SA03240275B1

SA03240275B1 - أقراص تتحلل في الفم وعملية لتحضيرها

Info

Publication number: SA03240275B1
Application number: SA03240275A
Authority: SA
Inventors: خافير سيجادو فيران
Original assignee: فيتا سنتيفيكا اس ال
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-09-02
Publication date: 2008-11-19
Also published as: DK1534237T3; MY139585A; AU2003232415B2; NO20045577L; IL165523A0; AU2003232415A1; CA2487834A1; AR040183A1; PE20040069A1; ES2199061A1; EP1534237B1; ATE422154T1; SI1534237T1; RU2004135377A; KR20050062467A; PL207009B1; ZA200409894B; MXPA04012464A; WO2003103629A1; ES2320753T3

Abstract

الملخص: تشتمل الأقراص على :59.5% على الأقل mannitol مجفف بالرش؛ ومادة فعالة أقل من أو تساوى 10%، حيث تكون 90% بالوزن على الأقل من المادة الفعالة لها حجم جسيم أقل من 100 ميكرومتر؛ وسليولوز دقيق التبلرmicrocrystalline cellulose من 10-18%، ذو حجم جسيم متوسط يبلغ 50 ميكرومتر وحيث تكون 99% بالوزن على الأقل من سليولوز دقيق التبلر microcrystalline cellulose لها حجم جسيم أقل من 250 ميكرومتر؛ و sodium croscarmellose من 1-4%؛ وعامل تزليق lubricant agent من 0.5-2%؛ حث يتم، إذا لم يحدد خلاف ذلك، التعبير عن النسب المئويةبالوزن من الوزن الكلى للقرص. وتشتمل عملية أيضا على : نخل وخلط المكونات عدا بالنسبة لعامل التزليق lubricant agent ؛ وخلط جميع المكونات؛ والكبس المباشر للخليط النهائى. وتعطى أقراص الاختراع أزمنة تحلل أقل علاوة علىترسب جيد على اللسان بعد التحلل، وتتغلب على مشكلة المقاومة الميكانيكية الغير كافية من أجل عمليات التعبئة والنقل.

Description

‎Y -_‏ — ‎yal |‏ تتحلل فى الفم وعملية لتحضيرها ‎Orally disintegrating tablets and process for obtaining them‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بأقراص تتحلل فى الفم ‎orally disintegrating tablets‏ ¢ وبمعنى آخرء أقراص للإعطاء عن طريق الفم والتى تتحلل بسرعة فى جوف الفم؛ وبالتحديد فى أقل من ‎Vo‏ ‎٠‏ ثانية؛ ويتعلق الاختراع كذلك بعملية للحصول عليها. : إن تطور الصيغ الصلبة التى تتحلل بسرعة فى الفم دون حاجة إلى الماء قد أثار الكثير من الاهتمام بسبب المميزات التى تنطوى عليها بالنسبة للمرضى الذين يعانون من صعوبة فى البلع؛ مثل الأشخاص ‎LS‏ السن؛ والأطفال الرضع؛ والمرضى الذين يعانون من مشكلات عقلية؛ والمرضى الغير متعاونين؛ بالإضافة إلى عامة الناس بوجه عام؛ حيث أن تلك الصيغ تمكن من

‎٠١‏ إعطاء العقار دون حاجة إلى الماء. وفى دستور الصيدلة الأوروبى؛ الطبعة الرابعة؛ الملحق ‎=f‏ المنتشورة فى أكتوبر عام 300 تم تعريف الأقراص التى تتحلل فى الفم بأنها أقراص غير مغلفة لوضعها فى الفم والتى تتحلل بسرعة قبل أن يتم بلعها. وقد حددت أيضاً ‎Lia}‏ يبلغ ؟ دقائق كزمن يجب أن تتحلل الأقراص خلاله فى اختبار التحلل للأقراص والكبسولات .

‎١‏ ولقد تم تطوير تقنيات مختلفة؛ ‎cay‏ على بدائل العمليات التقليدية المستخدمة للحصول على الأقراص؛ والتى تمكن من الحصول على الصيغ التى تتحلل بسرعة فى جوف الفم؛ والتى تكون سائغة ( لذيذة المذاق ). والصيغ المعروفة جيداً بدرجة كبيرة تشمل تلك التى تمكن من الحصول

—_— A —

على خلائط من نواتج تذب فمى وذلك بكبس جسيمات من خيوط بشكل قص وطبقات رقيقة أو

رقائق أساسها ‎saccharide‏ . ومع ذلك. فإن التركيبات التى يتم الحصول عليها باستخدام التقنيات

المذكورة لها عيوب لمدى أكبر أو أقل؛ مثل أن تكون قابلة للكسر بدرجة عالية؛ أو حساسة للغاية

للرطوبة الجوية؛ أو صعبة الحصول عليها تكنولوجياً وخاصة عندما تكون مكلفة فى إنتاجها على ‎٠‏ المستوى الصناعى.

ولتبسيط التقنيات السابق ذكرها وبالأخص لتخفيض تكاليف الإنتاج والتغلب على العيوب السابق

ذكرهاء تم جعل عمليات إنتاج الأقراص القياسية أفضل ما يمكن.

والعمليات الأكثر استخداما بصورة متكررة للحصول على أقراص تشمل :

(أ) الحصول على أقراص بالكبس المباشر لخلائط والتى تحتوى على سواغ واحد على الأقل ‎٠‏ غير عضوى والذى لا يكون قابلا للذوبان فى الماء؛ على سبيل المثالء ‎calcium phosphate‏ ¢

وواحد أو أكثر من المفتثات ‎disintegrants‏ « على سبيل ‎crospovidone «Jal‏ واختيارياًء

سواغات ‎ALE excipients‏ للذوبان فى الماء. وقد تم تسجيل التقنية المذكوة بإسم ©

ببواسطة ‎Eurand‏ وهى موصوفة فى طلب براءة الاختراع الدولى رقم 1915489756. ومع

هذاء فإن التركيبات المستخدمة تحتوى على نسبة عالية من السواغات ‎excipients‏ الغير ‎ALE‏ ‎١‏ للذوبان والتى تخلف كمية كبيرة من البقايا فى الفم وتخاطر بفقد مذاقها اللذيذ.

