[go: up one dir, main page]

SA08290344B1 - مشتقات أوكسادايازول واستخدامها كمقويات لمستقبل جلوتامات أيضية انتحائية 842 - Google Patents

مشتقات أوكسادايازول واستخدامها كمقويات لمستقبل جلوتامات أيضية انتحائية 842 Download PDF

Info

Publication number
SA08290344B1
SA08290344B1 SA08290344A SA08290344A SA08290344B1 SA 08290344 B1 SA08290344 B1 SA 08290344B1 SA 08290344 A SA08290344 A SA 08290344A SA 08290344 A SA08290344 A SA 08290344A SA 08290344 B1 SA08290344 B1 SA 08290344B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
disorder
disorders
pain
salt
compounds
Prior art date
Application number
SA08290344A
Other languages
English (en)
Inventor
جوشوا كلايتون
ايان ايجل
جيمس فولمر
جيمس ايمبيفيلد
ميثفين ايساك
فيوبنج ما
عبدالملك سلاسي
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40093925&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA08290344(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA08290344B1 publication Critical patent/SA08290344B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة I:حيث تكون R1 وQ كما تم تحديدها في المواصفة، وأملاح مقبولة صيدلانياً منها، وطرق لتحضير تركيبات صيدلانية تحتوي على طرق لاستخدامها.

Description

١ - 867 ‏مشتقات أوكسادايازول واستخدامها كمقويات لمستقبل جلوتامات أيضية انتحائية‎
Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 842 ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة تعمل كمقويات لمستقبلات ‎glutamate‏ ¢ وطرق لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في العلاج. تؤلف مستقبلات ‎glutamate‏ ذات انتحاء أيضي ‎(MGIUR)‏ عائلة مستقبلات مقرنة ببروتين ربط ‎GTP ©‏ (©- بروتين) والتي تنشط بال ‎glutamate‏ ؛ ولها أدوار ‎dala‏ في النشاط المشبكي ‎synaptic‏ ‏/ا٠200‏ .في الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous system‏ ¢ بما في ذلك قابلية التشكيل ‏العصبي ‎neural plasticity‏ والنشوء العصبي ‎neural development‏ وضمور الأعصاب ‎. neurodegeneration ‏تنشيط ‎mGluRs‏ في وحدات عصبية تديية ‎mammalian neurons‏ سليمة يظهر واحدة أو أكثر ‎٠‏ -_من الاستجابات التالية: تنشيط إنزيم © ‎phospholipase‏ ؛ زيادات في التحلل المائي ‎hydrolysis‏ ل ‎phosphoinositide (PI)‏ + إطلاق ‎calcium‏ داخل ‎«SIAN‏ تنشيط إنزيم ‎phospholipase D‏ تنشيط ‏أو تثبيط إنزيم ‎adenyl cyclase‏ ؛ الزيادة أو ‎gail)‏ في تشكيل مونوفوسفات أدينوسين الحلقية ‎cyclic adenosine monophosphate (cAMP)‏ » تنشيط إنزيم ‎guanylyl cyclase‏ ؛ الزيادة في ‏تشكيل ‎cyclic guanosine monophosphate (cGMP)‏ ¢ تنشيط إنزيم ‎¢A, phospholipase‏ الزيادة ‎٠‏ في إطلاق ‎acid release‏ ؛ والزيادة أو النقص في نشاط القنوات الأيونية ‎jon channels‏ التي يتحكم ‏فيها بالجهد الكهربي ‎activity of voltage‏ أو المركب الترابطي ‏مح
_ دسا
Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13 ; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog.
Neurobiol. 59:55 ‏والتي يتم تقسيمها إلى ثلاث مجموعات بناءً على تشابه‎ mGluR ‏أنواع فرعية من‎ A ‏تم تحديد‎ ‏تحول إشارات؛ والخواص الدوائية. تحتوي المجموعة 1 على‎ binders ‏المتوالية الرئيسية؛ روابط‎ © ‏بين خلوية‎ calcium ‏وتولد إشارة‎ phospholipase © ‏تنشط إنزيم‎ Ally ‏و610185”»؛‎ mGluR] «mGluR4) III ‏والمجمروعة‎ (mGIUR3 3 mGluR2) II ‏المجموعة‎ .intracellular calcium signal adenylyl cyclase ‏تتوسط في تثشيط نشاط إنزيم‎ mGlus ‏من‎ (mGluR8 5 «mGluR7 «mGluR6 ومستويات ‎AMP‏ الحلقية. للمراجعة؛ أنظر : . (Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol, 375:277-294) ٠١ ‏الثديية؛ وتكون أهداف‎ ONS ‏في عدد من عمليات‎ mGluR ‏يتم تضمين نشاط مستقبلات عائلة‎ neurological and ‏هامة لمكونات معالجة مجموعة مختلفة من الاضطرابات العصبية والنفسية‎ ‏مطلوب لحث تقوية قرن آمون طويل الأجل والاكتئاب‎ mGluRs ‏تنشيط‎ . psychiatric disorders : ‏المخيخي طويل الأجل‎ 0
Bashir er al., 1993, Nature, 363:347 ; Bortolotto ‏ا‎ al., 1994, Nature, 368:740 ; Aiba et Vo al., 1994, Cell, 79:365 ; Aiba ef al., 1994, Cell, 79:377. : ‏دور تنشيط 0001018 في مستقبلات الألم ومسكنات الألم تم أيضاً توضيحه‎ ‏محا‎
= ¢ ل . ‎Meller ef al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223‏ بالإضافة إلى ذلك؛ ثبت أن تنشيط ‎mGluR‏ يلعب دوراً تنظيمياً في مجموعة مختلفة من عمليات طبيعية أخرى بما في ذلك النقل المشبكي ‎synaptic transmission‏ ؛ النمو العصبوني ‎neuronal‏ ‎development‏ « موت العصبونات ‎apoptotic neuronal death‏ طبقاً لدورة الخلية؛ قابلية التشكيل © العصبي ‎neural plasticity‏ ؛ التعلم الحيزي ¢ ذاكرة الشم؛ التحكم المركزي في النشاط القلبي؛ الأرق ؛ الاستيقاظ ‎waking‏ ؛ التحكم في الحركة ‎motor control‏ والتحكم في الارتجاع في دهليز العين ‎vestibulo-ocular reflex‏ ‎Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, supra;‏ ‎Knopfel et al., 1995, J.
Med.
Chem., 38:1417.‏ ‎٠‏ التقدم ‎Dal‏ في إيضاح أدوار عصبية نفسية ل ‎mGluRs‏ قد أثبت أن تلك المستقبلات كأهداف عقارية واعدة فعالة في علاج اضطرابات عصبية ونفسية ‎neurological and psychiatric‏ ‎disorders‏ حادة ومزمنة واضطرابات ألم مزمنة وحادة. بسبب الأهمية الفسيولوجية والمرضية الفسيولوجية ل ‎mGluRs‏ تكون هناك حاجة لعقاقير ومركبات جديدة والتي يمكن أن تعدل وظيفة ‎.mGluR‏ ‎٠‏ الوصف العام للاختراع تم تحديد فئة من المركبات التي تعدل وظيفة ‎mGluR‏ في إحدى السمات ‎jie‏ الاختراع مركبات لها الصيغة ]© أو ملح؛ ‎hydrate‏ » ذوابة ‎solvate‏ أيزومر ‎optical isomer (Sigua‏ مقبولة ‎Lana‏ أو توليفات من ذلك: مح
0
N an 5 \
Q N—O 1
I ‏الصيغة‎ حيث: اج هي ‎halo‏ أو من ‎haloalkoxyl‏ ؛ © هي :
SN
HN NA NT
‏بن ب"‎ ° أو ‎R?‏ هي ‎hydrogen‏ أو ي© ‎alkyl‏ ؛ أو ملح أو ‎hydrate‏ أو ذوابة ‎solvate‏ أو أيزومر ضوني ‎optical isomer‏ مقبول صيدلانيا منها أو توليفه من ذلك. ‏يوفر الاختراع ‎Load‏ عملية لتحضير مركبات لها الصيغة ‎J‏ ‏كما يوفر الاختراع أيضاً تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب طبقاً للصيغة 1 مع مادة حاملة ‎carrier ٠‏ 0 سوا 2 ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً؛ وفي سمة أخرى؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة ‏لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات العصبية والنفسية ‎neurological and psychiatric disorders‏ ‏المصاحبة لخلل وظيفة ‎glutamate‏ في حيوان في حاجة لذلك. تشتمل الطريقة على خطوة إعطاء ‏الحيوان كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب له الصيغة 1 أو تركيبة صيدلانية تشتمل على تلك الكمية. ‎YVIA ‘
يوفر الاختراع أيضاً استخدام مركب طبقاً للصيغة 1 أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولة صيدلانياً من ذلك؛ في تصنيع دواء لعلاج الحالات المذكورة هنا. علاوة على ذلك؛ فإن الاختراع يوفر مركباً له الصيغة ‎oI‏ أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولة صيدلانياً من ذلك للاستخدام كعلاج. © تظهر المركبات الموصوفة هنا نشاطاً كمعدلات مستقبلات ‎glutamate‏ ذات انتحاء أيضي وبشكل أكثر تحديداً تظهر نشاطاً كمقويات مستقبل 01010182. يتوقع أن تكون المركبات مفيدة في العلاج كأدوية صيدلانية؛ بشكل ‎ase‏ لعلاج الاضطرابات العصبية والنفسية ‎neurological and‏ ‎psychiatric disorders‏ المصاحبة ‎JIA)‏ وظيفة ‎glutamate‏ . الوصف التفصيلىي : ‎٠‏ تعريفات: ما لم يذكر خلاف ذلك داخل الوصف الكامل؛ فإن التسميات المستخدمة في هذا الوصف الكامل تتبع بشكل عام الأمثلة والقواعد الواردة في : ‎Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press,‏ ‎Oxford, 1979.‏ والتي يتم تضمينها هنا كمرجع بالنسبة لأسماء الصيغ البنائية الكيميائية النموذجية الخاصة بها وكذلك قواعد تسمية الصيغ البنائية الكيميائية. بشكل اختياري؛ يمكن توليد اسم المركب باستخدام برنامج التسمية الكيميائي : مح
