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ES2612378T3 - Pirrolopirimidinilamino-benzotiazolonas sustituidas como inhibidores de cinasa MKNK - Google Patents

Pirrolopirimidinilamino-benzotiazolonas sustituidas como inhibidores de cinasa MKNK Download PDF

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ES2612378T3
ES2612378T3 ES13766493.4T ES13766493T ES2612378T3 ES 2612378 T3 ES2612378 T3 ES 2612378T3 ES 13766493 T ES13766493 T ES 13766493T ES 2612378 T3 ES2612378 T3 ES 2612378T3
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ES
Spain
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alkyl
group
halo
hydrogen atom
pyrrolo
Prior art date
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Active
Application number
ES13766493.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Klar
Lars Wortmann
Georg Kettschau
Florian Puehler
Philip Lienau
Kirstin Petersen
Andrea HÄGEBARTH
Detlev Sülzle
Anja Richter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula general I:**Fórmula** en la que R1a representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-O-, - NR5aR5b, -SCF3 o -SF5; R1b representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-O-, - NR5aR5b, -SCF3 o -SF5; R1c representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, haloalquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-O-, - NR5aR5b, -SCF3 o -SF5; Y representa N o CR2a; Z representa N o CR2b; con la condición de que no más de uno de Y y Z representa N; R2a representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1- C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente están sustituidos, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4; R2b representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1- C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente están sustituidos, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4; X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -S-, -S(>=O)-, -S(>=O)2-, -S(>=O)- (NR3a)-, -(NR3a)-S(>=O)-, -C(>=O)-, -(NR3a)-, -C(>=O)-O-, -O-C(>=O)-, -C(>=S)-O-, -O-C(>=S)-, -C(>=O)-(NR3a)-, -(NR3a)- C(>=O)-, -(NR3a)-C(>=O)-(NR3b)-, -O-C(>=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(>=O)-O-; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente están sustituidos, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4; R3a representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente están sustituidos, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4; R3b representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dcho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente están sustituidos, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4; R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros, que opcionalmente están sustituidos, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-; R4 representa halo-, hidroxi-, oxo- (O>=), ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R5-O-, -C(>=O)-R5, -C(>=O)-O-R5, -O-C(>=O)-R5, -N(R5a)-C(>=O)-R5b, -N(R5a)-C(>=O)-NR5bR5c, -NR5aR5b, - C(>=O)-NR5aR5b, R5-S-, R5-S(>=O)-, R5-S(>=O)2-, -N(R5a)-S(>=O)-R5b, -S(>=O)-NR5aR5b, -N(R5a)-S(>=O)2-R5b, -S(>=O)2- NR5aR5b, -S(>=O)(>=NR5a)R5b, -S(>=O)(>=NR5a)R5b o -N>=S(>=O)(R5a)R5b; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-; R5a representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-; R5b representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-; R5c representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-; o R5a y R5b juntos pueden formar un grupo alquileno C2-C6, en el que opcionalmente un metileno puede estar reemplazado por -O-, -C(>=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-; o R5a y R5c juntos pueden formar un grupo alquileno C2-C6, en el que opcionalmente un metileno puede estar reemplazado por -O-, -C(>=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-; o R5b y R5c juntos pueden formar un grupo alquileno C2-C6, en el que opcionalmente un metileno puede estar reemplazado por -O-, -C(>=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-; p representa un número entero de 0, 1, 2 o 3; q representa un número entero de 0, 1, 2 o 3; o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Pirrolopirimidinilamino-benzotiazolonas sustituidas como inhibidores de cinasa MKNK Descripcion
La presente invencion se refiere a compuestos pirrolopirimidinilamino-benzotiazolona sustituidas de formula general I como se describen y definen en el presente documento, a procedimientos para preparar dichos compuestos, a compuestos intermedios utiles para preparar dichos compuestos, a composiciones farmaceuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para elaborar una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, en particular de un trastorno hiperproliferativo y/o de angiogenesis, como un agente unico o en combinacion con otros principios activos.
Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos qmmicos que pueden inhibir la cinasa MKNK1 (que tambien se conoce como la cinasa que interactua con la MAP cinasa, Mnk1) y/o la cinasa MKNK2 (que tambien se conoce como la cinasa que interactua con la MAP cinasa, Mnk2).
Las cinasas MKNK humanas comprenden un grupo de cuatro protemas que estan codificadas por dos genes (la nomenclatura de los genes es MKNK1 y MKNK2), merced a una escision alternativa. Las formas b carecen del dominio que puede unirse a la cinasa MAP en el extremo C. Los dominios cataltticos de las cinasas MKNK1 y MKNK2 son muy similares y contienen un motivo DFD (Asp-Phe-Asp) unico en el subdominio VII, que usualmente es DFG (Asp-Phe-Gly) en otras protema cinasas, del que se ha sugerido que altera la union al ATP (Jauch y col., Structure, 13, 1559-1568, 2005, y Jauch y col., EMBO J., 25, 4020-4032, 2006). La cinasa MKNKIa puede unirse a las cinasas ERK y MAP p38 y se activa por ellas, pero no interactua con JNK1. La cinasa MKNK2a solamente puede unirse a la cinasa ERK, y tambien es activada por ella. La cinasa MKNKIb presenta una actividad reducida bajo cualquier condicion, y la cinasa MKNK2b presenta una actividad basal que es independiente de las cinasas ERK o MAP p38 (Buxade, M., y col., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de mayo de 2008).
Se ha demostrado que las cinasas MKNK fosforilan el factor de inicio de los eucariotas 4E (eIF4E), la protema nuclear heterogenea que puede unirse al ARN A1 (hnRNP A1), el factor de escision que esta asociado a las protemas y que puede unirse al tracto de polipirimidina (PSF), la fosfolipasa citoplasmatica A2 (cPLA2) y Sprouty 2 (hSPRY2) (Buxade, M., y col., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de mayo de 2008).
eIF4E es un oncogen que se encuentra amplificado en numerosos canceres y que es fosforilado de manera exclusiva por las protemas MKNK, segun se ha demostrado en estudios basados en ratones KO (Konicek y col., Cell Cycle, 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda y col., Mol. Cell Biol., 24, 6539-6549, 2004). eIF4E tiene una funcion fundamental, ya que posibilita la traduccion del ARNm en las celulas. eIF4E se une al apice de 7-metilguanosina que se halla en el extremo 5' del ARNm en las celulas, lo que le permite transportarlo al ribosoma como parte de un complejo que forma con el, junto con eIF4G y eIF4A. Aunque eIF4E es imprescindible para la traduccion del cualquier ARNm que comprenda apices, un subconjunto de este es excepcionalmente dependiente de una actividad elevada de eIF4E para la traduccion. Se trata de lo que se conoce como el "ARN debil", que usualmente es traducido de una manera menos eficiente a causa de su region UTR 5' larga y compleja, y que codifica protemas que tienen una participacion importante en diversos aspectos relacionados con los tumores malignos, que abarcan elementos como el vEgF, FGF-2, c-Myc, la ciclina D1, la survivina, BCL-2, MCL-1, MMP-9 y la heparanasa, entre otros. La expresion y la funcion de eIF4E se encuentran incrementadas en multiples canceres humanos, y se asocian de manera directa al progreso de la enfermedad (Konicek y col., Cell Cycle, 7:16, 2466-2471, 2008).
MKNK1 y MKNK2 son las unicas cinasas conocidas que fosforilan eIF4E en Ser209. La velocidad de traduccion en general no se ve afectada por la fosforilacion de eIF4E, pero se ha sugerido la posibilidad de que la fosforilacion de eIF4E contribuya a la formacion de los polisomas (es decir, la presencia de multiples ribosomas en un solo ARNm), que finalmente posibilita que haya una traduccion mas eficiente del "ARNm debil" (Buxade, M., y col., Frontiers in Bioscience, 5359-5374, 1 de mayo de 2008). Como alternativa, la fosforilacion de eIF4E por parte de las protemas MKNK podna facilitar la liberacion del extremo 5' de eIF4E, lo que posibilitana que el complejo 48S recorriera el "ARNm debil" para localizar el codon de inicio (Blagden, S. P., y Willis, A. E., Nat. Rev. Clin. Oncol., 8(5):280-91, 2011). De esta manera, un incremento en la fosforilacion de eIF4E podna ser util para determinar un pronostico pobre en aquellos pacientes que padecen canceres en las celulas no pequenas del pulmon (Yoshizawa y col., Clin. Cancer. Res., 16(1):240-8, 2010). Hay evidencias adicionales de la participacion funcional de la cinasa MKNK1 en la carcinogenesis: la sobreexpresion de una variante de la cinasa MKNK1 con una actividad constitutiva en fibroblastos de embriones de raton, pero no de una cinasa MKNK1 inactiva, da como resultado un incremento en la velocidad de formacion de tumores (Chrestensen, C. A., y col., Genes Cells, 12, 1133-1140, 2007). Mas aun, el incremento en la fosforilacion y la actividad de las protemas MKNK ha sido correlacionado con la sobreexpresion de HER2 en el contexto del cancer de mama (Chrestensen, C. A., y col., J. Biol. Chem., 282, 4243-4252, 2007). La expresion de una variante de la cinasa MKNK1 con una actividad constitutiva, pero no de una cinasa MKNK1 inactiva, tambien dio como resultado un incremento en la velocidad de crecimiento de los tumores en un modelo de tumores en ratones basado en celulas madre hematopoyeticas Ep-Myc transgenicas. Fue posible obtener resultados comparables
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cuando se analizo una variante de eIF4E que comprendfa la mutacion S209D. La mutacion S209D imita una fosforilacion en el sitio propio de la cinasa MKNK1. En contraste, la forma no fosforilada de eIF4E dio como resultado una atenuacion en el crecimiento de los tumores (Wendel, H. G., y col., Genes Dev., 21(24):3232-7, 2007). Se ha comprobado que un inhibidor selectivo de la cinasa MKNK que bloquea la fosforilacion de eIF4E es util para inducir la apoptosis y para suprimir la proliferacion y el crecimiento de las celulas cancerosas en agar blando in vitro. Con este inhibidor, tambien es posible suprimir el crecimiento de las metastasis pulmonares del melanoma experimental B16, asf como el crecimiento de los tumores del carcinoma de colon HCT116 xenoinjertados, sin afectar el peso corporal (Konicek y col., Cancer Res., 71(5):1849-57, 2011). La seleccion de una cohorte de pacientes de adenocarcinoma ductal de pancreas por inmunohistoqmmica mostro que la fosforilacion de eIF4E presenta una correlacion con el grado de la enfermedad, el inicio temprano de la enfermedad y un peor pronostico. Ademas, en base a descubrimientos preclmicos in vitro se sugirio que la via MNK/eIF4E representa una ruta de escape utilizada por las celulas del adenocarcinoma ductal de pancreas para soportar los tratamientos quimioterapeuticos (por ejemplo con Gemcitabina) [Adesso L, y col., Oncogene. 16 de julio de 2012]. Ademas, se observo que la Rapamicina activa la actividad cinasa de MKNK1 en multiples lmeas celulares de mieloma y espedmenes primarios por un mecanismo dependiente de MKNK. La inhibicion farmacologica de la actividad de MKNK o el silenciamiento genetico de MKNK1 previnieron un aumento de la expresion inducido por rapalog de la actividad de IRES de c-myc. Aunque la Rapamicina utilizada sola tuvo poco efecto sobre la expresion de la protema myc, cuando se la combino con un inhibidor de MKNK, se abolio la expresion de la protema myc. Dichos datos aportan una razon para dirigirse terapeuticamente a las cinasas MKNK como objetivos para los tratamientos combinados con inhibidores de mTOR [Shi Y y col., Oncogene. 27 de febrero de 2012]. En resumen, la fosforilacion de eIF4E por parte de las protemas MKNK podna ser util para promover la proliferacion y la supervivencia de las celulas y sena cntica para una transformacion maligna, por lo que la inhibicion de la actividad de las cinasas MKNK podna ser un abordaje terapeutico apropiado para combatir el cancer.
Los documentos WO 2006/136402 A1 y WO 2007/059905 A2 (Develogen AG) desvelan las tienopirimidin-4-aminas y su uso para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades sobre las que puede tener influencia la inhibicion de la actividad cinasa de Mnk1 y/o Mnk2.
Los documentos WO 2010/023181 A1, WO 2011/104334 A1, WO 2011/104337 A1, WO 2011/104338 A1 y WO 2011/104340 A1 (Boehringer Ingelheim) se refieren a tienopirimidin-4-aminas para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades sobre las que puede tener influencia la inhibicion de la actividad cinasa de Mnk1 y/o Mnk2.
El documento US 2011/0160203 A1 (ArQule) se refiere a compuestos pirrolo-aminopirimidina sustituidos como agentes antimitoticos. La formula general I de la reivindicacion 1 de la solicitud de los EE.UU. cubre de manera generica entre otras cosas, a los compuestos pirrolopirimidinilamino-benzotiazolona. Sin embargo, en la memoria descriptiva de la solicitud de patente no se desvela un ejemplo espedfico de una pirrolo-aminopirimidina sustituida con benzotiazolinilo.
El documento WO 2005/117890 A2 desvela, entre otroa, compuestos de pirrolo-aminopirimidina, para el tratamiento de afecciones mediadas por quimiocininas C-C. Los compuestos no portan un grupo benzotiazolilo.
Ademas, puede hacer referencia a los documentos WO2013/174743, WO2011/149827 y WO2006/017443.
Por lo tanto, el estado actual de la tecnologfa que se acaba de describir no describe los compuestos pirrolopirimidinilamino-benzotiazolona sustituida espedficos de formula general I de la presente invencion como se define en el presente documento, ni un estereoisomero, tautomero, N-oxido, hidrato, solvato, ni tampoco una sal de los mismos, ni tampoco una mezcla de ellos, como se describe y se define en el presente documento, y que de aqrn en adelante se denominaran "compuestos de la presente invencion", ni tampoco su actividad farmacologica.
Se ha descubierto que los compuestos de acuerdo con la invencion presentan propiedades sorprendentes y ventajosas, lo que constituye el fundamento para la presente invencion.
En particular, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la presente invencion pueden inhibir de manera efectiva la cinasa MKNK-1, por lo que pueden ser apropiados en el tratamiento o la profilaxis de aquellas enfermedades que estan relacionadas con un crecimiento, una proliferacion y/o una supervivencia sin control de las celulas, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada, particularmente en el que el crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia sin control de las celulas, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria inapropiada estan mediados por la via MKNK-1, mas particularmente en los que las enfermedades que estan relacionadas con un crecimiento, una proliferacion y/o una supervivencia sin control de las celulas, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada abarcan los tumores hematologicos, los tumores solidos o las metastasis de estos, por ejemplo, la leucemia, el smdrome mielodisplastico, el linfoma maligno, los tumores en la cabeza o en el cuello, lo que abarca los tumores y las metastasis en el cerebro, los tumores en el torax, lo que abarca los tumores pulmonares de celulas pequenas y no pequenas tumores, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios, los tumores ginecologicos de otro tipo, los tumores urologicos, lo que abarca los tumores en los rinones, en la vejiga y en la prostata, los tumores en la piel, los sarcomas y las metastasis de estos.
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Sumario de la invencion
La presente invencion abarca a los compuestos de formula general I:
Jb
R
imagen1
Y
I
en la que:
R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo-
alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)- O-, -NR5aR5b -SCF3 o -SF5;
R1b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo-
alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-
O-, -NR5aR5b, -SCF3 o -SF5;
R1c representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo-
alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-
O-, -NR5aR5b, -SCF3 o -SF5;
Y representa N o CR2a;
Z representa N o CR2b;
con la condicion de que no mas de uno de Y y Z representen N;
R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,
alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dichos grupos alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,
alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dichos grupos alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R4;
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -S-, -S(=O)-,
-S(=O)2-, -S(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-S(=O)-, -C(=O)- -(NR3a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, - C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-, -O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dichos grupos alquil C1- C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dichos grupos alquil C1- C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
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R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dichos grupos alquil C1- Ca-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, que opcionalmente estan sustituidos, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-;
representa halo-, hidroxi-, oxo- (O=), ciano-, nitro-, alquil C1-Ca-, alquenil C2-Ca-, alquinil C2-Ca-, halo-alquil C1- Ca-, alcoxi C1-Ca-, halo-alcoxi C1-Ca-, hidroxi-alquil C1-Ca-, alcoxi C1-Ca-alquil C1-Ca-, halo-alcoxi C1-Ca-alquil C1-Ca-
R5-O
-C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5, -O-C(=O)-R5, -N(R5a)-C(=O)-R5b, -N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c, -NR5aR5b, -C(=O)-NR5aR5b,
->5b oz—r-w Mc>5ar->5b M/r->5a\ oz—r-w r->5b oz—r-w Mn5^5b
5
-N(R5a)-S(=O)2-R5b, -S(=O)2-NR5aR5
R5b, -S(=O)-NR5aR5
N=S(=O)(R5a)R5b; representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-Ca- representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-Ca- representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-Ca- representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-Ca-
R5-S-, R5-S(=O)-, R5-S(=O)2-, -N(R5a)-S(=O)- -S(=O)(=NR5a)R5b, -S(=O)(=NR5a)R5b o -
o cicloalquil C3-Ca- o cicloalquil C3-Ca- o cicloalquil C3-Ca- o cicloalquil C3-Ca-
o
3
R
4
R
5
R
5a
R
5b
R
5c
R
o
R5a y R5b, R5a y R5c, o R5b y R5c
juntos pueden formar un grupo alquileno C2-Ca, en el que opcionalmente un metileno puede reemplazarse por -O-, - C(=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-;
p representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
q representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
La presente invencion se refiere ademas a procedimientos para preparar compuestos de formula general I, con composiciones farmaceuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos, con el uso de dichos compuestos para elaborar una composicion farmaceutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, asf como tambien con compuestos intermedios utiles en la preparacion de dichos compuestos.
Descripcion detallada de la invencion
Los terminos segun se menciona en el presente texto tienen preferentemente los siguientes significados:
La expresion "atomo de halogeno", "halo-" o "Hal-" debe entenderse que significa un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un atomo de fluor, cloro o bromo.
La expresion "alquilo C1-Ca" debe entenderse que significa preferentemente un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o a atomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1- etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1- metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3- dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo o un isomero del mismo. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 atomos de carbono ("alquilo C1-C4"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ferc- butilo, mas particularmente 1, 2 o 3 atomos de carbono ("alquilo C1-C3"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
Se debe entender que la expresion "alquileno C2-Ca" significa preferentemente un grupo de hidrocarburo bivalente saturado, lineal o ramificado, con 2, 3, 4, 5 o a atomos de carbono, por ejemplo un grupo etileno, n-propileno, n- butileno, n-pentileno, 2-metilbutileno, n-hexileno, 3-metilpentileno o un isomero de los mismos. En particular, dicho grupo es lineal lineales y tiene 2, 3, 4 o 5 atomos de carbono ("alquileno C2-C5"), por ejemplo un grupo etileno, n- propileno, n-butileno, n-pentileno, mas particularmente 3 o 4 atomos de carbono ("alquileno C3-C4"), por ejemplo un grupo n-propileno o n-butileno.
Se debe entender que la expresion "halo-alquilo C1-Ca" significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado en el que la expresion "alquilo C1-Ca" es como se ha definido anteriormente, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno han sido reemplazados por un atomo de halogeno, de manera identica o diferente, es decir donde los atomos de halogeno son independientes entre sr En particular, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alquilo C1-Ca es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 o -CH2CF3.
Se debe entender que la expresion "alcoxi C1-Ca" significa preferentemente un grupo hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, de formula -O-(alquilo C1-Ca), en el que la expresion "alquilo C1-Ca" es como se ha
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definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, ferc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o n-hexoxi, o un isomero de los mismos.
Se debe entender que la expresion "halo-alcoxi C1-C6" significa preferentemente un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos hidrogeno se reemplaza, en forma identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi C1-C6 es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 o -OCH2CF3.
Se debe entender que la expresion "alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6" significa preferentemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos hidrogeno se reemplaza, en forma identica o diferente, por un grupo alcoxi C1-C6, como se ha definido anteriormente, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso- butoxialquilo, ferc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo o un isomero del mismo.
Se debe entender que la expresion "halo-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6" significa preferentemente un grupo alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6 lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se ha definido anteriormente, en el que uno o mas de los atomos hidrogeno se reemplaza, en forma identica o diferente, por un atomo de halogeno. Particularmente, dicho atomo de halogeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 es, por ejemplo, -CH2CH2OCF3, - CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
Se debe entender que la expresion "alquenilo C2-C6" significa preferentemente un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente, que contiene uno o mas enlaces dobles, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono ("alquenilo C2-C3"), en el que debe entenderse que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contiene mas de un enlace doble, despues dichos enlaces dobles pueden estar aislados o conjugados entre sf. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3- enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4- enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3- metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)- 2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1 -enilo, 1-
propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4- metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)- 1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2- enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent- 1 -enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1- etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1 -etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1 -enilo, (Z)-3-etilbut-1 -enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1- enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1 -propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1- enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2- isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3- dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
Se debe entender que la expresion "alquinilo C2-C6" significa preferentemente un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente que contiene uno o mas enlaces triples, y que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, particularmente 2 o 3 atomos de carbono ("alquinilo C2-C3"). Dicho grupo alquinilo C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1 -metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1 -metilbut-3-inilo, 1- metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1 -inilo, 1 -etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1 -metilpent-4-inilo, 2- metilpent-3-inilo, 1 -metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3-metilpent-1 -inilo, 2- etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-3-inilo, 1 -etilbut-2-inilo, 1 -propilprop-2-inilo, 1 -isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1,1- dimetilbut-3-inilo, 1,1 -dimetilbut-2-inilo o 3,3-dimetilbut-1 -inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop- 1 -inilo o prop-2-inilo.
Se debe entender que la expresion "cicloalquilo C3-C10" significa un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, monodclico o bidclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono ("cicloalquilo C3-C10"). Dicho grupo cicloalquilo C3-C10 es por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monodclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o un anillo de hidrocarburo bidclico, por ejemplo un anillo perhidropentalenileno o decalina. En particular, dicho anillo contiene 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono ("cicloalquilo C3-C6").
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Se debe entender que la expresion "cicloalquenilo C4-C10" significa preferentemente un anillo de hidrocarburo no aromatico monovalente, monodclico o bidclico que contiene 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 atomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro enlaces dobles, conjugados o no, segun lo permita el tamano de dicho anillo cicloalquenilo. Dicho grupo cicloalquenilo C4-C10 es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monodclico, por ejemplo un grupo ciclobutenilo, ciclopentenilo, o ciclohexenilo o un hidrocarburo bidclico, por ejemplo:
Se debe entender que la expresion "heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros", significa un anillo de hidrocarburo saturado, monovalente, monodclico o bidclico que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C6; en el que es posible que dicho grupo heterocicloalquilo este unido al resto de la molecula a traves de uno cualquiera de los atomos de carbono o, si se encuentra presente, el atomo de nitrogeno.
Particularmente, dicho heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros puede contener 2, 3, 4, o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado (un "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros"), mas particularmente dicho heterocicloalquilo puede contener 4 o 5 atomos de carbono, y uno o mas de los grupos que contienen heteroatomos que se han mencionado (un "heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros").
En particular, sin limitarse por esto, dicho heterocicloalquilo puede ser por ejemplo, un anillo de 4 miembros, tal como un azetidinilo, oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, o un anillo de 6 miembros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o tritianilo, o un anillo de 7 miembros, como por ejemplo un anillo diazepanilo.
Dicho heterocicloalquilo puede ser bidclico, tal como, sin limitarse por esto, un anillo de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo o un anillo bidclico de 5,6 miembros, por ejemplo un anillo hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo.
Se debe entender que la expresion "heterocicloalquenilo de 4 a 10 miembros", significa un anillo de hidrocarburo no aromatico insaturado, monovalente, monodclico o bidclico que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 atomos de carbono, y uno o mas grupos que contienen heteroatomos seleccionados entre C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa, en el que Ra representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-C6; en el que es posible que dicho grupo heterocicloalquenilo este unido al resto de la molecula a traves de cualquiera de los atomos de carbono o, si se encuentra presente, el atomo de nitrogeno. Los ejemplos de dicho heterocicloalquenilo son por ejemplo un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo o 4H-[1,4]tiazinilo.
Se debe entender que el termino "arilo" significa preferentemente un anillo de hidrocarburo monovalente, aromatico o parcialmente aromatico, monodclico, bidclico o tridclico con 6, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono (un grupo "arilo C6-C14"), particularmente un anillo con 6 atomos de carbono (un grupo "arilo Ce'), por ejemplo un grupo fenilo; o un grupo bifenilo, o un anillo con 9 atomos de carbono (un grupo "arilo C9"), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo con 10 atomos de carbono (un grupo "arilo C10"), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo con 13 atomos de carbono, (un grupo "arilo C13"), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo con 14 atomos de carbono, (un grupo "arilo C14"), por ejemplo un grupo antranilo. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo fenilo.
Se debe entender que el termino "heteroarilo" significa preferentemente un sistema de anillos aromatico monovalente, monodclico, bidclico o tridclico con 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos del anillo (un grupo "heteroarilo de entre 5 y 14 miembros"), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 atomos, y que contiene al menos un heteroatomo que puede ser identico o diferente, en el que dicho heteroatomo es por ejemplo oxfgeno, nitrogeno o azufre, y ademas en cada caso puede ser benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona entre tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo etc., y benzoderivados de los mismos, como por ejemplo benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzoderivados de los mismos, como por ejemplo quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzoderivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, u oxepinilo, etc..
En general, y a menos que se especifique lo contrario, los radicales heteroarilicos o heteroarilenicos incluyen todas las formas isomericas posibles de los mismos, por ejemplo los isomeros posicionales de los mismos. De este modo, a modo de ejemplo ilustrativo no restrictivo, el termino piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridin-2-ileno,
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piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo y piridin-4-ileno; o el termino tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
Se debe entender que el termino "Ci-Ca", tal como se usa a traves de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "alquilo Ci-Ca", "haloalquilo Ci-Ca", "alcoxi Ci-Ca" o "haloalcoxi Ci-Ca" significa un grupo alquilo con un numero finito de atomos de carbono entre 1 y a, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, o a atomos de carbono. Tambien se debe entender que dicho termino "Ci-Ca" se debe interpretar como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo Ci-Ca, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; en particular C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, Ci-Ca; mas
particularmente C1-C4; en el caso de "haloalquilo Ci-Ca" o "haloalcoxi Ci-Ca" aun mas particularmente C1-C2.
De manera similar, como se usa en el presente documento, se debe entender que el termino "C2-Ca", tal como se usa durante a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de "alquenilo C2-Ca" y "alquinilo C2-Ca", significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo con un numero finito de atomos de carbono de entre 2 y a, por ejemplo 2, 3, 4, 5, o a atomos de carbono. Tambien se debe entender que dicho termino "C2-Ca" se debe interpretar como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C2-Ca, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2- C4, C2-C5; en particular C2-C3.
Ademas, como se usa en el presente documento, se debe entender que el termino "C3-Ca", tal como se usa a lo largo de todo este texto, por ejemplo en el contexto de la definicion de "cicloalquilo C3-Ca", significa un grupo cicloalquilo con un numero finito de atomos de carbono de entre 3 y a, por ejemplo 3, 4, 5 o a atomos de carbono. Tambien se debe entender que dicho termino "C3-Ca" se debe interpretar como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-Ca, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-Ca, C5-Ca; en particular C3-Ca.
El termino "sustituido" significa que uno o mas hidrogenos en el atomo designado han sido reemplazados por una seleccion de los grupos que se enumeran, con la condicion de que no se supere la valencia normal del atomo designado en las circunstancias del caso y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables estan permitidas pero solamente si tales combinaciones dan como resultado un compuesto estable.
