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ES2238001B1 - Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos. - Google Patents

Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos.

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ES2238001B1
ES2238001B1 ES200400115A ES200400115A ES2238001B1 ES 2238001 B1 ES2238001 B1 ES 2238001B1 ES 200400115 A ES200400115 A ES 200400115A ES 200400115 A ES200400115 A ES 200400115A ES 2238001 B1 ES2238001 B1 ES 2238001B1
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Spain
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ondansetron
powder
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ray diffractogram
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Lluis Sola Carandell
Francesc Xavier Alcobe Olle
Maria Cristina Puigjaner Vallet
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Inke SA
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Vita Cientifica SA
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Priority to PE2005000081A priority patent/PE20050766A1/es
Priority to EP05702302A priority patent/EP1709033A1/en
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Abstract

Nuevas formas polimórficas de ondansetrón, procedimiento para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como antieméticos. La presente invención se refiere a nuevos polimorfos de la (+ -) 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H- imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona, conocida bajo la DCI de ondansetrón a los procedimientos para la obtención de dichos polimorfos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento y profilaxis de náuseas y vómitos. La invención proporciona nuevas formas polimórficas estables de ondansetrón y procedimientos para su fabricación a escala industrial.

Description

Nuevas formas polimórficas de ondansetrón, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como antieméticos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos polimorfos de la (\pm) 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona, conocida bajo la DCI de ondansetrón.
La presente invención también se refiere a procedimientos para la obtención de dichos polimorfos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento y profilaxis de náuseas y vómitos.
Antecedentes de la invención
El compuesto (\pm) 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona se conoce bajo la DCI de ondansetrón y tiene la siguiente estructura:
1
El ondansetrón es un antagonista selectivo del receptor 5-HT_{3}, que se comercializa como antiemético.
La patente GB 2153821 describe el ondansetrón, sus sales y solvatos. En particular, la obtención del ondansetrón base se describe en varios ejemplos. Así, en el ejemplo 4, se describe la obtención del ondansetrón base por metilación con sulfato de dimetilo en dimetilformamida; el producto obtenido funde con descomposición a 223ºC - 224ºC. En el ejemplo 7, se obtiene ondansetrón base por tratamiento de clorhidrato de 3-[dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona con 2-metilimidazol en agua, para rendir ondansetrón con un punto de fusión de 221ºC - 221,5ºC que tras recristalización en metanol da un punto de fusión de 231º-232ºC. En el ejemplo 8, se describe la obtención de ondansetrón base por tratamiento de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-metilen-4H-carbazol-4-ona con 2-metilimidazol en agua seguido de recristalización en metanol, para rendir ondansetrón con un punto de fusión de 232º-234ºC con descomposición. En el ejemplo 18, se describe la obtención de ondansetrón base por reacción de la 3-(clorometil)-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona con 2-metilimidazol en DMF (dimetilformamida), que tras purificación por cromatografía de columna rinde ondansetrón con un punto de fusión de 228º-229ºC. En el ejemplo 19 se describe la obtención de ondansetrón base por oxidación del maleato de 2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-carbazol con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en THF (tetrahidrofurano) que tras purificación por cromatografía de columna rinde ondansetrón con un punto de fusión de 227ºC-228, 5ºC. En el ejemplo 20 se describe la obtención de ondansetrón base por oxidación del 2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-carbazol-4-ol con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona en THF que tras purificación por cromatografía de columna rinde ondansetrón con un punto de fusión de 227,5-229ºC.
En las patentes GB 2220352, EP 385517 y EP 276559 también se describe la obtención de ondansetrón de acuerdo con el ejemplo 7 de la patente citada anteriormente, dando un punto de fusión que coincide con el mencionado en dicho ejemplo.
También se han descrito otros procedimientos de obtención de ondansetrón, que rinden ondansetrón con los siguientes puntos de fusión: en la patente EP 221629, tras unificación por cromatografia de columna, descompone a 215-216ºC; en la patente ES 219929, tras purificación por cromatografía de columna, funde a 216-218ºC y, tras recristalización en metanol, a 227,5-228,5ºC; y, por último, en la patente ES 2043535, tras recristalización en metanol, funde a 227-228,5ºC.