‎١ _‏ ‎ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development,‏ ‎Inc., Toronto, Canada.‏ التعبير "© ‎"alkyl‏ كما هو مستخدم هنا يعني شق هيدروكربون ‎hydrocarbon radical‏ بسلسلة مستقيمة أو متفرعة أو حلقي ‎straight-, branched-chain or cyclic‏ به من ‎١‏ إلى ؟ ذرات © كربون» ويحتوي على ‎cyclopropyl s « isopropyl « propyl « ethyl ¢ methy‏ . التعبير ",© ‎haloalkoxyl‏ كما هو مستخدم هنا يعني شق ألكوكسي ‎alkoxy radical‏ بسلسلة مستقيمة أو متفرعة أو حلقي به من ‎١‏ إلى © ذرات كربون وبه استبدال ب1810 واحد على الأقل ويحتوي على : : ‎fluoromethoxyl, trifluoromethoxyl, fluoroethoxyl, trifluoropropyloxyl,‏ ‎fluoroisopropyloxy. ٠١‏ وما شابه ذلك. التعبير ‎halo”‏ ” كما هو مستخدم هنا يعني ‎halogen‏ ويحتوي على ‎fluoro‏ ؛ ‎bromo « chloro‏ « 560 ؛ في صور مشعة وغير مشعة. الرمز ‎A‏ عند استخدامه هنا يعني التسخين أو تسليط الحرارة. ‎٠5‏ التعبير "ملح مقبول صيدلانياً يعني إما ملح إضافة حمض أو ملح إضافة ‎addition salt‏ قاعدي ‎basic‏ مهيا للإعطاء للمرضى. التعبير "ملح إضافة حمض مقبول صيدلانياً في أي ملح إضافة حمض غير سام عضوي ‎non-toxic organic‏ أو غير عضوي ‎inorganic acidic‏ لمركب ممثل بالصيغة 1. ‎YVIA‏
- A =
تحتوي الأحماض غير العضوية التوضيحية التي تكون أملاح مناسبة على حمض ‎chydrochloric‏
: Ji acid metal salts ‏وأملاح معدنية حمضية‎ phosphoric s sulfuric « hydrobromic ‏لأحماض‎ ١ ‏تحتوي‎ . potassium hydrogen sulfate 5 sodium monohydrogen orthophosphate ‏العضوية التوضيحية التي تشكل أملاح مناسبة على أحماض أحادية وثنائية وثلاثية الكربوكسيل‎
‎.mono-, di- and tricarboxylic acids ~~ ©‏ الأمثلة التوضيحية لتلك الأحماض ‎Jia‏ في : ‎acetic, glycolic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, malic, tartaric,‏ ‎citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, hydroxybenzoic, phenylacetic,‏ ‎cinnamic, salicylic, 2-phenoxybenzoic, p-toluenesulfonic‏ و ‎sulfonic acids‏ أخرى ‎.methanesulfonic acid and 2-hydroxyethanesulfonic acid Jie‏ ‎٠‏ عندما يتلائم ذلك كيميائياً؛» يمكن تشكيل أملاح حمضية أحادية أو ثنائية ويمكن أن تتواجد تلك الأملاح في صورة مذابة مميأة أو في صورة لا مائية إلى حد كبير. بشكل عام؛ تكون أملاح الإضافة الحمضية لتلك المركبات أكثر قابلية للذوبان في الماء وفي مذيبات عضوية آلفة للماء متنوعة وتظهر بشكل عام درجات انصهار أعلى مقارنة بصور القاعدة الحرة لها. يمكن استخدام أملاح أخرى غير مقبولة صيدلانياً ‎oxalates Jie‏ ء على سبيل المثال في عزل ‎ale‏ الصيغة ‎١‏ [ للاستخدام المعملي أو للتحويل التالي إلى ملح إضافة حمضي مقبول صيدلانياً. التعبير "ملح إضافة ‎addition salt‏ قاعدي ‎basic‏ مقبول صبدلانياً” يعني أي ملح إضافة غير سام عضوي أو غير عضوي للمركبات الحمضية الممثلة بالصيغة ]. الأمثلة التوضيحية للقواعد غير العضوية التي تشكل أملاح مناسبة تحتوي على : ‎lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium or barium hydroxides‏ تحتوي الأمثلة مح
التوضيحية للقواعد العضوية التي تشكل أملاحاً مناسبة على امينات عضوية أليفاتية ‎aromatic‏ ‎organic amines‏ ¢ أليفاتية حلقية ‎aliphatic‏ أو عطرية ‎aromatic‏ مثل ‎trimethyl » methylamine‏ ‎picoline » amine‏ أو ‎ammonia‏ . يمكن أن يكون اختيار الملح المناسب هاماً بحيث لا يتم التحلل ‎All‏ لوظيفة ‎ester‏ إن وجدت في أي موضع في الجزيء .
© التعبير 'ذوابة ‎“solvate‏ يعني مركب له الصيغة 1 أو ملحه المقبولة صيدلانياً حيث يتم تضمين جزيئات ‎molecules solvent cule‏ مناسب في شبكة بلورية ‎crystal lattice‏ . ويكون المذيب المناسب متحمل فسيوفوجياً بالجرعة التي تعطى كذوابة ‎solvate‏ ‏وتحتوي أمثلة المذيبات المناسبة على ‎ethanol‏ ؛ ماء وما شابه ذلك. عندما يكون الماء هو المذيب؛ يشار إلى الجزيء باسم ‎hydrate‏ .
isomers isomers ‏في شكله العام بالنسبة لكل الأيزومرات‎ " stereoisomers ‏التعبير "متجاسمات‎ ٠ ‏التي تختلف فقط في الاتجاه بالنسبة لذراتها في‎ individual molecules ‏الخاصة بالجزيئات الفردية‎ ‏متشابهة (متشاكلات 5 ) أيزومرات‎ isomers ‏الفراغ. وهي تحتوي على أيزومرات‎ ‏مركبات ذات أكثر من مركز كيرالي‎ isomers ‏وأيزومرات‎ geometric (cis/trans) isomers ‏هندسية‎ ‎.) diastereomers ‏واحد وغير المتشابهة لبعضها البعض (مزدوجات تجاسم‎ chiral centre
‎٠‏ التعبير ‎treat ge’‏ " أو ‎treating Gallas‏ " يعني تخفيف الأعراض» إزالة أسباب الأعراض سواء مؤقتاً أو بشكل دائم أو تجنب أو إبطاء ظهور ‎abel‏ الاضطراب ‎disorder‏ أو الحالة المحددة ‎.condition‏ ‏التعبير "كمية فعالة علاجياً ‎therapeutically effective amount‏ " يعني كمية من المركب فعالة في علاج ‎J‏ لاضطراب أو الحالة المحددة.
‏حي
‎Ne =‏ ا التعبير 'مادة ‎carrier dels‏ مقبولة صيدلانياً” يعني مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو سواغ ‎excipient‏ ‏أو مشتت ‎dispersant‏ أو مذيب غير سام ‎non-toxic solvent‏ أو أية ‎sole‏ أخرى يتم خلطها مع المكون الفعال للسماح بتشكيل تركيبة صيدلانية؛ أي صورة جرعة يمكن إعطاؤها للمريض. أحد أمثلة تلك المادة الحاملة يتمثتل في زيت مقبول صيدلانياً يستخدم للإعطاء عن غير طريق القناة © الهضمية ‎administration‏ . المركبات : تتوافق المركبات المذكورة بوجه عام مع الصيغة 1: 0 ‎N‏ ‎N‏ ‎an =‏ ‎Q N—O 0‏ 1 الصيغة 1 حيث: ‎R' V+‏ هي ‎halo‏ أى ‎haloalkoxyl C13‏ ؛ 0 هي : اك ‎HN N—‏ لبا ‎N-—‏ ا ‎HN‏ ‎R‏ أ و : ‎YY1A‏
— ١ optical ‏أيزومر ضوئي‎ esolvate ‏ذوابة‎ » hydrate ‏؛ أو ملح؛‎ alkyl ‏أو بن‎ hydrogen ‏هي‎ R? ‏مقبولة صبدلانياًء أو توليفة من ذلك.‎ isomer . trifluoromethoxyl ‏أو‎ chloro ‏هي‎ R! ‏وفي نموذج محدد‎ . trifluoromethoxyl ‏هي‎ R' ‏في نموذج آخر‎ / Nop
HN N—
R’ ‏وكذلك فى نموذج آذ‎ © ‏هي.‎ Q ‏نمودج آخر‎ (BES, / No
HN N— rR’ - : H ‏حيث 182 هي‎ ٠ ‏هي‎ Q ‏وأيضاً في نموذج آخر‎
No
HN N-—
R’ Co . ‏هي‎ Qu trifluoromethoxyl ‏أو‎ chloro ‏هي‎ R' Al ‏وفي نموذج‎ / No
HN N—
R® Cr . ‏هي‎ Qu trifluoromethoxyl ‏هي‎ R! ‏أيضا‎ jal ‏وفي نموذج‎ / No
HN ‏باح‎ ‎ٌ ١ ‏ل‎ : . ‏و0 هي‎ trifluoromethoxyl ‏أو‎ chloro ‏هي‎ R' ‏وكذلك في نموذج آأخرء‎
HN ‏بام ا‎ . ‏و © هي‎ trifluoromethoxyl ‏أو‎ chloro ‏هي‎ R! ‏في نموذج آخر‎ Ye ‏مقبولة صيدلانياً أو‎ optical isomer ‏أو أيزومر ضوئي‎ solvate ‏أو ذوابة‎ hydrate ‏أي ملح أو‎ ‏مح‎
١١ -
توليفة من ذلك لكل من النماذج المذكورة من المستهدف تضمينها داخل مجال الاختراع.
يدرك ذوو الخبرة في هذا المجال أنه عندما تحتوي مركبات الاختراع على واحد أو أكثر من المراكز
الكيرالية ‎chiral centers‏ ¢ فإن مركبات الاختراع يمكن أن تتواجد كما أنه يتم عزلها في صور
متشاكلة ‎enantiomeric‏ أو مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric‏ أو في صورة خليط راسيمي
‎racemic mixture ©‏ . راسيمات أو مخاليط من ذلك؛ لمركب الصيغة 1. الصور النشطة ضوئياً
‏لمركب الاختراع يمكن تحضيرهاء على سبيل المثال» بالفصل الكروماتوجرافي الكيرالي للراسيمات
‏بالتخليق من مواد بدء نشطة ضوئياً أو بتخليق غير ‎lie‏ بناءً على الإجراءات التي سيتم وصفها
‏لاحقاً.