La expresion "opcionalmente sustituido" significa sustitucion opcional con los grupos, los radicales o loes restos especificados.
Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo saliente" se refiere a un atomo o un grupo de atomos que se desplaza en una reaccion qrnmica como una especie estable llevandose con el a los electrones del enlace. Preferentemente, se selecciona un grupo saliente entre el grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo- benceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxi, (2,4,a- tri-isopropil-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,a-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxi, bencenosulfoni- loxi y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.
Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo protector" es un grupo protector unido a un nitrogeno en los intermedios usados para la preparacion de compuestos de la formula general I. Tales grupos se introducen por ejemplo por modificacion qrnmica del respectivo grupo amino para obtener quimioselectividad en una reaccion qrnmica posterior. Los grupos protectores de grupos amino se describen, por ejemplo en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999; mas espedficamente, dichos grupos se pueden seleccionar entre grupos sulfonilo sustituidos, como por ejemplo grupos mesil-, tosil- o fenilsulfonil-, grupos acilo tales como benzoflo, acetilo o tetrahidropiranofl-, o a base de carbamato, como por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), o puede incluir silicio, como por ejemplo en 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM).
Como se usa en el presente documento, la expresion "uno o mas", por ejemplo, en la definicion de los sustituyentes de los compuestos de las formulas generales de la presente invencion, se debe entender que significa "uno, dos, tres, cuatro o cinco", particularmente uno, dos, tres o cuatro, mas particularmente uno, dos o tres veces, mas particularmente uno o dos".
La invencion tambien incluye todas las variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Una variante isotopica de un compuesto de acuerdo con la invencion se define como una variante en la que se reemplaza por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero un numero masico diferente de la masa atomica o encontrada predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de la invencion incluyen los isotopos de hidrogeno, de carbono, de nitrogeno, de oxfgeno, de fosforo, de azufre, de fluor, de cloro, de bromo y de yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 3aS, 18F, 3aCl, 82Br, 123I, 24I, 129I y 131I respectivamente. Determinadas variaciones isotopicas de un compuesto de la invencion, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan uno o mas isotopos radiactivos como 3H o 14C, son utiles en los estudios de distribucion de una farmaco y/o de un sustrato en un tejido. Desde el punto de vista de la facilitad de la manipulacion y la idoneidad para la deteccion, resultan preferibles los isotopos tritiados y carbono-14, es decir y 14C. Ademas, la sustitucion con isotopos, tales como deuterio, pueden proporcionar determinadas ventajas terapeuticas a causa de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o un menor requerimiento de dosificacion y consecuencia, estos isotopos pueden resultar preferibles
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bajo circunstancias espedficas. En general, las variantes isotopicas de los compuestos de la invencion pueden elaborarse de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, tal como por los procedimientos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas despues en los ejemplos en el presente documento usando las variantes isotopicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Cuando en el presente documento se usa la forma en plural de la palabra, los compuestos, sales, formas polimorficas, hidratos, solvatos y semejantes, se considera que tambien comprende un solo compuesto, sal, forma polimorfica, isomero, hidrato, solvato o semejantes.
Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento, con un grado de pureza util para formar una mezcla de reaccion y para formularlo en un agente terapeutico eficaz.
Los compuestos de esta invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, dependiendo de la localizacion y la naturaleza de los distintos sustituyentes deseados. Puede haber atomos de carbono asimetricos en la configuracion (R) o (S), que dara como resultado mezclas racemicas en el caso de un solo centro asimetrico, y mezclas diastereomericas en el caso de multiples centros asimetricos. En determinados casos, tambien puede haber asimetna presente debido a la rotacion restringida alrededor de un enlace determinado, por ejemplo, el enlace central que une los dos anillos aromaticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los compuestos de la presente invencion pueden contener atomos de azufre que sean asimetricos, tal como un grupo sulfoxido o sulfoximina asimetrico, de estructura:
II
/A'
O
O N
*
por ejemplo, en el que * representa los atomos a los que puede unirse el resto de la molecula.
Los sustituyentes en un anillo tambien pueden estar presentes en la forma cis o trans. Todas estas configuraciones (incluyendo los enantiomeros y los diastereomeros) se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biologica mas deseable. Dentro del ambito de la presente invencion tambien se incluyen los isomeros y estereoisomeros o mezclas racemicas o diastereomericas separados, puros o parcialmente purificados de los compuestos de esta invencion. La purificacion y la separacion de dichos materiales se pueden efectuar usando tecnicas estandar conocidas en la tecnica.
Los isomeros puros se pueden obtener por resolucion de las mezclas racemicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por formacion de sales diastereoisomericas usando un acido o una base opticamente activo o por formacion de diastereomeros covalentes. Los ejemplos de los acidos apropiados son el acido tartarico, diacetiltartarico, ditoluiltartarico y alcanforsulfonico. Pueden separarse las mezclas de diastereoisomeros en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias ffsicas y/o qmmicas, empleando procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, por cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Las bases o acidos opticamente activos entonces se liberan de las sales diastereomericas separadas. Un proceso diferente para separar isomeros opticos comprende el uso de cromatograffa quiral (por ejemplo, columnas quirales para HPLC), con o sin una derivatizacion convencional, elegida optimamente para maximizar la separacion de los enantiomeros. Las columnas quirales de HPLC apropiadas son producidas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todos los cuales se pueden seleccionar de forma rutinaria. Tambien son de utilidad las separaciones enzimaticas, con o sin derivatizacion. Del mismo modo, pueden obtenerse los compuestos opticamente activos de la presente invencion por smtesis quiral, usando materiales iniciales opticamente activos.
Con el fin de diferenciar los distintos tipos de isomeros unos de otros, puede usarse la Seccion E de las reglas de la IUPAC como referencia (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invencion incluye todos los estereoisomeros posibles de los compuestos de la presente invencion, como estereoisomeros individuales o como cualquier mezcla de dichos estereoisomeros, por ejemplo isomeros R o S, o isomeros E o Z en cualquier proporcion. El aislamiento de un estereoisomero individual de un compuesto de la presente invencion, por ejemplo, de un enantiomero o un diastereomero individual, puede llevarse a cabo de acuerdo con cualquier procedimiento del estado de la tecnica conocido, tal como cromatograffa, especialmente la cromatograffa quiral.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como tautomeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invencion que, por ejemplo, contenga una resto de pirazol como un grupo heteroarilo, podra tomar la forma por ejemplo, de un tautomero 1H o de un tautomero 2H, o incluso podra tomar la forma de una
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mezcla de los dos tautomeros en cualquier cantidad, o un resto de triazol, por ejemplo podra tomar la forma de un tautomero 1H, de un tautomero 2H o de un tautomero 4H tautomero, o incluso de una mezcla de dichos tautomeros 1H, 2H y 4H en cualquier cantidad, en concreto:
imagen2
La presente invencion incluyen todos los tautomeros posibles de los compuestos de la presente invencion, como tautomeros individuales o como cualquier mezcla de dichos tautomeros, en cualquier proporcion.
Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden existir como N-oxidos, que se definen como los compuestos de la presente invencion en los que al menos un atomo de nitrogeno se oxida. La presente invencion incluyen todos los N-oxidos posibles.
La presente invencion tambien se refiere a aquellas formas de los compuestos que se desvelan en el presente documento que pueden resultar utiles, lo que abarca los metabolitos, los hidratos, los solvatos, los profarmacos y las sales, particularmente las sales y los coprecipitados farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion pueden tomar la forma de hidratos o de solvatos, en cuyo caso los compuestos de la presente invencion pueden contener disolventes polares, particularmente agua, metanol o etanol, por ejemplo, como un elemento estructural de su red cristalina. La cantidad de los disolventes polares, particularmente del agua, puede presentan en una relacion estequiometrica o no estequiometrica. En el caso de los solvatos estequiometricos, por ejemplo, los hidratos, son posibles los hemi, (semi), mono, sesqui, di, tri, tetra, penta- solvatos o hidratos, respectivamente, etc. La presente invencion incluyen todos los hidratos y los solvatos.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invencion pueden tomar formas libres, por ejemplo, pueden tomar la forma de bases libres o de acidos libres o como un zwitterion o pueden tomar la forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea sal de adicion organica o inorganica, particularmente la sal organica o inorganica farmaceuticamente aceptable y que se usan habitualmente en el campo de la farmacia.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de adicion acida inorganica u organica, relativamente no toxica, de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, vease S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos de la presente invencion puede ser, por ejemplo, una sal de adicion acida de un compuesto de la presente invencion, que por ejemplo, puede portar un atomo de nitrogeno en una cadena o en un anillo que sea suficientemente basico para formar una sal de adicion acida con un acido inorganico, tal como los acidos clortndrico, bromtndrico, yodhfdrico, sulfurico, bisulfurico, fosforico o mtrico, o con un acido organico, tal como los acidos formico, acetico, acetoacetico, piruvico, trifluoroacetico, propionico, butrnco, hexanoico, heptanoico, undecanoico, laurico, benzoico, salidlico, 2-(4-hidroxibenzoM)-benzoico, alcanforico, cinamico, ciclopentanopropionico, digluconico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotmico, pamoico, pectmico, persulfurico, 3- fenilpropionico, pfcrico, pivalico, 2-hidroxietansulfonico, itaconico, sulfamico, trifluorometansulfonico, dodecilsulfurico, etansulfonico, bencensulfonico, para-toluensulfonico, metansulfonico, 2-naftalensulfonico, naftalenodisulfonico, alcanforsulfonico, dtrico, tartarico, estearico, lactico, oxalico, malonico, sucdnico, malico, adfpico, algmico, maleico, fumarico, D-gluconico, mandelico, ascorbico, glucoheptanoico, glicerofosforico, aspartico, sulfosalidlico, hemisulfurico o tiocianico.
Ademas, otra sal farmaceuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invencion que es suficientemente acida, es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino terreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base organica que proporciona un cation aceptable para el uso fisiologico, por ejemplo, una sal con N-metil-glucamina, dimetil- glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-aminometano, aminopropandiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol, o con una sal de amonio cuaternario, como por ejemplo tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra (n-butil)amonio, o N- bencil-N,N,N-trimetilamonio.
Los expertos en la materia reconoceran ademas que las sales de adicion acida de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reaccion de los compuestos con el acido inorganico u organico apropiado utilizando cualquiera de los numerosos procedimientos conocidos. Como alternativa, se pueden preparar sales de metales alcalinos y alcalino-terreos de los compuestos acidos de la invencion por reaccion de los compuestos de acuerdo con la invencion con la base apropiada utilizando diversos procedimientos conocidos.
La presente invencion incluyen todas las sales posibles de los compuestos de la presente invencion, que pueden
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tomar la forma de sales individuals o de mezclas de sales, en cualquier proporcion.
Como se usa en el presente documento, la expresion "ester que puede hidrolizarse in vivo" se debe entender que significa un ester que puede hidrolizarse in vivo que contiene un grupo carboxilo o hidroxilo, por ejemplo, un ester farmaceuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o el animal para producir el acido o el alcohol original. Los esteres farmaceuticamente aceptables para carboxi incluyen por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular esteres de bencilo, esteres de alcoximetilo C1-C6, por ejemplo, metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo C1-C6, por ejemplo, pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de C3-C8 cicloalcoxi-carboniloxi-alquilo C1-C6, por ejemplo, 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo C1-C6, por ejemplo, 1- metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invencion.
Un ester hidrolizable in vivo que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorganicos tal como esteres de fosfato y eteres de aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la ruptura del ester por hidrolisis in vivo para dar el grupo hidroxi madre. Los ejemplos de esteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxilo y 2,2- dimetilpropioniloximetoxilo. Una seleccion de grupos formadores de esteres hidrolizables in vivo para hidroxi comprende alcanoflo, benzoflo, fenilacetilo y benzoflo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoMo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoflo (para dar carbamatos),
dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Por otra parte, la presente invencion incluyen todas las formas cristalinas o polimorficas de los compuestos de la presente invencion, que pueden ser formas polimorficas individuales o mezclas de formas polimorficas, en cualquier proporcion.
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invencion abarca a los compuestos de formula general I:
R1b
imagen3
I
en la que:
R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo-
alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)- O-, -NR5aR5b, -SCF3 o -SF5;
R1b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo-
alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)- O-, -NR5aR5b, -SCF3 o -SF5;
R1c representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo-
alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-
O-, -NR5aR5b, -SCF3 o -SF5;
Y representa N o CR2a;
Z representa N o CR2b;
con la condicion de que no mas de uno de Y y Z representen N;
R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,
alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dichos grupos alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5
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grupos R ;
R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,
alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)- (NR3a)-, -(NR3a)-S(=O)-, -C(=O)-, -(NR3a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-(NR3a)-, - (NR3a)-C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-, -O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R4;
R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
o
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de entre
4 y 10 miembros, que opcionalmente estan sustituidos, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-;
R4 representa halo-, hidroxi-, oxo- (O=), ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, halo-alquil C1-
C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R5-O-, -C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5 -O-C(=O)-R5, -N(R5a)-C(=O)-R5b, -N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c, -NR5aR5b, - C(=O)-NR5aR5b, R5-S-, R5-S(=O)-, R5-S(=O)2-, -N(R5a)-S(=O)-R5b, -S(=O)-NR5aR'5b, -N(R5a)-S(=O)2-R5b, -
S(=O)2-NR5aR5b, -S(=O)(=NR5a)R5b, -S(=O)(=NR5a)R5b o -N=S(=O)(R5a)R5b;
R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
R5a representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
R5b representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
R5c representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
o
R5a y R5b, R5a y R5c, o R5b y R5c
juntos pueden formar un grupo alquileno C2-C6, en el que opcionalmente un metileno puede estar reemplazado por - O-, -C(=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-;
p representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
q representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En una forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, -NR5aR5b, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6- o halo-alcoxi C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, -NR5aR5b, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o un halo-alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que
R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo -NR5aR5b, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-
, alcoxi C1-C3- o un halo-alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que
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R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno, o un grupo ciano- o alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un atomo de hidrogeno o de halogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un atomo de halogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un grupo alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1a representa un grupo metoxi-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1b representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo ciano-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1- C6-, halo-alcoxi C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1b representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3-, halo-alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1b representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo ciano- o alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1b representa un atomo de hidrogeno o de halogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1b representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1b representa un atomo de halogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo ciano-, alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1- C6- o halo-alcoxi C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1- C3- o halo-alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo ciano- o alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1c representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R1c representa un atomo de halogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que cada uno de R1a, R1b, y R1c representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que cada uno de R1b y R1c representa un atomo de hidrogeno y R1a representa un grupo alcoxi C1-C3, preferentemente un grupo metoxi-.
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En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que Y representa N y Z representa a CR2b.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que Y representa a CR2a.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que Z representa N e Y representa a CR2a.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que Z representa a CR2b.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que Z representa a CR2b e Y representa a CR2a.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3;
en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros- o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, cicloalquil C3-C6-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, heterocicloalquilo- de entre 4 y 6 miembros, heterocicloalquenilo- de entre 4 y 6 miembros, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquilo- de 4 a 6 miembros o heterocicloalquenilo- de 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, halo- alquil C1-C3-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, - (CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, - (CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, - (CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con un grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con un grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con un grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-.
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alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3, halo-alquil C1-C3-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3- Ca-, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros- o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alquenil C2-C4-, alquinil C2-C4-, cicloalquil C3-Ca-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3, halo-alquil C1-C3-, heterocicloalquilo- de entre 4 y a miembros, heterocicloalquenilo- de entre 4 y a miembros, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3- Ca-, heterocicloalquilo- de 4 a a miembros o heterocicloalquenilo- de 4 a a miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alquinil C2-C4-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alquinil C2-C4-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, - (CH2)q-X-(CH2)p-R3, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con 1 grupo
R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, - (CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con 1 grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, - (CH2)q-X-(CH2)p-R3
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que uno de R2a y R2b representa -(CH2)q-X-(CH2)p-R3 y el otro de R2a y R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-Ca-, alquinil C2-Ca-, halo-alquil C1-C3-, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1-Ca- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que uno de R2a y R2b representa -(CH2)q-X-(CH2)p-R3 y el otro de R2a y R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1- C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que uno de R2a y R2b representa -(CH2)q-X-(CH2)p-R3 y el otro de R2a y R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1- C3- opcionalmente esta sustituido con un grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que uno de R2a y R2b representa -(CH2)q-X-(CH2)p-R3 y el otro de R2a y R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, ciano-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que uno de R2a y R2b representa -(CH2)q-X-(CH2)p-R3 y el otro de R2a y R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que uno de R2a y R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-; y el otro de R2a y R2b representa un grupo seleccionado entre alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-Ca-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, - (CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dichos grupos alquil C1-Ca-, cicloalquil C3-Ca-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
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alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dichos grupos alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un enlace sencillo.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S-, -S(=O)-, -S(=O)2-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa -O-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-S(=O)-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-S(=O)-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa -(NR3a)-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-,
-O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-,
-O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O- con la condicion de que si X = -C(=O)- y tanto p como q son 0, entonces R3 no es un grupo aril-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-, -O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)- con la condicion de que
si X = -C(=O)- y tanto p como q son 0, entonces R3 no es un grupo aril-.
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-.
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En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)- con la condicion de que si X = -C(=O)- y tanto p como q son 0, entonces R3 no es un grupo aril-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa -C(=O)-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa -C(=O)- con la condicion de que, si tanto p como q son 0, entonces R3 no es un grupo aril-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa -C(=O)-O-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa -C(=O)-(NR3a)-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa -(NR3a)-C(=O)-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S(=O)2-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-, -S(=O)2-(NR3a)-, -(NR3a)-S(=O)2-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S(=O)2-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, -S(=O)2-(NR3a)-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S(=O)2-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, -S(=O)2-(NR3a)-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S(=O)2-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S(=O)2-, -C(=O)-O-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-S(=O)2-, -C(=O)-(NR3a)-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa un grupo bivalente seleccionado entre:
-C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-.
En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que X representa - S(=O)2-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6- o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
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En otra realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6- o heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros; en el que dicho grupo alquil C1-C3- o heterocicloalquil- de a 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, aril-; en el que dicho grupo alquil C1- C3- aril- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, aril-; en el que dicho grupo alquil C1- C3-, aril- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4, con la condicion de que si R3 es arilo, X no sea -C(=O)- o p es diferente de 0 o q es diferente de 0.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros; en el que dicho grupo alquil C1-C3- o heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con un grupo R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un grupo aril- o heteroaril-; en el que dicho grupo aril- o heteroaril- esta opcionalmente sustituido con un grupo R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un grupo aril- o heteroaril-; en el que dicho grupo aril- o heteroaril- esta opcionalmente sustituido con un grupo R4, con la condicion de que si R3 es arilo, X no sea -C(=O)- o p es diferente de 0 o q es diferente de 0.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un grupo aril-; en el que dicho grupo aril- esta opcionalmente sustituido con un grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un grupo aril-; en el que dicho grupo aril- esta opcionalmente sustituido con un grupo R4, con la condicion de que X no sea -C(=O)- o p es diferente de 0 o q es diferente de 0.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3- ; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6- o heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-; en el que dicho grupo alquil C1-C6- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-; en el que dicho grupo alquil C1-C6- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4.
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representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3- ; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6- o heterocicloalquil- de 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-; en el que dicho grupo alquil C1-C6- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-; en el que dicho grupo alquil C1-C6- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con un grupo R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3b representa un atomo de hidrogeno.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros o un heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, que opcionalmente esta sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 junto con R3a representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros o un heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, que opcionalmente esta sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, que opcionalmente esta sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, que opcionalmente esta sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 junto con R3a representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, que opcionalmente esta sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 junto con R3a representa un grupo heterocicloalquil- de 4 a 7 miembros, que opcionalmente esta sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R3 junto con R3a representa un grupo heterocicloalquil- de 5 a 6 miembros, que opcionalmente esta sustituido, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-.
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En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-,
halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6- o halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquil C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-,
halo-alcoxi C1-C3-, hidroxi-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3- o halo-alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa halo-, hidroxi-, alquil C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi
C1-C3-, hidroxi-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3- o halo-alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa halo-, alquil C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-,
alcoxi C1-C3-alquil C1-C3- o halo-alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa halo-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3- o halo-alcoxi C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa halo-, hidroxi o alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa alquil C1-C3-.
representa R5-O
C(=O)-NR5aR5b, R5-S-, R5-S(=O)-, R5-S(=O)2- NR5aR5b, -S(=O)(=NR5a)R5b, -S(=O)(=NR5a)R5b o ■
-C(=O)-R5, -O-C(=O)-R5, -C(=O)-O-R
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R
-N(R5a)-C(=O)-R5b, -N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c, -NR5aR5b, ■ O)-R5b, -S(=O)-NR5aR5b, -N(R5a)-S(=O)2-R5b, -S(=O)2 -N=S(=O)(R5a)R5b.
4
5
N(R5a)-S(=
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa R5-O-, -C(=O)-R5, -O-C(=O)-R5 o -C(=O)-O-R5.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la representa -N(R5a)-C(=O)-R5b, -N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c, -NR5aR5b o -C(=O)-NR5aR5b.
formula I
anterior, en la que R4
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa R5-S-, R5-S(=O)- o R5-S(=O)2-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa -N(R5a)-S(=O)-R5b, -S(=O)-NR5aR5b, -N(R5a)-S(=O)2-R5b, -S(=O)2-NR5aR5b, -S(=O)(=NR5a)R5b, - S(=O)(=NR5a)R5b o -N=S(=O)(R5a)R5b.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R4 representa R5-S(=O)-, R5-S(=O)2-, -C(=O)-R5, -O-C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5, -N(R5a)-C(=O)-R5b, -NR5aR5b o -C(=O)- NR5aR5b.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5 representa un atomo de hidrogeno o a alquil C1-C6- group.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5b representa un atomo de hidrogeno o a alquil C1-C6- group.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5c representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C6-.
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En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que
R5a y R5b, o R5a y R5c o R5b y R5c
juntos pueden formar un grupo alquileno C2-C6, en el que opcionalmente un metileno puede reemplazarse por -O-, - C(=O)-, -NH- o -N(alquilo C1-C4)-.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5a y R5b forman juntos un grupo alquileno C3-C4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5a y R5c forman juntos un grupo alquileno C3-C4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que R5b y R5c forman juntos un grupo alquileno C3-C4.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 0, 1 o 2.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 0.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 1.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 2.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 0, 1 o 2.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 0.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 1.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 2.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 0 and q representa un numero entero de 1.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 1 y q representa un numero entero de 0.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 0 and q representa un numero entero de 0.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula representa un numero entero de 1 y q representa un numero entero de 1.

