto [Ib].
en el que R1, R2 R3, R4, R, R31, R32, R42, A, m, y n son tal como se definieron anteriormente. 2Y” es Y-13 o Y-16. Procedimiento 4: producción del compuesto [IIIa] (en el que W es W-1 y R21 es alquilo)
en el que R1, R2, R3, R4, R31, R32, R21, A, U2, m, y n son tal como se definieron anteriormente. 3Ya es Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-11, Y-12, Y-14 o Y-15, y 3Y'a es Y'-1, Y'-2, Y'-3, Y'-4, Y'-11, Y'-12, Y'-14, o Y'-15.
Este procedimiento se refiere a una producción de un compuesto de fórmula [Mía], que es un compuesto de fórmula [1] en la que R21 es alquilo.
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [49] mediante ciclocondensación del compuesto [2] con el compuesto [48], que está comercialmente disponible o puede prepararse según un método conocido. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 1 del procedimiento 1.
Etapa 2
Esta etapa proporciona el compuesto [50] mediante reacción de aminación reductora del compuesto [49] con el compuesto [24e] y puede llevarse a cabo según un método conocido como reacción de aminación reductora. En esta etapa, la formación de imina (primera etapa) y la reducción del resto imina (segunda etapa) pueden llevarse a cabo de manera secuencial. Además, la primera etapa y la segunda etapa pueden llevarse a cabo en un recipiente.
La primera etapa proporciona una forma imina haciendo reaccionar el compuesto [49] con el compuesto [24e]. La cantidad del compuesto [24e] que va a usarse en la primera etapa está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2,5 equivalentes molares con respecto al compuesto [49].
En la primera etapa, puede usarse un ácido o un ácido de Lewis apropiado según sea necesario. Los ejemplos del ácido que puede usarse en la reacción incluyen ácido acético, y los ejemplos del ácido de Lewis que puede usarse incluyen ortotitanato de tetraisopropilo.
La cantidad del ácido, cuando se usa en la primera etapa, está preferiblemente dentro del intervalo de 2 a 3 equivalentes molares con respecto al compuesto [49].
La cantidad del ácido de Lewis, cuando se usa en la primera etapa, está preferiblemente dentro del intervalo de 1,5 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [49].
El disolvente que va a usarse en la primera etapa no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF y DME; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano; y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción en la primera etapa puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0°C a 100°C.
El tiempo de reacción en la primera etapa puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,1 a 48 horas.
La segunda etapa es una reacción con un agente reductor para obtener el compuesto [50a].
Los ejemplos del agente reductor usado en la segunda etapa incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares.
La cantidad del agente reductor que va a usarse en la segunda etapa está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [49].
El disolvente que va a usarse en la segunda etapa no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF y DME; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano; y un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción en la segunda etapa puede variar dependiendo del material de partida y los reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0°C a 100°C.
El tiempo de reacción en la segunda etapa puede variar dependiendo del material de partida usado y la temperatura de reacción, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 1 a 24 horas.
Etapa 3
Esta etapa proporciona el compuesto [Mía] hidrolizando el compuesto [50a]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 2 del procedimiento 1.
Cuando 3Y'a es Y'-4 o Y'-14 (forma nitrilo) en el compuesto [50a], el compuesto [Illa] en el que 3Ya es Y-4 o Y-14 (forma tetrazol), respectivamente, puede obtenerse de una manera similar a la descrita en la etapa 2' del procedimiento 1.
Además, puede hacerse reaccionar el compuesto [46] con el compuesto [24f] de la siguiente manera, de una manera similar a la descrita en la etapa 2 del procedimiento 4, para proporcionar el compuesto [lllb], que es un compuesto correspondiente al compuesto [Ib].
en el que R1, R2, R3, R4, R31, R32, R42, A, m, y n son tal como se definieron anteriormente. 3Y” es Y-13 o Y - 16. Procedimiento 5:
Producción del compuesto [lllc] (en el que W es W-1 y R21 es un átomo de hidrógeno).
en el que R1, R2 Y, m, y n son tal como se definieron anterior Este procedimiento se refiere a la producción de un compuesto de fórmula [IIIc], que es un compuesto de fórmula [1] en la que R21 es un átomo de hidrógeno.
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto [51c] mediante reacción de aminación reductora del compuesto [48b] con el compuesto [24e]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 2 de procedimiento
4.
Etapa 2
Esta etapa proporciona el compuesto [50b] haciendo reaccionar el compuesto [51c] con el compuesto [2]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en etapa 1 de procedimiento 4.
Etapa 3
Esta etapa proporciona el compuesto [IIIc] hidrolizando el compuesto [50b]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 2 del procedimiento 1.
Además, puede hacerse reaccionar el compuesto [48b] con el compuesto [24f] de la siguiente manera, de una manera similar a la descrita en la etapa 1 del procedimiento 1, para conducir al compuesto [IIId], que es un compuesto correspondiente al compuesto [Ib].
en el que R1, R2, R3, R4, R31, R32, R42, A, 3Y”, m, y n son tal como se definieron anteriormente.
Procedimiento 6: producción del compuesto [IV] (en el que W es W-3)
en el que R1, R2, R3, R4, R31, R32, A, 4B, m, y n son tal como se definieron anteriormente. 4Ya es Y-1, Y-2 o Y- 3, y 4Y'a es Y'-1, Y'-2 o Y'-3.
Etapa 1
Esta etapa proporciona el compuesto de éter [54] mediante reacción de Mitsunobu entre el compuesto [52] y el compuesto [53] y puede llevarse a cabo según un método conocido.
Esta etapa se lleva a cabo habitualmente en un disolvente apropiado en presencia de un reactivo de éster de ácido azodicarboxílico y un reactivo de fosfina.
La cantidad del compuesto [53] que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 0,5 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto [52].
Los ejemplos del reactivo de azodicarboxilato que va a usarse incluyen azodicarboxilato de dietilo (denominado a continuación en el presente documento “DEAD”), azodicarboxilato de diisopropilo (denominado a continuación en el presente documento “DIAD”) y bis(2-metoxietil)azodicarboxilato (denominado a continuación en el presente documento “DMEAD”). Los ejemplos del reactivo de fosfina que va a usarse incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina.
La cantidad del reactivo de éster de ácido azodicarboxílico que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [52].
La cantidad del reactivo de fosfina que va a usarse está preferiblemente dentro del intervalo de 1 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto [52].
El disolvente que va a usarse no está limitado siempre que no participe en la reacción, y los ejemplos de tal disolvente incluyen hidrocarburos tales como tolueno y xileno; éteres tales como 1,4-dioxano, THF, y d ME; o un disolvente mixto de los mismos.
La temperatura de reacción en esta etapa puede variar dependiendo del material de partida y reactivos que van a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0°C a 100°C.
El tiempo de reacción puede variar dependiendo del material de partida y la temperatura de reacción que va a usarse, y de manera preferible está habitualmente dentro del intervalo de 0,5 a 24 horas.
En esta etapa, en lugar del compuesto [52], puede usarse como material de partida el compuesto [52'] en el que 4Y'a del compuesto [52] es un grupo protector P1 definido anteriormente. En ese caso, esta etapa proporciona el compuesto [54'] en el que 4Y'a del compuesto [54] está sustituido con un grupo protector P1. Puede procesarse el compuesto [54'] de una manera similar a la descrita en la etapa 2 y la etapa 3 para la producción del compuesto [3a] para obtener el compuesto [54].
Etapa 2
Esta etapa proporciona el compuesto [55] mediante ciclocondensación del compuesto [54] y el compuesto [2]. Esta etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 1 del procedimiento 1.
Etapa 3
Esta etapa proporciona el compuesto [IV] hidrolizando el compuesto [55], y la etapa puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la etapa 2 del procedimiento 1.
El almacenamiento y evacuación urinarios se regulan mediante la acción de la vejiga y la uretra. En el almacenamiento urinario, se mantiene la retención urinaria mediante la relajación del músculo liso de la vejiga (detrusor) y la contracción del esfínter uretral. Por otro lado, la evacuación se provoca por la contracción del músculo liso de la vejiga y la relajación del músculo liso uretral. Durante la evacuación, se libera acetilcolina a partir de las terminaciones nerviosas del nervio pélvico, que es el nervio parasimpático que gobierna la vejiga. La acetilcolina liberada se une al receptor M3 del músculo liso de la vejiga, mediante lo cual se contrae el músculo liso de la vejiga.
Por ejemplo, si se produce un trastorno de almacenamiento de orina debido a una vejiga hiperactiva o similar, no puede retenerse orina para el almacenamiento de orina. Además, si se produce una disfunción de la evacuación debido, por ejemplo, a vejiga hipoactiva, no puede excretarse orina de manera suficiente durante la micción. Además, puede encontrarse orina residual tras la micción en la disfunción de la evacuación. El aumento de la orina residual puede conducir a síntomas tales como micción frecuente. Por tanto, la disfunción del almacenamiento y evacuación urinarios puede desarrollarse conjuntamente (véase Current Urology Report, 2016, 17:17).
El compuesto de la invención puede usarse para la prevención o el tratamiento de enfermedades que implican al receptor M3, en particular, enfermedades de vejiga/uretrales que implican la contracción de la vejiga, enfermedades del sistema digestivo que implican la contracción gastrointestinal, enfermedades orales que implican la salivación, enfermedades oculares que implican la secreción de lágrimas y contracción de la pupila. El compuesto de la invención es particularmente útil para la prevención o el tratamiento de trastornos de evacuación y/o almacenamiento en enfermedades de vejiga/uretrales, glaucoma en enfermedades oculares, y diabetes. Tal como se usa en el presente documento, diabetes se refiere a diabetes en la que se reduce la capacidad de secreción de insulina que implica al receptor M3 (véase Cell Metabolism, 2006, vol. 3, pág. 449-461).
Los ejemplos de trastornos de evacuación y/o almacenamiento para los que la prevención o el tratamiento con los compuestos de la invención son particularmente útiles incluyen trastornos de evacuación y/o almacenamiento en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogénica, fallo de relajación uretral, disinergia de detrusor-esfínter uretral externo, vejiga hiperactiva, micción frecuente, nicturia, incontinencia urinaria, hiperplasia prostética benigna, cistitis intersticial, prostatitis crónica y urolitiasis.
El compuesto de la invención es particularmente útil para la prevención o el tratamiento de trastornos de evacuación y/o almacenamiento en vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontréctil, hipoactividad del detrusor, hipertrofia prostética benigna y vejiga neurogénica. Por ejemplo, en vejiga hipoactiva, se produce disfunción de la evacuación debido a una reducción de la fuerza contráctil del detrusor de la vejiga durante la micción, y el compuesto de la invención puede mejorar la fuerza contráctil del detrusor de la vejiga durante la micción para fomentar el vaciado de la vejiga.
El compuesto de la presente invención es particularmente útil para la prevención o el tratamiento de vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontréctil e hipoactividad del detrusor debido a una causa específica. Las causas específicas incluyen enfermedades neurológicas (atrofia multisistémica, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión de médula espinal, hernia de disco lumbar, etc.), diabetes, cirugía pélvica, hipertrofia de próstata y envejecimiento.
La acetilcolina contrae el músculo ciliar a través del receptor M3 del músculo ciliar del ojo. Mediante la contracción del músculo ciliar, se abre el canal de Schlemm, y el humor acuoso fluye hacia fuera a través del canal de Schlemm, de ese modo disminuye la presión intraocular. Los ejemplos de glaucoma para los que la prevención o el tratamiento con el compuesto de la presente invención es particularmente útil incluyen glaucoma de ángulo abierto primario, glaucoma de tensión normal y glaucoma de éngulo cerrado primario.
Cuando se administra el compuesto de la presente invención como producto farmacéutico, el compuesto de la presente invención se administra a un mamífero, incluyendo un ser humano, tal cual o como composición farmacéutica que contiene el compuesto en una cantidad, tal como del 0,001 % al 99,5 %, preferiblemente del 0,1 % al 90 %, en un portador inerte y no tóxico farmacéuticamente aceptable.
El portador puede ser uno o més de diluyentes, cargas y otros excipientes sólidos, semisólidos o líquidos. La composición farmacéutica según la presente invención se administra preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. La composición farmacéutica puede administrarse mediante vía intratisular, oral, intravenosa, tópica (transdérmica, colirio, intraperitoneal, intratorécica, etc.) o rectal. Evidentemente, la composición se administra en una forma de dosificación adecuada para el modo de administración.
La dosis como producto farmacéutico se ajusta preferiblemente teniendo en cuenta condiciones tales como edad, peso, tipo y gravedad de la enfermedad del paciente, vía de administración, tipo del compuesto de la invención, si es una sal o no, y el tipo de la sal. En general, la cantidad eficaz del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para un adulto, en el caso de administración oral, esté preferiblemente dentro de un intervalo de 0,01 mg a 5 g/día, preferiblemente de 1 mg a 500 mg/día. En algunos casos, una cantidad més pequeña puede ser suficiente o puede requerirse una cantidad més grande. Habitualmente, la dosificación puede administrarse una vez al día o puede dividirse y administrarse varias veces al día o, en el caso de administración intravenosa, la dosificación puede administrarse répidamente o de manera sostenida dentro del plazo de 24 horas.