‏يدرك ذوو الخبرة في هذا المجال أن بعض المركبات طبقاً للاختراع الحالي يمكن أن تتواجد ‎٠ :‏ كأيزومرات هندسية ‎geometrical isomers‏ ؛ على سبيل المثالء أيزوومرات ‎Zs E‏ ل ‎.alkenes‏
‏يحتوي الاختراع الحالي على أيزومر هندسي ‎geometrical isomer‏ لمركب الصيغة ]. وسوف يفهم
‏أيضاً أن الاختراع الحالي يتضمن مركبات صنوية ‎tautomers‏ لمركبات الصيغة 1.
‏يدرك أيضاً ذوو الخبرة في هذا المجال أن بعض المركبات طبقاً للاختراع الحالي يمكن أن تتواجد
‏في صورة مذابة؛ على سبيل المثال مميأة؛ إلى جانب الصور غير المذابة. وسوف يفهم أيضاً أن
‎.] ‏الاختراع الحالي يتضمن كل تلك الصور المذابة لمركبات الصيغة‎ Vo
‏يتضمن مجال الاختراع أيضاً أملاح مركبات الصيغة 1. وبشكل عام؛ يتم الحصول على أملاح
‏مقبولة صيدلانياً لمركبات الاختراع الحالي باستخدام إجراءات قياسية معروفة في هذا المجال؛ على
‏سبيل المثال؛ بتفاعل مركب قاعدي ‎basic compound‏ ملائم؛ على سبيل المثال :
‎YVIA
‎١٠“ -‏ ‎alkyl amine‏ باستخدام حمض مناسب؛ على سبيل ‎HCI (Jal‏ أو ‎acetic acid‏ ؛ للحصول على 0 _مقبول فسيولوجياً . من الممكن أيضاً تحضير فلز قلوي ‎alkali metal‏ مناظر (مثل ‎sodium‏ ‎potassium +‏ أو ‎lithium‏ ( أو ملح فلز أقلاء أرضية ‎alkaline earth alkaline earth metal‏ ‎metal‏ (مثل ‎(calcium‏ بمعالجة مركب الاختراع الحالي الذي به بروتين حمضي مناسب؛ ‎Jie‏ ‎carboxylic acid 5‏ أو ‎١ &= phenol‏ مكافئ من ‎hydroxide‏ أو ‎alkoxide‏ كفلز قلوي ‎alkali‏ ‎metal‏ أو فلز أقلاء أرضية ‎ethoxide Jis) alkaline earth metal‏ أو ‎«(methoxide‏ أو ‎amine‏ ‏عضوي قاعدي مناسب (مثل ‎choline‏ أو ‎meglumine‏ ) في وسط مائي؛ ويلي ذلك تقنيات التنقية التقليدية. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ يمكن تحويل مركب الصيغة 1 إلى ملح أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولة ‎٠‏ صيدلانياً من ذلك؛ وبشكل خاص؛ ملح إضافة حمضي ‎Jie‏ : ‎hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, malcate, tartrate, citrate,‏ ‎methanesulphonate or p-toluenesulphonate.‏ 8 ال ‎٠‏ 3 : يمكن تحضير المركبات طبقاً للصيغة 1 بعمليات تخليق مختلفة كما هو موضح هنا. يمكن بالتالي ‎٠‏ أن يؤثر اختيار خواص هيكلية و/أو مجموعات استبدال خاصة في انتقاء عملية دون أخرى.
‏داخل تلك المحددات العامة؛ يمكن استخدام العمليات الموصوفة هنا لتحضير مجموعات فرعية نموذجية ‎lds‏ للاختراع الحالي. ما لم يشار إلى عكس ذلك؛ فإن المتغيرات في المخططات
‏الموصوفة والعمليات يكون لها نفس التعريفات كتلك المعطاة للصيغة ] عالية.
‎YV1A
‎EE -‏ سوف يدرك ذوو الخبرة في هذا المجال أن هناك تغييرات وإضافات والتي يتم فيها تهيئة واحدة أو أكثر من العمليات الموصوفة هنا سوف تسمح بتخليق مركبات أخرى طبقاً للصيغة 1. يتم ‎Lad‏ توضيح الاختراع عن طريق الأمثلة ‎lly A)‏ تصف نماذج مختلفة للاختراع. يتم تقديم مخطط التخليق وإجراءات التخليق المتوفرة في الأمتلة ‎١‏ 5 و١‏ لمجرد التوضيح ولا يقصد © بها حصر مجال الاختراع. وسوف يتضح لذوي الخبرة في هذا المجال أن هناك مركبات أخرى موضحة يمكن تحضيرها بسهولة بإتباع عمليات مشابهة لتلك التي تم وصفها. مخطط التخليق: 0 0 ‎(a) 1‏ ٍْ ‎N - \‏ ‎HO pher © Phe-R’‏ 0 0 سا 0 0 ‎N‏ 8 1 — —_— ‎JES. ,0 Phe-R'‏ 0, ‎١ Ny |‏ بلا ‎HH ba‏ ‎Cl Q‏ العوامل الكيميائية والظروف استخدمت إجراء نمطياً: ‎٠١‏ ‎SOCI2, A (0‏ (ب) ‎«MeCN K,CO; « 2-chloro-N-hydroxyacetamidine‏ ثم ‎(z) DMF, A‏ ‎QH, K;CO3, MeCN, A‏ . في الإجراء النمطي؛ تمت إذابة ‎٠٠١‏ مل مول من : ‎7-methyl-1-oxo-2-(substituted-benzyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-5-carboxylic acid‏ في محا
‎١٠٠ —‏ كمية إضافية من ‎thionyl chloride‏ وتم التسخين إلى درجة الارتجاع لمدة ‎7٠‏ دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التركيز ‎concentrated‏ لتوفير : ‎7-methyl-1-0x0-2-(substituted-benzyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-5-carbonyl chloride‏ إلى محلول من : ‎7-methyl-1-oxo0-2-(substituted-benzyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-5-carbonyl chloride ©‏ ‎٠٠١(‏ مل مول) في ‎(Jo ©+) MeCN‏ تمت إضافة ‎VY +) 2-chloro-N-hydroxyacetamidine‏ مل ‎(Use‏ و ‎٠٠١( KaCOs‏ مل مول). تم تقليب الخليط على مدار الليل؛ ثم تم تخفيفه باستخدام الماء والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ تم ‎Jue‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ بالمحلول الملحي؛ وتم تجفيفه ‎¢(NapSO4)‏ وتم الترشيح ‎filtered‏ والتركيز ‎concentrated‏ . تمت إذابة المادة المتبقية ‎٠‏ في ‎(Je 00) DMF‏ وتم التسخين إلى درجة حرارة الارتجاع لمدة 0.¥ ساعة. تم تخفيف المحلول البارد بالماء واستخلاصه باستخدام ‎EtOAc‏ تم ‎Jue‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ بالمحلول الملحي؛ وتجفيفه ‎(Nay SOs)‏ وتشريحه وتركيزه. وفر كروماتوجراف العمود على ‎Yo - ٠١( silica‏ ‎Y ) hexanes / EtOAc J‏ - به استبدال من : ‎2-substituted-benzyl-5-(3-chloromethyl-[1,2,4 ]oxadiazol-5-yl)-7-methyl-2,3-dihydro-‏ ‎isoindol-1-one.
Vo‏ إلى محلول من ؟ - به استبدال من : ‎2-(substituted-benzyl)-5-(3-chloromethyl-[ 1,2,4]oxadiazol-5-yl)-7-methyl-2,3-dihydro-‏ ‎isoindol-1-one‏ ‎V+)‏ مل مول) في ‎MeCN‏ تمت إضافة ‎Yo) KoCO;‏ = 300 مل مول) ‎amines‏ مناسب ‎٠0١ - ٠5٠١ QE) Ye‏ مل مول). تم تسخين الخليط لتوفير الأيزو إندول المطلوب الذي تمت تنقيته بكروماتوجراف العمود على ‎١ 7 © - ١( silica‏ مولار من ‎NH;‏ في م[116011/011:0). ‎YVIA‏
‎١ —-‏ ل المثال ‎١‏ : ‎7-Methyl-5-(3-piperazin-1-ylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2-(4-trifluo‏ ‎romethoxybenzyl) -2,3-dihydroisoindol-1-one‏ 0 ‎Crh 7‏ 0 ‎a‏ ‏/ ‎HN 0‏ ‎F‏ مهم ‎F‏ ‏إلى محلول من : ‎5-(3-chloromethyl-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl)-7-methyl-2-(4-trifluoromethoxybenzyl)-2,3-‏ ‎dihydroisoindol-1-one‏ ‎YOu)‏ جرام؛ 7.7؛ مل مول ) في ‎٠٠ J MeCN‏ مل ) تمت إضافة : ‎«aya VV.Y) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester‏ 9.14 مل مول ) و 12003 ‎٠١‏ ) 577 جرام؛ ‎THA‏ مل مول ( . ثم تسخين الخليط إلى 2 درجة مثوية لمدة ‎YE‏ ساعة ¢ ثم ثم التبريد ‎cool‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم التخفيف بالماء. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ ‏وتم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ بالمحلول الملحي ؛ وتم تجفيفه (,50يد21)؛ وتم الترشيح 0 والتركيز ‎concentrated‏ . تم سحق المادة المتبقية بال ‎hexanes‏ وتم ترشيحها. كروماتوجراف العمود على ‎hexanes / 200867060 = £4) silica‏ ) ثم إتباع ذلك بالسحق ‎٠5‏ باستخدام ‎MeOH/ER0 7١‏ يوفر المركب الوسيط المحمي ‎(aha YA£) Boe‏ كمادة صلبة لا لون لها . ححا