anterior, en la que p

anterior, en la que p

anterior, en la que p

anterior, en la que p

anterior, en la que q

anterior, en la que q

anterior, en la que q

anterior, en la que q

anterior, en la que p

anterior, en la que p

anterior, en la que p

anterior, en la que p
En una realizacion mas del aspecto anteriormente mencionado, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, de acuerdo con cualquiera de las formas de realizacion mencionadas anteriormente, en forma de o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
Se debe entender que la presente invencion se refiere a cualquier combinacion de las formas de realizacion preferidas descritas anteriormente.
Algunos ejemplos de combinacion se dan en el presente documento a continuacion. Sin embargo, la invencion no se limita a estas combinaciones.
En una forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, -NR5aR5b, alquil C1-C6-, halo- alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6- o halo-alcoxi C1-C6-;
R1b representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-,
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halo-alcoxi C1-C6-;
R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquil C1-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-,
halo-alcoxi C1-C6-;
Y representa N o CR2a;
Z representa a CR2b;
R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,
cicloalquil C3-C6-, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros,
heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dichos grupos alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4;
R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-,
cicloalquil C3-C6-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3, halo-alquil C1-C3-, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros- o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4;
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)- (NR3a)-, -(NR3a)-S(=O)-, -C(=O)-, -(NR3a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-(NR3a)-, - (NR3a)-C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-, -O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R4;
R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
o
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros, que opcionalmente estan sustituidos, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-;
R4 representa halo-, hidroxi-, oxo- (O=), ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, halo-alquil C1-
C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R5-O-, -C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5 -O-C(=O)-R5, -N(R5a)-C(=O)-R5b, -N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c, -NR5aR5b, - C(=O)-NR5aR5b, R5-S-, R5-S(=O)-, R5-S(=O)2-, -N(R5a)-S(=O)-R5b, -S(=O)-NR5aR'5b, -N(R5a)-S(=O)2-R5b, -
S(=O)2-NR5aR5b, -S(=O)(=NR5a)R5b, -S(=O)(=NR5a)R5b o -N=S(=O)(R5a)R5b;
R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
R5a representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
R5b representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
R5c representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
o
R5a y R5b, o
R5a y R5c, o
R5b y R5c
forman juntos un grupo alquileno C2-C6, en el que opcionalmente un metileno puede estar reemplazado por -O-, -
C(=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-;
p representa un numero entero de 0, 1 o 2;
q representa un numero entero de 0, 1 o 2;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquil C1-C3-, -NR5aR5b, halo-alquil C1-C3-, alcoxi
C1-C3- o un halo-alcoxi C1-C3-;
R1b representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-,
halo-alcoxi C1-C3-;
R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-,
halo-alcoxi C1-C3-;
Y representa N o CR2a;
Z representa a CR2b;
R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-,
halo-alquil C1-C3-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de
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manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4;
R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, -
(CH2)q-X-(CH2)p-R3, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4;
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -S(=O)2-, -S(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)- S(=O)-, -C(=O)-, -(NR3a)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-, -O-C(=O)- (NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, heterocicloalquilo- de entre 4
y 6 miembros; en el que dicho grupo alquil C1-C3- o heterocicloalquilo- de 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3-
opcionalmente esta sustituido con un grupo R4;
R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-;
o
R3
R4
5
R
5a
R
5b
R
5c
R
junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros, que opcionalmente estan sustituidos, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-;
representa halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-
C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil C1-C6-, R5-O- -
C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5, -O-C(=O)-R5, -N(R5a)-C(=O)-R5b, -N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c, -NR5aR5b, -C(=O)-NR5aR5b,
R5-S-, R5-S(=O)-, R5-S(=O)2-, -N(R5a)-S(=O)-R5b, -S(=O)-NR5aR5b, -N(R5a)-S(=O)2-R5b, -S(=O)2-NR5aR5b, -
S(=O)(=NR5a)R5b, -S(=O)(=NR5a)R5b o -N=S(=O)(R5a)R5b;
representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3- o cicloalquil C3-C6-;
representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3- o cicloalquil C3-C6-;
representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3- o cicloalquil C3-C6-;
representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3- o cicloalquil C3-C6-;
o
R5a y R5b, o R5a y R5c, o R5b y R5c
forman juntos un grupo alquileno C2-C6, en el que opcionalmente un metileno puede estar reemplazado por -O-, - C(=O)-, -NH- o -N(alquilo C1-C4)-;
p representa un numero entero de 0 o 1;
q representa un numero entero de 0 o 1;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, halo-
alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
R1b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un ciano- grupo;
R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo ciano;
Y representa N o CR2a;
Z representa CR2b;
uno de R2a y R2b
representa -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; y
el otro de R2a y R2b
representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, halo-alquil
C1-C3-, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1-C6- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con
1, 2 o 3 grupos R4;
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -(NR3a)-, - C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquilo- de entre 4 y 6 miembros, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6- o heterocicloalquilo- de 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-; en el que
dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4;
R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-;
en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2
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_4
grupos R ;
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros, que opcionalmente estan sustituidos, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-;
R4 representa halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3- C3-, halo-alcoxi Ci-C3-,_ hidroxi-alquil C1-C3-, alcoxi Ci-C3-alquil Ci-C3-;
halo-alcoxi C1
C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5, -O-C(=O)-R5 N(R5a)-C(=O)-R5b, -N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c R5b, -S(=O)-NR5aR5b,
5a 5b 5a 5b
halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1- R5-O-, -
-NR5aR5b,
-C(=O)-NR5aR5b,
R5-S-
halo-alcoxi C1-C3-alquil C1-C3 , R5-S(=O)-, R5-S(=O)2
N(R5a)-S(=
O)-
-N(R
R5
R5a
R5b
R5c
p
q
)-S(=O)2-R5b, -S(=O)2-NR5aR5b, -S(=O)(=NR5a)R5b, -S( representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil CrC3- representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil CrC3- representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil CrC3- representa un numero entero de 0 o 1; representa un numero entero de 0 o 1;
O)(=NR5a)R5b o
N=S(=O)(R5a)R5b;
o
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, halo-
alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-;
R1b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo ciano;
R1c representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo ciano;
Y representa N o CR2a;
Z representa a CR2b;
uno de R2a y R2b
representa -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; y
el otro de R2a y R2b
representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, halo-alquil
C1-C3-, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1-C6- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con
1, 2 o 3 grupos R4;
X representa u enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -S-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -(NR3a)-, - C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6-,
heterocicloalquilo- de entre 4 y 6 miembros, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3-, cicloalquil C3-C6- o heterocicloalquilo- de 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-; en el que
dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4;
R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-; en el que
dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 o 2 grupos R4;
o
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros, que opcionalmente estan sustituidos, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-;
R4
R5
p
q
5
R
5a
R
representa halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3- hidroxi- alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-, -C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5, -O-C(=O)-R5, -NR5aR5b, -C(=O)-NR5aR5b, R5- S-, R5-S(=O)-, R5-S(=O)2-, -N(R5a)-S(=O)-R5b, -S(=O)-NR5aR5b, -N(R5a)-S(=O)2-R5b, -S(=O)2-NR5aR5b, - S(=O)(=NR5a)R5b, -S(=O)(=NR5a)R5b o -N=S(=O)(R5a)R5b;
representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3- representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3- representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3- representa un numero entero de 0 o 1; representa un numero entero de 0 o 1;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
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En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquil C1-C3-, -NR5aR5b, halo-alquil C1-C3-, alcoxi
C1-C3- o un halo-alcoxi C1-C3-;
R1b representa un atomo de hidrogeno o de halogeno;
R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno;
Y representa N o CR2a;
Z representa a CR2b;
uno de R2a y R2b
representa -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; y
el otro de R2a y R2b
representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, ciano-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con 1 grupo R4;
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -C(=O)-, -(NR3a)-, -C(=O)-O-, - C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-, -O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, heterocicloalquilo- de entre 4
y 6 miembros; en el que dicho grupo alquil C1-C3- o heterocicloalquilo- de 4 a 6 miembros opcionalmente esta sustituido con un grupo R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-;
R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-;
o
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de entre
4 y 10 miembros, que opcionalmente estan sustituidos, una o mas veces, de manera identica o diferente, con halo-, hidroxil-, ciano-;
R4 representa halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, alquenil C2-C3-, alquinil C2-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-
C3-, halo-alcoxi C1-C3-, hidroxi-alquil C1-C3-, alcoxi CrC3-alquil C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-;
R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3-;
R5a representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3-;
R5b representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C3-;
p representa un numero entero de 0 o 1;
q representa un numero entero de 0 o 1;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un grupo alcoxi C1-C3-;
R1b representa un atomo de hidrogeno;
R1c representa un atomo de hidrogeno;
Y representa a CR2a;
Z representa a CR2b;
R2a representa un grupo alquil C1-C3-; y
R2b representa un grupo alquil C1-C3-;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alcoxi C1-C3-;
R1b representa un atomo de hidrogeno ;
R1c representa un atomo de hidrogeno ;
Y representa N o CR2a;
Z representa N o CR2b;
con la condicion de que no mas de uno de Y y Z representen N ;
R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-,
alquinil C2-C4-, -X-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- o alquinil C2-C4- esta opcionalmente sustituido con 1 grupo R4;
R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-,
ciano-, -X-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- esta opcionalmente sustituido con 1 grupo R4;
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X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -S(=O)2-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, aril-; en el que dicho grupo
alquil C1-C3- o aril- esta opcionalmente sustituido, de manera identica o diferente, con 1,2 o 3 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-;
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros ;
R4 representa halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-, hidroxi-
alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-, -C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5, -O-C(=O)-R5, -N(R5a)-C(=O)-R5b, -NR5aR5b, -C(=O)-NR5aR5b, R5-S(=O)2-, -N(R5a)-S(=O)2-R5b, -S(=O)2-NR5aR5b;
R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
R5a representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
R5b representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1
R1
Y
Z
representa un atomo de hidrogeno o un grupo alcoxi C1-C3- representa un atomo de hidrogeno; representa un atomo de hidrogeno; representa N o CR2a;
representa N o CR2b; con la condicion de que no mas de uno de Y y Z representen N;
R2
representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, -X-
R3;
representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, alquinil C2-C4-, ciano-, -X-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con 1 grupo
R4;
o
R
2b
R
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -S(=O)2-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, aril-; en el que dicho grupo
alquil C1-C3- o aril- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-;
o
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros;
R4 representa halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-, hidroxi-
alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-,
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un grupo alcoxi C1-C3-;
R1b representa un atomo de hidrogeno;
R1c representa un atomo de hidrogeno;
Y representa N o CR2a;
Z representa N o CR2b;
con la condicion de que no mas de uno de Y y Z representen N;
5
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R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, -X-
r3;
R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-,
alquinil C2-C4-, ciano-, -X-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con 1 grupo
R4;
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -S(=O)2-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, aril-; en el que dicho grupo
alquil C1-C3- o aril- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-;
o
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros;
R4 representa halo-, hidroxi-, ciano-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-, hidroxi-
alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-alquil C1-C3-;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
En otra forma de realizacion preferida, la invencion se refiere a los compuestos de la formula I, anterior, en la que:
R1a representa un grupo alcoxi C1-C3-;
R1b representa un atomo de hidrogeno;
R1c representa un atomo de hidrogeno;
Y representa N o CR2a;
Z representa N o CR2b;
con la condicion de que no mas de uno de Y y Z representen N;
R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-, -X-
R3;
R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C3-,
alquinil C2-C4-, ciano-, -X-R3; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con 1 grupo
R4;
X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -S(=O)2-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-;
R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, aril-; en el que dicho grupo
aril- opcionalmente esta sustituido, de manera identica o diferente, con 1 grupo R4;
R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-;
o
R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros;
R4 representa halo-, hidroxi-, alquil C1-C3-, halo-alquil C1-C3-, alcoxi C1-C3-, halo-alcoxi C1-C3-;
o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Se debe entender que la presente invencion se refiere a cualquier sub-combinacion dentro de cualquier forma de realizacion o aspecto de la presente invencion de los compuestos de la formula general I anterior.
Aun mas particularmente, la presente invencion abarca a los compuestos de la formula general I que se desvelan a continuacion mas adelante en la seccion de Ejemplos de este texto.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invencion abarca procedimientos para preparar compuestos de la presente invencion, que comprenden dichos procedimientos los pasos como se describen en la Seccion Experimental del presente documento.
En una forma de realizacion preferida, la presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos de la formula general I, anterior, en la que el procedimiento, un compuesto intermedio de formula general II:
imagen4
II
en la que R1a, R1b, y R1c son como se han definido para los compuestos de la formula general I, anterior, se deja reaccionar con un compuesto intermedio de la formula general IIIb:
LG
imagen5
PG
IIIb
5 en la que Y y Z son como se han definido para los compuestos de la formula general I, anterior, LG representa un grupo saliente, como por ejemplo un atomo de halogeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo, y PG representa un atomo de hidrogeno o un grupo protector tal como un grupo mesil-, tosil-, fenilsulfonil-, tetrahidropiranoil- o acil-, que proporciona por lo tanto un compuesto de la formula general I:
10
O
R
1b
imagen6
Y
en la que R1a, R1b, R1c, Y y Z son como se han definido para los compuestos de la formula general I, anterior.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos intermedios para la preparacion de los compuestos de la formula general I, anterior.
15 En una forma de realizacion preferida, la presente invencion se refiere a compuestos intermedios de la formula IIIa, IIIco IIId:
imagen7
R
2a
LG
imagen8
R
2a
PG
IIIc
imagen9
en la que R2a y R2b son como se han definido para los compuestos de la formula general I anterior, PG representa un
atomo de hidrogeno o un grupo protector y LG representa un grupo saliente.
Sintesis de compuestos de la formula general I de la presente invencion
Los compuestos de formula general II, IIIa, IIIb, IV, V, VI y VII en la que R1a, R1b, R1c, R2a, R2b, Y y Z tienen el significado dado para la formula general I, anterior, LG representa un grupo saliente y PG representa un grupo 5 protector o a un atomo de hidrogeno, se pueden sintetizar de acuerdo con los procedimientos que se muestran en el Esquema 1.
Esquema 1
OH
imagen10
NH2
+
O.
R2b
R
►
imagen11
VI V
IV
OH
imagen12
R2b
imagen13
IV
IIIa
OH
imagen14
►
LG
imagen15
IIIb
II
LG
imagen16
+
imagen17
II
VII
R
1b
imagen18
Y
I
El Esquema 1 ejemplifica una ruta que permite realizar variaciones y modificaciones de R2a o R2b en diferentes 10 etapas de la sintesis. Sin embargo, tambien se pueden utilizar otras rutas para sintetizar los compuestos diana, de acuerdo con el conocimiento general comun de una persona experta en la materia de la sintesis organica. Por lo tanto, no es la intencion que el orden de las transformaciones que se ejemplifican en el Esquema sea limitante.
1a 1b 1c 2a 2b
Ademas, la interconversion de cualquiera de los sustituyentes, R , R , R , R , R se puede realizar antes de las transformaciones que se ejemplifican y/o despues de las mismas.
5
10
15
20
25
30
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45
50
55
Estas modificaciones pueden ser tal como por ejemplo la introduccion de grupos protectores, escision de grupos protectores, reduccion u oxidacion de grupos funcionales, halogenacion, metalacion, sustitucion u otras reacciones conocidas para una persona experta en la materia.
Estas transformaciones incluyen las que introducen una funcionalidad que permite una interconversion adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, su introduccion y su escision son bien conocidos por los expertos en la materia (vease, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edicion, Wiley 1999). En los parrafos posteriores se describen ejemplos espedficos. Adicionalmente, es posible poner en practica dos o mas pasos sucesivos sin un procesamiento intermedio, por ejemplo, en una reaccion en un solo recipiente, lo cual ha de resultar evidente para los expertos en la materia.
Los compuestos de formula VI, Ilia, Illb o II se pueden obtener comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos por la persona experta en la materia, por ejemplo aplicando los procedimientos descritos en el European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46 (12), 6002 - 6014, Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39 (12), 2285 - 2292 o Tetrahedron, 1992, 48 (37), 8089 - 8100.
Los compuestos de formula V se pueden obtener comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos por la persona experta en la materia.
Los compuestos de formula VII se pueden obtener comercialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos por la persona experta en la materia, por ejemplo aplicando procedimientos descritos en US 4,370,340.
Los compuestos de la formula IV se puede sintetizar haciendo reaccionar al compuesto VI con el compuesto carbonilo V en un disolvente inerte, como por ejemplo, etanol o metanol a temperaturas dentro del intervalo entre la temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente, por ejemplo.
Los compuestos de la formula IIIa en los que Y representa a CR2a y Z representa a CR2b tambien se pueden sintetizar calentando a los compuestos de la formula IV con un aditivo o disolvente inerte, como por ejemplo, xilol, 2- [2-(2-terc-butoxietoxi)etoxi]-2-metilpropano o 1-metoxi-2-(2-metoxietoxi)etano, o sin el mismo a temperaturas dentro del intervalo entre 100 °C y 400 °C y presiones dentro del intervalo entre 1 atmosfera y 5 MPa (50 bar). El calentamiento se puede llevar a cabo opcionalmente usando irradiacion con microondas opcionalmente con un aditivo para mejorar la absorcion de la radiacion de microondas, como por ejemplo, un lfquido ionico, como por ejemplo, 3-(trifenilfosfonio)-propano-1-sulfonato.Los compuestos de la formula II en las que LG representa un grupo saliente, como por ejemplo, un atomo de halogeno tal como, por ejemplo, un atomo de cloro o bromo, se obtienen de los compuestos de la formula IIIb haciendo reaccionar al alcohol con un agente halogenante, como por ejemplo, tricloruro de fosforo o tribromuro de fosforo con un disolvente inerte adicional tal como, por ejemplo, tolueno o sin el mismo, a temperaturas dentro del intervalo entre la temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente, por ejemplo.
Los compuestos de la formula II en las que LG representa un grupo saliente, como por ejemplo, un alquilsulfonato tal como, por ejemplo, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato o 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato o un arilsulfonato, como por ejemplo, bencenosulfonato o 4-metilbencenosulfonato se obtienen de compuestos de la formula IIIb haciendo reaccionar al alcohol con un alquilsulfonato apropiado tal como, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo o trifluorocloruro de metanosulfonilo o fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonilo o haciendo reaccionar al alcohol con un arilsulfonato apropiado tal como, por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de 4-metilbencenosulfonilo en un disolvente inerte, como por ejemplo, tetrahidrofurano o tolueno o diclorometano opcionalmente en presencia de una base apropiada, como por ejemplo, trietilamina o piridina o N,N- dimetilpiridin-4-amina a temperaturas dentro del intervalo entre -40 °C y el punto de ebullicion del disolvente, por ejemplo.
Los compuestos de la formula I se pueden sintetizar haciendo reaccionar a los compuestos de la formula II con un compuesto de formula general VII con R1a, R1b, R1c, segun se los definio para la formula general I. La 6-amino-1,3- benzotiazol-2(3H)-ona opcionalmente sustituida VII reemplaza al LG en los compuestos de formula general II para formar las aminas de formula general I.
Los compuestos de formula general II se pueden hacer reaccionar con aminas de la formula VII opcionalmente en presencia de un acido, como por ejemplo, acido clortndrico en un disolvente inerte, como por ejemplo, etanol o 1,4- dioxano a temperaturas dentro del intervalo entre la temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente, por ejemplo, para dar compuestos de formula general I.
Los compuestos de formula general I tambien se pueden construir por reacciones de acoplamiento del tipo de Ullmann en presencia de catalizadores apropiados, tales como, por ejemplo, catalizadores a base de cobre como diacetato de cobre (II) o cloruro de cobre (I) en presencia de una base apropiada, como por ejemplo, carbonato de cesio comenzando a partir de compuestos de formula general II. Opcionalmente, se pueden anadir ligandos apropiados como la N,N-dimetilglicina o pirrolidin-2-ilfosfonato de fenilo monoacido. La reaccion se puede llevar a cabo a temperaturas dentro del intervalo entre -40 °C y el punto de ebullicion del disolvente, por ejemplo. Los compuestos de formula general IIIa, IIIb, II o I en las que R1a, R1b, R1c, R2a y/o R2b representan un atomo de
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halogeno tal como, por ejemplo, un atomo de cloro, bromo o yodo, se pueden modificar adicionalmente mediante reacciones de acoplamiento tales como, por ejemplo reacciones de acoplamiento del tipo de Ullmann, Negishi, Suzuki o Sonogashira.
Dichas reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en presencia de catalizadores apropiados, tales como, por ejemplo, catalizadores a base de cobre o paladio, como por ejemplo, diacetato de cobre (II), cloruro de cobre (I), acetato de paladio (II), tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) o (1,1,- bis(difenilfosfino) ferroceno)-dicloropaladio (II) y opcionalmente aditivos apropiados tales como, por ejemplo, fosfinas, como por ejemplo, P(oTol)3 o trifenilfosfina y, opcionalmente con una base apropiada, tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, 2-metilpropan-2-olato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio o fosfato tribasico de potasio en un disolvente apropiado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los ejemplos de dichas reacciones de acoplamiento se pueden ver en el libro de texto cuyo tftulo es "Metal- Catalyzed Cross-Coupling Reactions", Armin de Meijere (Editor), Frangois Diederich (Editor) septiembre de 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6.