Es decir, todas las referencias mencionadas arriba describen ondansetrón con puntos de fusión muy variables que van desde 215ºC a 234ºC. Tras purificación por cromatocrafia de columna siguen siendo variables, de 215 a 229ºC, y tras recristalización en metanol se elevan y se centran en unes 230ºC (227-234ºC).
En la solicitud de patente internacional WC 03093260 se describen dos Formas cristalinas de ondansetrón base, una con un punto de fusión similar al descrito en las referencias anteriores y otro con un punto de fusión superior, denominadas, respectivamente, Forma A Forma B. La Forma B tiene un punto de fusión de 244\pm2ºC un difractograma de rayos X en polvo que se caracteriza por los siguientes picos: 11,0; 11,2; 14,9; 15,5; 15,9; 16,5; 20,6; 21,4; 23,1; 23,5; 24,2; 24,7; 24,8; 25,8; 26,9; 28,1º 2\theta. Se describe su obtención por disolución de ondansetrón base en etanol o metanol a temperatura de reflujo y posterior enfriamiento. La Forma A se caracteriza por un difractograma de rayes X en polvo que presenta los siguientes picos: 11,0; 11,2; 14,8; 15,4; 16,4; 20,6; 21,4; 23,2; 24,1; 24,7; 25,4; 25,9; 26,7; 27,8º 2\theta describe la obtención de la Forma A por recristalización de ondansetrón en N,N-dimetilformamida por recristalización en 1-butanol.
Los ejemplos descritos describen la obtención de formas polimórficas de ondansetrón únicamente a escala de pocos gramos o máximo de 1,1 kg. Es más, a pesar de lo reducido de las cantidades de producto obtenidas, el volumen necesario de disolvente utilizado es muy elevado (para obtener la máxima cantidad descrita, 1,1 kg, se requieren 60 L de disolvente) lo que dificulta su obtención a gran escala.
Es recomendable disponer de nuevas formas polimórficas estables de ondansetrón y procedimientos para su fabricación que permitan su obtención a escala industrial.
Descripción de la invención
Es objeto de la presente invención proporcionar tres formas polimórficas distintas de la (\pm) 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona, conocida bajo la DCI de ondansetrón.
Así, un primer aspecto de la invención se refiere a una nueva forma polimórfica de ondansetrón denominada, de ahora en adelante, Forma C que se caracteriza por presentar un difractograma de Rayos X en polvo, usando la radiación K\alpha_{1} del Cu, de acuerdo con la Figura 1.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a una nueva forma polimórfica de ondansetrón denominada, de ahora en adelante, Forma D que se caracteriza por presentar un difractograma de Rayos X en polvo, usando la radiación K\alpha_{1} del Cu, de acuerdo con la Figura 2.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a una nueva forma polimórfica de ondansetrón denominada, ahora en adelante, Forma E que se caracteriza por presentar un difractograma de Rayos X en polvo, usando la radiación K\alpha_{1} del Cu, de acuerdo con la Figura 3.
Son también objeto de la presente invención procedimientos de obtención de las nuevas formas polimórficas de ondansetrón denominadas Forma C, D y E.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contenga cualesquiera de las nuevas formas polimórficas de ondansetrón, denominadas Forma C, D y E.
Todavía otro aspecto de la invención es el uso de las nuevas formas polimórficas de ondansetrón denominadas Forma C, D y E para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y profilaxis de náuseas y vómitos.
Y un aspecto adicional de la invención es un método terapéutico para el tratamiento y profilaxis de náuseas y vómitos postoperatorios así como para el control de náuseas y vómitos inducidos por radioterapia quimioterapia citotóxica.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo de la Forma C. En el eje de ordenadas se representa la intensidad (en cuentas) y en el de abcisas el ángulo 2 Theta.
La figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo de la Forma D.
La figura 3 muestra el difractograma de rayos X en polvo de la Forma E.
La figura 4 muestra el espectro de Raman de baja frecuencia de las Formas C, D y E. En el eje de ordenadas se representa la intensidad Raman (en U.A., unidades arbitrarias) y en el de abcisas la frecuencia.
Descripción detallada de la invención
Las tres formas polimórficas de ondansetrón, objeto de la presente invención, son identificables por su difractograma de Rayos X en polvo.