‎١١ -‏ — تمت إذابة المركب الوسيط المحمي ‎Boe‏ في ‎V0) CHyCLy‏ مل ) و ‎(Je £ +) TFA/CH2CI2 ٠:١‏ تمت إضافته . بعد £0 دقيقة تم تركيز خليط التفاعل وتم جعله قاعديا باستخدام ‎NaHCO;‏ المائية إلى الرقم الهيدروجيني ‎٠١ - 9 pH‏ تم استخلاص المنتج باستخدام م010 ‎٠‏ تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام محلول ملحي ؛ وتم تجفيفه (,148:50)؛ وتم الترشيح ‎filtered‏ ‏© والتركيز ‎concentrated‏ . كروماتوجراف العمود على ‎Zo =) silica‏ 7 ]1 في ‎(MeOH/CH2CI2‏ أدى إلى توفير : ‎7-methyl-5-(5-piperazin-1-ylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-2-(4-‏ ‎trifluoromethoxybenzyl)-2,3-dihydroisoindol-1-one‏ ‎(pha VAT)‏ كرغوة لا لون لها . ‎(s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), Ve‏ 8.05 ة (يلط ‎"HNMR (300 MHz,‏ ‎(s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.94-3.05 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (brs,‏ 4.81 ‎4H)‏ ‏المثال ؟: ‎2-(4-Chloro-benzyl)-5-[3-(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylmethyl)-[1,2,4]oxadiazol-5- Yo‏ ‎yl]-7-methyl-2,3-dihydro-isoindol-1-one‏ ‏مح
‎VA —‏ - 0 ‎N‏ 0 ‎N, | )‏ ‎Da N‏ ‎cl‏ ب ‎N‏ ‎H‏ ‏إلى محلول من: ‎2-(4-chloro-benzyl)-5-(3-chloromethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-7-methyl-2,3-‏ ‎dihydroisoindol-1-one‏ ‏8 (0؛مجمء ‎٠١.٠١‏ مل مول ) في ‎MeCN‏ )£ مل )تمت إضافته 16:00 (9.0٠؟‏ مل مول ) و ‎coat) ) (1s, 4s)-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ © مل مول ).تم تسخين الخليط إلى ‎٠‏ درجة مئوية على مدار الليل. .تم تبريد الخليط وتخفيفه بالماء؛ ثم تم استخلاصه باستخدام ‎EtOAc.‏ تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام محلول ملحي ؛ وتم تجفيفه (+218250) وتم الترشيح ‎filtered‏ والتركيز ‎concentrated‏ . ‎٠‏ كروماتوجراف العمود على ‎MNH3Y 71( silica‏ في ‎(MeOH/CH2CI2‏ أدى إلى توفير :
‎2-(4-chlorobenzyl)-5-[3-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl)-[1,2,4]Joxadiazol-5- ‎yl]-7-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one
‏كمادة صلبة بنية اللون ‎V)‏ مجم). ‎(s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (d,‏ 8.04 ة (بلوط ‎"HNMR (300 MHz,‏ ‎2H), 4.77 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (dd, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.26 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), Yo‏ ‎(d, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.66 (d, 1H).‏ 2.89
‏أ
- ١٠١ ّ : © ‏المثال‎ ‎2-(4-Chloro-benzyl)-7-methyl-5-(3-piperazin-1-ylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,3- ‎dihydro-isoindol-1-one ‎0 ‎0 ‎gos ‎N 0 fea — ‏ب‎ ‎Pa 7/7 +8 ‏صر‎ ‎HN, N cl ci ci ‏ب“‎ ‎: ‏إلى محلول من‎ 2-(4-chloro-benzyl)-5-(3-chloromethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-7-methyl-2,3- dihydroisoindol-1-one ‏مكافئ) و‎ +.) KyCO3 هتفاضإ ‏مل )تمت‎ §) MeCN ‏مل مول )في‎ ٠١.١ ءمجم؛٠(‎
.) ‏"مجم 194.0 مل مول‎ 1( piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ‏تم تبريد الخليط وتخفيفه بالماء؛ ثم تم‎ ٠ ‏درجة مئوية لمدة أسبوع‎ Ve ‏تتم تسخين الخليط إلى‎ ٠ ¢ ‏باستخدام محلول ملحي‎ organic phase ‏غسل الطور العضوي‎ 5 EtOAc. ‏استخلاصه باستخدام‎ ‏كروماتوجراف العمود على‎ concentrated ‏والتركيز‎ filtered ‏وتم الترشيح‎ «(Nay;SO4) ‏وتم تجفيفه‎
معنلتول( ‎EtOAc/o+ - ٠١‏ / وعدة«عط .) يوفر المركب الوسيط المحمي 3066 كزيت. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎Te sad TFA/CH2CI2 1:١‏ دقيقة؛ ثم تم تركيز خليط التفاعل وتم ‎٠‏ جعله قاعديا باستخدام ‎NaHCO;‏ المائية إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 4 - ١٠تم‏ استخلاص المنتج باستخدام .0112012 تم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ باستخدام محلول ملحي ؛ وتم حي
‎YY. =‏ ا تجفيفه ‎¢(NapSOy)‏ وتم الترشيح ‎filtered‏ والتركيز ‎concentrated‏ .تمت إذابة الكمية المتبقية في ‎EtOAc‏ وتم استخلاصها باستخدام ‎١‏ مولار ‎HCI‏ تم جعل ‎١‏ لأطوار المائية قاعدية ‎aqueous‏ ‎١ aladiuly phases were basified‏ مولار ‎NaOH‏ وتم استخلاصها باستخدام 0112012. .تم تجفيف الطور العضوي ‎(NazSOy) organic phase‏ ؛ وتم ترشيحه؛ وتركيزه لتوفير -4)-2 ‎chlorobenzyl)-7-methyl-5-(3-piperazin-1-ylmethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,3- 8‏ ‎dihydroisoindol-1-one‏ ‏كزيت لا لون له ‎YA)‏ مجم). ‎THNMR (300 MHz, CDCl) 6 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 2H),‏ . ‎(s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.97 (br s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.62 (br s, 4H)‏ 4.77 ‎٠‏ المركبات الموضحة في الجدول التالي توضح الاختراع: مثال الصيغة البنائية اسم المركب ‎'HNMR‏ ‏ركم ‏حي
— YN _- 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, | 7-Methyl-5-(3- ‏م‎ 1H), 7.36 (d, 2H), 7.20 | piperazin-1-ylmethyl- 0 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), [1,2,4]oxadiazol-5-yl)- oC j ’ 0 4.33 66, 221,377 )6, | 2-(4-trifluo ‏ألا‎ 08 ١ 2H), 2.94-3.05 (m, romethoxybenzyl)}-2,3- | ‏لي فى‎ 4H), 2.84 (s, 3H), 2.61 | dihydroisoindol-1-one ‏مهمع كا‎ (brs, 4H). F 58.04 (s, 1H), 7.99 (s, | 2-(4-Chloro-benzyl)-5- 0 1H), 7.26-7.35 (m, [3-(2,5-diaza- 4H), 4.83 (s, 2H), 4.00 | bicyclo[2.2.1]hept-2- Hee (s, 2H), 3.94 (dd, 2H), | ylmethyl)- NI 0 3.58 (d, 2H), 3.18 (d, | [1,2,4]oxadiazol-5-yl]- H a Y 1H), 3.11 (dd, 1H), 7-methyl-2,3-dihydro- + 5 2.89 (d, 1H), 2.78 (s, isoindol-1-one 3H), 2.64 (d, 1H), 1.64-1.92 (m, 6H). 58.04 (s, 1H), 7.99 (s, | 2-(4-Chloro-benzyl)-7- o 1H), 7.25-7.35 (m, methyl-5-[3-(3-methyl- 4H), 4.77 (s, 2H), 4.30 | piperazin-1-ylmethyl)- CT (s, 2H), 3.72 (s, 3H), | [1,2,4]oxadiazol-5-yl]- Ng 2.84-3.01 (m, SH), 2.3-dibydro-isoindol-1- | yn ks v 2.84 (s, 3H), 2.25 (ddd, | one mS 0 1H), 1.89 6 (dd, 1H), 1.04 (d, 3H). 58.05 (s, 1H), 7.99 (s, | 2-(4-Chloro-benzyl)-7- 9
IH), 7.26-7.35 (m, methyl-5-(3-piperazin- 4H), 4.77 (s, 2H), 4.31 | 1-ylmethyl- CD (s, 2H), 3.77 (s, 2H), | [1,2,4]oxadiazol-5-yl)- My I ¢ 2.97 (brs, 4H), 2.84 (s, | 2,3-dihydro-isoindol-1- | ‏صر بحص‎ 3H), 2.62 (br s, 4H). one mS 8 58.02 (s, 1H), 7.97 )8, | 2-(4-Chloro-benzyl)-7- 0 1H), 7.26-7.35 (m, methyl-5-[3-(2-methyl- 4H), 4.81 (s, 2H), 4.31 | piperazin-1-ylmethyl})- CD (s, 2H), 3.98 (d, 2H), | [1,2,4]oxadiazol-5-yl]- nT 50 2.85-2.96 (m, 4H), 2,3-dihydro-isoindol-1- | ‏سر صر‎ 2.85 (s, 3H), 2.51-2.64 | one WS cl (m, 3H), 1.22 (d, 3H). 58.02 (s, 1H), 7.97 (s, | 2-(4-Chloro-benzyl)-7- 0 1H), 7.26-7.35 (m, methyl-5-[3-(2-methyl- 4H), 4.81 (s, 2H), 4.31 | piperazin-1-ylmethyl)- 0 N (s, 2H), 3.98 (d, 2H), [1,2,4]oxadiazol-5-yl}- Ny | 1 2.85-2.96 (m, 4H), 2,3-dihydro-isoindol-1- ~~ Pa ka 2.85(s, 3H), 2.51-2.64 | one mf 0 (m, 3H), 1.22 (d, 3H). تركيبات صيدلانية: يتم بشكل عام صياغة المركبات الموصوفة هنا في تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة 1 أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولة صيدلانيا من ذلك؛ بالاشتراك مع مادة حاملة ‎carrier‏ أو سواغ ‎YVIA‏
