TW200528100A - New polymorphic forms of ondansetron, processes for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as antiemetics - Google Patents

Description

200528100 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關已知其INN爲恩丹西酮|(OI1dansetron)之 (±)1，2,3,9-四氣-9-甲基-3-[(2-甲基咪哩-1-基）甲 基]-4H-咔唑-4-酮之新穎多形物。 本發明亦關於製備該多形物之方法，含該多形物之醫 藥組成物以及其於治療及預防噁心與嘔吐之用途。 【先前技術】

已知化合物（±)1，2,3,9-四氫-9-甲基- 3-[(2-甲基-1H-咪 唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮之INN爲恩丹西酮 (ondansetron)且具有下列結構： 恩丹西酮係

吐劑著稱。 GB 2 1 5 382 1專利揭示恩丹西酮、其鹽及溶劑化物。其 中，鹼式恩丹西酮之製備係詳述於數個實施例內。例如， 實施例4，說明鹼式恩丹西酮之製備係於二甲基甲醯胺中 以硫酸二甲酯進行甲基化；得該產物其於223 °C -2 24t下分 解。實施例7中，鹼式恩丹西酮係於水中將3-[(二甲基胺） 甲基]-1，2,3,9-四氫-9-甲基-4H-咔唑-4-酮鹽酸鹽以2·甲基 咪唑處理而得，該恩丹西酮之熔點爲221 °C -22 1.5 °C，接著 於甲醇中進行再結晶作用得到熔點爲23 PC -232 t之恩丹 西酮。實施例8，說明鹼式恩丹西酮之製備係於水中將 200528100 1 2 3 9 -四氯-9-甲基-3-亞甲基- -昨'卩坐-4-顧[以 2 -甲基咏口坐 處ί里ί妾著1 甲醇中進丫了再結晶作用，所得之恩丹西嗣具有 於2 3 2 °C - 2 3 4 °C下分解之熔點。實施例1 8 ’說明驗式恩丹 西_之製備係於DMF (二甲基甲醯胺）中將3-(氯甲 基）-1，2,3,9 -四氫-9 -甲基-4H-味卩坐-4-酮與 2 -甲基咪D坐反 應，接著經由管柱層析純化得到熔點爲228 °C -229 °C之恩丹 西酮。實施例19說明鹼式恩丹西酮之製備係於THF (四氫 呋喃）中將2,3,4,9-四氫-9-甲基- 3-[(2-甲基-1H-咪嗤-1-基） φ 甲基]-1H-咔唑順丁烯二酸鹽與2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯 -醌進行氧化作用，接著經由管柱層析純化得到熔點爲2 2 7 °C -2 2 8.5 °C之恩丹西酮。實施例20說明鹼式恩丹西酮之製 備係於THF中將2,3,4,9·四氫-9-甲基·3-[(2-甲基-1H-咪唑 -1-基）甲基]-1Η-昨卩坐-4·醇與2,3 - 一^氯- 5,6 - —^氛基-1，4 -本醒 進行氧化作用，接著經由管柱層析純化得到熔點爲227.5 °C -229°C之恩丹西酮。 GB 2220352、EP 385517 及 EP 276559 專利亦說明與上 φ 述專利之實施例7相關之恩丹西酮之製備，得到與該實施 例一致之熔點。 亦已有文獻說明其他製備恩丹西酮之方法，該等方法 產生之恩丹西酮具有下列熔點：於EP 22 1 629專利中，接 著經由管柱層析純化，該恩丹西酮於21 5°C -216°C分解；於 EP 2 1 9929專利中，接著經由管柱層析純化，該恩丹西酮於 2 1 6 °C -2 1 8 °C熔解且，接著於甲醇中再結晶，所得之恩丹西 酮於227.5 °C -228.5 °C熔解；以及，最後，於EP 2043 535專 利中’接著於甲醇中再結晶，所得之恩丹西酮於2 2 7 _ 2 2 8.5 200528100 ^ °C熔解。 亦即，上述所有參考文獻所述之恩丹西酮具有非常多 變之熔點其範圍自21 5°C至234 °C。經由管柱層析純化後其 熔點仍多變，自215 t至229 °C，而於甲醇中再結晶後該熔 點提高且集中於約230°C (227 °C -234°C )。 國際專利W Ο 0 3 0 9 3 2 6 0中揭示鹼式恩丹西酮之兩種結 晶形式，其中一種具有與上述參考文獻相似之熔點而另一 種則具有較高之熔點，分別稱爲Α形物及Β形物。Β形物 • 之熔點爲244±2°C且X-光粉末繞射圖譜以下列高峰爲特 -徵·· 11.0; 11.2; 14.9; 15.5; 15.9; 16·5; 20.6; 21.4; 23.1 ; 23·5; 24.2; 24.7; 24.8; 25.8; 26.9; 28.1。20。其製備法 係於回流溫度下將鹼式恩丹西酮溶解於乙醇或甲醇接著冷 卻。Α形物係以X -光粉末繞射圖譜爲特徵其具有下列高 峰：11.0; 11.2; 14.8; 15.4; 16.4; 20.6; 21.4; 23.2; 24.1 ; 24.7 ; 25.4 ; 25.9 ; 26.7 ; 27.8°2 0。A 形物之製備係於 Ν，Ν· 二甲基甲醯胺中使恩丹西酮再結晶以及於1 -丁醇中使恩丹 | 西酮再結晶。 所揭示恩丹西酮之多形物之製備僅爲數公克或最大爲 1 · 1公斤之規模。此外，儘管只得到少量的產物，其所需使 用的溶劑體積非常大（製備上述最大量之恩丹西酮，亦即 1.1公斤，需要60公升之溶劑），因而阻礙其大-規模之製 造。 因此建議取得新穎穩定之恩丹西酮多形物及可於工業 規模下製備該產物之方法。 【發明內容】 200528100 . 本發明之標的係提供已知其IN N爲恩丹西酮之三種不 同（±)1，2,3,9 -四氫-9 -甲基-3-[(2 -甲基-1H -咪唑-1-基）甲 基]-4H-咔唑-4-酮之多形物。 因此，本發明之第一部分係關於一種稱爲恩丹西酮之 新穎之多形物，後文稱爲C形物，其特徵爲使用C u之K« ! 射線呈現之X-光粉末繞射圖譜如第1圖。 本發明之第二部分係關於一種稱爲恩丹西酮之新穎之 多形物，後文稱爲D形物，其特徵爲使用Cu之K u I射線 # 呈現之X-光粉末繞射圖譜如第2圖。 ' 本發明之第三部分係關於一種稱爲恩丹西酮之新穎之 、多形物，後文稱爲E形物，其特徵爲使用Cu之Κ α ,射線呈 現之X-光粉末繞射圖譜如第3圖。 又本發明之一標的係製備該經命名爲恩丹西酮之C、D 及Ε形物新穎多形物之方法。