(ب) الحصول على الأقراص عن طريق الكبس المباشر لخلائط والتى تحتوى على مادة ‎lle‏

واحدة على الأقل بالكبس الغير مباشرء على سبيل المثالء ‎sorbitol y « mannitol 5 ¢ dextrose‏ «

‎lactose s‏ ؛ ومادة مزلقة. وقد تم تسجيل هذه التقنية بإسم © ‎Durasolv‏ بواسطة ‎«Cima‏ وهى

‏ْ موصوفة فى براءة الاختراع الأمريكية رقم 2074441 . ‎YYYA‏

_ ع _ (ج) الحصول على أقراص عديدة الدقائق مصنوعة من خلائط من مواد فعالة وسواغات ‎excipients‏ دقيقة الكبسلة والتى تحتوى على عامل ‎dal‏ أو ‎dc‏ عوامل ‎(Aide‏ وواحد أو عدة عوامل ماصة للرطوبة ومادة مخففة قابلة للذوبان بالكبس المباشر . وقد تم تسجيل ‎iy)‏ ‏المذكورة باسم © ‎Flasbtab‏ بواسطة ‎Prographarm‏ ؛ وهى موصوفة فى براءة الاختراع م الأوروبية رقم 5487087 . (د) الحصول على أقراص تتحلل فى الفم والتى تتحلل فى جوف الفم فى أقل من ‎٠١‏ ثانية؛ والتى تحتوى على ‎mannitol‏ مجفف بالرش؛ و ‎crospovidone‏ ¢ وسواغات ‎excipients‏ أخرىء بالكبس المباشر . والتقنية المذكورة موصوفة فى طلب براءة الاختراع الدولى رقم لاه رلا ‎٠. [e‏ بواسطة مؤسسة ‎.Yuhan‏ ‎٠‏ وعلى أية حال ؛ فجميع العمليات المذكورة أعلاه للحصول على أقراص تتضمنء لمدى كبير أو صغيرء العيوب التالية : - محتوى عال من السواغات ‎excipients‏ المواد الفعالة دقيقة الكبسلة والغير ‎ALE‏ ‏للذوبان والتى تعطى الصيغة ملمساً رملياً بعد أن تكون قد تحللت فى جوف ‎ail‏ وبالتالى تسبب مشاكل فى ‎3d‏ المذاق . ‎Vo‏ - أزمنة تحلل طويلة بدرجة زائدة بالمقارنة مع نواتج التذوب الفمى أو الرقائق؛ والتى؛ بوجه ‎le‏ تذوب فى أقل من ١٠ثوان.‏ - مقاومة ميكانيكية غير كافية لمقاومة عمليات التعبئة والنقل التقليدية. ف

_ م —_— وصف عام ‎AAS‏ اع : الجانب الأول من الاختراع الحالى هو توفير أقراص تعطى عن طريق الفم والتى تتحلل بسرعة فى جوف الفم؛ وعلى ‎day‏ الخصوصء فى أقل من ‎"٠‏ ثانية؛ والتى يمكن ملاحظتها بصعوبة على اللسان بعد تحللها.

‎٠‏ والجانب الثاني من الاختراع الحالى هو توفير عملية للحصول على الأقراص المذكورة التقى تتحلل فى الفم وذلك عن طريق الكبس المباشر؛ حيث يتم فهم الكبس المباشر على أنه عملية ‎X‏ تصنيع والتى 3 ستصمن عمليات نخل وخلط وكبس فقط .

‏لقد أظهر الاختراع الحالى؛ بما يثير للدهشة؛ أنه باستخدام مادة مخففة ذات معدل إنحلال عالى وقابلية إنضغاط عالية؛ وتحديد نسبة وحجم جسيم المواد الغير قابلة للذوبان ¢ يمكن عندئذ ‎٠‏ الحصول على خلائط بقابلية إنضغاط أفضل ما يمكن. وهذه الخلائط تمكن من الحصول على أقراص تتحلل فى الفم ‎Als orally disintegrating tablets‏ تتحلل فى الفم فى أقل من ‎Ye‏ ثانية؛ ويفضل فى أقل من ‎Al ٠١‏ بمجرد أن تصبح فى تلامس مع اللعاب فى جوف الفم؛ والتى يتم ملاحظتها بصعوبة على اللسان . وهناك ميزة أخرى وهى أن الأقراص الموصوفة فى الاختراع يكون لها مقاومة ميكانيكية كافية لمقاومة عمليات الإنتاج والتوزيع ؛ بخلاف الصيغ الأخرى سريعة التحلل مثل نواتج تذوب £ £ £ 3 أقراص من خيوط ورقائق بشكل قص اساسها ‎saccharide‏ . وأقراص الاختراع لها قابلية ‎Cad‏ ‎J‏ من 7005 ويفضل أقل من 7007 وقيم قابلية التفتت هذه تمكن من التعبئة فى أى نوع من العبوات باستخدام آلات تقليدية؛ ولا تتطلب إتخاذ ‎(of‏ عناية خاصة عند تخزين المخزون الوسيط من الأقراص أو فى أنظمة التغذية المستخدمة فى عملية التعبئة.

- + 0

ونتيجة لذلك؛ فإن الجانب الأول من الاختراع الحالى يتعلق بقرص يعطى عن طريق الفم كما سيتم تعريفه فى عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى رقم ‎١١‏ المرفقة. ومن حيث المبداًء لا توجد هناك قيود على المواد الفعالة فى هذا الاختراع؛ وبرغم هذا فإن المواد الفعالة المبينة فى المرضى الذين يعانون من صعوبات فى البلع؛ مثل المرضى من الأطفال الرضع أو كبار السن و/أو المرضى الغير متعاونين؛ وعلى سبيل المثال؛ المرضى الذين لديهم مشكلات عقلية؛ تكون مواد مرشحة مفضلة. والمواد ذات الاهتمام الخاص هى تلك المواد الفعالة ذات الجرعة والتى يفضل أن تكون أقل من ‎pale ٠‏ فى القرص. والمركبات المفضلة يتم اختيارها من؛ لكن لا تقتصر على الآتى : عقاقير مضاد ‎anti-ulcer drugs Al‏ منها : ‎famotidine‏ ؛ ومضادات القئ ‎antiemetics‏ منها : ‎granisetrons ¢« ondansetron‏ و ‎dolasetron‏ و ‎domperidone‏ ء و ‎metoclopramide‏ ؛ وعقاقير ضد فرط التوتر ) مهبطة للضغط العالى ( ‎antihypertensive drugs‏ هي :

enalapril, losartan, candesartan, valsartan, lisinopril, ramipril, doxazosin, terazosin ¢ cetirizine ‏و‎ ¢ loratadine : ‏منها‎ antihistaminic drugs ‏وعقاقير مضادة للهستامين‎ ‏و‎ + olanzapine ‏و‎ ¢ risperidone : Lg antipsychotic drugs ‏وعقاقير مضادة لتلذهال‎ ‏و‎ + fluoxetine ‏وى‎ > paroxetine : ‏منها‎ antidepressants ‏ومضادات الاكتئاب‎ ¢ quetiapine analgesics and anti-inflammatory ‏والمضادة لااظتهاب‎ LL ‏والعقاقير‎ ¢ mirtazapine ‏والعقاقير المضادة لفرط الكوليستيرول فى الدم‎ ¢piroxicam : ‏منها‎ 5 ‏؛ وعقاقير‎ simvastatin, lovastatin, pravastatin : ‏منها‎ antihypercholesterolemic drugs zolmitriptan, naratriptan, : ‏منهاً‎ antimigraine drugs ( ‏مضادة للشقيقة ) الصداع التصفى‎ ‏وعقاقير‎ ¢ lamotrigine : ‏منها‎ anti-epileptic drugs ‏؛ وعقاقير مضادة للصرع‎ rizatriptan