‎YY -—‏ - ‎excipient‏ مقبولة صيدلانياً. المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً يمكن أن تكون إما صلبة ‎solid‏ أو سائلة ‎liquid‏ . تحتوي مستحضرات الصور الصلبة؛ وليس على مساحيق ‎powders‏ ؛ أقررص ‎tablets‏ ؛ حبيبات قابلة للتشتت ‎dispersible granules‏ » كبسولات ‎capsules‏ ¢ برشام ‎cachets‏ ؛ وتحاميل ‎suppositories‏ . © يمكن أن تكون المادة الحاملة الصلبة ‎solid carrier‏ واحدة أو ‎«JST‏ والتي يمكن أن تعمل أيضاً ‏كمواد مخففة ‎diluents‏ ؛ عوامل إكساب نكهة ‎flavoring agents‏ ¢ عوامل إذابة ‎solubilizers‏ « عوامل مزلقة ‎lubricants‏ ¢ عوامل تعليق ‎suspending agents‏ ؛ روابط ‎binders‏ أو عوامل تفتيت ‎agents‏ ع0100<ع9101ن. يمكن أن تكون المادة الحاملة الصلبة ‎solid carrier‏ أيضاً مادة مغلفة ‎encapsulating material‏ . ‎finely ‏عن مادة صلبة مفتتة بدقة‎ Ble carrier ‏؛ تكون المادة الحاملة‎ powders ‏في المساحيق‎ ٠ tablets ‏تكون في خليط مع مكون فعال بمركب مفتت بدقة. في الأقراص‎ lly ¢ divided solid ‏تتميز بخواص الربط الضرورية بنسب ملائمة‎ carrier ‏يتم خلط المكون الفعال مع مادة حاملة‎ ‏وتدمج بالحجم والشكل المطلوب.‎
Jie ‏منخفض الانصهار‎ aad ‏يتم انصهار‎ «suppositories ‏بالنسبة لتحضير تركيبات تحاميل‎ ‎V0‏ خليط من جليسريدات حمض دهني ‎fatty acid glycerides‏ وزبدة كاكاو ‎A‏ ويتم تشتيم المكون الفعال ‎daly‏ على سبيل المثال؛ بالتقليب. يتم بعد ذلك صب الخليط المتجانس المنصهر في قوالب ذات أحجام محددة تقليدية ويسمح لها بالتبريد ‎cool‏ والتصلب ‎solidify‏ ‏تحتوي مواد حاملة مناسبة 4 ولكن ليس على سبيل الحصر ¢ على : ‎magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin‏ و نشاء ‏يعي
‎٠“ -‏ 0 صمغ الكثيراء ‎sodium carboxymethyl cellulose « methyl cellulose « tragacanth‏ « شمع منخفض درجة ا لانصهار ‘ )5 كاكاو 3 وما شابه ذلك. من المستهدف أيضاً ان يحتوي تعبير التركيبة على صيغة المكون الفعال ‎sale Jab‏ مغلفة ‎encapsulating material‏ كمادة حاملة ‎Lae carrier‏ يعطي كبسولة يحاط فيها المكون الفعال (مع © أو بدون مواد حاملة أخرى) بمادة حاملة والتي تكون مرتبطة به. بالمثل؛ يتم تضمين البرشام في ذلك. يمكن عمل أقراص ‎tablets‏ ¢ مساحيق ‎powders‏ ¢ برشام 865 وكبسولات ‎capsules‏ في صور جرعات ‎ida‏ مناسبة للإعطا ء عن طريق الفم . تحتوي تركيبات الصور السائلة على محاليل ‎solutions‏ ؛ معلقات ‎suspensions‏ « ومستحلبات ‎emulsions ٠‏ . على سبيل ‎Jud‏ يمكن أن يكون الماء المعقم أو محاليل ‎propylene solutions‏ 1001 المائية للمكونات الفعالة عبارة عن مستحضرات مائية مناسبة للإعطا ء عن غير طريقة القناة الهضمية ‎administration‏ . يمكن ‎Lad‏ صياغة التركيبات السائلة في محلول باستخدام محلول ‎polyethylene glycol‏ مائي. يمكن تحضير محاليل مائية ‎aqueous solutions‏ للإعطاء عن طريق الفم بإذابة المكون الفعال في ا ماء واضافة عوامل تلوين ‎colorants‏ ¢ إكساب نكهة ‎flavoring‏ « مثبتات ‎stabilizers‏ « عوامل ملء مناسبة حسب الرغبة. يمكن عمل معلقات ‎Able suspensions‏ للاستخدام عن طريق الفم بتشتيت المكون الفعال المفتت بشكل دقيق في ‎ele‏ مع مادة لزجة ‎Jie viscous material‏ مواد صمغية تخليقية طبيعية ‎sodium ١ methyl cellulose « resins ¢ natural synthetic gums‏ ‎carboxymethyl cellulose‏ ؛ وعوامل تعليق ‎suspending agents‏ أخرى معروفة في مجال الصيغ ‎YVIA |‏
‎١‏ الصيدلانية. التركيبات النموذجية المعدة للاستخدام عن طريق الفم يمكن أن تحتوي على واحد أو
‎iS]‏ من عوامل تلوين ‎colorants‏ + تحلية؛ إكساب نكهة ‎flavoring‏ و/أو مواد حافظة ‎preservative‏ . اعتماداً على طريقة الإعطاء؛ سوف تحتوي التركيبة الصيدلانية من حوالي 0.5 بالوزن (نسبة وزنية) إلى حوالي 798 بالوزن وبشكل أكثر ‎dass‏ من حوالي 7001
‏© بالوزن إلى حوالي 700 بالوزن؛ من مركب الاختراع الحالي؛ حيث تكون كل النسب بالوزن اعتماداً على وزن التركيبة الكلي. يمكن تحديد كمية فعالة علاجياً لتطبيق الاختراع الحالي عملياً بواسطة ذوي الخبرة في هذا المجال باستخدام معايير معروفة بما في ذلك عمرء؛ ووزن واستجابة المريض كل على حدة؛ ويترجم ذلك داخل سياق المرض الذي يتم علاجه أو المطلوب الوقاية منه.
‎Ye.‏ | لاستخدام الطبي: تظهر المركبات التي تم وصفها هنا فعالية كمعدلات لمستقبلات ‎glutamate‏ ذات انتحاء أيضي وبشكل أكثر تحديداً تظهر فعالية كمقويات لمستقبل ‎MGR?‏ ومن المستهدف أن تكون المركبات مفيدة في العلاج كأدوية صيدلانية؛ وبشكل محدد؛ لعلاج اضطرابات عصبية ونفسية ‎neurological‏ ‎and psychiatric disorders‏ مصاحبة للخلل في وظيفة ‎glutamate‏ في الحيوان وبشكل محدد في
‎٠‏ الإنسان. وبشكل أكثر تحديداً؛ تحتوي الاضطرابات العصبية والنفسية ‎neurological and psychiatric‏ ‎disorders‏ ¢ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على اضطرابات ‎Jie‏ القصور المخي ‎cerebral‏ ‏1 بعد جراحة تحويل قلبية ‎subsequent to cardiac bypass surgery‏ وبعد التطعيم ‎grafting‏ ‏السكتة ‎stroke‏ ؛ فقر الدم المخي ‎cerebral ischemia‏ ¢ جرح الحبل الشوكي ‎spinal cord trauma‏ «
‎Yo _—‏ — جرح الرأس ‎head trauma‏ ¢ نقص الأكسجين قبل الولادة ‎«perinatal hypoxia‏ السكتة القلبية ‎cardiac arrest‏ ؛ تلف الوحدات العصبية بسبب تدتي ‎hypoglycemic neuronal al Su‏ ‎damage‏ ¢ العته ‎dementia‏ (بما في ذلك العته المستحث بمرض الإيدز ‎AlDS-induced‏ ‎dementia‏ 1 مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ¢ رقص هنتنجتون ‎«Huntington’s Chorea‏ © التصلب ‎solidify‏ الضموري الجانبي ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ ؛ تلف مقلة العين ‎ocular‏ ‎damage‏ ¢ اعتلال الشبكية ‎retinopathy‏ ؛ اضطرابات المعرفة ‎cognitive disorders‏ + مرض باركنسون مجهول السبب والمستحث بالعقاقير ‎idiopathic and drug-induced Parkinson’s‏ ‎«disease‏ التشنجات ‎convulsions‏ العضلية ‎muscular spasms‏ والاضطرابات المصاحبة التشنج العضلي ‎disorders associated with muscular spasticity‏ بما في ذلك الرعاش ‎tremors‏ ¢ ‎٠‏ الصرع ‎epilepsy‏ ؛ التشنجات ‎convulsions‏ ؛ القصور المخي ‎cerebral deficit‏ بعد حالات الصرع ‎epilepsy‏ الطويلة؛ الصداع النصفي ‎migraine‏ (بما في ذلك صداع الرأس النصفي ‎migraine‏ ‎٠ ( headache‏ سلس البول ‎urinary incontinence‏ ؛ إطاقة المواد ‎substance tolerance‏ التوقف عن استخدام المواد المخدرة (بما في ذلك مواد ‎Jia‏ أشباه الأفيون ‎nicotine « opiates‏ منتجات التبغ ‎alcohol‏ ¢ مركبات ‎cocaine ¢ benzodiazepines‏ ¢ العقاقير المسكنة ‎sedatives‏ ؛ العقاقير ‎٠‏ المنومة ‎hypnotics‏ وغير ‎(lly‏ الزهان ‎psychosis‏ ؛ القصام ‎schizophrenia‏ « القلق ‎anxiety‏ (بما في ذلك اضطراب القلق العام ‎generalized anxiety disorder‏ ¢ اضطراب الذعر ‎panic disorder‏ « الرهبة الاجتماعية ‎social phobia‏ ؛ اضطراب الوسواس القهري ‎obsessive compulsive‏ ‎disorder‏ + واضطراب الإجهاد بعد الجروح الرضحية ‎(PTSD)‏ اضطرابات المزاج ‎mood‏ ‏5 (بما في ذلك الاكتئاب ‎depression‏ + الهوس ‎mania‏ ؛ الاضطرابات مزدوجة القطبية ‎bipolar disorders ٠‏ )؛ اضطرابات النظم اليومي ‎Ly) circadian rhythm disorders‏ في ذلك ‎YVIA‏