本發明之另一部分係一種含有任何經命名爲恩丹西酮 之C、D及Ε形物新穎多形物之醫藥組成物。 φ 本發明之另一部分係將該經命名爲恩丹西酮之C、D 及Ε形物新穎多形物用於製造用以治療及預防噁心與喔吐 之藥物之用途。 又本發明之另一部分係治療及預防手術後之噁心與嘔 吐之治療方法以及控制由放射線療法及細胞毒性化療引起 之噁心與嘔吐之治療方法。 〔發明之詳細說明〕 本發明標的之該三種恩丹西酮多形物，可由其X -光粉 末繞射圖譜予以識別。 200528100 Ί 秦 , 與本發明第一部分相關之c形物，其特徵爲其χ_光粉 末繞射圖譜於1 4 · 9 7及2 0 · 8 6 ° 2 0處呈現兩個特有的高峰以 及於6.5°2 0以下未呈現高峰。較次要方面，該相亦以25.50。2 0 處之局峰爲特徵。與本發明之另外兩個標的多形物的繞射 圖譜相較下，C形物之繞射圖譜於5-3 0°2 (9之角度間呈現 出較少數目之高峰。表1顯示於C形物之X-光粉末繞射圖 譜中所觀察到之高峰，其係採用下述用以提供該繞射圖譜 之條件。該表1進一步包含該高峰之相對強度數値作爲附 • 加資料。