La Forma C, a la que se refiere el primer aspecto de la invención, se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que presenta dos picos característicos a 14,97 y 20,86º 2\theta y no presenta picos por debajo de 6,5º 2\theta. En menor forma también caracteriza la fase el pico de 25,50º 2\theta. El difractograma de la Forma C presenta, en relación con el de los otros dos polimorfos, también objeto de la presente invención, menor número de picos en el intervalo angular 5 - 30º 2\theta. En la tabla 1 se muestran los picos observados en un difractograma de rayos X en polvo de la Forma C utilizando las condiciones de obtención del difractograma descritas más adelante. Dicha tabla 1, además, incluye los valores de la intensidad relativa de dichos picos, como información adicional.
TABLA 1
2
La Forma C presenta un difractograma de Rayos X en polvo, usando la radiación K\alpha_{1} del Cu, de acuerdo con la Figura 1.
La Forma D, a la que se refiere el segundo aspecto de la invención, se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que presenta picos a 11,29º; 14,58º; 17,16º; 18,89º; 20,28º; 21,22º; 25,06º y 27,49º 2\theta. En la tabla 2 se muestran los picos observados en un difractograma de rayos X en polvo de la Forma D. Dicha tabla 2, además, incluye valores de la intensidad relativa de dichos picos, como información adicional.
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TABLA 2
3
La Forma D presenta un difractograma de Rayos X en polvo, usando la radiación K\alpha_{1} del Cu, de acuerdo con la Figura 2.
La Forma E, a la que se refiere el tercer aspecto de la invención, se caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo que presenta picos a 6,29º; 11,09º; 11,88º; 12,69º; 14,97º (este último pico también está presente en el difractograma de la Forma C) y un doblete (24,96º; 25,17º) 2\theta. En la tabla 3 que sigue se muestran los picos observados en un difractograma de rayos X en polvo de la Forma E. Se indica además en la tabla como información adicional, la intensidad relativa de dichos picos.
TABLA 3 
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4 
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La Forma E presenta un difractograma de Rayos X en polvo, usando la radiación K\alpha_{1} del Cu, de acuerdo con la Figura 3.
Ventajosamente, la Forma E puede obtenerse de forma reproducible a escala industrial, lo que hace que sea la forma cristalina de ondansetrón óptima para su comercialización y, por tanto, la preferida.
Los diagramas de difracción de rayos X en polvo se obtuvieron con radiación K\alpha_{1}, de Cu, mediante un equipo INEL CPS-120 con monocromador primario de Ge y en geometría de transmisión con las muestras en el interior de capilares de vidrio Lindemann de 0,5 mm de diámetro. El error en la determinación de la posición de los picos puede estimarse en \pm0,05º 2\theta.
También se aprecian diferencias entre las tres formas polimórficas C, D y E, en la región de baja frecuencia (entre 15 y 150 cm^{-1}) de los espectros Raman, que se muestran en la Figura 4. Los espectros Raman de las Formas C y D son más parecidos entre sí, mientras que presentan un clara diferencia espectral respecto al de la Forma E. Por ello, la técnica Raman resulta poco adecuada cara distinguir las Formas C y D entre sí, aunque si permite distinguir entre ambas formas y la Forma E.
Los espectros Raman se obtuvieron con un equipo Jobin-Yvon T64000 con un láser de argón y la determinación se realizó con una onda de excitación de 514,5 nm, y una potencia del láser entre 30 y 35 mW.
Las tres formas polimórficas de la presente invención presentan puntos de fusión en un margen de 240-247ºC. Los puntos de fusión se determinaron por DSC, a partir del pico de fusión, usando un crisol de aluminio con tapa perforada a una velocidad de calentamiento de 10ºC/min. Teniendo en cuenta que las temperaturas de fusión de los tres polimorfos de la invención son similares y dado que el ondansetrón base funde con descomposición liberando 2-metilimidazol, la temperatura de fusión no se considera como una característica que permita distinguir entre las tres formas de la invención.
A continuación se describirán con detalle los procedimientos de obtención de los tres polimorfos denominados Forma C, D y E de la invención.
Así, la Forma C puede obtenerse por adición de un disolvente precipitante sobre una disolución saturada de ondansetrón base a temperatura ambiente. En concreto, la Forma C puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende:
a)
preparación de una disolución saturada de ondansetrón base a temperatura ambiente en diclorometa- no;
b)
precipitación de la forma cristalina por adición de un alcano C_{5}-C_{7}; y
c)
recuperación de la forma cristalina.