اضطرابات الرحلات الجوية الطويلة ‎jet lag‏ ونوبات العمل ‎(shift work‏ ألم العصب ثلاثي التوائم ‎trigeminal neuralgia‏ ؛ فقد السمع ‎hearing loss‏ ؛ الطنين ‎tinnitus‏ ؛ التحلل البقعي بالعين ‎macular degeneration of the eye‏ » القيء ‎emesis‏ « أديما المخ ‎brain edema‏ « الألم ‎lw) pain‏ في ذلك حالات الألم الحادة والمزمنة ؛ الألم الشديد ‎severe pain‏ ¢ الألم الذي يصعب تسكينه ‎intractable pain ©‏ ¢ ألم الإعتلال العصبي ‎١١ neuropathic pain‏ لألم الالتهابي ‎inflammatory‏ ‎pain‏ ¢ وألم ما بعد الجروح الرضحية ‎post-traumatic pain‏ )؛ عسر الحركة المتأخر ‎tardive‏ ‎dyskinesia‏ ¢ اضطرابات النوم ‎sleep disorders‏ (بما في ذلك ‎«(narcolepsy‏ اضطراب نقص الانتباه ‎[attention deficit‏ النشاط المفرط ‎hyperactivity disorder‏ واضطراب السلوك ‎conduct‏ ‎disorder‏ . ‎Ve‏ يوفر الاختراع بالتالي استخدام أي من المركبات طبقاً للصيغة 1 أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ من ذلك مقبولة ‎LY ana‏ في تصنيع دواء لعلاج أي من الحالات الموصوفة عاليه. بشكل ‎ola)‏ يوفر الاختراع طريقة لعلاج خاضع يعاني من أي من الحالات المذكورة عاليه؛ حيث يتم إعطاء كمية فعالة من مركب طبقاً للصيغة 1 أو ملح أو ذوابة ‎solvate‏ من ذلك مقبولة صيدلانياً؛. لمريض في حاجة لذلك العلاج. ويوفر الاختراع أيضاً ‎Ue‏ له الصيغة 1 أو ملح أو ‎٠‏ ذوابة ‎solvate‏ منه مقبولة صيدلانياً كما تم تحديد ذلك عاليه للاستخدام في العلاج. في سياق الاختراع الحالي يحتوي التعبير "علاج ‎therapy‏ " على "الوقاية ‎prophylaxis‏ " ما لم يشار إلى عكس ذلك. التعبيران ‎ge‏ و"علاجي" يفسران طبقاً لذلك. التعبير 'علاج” ‎Jah‏ سياق الاختراع الحالي يتضمن أيضاً إعطاء كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي؛ لتخفيف إما حالة مرضية موجودة مسبقاً حادة أو مزمنة؛ أو تخفيف حالة نكسة. يتضمن التعريف أيضاً العلاج ل محا
—- YV -chronic disorders ‏الوقائي للوقاية من حالات النكسة والعلاج المستمر للاضطرابات المزمنة‎ ‏الإنسان؛ يمكن إعطاء مركبات الاختراع‎ Jie ‏الحار‎ pall ‏في الاستخدام للعلاج في الحيوانات ذات‎ ‏الحالي في صورة تركيبة صيدلانية تقليدية بأي طريقة إعطاء بما في ذلك عن طريق الفم؛ عبر‎ ‏في الأنف‎ « topically ‏؛ موضعياً‎ subcutaneously ‏تحت الجلد‎ » intramuscularly ‏العضل‎ ‎. 0 ‏؛ في‎ intrathoracically ‏في الصدر‎ ¢ intraperitoneally ‏في الغشاء البريتوني‎ «intranasally © ‏في البطين‎ ¢ intrathecally ‏في الغمد‎ 6 epidurally ‏فوق الأم الجافية‎ + intravenously ‏الوريد‎ ‏في نماذج مفضلة‎ joints ‏في المفاصل‎ injection ‏وبالحقن‎ intracerebroventricularly ‏المخي‎ ‏أو في العضل‎ « intravenous ‏طبقاً للاختراع؛ يكون الإعطاء عن طريق الفم 0:81 ؛ في الوريد‎ 0 .intramuscular ‏خطورة المرض»؛ عمر ووزن المريض وعوامل أخرى‎ Wel ‏سوف تعتمد الجرعة على طريقة‎ ٠ ‏يأخذها الطبيب المعالج في الاعتبار والذي يقوم بتحديد طرقة الإعطاء ومستوى الجرعة لكل مريض‎ ‏على حدة.‎ ‏كما تم ذكر ذلك عاليه؛ يمكن توفير أو نقل المركبات التي تم وصفها هنا في صورة مناسبة‎ lozenge ‏قرص استحلاب‎ (af ‏للاستخدام عن طريق الفم؛ على سبيل المثال؛ في صورة‎ ‏محلول زيتي‎ ¢ aqueous solution ‏؛ محلول مائي‎ hard and soft capsule ‏كبسولة صلبة أو لينة‎ Vo ‏بشكل بديل؛ يمكن صياغة المركبات‎ suspension ‏ومعلق‎ « emulsion ‏مستحلب‎ ٠ oily solution (le ‏رذاذ ؛ أو محلول‎ ١ 86! ‏لإعطاء موضعي؛ على سبيل المثال» في صورة كريم؛ مرهم؛‎ ‏توفير المركبات الموصوفة هنا في صورة مناسبة‎ Lad ‏محلول زيتي؛ مستحلب؛ أو معلق. يمكن‎ ‏نقط للأنف‎ « nasal spray ‏أنفي‎ MS ‏على سبيل المثال»‎ ¢ intranasally ‏للإعطاء في الأنف‎
. — YAN —-
‎nasal drops‏ ¢ أو مسحوق جاف ‎dry powder‏ يمكن إعطاء المركبات في المهبل ‎vagina‏ أو
‏المستقيم ‎rectum‏ في صورة تحاميل ‎suppositories‏ . يمكن أيضاً إعطاء المركبات التي تم وصفها
‏هنا عن غير طريق لا معوي ‎parentally‏ ؛ على سبيل المثال؛ بالحقن ‎injection‏ أو التسريب في
‎call‏ في الوعاء؛ تحت الجلد ‎subcutaneously‏ + أو في العضل يمكن إعطاء المركبات © بالاستتنشاق (على سبيل المثال كمسحوق مفتت بشكل دقيق ‎(finely divided powder‏ . يمكن أيضاً
‏إعطاء المركبات عبر الأدمة أو تحت اللسان ‎-sublingually‏
‏بالإضافة إلى استخدامها في العلاج الطبي؛ فإن مركبات الصيغة 1 أو أملاحهاء تكون مفيدة
‏كأدوات صيدلانية في تطوير نظم الاختبار في المعمل وفي الكائن الحي وجعلها مثالية لتقييم
‏تأثيرات المثبطات الخاصة بالنشاط المتعلق ب ‎mGIUR‏ في حيوانات معامل كجزء من البحث عن ‎٠‏ عوامل علاجية ‎Sana‏ وتحتوي بعض الحيوانات على سبيل ‎(Jil‏ على القطط؛ الكلاب؛ الأرانب؛
‎cag jl‏ الجرذان والفئران.
‏الطرق العامة:
‏مواد البدء تكون متاحة تجارياً أو تم وصفها سابقاً فيما تم نشره بهذا الصدد.
‏تم تسجيل أطياف ‎PC NMR 5 'H‏ سواء على مقياس أطياف 400+ ‎Bruker DPX400 or Varian‏ ‎٠5‏ تعمل عند ‎lage org £00 (For‏ هرتز ل ‎"HNMR‏ على التوالي» باستخدام ‎TMS‏ أو إشارة
‏المذيب المتبقية كمرجع؛ في ‎chloro‏ فورم معالج بالديوتيريوم كمذيب ما لم يذكر عكس ذلك. كل
‏الإزاحات الكيميائية المسجلة تكون ب ‎ppm‏ على نطاق ‎(ll‏ والانقسام الدقيق للإشارات كما هو
‏موضح في السجلات ‎is)‏ فردي؛ 58: فردي واسع؛ 0: زوجي؛ ؛: ثلاثي» و: رباعي؛ << : متعدد).
‏الفصل الكروماتوجرافي التحليلي المباشر في سائل يليه كشف الأطياف الكتلية؛ تم تسجيله على
‏أ
‎Ya _‏ - ‎Waters LCMS‏ يتكون من مقياس أطياف كتلة ‎Alliance 2795 (LC)‏ و70 فردي رباعي الأقطاب. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيونات بالرش الإلكتروني ‎electrospray ion‏ يعمل في وضع أيون موجب و/أو سالب. وكان جهد الرش الأيوني ‎spray‏ 100 + ؟ فولت وتم مسح مقياس الطيف الكتلي من 100-700 ‎m/z‏ عند زمن مسح يبلغ ‎A‏ ثانية. والى العمود : ‎(ae 04 X 7.١ (X-Terra MS, Waters, C8 ©‏ 0.¥ ممء؛ تم تسليط تدرج خطي ‎Jo‏ إلى ‎7/٠٠١‏ ‎acetonitrile‏ في ‎٠١ ammonium acetate‏ ملي مولار (مائية)؛ أو ).+7 ‎TFA‏ (مائية). ثم إجراء كروماتوجراف طور عكسي تحضيري على ‎HPLC‏ ذاتي التحضير ‎Gilson‏ عن طريق كاشف نسق ‎diode‏ باستخدام عمود 08 ‎٠٠١ ١3 eX Terra MS‏ مم ‎١‏ مم. أجريت التنقية باستخدام ‎Chromatotron‏ على ألواح زجاج مطلية ب !عع ‎[silica‏ جبس دوّار ‎PF-254) gypsum rotating ٠‏ 60 تاتفال مع ‎(calcium sulphate‏ بطبقة طلاء ‎0٠‏ ؟ أو ؟ مم باستخدام : ‎a .10 Research 79241 Chromatotron‏ أيضاً إجراء تنقية المنتجات باستخدام : ‎Chem Elut Extraction Columns (Varian, cat #121 9-8002), Mega BE-SI (Bond Elut‏ ‎«Silica) SPE Columns (Varian, cat # 12256018; 12256026; 1 2256034)‏ ‎Yo‏ ‏أو بكروماتوجراف وميض في أعمدة زجاجية مملوءة بالسيليكا ‎silica-filled glass columns‏ تم إجراء تسخين بالميكروويف في فرن ميكروويف من نوع ‎Smith Synthesizer Single-mode‏ يعطي إشعاع مستمر عند تردد ‎١ 49 ٠‏ ميجاهرتز ‎Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden‏ لحا
سا ‎١‏ 7 الس يمكن تحليل الخواص الدوائية لمركبات الاختراع باستخدام اختيارات قياسية للنشاط الوظيفي. تعرف ‎Abid‏ اختبارات مستقبل ‎glutamate‏ جيداً في هذا المجال كما تم وصفه؛ على سبيل المثال؛ في : ‎Aramori ef al., 1992, Neuron, 8:757; Tanabe ef al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al.,‏ ‎J.
Neuroscience, 15:6103; Balazs, ef al., 1997, J.
Neurochemistry, 1997,69:151‏ ,1995 © الطرق الموصوفة في النشرات السابقة يتم تضمينها كمرجع . بشكل ملاثم؛ يمكن دراسة مركبات الاختراع بواسطة اختبار يتم فيه قياس حركة ‎calcium‏ داخل الخلاياء ,[7م] في خلايا تعبر عن ‎.mGIluR2‏ ‎.Bridgland-Taylor, M.H., et al, J.
Pharm.
Tox.