表 1 2 Θ 〇 1/1〇 7.1 8 96 10.96 100 13.13 34 14.97 36 16.08 39 16.42 34 19.73 19 20.86 41 21.82 20 24.08 70 24.70 47 25.50 52 26.73 30 27.59 20 28.97 22 200528100 使用C u之Κ α !射線，C形物呈現之X -光粉末繞射圖譜 參照第1圖。 與本發明第二部分相關之D形物，其特徵爲其X-光粉 末繞射圖譜於 11.29°; 14.58°; 17.16°; 18.89°; 20.28°; 21.22°; 25.06°及27.49°2(9處呈現高峰。表2顯示於〇形物之乂-光 粉末繞射圖譜中所觀察到之高峰。該表2進一步包含該高 峰之相對強度數値作爲附加資料。

表2 2 Θ (°) 1/1〇 5.58 16 7.10 99 7.26 49 10.77 58 10.92 86 11.29 60 13.23 50 13.65 15 14.58 43 14.74 24 15.23 2 1 15.38 23 15.92 30 16.22 37 16.48 42 17.16 18 -10- 200528100 - 15 18 20^28_ 39 32 21.22 __ 40 2J^98_ 24 22.84 _ 16 17 24J1__ 74 9.4/7^ 68 — 2^06,—-- 100 26^0}__ 40 2_6JJ_ . 39 26JJ__ 31 24 27.49 25 2 7^__ 21 28.75 20 18 討圖 -光粉 0 (此 峰以 物之 使用C u之Κ α 1射線’ D形物呈現之X -光粉末繞彳 譜參照第2圖。 與本發明第三部分相關之E形物’其特徵爲其X 末繞射圖譜於 6.29°; 11.09°; 11.88°; 12.69°; 14.97°2 最接近之高峰亦呈現於C形物之繞射圖譜）處呈現高 及於24.96° ; 15.17°20呈現雙峰。下表3顯示於E形 -11- 200528100 X-光粉末繞射圖譜中所觀察到之高峰。該表3進一步顯示 該高峰之相對強度數値作爲附加資料。