Preferentemente, dicho alcano C_{5}-C_{7} se selecciona entre n-hexano o n-pentano.
La Forma D puede obtenerse mediante un procedimiento que comprende:
a)
disolución de ondansetrón base en un alcohol C_{1}-C_{4} a reflujo;
b)
adición de t-butil-metil-éter seguida de enfriamiento; y
c)
recuperación de la forma cristalina.
Preferentemente, dicho alcohol C_{1}-C_{4} es metanol.
La presente invención proporciona también un procedimiento para la fabricación de la Forma E. Dicho procedimiento comprende:
a)
disolución del clorhidrato de ondansetrón en una mezcla de un alcohol C_{1}-C_{3} y agua;
b)
precipitación de ondansetrón base mediante basificación de la disolución;
c)
filtración del sólido y lavado con agua;
d)
suspensión del sólido mojado de agua obtenido en la etapa c) con metanol a reflujo con agitación; y
e)
recuperación de la forma cristalina.
Preferentemente, dicho alcohol C_{1}-C_{3} es metanol.
La basificación de la etapa b) puede llevarse a cabo mediante la adición de una solución de hidróxido sódico, hidróxido potásico o amoníaco acuoso. Preferentemente, la basificación de la etapa b) se lleva a cabo por adición de una solución de amoníaco acuoso. Ventajosamente, la basificación con amoníaco acuoso produce como residuo cloruro amónico que es mucho más soluble en agua y en alcoholes que el cloruro sódico o potásico y por tanto es mucho más fácilmente eliminable.
Ventajosamente, dicho procedimiento permite obtener la Forma E de forma perfectamente reproducible a escala industrial. Además, al no requerir la disolución completa del ondansetrón base en un alcohol, disolvente en el que es poco soluble, permite obtener cantidades de producto superiores con volúmenes muy inferiores de disolvente respecto a la técnica anterior.
La Forma E puede obtenerse también a escala de laboratorio mediante un procedimiento que comprende:
a)
disolver ondansetrón base en un alcohol C_{1}-C_{4} a reflujo;
\newpage
b)
adición de acetato de etilo seguida de enfriamiento y concentración por evaporación lenta a temperatura ambiente y
c)
recuperación de la forma cristalina.
Preferentemente, dicho alcohol C_{1}-C_{4} es metanol.
La recuperación de cualesquiera de las formas polimórficas de la presente invención se lleva a cabo por filtrado del sólido y secado, según métodos convencionales.
En la presente invención por "un alcohol C_{1}-C_{4}" se entiende metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, n-butanol.
En la presente invención por "un alcano C_{5}-C_{7}" se entiende n-pentano, n-hexano, n-heptano.
El ondansetrón base y el clorhidrato de ondansetrón utilizados como producto de partida para obtener las Formas polimórficas de la presente invención pueden obtenerse por cualquiera de los procedimientos descritos en la literatura. Preferentemente, se obtienen de acuerdo con el procedimiento general descrito en la patente ES 2043535, cuya aplicación industrial se lleva a cabo con ácido clorhídrico como catalizador ácido, en una mezcla de alcohol isopropílico y agua como disolvente, lo que permite aislar directamente el ondansetrón en forma de clorhidrato. El ondansetrón base puede obtenerse a su vez por basificación de una disolución de dicho clorhidrato.
También es objeto de la presente invención una composición farmacéutica que contenga cualesquiera de las nuevas formas polimórficas de ondansetrón denominadas Forma C, D o E en una cantidad terapéuticamente activa y una cantidad adecuada de al menos un excipiente.
Las composiciones proporcionadas por la presente invención pueden administrarse por cualquier reta apropiada pero, preferentemente, por vía oral o parenteral.
Las composiciones para administración parenteral o tópica pueden presentarse en forma de soluciones inyectables, intravenosas, infusiones, o supositorios o sistemas transdérmicos. Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser sólidas como, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por los medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, o líquidos como, por ejemplo, soluciones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones o suspensiones preparadas por los medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables.
Son formas preferidas de administración oral y parental los comprimidos y las soluciones inyectables e intravenosas, respectivamente.