Methods 54 (2006) 189-199‏ ‎٠‏ تتم تحديد ‎ALE‏ الذوبان في محلول فوسفات منظم ‎die phosphate buffer‏ رقم هيدروجيني ‎pH‏ ‏7.4 للتوازن لمدة ‎Y£‏ ساعة عند ‎YO‏ م وتم استخدام ‎UPLC-UV‏ و ‎LC-MS MS‏ لتحديد الكمية. تم استخدام اختبار ربط ‎[PS]-GTP 7S‏ للاختبار الوظيفي لنشاط مستقبل 010101822. النشاط المعزز بشكل حيزي مغاير للمركبات عند مستقبل 010182 بشري تم قياسه باستخدام اختبار ربط ‎[°S]-‏ ‏5 مع أغشية محضرة من ‎CHO Wa‏ والتي تعبر بشكل ثابت عن 01010182 بشري. يبين ‎Ve‏ الاختبار على ‎fase‏ أن العوامل المساعدة تربط مستقبلات إقران بروتين -6 لحث ‎GDP-GTP Joli‏ عند البروتين -0. ‎Cus‏ أن 78 ‎[PS]-GTP‏ هو نظير ‎GTP‏ غير قابل للتحلل؛ فإنه يمكن استخدامه لتوفير مؤشر لتبادل ‎«GDP-GTPK‏ وبالتالي تنشيط المستقبل . وبالتالي؛ فإن اختبار ربط يوفر مقياس كمي لتنشيط المستقبل. محا
‎9١٠ -‏ تم تحضير الأغشية من ‎CHO WIA‏ منقولة إليها العدوى بشكل ثابت بواسطة 00010142:. تمت حضانة أغشية ‎To)‏ ميكروجرام بروتين) باستخدام مركب اختبار )7 تانومولار إلى ‎5٠8‏ ‏| ميكرومولار) لمدة ‎V0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة قبل ‎١ glutamate Ala)‏ ميكرومولار؛ وحضانتها لمدة 30 دقيقة عند 70 م في محلول اختبار منظم ‎ove‏ ميكرولتر ‎٠١(‏ ملي مولار ‎٠٠١ (HEPES ©‏ ملي ‎٠١ NaCl pe‏ ملي مولار 148012)؛ تحتوي على ‎To‏ ميكرومولار ‎GDP‏ ‏5 ).+ نانومولار 78 ‎SEGTP‏ (0 175 كوري/ ملي مول). تم إجراء التفاعلات في © نسخ في أطباق 976 ‎(me‏ من ‎polypropylene‏ تم إنهاء التفاعلات بالترشيح الخوائي ‎vacuum filtration‏ باستخدام وسيلة حصد 97 عين من نوع ‎Unifilter-96 5 Packard‏ أطباق دقيقة للترشيح ‎filter‏ ‎microplates‏ 01/3 . تم غسل أطباق الترشيح ‎filter plates‏ ؛ ‎V.0 X‏ مل باستخدام محلول غسيل ‎Ye‏ منظم مبرد بالثلج ‎٠١(‏ ملي مولار محلول ‎sodium phosphate‏ منظم؛ عند رقم هيدروجيني ‎PH‏ ‏4 ). تم تجفيف أطباق الترشيح ‎filtered‏ وإضافة ‎Yo‏ ميكرولتر من مائع وميضي ‎scintillation‏ ‎(Microscint 20) fluid‏ إلى كل عين. كمية ربط النشاط الإشعاعي تم تحديدها بعد الأطباق على ‎Packard TopCount‏ تم تحليل البيانات باستخدام ‎«Graph Pad Prism‏ وتم حساب قيم ‎Epays ECsp‏ (بالنسبة لتأثير ‎glutamate‏ | لأقصى) ‎Ve‏ باستخدام التقهقر غير الخطي. كما هو مبين في الجدول التالي؛ بشكل عام؛ يكون للمركبات الموصوفة هنا ذوبائية مفضلة؛ قدرة منخفضة على تنشيط قناة أيونات ‎hERG ion channel‏ وكانت عالية الفعالية في الاختبارات التي تم وصفها هنا لنشاط معدل ‎mGIuR2‏ ولها قيم وو كالموضحة. ‎YVIA‏
‎YY -‏ ل لا ‎Gee‏ ‎we eee‏ ا ‎YVYTA‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ تركيب صيدلي عبارة عن: ‎7-methyl-5-(3-piperazin-1-ylmethyl-[ 1,2,4]Joxadiazol-5-yl)-2-(4-trifluo ١‏ ‎romethoxybenzyl)-2,3-dihydroisoindol-1-one v‏ ‎sf‏ ملح منه ¢ أو ‎hydrate‏ « أو ذوابة ‎solvate‏ مقبولة صيدلانياً ‎٠‏ أو توليفات من ذلك. ‎Y ١‏ تركيب صيدلي يشتمل على مركب أو ملح منه مقبول صيدلانياً طبقاً لعنصر الحماية ‎)١ ) Y‏ ومادة حاملة ‎excipient carrier‏ مقبول صيدلانياً من ذلك. ‎١‏ 7 - استخدام المركب طبقاً لعنصر الحماية )1( كدواء ‎medicament‏ . ‎١‏ ؛ - استخدام المركب طبقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو ملح منه؛ أو ‎hydrate‏ ¢ أو ذوابة ‎solvate Y‏ مقبولة صيد لانياً ‘ أو توليفات من ذلك في تصنيع دوا ع لعلاج اضطرابات عصبية ‎ Y‏ ونفسية ‎neurological and psychiatric disorders‏ مصاحبة لخلل في وظيفة ‎glutamate‏ . 0 - الاستخدام طبقاً لعنصر الحماية ‎o£)‏ حيث تختار الاضطرابات العصبية والنفسية ‎neurological and psychiatric disorders Y‏ من القصور المخي ‎cerebral deficit‏ بعد ‎daha ¥‏ تحويل قلبية ‎subsequent to cardiac bypass surgery‏ وبعد التطعيم ‎grafting‏ « ¢ السكتة ‎stroke‏ ¢ فقر الدم المخي ‎cerebral ischemia‏ ¢ جرح الحبل الشوكي ‎spinal cord‏ ‎trauma ©‏ ¢ جرح الرأس ‎head trauma‏ ¢ نقص الأكسجين قبل الولادة ‎perinatal hypoxia‏
    محا
    Pa ‏تلف الوحدات العصبية بسبب تدني سكر_ الدم‎ ¢ cardiac arrest ةيبلقلا_ةتكسلا‎ ‏في ذلك العته المستحث‎ Ly) dementia ‏؛ العته‎ hypoglycemic neuronal damage ١ ¢ Alzheimer’s disease ‏مرض الزهايمر‎ «( AIDS-induced dementia ‏بمرض الإيدز‎ A amyotrophic ‏؛ التصلب الضموري الجانبي‎ Huntington’s Chorea ‏رقص هنتنجتون‎ 4 « retinopathy ‏الشبكية‎ Piel ‏؛‎ ocular damage ‏تلف مقلة العين‎ ¢ lateral sclerosis ٠ ‏مرض باركنسون مجهول السبب والمستحث‎ ¢ cognitive disorders ‏اضطرابات المعرفة‎ ١١ ‏التشنجات العضلية‎ cidiopathic and drug-induced Parkinson’s disease ‏بالعقاقير‎ ٠ disorders associated with ‏والاضطرابات المصاحبة للتشنج العضلي‎ muscular spasms VY ‏التشنجات‎ epilepsy ‏؛ الصرع‎ tremors ‏في ذلك الرعاش‎ lo muscular spasticity ٠4 ‏الطويلة؛‎ epilepsy ‏بعد حالات الصرع‎ cerebral deficit ‏؛ القصور المخي‎ convulsions ٠ ‏؛ سلس البول‎ migraine headache ‏الرأس النصفي‎ glia » migraine ‏الصداع النصفي‎ V1 ‏التوقف عن استخدام المواد‎ ¢ substance tolerance ‏؛ إطاقة المواد‎ urinary incontinence VV ‏اضطراب‎ schizophrenia ‏القصام‎ psychosis ‏الزهان‎ «substance withdrawal ‏المخدرة‎ YA ‏الرهبة‎ panic disorder ‏واضطراب الذعر‎ generalized anxiety disorder ‏القلق العام‎ V4 obsessive compulsive disorder ‏اضطراب الوسواس القهري‎ ¢ social phobia ‏الاجتماعية‎ ٠٠ «post-traumatic stress disorder (PTSD) ‏واضطراب الإجهاد بعد الجروح الرضحية‎ + 7١ mania ‏الهوس‎ «depression ‏؛ الاكتئاب‎ mood disorders ‏اضطرابات المزاج‎ YY circadian ‏اضطرابات النظم اليومي‎ bipolar disorders ‏الاضطرابات مزدوجة القطبية‎ Tr shift ‏؛ نوبات العمل‎ jet lag ‏اضطرابات الرحلات الجوية الطويلة‎ ¢ rhythm disorders Y ¢ ‏؛‎ hearing loss ‏؛ 28 السمع‎ trigeminal neuralgia ‏ألم العصب ثلاثي التوائم‎ « work Yo TVA
    دوس ‎YR‏ الطنين ‎tinnitus‏ التحلل البقعي بالعين ‎«macular degeneration of the eye‏ القيء ‎cemesis 7١‏ أديما المخ ‎٠١ brain edema‏ لألم الحاد ‎١١ acute pain‏ لألم المزمن ‎«chronic pain‏ 4؟ _الألم الشديد ‎severe pain‏ الألم الذي يصعب تسكينه ‎intractable pain‏ ألم الإعتلال 4 العصبي ‎١١ neuropathic pain‏ لألم الالتهابي ‎inflammatory pain‏ ¢ وألم ما بعد الجروح ‎post-traumatic pain ٠٠‏ ¢ عسر الحركة المتأخر ‎tardive dyskinesia‏ » اضطرابات النوم ‎sleep disorders ١‏ ¢ اضطرابات_النوم المزمن ‎narcolepsy‏ ¢ اضطراب ‎Lali‏ الانتباه ‎attention deficit YY‏ / النشاط المفرط ‎chyperactivity disorder‏ واضطراب السلوك ‎conduct‏ ‎disorder YY‏ . ‎YVIA‏
SA08290344A 2007-06-07 2008-06-07 مشتقات أوكسادايازول واستخدامها كمقويات لمستقبل جلوتامات أيضية انتحائية 842 SA08290344B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94255307P 2007-06-07 2007-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290344B1 true SA08290344B1 (ar) 2011-10-03

Family

ID=40093925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290344A SA08290344B1 (ar) 2007-06-07 2008-06-07 مشتقات أوكسادايازول واستخدامها كمقويات لمستقبل جلوتامات أيضية انتحائية 842

Country Status (33)

Country Link
US (2) US8377940B2 (ar)
EP (2) EP2167502B3 (ar)
JP (2) JP5416696B2 (ar)
KR (2) KR20150116907A (ar)
CN (2) CN101679403B (ar)
AR (1) AR066882A1 (ar)
AU (1) AU2008260717B2 (ar)
BR (1) BRPI0812889A2 (ar)
CA (1) CA2690856C (ar)
CL (1) CL2008001667A1 (ar)
CO (1) CO6251287A2 (ar)
CY (2) CY1113422T1 (ar)
DK (2) DK2444399T3 (ar)
EC (1) ECSP109856A (ar)
ES (2) ES2393425T7 (ar)
HR (2) HRP20120909T4 (ar)
IL (1) IL202158A (ar)
ME (1) ME01488B (ar)
MX (1) MX2009013078A (ar)
MY (1) MY158066A (ar)
NZ (1) NZ582445A (ar)
PE (1) PE20090328A1 (ar)
PL (2) PL2444399T3 (ar)
PT (2) PT2167502E (ar)
RS (2) RS53845B1 (ar)
RU (2) RU2470931C2 (ar)
SA (1) SA08290344B1 (ar)
SI (2) SI2444399T1 (ar)
TW (1) TWI417100B (ar)
UA (1) UA99129C2 (ar)
UY (1) UY31124A1 (ar)
WO (1) WO2008150233A1 (ar)
ZA (1) ZA200908285B (ar)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7868008B2 (en) * 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7807706B2 (en) * 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
TW200804281A (en) * 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI475995B (zh) 2007-09-14 2015-03-11 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
ATE516272T1 (de) 2007-09-14 2011-07-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituierte 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin- 2-one
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
AU2008323287B2 (en) * 2007-11-14 2011-07-14 Addex Pharma S.A. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
SA109300358B1 (ar) * 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
EP2307389B1 (en) 2008-06-20 2013-01-23 AstraZeneca AB Dibenzothiazepine derivative and use thereof
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RU2012134329A (ru) * 2010-01-07 2014-02-20 Астразенека Аб Способ получения позитивного аллостерического модулятора метаботропных глутаматных рецепторов-874
JP2013525427A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 代謝調節型グルタミン酸受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの多形
WO2012062751A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CN102180872B (zh) * 2011-04-01 2014-04-02 华中科技大学 [1,3,4]噁二唑类衍生物及其应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EP3424535A1 (en) 2014-01-21 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
JP6671456B2 (ja) 2015-07-17 2020-03-25 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017014170A1 (ja) * 2015-07-17 2017-01-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10406146B2 (en) 2015-08-25 2019-09-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2020102216A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Substituted heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
WO2020102198A1 (en) 2018-11-13 2020-05-22 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as pi3k inhibitors
US11161838B2 (en) 2018-11-13 2021-11-02 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives as PI3K inhibitors
MX2022000693A (es) * 2019-07-18 2022-05-26 Abaxys Therapeutics Formulacion solida de un derivado de 1,2,4-oxadiazol.