Los compuestos de formula general Ilia, Illb, II o I en la que R , R , R , R o R representa un atomo de halogeno tal como un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo, tambien se puede modificar adicionalmente por reacciones de sustitucion. Dichos atomos de halogeno de R , R , R , R y/o R se pueden sustituir por nucleofilos como aminas primarias o secundarias, alcoxidos, tiolatos o grupos que portan carbonos anionicos para anadir aminas secundarias o terciarias, eteres, tioeteres o grupos unidos a carbono. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes inertes como tetrahidrofurano.
Ademas, los residuos en los compuestos de formulas I, II, IIIa, IIIb, IV, V, o VII se pueden modificar opcionalmente usando, por ejemplo, reacciones de oxidacion, reduccion, sustitucion o eliminacion y condiciones que son bien conocidas por la persona experta en la materia de la smtesis organica. Por ejemplo, los tioeteres se pueden oxidar usando reactivos de oxidacion como acido 3-clorobencenocarboperoxoico, oxona o dimetildioxirano en disolventes inertes como diclorometano o acetona, respectivamente. Dependiendo de la proporcion estequiometrica entre el reactivo oxidante y se obtendran los compuestos sulfoxidos o sulfonas mencionados anteriormente o mezclas de los mismos.
Ademas, los compuestos de la formula I de la presente invencion se pueden convertir en cualquier sal como se describe en el presente documento, por cualquier procedimiento conocido por la persona experta en la materia. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de formula I de la presente invencion se puede convertir en el compuesto libre, por cualquier procedimiento conocido por la persona experta en la materia.
Los compuestos e intermedios que se producen de acuerdo con los procedimientos de la invencion pueden requerir purificacion. La purificacion de compuestos organicos es bien conocida por la persona experta en la materia y puede haber varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede no ser necesaria una purificacion. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalizacion. En algunos casos, las impurezas se pueden eliminar por agitacion usando un disolvente apropiado. En algunos casos, los compuestos se puede purificar mediante cromatograffa, en particular cromatograffa rapida, usando por ejemplo cartuchos de gel de sflice preempaquetados, por ejemplo de Separtis, tales como el gel de sflice Isolute® Flash o el gel de sflice Isolute® Flash NH2 en combinacion con un sistema de cromatograffa apropiado, tal como un sistema Isolera (Biotage) y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de hexano/acetato de etilo o diclorometano/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por HPLC preparativa usando, por ejemplo, un purificador automatico Waters equipado con un detector de matriz de diodos y/o un espectrometro de masas con ionizacion por electronebulizacion en lmea en combinacion con una columna de fase inversa preempaquetada apropiada y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como acido trifluoroacetico, acido formico o amomaco acuoso.
La nomenclatura qrnmica de los ejemplos e intermedios se llevo a cabo usando software ACD (Name Batch version 12,01.)
Ejemplos
Ejemplo 1
6-[(6-Etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
H
imagen19
Una mezcla que comprendfa 60,0 mg (307 pmol) de 4-cloro-6-etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada de
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acuerdo con el ejemplo intermedio 1a), 51 mg de 6-amino-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (n.° CAS: 56354-98-4), 1,75 ml de etanol y 16,9 |jl de acido clorhndrico (4 M en dioxano) se hizo reaccionar a 110 °C durante 10 horas. El residuo se digirio en una mezcla de eter dietilico y etanol y se seco para dar 85,3 mg (85 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 1,16 (3H), 2,37 (3H), 2,66 (2H), 7,23 (1H), 7,37 (1H), 7,74 (1H), 8,10 (1H), 9,65 (1H), 12,18 (1H), 12,50 (1H) ppm.
Ejemplo 1a
4-Cloro-6-etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
OH
n ^
^N
imagen20
>
'N
H
Cl N'
NH
imagen21
V
Una mezcla que comprendfa 1,18 g (6,64 mmol) de 6-etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (preparado de acuerdo con el ejemplo intermedio 1b) y 37,1 ml de oxicloruro de fosforo se calento a 100 °C durante 1 hora. El reactivo se separo y el residuo se purifico por cromatograffa. El producto se purifico adicionalmente por digestion con eter dietflico para dar 855 mg (66 %) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 1b
6-Etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
(T
Nv
N'"
Nh
OH
OH
Una mezcla que comprendfa 735 mg (3,78 mmol) de 6-[2-(pentan-3-iliden)hidrazino]pirimidin-4-ol (preparado de acuerdo con el ejemplo intermedio 1c) y 20 ml de 2-[2-(2-terc-butoxietoxi)etoxi]-2-metilpropano se calento a 250 °C durante 2,5 horas. El solido se retiro por filtracion y se lavo con eter dietilico para dar 477 mg (68 %) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 1c
6-[2-(Pentan-3-iliden)hidrazino]pirimidin-4-ol
(T
Nv
NH
Nh
OH
itV
N^
OH
Una mezcla que comprendfa 5,0 g (39,6 mmol) de 6-hidrazinopirimidin-4-ol/6-hidrazinopirimidin-4(1H)-ona (n.° CAS: 29939-37-5), 5,12 g de pentan-3-ona y 80,8 ml de etanol se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar a 3 °C, el solido precipitado se retiro por filtracion y se lavo con eter dietflico para dar 5,82 g (72 %) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 2
6-[(5-Fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
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Se transformado 60,0 mg (350 jmol) de 4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 582313-57-3) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 86,2 mg (78 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,17 (1H), 7,38 (1H), 7,41 (1H), 7,81 (1H), 8,20 (1H), 10,07 (1H), 12,05 (1H), 12,37 (1H)
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ppm.
Acido 4-[(2-Oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-M)ammo]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-carboxiMco
O
Cl VOH
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Se transformaron 30 mg (152 pmol) de acido 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-5-carboxflico (n.° CAS: 186519-92-6) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 48,2 mg (92 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,14 (1H), 7,44 (1H), 8,07 (1H), 8,13 (1H), 8,34 (1H), 11,42 (1H), 11,94 (1H), 12,92 (1H), 12,28-14,33 (1H) ppm.
Ejemplo 4
6-({5-[(4-Metilpiperazin-1 -il)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
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OH
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r\
N
Una mezcla que comprendfa 18,7 mg (57 pmol) de acido 4-[(2-Oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbox^lico (preparado de acuerdo con el ejemplo 3), 0,64 ml de N,N-dimetilformamida, 57,2 mg de 1-metilpiperazina, 136 pl de solucion de 2,4,6-trioxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50 % en acetato de etilo) y 29,9 pl de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina se agito a 23 °C durante 2 dfas. Se anadio agua, la solucion se neutralizo mediante la adicion de una solucion de hidroxido de sodio, se retiraron los disolventes y el residuo se purifico por cromatograffa para dar 10,9 mg (44 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 2,18 (3H), 2,36 (4H), 3,77 (4H), 7,07 (1H), 7,39 (1H), 7,72 (1H), 8,16 (1H), 8,31 (1H), 10,74 (1H), 11,74 (1H), 12,41 (1H) ppm.
Ejemplo 5
N-Isopropil-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
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Se transformaron 18,7 mg (57 pmol) de acido 4-[(2-Oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il) amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carboxflico (preparado de acuerdo con el ejemplo 3) de manera analoga a la del ejemplo 4 usando propan-2-amina para dar despues del tratamiento y la purificacion, 3,2 mg (14 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 1,18 (6H), 4,15 (1H), 7,08 (1H), 7,47 (1H), 8,12 (1H), 8,21-8,31 (3H), 11,72 (1H), 12,28 (1H), 12,32 (1H) ppm.
Ejemplo 6
6-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
N
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Se transformaron a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 221 mg (79 %) del compuesto
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del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,69 (1H), 7,06 (1H), 7,18 (1H), 7,56 (1H), 8,17, (1H), 8,21 (1H), 9,30 (1H), 11,76 (1H), 11,71 (1H) ppm.
Ejemplo 7
6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
N
N
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Se transformaron 150 mg (971 pmol) de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (n.° CAS: 5399-92-8) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 69,5 mg (24 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 7,11 (1H), 7,52 (1H), 8,11 (1H), 8,15 (1H), 8,33 (1H), 9,98 (1H), 11,82 (1H), 13,57 (1H) ppm.
Ejemplo 8
6-[(6-Bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
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Se transformaron 500 mg (2,15 mmol) de 6-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 784150-41-0) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 689 mg (88 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8 = 6,78 (1H), 7,07 (1H), 7,52 (1H), 8,11 (1H), 8,20 (1H), 9,30 (1H), 11,75 (1H), 12,50 (1H) ppm.
Ejemplo 9:
6-(9H-Purin-6-ilamino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
OK
NH
se transformaron 150 mg (971 pmol) de 6-cloro-9H-purina (n.° CAS: 87-42-3) se transformaron de manera analoga a la del ejemplo intermedio 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 78 mg (28 %) del compuesto del tftulo. RMN 1H (DMSO-d6): 8= 7,04 (1H), 7,68 (1H), 8,14 (1H), 8,22 (1H), 8,31 (1H), 9,72 (1H), 12,40 (2H) ppm.
Ejemplo 10:
4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo
Cl
IL
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S
N
N
N
N
Se transformaron 160mg (pmol) de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo (n.° CAS: 187725-00-4) se transformaron de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 211 mg (68 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,31 (3H), 4,29 (2H), 7,09 (1H), 7,54 (1H), 7,58 (1H), 8,19 (1H), 8,32 (1H), 9,64 (1H), 11,78
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(1H), 12,53 (1H) ppm. Ejemplo 11:
6-{[6-(3-Hidroxiprop-1-m-1-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-4-N] amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
OH
y
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Se transformaron 210 mg (1,01 mmol) de 3-(4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)prop-2-in-1-ol (preparado de acuerdo con el ejemplo intermedio 11a) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 274 mg (76 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 4,32 (2H), 5,37 (1H), 6,90 (1H), 7,07 (1H), 7,53 (1H), 8,10 (1H), 8,23 (1H), 9,38 (1H), 11,75 (1H), 12,16 (1H) ppm.
Ejemplo 11a:
3-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)prop-2-in-1-ol
Cl
N' Br
imagen35
Cl
imagen36
OH
y
Una mezcla que comprendfa 3,00 g (12,9 mmol) de 6-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 784150-410), 90 ml de tetrahidrofurano, 3,0 ml de prop-2-in-1-ol, 246 mg de yoduro de cobre (I), 746 mg de tefragu/s(trifenilfosfina)paladio(0) y 3,93 ml de N,N-diisopropiletilamina se calento a 80 °C durante 4 horas. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/metanol (8:2). La capa organica se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion y la retirada de los disolventes, el residuo se purifico por cromatograffa para dar 833 mg (31 %) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 12:
4-[(2-Oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo
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Se transformaron 50 mg (280 pmol) de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonitrilo (n.° CAS: 24391-41-1) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 38 mg (42 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 7,07 (1H), 7,39 (1H), 7,83 (1H), 8,24 (1H), 8,32 (1H), 8,64 (1H), 12,23 (1H) ppm.
Ejemplo 13:
6-[(6-Etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
imagen39
^N H
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Se transformaron 25 mg (128 pmol) de 4-cloro-6-etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada de acuerdo con el ejemplo intermedio 1a) de manera analoga a la del ejemplo 1 usando 6-amino-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona para dar despues del tratamiento y la purificacion, 22,3 mg (47 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,16 (3H), 2,38 (3H), 2,63 (2H), 3,88 (3H), 6,79 (1H), 7,85 (1H), 8,16 (1H), 8,66 (1H), 11,49 (1H), 11,71 (1H) ppm.
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NH
imagen43
Se transformaron 129 mg (770 pmol) de 4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 35808-68-5) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 10 mg (4 %) del compuesto del tttulo. RMN Yl (DMSO-d6): 8= 2,32 (3H), 6,35 (1H), 7,05 (1H), 7,55 (1H), 8,14 (2H), 9,10 (1H), 11,53 (1H), 11,71 (1H) ppm.
Ejemplo 15:
6-[(5-Metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
N
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^n-H
Se transformaron 125 mg (746 pmol) de 4-cloro-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 1618-36-6) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 20,0 mg (9 %) del compuesto del tttulo. RMN YH (DMSO-d6): 8= 2,47 (3H), 6,97 (1H), 7,07 (1H), 7,52 (1H), 7,93 (1H), 8,02 (1H), 8,14 (1H), 11,41 (1H), 11,71 (1H) ppm.
Ejemplo 16:
6-[(6-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
Cl
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Cl
Cl
Se tranformaron 125 mg (665 pmol) 4,6-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 97337-32-1) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 15,0 mg (7 %) del compuesto del trtulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 6,70 (1H), 7,09 (1H), 7,54 (1H), 8,13 (1H), 8,24 (1H), 9,33 (1H), 11,78 (1H), 12,58 (1H) ppm.
Ejemplo 17:
6-{[6-(3-Hidroxipropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il] amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
imagen47
imagen48
Una mezcla que comprendfa 262 mg (777 pmol) de 6-{[6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il] amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (preparada de acuerdo con el ejemplo 11), 15 ml de etanol, 5 ml de tetrahidrofurano y 41,3 mg de paladio sobre carbono (10 %) se agito a 23 °C en una atmosfera de hidrogeno durante la noche. Despues de la filtracion y la retirada de los disolventes, se purifico el producto en bruto por cromatograffa y cristalizacion para dar 12 mg (4 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,78 (2H), 2,68 (2H), 3,43 (2H), 4,50 (1H), 6,39 (1H), 7,04 (1H), 7,55 (1H), 8,15 (1H), 8,17 (1H), 9,13 (1H), 11,56 (1H), 11,75 (1H) ppm.
5
10
15
20
25
30
Cl
Br
imagen49
NH
k
Br
Se transformaron 25 mg (108|jmol) de 6-bromo-4-cioro-7H-pirroio[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 784150-41-0) de manera analoga a la del ejemplo 1 usando 6-amino-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona para dar despues del tratamiento y la purificacion, 11,8 mg (27 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 3,77 (3H), 6,62 (1H), 6,80 (1H), 7,82 (1H), 8,08 (1H), 8,67 (1H), 11,92 (1H), 12,37 (1H) ppm. Ejemplo 19:
5-Metoxi-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
k
imagen50
Se transformaron 20 mg (130 pmol) de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS. 3680-59-1) de manera analoga a la del ejemplo 1 usando 6-amino-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona para dar despues del tratamiento y la purificacion, 8,0 mg (19 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 3,78 (3H), 6,49 (1H), 6,80 (1H), 7,13 (1H), 7,88 (1H), 8,11 (1H), 8,56 (1H), 11,61 (2H) ppm. Ejemplo 20:
N,N-dimetil-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida
imagen51
imagen52
Se transformaron 64,6 mg (178pmol) de acido 4-[(2-Oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-carbox^lico (preparado de acuerdo con el ejemplo 3) de manera analoga a la del ejemplo 4 usando N- metilmetanamina para dar despues del tratamiento y la purificacion, 32,6 mg (49 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 3,22 (6H), 7,09 (1H), 7,42 (1H), 7,84 (1H), 8,20 (1H), 8,33 (1H), 11,23 (1H), 11,76 (1H), 12,42 (1H) ppm.
Ejemplo 21:
6-[(6-Isobutil-5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
imagen53
imagen54
Se transformaron 90 mg (357 pmol) de 4-cloro-6-isobutil-5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada de acuerdo con el ejemplo intermedio 21a) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 46,1 mg (32 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 0,89 (6H), 1,35 (6H), 1,99 (1H), 2,58 (2H), 3,47 (1H), 7,07 (1H), 7,48 (1H), 7,52 (1H), 7,92 (1H), 8,11 (1H), 11,41 (1H), 11,80 (1H) ppm.
5
10
15
20
25
imagen55
imagen56
Se transformaron 1,25 g (5,35 mmol) de 6-isobutil-5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (preparado de acuerdo con el ejemplo intermedio 21b) de manera analoga a la del ejemplo intermedio 1a para dar despues del tratamiento y la purificacion, 470 mg (28 %) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 21b:
6-Isobutil-5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
imagen57
imagen58
Se transformaron 6,00 g (23,97 mmol) de 6-[2-(2,6-dimetilheptan-4-iliden)hidrazino] pirimidin-4-ol (preparado de acuerdo con el ejemplo intermedio 21c) de manera analoga a la del ejemplo intermedio 1b para dar despues del tratamiento y la purificacion, 1,25 g (22 %) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 21c:
6-[2-(2,6-Dimetilheptan-4-iliden)hidrazino]pirimidin-4-ol
N^
NH2
Nh
OH
imagen59
Se transformaron 10,00 g (79,3 mmol) de 6-hidrazinopirimidin-4-ol (n.° CAS: 29939-37-5) de manera analoga a la del ejemplo intermedio 1c usando 2,6-dimetilheptan-4-ona para dar despues del tratamiento y la purificacion, 8,77 g (44 %) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 22:
6-[(5-Etil-6-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
imagen60
IN |
^H
imagen61
Se transformaron 100 mg (447 pmol) de 4-cloro-5-etil-6-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada de acuerdo con el ejemplo intermedio 22a) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 66,5 mg (40 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 0,89 (3H), 1,12 (3H), 1,62 (2H), 2,61 (2H), 2,85 (2H), 7,07 (1H), 7,49 (1H), 7,84 (1H), 7,90 (1H), 8,10 (1H), 11,41 (1H), 11,71 (1H) ppm.
5
10
15
20
25
OH
Cl
N
\ / ----------► N^ ^N
imagen62
Se transformaron 3,24 g (15,79 mmol) de 5-etil-6-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol (preparado de acuerdo con el ejemplo intermedio 22b) de manera analoga a la del ejemplo intermedio 1a para dar despues del tratamiento y la purificacion, 3,62 g (97 %) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 22b:
5-Etil-6-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ol
imagen63
OH
imagen64
N
H
Se transformaron 6,00 g (27,99 mmol) de 6-[2-(heptan-4-iliden)hidrazino]pirimidin-4-ol (preparado de acuerdo con el ejemplo intermedio 22c) de manera analoga a la del ejemplo intermedio 1b para dar despues del tratamiento y la purificacion, 3,24 g (56 %) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 22c:
6-[2-(Heptan-4-iliden)hidrazino]pirimidin-4-ol
(T
Nv.
NH2
Nh
OH
imagen65
Se transformaron 10,0 g (79,3 mmol) de 6-hidrazinopirimidin-4-ol (n.° CAS: 29939-37-5) de manera analoga a la del ejemplo intermedio 1c usando heptan-4-ona para dar despues del tratamiento y la purificacion, 13,5 g (77%) del compuesto del tttulo.
Ejemplo 23:
6-({6-[(4-ClorofenN)sulfonM]-7H-pirrolo[2,3-d]pmmidm-4-N}ammo)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
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o=<
S
imagen67
NH
imagen68
Cl
Una mezcla que comprendfa 50 mg (138 pmol) de 6-[(6-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol- 2(3H)-ona (preparada de acuerdo con el ejemplo 8), 0,6 ml de sulfoxido de dimetilo, 109,7 mg de 4- clorobencenosulfinato de sodio, 7,7 mg de (mubencen-1,2,3,4-tetrail-1kappa2C1,C2:2kappa2C3,C4)[bis(tri- fluorometanosulfonato-kappaO)]dicobre, 2,97 pl de N,N-dimetiletano-1,2-diamina se calento a 120 °C durante 2 horas para dar despues de una cromatograffa 2,2 mg (3 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 7,11 (1H), 7,56 (1H), 7,62 (1H), 7,74 (2H), 8,01 (2H), 8,16 (1H), 8,36 (1H), 9,79 (1H), 11,81 (1H), 13,16 (1H) ppm.
5
10
15
20
25
30
imagen69
o=(
S
NH
imagen70
Se transformaron 50 mg (138|jmol) de 6-[(6-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (preparada de acuerdo con el ejemplo 8) de manera analoga a la del ejemplo intermedio 23 usando sodio 4- metilbencenosulfinato para dar despues del tratamiento y la purificacion, 6,7 mg (11 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 2,37 (3H), 7,11 (1H), 7,45 (2H), 7,53-7,60 (2H), 7,90 (2H), 8,17 (1H), 8,35 (1H), 9,75 (1H), 11,80 (1H), 13,08 (1H) ppm.
Ejemplo 25:
4-[(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo
Cl
imagen71
imagen72
O
O
Se transformaron 75 mg (332 pmol) de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-carboxilato de etilo (n.° CAS: 187725-004) de manera analoga a la del ejemplo 1 usando 6-amino-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona para dar despues del tratamiento y la purificacion, 20,0 mg (15 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,31 (3H), 3,78 (3H), 4,30 (2H), 6,81 (1H), 7,38 (1H), 7,82 (1H), 8,19 (1H), 9,08 (1H), 12,44 (1H), 11,82 (1H) ppm.
Ejemplo 26:
Acido 4-[(5-Metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)ammo]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-6-carboxflico
H
N
OK
S
NH
imagen73
N
H
O
O
H
o=< JT
S^^NH
imagen74
Vt,
o
OH
Una mezcla de 15 mg (39 pmol) de 4-[(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-6-carboxilato de etilo (preparado de acuerdo con el ejemplo 25), 234 pl de hidroxido de litio acuoso (1 molar) y 1,0 ml de tetrahidrofurano se agito a la temperatura ambiente durante la noche. Despues, la mezcla se acidifico mediante la adicion de acido clorhndrico acuoso (4 N). El precipitado se filtro, se lavo con agua y eter dietflico y se seco para dar 10,1 mg (69 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 3,79 (3H), 6,93 (1H), 7,52 (1H), 7,72 (1H), 8,27 (1H), 11,04 (1H), 12,11 (1H), 13,29 (1H) ppm.
Ejemplo 27:
6-[(5-Bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
Cl
V-H
N H
Br
imagen75
Se transformaron 50 mg (215 pmol) de 5-bromo-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 22276-95-5) de manera analoga a la del ejemplo 1 para dar despues del tratamiento y la purificacion, 65 mg (79 %) del compuesto del tttulo. RMN Yl (DMSO-d6): 8= 7,10 (1H), 7,50 (1H), 7,54 (1H), 8,03 (1H), 8,15 (1H), 8,25 (1H), 11,74 (1H), 12,22 (1H) ppm.
Cl
imagen76
sAn
N H
H i
N^WO
m IT
s^^nh
imagen77
N
Se transformaron 50 mg (291 pmol) de 4-doro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (n.° CAS: 582313-57-3) de manera 5 analoga a la del ejemplo 1 usando 6-amino-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona para dar despues del tratamiento y la purificacion, 2,9 mg (3 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 3,87 (3H), 6,81 (1H), 7,22 (1H), 7,95 (1H), 8,25 (1H), 8,45 (1H), 11,66 (1H), 11,76 (1H) ppm. Ejemplo 29:
6-[(5-Etil-6-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
H N
oK
S
10
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imagen79
Se transformaron 100 mg (447 pmol) de 4-cloro-5-etil-6-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada de acuerdo con el ejemplo intermedio 22a) de manera analoga a la del ejemplo 1 usando 6-amino-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)- ona para dar despues del tratamiento y la purificacion, 3,2 mg (2 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 0,89 (3H), 1,24 (3H), 1,63 (2H), 2,62 (2H), 2,78 (2H), 3,91 (3H), 6,81 (1H), 7,68 (1H), 8,20 15 (1H), 8,72 (1H), 11,46 (1H) ppm.
Ejemplo 30
Acido 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)ammo]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidma-6-carboxiMco
imagen80
Se transformaron 1,60 g (4,50 mmol) de 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina- 20 6-carboxilato de etilo (preparado de acuerdo con el ejemplo 10) de manera analoga al ejemplo 26 para dar, despues del tratamiento y la purificacion, 1,39 g (90 %) del compuesto del tftulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 7,12 (1H), 7,48 (1H), 7,61 (1H), 8,20 (1H), 8,33 (1H), 9,66 (1H), 11,83 (1H), 12,43 (1H), 12,86-13,19 (1H) ppm.
Ejemplo 31
25 6-[(6-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
imagen81
Se transformaron 150 mg (458 pmol) de acido 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxflico (preparado de acuerdo con el ejemplo 30) de manera analoga al ejemplo 4 usando N,N- dimetilpiperidin-4-amina para dar, despues del tratamiento y la purificacion, 10 mg (5 %) del compuesto del tftulo.
30 RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,29-1,46 (2H), 1,79-1,90 (2H), 2,20 (6H), 2,35-2,46 (1H), 2,90-3,14 (2H), 4,27-4,44 (2H), 6,97-7,05 (1H), 7,11 (1H), 7,50-7,62 (1H), 8,14 (1H), 8,29 (1H), 9,49 (1H), 12,02-12,35 (1H) ppm.
Ejemplo 32
5
10
15
20
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30
imagen82
Se transformaron 150 mg de acido (458 pmol) 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carbox^lico (preparado de acuerdo con el ejemplo 30) de manera analoga al ejemplo 4 usando morfolina para dar, despues del tratamiento y la purificacion, 25,0 mg (12 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 3,61-3,77 (8H), 7,09 (1H), 7,12 (1H), 7,54-7,60 (1H), 8,18 (1H), 8,31 (1H), 9,55 (1H), 12,1912,32 (1H) ppm.
Ejemplo 33
6-{[5-Bromo-6-(piperidin-1-ilcarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
imagen83
Se transformaron 10 mg (24,6 pmol) de acido 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carbox^lico (preparado de acuerdo con el ejemplo 30) de manera analoga al ejemplo 4 usando piperidina para dar, despues del tratamiento y la purificacion, 10,2 mg (79 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,39-1,74 (6H), 3,21-3,76 (4H), 7,05-7,19 (1H), 7,48-7,62 (1 H), 8,01 (1 H), 8,21-8,33 (2H), 11,44-12,05 (1 H), 12,49-12,86 (1 H) ppm.
Ejemplo 34
6-[(6-{[(2R)-2-Metilmorfolin-4-il]carbonil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
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Se transformaron 150 mg (458 pmol) de acido 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxflico (preparado de acuerdo con el ejemplo 30) de manera analoga al ejemplo 4 usando (3R)-3- metilmorfolina para dar, despues del tratamiento y la purificacion, 20,5 mg (10 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,34 (3H), 3,30-3,71 (4H), 3,85-3,94 (1H), 4,03-4,13 (1H), 4,43-4,52 (1H), 7,03-7,07 (1H), 7,12 (1H), 7,52-7,60 (1H), 8,17 (1H), 8,30 (1H), 9,48-9,57 (1H), 11,76-11,87 (1H), 12,15-12,29 (1H). ppm.
Ejemplo 35
6-[(6-{[(2S)-2-Metilmorfolin-4-il]carbonil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
imagen85
Se transformaron 150 mg (458 pmol) de acido 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxflico (preparado de acuerdo con el ejemplo 30) de manera analoga al ejemplo 4 usando (3S)-3- metilmorfolina para dar, despues del tratamiento y la purificacion, 10,2 mg (5 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,34 (3H), 3,20-3,47 (2H), 3,55-3,62 (1 H), 3,66-3,72 (1 H), 3,87-3,93 (1H), 4,03-4,15 (1H), 4,42-4,54 (1H), 7,03-7,07 (1H), 7,10-7,14 (1H), 7,54-7,59 (1 H), 8,16-8,18 (1 H), 8,30 (1 H), 9,50-9,54 (1 H), 12,0112,36 (1 H) ppm.