Uno o més étomos de hidrógeno, carbono y/u otros étomos en el compuesto de la invención pueden sustituirse por un isótopo de los mismos. Los ejemplos de tales isótopos incluyen 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 123| y 36c i, es decir, hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro. El compuesto sustituido con tal isótopo puede ser útil como producto farmacéutico e incluye todos los compuestos radiomarcados del compuesto de la invención.
La presente invención se describe en més detalle con referencia, pero sin limitarse, a los siguientes ejemplos comparativos, ejemplos y ejemplos de prueba.
Las siguientes abreviaturas se usan en los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia y tablas.
REx: ejemplo de referencia
PREx: ejemplo de referencia al que se hace referencia
Ex: n.° de ejemplo
PEx: ejemplo al que se hace referencia
TFA: écido trifluoroacético
Pt-C: platino-carbono
Pd-C: paladio-carbono
Pd<2>(dba)<3>^CHCl<3>: aducto de tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)b¡spalad¡o^cloroformo
Pd<2>(dba)<3>: tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)b¡spalad¡o
Pd(dppf)Cl<2>^CH<2>Cl<2>: aducto de [1,1-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]-d¡cloropalad¡o (II)^d¡clorometano Pd(OAc)<2>: acetato de palad¡o (II)
dppf: 1,1 '-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno
XPhos: 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡lb¡femlo
RuPhos: 2-d¡c¡dohex¡lfosf¡no-2',6'-d¡¡soprop¡lb¡fen¡lo
PPh<3>: tr¡fen¡lfosf¡na
Boc: terc-butox¡carbon¡lo
Bn: benc¡lo
Ts: 4-toluenosulfon¡lo
SEM: 2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡met¡lo
DAST: tr¡fluoruro de (d¡et¡lam¡no)azufre
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o
DEAD: azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo
DMF: d¡met¡lformam¡da
DMSO: d¡met¡lsulfóx¡do
DIPEA: N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na
TEA: tr¡et¡lam¡na
DBU: 1,8-d¡azab¡c¡clo[5.4.0]-7-undeceno
CDCl<3>: deuterocloroformo
DMSO-d6: deuterod¡met¡lsulfóx¡do
CCF: cromatografía de capa f¡na
EM: espectrometría de masas
CL-EM: cromatografía de líqu¡dos de alta resoludón-espectrometría de masas
ESI: ¡ornzadón por electropulver¡zac¡ón
M: concentrac¡ón molar (mol/l)
Se real¡zó la EM usando CL-EM. Se usó ESI como método para la ¡on¡zac¡ón. Los valores observados de la espectrometría de masas se expresan como m/z.
Las cond¡c¡ones para CL-EM fueron las s¡gu¡entes:
Instrumento: s¡stema ACQUITY UPLC MS/PDA (Waters)
Espectrometría de masas: detector Waters 3100 MS
Detector por red de fotod¡odos: detector ACQUITY PDA (long¡tud de onda de detecc¡ón de UV: 210-400 nm) Columna: Acqu¡ty BEH C18, 1,7 |im, 2,1x50 mm
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min
Temperatura de columna: 40°C
Disolvente;
A: ácido fórmico al 0,1 %/H<2>O (v/v; lo mismo a continuación en el presente documento)
B: ácido fórmico al 0,1 %/acetonitrilo
Se obtuvieron espectros de 1H-RMN usando un espectrómetro de resonancia magnética nuclear JNM-ECS400 (JEOL RESONANCE Ltd.). Los picos observados se muestran como valores de desplazamiento químico 8 (ppm) (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, s.a. = singlete ancho, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes).
En el experimento usando microondas, se usó un dispositivo Initiator 60 (Biotage), que puede alcanzar una temperatura de 40-250°C y una presión de hasta 20 bar.
Los compuestos descritos en el presente documento se nombraron usando el software nomenclatura ACD/NAME® (Advanced Chemistry Development Inc.) según las reglas de nomenclatura de la IUPAC, o ChemBioDraw (versión 14.0, Cambridge Soft) o se nombraron según la nomenclatura de la IUPAC.
En un nombre de un compuesto, los descriptores “r” y “s” (en minúsculas) se refieren a la estereoquímica de un átomo de carbono pseudoasimétrico según las reglas de la IUPAC.
Ejemplo de referencia 1: clorhidrato de N-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}etanamina
[Etapa 1] Preparación de {[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo
Se disolvió 1-(metoximetil)ciclopentano-1-carbonitrilo (33 g) en etanol (250 ml). Tras desgasificar, a la disolución con agitación se le añadieron cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 65 ml) y óxido de platino (IV) (0,27 g) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días bajo atmósfera de hidrógeno (0,45 MPa). Tras separar los compuestos insolubles por filtración, se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en metanol. A la disolución con agitación se le añadieron cloruro de níquel (II) hexahidratado (5,65 g) y dicarbonato de di-terc-butilo (68 g) a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (63 g) en porciones a lo largo de 30 minutos a la disolución con agitación con enfriamiento con hielo, y después se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se separaron los compuestos insolubles por filtración. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y bicarbonato de sodio ac. saturado, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (40 g).
[Etapa 2] Preparación de etil{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo
Se disolvió {[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo (2,0 g) obtenido en la etapa 1 en DMF (20 ml). A la disolución con agitación se le añadió hidruro de sodio al 60 % (0,99 g), y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadió yoduro de etilo (2,0 ml) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,1 g).
[Etapa 3] Preparación de clorhidrato de N-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}etanamina
Se agitó una disolución de etil{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo (2,09 g) obtenido en la etapa 2 en acetato de etilo (8 ml) a temperatura ambiente, y se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 5,8 ml) a la disolución, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se suspendió el residuo en hexano (30 ml), y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se lavó el sólido recogido con hexano y se secó para proporcionar el compuesto del título (1,45 g).
Ejemplo de referencia 2: clorhidrato de 1-{1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentil}-N-metilmetanamina
[Etapa 1] Preparación de 1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentano-1-carbonitrilo
A una disolución con agitación de 1-(hidroximetil)cidopentano-1-carbonitrilo (1,0 g) en DMF (40 ml) se le añadió hidruro de sodio al 60 % (697 mg) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (2,2 g), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Tras monitorizar el consumo del material de partida sobre CCF, se añadieron cloruro de amonio ac. saturado y acetato de etilo a la mezcla de reacción, y después se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,3 g).
[Etapa 2] Preparación de clorhidrato de 1-{1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentil}metanamina
Se desgasificó una disolución de 1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentano-1-carbonitrilo obtenido en la etapa 1 (1,3 g) en etanol (24 ml). A la disolución con agitación se le añadieron cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 3,5 ml) y óxido de platino (IV) (32 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días bajo atmósfera de hidrógeno (0,45 MPa). Tras separar los compuestos insolubles por filtración, se eliminó el disolvente a presión reducida. Se secó el residuo para proporcionar el compuesto del título (1,4 g).
[Etapa 3] Preparación de ({1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentil}metil)metilcarbamato de terc-butilo
A una disolución con agitación de clorhidrato de 1-{1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentil}metanamina obtenido en la etapa 2 (1,4 g) en diclorometano (13 ml) se le añadieron trietilamina (1,9 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,6 g) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y acetato de etilo, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en DMF (13 ml). A la disolución con agitación se le añadió hidruro de sodio al 60 % (0,41 g) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción sobre hielo, y se añadió yoduro de metilo (0,58 ml) gota a gota. Tras la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió cloruro de amonio ac. saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,87 g).
[Etapa 4] Preparación de clorhidrato de 1-{1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentil}-N-metilmetanamina
Se agitó una disolución de ({1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentil}metil)metilcarbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 (1,87 g) en acetato de etilo (6,2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de hidrógeno (disolución 4 M en acetato de etilo, 7,8 ml) a la disolución, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,45 g).
Ejemplo de referencia 3: clorhidrato de 1-[1-(butoximetil)ciclopentil]-N-metilmetanamina
[Etapa 1] Preparación de 1-(butoximetil)ciclopentano-1-carbonitrilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 2, etapa 1, usando 1-yodobutano en lugar de 1-bromo-2-metoxietano.
[Etapa 2] Preparación de {[1-(butoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo
A una disolución con agitación de 1-(butoximetil)ciclopentano-1-carbonitrilo obtenido en la etapa 1 (0,19 g) en metanol (2,6 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,46 g) y cloruro de níquel (II) hexahidratado (0,25 g) a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (0,28 g) en porciones a la misma con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio ac. saturado y acetato de etilo, y después se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio ac. saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,24 g).
[Etapa 3] Preparación de {[1-(butoximetil)ciclopentil]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió {[1-(butoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 (0,24 g) en DMF (1,7 ml). Se añadió hidruro de sodio al 60 % (48 mg) a la disolución con agitación con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción sobre un baño de hielo, y se añadió yoduro de metilo (0,078 ml) gota a gota. Tras la adición, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo-hexano (1:1). Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (59 mg).
[Etapa 4] Preparación de clorhidrato de 1-[1-(butoximetil)ciclopentil]-N-metilmetanamina
Se obtuvo el compuesto del título (47 mg) tal como se describió en el ejemplo de referencia 1, etapa 3, usando {[1-(butoximetil)ciclopentil]metil}metilcarbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 en lugar de etil{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo.
Ejemplo de referencia 4: clorhidrato de 1-[1-(etoximetil)ciclopentil]-N-metilmetanamina
[Etapa 1] Preparación de 1-(etoximetil)ciclopentano-1-carbonitrilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 2, etapa 1, usando yoduro de etilo en lugar de 1-bromo-2-metoxietano.
[Etapa 2] Preparación de {[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}metilcarbamato de terc-butilo
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (11,4 g) en THF (800 ml), y se añadió una disolución de 1-(etoximetil)ciclopentano-1-carbonitrilo (46,0 g) obtenido en la etapa 1 en THF (200 ml) gota a gota a la suspensión con enfriamiento con hielo. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción sobre un baño de hielo, y se añadieron agua (11,4 ml), hidróxido de sodio ac. al 15% (11,4 ml) y agua (34,2 ml) gota a gota de manera secuencial. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separaron los compuestos insolubles por filtración a través de Celite y se lavaron con THF (220 ml) tres veces. Se agitó el filtrado a temperatura ambiente, y se añadieron trietilamina (46,0 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (72,1 g). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas, y después se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en DMF (600 ml). A la disolución con agitación se le añadió hidruro de sodio al 60 % (14,4 g) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción sobre un baño de hielo, y se añadió yoduro de metilo (22,5 ml) gota a gota. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió la mezcla de reacción sobre un baño de hielo, se diluyó con agua, y después se extrajo con acetato de etilo-hexano (1:2). Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (71,2 g).
[Etapa 3] Preparación de clorhidrato de 1-[1-(etoximetil)ciclopentil]-N-metilmetanamina
Se obtuvo el compuesto del título (50,3 g) tal como se describió en el ejemplo de referencia 1, etapa 3, usando {[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}metilcarbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 en lugar de etil{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo.
Ejemplo de referencia 5: clorhidrato de 1-[1-(metoximetil)ciclopentil]-N-metilmetanamina
[Etapa 1] Preparación de {[1-(hidroximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo
A una disolución con agitación de [1-(aminometil)ciclopentil]metanol (50,7 g) en THF (304 ml) se le añadió trietilamina (60,2 ml) con enfriamiento con hielo. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (94,2 g) en THF (101 ml) gota a gota a esta disolución. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo-hexano (1:9) (700 ml), y se agitó el extracto a temperatura ambiente durante 3 horas. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se lavaron con hexano, y se secaron para proporcionar el compuesto del título (49,2 g). Para el filtrado, se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15,9 g).
[Etapa 2] Preparación de {[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}metilcarbamato de terc-butilo
A una disolución con agitación de {[1-(hidroximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo (58 g) obtenido en la etapa 1 en DMF (505 ml) se le añadió yoduro de metilo (47 ml) a temperatura ambiente. Después se añadió hidruro de sodio al 60 % (30 g) en porciones con enfriamiento con hielo. Tras agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos con enfriamiento con hielo, se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua (800 ml) gota a gota a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo.
Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (68 g).
[Etapa 3] Preparación de clorhidrato de 1-[1-(metoximetil)ciclopentil]-N-metilmetanamina
Se obtuvo el compuesto del título (52 g) tal como se describió en el ejemplo de referencia 1, etapa 3, usando {[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}metilcarbamato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 en lugar de etil{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}carbamato de terc-butilo.
Ejemplo de referencia 6: 4-cloro-6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]piridin-2-amina
A una mezcla de ácido [3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]borónico (0,6 g), 4,6-dicloropiridin-2-amina (0,45 g), y carbonato de potasio (1,2 g) se le añadieron 1,4-dioxano (9,6 ml) y agua (2,4 ml). Tras desgasificar, a la disolución con agitación se le añadió Pd(dppf)Cl<2>'CH<2>Cl<2>(118 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,5 g).
Ejemplo de referencia 7: 4-cloro-6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-nitropiridin-2-amina
Con enfriamiento con hielo, se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,5 ml) a 4-cloro-6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]piridin-2-amina (0,5 g), y después se añadió nitrato de potasio (165 mg) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos con enfriamiento con hielo y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo. Tras la adición de hidróxido de sodio ac. 4 M (25 ml), se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,35 g).