لا

مضادة لداء باركنسون ‎selegiline, apomorphine : Lis anti-Parkinson drugs‏ ؛ وعقاقير

مزيلة للقلق ‎anxiolytic drugs‏ منها : ‎diazepam, lorazepam, zolpidem‏ ؛ وعقاقير مضادة للربو

‎anti-asthma drugs‏ منها : ‎zafirlukast, montelukast‏ ؛ وعوامل لعغسر وظيفة الانتصاب

‎erection dysfunction agents‏ منها: ‎sildenafil‏ ؛ فى كل من صورتها القاعدية الحرة وفى

‏أملاحهاء أو ‎hydrates‏ » أو ذوباتها ‎solvates‏ ء أو ‎isomers‏ المقبولة صيدلانياً .

‏والأقراص التى تتحلل فى الفم الموصوفة فى الاختراع الحالى تتحلل فى أقل من ٠؟‏ ثانية؛

‏ويفضل فى أقل من ‎Yo‏ ثانية؛ بمجرد أن تصبح فى تلادمس مع اللعاب فى جوف الفم .و لتحديد

‏زمن التحلل؛ تم تحديد طريقة قياسية معملية بديلة إلى جانب إختبار التحلل داخل الجسم الحى.

‏ولقد اتضح أن القيم التى تم الحصول عليها فى كلا الاختبارين يمكن إعادة إنتاجها وأنها تكون م مرتبطة؛ حيث تكون النتائج داخل الجسم الحى منخفضة دائما عن تلك التى يتم الحصول عليها

‏فى المعمل ( أنظر القسم التجريبى؛ المثال رقم ‎.)١‏

‏والاختبارات المستخدمة موصوفة فيما بعد فى قسم " وصف القرص " المذكور فى القسم

‏التجريبى من هذا الاختراع.

‎mannil 5‏ المجقّف بالرش؛ وهو سواغ متوافر تجارياً؛ مثل الماينتول المجففف بالرش ‎Mannogen™ EZ ٠‏ المصنع بواسطة ‎«SPI Pharma‏ و ‎Pearlitol © SD‏ المصنع بواسطة

‏8000608 له خواص طبيعية وكيميائية والتى تجعله نموذجياً لتكوين المادة المخففة المناسبة لهذا

‏الاختراع. والآتى هو ذو أهمية خاصة :

‏- إنه يذوب بسهولة فى الماء ( لتر فى 0.0 جزء عند ‎(AY‏

‎A —_‏ _ - إنه يذوب بسرعة فى الماء ) ‎sane‏ 0 ثوان تقريباً فى ‎Galo de‏ الماء عند ٠م).‏ وهذا المعدل للتحلل أسرع بكثير من ذلك الخاص بال ‎mannitol‏ ذو الكبس المباشر؛ وذلك الخاص بال ‎mannitol‏ المسحوق وسواغات ‎saccharide excipients‏ الأخرى المتعلقة به. ويصنع ‎mannitol‏ المجفف بالرش بصفة أساسية من الصورة المتبلرة 0؛ بخلاف الأنواع ‎٠‏ | لأخرى من ‎mannitol‏ « والتى تصنع من الصورة ‎٠ B‏ وكلتا الصسورتين يمكن أن يتم تمييزهما بسهولة باستخدام طيف الأشعة تحث الحمراء. ِ إن له ميوعة مثلى لعمليات الكبس المباشر ( قابلية التدفق : 7 ثوان والقدرة على الترسيب : من ‎(Je A=‏ - إنه قابل للكبس لدرجة عالية ( معامل تماسك ‎.)٠٠٠١-٠٠٠٠١: Cohesion Index‏ ‎Ad - ٠‏ قدرة تخفيف جيدة نتيجة لحجم وشكل الجسيم؛ والذى يمكن من قبول كميات كبيرة من المواد الفعالة التى لا تنضغط بسهولة. - هذا هو منتج ذو تشوه بالتجزئة عندما يتعرض للضغط؛ ويولد أسطح جديدة للجسيم ويصبح غير حساس لفقد الإنضغاطية نتيجة للتزليق الزائد بمزلقات غير آلفة للماء ‎hydrophobic lubricants‏ . ‎ - 16‏ إنه ثابت كيميائياً جداً؛ وغير ماص للرطوبة؛ولا يكوّن تفاعلات ‎Maillard‏ مع مجموعات الأمينو مثل سواغات ‎saccharide excipients‏ المرتبطة به. - إن له خواص المؤثر العضوى المثلى نتيجة لحرارة التحلل السلبية (الإحساس بالانتعاش)؛ وقدرته على التحلية التى تبلغ ‎75٠‏ تقريباً من تلك الخاصة بال ‎sucrose‏ ؛ ومذاقه اللذيذ الممتاز نتيجة لحجم جسيمه الصغير.