表3 2 θ η Ι/Ι〇 6.29 17 7.06 67 10.50 16 11.09 100 11.88 13 12.69 16 13.10 32 13.57 16 14.97 48 16.33 53 16.93 17 17.40 15 18.58 13 19.28 19 20.71 38 21.08 23 21.28 30 22.10 20 24.12 48 24.7 1 41 24.96 60 25.17 87 25.73 24 26.65 34 26.93 21 28.18 19 28.53 17 29.34 15 29.76 15 -12- 200528100 _ 使用Cu之Κα 1射線’ E形物呈現之χ-光粉末繞射圖譜 參照第3圖。 ’ 有益地’ E形物亦可由工業規模上具有再現性之方法 予以製備’其可產生市場上最理想之恩丹西酮結晶形，因 此，爲較佳之形式。 該X -光粉末繞射圖譜係經由C U之Κ α !射線獲得，其 係利用具有Ge主要單光儀之INELCPS-120裝置以及發射 幾何中樣本係位於0 · 5 mm直徑之林德曼玻璃毛細管中。於 φ 決定該高峰位置之誤差可經評估爲±〇.〇5°2 0。 ， 於拉曼光譜（Raman spectra)之低頻區（15至150cm·丨間） 亦可區分出C、D及E形多形物間之差異，如第4圖所示。 C與D形物之拉曼光譜彼此較爲相似，且其於光譜上清楚 地顯示出與E形物間之差異。因此拉曼技術並不適合用於 區別C形物及D形物，儘管其可將此兩形與E形物作一區 該拉曼光譜係使用具有氬雷射之Job in-Y von T64000設 φ 備而得，且使用514.5nm之激發波與30至35mW間之雷射 功率進行測定。 本發明之三種多形物所呈現之熔點範圍爲 240-247 °C。該熔點係由DSC，根據熔點高峰測定，其係使用具有 孔蓋之鋁坩堝以1 0 °C /分鐘之加熱速率進行。考慮到本發明 之三種多形物的熔點相似，以及鹼式恩丹西酮熔解時會釋 放出2-甲基咪唑，因此無法將熔點視爲區分本發明之三種 多形物的特徵。 下列詳細說明製備本發明之三種稱爲C、D及E形多 -13- 200528100 _ 形物的方法。 c形物可藉由於室溫下對鹼式恩丹西酮之飽和溶液添 加沉澱溶劑而獲得。詳言之，c形物可藉由下列方法予以 製備，包括： a) 室溫下製備鹼式恩丹西酮於二氯甲烷中之飽和溶液； b) 藉由添加C5-C7烷使結晶形沉澱；以及 c) 回收該結晶形。 較佳地，該C — C7烷係選自正-己烷或正-戊烷。 Φ D形物可藉由下列方法予以製備，包括： -a)於回流下將鹼式恩丹西酮溶於Ci-C4醇中； _ b)添加第三-丁基-甲基-醚接著進行冷卻；以及 c) 回收該結晶形。 較佳地，該醇爲甲醇。 本發明亦提供製造E形物之方法。該方法包括： a) 將恩丹西酮鹽酸鹽溶解於Ci-C3醇與水之混合物中； b) 藉由鹼化該溶液而使鹼式恩丹西酮沉澱； φ c)濾出該固體且以水洗滌； d) 於攪拌回流下將階段c)所得之以水濕化之固體懸浮於甲 醇中；以及 e) 回收該結晶形。 較佳地，該Ci-Ca醇爲甲醇。 階段b)之鹼化作用可以添加氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨 水之方式進行。較佳地，該階段b)之鹼化作用係藉由添加 氨水溶液之方式進行。有利地，以氨水進行鹼化作用係產 生氯化銨作爲殘質，其比氯化鈉或氯化鉀更容易溶解於水 -14- 200528100 _ 及醇類中因此較易去除。 有利地，該方法可使E形物以工業規模上完全地再現 性之方式獲得。再者，因鹼式恩丹西酮不需完全溶於醇中， 其不完全可溶於該溶劑，相較於先前技藝下其可以非常少 量之溶劑得到較多之產物。 E形物亦可藉由下列方法以實驗室規模予以製備，該 方法包括： a)於回流下將鹼式恩丹西酮溶於Ci-C4醇中； φ b)添加乙酸乙酯接著進行冷卻且於室溫下以緩慢蒸發進行 •濃縮；以及 _ c)回收該結晶形。 較佳地，該C — C4醇爲甲醇。 本發明任一多形物之回收係使用習知方法經由過濾出 該固體且將其乾燥而進行。 本發明中，「醇」係指甲醇、乙醇、正-丙醇、 異丙醇、正-丁醇。 φ 本發明中，「C5-C7烷」係指正-戊烷、正-己烷、正- 庚烷。 作爲用於製備本發明多形物之起始物之鹼式恩丹西酮 及恩丹西酮鹽酸鹽可藉由文獻中所述之任何方法予以製 備。較佳地，其係依照專利E S 2 0 4 3 5 3 5所述之一般方法予 以製備，該專利之工業應用係以鹽酸作爲催化劑，以異丙 醇及水之混合物作爲溶劑而進行，該方法可使恩丹西酮直 接以鹽酸鹽之形式單離出來。該鹼式恩丹西酮可依次由鹼 化該鹽酸鹽之溶液而得。 -15- 200528100 又本發明之標的爲一種醫藥組成物，其含有治療有效 量之任一稱爲C、D或E形恩丹西酮多形物以及適量之至 ’ 少一種賦形劑。 本發明提供之組成物可藉由任何適當途徑投予，但較 佳爲口服或非口服方式投予。 用於非口服或局部投予之組成物可呈注射溶液、靜脈 溶液、灌注、栓劑或經皮系統之形式。