GB2621323A (en) * 2022-08-03 2024-02-14 Sirgartan Holdings Ltd Treatments for obsessive compulsive disorder

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2008803A (en) * 1932-04-18 1935-07-23 Stephan Engineering Corp Fuel atomizing and igniting means
US3993617A (en) * 1975-10-30 1976-11-23 Morton-Norwich Products, Inc. Antifungal 2-substituted phthalimidines
US5175157A (en) * 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
WO1992017448A1 (fr) 1991-04-01 1992-10-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive de 3-methylenisoindolin-1-one
TW219935B (ar) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
EP0602814A1 (en) 1992-12-18 1994-06-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystal forms of optically active isoindolines and their use
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AU1618697A (en) * 1996-02-06 1997-08-28 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
US6417362B1 (en) 1997-05-30 2002-07-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
CN1158264C (zh) 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
EP1260512B1 (en) * 2000-02-29 2007-07-04 Mitsubishi Pharma Corporation Novel cyclic amide derivatives
MXPA03000923A (es) 2000-07-31 2003-06-09 Smithkline Beecham Plc Compuestos de carboxamida y su uso como antagonistas de un receptor 11cby humano.
JP3795458B2 (ja) * 2001-04-19 2006-07-12 エーザイ株式会社 ２−イミノピロリジン誘導体
BR0211810A (pt) 2001-08-09 2004-08-24 Ono Pharmaceutical Co Derivados ácido carboxìlico e agente farmacêutico compreendendo os mesmos como ingrediente ativo
AU2003226927A1 (en) 2002-04-09 2003-10-27 7Tm Pharma A/S Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
FR2840302B1 (fr) 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB0223232D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
DK1566378T3 (da) * 2002-11-26 2012-11-12 Maruishi Pharma Isoindolinderivat
AU2004226450A1 (en) 2003-03-26 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Benzamide modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0308025D0 (en) 2003-04-07 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Compounds
US7129260B2 (en) * 2003-06-02 2006-10-31 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
US20070135485A1 (en) 2003-10-22 2007-06-14 Gillig James R Novel mch receptor antagonists
EP1713775A4 (en) 2004-01-30 2009-08-12 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
KR20070026380A (ko) * 2004-02-18 2007-03-08 아스트라제네카 아베 융합된 헤테로시클릭 화합물 및 대사성 글루타메이트수용체 길항제로서 이들의 용도
BRPI0508140B1 (pt) 2004-03-05 2015-03-17 Nissan Chemical Ind Ltd Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1); da fórmula (2) substituído por 3,5-bis (aril substituído); da fórmula (4) substituída por alquinibenzeno ou um sal do mesmo; "pesticida, agroquímico, inseticida, parasiticida contendo como ingrediente ativo um ou mais composto benzamida substituída por isoxazolina e sal do mesmo"
WO2005085214A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd ジアリール置換複素５員環誘導体
SE0400970D0 (sv) 2004-04-14 2004-04-14 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
TW200613272A (en) * 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP1807073A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP2008536802A (ja) 2005-02-24 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のベンズアゾール増強剤
MX2007014444A (es) 2005-05-18 2008-04-21 Addex Pharmaceuticals Sa Derivados de oxadiazol sustituido como moduladores aloestericos positivos de los receptores de glutamato metabotropicos.
GB0510142D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
TW200728277A (en) 2005-06-29 2007-08-01 Palau Pharma Sa Bicyclic derivatives as P38 inhibitors
EP1912939A1 (en) * 2005-08-12 2008-04-23 AstraZeneca AB Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US7807706B2 (en) * 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US7868008B2 (en) * 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
KR101121292B1 (ko) * 2005-09-27 2012-04-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘
TW200804281A (en) * 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
TW200911255A (en) * 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20120909T4 (hr) 2013-11-08
BRPI0812889A2 (pt) 2017-05-23
SI2167502T1 (sl) 2012-12-31
CY1116150T1 (el) 2017-02-08
RU2012141706A (ru) 2014-03-27
TWI417100B (zh) 2013-12-01
PL2167502T3 (pl) 2013-01-31
HK1166978A1 (en) 2012-11-16
JP2010529118A (ja) 2010-08-26
EP2167502A1 (en) 2010-03-31
JP5416696B2 (ja) 2014-02-12
US20080306077A1 (en) 2008-12-11
RS52526B2 (sr) 2018-06-29
DK2167502T3 (da) 2012-12-03
HK1142318A1 (en) 2010-12-03
ECSP109856A (es) 2010-02-26
EP2444399B1 (en) 2014-11-26
CL2008001667A1 (es) 2009-03-06
ME01488B (me) 2014-04-20
PT2167502E (pt) 2012-11-26
AU2008260717B2 (en) 2012-01-19
JP5815644B2 (ja) 2015-11-17
PL2444399T3 (pl) 2015-04-30
UA99129C2 (ru) 2012-07-25
DK2444399T3 (en) 2015-03-02
HRP20150210T1 (en) 2015-06-05
AR066882A1 (es) 2009-09-16
AU2008260717A1 (en) 2008-12-11
US8377940B2 (en) 2013-02-19
MY158066A (en) 2016-08-30
RU2470931C2 (ru) 2012-12-27
US20100267740A1 (en) 2010-10-21
EP2167502B1 (en) 2012-09-19
CA2690856C (en) 2015-12-15
ES2531443T3 (es) 2015-03-16
EP2167502B3 (en) 2013-07-10
CN102977086B (zh) 2015-04-01
RS53845B1 (sr) 2015-08-31
ES2393425T3 (es) 2012-12-21
CO6251287A2 (es) 2011-02-21
IL202158A (en) 2015-11-30
PL2167502T6 (pl) 2013-12-31
IL202158A0 (en) 2010-06-16
ZA200908285B (en) 2010-08-25
WO2008150233A1 (en) 2008-12-11
CN101679403A (zh) 2010-03-24
KR20100017640A (ko) 2010-02-16
MX2009013078A (es) 2010-01-15
RS52526B (sr) 2013-04-30
PT2444399E (pt) 2015-03-04
HRP20120909T1 (en) 2012-12-31
RU2009147708A (ru) 2011-07-20
SI2444399T1 (sl) 2015-03-31
CA2690856A1 (en) 2008-12-11
PE20090328A1 (es) 2009-04-24
NZ582445A (en) 2012-03-30
EP2167502A4 (en) 2011-04-06
CN102977086A (zh) 2013-03-20
UY31124A1 (es) 2009-01-30
JP2014055164A (ja) 2014-03-27
EP2444399A1 (en) 2012-04-25
ES2393425T7 (es) 2013-11-22
KR20150116907A (ko) 2015-10-16
US8377939B2 (en) 2013-02-19
CY1113422T1 (el) 2016-06-22
TW200911254A (en) 2009-03-16
CN101679403B (zh) 2013-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290344B1 (ar) مشتقات أوكسادايازول واستخدامها كمقويات لمستقبل جلوتامات أيضية انتحائية 842
US7799792B2 (en) Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators 841
JP5815765B2 (ja) イソオキサゾール誘導体及び代謝型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用
JP2018526399A (ja) ヒトキチナーゼ阻害剤として有用な置換アミノトリアゾール
AU2006239418A1 (en) Novel oxadiazole derivatives and their medical use
WO2008130853A1 (en) Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
EP2061775A2 (en) Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
HK1183480A (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 842
HK1142318B (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 842
HK1166978B (en) Oxadiazole derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor -842 potentiators