Ejemplo de referencia 8: 6-cloro-N4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-N4-metil-3-nitropiridin-2,4-diamina
Se agitó una mezcla de 4,6-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (6,3 g), clorhidrato de 3-metoxi-N,2,2-trimetilpropan-1-amina (6,6 g), DIPEA (16 ml) y 2-propanol (100 ml) a 60°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla, y se recogió el precipitado resultante mediante filtración. Se lavó el precipitado recogido con 2-propanol y agua de manera secuencial y se secó para proporcionar el compuesto del título (8,0 g).
Ejemplo de referencia 9: 6'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}-N4-metil-5-nitro-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,6-diamina
Se desgasificó una mezcla de 6-cloro-N4-{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}-N4-metil-3-nitropiridin-2,4-diamina (2,5 g), 2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridina (2,7 g), carbonato de potasio (3,0 g), 1,4-dioxano (29 ml) y agua (11 ml), y se añadió Pd(dppf)C^CH<2>Cl<2>(0,24 g) a la mezcla con agitación a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción a 95°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,5 g).
Ejemplo de referencia 10: 2'-etoxi-N4-{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina
Se desgasificó una mezcla de 6-cloro-N4-{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-3-nitropiridin-2,4-diamina (0,70 g), 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina (0,78 g), carbonato de potasio (0,85 g), Pd(dppf)Cl<2>^CH<2>Cl<2>(67 mg), 1,4-dioxano (8,2 ml) y agua (3,1 ml) y se agitó a 90°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 2'-etoxi-N4-{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5-nitro-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,6-diamina. Se mezcló este compuesto con 2-propanol (6,8 ml), agua (3,4 ml), cloruro de amonio (0,33 g) y polvo de cinc (0,67 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron los compuestos insolubles por filtración usando Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,83 g).
Ejemplo de referencia 11: 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-({1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentil}metil)-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina
A una mezcla con agitación de 4-doro-6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-nitropiridin-2-amina (100 mg), clorhidrato de 1-{1-[(2-metoxietoxi)metil]cidopentil}-N-metilmetanamina (78 mg) y 2-propanol (1 ml) se le añadió DIPEA (0,16 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a 90°C durante 2 horas. Se añadieron hierro reducido (polvo, 50 mg), cloruro de amonio (48 mg) y agua (0,5 ml) a la mezcla, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron los compuestos insolubles por filtración usando Celite, y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (126 mg).
Ejemplo de referencia 12: 2'-etoxi-N4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina
A una mezcla de 2'-etoxi-N4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metil-5-nitro-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,6-diamina (684 mg), 2-propanol (7,5 ml) y agua (2,5 ml) se le añadieron cloruro de amonio (234 mg) y hierro reducido (polvo, 244 mg), y se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. Se separaron los compuestos insolubles por filtración usando Celite, y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (570 mg).
Ejemplo de referencia 13: 6'-ciclopropil-N4-{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina
A una mezcla con agitación de 6'-ciclopropil-N4-{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5-nitro-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,6-diamina (5,8 g), cloruro de amonio (1,9 g), 2-propanol (39 ml) y agua (20 ml) se le añadió polvo de cinc (3,9 g) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo. Se separaron los compuestos insolubles por filtración usando Celite. Tras concentrarse el filtrado a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,3 g).
Ejemplo de referencia 14: [4-(4-formilfenil)piperazin-1-il]acetato de etilo
A una disolución con agitación de (4-fenilpiperazin-1-il)acetato de etilo (1,1 g) en DMF (10 ml) se le añadió oxicloruro fosforoso (1,3 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción en un baño de aceite a 100°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se añadió bicarbonato de sodio ac. saturado a la misma, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,1 g).
Ejemplo de referencia 15: 3-[(3R)-4-(4-formilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
[Etapa 1] Preparación de 3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
A una mezcla con agitación de diclorhidrato de (2R)-2-metil-1-fenilpiperazina (1,5 g), bicarbonato de sodio (1,8 g) y etanol (30 ml) se le añadió 3-bromopropanoato de etilo (0,92 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron los compuestos insolubles por filtración usando Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,52 g).
[Etapa 2] Preparación de 3-[(3R)-4-(4-formilfenil)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título (1,35 g) tal como se describió en el ejemplo de referencia 14, usando 3-[(3R)-3-metil-4-fenilpiperazin-1-il]propanoato de etilo obtenido en la etapa 1 en lugar de (4-fenilpiperazin-1-il)acetato de etilo.
Ejemplo de referencia 16: {4-[(4-formilfenil)metil]piperazin-1-il}acetato de etilo
A una mezcla con agitación de tereftalaldehído (467 mg), (piperazin-1-il)acetato de etilo (300 mg) y diclorometano (10 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (517 mg) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo. Después se añadió bicarbonato de sodio ac. saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución s a lin a s a tu ra d a , se s e c ó s o b re s u lfa to d e s o d io a n h id ro , y d e s p u é s se e lim in ó e l d is o lv e n te a p re s ió n re d u c id a . S e p u r if ic ó e l re s id u o m e d ia n te c ro m a to g ra f ía e n c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (236 m g).
Ejemplo de referencia 17: {1-[(4-formilfenil)metil]piperidin-4-il}acetato de metilo
Se agitó una mezcla de tereftalaldehído (416 mg), clorhidrato de (piperidin-4-il)acetato de metilo (300 mg), diclorometano (10 ml) y DIPEA (0,268 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución con agitación se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (460 mg) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo. Después se añadió bicarbonato de sodio ac. saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (196 mg).
Ejemplo de referencia 18: 3-[4-(5-formilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]propanoato de etilo
[Etapa 1] Preparación de 4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de 2-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)piridina (1,0 g) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexano, 3,0 ml) a -78°C bajo atmósfera de argón, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g) en THF (5 ml) gota a gota, y se agitó la mezcla de reacción con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y cloruro de amonio ac. saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,77 g).
[Etapa 2] Preparación de 3-[4-(5-formilpiridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]propanoato de etilo
Se mezcló 4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg) obtenido en la etapa 1 con THF (2 ml) y ácido clorhídrico 4 M (2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se agitó adicionalmente a 60°C durante 8 horas. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, se mezcló el residuo con acetonitrilo (4 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla con agitación se le añadieron DIPEA (0,494 ml) y 3-bromopropanoato de etilo (0,146 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (107 mg).
Ejemplo de referencia 19: 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de 5-bromo-2-(1,3-dioxoran-2-il)piridina (1,0 g) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1 M en THF, 4,8 ml) a -45°C bajo atmósfera de argón. Se calentó la mezcla de reacción hasta 0°C y se agitó durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -45°C, y se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g) en THF (5 ml) a la misma. Se agitó la mezcla de reacción con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,3 g).
Ejemplo de referencia 20: [4-(6-formilpiridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acetato de etilo
Se mezcló 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg) con THF (1,5 ml) y ácido clorhídrico 4 M (1,5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, se mezcló el residuo con diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla con agitación se le añadieron DIPEA (0,30 ml) y acetato de bromoetilo (0,038 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (45 mg).
Ejemplo de referencia 21: 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]-4-fluoropiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió DAST (0,0834 ml) gota a gota en un baño de agua con hielo, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió bicarbonato de sodio ac. saturado a la mezcla de reacción, y se diluyó la mezcla con agua y acetato de etilo y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a p re s ió n re d u c id a . S e p u r if ic ó e l re s id u o m e d ia n te c ro m a to g ra f ía en c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (120 m g).
Ejemplo de referencia 22: 3-[4-fluoro-4-(6-formilpiridin-3-il)piperidin-1-il]propanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título (42 mg) tal como se describió en el ejemplo de referencia 18, etapa 2, usando 4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]-4-fluoropiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo en lugar de 4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-il]-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo de referencia 23: 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
[Etapa 1] Preparación de (3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitó una mezcla de 5-cloropirazin-2-carbaldehído (350 mg), (3R)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (541 mg), DIPEA (1,28 ml) y THF (4,9 ml) a 70°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (755 mg).
[Etapa 2] Preparación de 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
Se disolvió (3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (816 mg) en acetato de etilo (5,3 ml). A la disolución con agitación se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 5,3 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, se mezcló el residuo con acetonitrilo (5 ml). A la mezcla con agitación se le añadieron DIPEA (2,31 ml) y 3-bromopropanoato de etilo (0,442 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (676 mg).
Ejemplo de referencia 24: [4-(4-formilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]acetato de etilo
[Etapa 1] Preparación de 4-[4-(1,3-dioxoran-2-il)fenil]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación de 2-(4-bromofenil)-1,3-dioxorano (1,0 g) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota nbutil-litio (1,6 M en hexano, 3,0 ml) a -78°C, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g) en THF (5 ml) gota a gota a la misma, y se agitó la mezcla de reacción con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,5 g).
[Etapa 2] Preparación de [4-(4-formilfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]acetato de etilo
Se mezcló 4-[4-(1,3-dioxoran-2-il)fenil]-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg) obtenido en la etapa 1 con 1,4-dioxano (2 ml) y cloruro de hidrógeno (disolución 4 M en acetato de etilo, 2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, se mezcló el residuo con diclorometano (2 ml). A la mezcla con agitación se le añadieron DIPEA (0,297 ml) y acetato de bromoetilo (0,038 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 6 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (72 mg).
Ejemplo de referencia 25: [4-(4-formilfenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo
A una mezcla de (4-hidroxipiperidin-1-il)acetato de etilo (100 mg), 4-hidroxibenzaldehído (130 mg) y THF (2,67 ml) se le añadieron PPh<3>(210 mg) y DEAD (0,36 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 4 horas durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado y solución salina saturada de manera secuencial, y después se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (246 mg).
Ejemplo de referencia 26: 3-[4-(4-formilfenoxi)piperidin-1-il]propanoato de etilo
A una mezcla con agitación de clorhidrato de 4-[(piperidin-4-il)oxi]benzaldehído (200 mg) y acetonitrilo (2,1 ml) se le añadieron DIPEA (0,716 ml) y 3-bromopropanoato de etilo (0,137 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a p re s ió n re d u c id a , y se p u r if ic ó e l re s id u o m e d ia n te c ro m a to g ra fía en c o lu m n a d e g e l d e s í l ic e p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to d e l t í tu lo (158 m g).
Ejemplo de referencia 27: [4-(3-cloro-4-formilfenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo
[Etapa 1] Preparación de 4-(3-cloro-4-formilfenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla con agitación de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg), 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (171 mg) y THF (5 ml) se le añadió PPh<3>(391 mg) a temperatura ambiente. Se añadió DEAD (0,68 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción con calentamiento hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado y solución salina saturada de manera secuencial, y después se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (105 mg).
[Etapa 2] Clorhidrato de 2-cloro-4-[(piperidin-4-il)oxi]benzaldehído
A una disolución con agitación de 4-(3-cloro-4-formilfenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (105 mg) obtenido en la etapa 1 en acetato de etilo (1,5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 0,231 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió metanol (0,77 ml) a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y adicionalmente a 40°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Después se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 0,231 ml), y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se secó para proporcionar el compuesto del título (85 mg).
[Etapa 3] Preparación de [4-(3-cloro-4-formilfenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo
A una mezcla con agitación de clorhidrato de 2-cloro-4-[(piperidin-4-il)oxi]benzaldehído (85 mg) obtenido en la etapa 2 y acetonitrilo (2 ml) se le añadieron DIPEA (0,27 ml) y acetato de bromoetilo (0,045 ml), y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 6 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (77 mg).
Ejemplo de referencia 28: 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-formilfenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propanoato de etilo
[Etapa 1] Preparación de (1R,3r,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla con agitación de (1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (1,0 g), diclorometano (30 ml) y trietilamina (2,2 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,1 g) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con ácido cítrico ac. saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió hexano al residuo, y se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con hexano y se secó para proporcionar el compuesto del título (1,6 g).
[Etapa 2] Preparación de (1R,3s,5S)-3-(4-formilfenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 27, etapa 1, usando (1R,3r,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 en lugar de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo.
[Etapa 3] Preparación de 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-formilfenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propanoato de etilo
A una mezcla con agitación de (1R,3s,5S)-3-(4-formilfenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (0,774 g) obtenido en la etapa 2 y metanol (5 ml) se la añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 2,92 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura. Tras monitorizar que se completó la reacción mediante CCF, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se diluyó el residuo con acetonitrilo (3 ml). A la disolución con agitación se le añadieron DIPEA (1,05 ml) y 3-bromopropanoato de etilo (0,186 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,353 g)
Ejemplo de referencia 29: {[(1R,3r,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo
[Etapa 1] Preparación de (1R,3r,5S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de (1R,3r,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (790 mg) en diclorometano (8,7 ml) se le añadieron dímero de acetato de rodio (II) (23 mg) y acetato de diazoetilo (1,46 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de diazoetilo (0,731 ml) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada de manera secuencial, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,08 g).
[Etapa 2] Preparación de clorhidrato de {[(1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo
Se mezcló (1R,3r,5S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (1,08 g) obtenido en la etapa 1 con etanol (5 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 2,6 ml) a la disolución, y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadió hexano a la misma. Se recogió el sólido resultante mediante filtración, se lavó con hexano y después se secó para proporcionar el compuesto del título (0,567 g).