口服投予之醫藥組 成物可爲固體例如錠劑或膠囊，其可根據習知方式與醫藥 φ 可接受賦形劑予以製備，或爲液體例如水溶液或油溶液、 -糖漿、酏、乳液或懸浮液，其可根據習知方式與醫藥可接 受添加劑予以製備。 錠劑及注射或靜脈溶液分別爲口服及非口服投藥之較 佳形式。 用於投予恩丹西酮之C、D及E形物之特佳的醫藥形 式爲口服崩解錠劑（亦稱爲口服分散劑 (buccodispersable))。口服分散錠劑係指經口投予之未經包 φ 覆之錠劑其優點爲於吞下前即快速崩解。已有各類型之技 術可製造此種錠劑，且爲熟於此技藝者所知悉。特佳之技 術係揭示於國際專利申請案W0 03 103629號者。 該醫藥形式可含有2-10毫克劑量之任何C、D及E形 多形物。 根據習知之醫藥常規，用於錠劑形式之賦形劑可包含 稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、調味劑或其 他習知之佐劑。因此，典型之錠劑賦形劑包含，例如，乳 糖、微晶纖維素、玉米澱粉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、 -16- 200528100 _ 聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甘露糖。 本發明之注射配方包含，較佳爲水溶液，具有習知之 用於注射配方之賦形劑包含檸檬酸鈉、檸檬酸、氯化鈉、 以及注射用水。 本發明之標的亦爲將C、D及E形多形物用於製造用 以治療及預防手術後噁心與嘔吐以及控制由放射線療法及 細胞毒性化療引起之噁心與嘔吐之藥物之用途。 本發明之標的亦爲治療及預防手術後噁心與嘔吐之治 φ 療方法以及控制由放射線療法及細胞毒性化療引起之噁心 -與嘔吐之方法，該方法係對有此需要之病患投予治療有效 .量之任何C、D或E形多形物，其較佳之劑量爲2-1 0毫克。 【實施方式】 實驗部分 下列實施例爲本發明之非-限制性說明。 〔實施例〕 合成實施例 • 實施例1 製備C形驗式恩丹西_ 將492毫克之鹼式恩丹西酮溶解於35毫升之二氯甲 烷。加入1 8毫升之正-己烷而見結晶沉澱。攪拌所得之懸 浮液10分鐘且過濾。將所得白色固體於40 °C下乾燥至恆 重。得137毫克之C形鹼式恩丹西酮（28%)。 實施例2 製備C形鹼式恩丹两酮 於20-22t下將146毫升之正·戊烷加至經攪拌之含有4 -17- 200528100 克鹼式恩丹西酮於二氯甲烷之2 8 4毫升溶液，並見結晶沉 澱。攬拌所得之懸浮液1 0分鐘且過濾。將所得白色固體於 4 0 °C下乾燥至恆重。得2克之C形鹼式恩丹西酮（50%)。 實施例3 製備D形鹼式恩丹西酮 於回流加熱下攪拌含有4克鹼式恩丹西酮於甲醇之 178毫升溶液直到完全溶解。緩慢加入509毫升之第三-丁 基-甲基-醚然後關掉熱源並使混合物於攪拌下緩慢冷卻至 鲁 20-22 °C。將所得懸浮液過濾並於40 °C下使所得白色固體乾 -燥至恆重。得2 · 4克之D形鹼式恩丹西酮（6 0 % )。 、實施例4 製備E形鹼式恩丹西酮（實驗室方法） 於回流加熱下攪拌含有4克鹼式恩丹西酮於甲醇之 200毫升溶液直到完全溶解。緩慢加入480毫升之乙酸乙酯 然後關掉熱源且使混合物緩慢冷卻至20-22 °C。停止攪拌並 將燒瓶打開使混合物緩慢濃縮2 0 - 3 0天直到結晶出現，將 φ結晶過濾然後在4(TC下乾燥。得1克之E形鹼式恩丹西酮 (25%)。 實施例5 製備E形鹼式恩丹西酮（工業設備方法） 於3 0°C下加熱含有16公斤恩丹西酮鹽酸鹽於80公升 甲醇與80公升水之經攪拌懸浮液直到完全溶解。以2小時 以上之時間加入6公升之25 %氨水，直到pH爲9。鹼式恩 丹西酮開始沉澱出來且將所得懸浮液加熱至3 5 °C以及於該 溫度下攪拌1小時。然後冷卻至22-25 t並離心該懸浮液。 -18- 200528100 將所得之塊狀物以水洗滌（2 x 4 0公升）且再懸浮於6 0公升 之水中。將懸浮液於351下攪拌30分鐘，冷卻至22_25°C 且再次離心，最後以水洗滌（2 X 40公升）。將經水濕潤之固 體懸浮於1 80公升之甲醇且使該混合物於攪拌下進行回流 1小時。但該懸浮流體並未達到溶解。使其冷卻至2 0 - 2 2 °C 以及攪拌懸浮液3 0分鐘。冷卻至〇 - 5 °C以及於室溫下攪拌 該懸浮液1小時。離心該懸浮液，然後所得之塊狀物以2 0 公升之冷甲醇洗滌。產物於6 0 °C下真空乾燥1 5小時。得 φ 10.8公斤之E形鹼式恩丹西酮（84%)。 -【圖式簡單說明】 、 第1圖顯示C形物之X-光粉末繞射圖譜。y軸代表強 度（以計數（counts)表示）以及X -軸代表角度20。 第2圖顯示D形物之X-光粉末繞射圖譜。 第3圖顯示E形物之X-光粉末繞射圖譜。 第4圖顯示C、D及E形物之低頻拉曼光譜 (low-frequency Raman spectrum)。y-軸顯示拉曼強度（以 φ A.U.(任意單位）表示）以及X-軸顯示頻率。 【主要元件符號說明】 無0 -19-