Ejemplo 36
6-{[6-(Piperidin-1-ilcarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona
5
10
15
20
25
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35
40
45
50
55
imagen86
Se transformaron 150 mg (458 pmol) de acido 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxflico (preparado de acuerdo con el ejemplo 30) de manera analoga al ejemplo 4 usando piperidina para dar, despues del tratamiento y la purificacion, 47,0 mg (26 %) del compuesto del tttulo.
RMN 1H (DMSO-d6): 8= 1,50-1,75 (6H), 3,67 (4H), 7,02 (1H), 7,12 (1H), 7,57 (1H), 8,17 (1H), 8,29 (1H), 9,50 (1H), 11,63-11,83 (1H), 12,16 (1H) ppm.
Ademas, los compuestos de la formula I de la presente invencion se pueden convertir en cualquier sal descrita en el presente documento, mediante cualquier procedimiento conocido por la persona experta en la materia. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de formula I de la presente invencion se puede convertir en el compuesto libre, mediante cualquier procedimiento conocido por la persona con experiencia en la materia.
Composiciones farmaceuticas de los compuestos de la invencion
Esta invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de los compuestos de la presente invencion. Estas composiciones pueden utilizarse para obtener un efecto farmacologico deseado al administrarse a un paciente que las necesita. Un paciente, para el proposito de esta invencion, es un mairnfero, incluyendo un ser humano, que necesita el tratamiento para una condicion o enfermedad particular. Por ello, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas compuestas por un vehnculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad eficaz para uso farmaceutico de un compuesto, o una sal de este, de la presente invencion. Un vetnculo farmaceuticamente aceptable es preferentemente un vetnculo que es relativamente no toxico e inocuo para un paciente, a concentraciones consistentes con la actividad efectiva del principio activo, de modo que los efectos colaterales que pueden adjudicarse al vetnculo no perjudican los efectos beneficiosos del principio activo. Una cantidad efectiva para el uso farmaceutico del compuesto es preferentemente una cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la condicion particular a tratar. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse con vetnculos farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica, usando cualquier forma de dosificacion convencional efectiva, incluyendo preparaciones de liberacion inmediata, lenta y demorada, de administracion oral, parenteral, topica, nasal, oftalmica, optica, sublingual, rectal, vaginal y semejantes.
Para administracion oral, pueden formularse los compuestos en preparaciones solidas o lfquidas, tales como capsulas, pfldoras, comprimidos, pastillas, grageas, lfquidos fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas. Las formas de dosificacion solidas pueden comprender una capsula, que puede ser del tipo de las capsulas de gelatina convencionales, duras o blandas, que contienen, por ejemplo, agentes tensioactivos, lubricantes y rellenos inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidon de mafz.
En otra realizacion, pueden colocarse los compuestos de esta invencion en comprimidos con bases para comprimidos convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidon de mafz, en combinacion con aglutinantes, tales como acacia, almidon de mafz o gelatina, agentes desintegradores dirigidos a contribuir a la degradacion y la disolucion de la comprimido una vez administrada, tal como almidon de papa, acido algmico, almidon de mafz y goma guar, goma tragacanto, acacia, lubricantes dirigidos a mejorar el flujo de granulacion de la comprimido y a evitar la adhesion del material de la comprimido a las superficies de los colorantes de la comprimido y los envases, por ejemplo, talco, acido estearico o estearato de magnesio, calcio o cinc, tinturas, agentes colorantes y agentes saborizantes, tales como menta salvaje, aceite de te del Canada o sabor a cereza, dirigidos a mejorar las cualidades esteticas de las comprimidos y tornarlas mas aceptables para el paciente. Los excipientes apropiados para usar en formas lfquidas de dosificacion oral incluyen fosfato de dicalcio y diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bendlico y alcoholes polietilenados, con o sin el agregado de un agente tensioactivo, un agente de suspension o un agente emulsificante farmaceuticamente aceptable. Puede contener diversos materiales adicionales, tales como recubrimientos o para modificar la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos, pfldoras o capsulas con shellac, azucar o ambos.
Los polvos dispersables y los granulos son adecuados para la preparacion de una suspension acuosa. Proporcionan el principio activo en combinacion con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Los ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de suspension apropiados son aquellos que se mencionaron con anterioridad. Tambien puede haber excipientes adicionales presentes, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion tambien pueden tomar la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como parafina lfquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural, tales como goma acacia y goma tragacanto, (2) fosfatidos de origen natural, tales como soja y lecitina, (3) esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhndridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan, (4) productos de la condensacion de
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dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones tambien pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de mam, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetflico. Las suspensiones pueden contener uno o mas conservantes, por ejemplo, p- hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o mas agentes colorantes; uno o mas agentes saborizantes; y uno o mas agentes saborizantes, tales como sacarosa o sacarina.
Pueden formularse jarabes y elfxires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener un demulcente y un conservante, tal como metil y propil parabeno, y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invencion tambien pueden administrarse por via parenteral, es decir, por via subcutanea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular o interperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto, preferentemente en un diluyente aceptable para el uso fisiologico, con un velmculo farmaceutico que puede ser un lfquido esteril o una mezcla de ifquidos, tales como agua, solucion salina, dextrosa acuosa y soluciones de azucares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadedlico, glicoles, tal como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolan-4-metanol, eteres, tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un acido graso, un ester de acido graso, un glicerido de acido graso o un glicerido acetilado de acido graso, con o sin el agregado de un agente tensioactivo farmaceuticamente aceptable, tal como un jabon o un detergente, un agente de suspension, tal como pectina, carbomeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionantes, y otros coadyuvantes farmaceuticos. Los ejemplos de aceites que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invencion son los aceites de petroleo de origen animal, vegetal o sintetico, por ejemplo, aceite de mam, aceite de soja, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, aceite de mafz, aceite de oliva, aceite de vaselina y aceite mineral. Los acidos grasos apropiados incluyen acido oleico, acido estearico, acido isoestearico y acido minstico. Los esteres de acidos grasos apropiados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones apropiados incluyen sales de acidos grasos con metales alcalinos, amonio y trietanolamina, los detergentes apropiados incluyen detergentes cationicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes anionicos, por ejemplo, sulfonatos y sulfosuccinatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, eter y monogliceridos; detergentes no ionicos, por ejemplo, oxidos de aminas grasas, alcanolamidas de acidos grasos, y poli(oxietilen-oxipropileno), o copolfmeros de oxido de etileno y oxido de propileno; y detergentes anfotericos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, asf como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invencion tfpicamente contendran entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 25% en peso de principio activo en solucion. Tambien pueden usarse ventajosamente conservantes y amortiguadores. Con el fin de minimizar o eliminar la irritacion en el sitio de inyeccion, dichas composiciones pueden contener un agente tensioactivo no ionico que tenga un balance hidrofilo-lipofilo (HLB) preferentemente de entre aproximadamente 12 y aproximadamente 17. La cantidad de agente tensioactivo en dicha formulacion preferentemente vana entre aproximadamente 5% y aproximadamente 15% en peso. El agente tensioactivo puede ser un unico componente con el HLB indicado anteriormente, o puede ser una mezcla de dos o mas componentes con el HLB deseado.
Los tensioactivos ilustrativos usados en las formulaciones parenterales son aquellos de la clase de los esteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitan, por ejemplo, monooleato de sorbitan, y los aductos de alto peso molecular de oxido de etileno con a una base hidrofobica, formados por la condensacion de oxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma de suspensiones acuosas esteriles inyectables. Dichas suspensiones pueden formularse de acuerdo con procedimientos conocidos, usando agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspension apropiados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, que pueden ser un fosfatido de origen natural, tal como la lecitina, un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensacion de un oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga, por ejemplo, heptadeca- etilenoxietanol, un producto de condensacion de un oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensacion de un oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhfdrido de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitan.
La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o una suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico aceptable para el uso parenteral. Los diluyentes y los disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solucion de Ringer, soluciones isotonicas de cloruro de sodio y soluciones isotonicas de glucosa. Ademas, pueden emplearse comunmente aceites fijos esteriles como disolventes o medios de suspension. Con este proposito, puede emplearse cualquier aceite blando fijo, incluyendo mono o digliceridos sinteticos. Ademas, pueden
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usarse acidos grasos, tales como acido oleico, en la preparacion de soluciones inyectables.
Tambien puede administrarse una composicion de la invencion, bajo la forma de supositorios, para la administracion rectal de la farmaco. Pueden prepararse estas composiciones mezclando la farmaco con un excipiente no irritante apropiado, que sea solido a temperaturas ordinarias, pero lfquido a la temperatura del recto, y, de este modo, se funda en el recto para liberar la farmaco. Dichos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulacion empleada en los procedimientos de la presente invencion emplea dispositivos de administracion transdermica ("parches"). Pueden usarse dichos parches transdermicos para obtener una infusion continua o discontinua de los compuestos de la presente invencion en cantidades controladas. La construccion y el uso de parches transdermicos para la administracion de agentes farmaceuticos es bien conocida en la tecnica (vease, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. n.° 5023252, publicada el 11 de junio de 1991, incorporada en el presente documento a modo de referencia). Pueden construirse dichos parches para lograr una administracion continua, pulsatil o basada en la demanda de los agentes farmaceuticos.
Las formulaciones de liberacion controlada para administracion parenteral incluyen formulaciones liposomicas, formulaciones de microesferas polimericas y formulaciones de geles polimericos, que son conocidas en la tecnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composicion farmaceutica en el paciente mediante un dispositivo de administracion mecanica. La construccion y el uso de dispositivos de administracion mecanica para la administracion de agentes farmaceuticos son bien conocidos en la tecnica. Las tecnicas directas, por ejemplo, para administrar una farmaco directamente al cerebro, comprenden comunmente la colocacion de un cateter de administracion de la farmaco en el sistema ventricular del paciente para superar la barrera hematoencefalica. Se describe uno de estos sistemas de administracion por implantacion, usado para transportar los agentes a regiones anatomicas espedficas en el cuerpo, en la Patente de los EE.UU. n.° 5011472, publicada el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invencion tambien pueden contener otros ingredientes de composicion convencionales farmaceuticamente aceptables, generalmente conocidos como vehfculos o diluyentes, segun sea necesario o se lo desee. Pueden usarse procedimientos convencionales para preparar dichas composiciones en formas de dosificacion apropiadas. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen aquellos que se describen en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en la presente documentacion a modo de referencia: Powell, M.F. y col, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmaceuticos de uso comun que pueden emplearse, segun sea apropiado, para formular la composicion destinada a una ruta de administracion determinada, incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, acido acetico, acido cftrico, acido fumarico, acido clorhfdrico, acido mtrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, soluciones de amonio, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidroxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietanolamina, trolamina); adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, celulosa en polvo y carbon activado);
propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, dioxido de carbono, CC^F2, F2ClC-CClF2 y CClFa);
agentes de desplazamiento aereo (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, nitrogeno y argon);
conservantes antifungicos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, acido benzoico, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bendlico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilico, nitrato fenilmercurico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, acido ascorbico, palmitato de asrcobilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldeddo de sodio, metabisulfito de sodio);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, polfmeros de bloque, goma natural y sintetica, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolfmeros de estireno-butadieno);
agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de dihidrato de sodio);
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agentes portadores (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, jarabe de acacia, jarabe aromatico, elixir aromatico, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de mafz, aceite mineral, aceite de mam, aceite de sesamo, inyecciones bacteriostaticas de cloruro de sodio y agua bacteriostatica para inyeccion);
agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, edetato disodico y acido edetico);
colorantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, FD&C Rojo n.° 3, FD&C Rojo n.° 20, FD&C Amarillo n.° 6, FD&C Azul n.° 2, D&C Verde n.° 5, D&C Anaranjado n.° 5, D&C Rojo n.° 8, caramelo y oxido ferrico rojo);
agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, acacia, cetomacrogol, alcohol cetilico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitan, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes de encapsulacion (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, gelatina y acetato de ftalato de celulosa);
saborizantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, aceite de ams, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta salvaje y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, glicerol, propilenglicol y sorbitol);
agentes levigantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, aceite de mam, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de mam, aceite de sesamo y aceite vegetal);
bases de pomadas (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, lanolina, pomadas hidrofflicos, pomadas de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrofflica, pomada blanco, pomada amarillo y pomada de agua de rosa);
potenciadores de la penetracion (administracion transdermica) (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o no saturados, esteres grasos saturados o no saturados, acidos dicarboxflicos saturados o no saturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, eteres, cetonas y ureas);
plastificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, etanol, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, glicerol, isopropanol, aceite mineral, acido oleico, aceite de mam, agua purificada, agua para inyeccion, agua esteril para inyeccion y agua esteril para irrigacion);
agentes endurecedores (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, alcohol cetilico, ceras de esteres cetflicos, cera microcristalina, parafina, alcohol esteanlico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio y mono-palmitato de sorbitano);
agentes de suspension (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, agar, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, caolm, metilcelulosa, goma tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa);
anti-adherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, estearato de magnesio y talco);
aglutinantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, acacia, acido algmico, carboximetilcelulosa de sodio, azucar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa lfquida, metilcelulosa, polivinil pirrolidona no reticulada y almidon pregelatinizado);
diluyentes para comprimidos y capsulas (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, fosfato de calcio dibasico, caolm, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidon);
agentes de recubrimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, glucosa lfquida, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de ftalato de celulosa y shellac);
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excipientes para la compresion directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, fosfato de calcio dibasico);
desintegradores para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, acido algmico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, poloacrilina de potasio, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato de almidon de sodio y almidon);
deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, sflice coloidal, almidon de mafz y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, acido estearico y estearato de cinc);
opacantes para comprimidos/capsulas (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, dioxido de titanio);
agentes de acabado de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, cera de carnauba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, cera de abeja, alcohol cetflico y parafina);
agentes tonificantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, dextrosa y cloruro de sodio);
agentes que incrementan la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, acido algmico, bentonita, carbomeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil pirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y estearato de polioxietileno).
Pueden ilustrarse las composiciones farmaceuticas de la presente invencion como sigue a continuacion.
Solucion IV esteril. Puede prepararse una solucion de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invencion usando agua esteril para inyeccion, y puede ajustarse el pH segun sea necesario. La solucion se diluye para la administracion a 1 - 2 mg/ml con dextrosa esteril 5 % y se administra como una infusion IV sobre un penodo de 60 minutos aproximadamente.
Polvo liofilizado que puede administrarse por via IV. Se puede hacer un preparado esteril con (i) 100 - 1000 mg del compuesto deseado de esta invencion como un polvo liofilizado, (ii) 32- 327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300 - 3000 mg Dextrano 40. La formulacion se reconstituye con solucion salina o dextrosa esteril, inyectable 5 % a una concentracion de 10 a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solucion salina o dextrosa 5 % a 0.2 - 0.4 mg/ml, y se administra o bien como un bolo IV o por infusion IV durante 15 - 60 minutos.
Suspension intramuscular. Puede prepararse la siguiente solucion o suspension para inyeccion intramuscular:
50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invencion
5 mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio
4 mg/ml de TWEEN 80
9 mg/ml de cloruro de sodio
9 mg/ml de alcohol bendlico
Capsulas con un recubrimiento duro. Se prepara una gran cantidad de capsulas rellenando capsulas de gelatina convencionales de dos piezas con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio cada una.
Capsulas de gelatina duras. Se prepara una mezcla de principio activo en un aceite digerible, tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodon o aceite de oliva, y se la inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida, de modo de formar capsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg de principio activo. Las capsulas se lavan y secan. Puede disolverse el principio activo en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible con agua.
Comprimidos. Se prepara una gran cantidad de comprimidos empleando procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosificacion comprende 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dioxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidon y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o demorar la absorcion.
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Comprimidos/capsulas de liberacion inmediata. Son formas de dosificacion solidas orales elaboradas mediante procesos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por via oral sin agua para una disolucion y una administracion inmediata de la medicacion. Se mezcla el principio activo en un lfquido que contiene un ingrediente, tal como azucar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos lfquidos se solidifican en comprimidos o capsulas solidas mediante tecnicas de secado por congelamiento y extraccion en estado solido. Los compuestos de farmaco pueden comprimirse con azucares y polfmeros viscoelasticos y termoelasticos para producir matrices porosas de liberacion inmediata que no requieren agua.
Terapias de combinacion
En la presente invencion, el termino "combinacion" se usa con el significado conocido por los expertoss en la materia y puede estar presente como una combinacion fija, una combinacion no fija o un conjunto de elementos.
En la presente invencion, una "combinacion fija" se usa con el significado conocido para las personas expertaas en la materia y se define como una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes juntos en una unidad de dosificacion o como una unica entidad. Un ejemplo de una "combinacion fija" es una composicion farmaceutica en ls que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en combinacion para una administracion simultanea, como por ejemplo en una formulacion. Otro ejemplo de "combinacion fija" es una combinacion farmaceutica en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en una unidad sin estar formando parte de una combinacion.
En la presente invencion, una combinacion no fija o "conjunto de elementos" se usa con el significado conocido para las personas expertas en la materia y se define como una combinacion en la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes en mas de una unidad. Un ejemplo de una combinacion no fija o un conjunto de elementos es una combinacion la que dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo estan presentes por separado. Los componentes de la combinacion no fija o el conjunto de elementos se puede administrar por separado, en forma secuencial, simultaneamente, de manera concurrente o escalonada cronologicamente.
Los compuestos de esta invencion pueden administrarse como el unico agente farmaceutico o en combinacion con uno o mas agentes farmaceuticos adicionales, en la que la combinacion no posee efectos adversos inaceptables. La presente invencion tambien esta relacionada con las combinaciones de este tipo. Por ejemplo, pueden combinarse los compuestos de esta invencion con agentes quimioterapeuticos o anticancengenos, por ejemplo, anti- hiperproliferativos conocidos o con agentes para tratar otras indicaciones, y semejantes, asf como con mezclas y combinaciones de estos. Otros agentes que se pueden indicar incluyen, pero en un sentido no limitativo, agentes anti-angiogenicos, inhibidores mitoticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibioticos intercaladores de ADN, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biologica o antihormonas.
Las expresiones "agente quimioterapeutico" y "agente anticancengeno" hacen referencia, pero sin limitarse a, a los agentes que se detallan a continuacion: 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, aldesleuquina alemtuzumab, alitretinoma, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trioxido de arsenico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecano, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, cabazitaxel, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleuquina cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, acido clodronico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoyetina alfa, dasatinib, daunorubicina, decitabina, degarelix, denileuquina diftitox, denosumab, deslorelina, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, doxorubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirubicina, epitioestanol, epoyetina alfa, epoyetina beta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etoposido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, diclorhidrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, acido ibandronico, ibritumomab tiuxetano, idarubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecano, ixabepilona, lanreotide, lapatinib, lenalidomide, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelina, levamisole, lisuride, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mepitioestano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtide, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotane, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina ofatumumab, omeprazol, oprelvekin, oxaliplatino, terapia con el gen p53, paclitaxel, palifermina, semilla de paladio-1 3, acido pamidronico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoyetina beta (metoxi PEG- epoyetina beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanilo, pirarubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacarido-K, porffmero sodico, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, acido risedronico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofirano, sobuzoxano, glicididazol sodio, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermino, teceleuquina tegafur, tegafur + gimeracilo + oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus,