و ولقد ثبت أن مركبات الاختراع الحالى يجب أن تحتوى على نسبة 709.0 على الأقل من ‎mannitol‏ المجقف بالرش. وفيما يختص بقدرة ‎mannitol‏ المجفف بالرش على الإذابة؛ بوجه عام؛ فقد ثبت أنه لضمان إنضغاطية وميوعة الخليط الذى سيتم ضغطه؛ يجب ألا يزيد محتوى المادة الفعالة عن ‎7٠١‏ ‎٠‏ بالوزن من الوزن الكلى للقرص. ‎chad‏ لضمان لذة المذاق للمنتج الجاهز وإنتظامية الخليط يجب أن تكون المادة الفعالة مسحوقاً ناعماً؛ حيث يكون لنسبة 790 على الأقل بالوزن من المادة الفعالة حجم جسيم أقل من ‎٠٠١‏ ميكرومتر. ولتقليل زمن التحلل للحد ‎SY)‏ وزيادة المقاومة الميكانيكية للأقراص للحد الأقصى بهذا الاختراع؛ تم تصميم نظام معزز ‎(Jail‏ مصنوع من الآتى : ‎Vs‏ - سليولوز دقيق ‎Avicel® PH 101 (he ( lll‏ أو 5014 © ‎Emcocel‏ ذو حجم جسيم متوسط يبلغ ‎٠‏ *ميكرومتر تقريباً؛ حيث تكون نسبة 744 على الأقل بالوزن من السليولوز دقيق التبلّر ‎microcrystalline cellulose‏ أقل من ‎YOu‏ ميكرومتر. وتكون نسبة السليولوز دقيق التبلّر ‎microcrystalline cellulose‏ من ‎٠١‏ إلى 214 بالوزن من الوزن الكلى للقرص؛ ويفضل من ‎١١‏ إلى 7215. والكمية المذكورة تمكن من تحسين الانضغاطية بدرجة كبيرة؛ وتخفيض قابلية التفتت وتحقيق إنخفاضاً جوهرياً فى زمن التحلل. ويكون للكميات العالية تأثيراً سلبياً على لذة المذاق للصيغة والكيمات الصغيرة تضعف القدرة على تعزيز التحلل. - يتواجد ‎Sodium croscarmellose‏ ) مثل© ‎(Ac-Di-Sol‏ بنسبة من ‎١‏ إلى ‎Lt‏ من الوزن الكلى للقرص؛ ويفضل من 7 إلى 77. ويكون للكميات العالية تأثيراً سلبياً على 7 لذة المذاق للصيغة ولا يعطى أى ميزات هامة ‎Ls‏ يختص بمعدل التحلل.

.و١‏ - - واختيارياً؛ يمكن إضافة عامل ماص للرطوبة ‎humidity adsorbing agent‏ « مفشل ‎silica‏ المترسبة (مثل © ‎(Syloid‏ بنسبة من ‎٠0٠١‏ إلى 70.58 بالوزن من الوزن الكلى للقرص؛ والذى يمكن أن يضاد عدم الألفة للماء لمواد فعالة معينة ويحسْن ميوعة الخليط. ° ومن ‎dia gall‏ أن نظام تعزيز التحلل المذكور يجب أن يكون بنسبة من ‎SVE‏ ‏20 من الوزن الكلى للخليط. وقد تحتوى أقراص هذا الاختراع ‎clad‏ لتحسين قبول المريض؛ على نظام تحلية / إكساب النكهة مصنوع من : - مادة تحلية صناعية أو توليفة منها والتى يجب أن تكون مهيأة وفقاً لخواص التأثير ‎oe‏ العضوى للمادة الفعالة. ويمكن استخدام الآتى؛ لكن القائمة لا تستبعد أى إختيارات أخرى منها: ‎aspartame, sodium cyclamate, sodium saccharine, ammonium‏ ‎glycyrrhizinate, neohesperidine dihydrochalcone‏ . ويكون محتوى ‎Jalal)‏ المكسب للنكهة من ‎ie‏ إلى 77 بالوزن من الوزن الكلى للقرص. - عامل مكسب للنكهة ‎flavouring agent‏ ؛ ويفضل مسحوق مكسب للنكهة دقيق ‎Al Sh‏ ‎Vo‏ على مادة مدعمة والتى تكون قابلة للذوبان والتى تتحلل فى الماء. ويكون محتوى مكسب النكهة من ‎٠١.8‏ إلى 77 بالوزن من الوزن الكلى للقرص. ‎oy lal‏ يمكن إضافة راتنجات أو ‎Jol polymers‏ أيونى والتى تكوّن مركبات معقدة مع المواد الفعالة؛ والتى تمكن من إخفاء المذاقات الكريهة. ويمكن استخدام الآتى؛ لكن لا

‎١١ -‏ - القائمة لاتستبعد أى خيارات أخرى : ‎polividone, .beta.-ciclodextrin, potassium polacrilin .‏ وقد تم بشكل خاص الحصول على نتائج جيدة ‎Led‏ يختص بإخفاء المذاق الكريه للمواد الفعالة وذلك باستخدام النظام المصنوع من ‎ammonium glycyrrhizinate « aspartame‏ « ومكسبات ‎٠‏ النكهة المعالجة بالمنثول ‎.7-٠١0٠( L-menthols « mentholated flavouring‏ 7 بالوزن )؛ والتى نتيجة تأثيرها المنعش يكون لها تأثير تآزرى مع الماينتول المجفف بالرش وقدرة جيدة على إخفاء المذاق نتيجة تأثيرها المتبقى. لذلك؛ فان تركيبة الاختراع مع هذا النظام ‎Cabal‏ ‏إكساب النكهة يكون مفيداً فى أنه يجُتّب استخدام العمليات المكلفة مثل الكسبلة الدقيقة أو التغطية للمواد الفعالة لإخفاء مذاقها المر. ‎opal >‏ ولتسهيل عميلة الكبس؛ يجب إضافة عامل تزليق ‎lubricant agent‏ « إذا كان ذلك ضرورياً؛ عامل مضاد للالتصاق بنسبة ملائمة. وبرغم أن المزلق المفضل هو ‎magnesium stearate‏ ء يمكن استخدام مزلقات أخرى لها عدم ألفة للماء بدرجة أقل وذلك لمواجهة عدم الألفة للماء فى حالات معينة من مواد فعالة محددة مقثل ‎sodium fumarate‏ ؛ ‎sodium lauryl sulphate 5 « polyethylene glycol 6000 s‏ » وتوليفة من ‎magnesium stearate‏ مع ‎sucrose esters (Y:9) sodium lauryl sulphate‏ وسوف تكون نسبة المزلق من 0« إلى 77 بالوزن من الوزن الكلى للقرص. وسوف تكون نسبة العامل المضاد للالتصساق؛ مثشل ‎talcum‏ ¢ ثانى أكسيد السيليكون الغروي ‎colloidal silicon dioxide‏ ¢ من ‎٠.‏ على 77 بالوزن من الوزن الكلى للقرص. وهناك ميزة أخرى هى أن لذة المذاق تتحسن أيضاً إذا كانت نسبة المواد الغير قابلة للذوبان أقل ‎ve‏ من 770 .وتشتمل المواد الغير ‎ALG‏ للذوبان فى تركيبة الاختراع على : سليولوز دقيق ‎la‏ ‎YYYA‏ humidity ‏ء وعامل ماص للرطوبة‎ Sodium croscarmellose 5 » microcrystalline cellulose anti- ‏وعوامل مضادة للالتصاق‎ ¢ lubricant agents ‏مزلقة‎ Jal sc 5 « adsorbing agent . insoluble active ingredients ‏ومواد فعالة غير قابلة للذوبان‎ ¢ adherent agents ‏ويوضح الاختراع الحالى أنه يمكن الحصول على تأثير كبير على معدل تحلل القرص بتعديل‎ ‏كان القرص رقيقاً وكانت مساميته كبيرة» كلما كان‎ LSE ‏أبعاد وشكل القرص. وبوجه عام؛‎ 0 ‏فإن أى شكل والذى يزيد للحد الأقصى من‎ ٠ ‏تبلل القالب كله عن طريق الفعل الشعرى. أيضاً‎ ‏والحصول على قيم تحلل‎ dal ‏سطح التلامس مع اللعاب سوف ينتج انخفاضاً كبيراً فى زمن‎ ‏ثانية. والشكل المفضل لهذا الاختراع هو القرص المائل المستدير‎ Ye ‏تصل حتى أقل من‎ . ‏برغم أن ذلك ليس حصرياً‎ ¢ aa) A ‏المستوى بسمك 2 9 إلى‎ yo ‏وبذلك؛ فسوف تتحول خلائط المكونات السابق ذكرها إلى أقراص تتحلل بالفم وفقاً لعملية‎ ‏على‎ VY ‏الحصول عليها والموصوفة فيما يلى والمعرفة فى عناصر الحماية الملحقة من رقم‎