[Etapa 3] Preparación de {[(1R,3r,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo
Se agitó una mezcla de clorhidrato de {[(1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo (0,281 g) obtenido en la etapa 2, 5-cloropirazin-2-carbaldehído (0,150 g), DIPEA (0,728 ml) y THF (2,1 ml) a 70°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió cloruro de amonio ac. saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,258 g).
Ejemplo de referencia 30: {[(1R,3s,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo
[Etapa 1] Preparación de (1R,3s,5S)-3-[(4-nitrobenzoil)oxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de (1R,3r,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (0,790 g) en THF (10 ml) se le añadieron ácido 4-nitrobenzoico (0,871 g) y PPh<3>(1,37 g), y se añadió adicionalmente DEAD (al 40 % en tolueno, 2,05 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Después se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado y solución salina saturada de manera secuencial, y después se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,05 g).
[Etapa 2] Preparación de (1R,3s,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (1R,3s,5S)-3-[(4-nitrobenzoil)oxi]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (1,05 g) obtenido en la etapa 1, THF (6 ml) y agua (2 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (0,176 g), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio ac. saturado, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0,660 g).
[Etapa 3] Preparación de (1R,3s,5S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 1, usando (1R,3s,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 2 en lugar de (1R,3r,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo.
[Etapa 4] Preparación de clorhidrato de {[(1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 2, usando (1R,3s,5S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 3 en lugar de (1R,3r,5S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo.
[Etapa 5] Preparación de {[(1R,3s,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 3, usando clorhidrato de {[(1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo obtenido en la etapa 4 en lugar de clorhidrato de {[(1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo.
Ejemplo de referencia 31: 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
[Etapa 1] Preparación de 4-(3-etoxi-3-oxopropil)-3,3-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitó una mezcla de 3,3-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg), etanol (1,17 ml) y acrilato de etilo (0,684 ml) a 90°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (650 mg).
[Etapa 2] Preparación de diclorhidrato de 3-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)propanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 2, usando 4-(3-etoxi-3-oxopropil)-3,3-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 en lugar de (1R,3r,5S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo.
[Etapa 3] Preparación de 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título (564 mg) tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 3, usando diclorhidrato de 3-(2,2-dimetilpiperazin-1-il)propanoato de etilo obtenido en la etapa 2 en lugar de clorhidrato de {[(1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo.
Ejemplo de referencia 32: 3-[4-(6-formilpiridin-3-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo
[Etapa 1] Preparación de 3-{4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]piperazin-1-il}propanoato de etilo
Se desgasificó una mezcla de 5-bromo-2-(1,3-dioxoran-2-il)piridina (1 g), 3-(piperazin-1-il)propanoato de etilo (1,62 g), Pd<2>(dba<)3>(0,199 g), XPhos (0,414 g), carbonato de cesio (4,25 g) y 1,4-dioxano (20 ml) y se agitó a 100°C durante la noche bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron los compuestos insolubles por filtración usando Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,53 g).
[Etapa 2] Preparación de 3-[4-(6-formilpiridin-3-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de 3-{4-[6-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-3-il]piperazin-1-il}propanoato de etilo (1,20 g) obtenido en la etapa 1, ácido p-toluenosulfónico (1,36 g), acetona (15 ml) y agua (5 ml) a 60°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se añadió bicarbonato de sodio ac. saturado, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,734 g).
Ejemplo de referencia 33: 3-[(3R)-4-(5-formilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
[Etapa 1] Preparación de (3R)-4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-il]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se desgasificó una mezcla de 2-bromo-5-(1,3-dioxoran-2-il)piridina (100 mg), (3R)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (95,8 mg), RuPhos (40,6 mg), Pd(OAc<)2>(9,76 mg), terc-butóxido de sodio (62,7 mg) y 1,4-dioxano (2,2 ml) y se agitó a 120°C durante 2 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y solución salina saturada, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (72,6 mg).
[Etapa 2] Preparación de 3-[(3R)-4-(5-formilpiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
Se mezcló (3R)-4-[5-(1,3-dioxoran-2-il)piridin-2-il]-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (72 mg) obtenido en la etapa 1 con acetona (1 ml) y ácido clorhídrico 4 M (1 ml), y se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con acetonitrilo (1 ml). A la disolución con agitación se le añadieron DIPEA (0,18 ml) y 3-bromopropanoato de etilo (0,053 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (42 mg).
Ejemplo de referencia 34: 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 5-cloropirazin-2-carbaldehído (0,49 g), piperidin-4-carboxilato de etilo (0,54 g), DMSO (10 ml) y bicarbonato de sodio (1,4 g) a 70°C durante 17 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se enfrió con hielo. Se diluyó la mezcla con agua, ácido clorhídrico 2 M (6 ml) y acetato de etilo, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,79 g).
Ejemplo de referencia 35: 2,2-difluoro-3-{[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]amino}propanoato de etilo [Etapa 1] Preparación de 4-[(3-etoxi-2,2-difluoro-3-oxopropil)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitó una mezcla de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (210 mg), clorhidrato de 3-amino-2,2-difluoropropanoato de etilo (100 mg), diclorometano (3 ml), y ácido acético (0,091 ml) a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (224 mg) a la misma, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante tres días. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, y se añadió bicarbonato de sodio ac. saturado a la mezcla. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (176 mg).
[Etapa 2] Preparación de diclorhidrato de 2,2-difluoro-3-[(piperidin-4-il)amino]propanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 2, usando 4-[(3-etoxi-2,2-difluoro-3-oxopropil)amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 en lugar de (1R,3r,5S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo.
[Etapa 3] Preparación de 2,2-difluoro-3-{[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]amino}propanoato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título (91 mg) tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 3, usando diclorhidrato de 2,2-difluoro-3-[(piperidin-4-il)amino]propanoato de etilo obtenido en la etapa 2 en lugar de clorhidrato de {[(1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo.
Ejemplo de referencia 36: N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]glicinato de etilo
[Etapa 1] Preparación de (3S,4R)-4-[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de (3S,4R)-4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) en acetonitrilo (2,86 ml) se le añadieron bromoacetato de etilo (0,253 ml) y DIPEA (0,792 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Tras concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (588 mg).
[Etapa 2] Preparación de diclorhidrato de N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]glicinato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 2, usando (3S,4R)-4-[(2-etoxi-2-oxoetil)amino]-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo obtenido en la etapa 1 en lugar de (1R,3r,5S)-3-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de terc-butilo.
[Etapa 3] Preparación de N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]glicinato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título (113 mg) tal como se describió en el ejemplo de referencia 29, etapa 3, usando diclorhidrato de N-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]glicinato de etilo obtenido en la etapa 2 en lugar de clorhidrato de {[(1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo.
Ejemplo de referencia 37: N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]-N-metilglicinato de etilo
Se agitó una mezcla de N-[(3S,4R)-3-fluoro-1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]glicinato de etilo (84 mg), DMF (1,4 ml), carbonato de potasio (112 mg) y yoduro de metilo (0,025 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió yoduro de metilo adicional (0,025 ml) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (27 mg).
Ejemplo de referencia 38: 3-[4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo
[Etapa 1] Preparación de 4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se desgasificó una disolución de 4-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) en THF (10 ml). Bajo atmósfera de argón, a la disolución con agitación se le añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesiocloruro de litio (1 M en THF, 1,67 ml) a 0°C, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio adicional (1 M en THF, 0,42 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. A la disolución con agitación se le añadió DMF (0,216 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo. Se neutralizó la mezcla añadiendo ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (269 mg).
[Etapa 2] Preparación de 3-[4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de 4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg) obtenido en la etapa 1, acetato de etilo (2 ml) y cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 2 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se diluyó el residuo con acetonitrilo (3 ml). A la disolución con agitación se le añadieron DIPEA (0,50 ml) y 3-bromopropanoato de etilo (0,11 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (131 mg).
Ejemplo de referencia 39: [4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-il]acetato de etilo
Se obtuvo el compuesto del título (65 mg) tal como se describió en el ejemplo de referencia 38, etapa 2, usando bromoacetato de etilo en lugar de 3-bromopropanoato de etilo.
Ejemplo de referencia 40: 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de 3-(piperazin-1-il)propanoato de etilo (0,142 ml), 5-cloropirazin-2-carbaldehído (100 mg), carbonato de potasio (485 mg) y DMSO (3,5 ml) a 90°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de amonio ac. saturado, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (138 mg).
Ejemplo de referencia 41: {[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acetato de etilo
Se agitó una mezcla de 5-cloropirazin-2-carbaldehído (0,55 g), clorhidrato de [(piperidin-4-il)oxi]acetato de etilo (0,92 g), THF (7,7 ml) y DIPEA (2,7 ml) a 70°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de amonio ac. saturado, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,0 g).
Ejemplo de referencia 42: [4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]acetonitrilo
Se agitó una mezcla de 5-cloropirazin-2-carbaldehído (0,10 g), diclorhidrato de (piperazin-1 -il)acetonitrilo (0,14 g), acetonitrilo (1,6 ml) y DIPEA (0,39 ml) a 150°C durante 1 hora en un reactor de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (91 mg).
Ejemplo de referencia 43: 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 2'-etoxi-N4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-N4-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (32 mg), ditionito de sodio (51 mg) y DMF (1 ml) a 100°C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (75 mg)
Ejemplo de referencia 44: 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 2'-etoxi-N4-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (31 mg), ditionito de sodio (48 mg) y DMF (1 ml) a 100°C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (75 mg).
Ejemplo de referencia 45: 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo Se agitó una mezcla de 6'-ciclopropil-N4-([1-(etoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (30 mg), ditionito de sodio (23 mg) y DMF (0,72 ml) a 100°C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (76 mg).
Ejemplo de referencia 46: {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acetato de etilo
Se agitó una mezcla de 2'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (115 mg), {[1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acetato de etilo (79 mg), ditionito de sodio (112 mg) y DMF (2,6 ml) a 100°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y cloruro de amonio ac. saturado, y después se extrajo con acetato de etilo-hexano. Se lavó la fase orgánica con salmuera, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (142 mg).
Ejemplo de referencia 47: 3-[4-(5-{5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de 2'-fluoro-N4-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (30 mg), 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo (21 mg), ditionito de sodio (30 mg) y DMF (1 ml) a 100°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y después se extrajo con acetato de etilo. Se añadió bicarbonato de sodio ac. saturado a la fase acuosa, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (17 mg).
Ejemplo de referencia 48: 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de6'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (1,12 g), 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo (0,742 g), ditionito de sodio (1,05 g) y DMF (24 ml) a 110°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió ditionito de sodio (1,05 g) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y bicarbonato de sodio ac. saturado, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,24 g).
Ejemplo de referencia 49: 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de6'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (1,8 g), 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (1,3 g), ditionito de sodio (1,4 g) y DMF (3,9 ml) a 100°C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,6 g).
Ejemplo de referencia 50: 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de6'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (38 mg), 3-[(2S)-4-(5-formilpirazin-2-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (29 mg), ditionito de sodio (36 mg) y DMA (0,82 ml) a 110°C durante 11 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se extrajo con diclorometano. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (48 mg).
Ejemplo de referencia 51: 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il)-7-({[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 2'-etoxi-N4-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (35 mg), 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (23 mg), ditionito de sodio (28 mg) y DMF (1 ml) a 100°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (46 mg).
Ejemplo de referencia 52: [4-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo
Se agitó una mezcla de 6'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (35,6 mg), [4-(3-fluoro-4-formilfenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo (25,7 mg), ditionito de sodio (34,5 mg) y DMF (0,79 ml) a 110°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (40,7 mg).
Ejemplo de referencia 53: 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 2'-etoxi-N4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (2,30 g), 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (1,45 g), ditionito de sodio (2,30 g) y DMF (26 ml) a 110°C durante 4,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,06 g).
Ejemplo de referencia 54: 3-[4-fluoro-4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina (50 mg), 3-[4-fluoro-4-(6-formilpiridin-3-il)piperidin-1-il]propanoato de etilo (41 mg), ditionito de sodio (42 mg) y DMF (1 ml) a 100°C durante 7 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (38 mg).
Ejemplo de referencia 55: 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó 6'-etoxi-N4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (61 mg), 3-[4-(5-formilpirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo (45 mg), ditionito de sodio (34 mg) y DMF (1,4 ml) a 110°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (41 mg).
Ejemplo de referencia 56: 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de 6'-ciclopropil-N4-{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (1,5 g), 3-[(3R)-4-(S-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (1,1 g), ditionito de sodio (1,1 g) y DMF (15 ml) a 100°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,9 g).
Ejemplo de referencia 57: {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo
Se agitó una mezcla de 2'-etoxi-N4-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), {[(1R,3r,5S)-8-(5-formilpirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo (37 mg), ditionito de sodio (48 mg) y DMF (0,5 ml) a 100°C durante 10 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (85 mg).
Ejemplo de referencia 58: 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de2'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}-N4-metil-6'-(trifluorometil)[2,4'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (36 mg), ditionito de sodio (47 mg) y DMF (0,5 ml) a 100°C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (76 mg).
Ejemplo de referencia 59: [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo
Se agitó una mezcla de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-([1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina (30 mg), [4-(4-formilfenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo (89 mg), ditionito de sodio (32 mg) y DMF (2 ml) a 100°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (38 mg).