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teniposido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecano, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfano, tretinoma, trilostano, triptorelina, trofosfamida, triptofano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, vorozol, itrio-90 microesferas de vidrio, zinostatina, zinostatina estimalamero, acido zoledronico, zorubicina.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden administrar en combinacion con compuestos terapeuticos de protemas que incluyen, pero en un sentido no limitativo, un interferon (por ejemplo, interferon alfa, beta, o gamma) anticuerpos monoclonales supraagonista, Tuebingen, vacuna de la protema TRP-1, Colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileuquina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, mecasermina rinfabato, oprelvequina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina espedfica de ErbB2, SGN-35, MT-l03, rinfabato, AS-1402, B43-genistema, compuestos radioinmunoterapeuticos basados en L-19, AC-9301, vacuna NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1,3, IGN-311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, protema de fusion L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotide, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab ligado a radioisotopos emisores de partmulas alfa, EM-1421, vacuna HiperAcute, tucotuzumab celmoleuquina, galiximab, HPV-16-E7, Javelin: cancer de prostata, Javelin: melanoma, vacuna NY-ESO-1, vacuna EGF, CYT-004-MelQbG10, peptido WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredequina besudotox, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab o 131I-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales de utilidad como compuestos terapeuticos de protemas incluyen, pero en un sentido no limitativo, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab e infliximab.
En otra forma de realizacion preferida, un compuesto de formula general I como se define en el presente documento se puede administrar opcionalmente en combinacion con uno o mas de los siguientes: ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, BIL-719, CAL-101, CC-223, CH- 5132799, deforolimus, E-6201, enzastaurina, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795, INK128, MK-2206, novolimus, OSI-027, perifosina, PF-04691502, PF- 05212384, PX-866, rapamicina, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, selumetinib, tAk-733, trametinib, triciribina, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, zotarolimus, ZSTK-474.
En general, el uso de agentes citotoxicos y/o citostaticos en combinacion con un compuesto o una composicion de la presente invencion contribuira a:
(1) producir una mayor eficacia en la reduccion del crecimiento de un tumor, o aun permitira eliminar el tumor, en comparacion con la administracion de cada agente por separado,
(2) proporcionar para la administracion de menores cantidades de los agentes quimioterapeuticos empleados,
(3) proporcionar un tratamiento quimioterapeutico que sea bien tolerado en el paciente, con menos complicaciones farmacologicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias con agentes individuales y otras terapias de combinacion,
(4) proporcionar el tratamiento de un espectro mas amplio de distintos tipos de cancer en mairnferos, especialmente humanos,
(5) proporcionar una tasa de respuesta mas elevada entre los pacientes tratados,
(6) porporcionar un tiempo de supervivencia mas largo entre los pacientes tratados, en comparacion con los tratamientos quimioterapeuticos convencionales,
(7) proporcionar un tiempo de progresion tumoral mas prolongado, y/u
(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los obtenidos con el uso de los agentes por separado, en comparacion con las instancias conocidas en las que otras combinaciones de agentes anti-cancer produzcan efectos de antagonismo.
Metodos para sensibilizar celulas a la radiacion
En una forma de realizacion, se mata una celula mediante tratamiento de dicha celula con al menos un agente perjudicial para el ADN. Es decir, despues de tratar una celula con uno o mas compuestos de acuerdo con la invencion para sensibilizar la celula a la muerte celular, la celula es tratada con al menos un agente perjudicial para el ADN para matar a la celula. Los agentes perjudiciales para el ADN de utilidad en la presente invencion incluyen, pero en un sentido no limitativo, agentes quimioterapeuticos (por ejemplo, cisplatino), radiacion ionizante (rayos X, radiacion ultravioleta), agentes carcinogenicos y agentes mutagenicos.
En otra realizacion, se mata una celula mediante tratamiento de la celula con al menos un procedimiento que causa
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o induce dano en el ADN. Dichos procedimientos incluyen, pero en un sentido no limitativo, activacion de una via de senalizacion celular que da como resultado danos en el ADN cuando la v^a es activada, inhibicion de una via de senalizacion celular que da como resultado danos en el ADN cuando la via es inhibida e induccion de un cambio bioqmmico en una celula, en el que dicho cambio da como resultado danos en el ADN. A modo de ejemplo no limitativo, se puede inhibir una via de reparacion de ADN en una celula, impidiendo de esa manera la reparacion del dano en el aDn y dando como resultado una acumulacion anormal de danos en el ADN en una celula.
En un aspecto de la invencion, se administra un compuesto de acuerdo con la invencion a una celula antes de aplicar radiacion u otra induccion de dano del ADN en la celula. En otro aspecto de la invencion, se administra un compuesto de acuerdo con la invencion a una celula de manera concomitante con una radiacion u otra induccion de dano del ADN en la celula. En aun otro aspecto de la invencion, se administra un compuesto de acuerdo con la invencion a una celula de manera inmediatamente despues que ha comenzado una radiacion u otra induccion de dano del ADN en la celula.
En otro aspecto, la celula es in vitro.
Como se ha mencionado anteriormente, sorprendentemente se ha descubierto que los compuestos de la presente invencion pueden inhibir de manera efectiva la cinasa MKNK-1, por lo que pueden ser apropiados en el tratamiento o la profilaxis de aquellas enfermedades que estan relacionadas con un crecimiento, una proliferacion y/o una supervivencia sin control de las celulas, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia sin control de las celulas, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria inapropiada estan mediados por la via MKNK-1, mas particularmente donde las enfermedades que estan relacionadas con un crecimiento, una proliferacion y/o una supervivencia sin control de las celulas, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada abarcan los tumores hematologicos, los tumores solidos o las metastasis de estos, por ejemplo, la leucemia, el smdrome mielodisplastico, el linfoma maligno, los tumores en la cabeza o en el cuello, lo que abarca los tumores y las metastasis en el cerebro, los tumores en el torax, lo que abarca los tumores pulmonares de celulas pequenas y no pequenas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios, los tumores ginecologicos de otro tipo, los tumores urologicos, lo que abarca los tumores en los rinones, en la vejiga y en la prostata, los tumores en la piel, los sarcomas y las metastasis de estos.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invencion abarca un compuesto de la formula general I que es como se describe y se define en el presente documento, con un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal de este, particularmente con una sal farmaceuticamente aceptable de este, o con una mezcla que lo comprende, que es de utilidad en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad como se han mencionado anteriormente.
Otro aspecto particular de la presente invencion es el uso de un compuesto de la formula general I descrito anteriormente, de un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal de este, particularmente de una sal farmaceuticamente aceptable de este, o de una mezcla que lo comprende, en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
Otro aspecto particular de la presente invencion esta relacionado con el uso de un compuesto de la formula general I descrito anteriormente, en la manufactura de una composicion farmaceutica que es de utilidad en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
Las enfermedades que se mencionaron en dos parrafos precedentes son enfermedades que estan relacionadas con un crecimiento, una proliferacion y/o una supervivencia sin control de las celulas, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada, o bien son enfermedades que estan acompanadas por un crecimiento, una proliferacion y/o una supervivencia sin control de las celulas, por una respuesta inmune celular inapropiada o por una respuesta inflamatoria inapropiada, particularmente donde el crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia sin control de las celulas, el crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia sin control de las celulas, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria inapropiada estan mediados por la via MKNK-1, lo que abarca, por ejemplo, los tumores hematologicos, los tumores solidos o las metastasis de estos, por ejemplo, la leucemia, el smdrome mielodisplastico, el linfoma maligno, los tumores en la cabeza o en el cuello, lo que abarca los tumores y las metastasis en el cerebro, los tumores en el torax, lo que abarca los tumores pulmonares de celulas pequenas y no pequenas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios, los tumores ginecologicos de otro tipo, los tumores urologicos, lo que abarca los tumores en los rinones, en la vejiga y en la prostata, los tumores en la piel, los sarcomas y las metastasis de estos.
El termino "inapropiado", dentro del contexto de la presente invencion, particularmente en el contexto de una "respuesta inmune celular inapropiada o una respuesta inflamatoria inapropiada", preferentemente hace referencia a una respuesta que es menor o mayor que la normal, que esta asociada a la patologfa de una enfermedad como las que se mencionan en la presente, que es responsable de dicha patologfa o que da como resultado patologfa. Preferentemente, el uso es en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, donde dicha enfermedad es un tumor hematologico, un tumor solido o una metastasis de estos.
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Metodo para tratar trastornos de hiperproliferacion
Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferacion celular y/o division celular y/o produce apoptosis. Este procedimiento comprende administrarle a un mairnfero que lo necesita, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, isomero, forma polimorfica, metabolito, hidrato, solvato o ester de esta; etc. que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de prostata benigna (BPH), tumores solidos, tales como cancer de mama, del tracto respiratorio, cerebro, organos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ojos, Idgado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metastasis distantes. Estos trastornos tambien incluyen linfoma, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cancer de mama incluyen, pero sin limitarse a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de canceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitarse a, carcinomas de las celulas pulmonares pequenas y no pequenas, asf como adenomas bronquiales y blastomas pleuropulmonares.
Los ejemplos de canceres de cerebro incluyen, sin limitaciones gliomas del tallo cerebral y el hipotalamo, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, asf como tumores neuroectodermales y pineales.
Los tumores de los organos reproductivos masculinos incluyen, pero sin limitarse a, cancer de prostata y testicular. Los tumores de los organos reproductivos femeninos incluyen, pero sin limitarse a, cancer del endometrio, cervical, ovarico, vaginal y vulvar, asf como sarcoma de utero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitarse a, canceres anales, de colon, colorrectales, esofagico, de vejiga, gastricos, pancreaticos, rectales, del intestino delgado y de las glandulas salivales.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero en un sentido no limitativo, cancer de vejiga, pene, rinon, pelvis renal, ureter, uretral y papilar renal humano.
Los canceres oculares incluyen, pero sin limitarse a, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de canceres hepaticos incluyen, pero sin limitarse a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de celulas hepaticas con o sin variantes fibrolamelares), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepatico) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los canceres de piel incluyen, pero sin limitarse a, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancer de celulas cutaneas de Merkel y cancer cutaneo distinto del melanoma.
Los canceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitarse a, de laringe, de hipofaringe, nasofaringeo, orofaringeo, labio y de la cavidad oral y de celulas escamosas. Los linfomas incluyen, pero en un sentido no limitativo, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutaneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero sin limitarse a, sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero sin limitarse a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia mielogena cronica y leucemia de las celulas pilosas.
Estos trastornos han sido todos bien caracterizados en humanos, pero tambien existen con una etiologfa similar en otros mamfferos, y pueden tratarse administrando las composiciones farmaceuticas de la presente invencion.
El termino "tratando" o "tratamiento", como se estable a lo largo de todo este documento se usa de la manera convencional, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el proposito de combatir, aminorar, reducir, aliviar, mejorar la condicion, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Metodos de tratamiento de trastornos por cinasas
La frase "actividad de cinasa aberrante" o "actividad serintreonina cinasa aberrante" incluye cualquier expresion o actividad anormal del gen que codifica la cinasa o del polipeptido codificado por el mismo. Los ejemplos de dicha actividad aberrante incluyen, pero en un sentido no limitativo, la sobreexpresion del gen o polipeptido; la amplificacion del gen; mutaciones que producen una actividad de cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones de genes, supresiones, sustituciones, adiciones, etc.
Metodos de tratamiento de trastornos angiogenicos
Una expresion inapropiada y ectopica de la angiogenesis puede ser perjudicial para un organismo. Hay un numero
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de condiciones patologicas asociadas con el crecimiento de los vasos sangumeos extranos. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatia diabetica, oclusion isquemica de la vena retinal y retinopatfa de premadurez (Aiello y col. Nueva Ingl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y col. Lab. Invest. 1995, 72, 638), degeneracion macular relacionada con la edad (AMD; vease, Lopez y col. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855), glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamacion, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis in-stent, restenosis de injertos vasculares, etc. Ademas, el mayor suministro de sangre asociado con el tejido canceroso y neoplasico, estimula el crecimiento, lo que conduce a un agrandamiento rapido de tumores y metastasis. Mas aun, el crecimiento de nuevos vasos sangumeos y linfaticos en un tumor provee una ruta de escape para las celulas renegadas, estimula la metastasis y en consecuencia la dispersion del cancer. Por consiguiente, los compuestos la presente invencion se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos debido a una angiogenesis mencionados anteriormente, por ejemplo, por inhibicion y/o reduccion de la formacion de vasos sangumeos; por inhibicion, bloqueo, reduccion, disminucion, etc. de la proliferacion celular endotelial u otros tipos relacionados con la angiogenesis, asf como para causar la muerte celular o apoptosis de tales tipos celulares.
Dosis y administracion
Sobre la base de las tecnicas de laboratorio estandar conocidas para evaluar los compuestos de utilidad en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogenicos, mediante pruebas de toxicidad estandar y mediante ensayos farmacologicos estandar para determinar el tratamiento de las condiciones identificadas anteriormente en mairnferos, y por comparacion de estos resultados con los resultados de los medicamentos conocidos que se usan para tratar estas condiciones, la dosificacion eficaz de los compuestos de esta invencion puede determinarse facilmente para el tratamiento de cada indicacion deseada. La cantidad de principio activo a administrar en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente de acuerdo con dichas consideraciones, tales como el compuesto particular y la unidad de dosificacion empleada, el modo de administracion, el penodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y la extension de la condicion a tratar.
La cantidad total de principio activo que sera administrada vana en general en el intervalo entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por dfa y preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dfa. Los programas de dosificacion clmicamente utiles vanan en un intervalo entre una dosificacion de una a tres veces por dfa y una dosificacion una vez cada cuatro semanas. Ademas, el "descanso de la farmaco" durante el cual un paciente no recibe dosis de la farmaco por un penodo de tiempo determinado, puede ser beneficioso para el balance global entre efecto farmacologico y la capacidad de tolerancia. Una dosificacion unitaria puede contener entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1500 mg de principio activo, y puede ser administrada una o mas veces por dfa o menos que una vez por dfa. La dosificacion diaria promedio para una administracion por inyeccion, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutaneas y parenterales, y el uso de tecnicas de infusion, sera preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion diaria rectal promedio sera preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion diaria vaginal promedio sera preferentemente de entre 0,01 y 200 mg/kg de peso corporal total. El regimen de dosificacion diaria topica promedio sera preferentemente de entre 0,1 y 200 mg, donde las dosis se administran entre una y cuatro veces por dfa. La concentracion transdermica sera preferentemente la que se requiere para mantener una dosis diaria entre 0,01 y 200 mg/kg. El regimen de dosificacion diaria promedio por inhalacion comprendera preferentemente entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el regimen de dosificacion inicial y continuo espedfico para cada paciente vana de acuerdo con la naturaleza y severidad de la afeccion como lo podra determinar el medico a cargo del paciente, con la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad y condicion general del paciente, el tiempo de administracion, la ruta de administracion, la velocidad de excrecion de la farmaco, las combinaciones de farmaco y semejantes. El modo de tratamiento deseado y la cantidad de dosis de un compuesto de la presente invencion, o una sal, un ester o una composicion farmaceuticamente aceptable de este, pueden ser evaluados por los expertos en la materia, usando pruebas de tratamiento convencionales.
Preferentemente, la enfermedad que puede tratarse con el procedimiento mencionado es un tumor hematologico, un tumor solido o una metastasis de estos.
Los compuestos de la presente invencion se pueden usar en particular en terapias y prevencion, es decir, profilaxis, del crecimiento y metastasis de tumores, especialmente de los tumores solidos de todas las indicaciones y etapas con o sin pretratamiento del crecimiento tumoral.
Los expertos en la materia han de conocer procedimientos a para analizar una propiedad farmacologica o farmaceutica particular.
Los experimentos de ensayo de ejemplos descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invencion y la invencion no esta limitada a los ejemplos dados.
Ensayos biologicos
Se probaron ejemplos en los ensayos biologicos seleccionados una o mas veces. Cuando el analisis se realizo mas de una vez, los datos se indican como el promedio o la media de los valores, en los que
• el valor del promedio, que tambien se conoce como la media aritmetica, representa la suma de los valores
5 obtenidos, dividida por la cantidad de ocasiones en las que se efectuo el analisis, y
• el valor de la media representa la cifra que se encuentra en el medio del grupo de valores ordenados de manera ascendiente o descendiente: si la cantidad de valores en el conjunto de datos es impar, la media es el valor del medio, mientras que si es par, la mediana es la media aritmetica de los dos valores del medio.
Los ejemplos se sintetizaron una o mas veces. Cuando se sintetizaron mas de una vez, los datos de los analisis 10 biologicos representan los valores de los promedios o de las medias, que se calcularon sobre la base de los conjuntos de datos que se obtuvieron al analizar los diversos lotes de smtesis.
Ensayo de la cinasa MKNK1
La actividad inhibidora de MKNKIde los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo MKNK1 TR-FRET que se describe en los siguientes parrafos.
15 Como enzima, se uso una protema de fusion recombinante que comprendio la glutation-S-transferasa (el extremo N de la GST) y la cinasa MKNK1 humana completa (los aminoacidos 1-424, T344D, numero de acceso BAA 19885.1), que habfan sido expresadas en celulas de insectos mediante el uso de un sistema de expresion en baculovirus y que habfan sido purificadas por medio de una cromatograffa de afinidad en sefarosa con glutation, de Carna Biosciences (producto n.° 02-145). Como sustrato para la reaccion de la cinasa, se uso el peptido biotinilado biotina- 20 Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la compama Biosyntan (Berlin-Buch, Alemania).
Para el ensayo, se colocaron con una pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en cada cavidad de una placa de microtitulacion que comprendio 384 cavidades negras con un volumen bajo (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se afadieron 2 pl de una solucion de la cinasa MKNK1 en un 25 amortiguador de ensayo acuoso (que comprendio HEPES 50 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 5 mM, ditiotreitol
1,0 mM y 0,005 % (v/v) de Nonidet-P40, de Sigma) y se incubo la mezcla durante 15 minutos a 22 °C, de manera tal de posibilitar la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion de la cinasa. Despues se inicio la reaccion de la cinasa afadiendo 3 pl de una solucion que comprendio trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 10 pM) y el 30 sustrato (0,1 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 0,06 pM) en el
amortiguador del ensayo, y se incubo la mezcla resultante a 22 °C durante un penodo de reaccion de 45 minutos. La concentracion de la cinasa MKNK1 en el analisis se ajusto en funcion de la actividad que presento cada lote de la enzima, y fue apropiada para mantener los resultados del analisis en el intervalo lineal. La concentracion tfpica fue de aproximadamente 0,05 pg/ml. La reaccion se detuvo afadiendo 5 pl de una solucion que comprendio los 35 reactivos de deteccion para el proceso de TR-FRET (estreptavidina-XL665 5 nM, de Cisbio Bioassays, Codolet,
Francia, un anticuerpo contra la protema ribosomal S6 (pSer236) 1 nM, de Invitrogen, n.° 44921G, y una protema G marcada con EU-W1024 LANCE 1 nM, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0071), en una solucion acuosa que comprendio EDTA (mas precisamente, comprendio EDTA 100 mM y 0,1 % (p/v) de albumina de suero bovino en un amortiguador de HEPES/NaOH 50 mM que presento un pH de 7,5).
40 La mezcla resultante se incubo durante 1 hora a 22 °C, para posibilitar la formacion de un complejo entre el peptido biotinilado y los reactivos que se empleanan para la deteccion. Despues se analizo la cantidad del sustrato que se fosforilo por medio de una determinacion de la transferencia de energfa de resonancia desde el quelato de Eu hasta la estreptavidina-XL. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de TR-FRET, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, 45 Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptfdico fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100 % de inhibicion). Usualmente, los compuestos de prueba se analizaron en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes que variaron entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 50 0,1 nM, la serie de diluciones se preparo por separado, antes llevar a cabo el analisis con soluciones concentradas
100 veces en DMSO, sobre la base de diluciones en serie de 1:3.4), con cada concentracion por duplicado, y el valor de la CI50 se determino sobre la base de un ajuste con 4 parametros usando un software local.
Ensayo de la cinasa MKNK1 en presencia de un nivel elevado de ATP
La actividad de inhibicion de los compuestos de la presente invencion sobre MKNK1 se determino despues de llevar 55 a cabo una preincubacion con MKNK1, en presencia de un nivel elevado de ATP, sobre la base de un analisis de TR-FRET, segun se describe a continuacion.
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Como enzima, se uso una protema de fusion recombinante que comprendio la glutation-S-transferasa (el extremo N de la GST) y la cinasa MKNK1 humana completa (los aminoacidos 1-424, T344D, numero de acceso BAA 19885.1), que habfan sido expresadas en celulas de insectos mediante el uso de un sistema de expresion en baculovirus y que habfan sido purificadas por medio de una cromatograffa de afinidad en sefarosa con glutation, de Carna Biosciences (producto n.° 02-145). Como sustrato para la reaccion de la cinasa, se uso el peptido biotinilado biotina- Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la compama Biosyntan (Berlin-Buch, Alemania).
Para el analisis, se colocaron con una pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en cada cavidad de una placa de microtitulacion que comprendio 384 cavidades negras con un volumen bajo (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se afadieron 2 pl de una solucion de la cinasa MKNK1 en un amortiguador de ensayo acuoso (que comprendio HEPES 50 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 5 mM, ditiotreitol
1,0 mM y 0,005 % (v/v) de Nonidet-P40, de Sigma) y se incubo la mezcla durante 15 minutos a 22 °C, de manera tal de posibilitar la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion de la cinasa. Despues se inicio la reaccion de la cinasa afadiendo 3 pl de una solucion que comprendio trifosfato de adenosina (ATP 3,3 mM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 2 mM) y el sustrato (0,1 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 0,06 pM) en el amortiguador del ensayo, y se incubo la mezcla resultante a 22 °C durante un penodo de reaccion de 25 minutos. La concentracion de la cinasa MKNK1 en el analisis se ajusto en funcion de la actividad que presento cada lote de la enzima, y fue apropiada para mantener los resultados del analisis en el intervalo lineal. La concentracion tfpica fue de aproximadamente 0,003 pg/ml. La reaccion se detuvo afadiendo 5 pl de una solucion que comprendio los reactivos de deteccion para el proceso de TR-FRET (estreptavidina-XL665 5 nM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, un anticuerpo contra la protema ribosomal S6 (pSer236) 1 nM, de Invitrogen, n.° 44921G, y una protema G marcada con EU-W1024 LANCE 1 nM, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0071), en una solucion acuosa que comprendio EDTA (mas precisamente, comprendio EDTA 100 mM y 0,1 % (p/v) de albumina de suero bovino en un amortiguador de HEPES/NaOH 50 mM que presento un pH de 7,5).