NE

: ‏ووفقاً للاختراع؛ فإن الأقراص لها‎

TY ‏قابلية تفتت أقل من 05 7؛ ويفضل أقل من‎ - vo

AB ‏؟‎ ٠ ‏ويفضل أقل من‎ Al ٠ ‏-_زمن تحلل فى جوف الفم أقل من‎ ‏جم /مل.‎ ٠١١ ‏إلى‎ ٠١١ ‏من‎ apparent density ‏كثافة ظاهرية‎ -

YYYA

‎Y —‏ \ — ويتم حساب الكثافة الظاهرية للأقراص عن طريق قسمة الكتلة ‎(m)‏ على الحجم (مثلاً ‎Varn‏ ؛ إذا كان القرص مستوياً ومستديراً مثل الشكل المفضل المققرح فى هذا الاختراع» حيث 1 هى نصف القطر و 1 هى ‎lds‏ القرص ). ولقد إتضح أن الكثافات الظاهرية للأقراص التى يتم الحصول عليها بتركيبات الاختراع الحالى ترتبط بمقاومة تكسير م٠‏ الأقراص وبزمن تحللها فى الفم. ولقد اتضح أيضاً أن الأقراص ذات الكثافات الظاهرية من ‎٠١٠١‏ ‏إلى ‎٠١“‏ جم /مل تمكن من ضمان مواصفات قابلية التفتت والتحلل.وهو الهدف من الاختراع الحالى. وقد تلاحظ أيضاً أنه لضمان إنجاز مواصفات زمن التحلل فى فجوة الفم؛ يجب أن ‎Jats‏ ‏الأقراص فى أقل من٠‏ ؟ ثانية فى اختبار التحلل فى المعمل والموصوف فى قسم خصائص ‎٠‏ القرص بالقسم التجريبى من الاختراع الحالى. وكما سبق ذكره من قبل ؛ فإن الاختراع الحالى يتعلق أيضاً بعملية للحصول على الأقراص المذكورة التى تتحل فى الفم تشتمل على الكبس المباشر. ويتم الحصول على الأقراص الموصوفة فى هذا ‎١‏ لاخترا جح عن طريق كبس مزيج مسحوق إلى الصورة الصلبةء والتى تمكن أبعادها وشكلها من التقليل للحد الأدنى كذلك من زمن التحلل. ‎vo‏ وعلى نحو خاص؛ تشتمل عملية الحصول على الأقراص التى تتحلل فى الفم كما سبق تعريفها من قبل على الخطوات التالية : ‎Jas )١(‏ وخلط المكونات عدا بالنسبة ‎Jalal‏ التزليق ‎lubricant agent‏ ¢ )¥( نخل عامل التزليق ‎¢lubricant agent‏ )¥( خلط جميع المكونات ‎components‏ ؛و

)€( الكبس المباشر ‎Direct compression‏ للخليط النهائى.

وفى بعض الحالات؛ قد تلزم عمليات خلط متعاقبة لضمان إنتظامية محتوى الخليط أو لضمان

وظيفية سواغات ‎excipients‏ معينة (مثل خلائط من المادة الفعالة مع ‎polymers‏ لإخفاء المذاق ).

ونتيجة للانضغاطية العالية لتركيبات الاختراع الحالى؛ يمكن الحصول على الأقراص بمقاونة © ميكانيكية مناسبة؛ بتطبيق ضغوط منخفضة أثناء عملية الكبس؛ ويفضل من؟ إلى ‎٠١‏ كيلو

نيوتن.

والخلائط التى تعتبر مناسبة للكبس هى تلك التى يكون لها قابلية تدفق أقل من أو تساوى ‎٠١‏

ثوان 3 والتى تتحدد و /أو القدرة على التصلّب

. ‏"ملء والتى تتحدد‎ ٠ ‏أقل من أو تساوى‎ (V1o-Vse0)

‎(pag 3‏ المفضل؛ أن الخليط يجب أن يكون له أيضاً معامل تماسك ‎Cohesion Index‏ مفضل0) أعلى من + ‎Vo‏ ويكون !© هو ميل الخط المستقيم الذى يضبط قيم الصلابة ‎(Newtons)‏ وفقاً لمقاومة الكبس ‎(decaNewtons)‏ مضروباً فى ‎She‏ ‏شرح مختصر للرسومات : الشكل رقم \ ‎Ta st‏ بصورة تخطيطية اختبار التحلل فى المعمل. وفى الشكل رقم ‎١‏ المذكور ¢

‎yo‏ يتم وضع ‎١ all‏ فى طبق بترى ‎Y "Petri’‏ على ورقة ترشيح مع ‎٠١-4‏ مل من وسط التحلل ‎JY‏

‎YYYA

- Vo ‏التفصيلى‎ Cia oll ‏القسم التجريبى : ض‎ ‏يتم توضيح نماذج خاصة بواسطة الأمثلة التالية دونما تحديد لمجال الاختراع.‎ : ‏عملية عامة‎ ‏وزن جميع مكونات الصيغة.‎ - ° ‏مم.‎ ٠.9 ‏النخل؛ عدا المزلق؛ خلال منخل مقاس‎ - ‏لمدة 0 دقائق‎ Turbula 123 ‏الخلط فى خلاط‎ - ‏مم.‎ ٠.77 ‏المزلق خلال منخل مقاس‎ Jas - . ‏لمدة دقيقتين‎ Turbula 123 LMA ‏الخلط فى‎ - ‏الكبس فى ماكينة مزودة بأدوات كبس مناسبة؛ وفقاً لمواصفات الوزن؛ والسمّك؛‎ - 6 ‏والصلابة المحددة.‎ : ‏وصف القرص‎ :) ‏الصلابة (نيوتن‎ ‏وهذه تتحدد فى مقياس التحمل "60 عععن«ن50016" والقيمة المتوسطة ومدى التحديدات مذكورين‎ ‏بالتفصيل.‎ ١