Ejemplo de referencia 60: 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina (95 mg), 1-(4-formilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (68 mg), metabisulfito de sodio (59 mg) y acetonitrilo (2,4 ml) a 180°C durante 1,5 horas, usando un reactor de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (150 mg).
Ejemplo de referencia 61: 1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carbonitrilo
Se agitó una mezcla de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-([1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina (182 mg), 1-(5-formilpirazin-2-il)piperidin-4-carbonitrilo (95 mg), ditionito de sodio (192 mg) y<d>M<f>(4,4 ml) a 90°C durante 23 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (247 mg).
Ejemplo de referencia 181: 8-(4-{7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]deca-2-eno-3-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de N4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]piridin-2,3,4-triamina (70 mg), 8-(4-formilfenil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]deca-2-eno-3-carboxilato de etilo (59 mg), ditionito de sodio (77 mg) y DMF (2,1 ml) a 90°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se agitó durante 15 minutos. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (123 mg).
Ejemplo 1: ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico
A una disolución de 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (75 mg) en etanol (1 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 1 M (0,56 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (62 mg).
Ejemplo 2: ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico
A una disolución de 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (75 mg) en etanol (1 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 1 M (0,54 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (63 mg).
Ejemplo 3: ácido 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico
A una mezcla de 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (76 mg), etanol (0,54 ml), THF (0,54 ml) y agua (0,18 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (23 mg), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se diluyó con agua, y después se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 6 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (40 mg).
Ejemplo 4: ácido {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético
A una mezcla de {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acetato de etilo (141 mg), THF (0,78 ml), metanol (0,78 ml), y agua (0,78 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (32,8 mg), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó adicionalmente a 50°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 2 M con agitación a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (133 mg).
Ejemplo 5: ácido 3-[4-(5-{5-[2-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il)propanoico
A una mezcla con agitación de 3-[4-(5-{5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo (17,6 mg), etanol (0,5 ml), agua (0,25 ml), y THF (0,25 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (5,1 mg) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche y se agitó adicionalmente a 70°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se diluyó el residuo con agua y se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 2 M con agitación a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (13,9 mg).
Ejemplo 6: ácido 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo (1,24 g), THF (8,4 ml), metanol (8,4 ml), y agua (8,4 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (0,285 g), y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua, y se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 2 M (3,4 ml) con agitación a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (1,14 g).
Ejemplo 7: ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
Se agitó una mezcla de 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (1,6 g), etanol (11 ml) e hidróxido de sodio ac. 4 M (2,7 ml) a 50°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 6 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (1,44 g).
Ejemplo 8: ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (96,7 mg), THF (0,74 ml), metanol (0,74 ml) y agua (0,74 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (21,8 mg) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (76,3 mg).
Ejemplo 9: ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-({[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico
A una mezcla con agitación de 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-({[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (45 mg), etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,082 ml) con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (38 mg).
Ejemplo 10: ácido [4-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]acético
A una mezcla con agitación de [4-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo (39,5 mg) en etanol (1,1 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 2 M (0,134 ml) con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (35,6 mg).
Ejemplo 11: diclorhidrato del ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico
[Etapa 1] Preparación de ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (285 mg), etanol (8 ml) e hidróxido de sodio ac. 1 M (2,1 ml) a 50°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se concentró el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (245 mg).
[Etapa 2] Preparación de diclorhidrato del ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico
Se diluyó ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico (245 mg) obtenido en la etapa 1 con acetato de etilo (8 ml). A la disolución con agitación se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 0,47 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se diluyó el residuo con dietil éter. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se lavaron con dietil éter, y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (244 mg).
Ejemplo 12: triclorhidrato del ácido 3-[4-fluoro-4-(6-15-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoico
Se agitó una mezcla de 3-[4-fluoro-4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoato de etilo (37 mg) y ácido clorhídrico 2 M (1 ml) a 60°C durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (32 mg).
Ejemplo 13: diclorhidrato del ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
[Etapa 1] Preparación de ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo (41 mg), THF (0,38 ml), agua (0,38 ml) y etanol (0,38 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (9,7 mg) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas. Se neutralizó la mezcla de reacción añadiendo ácido clorhídrico 6 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título (38 mg).
[Etapa 2] Preparación de diclorhidrato del ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico (36 mg) obtenido en la etapa 1 y acetato de etilo (0,52 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 0,066 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (38 mg).
Ejemplo 14: 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-cidopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sodio
[Etapa 1] Preparación de ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (1,82 g), etanol (9 ml) y agua (9 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (3 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 6 M. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (1,73 g).
[Etapa 2] Preparación de 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sodio
A una mezcla con agitación de ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico (1,20 g) obtenido en la etapa 1 y metanol (30 ml) se le añadió metóxido de sodio (0,5 M en metanol, 3,32 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con dietil éter (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió hexano (20 ml) a la misma, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se lavaron con dietil éter-hexano (1:1), y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (1,16 g).
Ejemplo 15: {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de sodio
[Etapa 1] Preparación de ácido {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético
A una disolución con agitación de {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de etilo (85 mg) en etanol (1 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 1 M (0,53 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla de reacción añadiendo ácido clorhídrico 2 M. Tras eliminarse el disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo con agua. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua y hexano-acetato de etilo (7:3) de manera secuencial, y se secó para proporcionar el compuesto del título (59 mg).
[Etapa 2] Preparación de {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acetato de sodio
A una mezcla con agitación de ácido {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético (58 mg) obtenido en la etapa 1 y metanol (1 ml) se le añadió metóxido de sodio (0,5 M en metanol, 0,16 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con dietil éter-hexano (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se lavaron con dietil éter-hexano (1:1), y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (56 mg).
Ejemplo 16: 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sodio
[Etapa 1] Preparación de ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
A una disolución con agitación de 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (76 mg) en etanol (1 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 1 M (0,50 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla de reacción añadiendo ácido clorhídrico 2 M y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (68 mg).
[Etapa 2] Preparación de 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sodio
A una mezcla con agitación de ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico (68 mg) obtenido en la etapa 1 y metanol (1 ml) se le añadió metóxido de sodio (0,5 M en metanol, 0,19 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con dietil éter-hexano (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se lavaron con dietil éter-hexano (1:1), y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (63 mg).
Ejemplo 17: [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acetato de sodio
[Etapa 1] Preparación de ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acético
A una mezcla con agitación de [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acetato de etilo (38 mg) en etanol (1 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 1 M (0,28 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se neutralizó la mezcla de reacción añadiendo ácido clorhídrico 2 M y se diluyó con agua. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (32 mg).
[Etapa 2] Preparación de ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acético de sodio
A una mezcla con agitación de ácido 4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acético (32 mg) obtenido en la etapa 1 y metanol (2 ml) se le añadió metóxido de sodio (0,5 M en metanol, 0,098 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se eliminó la disolución a presión reducida. Se diluyó el residuo con dietil éter-hexano (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración y se lavaron con dietil éter-hexano (1:1), y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (23 mg).
Ejemplo 18: ácido 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico
[Etapa 1] Preparación de 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de 6'-etoxi-N4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), 1-(4-formilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (33 mg), ditionito de sodio (40 mg) y DMF (1 ml) a 100°C durante 7 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (57 mg).
[Etapa 2] Preparación de ácido 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico
A una mezcla con agitación de 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (58 mg) obtenido en la etapa 1, THF (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,11 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 2 horas. Se añadió etanol (0,5 ml) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y después se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (52 mg).
Ejemplo 19: triclorhidrato del ácido [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acético
[Etapa 1] Preparación de [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acetato de etilo
Se agitó una mezcla de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-([1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina (50 mg), [4-(6-formilpiridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acetato de etilo (39 mg), ditionito de sodio (42 mg) y DMF (1 ml) a 100°C durante 7 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (52 mg).
[Etapa 2] Preparación de ácido [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acético
A una mezcla con agitación de [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acetato de etilo (52 mg) obtenido en la etapa 1, THF (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,095 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (39 mg).
[Etapa 3] Preparación de triclorhidrato del ácido [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acético
A una mezcla con agitación de ácido [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acético (38 mg) obtenido en la etapa 2 y acetato de etilo (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 0,072 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (41 mg).
Ejemplo 20: 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-Ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sodio
[Etapa 1] Preparación de 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo
Se agitó una mezcla de 6'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), 3-[(3R)-4-(5-formilpirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (38 mg), ditionito de sodio (39 mg) y DMF (0,5 ml) a 110°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (75 mg).
[Etapa 2] Preparación de ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (75 mg) obtenido en la etapa 1, t Hf (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,127 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (66 mg).
[Etapa 3] Preparación de 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-Ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoato de sodio
A una mezcla con agitación de ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico (65 mg) obtenido en la etapa 2 y metanol (2 ml) se le añadió metóxido de sodio (0,5 M en metanol, 0,184 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con dietil éter-hexano (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se lavaron con dietil éterhexano (1:1), y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (65 mg).
Ejemplo 21: ácido 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico
A una mezcla con agitación de 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxilato de etilo (131 mg), THF (2,4 ml) y agua (0,82 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,255 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 6 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (122 mg).
Ejemplo 22: [4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acetato de sodio
[Etapa 1] Preparación de [4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acetato de etilo
Se agitó una mezcla de 6'-ciclopropil-N4-{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (50 mg), [4-(3-fluoro-5-formilpiridin-2-il)piperazin-1-il]acetato de etilo (33 mg), ditionito de sodio (39 mg) y DMF (0,5 ml) a 110°C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (68 mg).
[Etapa 2] Preparación de ácido [4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acético
A una mezcla con agitación de [4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acetato de etilo (67 mg) obtenido en la etapa 1, THF (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,116 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se neutralizó añadiendo ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (59 mg).
[Etapa 3] Preparación de [4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acetato de sodio
A una mezcla con agitación de ácido [4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acético (59 mg) obtenido en la etapa 2 y metanol (2 ml) se le añadió metóxido de sodio (0,5 M en metanol, 0,169 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con dietil éter-hexano (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se diluyeron con dietil éterhexano (1:1), y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (56 mg).
Ejemplo 23: 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-{5-[4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-l-il]pirazin-2-il}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
A una disolución con agitación de 1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carbonitrilo (50 mg) en DMF (1 ml) se le añadieron cloruro de amonio (13,2 mg) y azida de sodio (16 mg) de manera secuencial con agitación con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 3 días. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y después se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7,4 mg).
Ejemplo 24: 8-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona
Se agitó una mezcla de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina (25 mg), 4-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)benzaldehído (17 mg), metabisulfito de sodio (16 mg) y acetonitrilo (0,6 ml) a 180°C durante 1 hora, usando un reactor de microondas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la fase orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (16 mg).
Ejemplo 25: 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-N-(metansulfonil)piperidin-4-carboxamida
Se agitó una mezcla de 6'-ciclopropil-N4-([1-(etoximetil)ciclopentil]metil}-N4-metil-5'-(trifluorometil)[2,3'-bipiridin]-4,5,6-triamina (42 mg), 1-(5-formilpirazin-2-il)-N-(metansulfonil)piperidin-4-carboxamida (30 mg), ditionito de sodio (39 mg) y DMF (0,9 ml) a 110°C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración y se lavaron con agua. Se diluyeron los sólidos con dietil éter-hexano (1:1, 2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Se recogieron los compuestos insolubles mediante filtración, se lavaron con dietil éter-hexano (1:1), y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (57 mg).
Ejemplo 26: ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]acético
[Etapa 1] Preparación de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]etan-1-ona
Se agitó una mezcla de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-([1-(metoximetil)ddobutil]metil}-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina (300 mg), 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzaldehído (228 mg), ditionito de sodio (253 mg) y Dm F (3,5 ml) a 100°C durante 7 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (442 mg).
[Etapa 2] Preparación de 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona y su isómero 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona
A una disolución con agitación de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]etan-1-ona (430 mg) obtenida en la etapa 1 en diclorometano (5 ml) se le añadieron DIPE<a>(0,16 ml) y 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (0,13 ml) con agitación con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (484 mg).
[Etapa 3] Preparación de 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina y su isómero 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
A una mezcla de 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona y su isómero 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona (480 mg) obtenidas en la etapa 2, y carbonato de potasio (410 mg) se le añadieron metanol (4,5 ml) y agua (0,5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y después se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (391 mg).
[Etapa 4] Preparación de [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]acetato de etilo
A una mezcla con agitación de 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina y su isómero 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1 -(metoximetil)ciclobutií]metil}-N-metil-2-[4-(piperidin-4-il)fenil]-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina (70 mg) obtenidas en la etapa 3 y etanol (1 ml) se le añadieron bicarbonato de sodio (11 mg) y bromoacetato de etilo (0,012 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,026 ml) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (58 mg).
[Etapa 5] Preparación de ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]acético
A una mezcla de [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]acetato de etilo (55 mg) obtenido en la etapa 4, etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,1 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua, y se añadió ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (45 mg).
Ejemplo 27: diclorhidrato del ácido 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico
[Etapa 1] Preparación de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]etan-1-ona
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo 26, etapa 1, usando 4-[4-(trifluoroacetil)piperazin-1-il]benzaldehído en lugar de 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzaldehído.