Una forma farmacéutica especialmente preferida para la administración de las Formas C, D y E de ondansetrón son los comprimidos de desintegración oral también llamados bucodispersables). Por comprimidos bucodispersables se entienden comprimidos no recubiertos para ser colocados en la boca y que presentan la ventaja de que se disgregan rápidamente antes de ser tragados. Se han descrito diferentes tipos de tecnologías para obtener comprimidos de este tipo, que son conocidas para un experto en la materia. Especialmente preferidas son las que se describen en la solicitud de patente internacional WO 03103629.
Dichas formas farmacéuticas pueden contener una dosis de cualquiera de las Formas C, D y E preferentemente entre 2-10 mg.
De acuerdo con la práctica farmacéutica convencional, los excipientes para las formas de comprimidos pueden comprender diluyentes, desintecrantes, agentes humectantes, lubricantes, colorantes, aromas u otros adyuvantes convencionales. Así, excipientes típicos de comprimidos comprenden, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, hipromelosa, estearato magnésico, macrogol, polivinilpirrolidona, manitol.
Las formulaciones inyectables de acuerdo con la invención comprenden, preferentemente, soluciones acuosas. Y como excipientes convencionales típicos de formulaciones inyectables comprenden citrato sódico, ácido cítrico, cloruro sódico, además de agua para inyecciones.
También es objeto de la invención el uso de cualquiera de las Formas C, D y E para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y profilaxis de náuseas y vómitos postoperatorios así como el control de náuseas y vómitos inducidos por radioterapia y quimioterapia citotóxica.
Es también objeto de la presente invención un método terapéutico para el tratamiento y profilaxis de náuseas y vómitos postoperatorios así como el control de nauseas y vómitos inducidos por radioterapia y quimioterapia citotóxica que comprende administrar a paciente que lo requiera una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de las Formas C, D o E, preferentemente entre 2-10 mg.
Parte Experimental
A continuación y a título explicativo aunque limitativo de la invención se exponen los siguientes ejemplos.
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 Preparación de ondansetrón base forma C
Se disuelven 492 mg de ondansetrón base en 35 mL de diclorometano. Se añaden 18 mL de n-hexano, observando la precipitación de cristales. La suspensión resultante se agita durante 10 minutos y se filtra. El sólido blanco obtenido se seca a 40ºC hasta peso constante. Se obtienen 137 mg de ondansetrón base Forma C (28%).
Ejemplo 2 Preparación de ondansetrón base forma C
A una disolución agitada de 4 g de ondansetrón base en 284 mL de diciorometano a 20-22ºC se añaden 146 mL de n-pentano, observando la precipitación de cristales. La suspensión resultante se agita durante 10 minutos y se filtra. El sólido blanco obtenido se seca a 40ºC hasta peso constante. Se obtienen 2 g de ondansetrón base Forma C (50%).
Ejemplo 3 Preparación de ondansetrón base forma D
Se calienta a reflujo una suspensión agitada de 4 g de ondansetrón base en 178 mL de metanol hasta obtener disolución total. Se adicionan lentamente 509 mL de t-butil-metil-éter y se apaga la calefacción, dejando enfriar la mezcla lentamente con agitación hasta 20-22ºC. La suspensión resultante se filtra y el sólido blanco obtenido se seca a 40ºC hasta peso constante Se obtienen 2,4 g de ondansetrón base Forma D (60%).
Ejemplo 4 Preparación de ondansetrón base forma E (Metódica de laboratorio)
Se calienta a reflujo una suspensión agitada de 4 g de ondansetrón base en 200 mL de metanol hasta obtener disolución total. Se adicionan lentamente 480 mL de acetato de etilo y se apaga la calefacción, dejando enfriar la mezcla lentamente con agitación hasta 20-22ºC. Se detiene la agitación y se deja concentrar lentamente con el matraz abierto a lo largo de 20-30 días hasta la aparición de cristales, que se filtran y secan a 40ºC. Se obtiene 1 g de ondansetrón Forma E. (25%).