الوزن (ملجم): وهذا يتحدد بواسطة ميزان الوزن التحليلى بعينة من ‎٠١‏ أقراص . والقيمة المتوسطة ومدى التحديدات مذكورين بالتفصيل. ‎lara‏ (مم): ° وهذا يتحدد بمسطرة ذات فكين ) قدمة ( باستخد ام عينة من ‎٠١‏ أقر اص . والقيمة المتوسطة ومدى التحديدات مذكورين بالتفصيل. قابلية التفتت (الهشاشة ‎friability‏ )(7): وهذه تتحدد فى جهاز اختبار الهشاشة ‎Pharmatest’ friability‏ " ل م ‎١‏

مقاومة الشد ( نيوتن /مم ):

‎٠‏ وهذه يتم حسابها ‎ols‏ على القيم المتوسطة للصلابة والممك وفقاً للمعادلة 1-25/».01؛ حيث 7" هى مقاومة ‎w I‏ ‘ و ا هى قطر القرص و و" هى ‎il‏ 5 : اختبار التحلل فى المعمل ) ‎aul‏ ): على طبق ‎Petri‏ زجاجى مقاس ‎cpa ٠١٠٠١‏ يتم وضع ورقة ترشيح قطرها ‎pete‏ ( المرجبع ‎«(WH 1442090:‏ والصب على الطبق المذكور حجما قدره ‎٠١-4‏ مل من ‎By‏ التحلل عند

‎٠‏ درجة حرارة الغرفة (محلول مائى بنسبة ‎7٠١‏ ( وزن / وزن) من الكوبالت 17 7- هيدرات كلوريد ( ‎٠‏ وثثم إمالة الطبق حتى تتشرب الورقة بالكامل بحيث لا توجد فقاعات هواء تحتها. وبعد التحضير مباشرة؛ يتم وضع قرص على الطبق وبدء تشغيل مقياس الخصائص اللونية. وتتم ملاحظة كيف يرتفع الماء بالفعل الشعرى ويتم أخذ النقطة النهائية للتحلل وذلك ‎Lexie‏ يتبلل

‎YYYA

_ ١ ‏و‎ _

القرص تماماً. وقد تم اختبار ستة أقراص على كل طبق (أنظر الشكل رقم ‎:١‏ اختبار التحلل فى

المعمل ( :

اختبار التحلل داخل الجسم الحى ( ثانية ):

يتم وضع القرص الذى يتحلل فى الفم على اللسانء وبدء تشغيل مقيساس الخصائص ‎All‏ ‎٠‏ ويعتبر التحلل الكلى قد تم الوصول إليه وذلك عندما يكون القرص قد تفتت تماماً فى الفم؛ وذلك

برغم أنه قد تظل بقايا يتم بلعها. وتتم ملاحظة وتدوين الزمن بالثوان. ويتم إجراء الاختبار بحد

أقصى ثلاثة أقراص.

مثال رقم ‎:١‏

تم الحصول على كمية مرضية من الأقراص التى تتحلل فى الفم وذلك باستخدام العملية العامة ‎٠‏ الموصوفة فى بادئ الأمر والتركيبة المعطاة فى الجدول رقم ‎.١‏ ويعطى الجدول رقم ‎١‏ ملخصاً

للنتاءج الذى تم الحصول عليها فى وصف الأقراص. ويجمع الجدولين رقم 7 وقم “ النتائج التى

تم الحصول عليها فى اختبارات التحلل فى المعمل وداخل الجسم الحى بواسطة محللين مختلفين.

م8١‏ - جدول رقم ‎:١‏ أقراص الاعطاء المُرضى التى تتحلل في الفم: ٠ ‏مجفف بالرش‎ mannitol سليلولوز دقيق التبلر ‎microcrystalline cellulose‏ كرض §.0 sodium croscarmellose

Y Aspartame

Y Mint flavouring ‏مكسب نكهة النعناع‎ v magnesium stearate الشكل مستدير ‎PA‏ مم ؛ ل متوسط الوزن (ملجم) ‎١11‏ ‎I |‏

YYYA

و١‏ - ‎(Jean‏ رقم ؟: _زمن التحلل في المعمل (بالثوان):

ااا اع اا

7 "4 dawg

ثانية رلا قر دقيقة ‎VY‏ ل الحد الأقصي ‎v. vy‏ ولا توجد هناك فروقاً جوهرية من الناحية الاستاتيكية بين الأفراد عند اكتشاف النقطة النهائية فى اختبار التحلل فى المعمل )04 ‎.(p=0.98‏ ‎YYYA‏

‎XY. -‏ - جدول رقم *:_زمن التحلل داخل الجسم الحى (بالثوان): أقراص الاعطاء ‎asl‏ التى تتحلل في الفم للمثال رقم ‎:١‏ ‎we‏ ‏المتوسط 8لا ‎١١‏ ‏ثانية 6 4 دقيقة لا ‎q‏ ‏الحد الأقصى ‎٠ ١‏ ولا توجد هناك فروقاً جوهرية من الناحية الاستاتيكية بين الأفراد عند اكتشاف النقطة النهائية فى اختبار التحلل داخل الجسم الحى ‎(P=0.4817)‏ ومع ذلك؛ توجد هناك فروقاً بين اختبار التحلل " داخل الجسم الحى " و " فى المعمل" (50. ‎(P<0‏ وبوجه ‎ale‏ فإن القيم التى يتم الحصول عليها فى الاختبار فى المعمل تكون ‎ef‏ من تلك التى يتم الحصول عليها داخل الجسم الحى. الأمثلة من رقم ‎١‏ إلى رقم ‎tN‏ ‏تم تحضير خمسة مركبات أقراص التعاطى الْمُرضى التى تتحلل فى الفم وذلك لتحديد المحتوى الأمثل لنظام التحلل والمادة المخففة المقترحة؛ وذلك باستخدام العملية العامة الموصوفة فى بداية ف

‎Y \ —‏ — الأمر وبالتركيبات كما هو مفصلة فى الجدول رقم 6 + والنتائج التى تم الحصول عليها فى وصف الأقراص معطاة فى الجدول رقم ‎٠#‏ ‏الجدول رقم ؛: أقراص الاعطاء ‎dal‏ التى تتحلل فى الفم : الكمية (جم) ‎ee}‏ 8 ‎ee‏ 7 سليولوز دقيق ‎vo | ve ‘NY Lal‏ ‎microcrystalline cellulose‏ الجدول رقم ‎ie‏ وصف الأقراص الموجودة فى الأمثلة من رقم ؟ إلى ‎aby‏