[Etapa 2] Preparación de 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etan-1-ona y su isómero 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etan-1-ona
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo 26, etapa 2, usando 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]etan-1-ona obtenida en la etapa 1 en lugar de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]etan-1-ona.
[Etapa 3] Preparación de 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina y su isómero 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
Se obtuvo el compuesto del título en el ejemplo 26, etapa 3, usando 2,2,2-trifluoro-1-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etan-1-ona y su isómero, 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etan-1-ona obtenidas en la etapa 2 en lugar de 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona y su isómero 2,2,2-trifluoro-1-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperidin-1-il}etan-1-ona.
[Etapa 4] Preparación de 2-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}propanoato de etilo y su isómero 2-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}propanoato de etilo
A una mezcla con agitación de 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-([1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperazin-1 -il)fenil]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina y su isómero 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-[4-(piperazin-1-il)fenil]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina (95 mg) obtenidas en la etapa 3 y NMP (1 ml) se le añadieron carbonato de potasio (48 mg) y 2-bromopropionato de etilo (0,035 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a 100°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (67 mg).
[Etapa 5] Preparación de 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoato de etilo
A una disolución con agitación de 2-{4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}propanoato de etilo y su isómero 2-(4-[4-(5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}propanoato de etilo (65 mg) obtenidos en la etapa 4 en diclorometano (0,5 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (47 mg).
[Etapa 6] Preparación de diclorhidrato del ácido 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)cidobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico
A una mezcla de 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)cidobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoato de etilo (40 mg) obtenido en la etapa 5, etanol (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,15 ml), y se agitó la mezcla de reacción con calentamiento a 70°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua, y se añadió ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar los sólidos. A la mezcla con agitación de los sólidos y acetato de etilo (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 0,052 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se recogieron los precipitados resultantes mediante filtración, se lavaron con acetato de etilo, y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (25 mg).
Ejemplo 28: ácido 1-(4-{5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-carboxílico
[Etapa 1] Preparación de 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoato de metilo
Se agitó una mezcla de 6-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N4-([1-(metoximetil)ddobutil]metil}-N4-metilpiridin-2,3,4-triamina (200 mg), 4-formilbenzoato (84 mg), ditionito de sodio (211 mg) y DMF (2 ml) a 100°C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (193 mg).
[Etapa 2] Preparación de ácido 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoico
A una mezcla de 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoato de metilo (193 mg) obtenido en la etapa 1 y etanol (2,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac.
1 M (1,7 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, y se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,7 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (182 mg).
[Etapa 3] Preparación de 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-carboxilato de etilo
A una mezcla de ácido 4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoico (40 mg) obtenido en la etapa 2 y DMF (1 ml) se le añadieron DIPEA (0,038 ml), HATU (34 mg) y piperidin-4-carboxilato de etilo (0,014 ml), y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (25 mg).
[Etapa 4] Preparación de ácido 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-carboxílico
Se obtuvo el compuesto del título (19 mg) tal como se describió en el ejemplo 26, etapa 5, usando 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-carboxilato de etilo obtenido en la etapa 3 en lugar de [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]acetato de etilo.
Ejemplo 29: triclorhidrato del ácido {4-[1-(4-{5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etil]piperazin-1-il}acético
[Etapa 1] Preparación de 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b)piridin-2-il}fenil)etan-1-ona
Se obtuvo el compuesto del título tal como se describió en el ejemplo 26, etapa 1, usando 1-formil-4-acetilbenceno en lugar de 4-[1-(trifluoroacetil)piperidin-4-il]benzaldehído.
[Etapa 2] Preparación de {4-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etil]piperazin-1-il}acetato de etilo
Se mezclaron 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etan-1-ona (50 mg) obtenida en la etapa 1, acetato de 1 -piperazin-etilo (32 mg), ortotitanato de tetraisopropilo (0,055 ml), ácido acético (0,016 ml) y diclorometano (1 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (39 mg) a la misma, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante la noche. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (38 mg).
[Etapa 3] Preparación de triclorhidrato del ácido {4-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)etil]piperazin-1-il}acético
A una mezcla de {4-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etil]piperazin-1-il}acetato de etilo (36 mg) obtenido en la etapa 2, THF (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añadió hidróxido de sodio ac. 4 M (0,065 ml), y se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua, y después se añadió ácido clorhídrico 1 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración para proporcionar los sólidos. A una mezcla con agitación de los sólidos y acetato de etilo (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 0,056 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (28 mg).
Ejemplo 89: diclorhidrato del ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
[Etapa 1] Preparación de ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoato de etilo (49 mg), THF (0,45 ml), agua (0,45 ml) y etanol (0,45 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (11 mg) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se neutralizó la mezcla de reacción añadiendo ácido clorhídrico 6 M y se diluyó con agua. Se recogieron los sólidos resultantes mediante filtración, se lavaron con hexano-acetato de etilo (1:1) para proporcionar el compuesto del título (21 mg).
[Etapa 2] Preparación de diclorhidrato del ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico (21 mg) obtenido en la etapa 1 y acetato de etilo (0,3 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en acetato de etilo, 0,038 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (23 mg).
Ejemplo 109: 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sodio
[Etapa 1] Preparación de ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico
A una mezcla con agitación de 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{(1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de etilo (59 mg), THF (0,85 ml), metanol (0,85 ml) y agua (0,85 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidratado (14 mg) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua y se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se diluyó con agua, y después se secó para proporcionar el compuesto del título (54 mg).
[Etapa 2] Preparación de 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoato de sodio
A una mezcla con agitación de ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico (51 mg) obtenido en la etapa 1 y metanol (1,5 ml) se le añadió metóxido de sodio (0,5 M en metanol, 0,15 ml) con agitación a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 10 minutos. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Al residuo se le añadió dietil éter-hexano (1:1), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente. Se lavaron los compuestos insolubles con dietil éter-hexano (1:1), y después se secaron para proporcionar el compuesto del título (52 mg).
Los compuestos de los ejemplos de referencia y los ejemplos se proporcionan adicionalmente a continuación en las tablas 1 a 109. En las tablas, PREx significa el n.° de ejemplo de referencia en el que el compuesto se preparó según el método tal como se describe en dicho ejemplo de referencia usando un material de partida correspondiente. Por ejemplo, el compuesto del siguiente ejemplo de referencia con la indicación de n.° de PREx como 1 se preparó usando el método tal como se describió en el ejemplo de referencia 1. Además, en las tablas, PEx significa el n.° de ejemplo en el que el compuesto se preparó según el método tal como se describe en dicho ejemplo usando un material de partida correspondiente. Por ejemplo, el compuesto del siguiente ejemplo con la indicación de n.° de PEx como 1 se preparó usando el método tal como se describió en el ejemplo 1. Además, en las tablas, nombre químico se refiere al nombre del ejemplo de referencia (REx) o del ejemplo (Ex). Además, datos significa los datos analíticos instrumentales, tales como datos de espectrometría de masas (valores de m/z), datos de 1H-RMN (8 (ppm) de picos) y datos de análisis elemental (composición (%) de C, H y N).
[Tabla 1]
[Tabla 2]
[Tabla 3]
[Tabla 4]
[Tabla 5]
[Tabla 6]
[Tabla 7]
[Tabla 8]
[Tabla 9]
[Tabla 10]
[Tabla 11]
[Tabla 12]
[Tabla 13]
[Tabla 14]
[Tabla 15]
[Tabla 16]
[Tabla 17]
[Tabla 18]
[Tabla 19]
[Tabla 20]
[Tabla 21]
[Tabla 22]
[Tabla 23]
[Tabla 24]
[Tabla 25]
[Tabla 26]
[Tabla 27]
[Tabla 28]
[Tabla 29]
[Tabla 30]
[Tabla 31]
[Tabla 32]
[Tabla 33]
[Tabla 34]
[Tabla 35]
[Tabla 36]
[Tabla 37]
[Tabla 38]
[Tabla 39]
REx PREx Nombre químico Datos
[Tabla 40]
[Tabla 41]
[Tabla 42]
[Tabla 43]
REx PREx Nombre químico Datos
[Tabla 44]
[Tabla 45]
[Tabla 46]
[Tabla 47]
REx PREx Nombre químico Datos
[Tabla 48]
[Tabla 49]
[Tabla 50]
[Tabla 51]
[Tabla 52]
[Tabla 53]
[Tabla 54]
[Tabla 55]
[Tabla 56]
[Tabla 57]
[Tabla 58]
[Tabla 59]
[Tabla 60]
[Tabla 61]
[Tabla 62]
[Tabla 63]
[Tabla 64]
[Tabla 65]
[Tabla 66]
[Tabla 67]
[Tabla 68]
[Tabla 69]
[Tabla 70]
[Tabla 71]
[Tabla 72]
[Tabla 73]
[Tabla 74]
[Tabla 75]
[Tabla 76]
[Tabla 77]
[Tabla 78]
[Tabla 79]
[Tabla 80]
[Tabla 81]
[Tabla 82]
[Tabla 83]
[Tabla 84]
[Tabla 85]
[Tabla 86]
[Tabla 87]
[Tabla 88]
[Tabla 89]
[Tabla 90]
[Tabla 91]
[Tabla 92]
[Tabla 93]
[Tabla 94]
[Tabla 95]
E x P E x N o m b re q u ím ic o
[Tabla 96]
[Tabla 97]
[Tabla 98]
E x P E x N o m b re q u ím ic o
[Tabla 99]
[Tabla 100]
[Tabla 101]
[Tabla 102]
[Tabla 103]
[Tabla 104]
[Tabla 105]
[Tabla 106]
[Tabla 107]
[Tabla 108]
[Tabla 109]
A continuación se describen ejemplos de pruebas biológicas de los compuestos de la presente invención.
En las siguientes pruebas se evaluó la actividad farmacológica de cada compuesto. Cada compuesto puede denominarse “compuesto de prueba” en las siguientes descripciones.
<Ejemplo de prueba 1: evaluación de la actividad de PAM de M3>
Células CHO-K1 en las que se transdujo el gen de receptor muscarínico M3 humano (número de registro de GenBank: NM_000740.2) para expresar el receptor M3 de manera estable (también denominadas a continuación en el presente documento “células que expresan m 3r ”), se sometieron a subcultivo en un medio de crecimiento a 37°C, CO<2>al 5 %. Para medio de crecimiento, se usó medio esencial mínimo de Eagle modificado alfa (a-MEM, D8042, Sigma) que contenía una concentración final de suero bovino fetal inactivado al 10% (n.° de cat. 172012, Sigma), una concentración final de GlutaMAX® 2 mM (n.° de cat. 35050, GIBCO), una concentración final de penicilina 20 U/ml y una concentración final de estreptomicina 20 |ig/ml (disolución mixta de penicilina-estreptomicina, n.° de cat. 26253 84, NACALAI TESQUE, INC.) y una concentración final de G4180,2 mg/ml (n.° de cat. 16513-26, NACALAI TESQUE, INC.).
En el día antes de la medición de la concentración de Ca2+ intracelular, se suspendieron las células que expresan M3R en el medio de crecimiento y se sembraron a 40.000 células/pocillo en una placa negra de 96 pocillos con fondo transparente (n.° de cat. 215006, Porvair Sciences). Se cultivaron las células que expresan M3R sembradas en la placa de 96 pocillos a 37°C, CO<2>al 5 %.
Se midió la concentración de Ca2+ intracelular en las células que expresan M3R usando un kit de ensayo de calcio (kit de ensayo de calcio con retirada de medio Screen Quest® Fluo-8, n.° de cat. 36309, AAT Bioquest) según las instrucciones adjuntas. En el día de la medición, se retiró el medio de crecimiento y se añadieron 100 ^l/pocillo de tampón de carga a la placa de 96 pocillos. Tras cultivar a 37°C, CO<2>al 5 % durante 30 minutos, se dejó la placa a temperatura ambiente durante 30 minutos, mediante lo cual se cargaron las células que expresan M3R con indicador de calcio excitado por luz visible (Fluo-8®, AAT Bioquest). Se usó un tampón que contenía el indicador de calcio como tampón de carga. El tampón usado fue solución salina equilibrada de Hanks (tampón de HBSS) (pH 7,4) que contenía una concentración final de HEPES 20 mM (n.° de cat. 340-01371, Dojindo Molecular Technologies, Inc.) y una concentración final de probenecid 2,5 mM (165-15472, Wako Pure Chemical Corporation). Se preparó solución salina equilibrada de Hanks mediante dilución de 10 veces de 10*HBSS (n.° de cat. 14065-056, GIBCO) con agua ultrapura.
Después, se colocó la placa de 96 pocillos en un sistema de exploración por fluorescencia sistema (FLIPR TETRA®, Molecular Devices) y se midió la intensidad de fluorescencia, que depende de la concentración de Ca2+ intracelular inducida por un compuesto de prueba. En la medición de la intensidad de fluorescencia, la longitud de onda de excitación estaba en el intervalo de 470-495 nm y la longitud de onda de fluorescencia estaba en el intervalo de 515 575 nm.