La mezcla resultante se incubo durante 1 hora a 22 °C, de manera tal de posibilitar la formacion de un complejo entre el peptido biotinilado y los reactivos que se empleanan para la deteccion. Despues se analizo la cantidad del sustrato que se fosforilo por medio de una determinacion de la transferencia de energfa de resonancia desde el quelato de Eu hasta la estreptavidina-XL. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de TR-FRET, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptfdico fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0% de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Usualmente, los compuestos de prueba se analizaron en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes que variaron entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la serie de diluciones se preparo por separado, antes llevar a cabo el analisis con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, sobre la base de diluciones en serie, aunque la concentracion exacta vario en funcion de las pipetas que se emplearon), con cada concentracion por duplicado, y el valor de la CI50 se determino sobre la base de un ajuste con 4 parametros usando un software local. Los datos se ilustran en la Tabla 1.
Tabla 1
Ejemplo
CI50 [nM] de MKNK1
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(continuacion)
Ejemplo
CI50 [nM] de MKNK1
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Ensayo de cinasa Mnk2 con alto contenido de ATP
Se cuantifico la actividad inhibidora de Mnk2 con alto contenido de ATP de compuestos de la presente invencion despues de su preincubacion con Mnk2 empleando el ensayo de Mnk2 con alto contenido de ATP basado en TR- 5 FRET segun se describe en los siguientes parrafos.
Se adquirio de Invitrogen (producto n.° PV5608) una protema de fusion recombinante de Glutationa-S-Transferasa (GST, N-terminal) y Mnk2 humana de longitud completa (numero de acceso de Genbank NP_ 060042,2), expresada en celulas de insecto usando un sistema de expresion de baculovirus, purificada por cromatograffa por afinidad en glutationa sefarosa, y activada in vitro con MAPK12, y se utilizo como enzima. Como sustrato para la reaccion con 10 cinasa se utilizo el peptido biotinilado biotina-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (C terminal en forma de amida) que se puede adquirir por ejemplo de la compama Biosyntan (Berlin-Buch, Alemania).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una solucion concentrada 100x del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtftulo negra de bajo volumen, de 384 pocillos (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se afadieron 2 pl de una solucion de Mnk2 en solucion acuosa amortiguadora de pH de ensayo [HEPES 50 mM pH 7,5, 15 MgCl2 5 mM, ditiotreitol 1,0 mM, 0,005% (v/v) Nonidet-P40 (G-Biosciences, St. Louis, eE.UU.)] y la mezcla se
incubo durante 15 min a 22 °C para permitir la pre-union de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reaccion con cinasa. Despues, la reaccion con cinasa se inicio afadiendo 3 pl de una solucion de adenosina- tri-fosfato (ATP, 3,3 mM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl era 2 mM) y sustrato (0,1 pM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 pl era 0,06 pM) en solucion amortiguadora de pH de ensayo y la 20 mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 30 min a 22 °C. Se ajusto la concentracion de Mnk2, dependiendo de la actividad del lote de enzima y se selecciono de manera que fuese apropiada para conservar al
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ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones tfpicas estuvieron dentro del intervalo de 0,0045 |jg/ml. La reaccion se detuvo anadiendo 5 jl de una solucion de reactivos de deteccion para TR-FRET (estreptavidina-XL665 5 nM [Cisbio Bioassays, Codolet, Francia] y anticuerpo anti-protema ribosomica S6 (pSer236) 1 nM de Invitrogen [n.° 44921G] y ProtemaG marcada LANCE EU-W1024 1 nM [Perkin-Elmer, producto n.° AD0071]) en un solucion acuosa de EDTA (EDTA 100 mM, 0,1 % (p/v) albumina de suero bovino en HEPES 50 mM pH 7,5).
La mezcla resultante se incubo durante 1 h a 22 °C para permitir la formacion del complejo entre el peptido biotinilado fosforilado y los reactivos de deteccion. Subsiguientemente, se evaluo la cantidad de sustrato fosforilado por medicion de la transferencia de la energfa de resonancia del quelato con Eu a la estreptavidina-XL665. Por lo tanto, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 350 nm en n lector de TR-FRET, por ejemplo un aparato Ferastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin- Elmer). La proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomo como la medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, de todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Usualmente los compuestos de prueba se probaron en la misma placa de microtftulo a 11 diferentes concentraciones en el intervalo de entre 20 jM y 0,1 nM (por ejemplo 20 jM, 5,9 jM, 1,7 jM, 0,51 jM, 0,15 jM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, preparando las series de dilucion por separado antes del ensayo desde el nivel de las soluciones concentradas 100x en DMSO por diluciones en serie, las concentraciones exactas pueden variar, dependiendo de la pipeta que se utilice) en valores por duplicado para cada concentracion y se calcularon los valores CI50 mediante un ajuste de
4 parametros usando un software propio.
Ensayo de EGFR cinasa
La actividad inhibidora de EGFR de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo de EGFR basado en TR-FRET segun se describe en los siguientes parrafos.
El receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR) purificado por afinidad por las celulas A431 de carcinoma humano (Sigma-Aldrich, n.° E3641) se uso como cinasa. Como sustrato para la reaccion con cinasa se uso el peptido biotinilado biotina-Ahx-AEEEEYFELVAKKK (C terminal en forma de amida) que se puede adquirir por ejemplo de la comparfta Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemania).
Para el ensayo se pipetearon 50 nl de una solucion concentrada 100x del compuesto de prueba en DMSO en una placa de microtftulo negra de bajo volumen, de 384 pocillos (Greiner Bio-one, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 jl de una solucion acuosa para el ensayo de EGFR [HEPES 50 mM /HCl pH 7,0, MgCh 1 mM, MnCh
5 mM, orto-vanadato de sodio activado 0,5 mM, 0,005 % (v/v) de Tween-20] y la mezcla se incubo durante 15 min a 22 °C para permitir la pre-union de los compuestos de prueba a la enzima antes del inicio de la reaccion con cinasa. Despues, la reaccion con cinasa se inicio mediante la adicion de 3 jl de una solucion de adenosina-tri-fosfato (ATP, 16,7 jM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 jl era 10 jM) y sustrato (1,67 jM => la concentracion final en el volumen de ensayo de 5 jl era 1 jM) en solucion amortiguadora de ensayo y la mezcla resultante se incubo durante un tiempo de reaccion de 30 min a 22 °C. La concentracion de eGfR se ajusto dependiendo de la actividad del lote de enzima y se selecciono la apropiada para mantener al ensayo en el intervalo lineal, las concentraciones tfpicas estuvieron en el intervalo de 3 U/ml. La reaccion se detuvo mediante la adicion de 5 jl de una solucion de reactivos de deteccion de HTRF (estreptavidina-XL665 0,1 jM [Cis Biointernational] y Quelato PT66-Tb 1 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con quelato de terbio de Cis Biointernational [en lugar del quelato PT66-Tb, tambien se puede usar criptato PT66-Eu de Perkin Elmer]) en una solucion acuosa de EDTA (EDTA 80 mM, albumina de suero bovino al 0,2 % (p/v) en HEPES 50 mM pH 7,5).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la union del peptido fosforilado biotinilado a la estreptavidina-XL665 y al Quelato de PT66-Eu. Subsiguientemente se evaluo la cantidad de sustrato fosforilado por medicion de la transferencia de la energfa de resonancia desde el quelato de PT66-Eu a la estreptavidina-XL665. Despues, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm despues de la excitacion a 337 nm en un lector de HTRF, por ejemplo un aparato Ferastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin- Elmer). La proporcion entre las emisiones a 665 nm y a 622 nm se uso como la medida de la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de la enzima sin inhibidor = 0% de inhibicion, de todos los otros componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Usualmente los compuestos de prueba se probaron en la misma placa de microtftulo a 11 diferentes concentraciones en el intervalo de 20 jM a 0,1 nM (por ejemplo 20 jM, 5,9 jM, 1,7 jM, 0,51 jM, 0,15 jM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, preparando las series de dilucion por separado antes del ensayo en base al nivel de las soluciones concentradas 100x en DMSO por diluciones en serie, las concentraciones exactas pueden variar dependiendo de la pipeta que se use) se calcularon valores por duplicado para cada concentracion y los valores CI50 mediante un ajuste de 4 parametros usando un software propio.
Ensayo de la cinasa CDK2/CycE
La actividad inhibidora de CDK2/CycE de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo CDK2/CycE TR-FRET que se describe en los siguientes parrafos.
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Las protemas de fusion recombinantes GST, CDK2 humana, GST y CicE humana se adquirieron en ProQinase GmbH (Freiburg, Alemania). En particular, se trato de protemas que habfan sido expresadas en celulas de insectos (Sf9) y que ha^an sido purificadas por medio de una cromatograffa de afinidad en sefarosa con glutation. Como sustrato para la reaccion de la cinasa, se uso el peptido biotinilado biotina-Ttds-YISPLKSPYKISEG (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la companfa JERINI Peptide Technologies (Berlin, Alemania).
Para el ensayo, se colocaron con una pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en cada cavidad de una placa de microtitulacion que comprendio 384 cavidades negras con un volumen bajo (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de la cinasa CDK2/CycE en un amortiguador de ensayo acuoso (que comprendio HEPES 50 mM, pH 8,0, cloruro de magnesio 10 mM, ditiotreitol
1,0 mM, ortovanadato de sodio 0,1 mM y 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40, de Sigma) y se incubo la mezcla durante 15 minutos a 22 °C, de manera tal de posibilitar la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion de la cinasa. Despues se inicio la reaccion de la cinasa anadiendo 3 pl de una solucion que comprendio trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 10 pM) y el sustrato (1,25 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 0,75 pM) en el amortiguador del ensayo, y se incubo la mezcla resultante a 22 °C durante un penodo de reaccion de 25 minutos. La concentracion de la cinasa PDGFRp en el analisis se ajusto en funcion de la actividad que presento cada lote de la enzima, y fue apropiada para mantener los resultados del analisis en el intervalo lineal. La concentracion tfpica fue de aproximadamente 130 ng/ml. La reaccion se detuvo anadiendo 5 pl de una solucion que comprendio los reactivos de deteccion para el proceso de TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 pM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, un anticuerpo anti-RB(pSer807/pSer811) 1 nM, de BD Pharmingen, n.° 558389, y un anticuerpo anti-raton del tipo de la IgG LANCE 1,2 nM, que habfa sido marcado con EU-W1024, de Perkin-Elmer, producto n.° AD0077, aunque en su lugar tambien puede usarse un anticuerpo anti-raton del tipo de la IgG marcado con un criptato de terbio de Cisbio Bioassays), en una solucion acuosa que comprendio EDTa (mas precisamente, comprendio EDTA 100 mM y 0,2% (p/v) de albumina de suero bovino en un amortiguador de HEPES/NaOH 100 mM que presento un pH de 7).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C, de manera tal de posibilitar la formacion de un complejo entre el peptido biotinilado y los reactivos que se empleanan para la deteccion. Despues se analizo la cantidad del sustrato que se fosforilo por medio de una determinacion de la transferencia de energfa de resonancia desde el quelato de Eu hasta la estreptavidina-XL. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de TR-FRET, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptfdico fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100 % de inhibicion). Usualmente, los compuestos de prueba se analizaron en la misma placa de microtitulacion, en 11 concentraciones diferentes que variaron entre 20 pM y 0,1 nM (20 pM, 5,9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM y 0,1 nM, la serie de diluciones se preparo por separado, antes llevar a cabo el analisis con soluciones concentradas 100 veces en DMSO, sobre la base de diluciones en serie de 1:3,4), con cada concentracion por duplicado, y el valor de la CI50 se determino sobre la base de un ajuste con 4 parametros.
Ensayo de la cinasa PDGFRp
La actividad inhibidora de PDGFRp de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo PDGFRp HTRF que se describe en los siguientes parrafos.
Como cinasa, se uso una protema de fusion GST-His, que comprendio un fragmento del extremo C la cinasa PDGFRp humana (los aminoacidos 561-1106), que habfa sido expresada en celulas de insectos (SF9) y habfa sido purificada sobre la base de una cromatograffa de afinidad, de Proqinase (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reaccion de la cinasa, se uso el copolfmero biotinilado poli-Glu,Tyr (4:1) (n.° 61GT0BLA), de Cis Biointernational (Marcoule, Francia).
Para el ensayo, se colocaron con una pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en cada cavidad de una placa de microtitulacion que comprendio 384 cavidades negras con un volumen bajo (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de la cinasa PDGFRp en un amortiguador de ensayo acuoso (que comprendio HEPES 50 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 10 mM, ditiotreitol 2,5 mM y 0,01 % (v/v) de Triton-X100, de Sigma) y se incubo la mezcla durante 15 minutos a 22 °C, de manera tal de posibilitar la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion de la cinasa. Despues se inicio la reaccion de la cinasa anadiendo 3 pl de una solucion que comprendio trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 10 pM) y el sustrato (2,67 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 1 pM) en el amortiguador del ensayo, y se incubo la mezcla resultante a 22 °C durante un penodo de reaccion de 45 minutos. La concentracion de la cinasa PDGFRp en el analisis se ajusto en funcion de la actividad que presento cada lote de la enzima, y fue apropiada para mantener los resultados del analisis en el intervalo lineal. La concentracion tfpica de la enzima (es decir, la concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl) fue de aproximadamente 125 pg/pl. La reaccion se detuvo anadiendo 5 pl de una solucion que comprendio los reactivos de deteccion para el
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proceso de HTRF (estreptavidina-XLent 200 nM, de Cis Biointernational, y un quelato de PT66-Eu 1,4 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con un quelato de europio de Perkin Elmer, aunque en su lugar tambien puede usarse el criptato de Pt66-Tb marcado con un quelato de PT66-Eu, de Cis Biointernational), en una solucion acuosa que comprendio EDTA (mas precisamente, comprendio EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en un amortiguador de HEPES/NaOH 50 mM que presento un pH de 7,5).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la union del peptido biotinilado a la estreptavidina- XLent y el quelato de PT66-Eu. Despues se evaluo la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelato de PT66-Eu hacia la estreptavidina-XLent. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptfdico fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 pM y 1 nM (20 pM, 6,7 pM,
2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 100x con diluciones en serie 1:3) con valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon con un ajuste de 4 parametros.
Ensayo de la cinasa Fyn
Como cinasa, se uso el dominio de la cinasa recombinante de la cinasa T-Fyn humana, que comprendfa una marca de His6 en el extremo C, que habfa sido expresado en celulas de insectos que habfan sido infectadas con un baculovirus (de Invitrogen, P3042). Como sustrato para la reaccion de la cinasa, se uso el peptido biotinilado biotina- KVEKIGEGTYGVV (con el extremo C en forma de amida), que puede adquirirse, por ejemplo, en la comparua Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemania).
Para el ensayo, se colocaron con una pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en cada cavidad de una placa de microtitulacion que comprendio 384 cavidades negras con un volumen bajo (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de la cinasa T-Fyn en un amortiguador de ensayo acuoso (que comprendio HEPES 25 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 25 mM, ditiotreitol 2 mM, 0,1 % (p/v) de albumina de suero bovino y 0,03 % (v/v) de Nonidet-P40, de Sigma) y se incubo la mezcla durante 15 minutos a 22 °C, de manera tal de posibilitar la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion de la cinasa. Despues se inicio la reaccion de la cinasa anadiendo 3 pl de una solucion que comprendio trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 10 pM) y el sustrato (2 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 1,2 pM) en el amortiguador del ensayo, y se incubo la mezcla resultante a 22 °C durante un penodo de reaccion de 45 minutos. La concentracion de la cinasa Fyn en el analisis se ajusto en funcion de la actividad que presento cada lote de la enzima, y fue apropiada para mantener los resultados del analisis en el intervalo lineal. La concentracion tfpica fue de 0,13 nM. La reaccion se detuvo anadiendo 5 pl de una solucion que comprendio los reactivos de deteccion para el proceso de HTRF (estreptavidina-XL 0,2 pM, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia, y un quelato de PT66-Eu 0,66 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con un quelato de europio de Perkin Elmer, aunque en su lugar tambien puede usarse el criptato de Pt66-Tb marcado con un quelato de PT66-Eu, de Cis Biointernational), en una solucion acuosa que comprendio EDTA (mas precisamente, comprendio EDTA 125 mM y 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en un amortiguador de HEPES/NaOH 50 mM que presento un pH de 7,5).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la union del peptido biotinilado a la estreptavidina- XL y el quelato de PT66-Eu. Despues se evaluo la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el quelato de PT66-Eu hacia la estreptavidina-XL. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptfdico fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100 % de inhibicion). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 pM y 1 nM (20 pM, 6,7 pM, 2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 100x con diluciones en serie 1:3) con valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon con un ajuste de 4 parametros usando un software propio de los autores.
Ensayo de la cinasa Flt4
La actividad inhibidora de Flt4 de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo Flt4 TR-FRET que se describe en los siguientes parrafos.
Como cinasa, se uso una protema de fusion GST-His, que comprendio un fragmento del extremo C la cinasa Flt4 humana (los aminoacidos 799-1298), que habfa sido expresada en celulas de insectos (SF9) y habfa sido purificada
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
sobre la base de una cromatograffa de afinidad, de Proqinase (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reaccion de la cinasa, se uso el peptido biotinilado biotina-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (con el extremo C en forma de amida, de Biosyntan, Berlin-Buch, Alemania).
Para el ensayo, se colocaron con una pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en cada cavidad de una placa de microtitulacion que comprendio 384 cavidades negras con un volumen bajo (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de la cinasa Flt4 en un amortiguador de ensayo acuoso (que comprendio HEPES 25 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 10 mM, ditiotreitol 2 mM, 0,01 % (v/v) de Triton-X100 (Sigma), EGTA 0,5 mM y p-fosfo-glicerol 5 mM) y se incubo la mezcla durante 15 minutos a 22 °C, de manera tal de posibilitar la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion de la cinasa. Despues se inicio la reaccion de la cinasa anadiendo 3 pl de una solucion que comprendio trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 10 pM) y el sustrato (2,67 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 1 pM) en el amortiguador del ensayo, y se incubo la mezcla resultante a 22 °C durante un penodo de reaccion de 45 minutos. La concentracion de la cinasa Flt4 en el analisis se ajusto en funcion de la actividad que presento cada lote de la enzima, y fue apropiada para mantener los resultados del analisis en el intervalo lineal. La concentracion ffpica de la enzima (es decir, la concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl) fue de aproximadamente 120 pg/pl. La reaccion se detuvo anadiendo 5 pl de una solucion que comprendio los reactivos de deteccion para el proceso de HTRF (estreptavidina-XL665 30 nM, de Cis Biointernational, y un criptato de PT66-Tb 1 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con un criptato de terbio, de Cisbio Bioassays, Codolet, Francia), en una solucion acuosa que comprendio EDTA (mas precisamente, comprendio EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en un amortiguador de HEPES/NaOH 50 mM que presento un pH de 7,5).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la union del peptido biotinilado a la estreptavidina- XL665 y el criptato de PT66-Tb. Despues se evaluo la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de energfa de resonancia desde el criptato de PT66-Tb hacia la estreptavidina-XL665. Por consiguiente, se midieron las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato pepffdico fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la misma placa para microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 pM y 1 nM (20 pM, 6,7 pM,
2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 100x con diluciones en serie 1:3) con valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon con un ajuste de 4 parametros.
Analisis de la cinasa TrkA
La actividad inhibidora de TrkA de los compuestos de la presente invencion se cuantifico empleando el ensayo TrkA HTRF que se describe en los siguientes parrafos.
Como cinasa, se uso una protema de fusion GST-His, que comprendio un fragmento del extremo C la cinasa TrkA humana (los aminoacidos 443-796), que habfa sido expresada en celulas de insectos (SF9) y habfa sido purificada sobre la base de una cromatograffa de afinidad, de Proqinase (Friburgo, Alemania). Como sustrato para la reaccion de la cinasa, se uso el copoffmero biotinilado poli-Glu,Tyr (4:1) (n.° 61GT0BLA), de Cis Biointernational (Marcoule, Francia).
Para el ensayo, se colocaron con una pipeta 50 nl de una solucion concentrada 100 veces del compuesto de prueba en DMSO en cada cavidad de una placa de microtitulacion que comprendio 384 cavidades negras con un volumen bajo (de Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se anadieron 2 pl de una solucion de la cinasa TrkA en un amortiguador de ensayo acuoso (que comprendio MOPS/HCl 8 mM, pH 7,0, cloruro de magnesio 10 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,01 % (v/v) de NP-40 (de Sigma) y EDTA 0,2 mM) y se incubo la mezcla durante 15 minutos a 22 °C, de manera tal de posibilitar la union preliminar entre los compuestos de prueba y la enzima, antes del inicio de la reaccion de la cinasa. Despues se inicio la reaccion de la cinasa anadiendo 3 pl de una solucion que comprendio trifosfato de adenosina (ATP 16,7 pM, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 10 pM) y el sustrato (2,27 pg/ml, su concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl, fue de 1,36 pg/ml, es decir, aproximadamente 30 nM) en el amortiguador del ensayo, y se incubo la mezcla resultante a 22 °C durante un penodo de reaccion de 60 minutos. La concentracion de la cinasa TrkA en el analisis se ajusto en funcion de la actividad que presento cada lote de la enzima, y fue apropiada para mantener los resultados del analisis en el intervalo lineal. La concentracion ffpica de la enzima (es decir, la concentracion final en el volumen que se empleo en el analisis, 5 pl) fue de aproximadamente 20 pg/pl. La reaccion se detuvo anadiendo 5 pl de una solucion que comprendio los reactivos de deteccion para el proceso de HTRF (estreptavidina-XL665 30 nM, de Cis Biointernational, y un quelato de PT66-Eu 1,4 nM, un anticuerpo anti-fosfo-tirosina marcado con un quelato de europio de Perkin Elmer, aunque en su lugar tambien puede usarse el criptato de Pt66-Tb marcado con un quelato de PT66-Eu, de Cis Biointernational), en una solucion acuosa que comprendio EDTA (mas precisamente, comprendio EDTA 100 mM y 0,2 % (p/v) de albumina de suero bovino en un amortiguador de HEPES/NaOH 50 mM
que presento un pH de 7,5).
La mezcla resultante se incubo 1 h a 22 °C para permitir la union del peptido biotinilado a la estreptavidina-XL665 y el quelato de PT66-Eu. Despues se evaluo la cantidad de sustrato fosforilado midiendo la transferencia de ene^a de resonancia desde el quelato de PT66-Eu hacia la estreptavidina-XL665. Por consiguiente, se midieron las 5 emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, despues de una excitacion a 350 nm, en un lector de HTRF, por ejemplo, un dispositivo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (Perkin-Elmer). Se tomo la relacion entre las emisiones a 665 nm y 622 nm como medida de la cantidad de sustrato peptfdico fosforilado. Los datos se normalizaron (reaccion de enzima sin inhibidor = 0 % de inhibicion, todos los demas componentes del ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Normalmente, los compuestos de prueba eran evaluados en la 10 misma placa para microtitulacion a 10 concentraciones diferentes en el intervalo entre 20 pM y 1 nM (20 pM, 6,7 pM,
2,2 pM, 0,74 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, series de dilucion preparadas antes del ensayo a nivel de soluciones madre 100x con diluciones en serie 1:3) con valores por duplicado para cada concentracion y los valores de CI50 se calcularon con un ajuste de 4 parametros.
Ensayo de la fosforilacion AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209