‏لوامل ‎id‏ ‎i‏ الوزن (ملج) لصلابة ( نيوتن ) 2( مقاومةالشد ‎(diz)‏ ‎rn za‏ )( من 33 المعمل ( ثانية ) زمن التحلل داخل الجسم الحى | ‎YA ١١ VY ٠١‏ 7

‏( ثانية )

‏لذة المذاق بقايا ‎٠ Lk‏ بقايا بقايا | صحيحة

_ Y Y _ النتائج التى تم الحصول عليها من هذه السلسلة من التجارب تؤيد الطبيعة النموذجية لنظام تعزيز التحلل المقترح فى الاختراع الحالى. مثال رقم 7: تم تحضير خليط من أقراص ‎ondansetron‏ التى تتحلل فى ‎a dll‏ باستخدام العملية العامة ‎o‏ الموصوفة فى بادئ الأمر وبالتركيبة المعطاة فى الجدول رقم 6. ولتحديد تأثير شكل وأبعاد القرص على زمن التحلل؛ تم كبس المركب بثلاثة أشكال مختلفة. والنتائج ‎All‏ تم الحصول عليها معطاة فى الجدول رقم 7. الجدول رقم 1 : أقراص تتحلل فى الفم ‎orally disintegrating tablets‏ من ‎A‏ ملجم من ‎ondansetron‏ : تركيبة لعدد ‎٠٠‏ اجم لكمية (جم) سليولوز دقيق التبلر ‎Microcrystalline cellulose‏

Sodium croscarmellose مكسب نكهة النعناع ‎Mint flavouring‏

YYYA

— اسلا الجدول رقم ‎١‏ : وصف الأقراص الموجودة فى المثال رقم 7: الشكل مستدير مستدير 9 مستدير ‎A‏ مم مم = مستوى؛ مائل مستوى؛ مائل مستوى»؛ مائل متوسط الوزن ‎١1 You.¢ yor.)‏ (ملجم) لامح ‎)١١7‏ | (/تحيام) | (ن حم السُمك(مم) ‎YAY Y.Vo‏ ب ‎(Y.A=Y.VY)‏ (7-7.11.) (7.4-7.71) مقاومة الشد ‎LY LY a)‏ (نيوتن / مم" ) ض ا ض ْ 0 زمن التحلل فى ا 77.4 ل المعمل (ثائية ) ‎(Y1-14) (FA-YY)‏ (9*-1؛)

Y¢ Yo Ye. Jala ‏زمن التحلل‎ الجسم الحى (ثائية ) ‎(YV-YY) (V1-1¢) (Yo—1A)‏ يتضح أن الأقراص المستوية تتحلل أسرع بدرجة كبيرة من الأقراص المحدبة وأن السمك يؤثر أيضاً على زمن التحلل . مثال , ‎tA ad‏ م ثم تحضير خليط من أقراص ‎granisetron‏ التى تتحلل فى الفم ؛ باستخدام العملية العامة الموصوفة فى بادئ الأمر وبالتركيبة والنتائج المعطاة فى الجدول رقم ‎A‏

VP

‏ملجم من‎ ١ (a orally disintegrating tablets alll ‏أقراص تتحلل فى‎ : A ‏الجدول رقم‎ : granisetron ‏ا‎ ese

YYYA

_ Y ‏م‎ —

مثال رقم 14 تم تحضير خليط من أقراص ‎risperidone‏ التى تتحلل فى الفم؛ وذلك باستخدام العملية العامة الموصوفة فى بادئ الأمر و بالتركيبة والنتائج المعطاة فى الجدول رقم ‎٠4‏ والنتائج الى تم الحصول عليها فى وصف الأقراص معطاة أيضاً فى الجدول رقم ‎٠4‏

‎o‏ الجدول رقم : أقراص تتحلل فى الفم ‎orally disintegrating tablets‏ من ‎١‏ ملجم من ‎risperidone‏ ‎pe‏ ‎shu‏ )5 دقيق التبلر ‎Microcrystalline cellulose‏ ——_— ‎EE TE‏ ‎re vo J‏ ‎perp‏ ‎es‏ ون إل لصح )5( ‎ola‏ ‎PERE‏ ‎fisbity 3212‏ )1( اكاة ‎pi‏ ‏من التعل في الممل )8( زمن 8 ‎ods‏ )5(

‎YYYA

‎Y 4 _‏ _ مثال رقم ‎:٠‏ ‏تم تحضير خليط من أقراص ‎fluoxetine‏ التى تتحلل فى الفم؛ وذلك باستخدام العملية العامة الموصوفة فى بادئ الأمر وبالتركيبة والنتائج المعطاة فى الجدول رقم ‎.٠١‏ والنتائج الى تم الحصول عليها فى وصف الأقراص معطاة أيضا فى الجدول رقم ‎.٠١‏ ‎٠‏ الجدول رقم ‎:٠‏ أقراص تتحلل فى الفم ‎orally disintegrating tablets‏ من ١"ملجم‏ من ‎fluoxetine‏ ْ التركيبة لعدد ‎aa) ٠٠‏ ص ‎Fluoxetine hydrochloride‏ سليولوز دقيق التبلر ‎Microcrystalline cellulose‏ ‎Sodium croscarmellose‏ بكب كية £1 ‎i ing‏ ‎pp‏ ‏الل ا ‎Ee Le‏ ‎er‏ ‏الصلابة ( نيوتن) ‎(YY-Y4) ve‏ ‎Ep‏ ‏قوم لش )5( بشائة ‎oy‏ (0) كا ‎(i)‏ ‏من التعل في لمعمل )55( زمن التحلل داخل الجسم الحى ( ثانية ) (ححا) ‎YYYA‏

مثال رقم ‎:١١‏ ‏تم تحصير خليط من أقراص ‎paroxetine‏ التى تتحلل فى الفم ؛ وذلك باستخدام العملية العامة الموصوفة فى بادئ الأمر وبالتركيبة والنتائج المعطاة فى الجدول رقم ١١و‏ النتائج التى تم الحصول عليها فى وصف الأقراص معطاة ‎La‏ فى جدول رقم ‎١٠١‏ ‏° الجدول رقم ‎ty‏ أقراص تتحلل بالفم من ‎pada ٠١‏ من ‎:paroxetine‏ ‏التركيبة لعدد ١٠٠جم‏ ‎Se‏ ‎Paroxetine hydrochloride‏ سليولوز دقيق التبلر ‎Microcrystalline cellulose‏ 0 ااا مكب كية اع ‎i tv‏ ‎to‏ ‏سكي 7 ميا ‎Fri‏ ‏وسط لوزن إنلجم) الصلابة ( نيوتن) ¥ (31-76) ‎a‏ ‏قومة 3 ‎(efi‏ ‏مدع ‎min‏ ‏اق ‎i pi‏ زمن التحلل فى المعمل ( ثائية ) 4 ‎(£+-¥Y)‏ ‏زمن التحلل ‎data‏ الجسم الحي ( ثائية ) ‎(YEA) YY‏ ‎YYYA‏

‎YA —_‏ -_ ‎ae‏ أن الاختراع قد تم وصفه بالإشارة إلى النماذج المحددة ‎Del‏ فإن جميع التعديلات والتغييرات التى يمكن إجراؤها بواسطة الشخص الخبير فى مجال العلم؛ كإجراء روتينى؛ يجب وضعها فى الاعتبار فى إطار مجال حماية الاختراع.