Se añadió el compuesto de prueba en un vehículo o un vehículo solo a la placa de 96 pocillos y se midió la intensidad de fluorescencia durante 2 minutos. Se usó tampón de HBSS como vehículo. Se disolvió el compuesto de prueba en dimetilsulfóxido y se añadió al tampón. La concentración final de dimetilsulfóxido era del 2,5 %. Se hizo variar la concentración final del compuesto de prueba dentro del intervalo de 0-30 |iM. Después, se añadió la CE<20>(concentración efectiva del 20 %) de acetilcolina que da como resultado aproximadamente el 20 % de la actividad máxima, y se midió la intensidad de fluorescencia durante 1 minuto. La CE<20>era de aproximadamente 10-30 nM.
La intensidad de fluorescencia Lb, en la que se añadió el tampón de HBSS solo en lugar del mismo que contenía un compuesto de prueba y una concentración final de acetilcolina 100 |iM, se definió como el 100 %. La intensidad de fluorescencia La, en la que se añadió tampón de HBSS solo en lugar del mismo que contenía un compuesto de prueba en presencia de la CE<20>de acetilcolina, se definió como el 0 %. Además, se definió una intensidad de fluorescencia como Lc cuando se añadió un compuesto de prueba. Se calculó la razón de potenciación Gr (unidad: %) de la intensidad de fluorescencia inducida por un compuesto de prueba según la siguiente ecuación (1). Basándose en la razón de potenciación Gr, se evaluaron las actividades de PAM de M3 de los compuestos de prueba.
Gr = 100 x ( Lc - L a ) / (Lb-La) (1)
Basándose en la razón de potenciación Gr para cada concentración del compuesto de prueba, se estimó la CE<50>(concentración efectiva del 50 %) de la razón de potenciación Gr a partir de la ecuación logística, usando un programa estadístico (SASsystem, SAS Institute Japan). Los resultados de las pruebas se muestran en las tablas 110 a 115. Se consideró que cuanto menor era la CE<50>de la razón de potenciación Gr mayor era la actividad de PAM de M3.
[Tabla 110]
[Tabla 111]
[Tabla 112]
[Tabla 113]
[Tabla 114]
[Tabla 115]
Tal como se muestra en las tablas 110 a 115, se encontró que todos los compuestos de prueba tenían una alta actividad de PAM de M3.
En ausencia de acetilcolina, una adición de un compuesto de prueba solo no aumentó la intensidad de fluorescencia. Esto mostró que los compuestos de prueba no tienen actividad agonista del receptor M3.
<Ejemplo de prueba 2: efecto sobre el aumento de la presión intravesical inducido por estimulación eléctrica del nervio pélvico en ratas anestesiadas>
Para la evaluación del efectoin v ivosobre la contracción de vejiga neurogénica, se determinaron los efectos de los compuestos de prueba sobre el aumento de la presión intravesical inducido por estimulación eléctrica del nervio pélvico en ratas según el siguiente método.
Se anestesiaron ratas SD hembra (Japan SLC, Inc.) mediante administración subcutánea de 1200 mg/kg de uretano (Wako Pure Chemical Corporation) y se realizó una incisión en la parte inferior del abdomen de las ratas en la línea media. Tras ligarse los uréteres y cortarse en la parte proximal a la vejiga, se insertó una cánula (PE-60, BECTON DICKINSON) para cistometría en la vejiga a través del orificio uretral externo y se fijó con suturas. Tras inyectar solución salina (aproximadamente 200 |il) a través de la cánula insertada en la vejiga, se conectó el otro extremo de la cánula a un transductor de presión para medir la presión intravesical.
Se separó suavemente el nervio pélvico cerca de la vejiga urinaria de la rata y se disecó con observación con estereomicroscopio y se conectó al electrodo para estimulación nerviosa (K2-14015M-PT, BrainScience idea. Co., Ltd ). Se llenó la cavidad peritoneal de la rata con parafina líquida (26114-75, NACALAI TESQUE, INC.). Tras el periodo de reposo posoperatorio, se usó un estimulador eléctrico (SEN-7203, NIHON KOHDEN CORPORATION) para estimular el nervio pélvico para inducir un aumento de la presión intravesical. La frecuencia de estimulación fue de 8 Hz, la anchura de pulso fue de 0,3 ms y el tiempo de estimulación fue de 10 segundos. Se ajustó la tensión del estimulador eléctrico de modo que el aumento de la presión intravesical fue de aproximadamente el 50-70 % del aquél con una estimulación con 10 V.
Se repitió la estimulación eléctrica con un intervalo de 10 minutos. Tras estabilizarse el aumento de la presión intravesical inducido por estimulación eléctrica tres veces o más, se administró por vía intravenosa un compuesto de prueba (dosificación de 0,3 mg/kg), bromuro de distigmina (dosificación de 0,03, 0,1 mg/kg) o un vehículo a 1,0 ml/kg a través del catéter colocado en la vena femoral. Se midió el efecto del compuesto de prueba sobre el aumento de la presión intravesical durante 1 hora. Se usó solución salina como vehículo, y se disolvió el compuesto de prueba en dimetilsulfóxido antes de añadirse al vehículo. La concentración final de dimetilsulfóxido era del 10 %.
Se registraron los datos de respuesta (presión intravesical) en un ordenador personal mediante un sistema de recogida y análisis de datos (PowerLab®, ADInstruments) y se analizaron usando un software de análisis (LabChart®, ADInstruments). Para cada estimulación eléctrica, se calculó el AUC del aumento de la presión intravesical (área bajo la curva de transición de presión intravesical) y se calculó el porcentaje de cambio Rc (unidad: %) en comparación con el valor (AUC) antes de la administración del compuesto de prueba según la siguiente ecuación (2). En la ecuación (2), Ab es el AUC antes de administrar un compuesto de prueba, y Aa es el AUC después de administrar un compuesto de prueba. Además, el efecto máximo observado durante 1 hora tras la administración del compuesto de prueba (porcentaje de cambio máximo Rc) se definió como el efecto del compuesto de prueba. Cuanto mayor es el porcentaje de cambio Rc, mayor es el efecto sobre la potenciación de la fuerza de contracción de la vejiga y el aumento de la presión intravesical. El resultado de la prueba se muestra en la tabla 116.
Rc = 100 x (Aa-Ab)/Ab (2)
[Tabla 116]
Todos los compuestos de prueba mostraron un efecto de potenciación sobre la capacidad de contracción de la vejiga. Aunque bromuro de distigmina mostró una potenciación de la capacidad de contracción de la vejiga, se observó un efecto secundario nicotínico (fasciculación) a 0,1 mg/kg.
Además, los compuestos evaluados en esta prueba no indujeron un aumento de la presión intravesical en la condición sin estimulación eléctrica a la rata. Esto confirmó que un compuesto de prueba por sí solo no indujo un aumento de la presión intravesical.
A partir de lo anterior, se encontró que los compuestos de prueba en la tabla 116, cuando se usan solos, no inducen contracción de la vejiga, pero tienen un efecto que potencia la contracción de la vejiga inducida por estimulación eléctrica del nervio pélvico.
Tal como se describió anteriormente, se encontró que los compuestos de prueba tenían actividades de PAM de M3in vitro.Además, se encontró que los compuestos de prueba potenciaban el aumento de la presión intravesical dependiendo del estímulo nervioso.
Además, aunque los compuestos de prueba por sí solos no tenían actividades agonistas frente al receptor M3, tienen un efecto de potenciación de la contracción de vejiga que depende del estímulo nervioso. Esto permite que los compuestos de prueba que tienen actividad de PAM de<m>3 potencien el nivel de señal del receptor<m>3 en condiciones más fisiológicas, y se espera que sean terapéuticamente prometedores para enfermedades en las que está implicado el receptor M3. Además, los compuestos de prueba pueden evitar un efecto secundario colinérgico (crisis colinérgica) que se ha notificado con medicamentos bien conocidos (por ejemplo, bromuro de distigmina) y, por tanto, los compuestos pueden ser agentes terapéuticos con una excelente seguridad.
<Ejemplo de prueba 3: efecto en modelo de estenosis de canal espinal lumbar de rata>
Se anestesian ratas SD hembra de 8 semanas de edad (CLEA Japan, Inc.) con una inyección intraperitoneal de una anestesia mixta de ketamina 40 mg/kg (ketalar®, DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED) y xilazina 5 mg/kg (selactar®, Bayer Yakuhin, Ltd). Con anestesia, se realiza una incisión en el lomo de la rata para exponer el quinto y sexto arcos lumbares.
Se perfora el 5° arco lumbar para realizar un agujero (aproximadamente 1,5 mm de diámetro) y se inserta un fragmento de caucho de silicona (KOKUGO Co., Ltd.) en el espacio epidural entre la 5a y 6a vértebras lumbares para comprimir el nervio de cola de caballo de la rata. La rata sometida a la compresión del nervio de cola de caballo puede denominarse rata operada a continuación en el presente documento. El fragmento se conforma para dar una forma que tiene 3,5 mm de longitud, 5,0 mm de anchura y 0,5 mm de grosor. Tras insertar el fragmento, se cierra la incisión cosiendo con suturas la incisión. Posteriormente, se administran antibióticos (Viccillin para inyección, 100 mg por rata, Meiji Seika Co., Ltd.) de manera sistémica a la rata operada.
Tras dos semanas desde la cirugía, se administró una determinada cantidad de agua inyectable (denominada a continuación en el presente documento “agua”) por vía oral a las ratas operadas. Posteriormente, se llevan las ratas operadas a una jaula metabólica (Natsume Seisakusho Co., Ltd) y se determina su micción dentro del plazo de 6 horas tras el inicio de la carga de agua. Una hora antes de la carga de agua, se administra por vía oral compuesto de prueba o bromuro de distigmina en metilcelulosa acuosa al 0,5 % (vehículo) o vehículo solo a las ratas operadas. Se determina la cantidad de micción usando la balanza electrónica (GX-200, A&D Company, Limited) y se registran los datos en un ordenador personal mediante un sistema de recogida y análisis de datos (PowerLab®, ADInstruments) y se analizan usando el software de análisis (LabChart®, ADInstruments). La jaula metabólica tiene 230 mm de anchura, 220 mm de longitud y 150 mm de altura.
Se evalúa la cantidad total de micción en 6 horas tras la carga de agua. Además, se sacan las ratas operadas de la jaula metabólica 6 horas tras el inicio de la carga con agua. Se empuja la parte inferior del abdomen de las ratas operadas con el dedo para provocar la micción para medir la orina residual.
Tal como se describió en el ejemplo de prueba 1 y el ejemplo de prueba 2, dado que un compuesto de la presente invención tiene actividad de PAM de m 3, y es eficaz en modelosin vivo,puede ser útil como agente preventivo o terapéutico para vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor y disfunción de la evacuación o el almacenamiento en vejiga neurogénica.
Ejemplo de formulación 1
Comprimido (oral)
En un comprimido de 80 mg de la formulación 1:
Compuesto del ejemplo 1 5,0 mg
Almidón de maíz 46,6 mg
Celulosa cristalina 24,0 mg
Metilcelulosa 4,0 mg
Estearato de magnesio 0,4 mg
Según un método convencional, se comprime un polvo mixto de los componentes para formar un comprimido oral.
Aplicabilidad industrial
Dado que un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene actividad de PAM de M3, puede ser útil como agente preventivo o terapéutico para trastornos de evacuación y/o almacenamiento en enfermedades de vejiga/uretrales, glaucoma o diabetes, en los que está implicado el receptor M3.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de azabencimidazol de la fórmula [1]:
    en la que: R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo, o dos R1 se toman junto con el átomo de carbono adyacente para formar un cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un heterociclo no aromático que contiene oxígeno; R2 es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con cicloalquilo o alcoxialquilo; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R4 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, trihaloalquilo, alcoxilo, ciano y cicloalquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en trihaloalquilo, halógeno, alcoxilo y cicloalquilo; A es un grupo de la fórmula A-1, A-2, A-3, A-4 o A-5:
    en la que el enlace a la izquierda de cada grupo está unido a la posición 2 del azabencimidazol en la fórmula [1], y el enlace a la derecha está unido a W en la fórmula [1], y R11 es un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo o nitro; W es un enlace o un grupo de la fórmula W-1, W-2 o W-3:
    W-1 W-2 W-3 en la que R21 es un átomo de hidrógeno o alquilo; B es un grupo de la fórmula B-1, B-2, B-3 o B-4:
    el enlace a la izquierda de cada grupo está unido a W en la fórmula [1], el enlace a la derecha está unido a Y en la fórmula [1], U1 es un átomo de nitrógeno o CR41, y U2 es un átomo de nitrógeno o CR42, y R41 y R42 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, halógeno o un grupo hidroxilo, m y n son independientemente 1, 2 o 3, y R31 y R32 son independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, halógeno o alcoxialquilo, o R31 y R32 se toman junto con los átomos de carbono adyacentes para formar un puente de alquileno, con la condición de que R31 y R32 sustituyen en cualquier posición sustituible distinta de U1 y U2; Y es un átomo de hidrógeno o un grupo de cualquiera de las fórmulas Y-1 a Y-4 e Y-11 a Y-16:
    en las que R51 es alquilo; p es 1, 2 o 3; q es 0, 1 o 2; res 1, 2 o 3; T es O, S, SO<2>, o NR61 en el que R61 es un átomo de hidrógeno o alquilo; s es 0, 1, 2 o 3; y t es 0 o 1, con la condición de que (a) cuando W es un enlace, si B es B-1 o B-2 y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, si B es B-1 o B-2 y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces U1 es un átomo de nitrógeno e Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, y si B es B-3 o B-4, entonces Y es un átomo de hidrógeno; (b) cuando W es W-1, si B es B-1, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, y si B es B-1, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16; (c) cuando W es W-2, si B es B-1 o B-2, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, si B es B-1 o B-2, U1 es un átomo de nitrógeno, y U2 es CR42 en el que R42 es tal como se definió anteriormente, entonces Y es Y-11, Y-12, Y-13, Y-14, Y-15 o Y-16, y si B es B-3 o B-4, entonces Y es un átomo de hidrógeno; y (d) cuando W es W-3, si B es B-1, U1 es CR41 en el que R41 es tal como se definió anteriormente, y U2 es un átomo de nitrógeno, entonces Y es Y-1, Y-2, Y-3 o Y-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto de azabencimidazol según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo, en el que W es un enlace.