Ejemplo 5 Preparación de ondansetrón base forma E (Metódica de planta industrial)
Se calienta a 30ºC una suspensión agitada de 16 Kg de ondansetrón clorhidrato en 80 L de metanol y 80 L de agua hasta disolución total. Se adicionan 6 L de amoníaco acuoso del 25% a lo largo de 2 horas, hasta alcanzar pH 9. Precipita ondansetrón base y la suspensión resultante se calienta hasta 35ºC y se agita a esa temperatura durante 1 hora. Se enfría a 22-25ºC y se centrifuga la suspensión. La torta resultante se lava con agua (2 x 40 L) y se suspende de nuevo en 60 L de agua. Se agita la suspensión a 35ºC durante 30 min., se enfría a 22-25ºC y se centrifuga de nuevo, lavando finalmente con agua (2 x 40 L). El sólido mojado de agua se suspende en 180 L de metanol y se lleva la mezcla a reflujo con agitación durante 1 hora. La suspensión fluidifica pero no llega a disolución. Se enfría a 20-22ºC y se agita la suspensión 30 min. Se enfría a 0-5ºC y se agita la suspensión 1 hora a esa temperatura. Se centrifuga la suspensión y se lava la torta con 20 L de metanol frío. El producto se seca a 60ºC a vacío durante 15 horas. Se obtienen 10,8 Kg de ondansetrón base Forma E (84%).

Claims (18)

1. Forma polimórfica C de ondansetrón base, caracterizada por el hecho de que su difractograma de Rayos X en polvo presenta picos característicos a 14,97 y 20,86º 2\theta y no presenta picos por debajo de 6,5º 2\theta.
2. Forma polimórfica D de ondansetrón base, caracterizada por el hecho de que su difractograma de Rayos X en polvo presenta picos característicos a 11,29º; 14,58º; 17,16º; 18,89º; 20,28º; 21,22º; 25,06º y 27,49º 2\theta.
3. Forma polimórfica E de ondansetrón base, caracterizada por el hecho de que su difractograma de Rayos X en polvo presenta picos característicos a 6,29º; 11,09º; 11,88º; 12,69º; 14,97º y un doblete a (24,96º; 25,17º) 2\theta.
4. Forma polimórfica según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que su difractograma de Rayos X en polvo presenta además un pico a 25,50º 2\theta.
5. Forma polimórfica según la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que su difractograma de Rayos X en polvo presenta los siguientes picos:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6. Forma polimórfica según la reivindicación 5, caracterizada por el hecho de que presenta un difractograma de Rayos X en polvo de acuerdo con la figura 1.
7. Forma polimórfica según la reivindicación 2, caracterizada por el hecho de que su difractograma de cayos X en polvo presenta los siguientes picos:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Forma polimórfica según la reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que presenta un difractograma de Rayos X en polvo de acuerdo con la figura 2.
9. Forma polimórfica según la reivindicación 3, caracterizada por el hecho de que su difractograma de Rayos X en polvo presenta los siguientes picos:
9
10. Forma polimórfica según la reivindicación 9, caracterizada por el hecho de que presenta un difractograma de Rayos X en polvo de acuerdo con la figura 3.
11. Procedimiento de obtención de la forma polimórfica según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que comprende:
a)
preparación de una disolución saturada de ondansetrón base a temperatura ambiente en diclorometano;
b)
precipitación de la forma cristalina por adición de un alcano C_{5}-C_{7}; y
c)
recuperación de la forma cristalina.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que dicho alcano C_{5}-C_{7} es n-hexano o n-pentano.
13. Procedimiento de obtención de la forma polimórfica según la reivindicación 2, caracterizado por el hecho de que comprende:
a)
disolución de ondansetrón base en un alcohol C_{1}-C_{4} a reflujo;
b)
adición de t-butil-metil-éter seguida de enfriamiento; y
c)
recuperación de la forma cristalina.
14. Procedimiento de obtención de la forma polimórfica según la reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que comprende:
a)
disolución del clorhidrato de ondansetrón en una mezcla de un alcohol C_{1}-C_{3} y agua;
b)
precipitación de ondansetrón base mediante basificación de la disolución;
c)
filtración del sólido y lavado con agua;
d)
suspensión del sólido mojado de agua obtenido en la etapa c) con metanol a reflujo con agitación; y
e)
recuperación de la forma cristalina.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, caracterizado por el hecho de que dicho alcohol es metanol.
16. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado por el hecho de que la basificación de la etapa b) se lleva a cabo por adición de una solución de amoníaco acuoso.
17. Composición farmacéutica que comprende una forma polimórfica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en una cantidad terapéuticamente activa y una cantidad adecuada de al menos un excipiente.
18. Forma polimórfica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para utilizar en la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento y profilaxis de náuseas y vómitos postoperatorios así como el control de náuseas y vómitos inducidos por radioterapia y quimioterapia citotóxica.
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