Claims

ول - ‎alice‏ الحماية

‎-١ ١‏ قرص ‎Tablet‏ يتم اعطاؤه عن طريق الفم ‎oral‏ والذى يتحلل بسرعة فى جوف "الم فى أقل من © ثائية؛ ويشتمل على :

‎)١( 3‏ مانيتول ‎Mannitol‏ مجفف بالرش بنسبة 7899.5 على الأقل؛

‏¢ (7) مادة فعالة بنسبة أقل من أو تساوى ‎7٠0‏ فى صورة مسحوق ناعم وبه ° تكون نسبة 790 على الأقل بالوزن من المادة الفعالة لها حجم أقل من 1 ٠ميكرومتر؛‏

‏7 (7) سليولوز دقيق ‎Microcrystalline cellulose lal‏ بنسبة من ١٠إلى ‎١8‏ ‎A‏ ذو حجم جسيم متوسط يبلغ 0 ميكرو متر تقريبا حيث تكون نسبة 794 على ‎q‏ الاقل بالوزن من السليولوز دقيق التبلر ‎Microcrystalline cellulose‏ لها حجم ‎Ys‏ جسيم أقل من ‎YOu‏ ميكرومتر؛

‎١ ‏بنسبة من‎ Sodium croscarmellose ‏كروس كارميلوز الصوديوم‎ (£) ١ silt ‏إلى‎ VY ‏إلى 77 بالوزن؛‎ v.60 ‏من‎ day lubricant agent ‏م )©( عامل تزليق‎

‏4 > حيث يتم؛ إذا لم يحدد خلاف ‎(lh‏ التعبير عن النسب المئوية بالوزن من الوزن ‎Ve‏ الكلى للقرص.

‎؛١ ‏وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ oral alll ‏يتم اعطاؤه عن طريق‎ Tablet ‏7؟- قرص‎ ١ .7 ٠.8 ‏أقل من‎ friability ‏يتميز بأن له هشاشة‎ Y

‎١‏ *- قرص يتم اعطاؤه عن طريق الفم ‎oral‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ء‏ يتميز بأن له هشاشة ‎friability‏ أقل من ‎JX‏

‏ا

ا ‎١‏ ؛- قرص يتم اعطاؤه عن طريق الفم ‎oral‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 يتميز بأن له ‎Y‏ كثافة ظاهرية ‎apparent density‏ من٠١٠‏ إلى ‎٠١١‏ جم /مل. ‎١‏ ©— قرص ‎Tablet‏ يتم اعطاؤه عن طريق الفم ‎oral‏ وفقا لعنصر الحماية ‎Vad)‏ يتميز ‎Y‏ بأن به عامل مكسب للنكهة ‎flavouring agent‏ بنسبة من ‎vio‏ إلى ‎ZY‏ بالوزن ‎pa‏ الوزن الكلى للقرص. ‎١‏ 7- قرص ‎Tablet‏ يتم اعطاؤه عن طريق الفم ‎oral‏ وفقا لعنصر الحماية رقم*؛ يتميز 7 بأن به مادة تحلية صناعية بنسبة من*.٠‏ إلى 77 بالوزن من الوزن الكلى ‎y‏ للقرص. ‎—V ١‏ قرص ‎Tablet‏ يتم اعطاؤه عن طريق الفم ‎oral‏ وفقا لعنصر الحماية رقم٠؛‏ يتميز ‎Y‏ بأن به عامل ماص للرطوبة ‎dui humidity adsorbing agent‏ من ).+ إلى ¥ 8 بالوزن من الوزن الكلى للقرص. ‎=A ١‏ قرصض ‎a Tablet‏ اعطاؤه عن طريق القم وفقا ‎oral‏ لعنصر الحماية رقم \ يتميز ‎Y‏ بأن به عامل ‎alias‏ للالتصاق ‎anti-adherent‏ بنسبة من © إلى 77 بالوزن ¥ من الوزن الكلى للقرص. ‎a Tablet ua -9 ١‏ اعطاؤه عن طريق الفم ‎oral‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ «يتميز ‎Y‏ بأن نسبة العناصر الغير ‎ALE‏ للذبان تكون أقل ‎IY ve‏ بالوزن من الوزن الكلى ‎v‏ للقرص.

YYYA

‎vv \ _‏ — ‎-٠١ ١‏ قرص ‎Tablet‏ يتم اعطاؤه عن طريق الفم وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎Y‏ السابقة؛ يتميز بأن له شكل مستدير مستوى, مائل بسُمك من 8١٠إلى‏ 7.7 مم. ‎-١ ١‏ قرص ‎Tablet‏ يتم اعطاؤه عن طريق ‎oral adll‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم١٠‏ ‎Y‏ يتميز ‎aly‏ يتحلل بسرعة فى جوف الفم فى أقل من ‎Ye‏ ثانية. ‎Glee -١١ ١‏ للحصول على قرص يتم اعطاؤه عن طريق الفم كما تم تعريفه فى أي ‎Y‏ من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١١‏ تتميز بأنها تشتمل على الخطوات التالية : ‎Jas (1) 1‏ وخلط المكونات عدا بالنسبة لعامل التزليق ‎lubricant agent‏ ¢ ‎(Y) ¢‏ نخل عامل التزليق؛ 2 )7( خلط جميع المكونات ؛و 1 (؛)_الكبس المباشر للخليط النهائى. ‎١“ ١‏ - عملية للحصول على قرص ‎ly‏ لعنصر الحماية رقم ‎VY‏ تتميز بأن الخليط ‎Y‏ : النهائى المذكور يكون له قدرة على التدفق أقل من أو تساوى ‎٠١‏ ثوان. ‎idee -١4 ١‏ للحصول على قرص ‎Gig‏ لعنصر الحماية رقم ‎OY‏ تتميز بأن الخليط ‎Y‏ النهائى المذكور يكون له قدرة على الترسب أقل من أو تساوي ‎٠١‏ مل.

‎YAYA