  3. 3. El compuesto de azabencimidazol según la reivindicación 1o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o solvato del mismo, en el que (1) B es B-1 o B-2, U2 es un átomo de nitrógeno, e Y es Y-1, Y-2 o Y-3; (2) B es B-1 o B-2, U2 es CR42, e Y es Y-11, Y-12 o Y-15; o (3) B es B-4 e Y es un átomo de hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de azabencimidazol según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en el que R4 es piridilo sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo, trihaloalquilo, alcoxilo, ciano y cicloalquilo, y con trihaloalquilo.
  5. 5. El compuesto de azabencimidazol según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en el que A es A-4.
  6. 6. El compuesto de azabencimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto es uno cualquiera de los siguientes (1) a (213), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: (1) ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (2) ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (3) ácido 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (4) ácido {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (5) ácido 3-[4-(5-{5-[2-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (6) ácido 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (7) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (8) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico, (9) ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-({[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (10) ácido [4-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]acético, (11) ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (12) ácido 3-[4-fluoro-4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperidin-1-il]propanoico, (13) ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)cidobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (14) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluoroiTietil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (15) ácido {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin^-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético, (16) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluoroiTietil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (17) ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acético, (18) ácido 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (19) ácido [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]acético, (20) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (21) ácido 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (22) ácido [4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]acético, (23) 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-{5-[4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]pirazin-2-il}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, (24) 8-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona, (25) 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-N-(metanosulfonil)piperidin-4-carboxamida, (26) ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]acético, (27) ácido 2-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (28) ácido 1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperidin-4-carboxílico, (29) ácido {4-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)etil]piperazin-1-il}acético, (30) ácido 4-hidroxi-1-(5-{7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (31) ácido 8-(4-{7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico, (32) ácido 1-(5-{7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-5-[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (33) ácido 8-(4-{7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-5-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-3-carboxílico, (34) ácido 1-(4-{7-[{[1-(metoximetil)cidobutil]metil}(metil)amino]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)pirrolidin-3-carboxílico, (35) ácido {4-[(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)cidobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)metil]piperazin-1-il}acético, (36) ácido 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (37) ácido [4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]acético, (38) ácido 4-fluoro-1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (39) ácido [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperazin-1-il]acético, (40) N-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-il]-N-metilglicina, (41) ácido [4-(4-{7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-5-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]acético, (42) ácido 1-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (43) ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]acético, (44) ácido 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-oxopiperazin-1-il]propanoico, (45) ácido 3-[4-(5-{5-[2-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (46) ácido [4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-1,4-diazepan-1-il]acético, (47) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (48) ácido 4-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]butanoico, (49) N-[1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]glicina, (50) ácido {[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-il]oxi}acético, (51) ácido {[1-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (52) N-[1-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-il]glicina, (53) ácido [4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)-1,4-diazepan-1-il]acético, (54) ácido [4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-1,4-diazepan-1-il]acético, (55) ácido [4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-1,4-diazepan-1-il]acético, (56) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluoroirietil)piridin-3-il]-7-[{[1-(iTietoxiiTietil)ciclobutil]iTietil}(iTietil)aiTiino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (57) ácido 3-[4-(5-{7-[{[1-(etoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (58) ácido 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[({1-[(2-metoxietoxi)metil]ciclopentil}metil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (59) ácido {[1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluoroiTietil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (60) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluoroiTietil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (61) ácido 1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (62) ácido 1-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (63) ácido 1-(4-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (64) ácido 1-(4-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (65) ácido 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (66) ácido 1-(4-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (67) ácido 1-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (68) ácido 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-carboxílico, (69) ácido 1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (70) ácido 1-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (71) ácido 1-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (72) ácido 1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (73) ácido 1-(5-{5-[3-etoxi-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (74) ácido 1-(4-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-carboxílico, (75) ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (76) ácido 1-(4-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (77 )ácido 1-(5-{5-[5-ciclopropil-6-(trifluoroiTietil)piridin-3-il]-7-[{[1-(iTietoxiiTietil)ciclobutil]iTietil}(iTietil)aiTiino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (78) ácido 1-(5-{5-[6-cidopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (79) ácido 1-(5-{5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (80) ácido 1-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (81) ácido 1-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (82) ácido 1-(4-{7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (83) ácido 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)cidopentil]metil}(etil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (84) ácido 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluorofenil)piperidin-4-carboxílico, (85) ácido 1-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridm-2-il}-3-irietilfeml)pipendin-4-carboxíiico, (86) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico, (87) ácido 1-(5-{7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-5-[6-propil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (88) ácido 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (89) ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (90) ácido 3-[4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (91) ácido 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (92) ácido 3-[4-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (93) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (94) ácido {[1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (95) ácido {[1-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (96) ácido 3-[4-(5-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (97) ácido 3-[4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (98) ácido 3-[4-(4-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (99) ácido 3-[4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (100) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (101) ácido 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]butanoico, (102) ácido 3-[4-(4-{5-[2-cidopropN-6-(trifluoroiTietN)piridin-4-N]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (103) ácido 3-[4-(4-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (104) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[2-cidopropN-6-(trifluoroiTietN)piridin-4-N]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (105) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (106) ácido [1-(5-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (107) ácido 3-[4-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (108) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (109) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (110) ácido {[1-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (111) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[5,6-bis(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (112) ácido 2,2-difluoro-3-{[1-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]amino}propanoico, (113) ácido {[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-fluoropiperidin-4-il]amino}acético, (114) ácido 3-[4-(5-{5-[2-cidopropN-6-(trifluoroirietN)piridin-4-N]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]butanoico, (115) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1 -(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (116) ácido {[1-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (117) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (118) ácido {[(3S,4R)-1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-fluoropiperidin-4-il](metil)amino}acético, (119) ácido 3-[4-(5-{7-[{[1-(butoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (120) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (121) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (122) ácido {[1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (123) ácido 3-[(2R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (124) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (125) ácido {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (126) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (127) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (128) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (129) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (130) ácido 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (131) ácido 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (132) ácido 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (133) ácido 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (134) ácido [(3R)-4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (135) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (136) ácido {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético, (137) ácido {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético, (138) ácido [4-(5-{5-[2-cidopropN-6-(trifluoroirietN)piridin-4-N]-7-[{[1-(metoxiirietN)cidopentN]iTietN}(iTietN)aiTiino]-1H-iiTiidazo[4,5-b]pindin-2-N}pirazin-2-N)piperazin-1-sulfonil]acético, (139) ácido [(3R)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (140) ácido [(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluoroiTietN)feml]-7-[(3-iTietoxi-2,2-diiTietNpropN)(iTietN)aiTiino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (141) ácido [(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridm-2-N}pirazin-2-N)-3-iTietNpiperazin-1-N]acético, (142) ácido [(3R)-4-(5-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (143) ácido 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-cidopropN-6-(trifluoroirietN)piridin-4-N]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (144) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin^-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (145) ácido {[1-(5-{5-[2-cidopropN-6-(trifluoroirietN)piridin-4-N]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il]oxi}acético, (146) ácido 1-(4-{5-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (147) ácido 3-[(2R)-4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (148) ácido [(3R)-4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (149) ácido {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (150) ácido {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il]oxi}acético, (151) ácido {[(1R,3r,5S)-8-(5-{5-[2-ddopropN-6-(trifluorometN)piridin-4-N]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético, (152) ácido {[1-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-4-metilpiperidin-4-il]oxi}acético, (153) ácido 1-(4-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (154) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (155) ácido 3-[(2R)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (156) ácido 3-[4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (157) ácido 1-(5-{5-[4-cidopropil-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)pipe<n>din-4-carboxílico, (158) ácido 1-(4-{5-[4-cidopropil-3-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (159) ácido {[1-(5-{5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (160) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (161) ácido {[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético, (162) ácido 3-[4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (163) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (164) ácido [(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (165) ácido [(3R)-4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (166) ácido 3-[4-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (167) ácido 3-[(2R,6S)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il]propanoico, (168) ácido {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3,3-dimetilpiperidin-4-il]oxi}acético, (169) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-(etil{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}amino)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (170) ácido {[(1R,3s,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético, (171) ácido 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (172) ácido {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]sulfanil}acético, (173) ácido {[1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]sulfanil}acético, (174) ácido [4-(4-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acético, (175) ácido [4-(4-{5-[6-cidopropil-5-(trifluoroirietN)piridin-3-N]-7-[{[1-(metoxiiTietN)cidopentN]iTietN}(iTietN)aiTiino]-1H-iiTiidazo[4,5-b]pindin-2-N}fenoxi)pipendin-1-N]acético, (176) ácido 3-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)cidobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]propanoico, (177) ácido [4-(3-doro-4-{5-[6-cidopropil-5-(trifluoroiTietN)piridin-3-N]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]acético, (178) ácido 3-[4-(4-{5-[6-cidopropil-5-(trifluoroirietN)piridin-3-N]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)piperidin-1-il]propanoico,<(179) ácido 3-[(1R,3s,5S)-3-(4-{5-[6-cicloprop>M<-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1->(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]propanoico, (180) ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]acético, (181) ácido 1-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (182) ácido 1-(4-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (183) ácido 1-(4-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (184) ácido 1-(4-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (185) ácido 1-(4-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (186) ácido {1-[(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]fenil)metil]piperidin-4-il]acético, (187) ácido 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-2-il)-4-hidroxipiperidin-1-il]propanoico, (188) ácido 3-[4-(5-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (189) ácido 3-[4-(6-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}piridin-3-il)piperazin-1-il]propanoico, (190) ácido 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (191) ácido 3-[4-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (192) ácido 3-[4-(4-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (193) ácido 3-[4-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]propanoico, (194) ácido 3-[4-(5-{5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (195) ácido 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (196) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]pindin-2-il}pirazin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il]propanoico, (197) ácido 3-[(3S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (198) ácido [(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (199) ácido [(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (200) ácido [(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (201) ácido 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (202) ácido [(3R)-4-(5-{5-[6-etoxi-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (203) ácido [(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]acético, (204) ácido 1-(4-{5-[4-etoxi-3-(trifluorometil)feml]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (205) ácido 1-(4-{5-[5-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-4-carboxílico, (206) ácido 3-[(3R)-4-(4-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (207) ácido 3-[(3R)-4-(4-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (208) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-3-fluoropiridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (209) 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-(5-{4-[(1H-tetrazol-5-il)metil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, (210) 5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-N-{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}-N-metil-2-(5-{4-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]piperazin-1-il}pirazin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina, (211) amida de N-{2-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]etil}sulfonato, (212) ácido 3-[4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}fenil)piperidin-1-il]propanoico, y (213) ácido [4-(4-{5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}benzoil)piperazin-1-il]acético. El compuesto de azabencimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto es uno cualquiera de los siguientes (1) a (12), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: (1) ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (2) ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)cidopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (3) ácido 1-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (4) ácido {[1-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-il]oxi}acético, (5) ácido 3-[4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperazin-1-il]propanoico, (6) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (7) ácido 3-[(2S)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-2-(metoximetil)piperazin-1-il]propanoico, (8) ácido 1-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclobutil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)piperidin-4-carboxílico, (9) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(etoximetil)ciclopentil]metil](metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, (10) ácido {[(1R,3R,5S)-8-(5-{5-[2-etoxi-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi}acético, (11) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[2-ciclopropil-6-(trifluorometil)piridin-4-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclohexil]]metil}(metil)amino]1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico, y (12) ácido 3-[(3R)-4-(5-{5-[6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-7-[{[1-(metoximetil)ciclopentil]metil}(metil)amino]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il]propanoico. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de azabencimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como principio activo. El compuesto de azabencimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para su uso como modulador alostérico positivo del receptor muscarínico M3 (PAM de M3). Un agente profiláctico o terapéutico para su uso en trastornos de evacuación y/o almacenamiento en enfermedad de vejiga/uretral, glaucoma o diabetes en los que está implicado el receptor M3, que comprende el compuesto de azabencimidazol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como principio activo. El agente profiláctico o terapéutico para su uso según la reivindicación 10, en el que los trastornos de evacuación y/o almacenamiento en enfermedad de vejiga/uretral en la que está implicado el receptor M3 se deben a vejiga hipoactiva, vejiga hipotónica, vejiga acontráctil, hipoactividad del detrusor, vejiga neurogénica, fallo de relajación uretral, o disinergia de detrusor-esfínter uretral externo.
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