15 El ensayo de la fosforilacion AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 se emplea para determinar la fosforilacion endogena en los lisados celulares eIF4E. Con la tecnologfa AlphaScreen SureFire, es posible detectar las protemas fosforiladas en los lisados celulares. En este ensayo, se capturan complejos de anticuerpos en forma de sandwich, que solamente pueden formarse en presencia del analito (p-eIF4E Ser209), con las esferas donantes y aceptoras de AlphaScreen, de manera tal que se localizan practicamente en el mismo sitio. La excitacion de las esferas donante 20 da como resultado la liberacion de moleculas de oxfgeno individuales, lo a su vez que desencadena una cascada de transferencia de energfa en las esferas aceptoras que se traduce en la emision de luz a 520-620 nm.
Surefire EIF4e AlphaScreen en celulas A549, con una estimulacion con 20 % de FCS
Para el ensayo, se usaron los conjuntos de elementos de analisis AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K y AlphaScreen ProteinA (para determinar las protemas de 10 K), de Perkin Elmer.
25 En el dfa uno, se sembraron 50000 celulas A549 en una placa de 96 cavidades, con 100 pl del medio de cultivo por cavidad (se trato de un medio F12 de DMEM/Hams, con glutamina estable y 10% de FCS), y se realizo una incubacion a 37 °C. Una vez fijadas las celulas, el medio se cambio por un medio de privacion (que fue un medio DMEM con 0,1 % de FCS, sin glucosa, con glutamina y con el agregado de 5 g/l de maltosa). El segundo dfa, los compuestos de prueba fueron sometidos a una serie de diluciones en 50 pl del medio de privacion, con una 30 concentracion final DMSO de 1 %, para despues aplicarlos sobre las celulas A549 en las placas de prueba, en una concentracion final que vario entre 10 nM y 10 pM, en funcion de su actividad. Las celulas tratadas fueron incubadas a 37 °C durante 2 horas. Se anadieron 37 pl de FCS a las cavidades (de manera tal de obtener una concentracion final de FCS de 20 %) durante 20 minutos. Posteriormente, se removio el medio y se lisaron las celulas mediante el agregado de 50 pl del amortiguador de lisis. Las placas se agitaron nuevamente en un agitador para placas durante 35 10 minutos. Despues de llevar a cabo la lisis durante 10 minutos, se transfirieron 4 pl del lisado a una placa de 384
cavidades (que fue una placa Proxiplate, de Perkin Elmer) y se anadieron 5 pl de un amortiguador de reaccion que estuvo combinado con una mezcla que comprendio el amortiguador de activacion y las esferas aceptoras de AlphaScreen. Las placas se sellaron con una pelmula adhesiva TopSeal-A y se agitaron suavemente en un agitador para placas durante 2 horas a temperatura ambiente. Despues se anadieron 2 pl de un amortiguador de dilucion que 40 comprendio las esferas donantes de AlphaScreen bajo una iluminacion tenue, se sellaron las placas nuevamente
con una pelmula adhesiva TopSeal-A y se las cubrio con papel de aluminio. Se llevo a cabo una incubacion adicional
durante 2 horas, con agitacion suave a temperatura ambiente. Las placas se analizaron con un lector EnVision (de Perkin Elmer), mediante el uso del programa de AlphaScreen. Cada punto de datos (cada dilucion de los compuestos) se analizo por triplicado.
45 Los valores de la CI50 se determinaron sobre la base de un ajuste con 4 parametros.
Ensayos de proliferacion
El ensayo de proliferacion de celulas tumorales que se puede utilizar para probar los compuestos de la presente invencion incluye una lectura que se denomina ensayo de viabilidad de celulas por luminiscencia CellTiter-Glow® desarrollado por Promega® (B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease 50 quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch y col., "The use of aTp bioluminiscencia as
a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88), que mide la
inhibicion de la proliferacion celular. La generacion de una senal de luminiscencia corresponde a la cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al numero de celulas metabolicamente activas (en proliferacion).
Ensayo in vitro de proliferacion de celulas tumorales:
55 Se ponen en placas celulas tumorales cultivadas (MOLM-13 (celulas humanas de leucemia mieloide aguda que se obtienen de DSMZ n.° ACC 554), JJN-3 (celulas humanas de leucemia de celulas plasmaticas que se obtienen de DSMZ n.° ACC 541), Ramos (RA1) (celulas humanas de linfoma de Burkitt que se obtienen de aTcC n.° CRL-159))
con una densidad de 2.500 celulas/pocillo (JJN-3), 3.000 celulas/pocillo (MOLM-13), 4.000 celulas/pocillo (Ramos (RA1)), en una placa de multitftulo de 96 pocillos (Costar 3603 fondo negro/transparente) en 100 pl de su respectivo medio de cultivo suplementado con 10 % de suero fetal bovino. Despues de 24 horas, se mide la viabilidad de las celulas de una placa (placa del punto cero). Despues, se agregan a placa del punto cero 70 pl/pocillo de solucion 5 CTG (solucion Cell Titer Glo de Promega (n.° de catalogo G755B y G756B)). Las placas se mezclan durante dos minutos en una sacudidora orbital para asegurar la lisis de las celulas y se incuban durante diez minutos a temperatura ambiente en la oscuridad para estabilizar la senal de luminiscencia. Las muestras se leen en un lector de placas VICTOR 3. En paralelo, se diluyen en medio de cultivo en series los compuestos de prueba, y se pipetean en las placas de prueba 50 pl de 3x diluciones/pocillo (concentraciones finales: 0 pM, asf como tambien en el 10 intervalo de 0,001-30 pM). La concentracion final del disolvente sulfoxido de dimetilo es 0,3-0,4 %. Las celulas se incuban durante 3 dfas en presencia de sustancias de prueba. A los pocillos de prueba se les anadieron 105 pl/pocillo de solucion CTG (Solucion Cell Titer Glo de Promega (n.° de catalogo G755B y G756B)). Las placas se mezclan durante 2 minutos en una sacudidora orbital para asegurar la lisis de las celulas y se incuban durante 10 min a temperatura ambiente en la oscuridad para estabilizar la senal de luminiscencia. Las muestras se leen en un 15 lector de placas VICTOR 3. El cambio en el numero de celulas, como porcentaje, se calcula por normalizacion de los valores medidos a los valores de extincion de la placa del punto cero (= 0 %) y la extincion de las celulas sin tratar (0 pm) (= 100%). Los valores CI50 (concentracion inhibidora con el 50% del maximo efecto) se determinan por medio de un ajuste de 4 parametros usando el propio software de la compafua.
Resumen de lmeas celulares para los ensayos de proliferacion
Lmea celular
Origen Numero de celulas/pocillo Medio de cultivo
MOLM-13 (que se obtienen de DSMZ n.° ACC 554)
leucemia mieloide aguda humana 3000 RPMI 1640 con glutamina estable con 10% de Suero Fetal Bovino
JJN-3 (que se obtienen de DSMZ n.° ACC 541)
leucemia de celulas plasmaticas humana 2500 45 % de medio Eagle modificado de Dulbecco con glutamina estable, 45 % de medios Iscove modificados de Dulbecco con glutamina estable y 10 % de Suero Fetal Bovino
Ramos (RA1) (que se obtienen de ATCC n.° CRL-159)
linfoma de Burkitt humano 4000 Medios RPMI 1640 con glutamina estable con 10 % de Suero Fetal Bovino
20
De esta manera, puede concluirse que los compuestos de la presente invencion inhiben de manera eficaz una o mas cinasas, por lo que son apropiados en el tratamiento o la profilaxis de aquellas enfermedades que estan relacionadas con un crecimiento, una proliferacion y/o una supervivencia sin control de las celulas, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada, particularmente en la que el 25 crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia sin control de las celulas, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria inapropiada estan mediados por la via MKNK-1, mas particularmente en la que las enfermedades que estan relacionadas con un crecimiento, una proliferacion y/o una supervivencia sin control de las celulas, con una respuesta inmune celular inapropiada o con una respuesta inflamatoria inapropiada abarcan los tumores hematologicos, los tumores solidos o las metastasis de estos, por ejemplo, la leucemia, el smdrome 30 mielodisplastico, el linfoma maligno, los tumores en la cabeza o en el cuello, lo que abarca los tumores y las metastasis en el cerebro, los tumores en el torax, lo que abarca los tumores pulmonares de celulas pequenas y no pequenas, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios, los tumores ginecologicos de otro tipo, los tumores urologicos, lo que abarca los tumores en los rinones, en la vejiga y en la prostata, los tumores en la piel, los sarcomas y las metastasis de estos.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto de formula general I:
    R
    1b
    O
    imagen1
    Y
    I
    en la que
    R1a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo- alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-O-, - NR5aR5b, -SCF3 o -SF5;
    R1b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo- alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-O-, -
    NR5aR5b, -SCF3 o -SF5;
    R1c representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, alquil C1-C6-, halo- alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, cicloalquiloxi C3-C6-, (heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros)-O-, -
    NR5aR5b, -SCF3 o -SF5;
    Y representa N o CR2a;
    Z representa N o CR2b;
    con la condicion de que no mas de uno de Y y Z representa N;
    R2a representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1- C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
    R2b representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-, ciano-, -(cH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dicho grupo alquil C1- C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
    X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)- (NR3a)-, -(NR3a)-S(=O)-, -C(=O)-, -(NR3a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)- C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-, -O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-;
    R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
    heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-,
    cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R4;
    R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
    heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C6-,
    cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1,2, 3, 4 o 5 grupos R4;
    R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-,
    heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, halo-alquil C1-C3-; en el que dcho grupo alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R4;
    o
    R3 junto con R3a o R3b representa un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterocicloalquenilo de entre 4 y 10 miembros, que opcionalmente estan sustituidos, una o mas veces, de manera identica o diferente, con
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    halo-, hidroxil-, ciano-;
    R4 representa halo-, hidroxi-, oxo- (O=), ciano-, nitro-, alquil C1-C6-, alquenil C2-C6-, alquinil C2-C6-, halo-alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-, hidroxi-alquil C1-C6-, alcoxi C-i-Ca-alquil C1-C6-, halo-alcoxi C1-C6-alquil
    C1-C6-, R5-O- -C(=O)-R5, -C(=O)-O-R5, -O-C(=O)-R5, -N(R5a)-C(=O)-R5b, -N(R5a)-C(=O)-NR5bR5c, -NR5aR5b, - C(=O)-NR5aR5b, R5-S- R5-S(=O)-, R5-S(=O)2-, -N(R5a)-S(=O)-R5b, -S(=O)-NR5aR5b, -N(R5a)-S(=O)2-R5b, -S(=O)2-
    NR5aR5b, -S(=O)(=NR5a)R5b, -S(=O)(=NR5a)R5b o -N=S(=O)(R5a)R5b;
    R5 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
    R5a representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
    R5b representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
    R5c representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquil C1-C6- o cicloalquil C3-C6-;
    o
    R5a y R5b juntos pueden formar un grupo alquileno C2-C6, reemplazado por -O-, -C(=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-; o
    R5a y R5c juntos pueden formar un grupo alquileno C2-C6, reemplazado por -O-, -C(=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-; o
    R5b y R5c juntos pueden formar un grupo alquileno C2-C6, reemplazado por -O-, -C(=O)-, -NH-, o -N(alquilo C1-C4)-;
    p representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
    q representa un numero entero de 0, 1, 2 o 3;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que
    R1a representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo hidroxi-, ciano-, -NR5aR5b, alquil C1-C6-, halo- alquil C1-C6-, alcoxi C1-C6- o halo-alcoxi C1-C6-;
    R1b representa un atomo de hidrogeno o de halogeno; y R1c representa un atomo de hidrogeno o de halogeno;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
    uno de R2a y R2b
    representa un atomo de hidrogeno o un atomo de halogeno o un grupo seleccionado entre: ciano-, alquil C1- C3-, halo-alquil C1-C3-; y
    el otro de R2a y R2b
    representa un grupo seleccionado entre alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril-, heteroaril-, -(CH2)q-X-(CH2)p-R3; en el que dichos grupos alquil C1-C6-, cicloalquil C3-C6-, heterocicloalquil- de 3 a 10 miembros, heterocicloalquenil- de 4 a 10 miembros, aril- o heteroaril- opcionalmente estan sustituidos, de manera identica o diferente, con 1, 2 o 3 grupos R4;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 3, en la que
    Y representa N o CR2a;
    Z representa a CR2b;
    p representa un numero entero de 0 o 1; y q representa un numero entero de 0 o 1;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en el que
    X representa un enlace sencillo o un grupo bivalente seleccionado entre: -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-(NR3a)-, - (NR3a)-C(=O)-, -(NR3a)-C(=O)-(NR3b)-, -O-C(=O)-(NR3a)-, -(NR3a)-C(=O)-O-;
    R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo seleccionado entre alquil C1-C3-, heterocicloalquilo- de entre 4 y 6 miembros; en el que dicho alquil C1-C3- o de 4 a 6 miembros con un grupo R4;
    R3a representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-; en el que dicho grupo alquil C1-C3- opcionalmente esta sustituido con un grupo R4;
    en el que opcionalmente un metileno puede estar
    en el que opcionalmente un metileno puede estar
    en el que opcionalmente un metileno puede estar
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    R3b representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquil C1-C3-; o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que
    R1a representa un grupo alcoxi C1-C3-;
    R1b representa un atomo de hidrogeno;
    R1c representa un atomo de hidrogeno;
    Y representa a CR2a;
    Z representa a CR2b;
    R2a representa un grupo alquil C1-C3-; y R2b representa un grupo alquil C1-C3-;
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    6-[(6-etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    6-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    acido4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxflico,
    6-({5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    N-isopropil-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida,
    6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    6-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    6-[(6-Bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    6-(9H-purin-6-ilamino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo, 6-{[6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    4- [(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrilo, 6-[(6-etil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(6-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-{[6-(3-hidroxipropil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(6-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    5- metoxi-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    N,N-dimetil-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida,
    6- [(6-isobutil-5-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(5-etil-6-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-({6-[(4-clorofenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-({6-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}amino)-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 4-[(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de etilo, acido 4-[(5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbox^lico, 6-[(5-bromo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(5-etil-6-propil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-5-metoxi-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxflico acid, 6-[(6-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-{[6-(morfolin-4-ilcarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-{[5-bromo-6-(piperidin-1-ilcarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(6-{[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-[(6-{[(2s)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, 6-{[6-(piperidin-1-ilcarbonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona,
    o un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
  8. 8. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula general I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, procedimiento en el que un compuesto intermedio de formula general II:
    5
    10
    15
    imagen2
    II
    en la que R1a, R1b, y R1c son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 se deja reaccionar con un compuesto intermedio de formula general IIIb:
    LG
    imagen3
    IIIb
    en la que Y y Z son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, LG representa un grupo saliente y PG representa un grupo protector o un atomo de hidrogeno; que proporciona, por lo tanto, un compuesto de formula general I:
    R
    1b
    O
    imagen4
    Y
    I
    1a 1b 1c 2a
    en la que R , R , R , R e Y son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
  9. 9. Un compuesto de formula general I, o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, en particular una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general I, o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, en particular una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un diluyente o vehnculo farmaceuticamente aceptable.
  11. 11. Una combinacion farmaceutica que comprende:
    - uno o mas primeros principios activos que se seleccionan entre un compuesto de formula general I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y
    - uno o mas segundos principios activos que se seleccionan entre agentes quimioterapeuticos anticancer.
  12. 12. Uso de un compuesto de formula general I, o un estereoisomero, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, en particular una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparacion de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
    5 13. Uso de acuerdo con la reivindicacion 9 o 12, en la que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento,
    proliferacion y/o supervivencia sin control de las celulas, una respuesta inmune celular inapropiada o una respuesta inflamatoria inapropiada, particularmente en la que el crecimiento, la proliferacion y/o la supervivencia sin control de las celulas, la respuesta inmune celular inapropiada o la respuesta inflamatoria inapropiada estan mediados por la ruta MKNK-1, mas particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferacion y/o una supervivencia sin 10 control de las celulas, una respuesta inmune celular inapropiada o una respuesta inflamatoria inapropiada es un tumor hematologico, un tumor solido o una metastasis de estos, por ejemplo, una leucemia, un smdrome mielodisplastico, un linfoma maligno, un tumor en la cabeza o en el cuello, lo que abarca los tumores y las metastasis en el cerebro, un tumor en el torax, lo que abarca los tumores pulmonares de celulas pequenas y no pequenas, un tumor gastrointestinal, un tumor endocrino, un tumor mamario, un tumor ginecologico de otro tipo, un 15 tumor urologico, que incluye tumores en los rinones, en la vejiga y en la prostata, un tumor en la piel, un sarcoma o una metastasis de estos.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2852596B1 (en) 2012-05-21 2016-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
JP6235001B2 (ja) 2012-05-21 2017-11-22 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ベンゾチエノピリミジン
PT4190786T (pt) 2012-12-07 2025-05-29 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da quinase atr
CA2903925A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyrimidines
JP2016512816A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
EP2970286A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512239A (ja) 2013-03-15 2016-04-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
CA2932757C (en) 2013-12-06 2023-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
JP6479854B2 (ja) * 2014-05-07 2019-03-06 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＥｖｏｔｅｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 医薬組成物のためのスルホキシイミン置換キナゾリン
WO2015178955A1 (en) * 2014-05-19 2015-11-26 Eternity Bioscience Inc. Substituted ethynyl heterobicyclic compounds as tyrosine kinase inhibitors
KR102575125B1 (ko) 2014-06-05 2023-09-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atr 키나제의 저해제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물의 방사성표지된 유도체, 상기 화합물의 제조 및 이의 다양한 고체 형태
RU2736219C2 (ru) 2014-06-17 2020-11-12 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
WO2016172010A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Effector Therapeutics, Inc. Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
EA034440B1 (ru) 2015-10-29 2020-02-07 Эффектор Терапьютикс, Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО-, ПИРАЗОЛО-, ИМИДАЗОПИРИМИДИНА И ПИРИДИНА, КОТОРЫЕ ИНГИБИРУЮТ Mnk1 И Mnk2
EP3368530A1 (en) * 2015-10-29 2018-09-05 Effector Therapeutics Inc. Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of mnk1 and mnk2
US10000487B2 (en) 2015-11-20 2018-06-19 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of Mnk useful for treating various cancers
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
CN105548420B (zh) * 2015-12-30 2019-08-02 上海泽润生物科技有限公司 Mops残留量的检测方法
WO2017117052A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
RU2019108280A (ru) 2016-08-24 2020-09-25 Аркьюл, Инк. Аминопирролопиримидиноновые соединения и способы их применения
TWI762579B (zh) 2017-02-14 2022-05-01 美商伊凡克特治療公司 六氫吡啶經取代之ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
JP2022505846A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｎｋ阻害剤の結晶形態
AU2020299362A1 (en) 2019-07-02 2022-02-24 Effector Therapeutics, Inc. EiF4e-inhibiting 4-OXO-3,4-dihydropyrido(3,4-d)pyrimidine compounds
JP2024525480A (ja) * 2021-06-30 2024-07-12 ４イー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｎｋ阻害を示すスピロ環式ピリジン－１，５－ジオン及びその使用方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1265753B (de) * 1963-03-19 1968-04-11 Waldhof Zellstoff Fab Verfahren zur Herstellung von Purinen, die ausschliesslich in 6-Stellung durch einen ueber ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest substituiert sind
US3760806A (en) 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Helical osmotic dispenser with non-planar membrane
US5252569A (en) * 1990-05-23 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation 6-substituted purinyl piperazine derivatives
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
WO1997018212A1 (en) * 1995-11-14 1997-05-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Aryl and heteroaryl purine compounds
US6864059B2 (en) 1996-01-23 2005-03-08 Affymetrix, Inc. Biotin containing C-glycoside nucleic acid labeling compounds
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
BR9713552A (pt) * 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
WO1999033446A1 (en) 1997-12-29 1999-07-08 Alza Corporation Osmotic delivery system with membrane plug retention mechanism
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
JP4548642B2 (ja) * 1998-09-29 2010-09-22 アメリカン・サイアナミド・カンパニー プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての置換３−シアノキノリン
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
EP1401840A4 (en) 2001-04-30 2007-05-16 Bayer Corp NEW 4-AMINO-5,6-SUBSTITUTED THIOPHENO 2,3 D | PYRIMIDINE
ES2280040T3 (es) 2003-07-24 2007-09-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos utiles para tratar trastornos hiperproliferativos.
GB0326168D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE102004024439A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Degussa Ag Härtbare Zusammensetzungen auf Basis von Epoxidharzen und 3(4)-(Aminomethyl)-cyclohexan-propanamin und 1,4(5)-Cyclooctandimethanamin
CA2575808A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
EP1674466A1 (en) 2004-12-27 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole analogues useful as protein kinase inhibitors
US7576090B2 (en) * 2004-12-27 2009-08-18 4Sc Ag Benzazole analogues and uses thereof
JP5227032B2 (ja) * 2005-02-03 2013-07-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン
EP1899353A1 (en) 2005-06-22 2008-03-19 DeveloGen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
EP1746096A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
KR101011957B1 (ko) * 2005-08-25 2011-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
JP2007084494A (ja) 2005-09-22 2007-04-05 Oncorex Inc Ｐｉｍ−１活性阻害剤
WO2007059905A2 (en) 2005-11-25 2007-05-31 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines treating inflammatory diseases
KR20090103897A (ko) * 2006-12-28 2009-10-01 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 피라졸로피리미딘 화합물
WO2008144253A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
WO2009026107A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
TW200927141A (en) 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
WO2009134658A2 (en) 2008-04-30 2009-11-05 National Health Research Institutes Fused bicyclic pyrimidine compounds as aurora kinase inhibitors
US8188098B2 (en) * 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
NZ591113A (en) 2008-08-26 2012-07-27 Boehringer Ingelheim Int Thienopyrimidine linked to phenyl or pyridine via an nh amine for pharmaceutical compositions
WO2011082273A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted pyrrolo-aminopyrimidine compounds
EA201201191A1 (ru) 2010-02-26 2013-04-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 4-[циклоалкилокси(гетеро)ариламино]тиено[2,3-d]пиримидины, обладающие ингибирующей активностью по отношению к mnkl/mnk2, предназначенные для фармацевтических композиций
EP2539344B1 (en) 2010-02-26 2014-10-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Halogen or cyano substituted thieno[2,3-d]pyrimidines having mnk1/ mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
AR080328A1 (es) 2010-02-26 2012-03-28 Boehringer Ingelheim Int Tienopirimidinas que contienen un grupo alquilo sustituido inhibidoras de quinasas mnk1 y/o mnk2, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas para el tratamiento de trastornos metabolicos tales como diabetes y obesidad, y trastornos hiperproliferativos, entre otros
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
WO2011149827A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
DE102010034699A1 (de) * 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
JP5959537B2 (ja) * 2011-01-28 2016-08-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
CA2873971A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidines
JP6235001B2 (ja) 2012-05-21 2017-11-22 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ベンゾチエノピリミジン
EP2852596B1 (en) 2012-05-21 2016-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
CN104837841A (zh) 2012-09-26 2015-08-12 拜耳制药股份公司 用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶
EP2900670A1 (en) 2012-09-26 2015-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted indazol-pyrrolopyrimidines useful in the treatment of hyperfoliferative disorders

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