Claims (1)

1. 200528100 十、申請專利範圍： 1. 一種鹼式恩丹西酮之C形多形物，其特徵爲其X-光粉末 繞射圖譜於14.97及2 0.8 6 °2 0處呈現兩個特有的高峰以 及於6.5°2 0以下未呈現高峰。 2. —種鹼式恩丹西酮之D形多形物，其特徵爲其X-光粉末 繞射圖譜於 11.29° ; 14.58° ; 17.16° ; 18· 89° ; 20.28° ; 21.22° ; 25.06°及27.49°20處呈現特有的高峰。 3. —種鹼式恩丹西酮之E形多形物，其特徵爲其X-光粉末 繞射圖譜於 6.29°; 11.09°; 11.88°; 12.69°; 14.97°20 處 呈現特有的高峰以及於24.96°; 15.17°20呈現雙峰。 4. 如申請專利範圍第1項之C形多形物，其中於其X-光粉 末繞射圖譜中之25.5〇°20處亦呈現一高峰。 5. 如申請專利範圍第4項之C形多形物，其中於其X-光粉 末繞射圖譜中呈現下列高峰: 2 Θ (°) 7.18 10.96 13.13 14.97 16.08 16.42 19.73 20.86 21.82 24.08 -20- 200528100 24. ,70 25. ,50 26, .73 27. ,59 28. ,97 6. 如申請專利範圍第5項之C形多形物，其X-光粉末繞射 圖譜係參照第1圖。

   7. 如申請專利範圍第2項之D形多形物，其中於其X-光粉 末繞射圖譜中呈現下列高峰: 2 Θ (°) 5.58 7.10 7.26 10.77 10.92

   11.29 13.23 13.65 14.58 14.74 15.23 15.38 15.92 16.22 -21 - 200528100 16.48 17.16 17.86 18.89 20.28 20.71 21.22 21.98 22.84 23.53 24.12 24.75 25.06 26.03 26.17 26.56

   26.79 27.49 27.91 28.75 29.41 8. 如申請專利範圍第7項之D形多形物，其X-光粉末繞射 圖譜係參照第2圖。 9. 如申請專利範圍第3項之E形多形物，其中於其X-光粉 -22- 200528100 末繞射圖譜中呈現下列高峰： 2 Θ (°) 6.29 7.06 10.50 11.09 11.88 12.69 13.10 13.57 14.97 16.33 16.93 17.40

   18.58 19.28 20.71 21.08 21.28 22.10 24.12 24.7 1 24.96 25.17 -23- 200528100 25.73 26.65 26.93 28.18 28.53 29.34 29.76 Φ 1 0 .如申請專利範圍第9項之Ε形多形物，其χ -光粉末繞射 圖譜係參照第3圖。 * 1 1 . 一種製備申請專利範圍第1項之C形多形物之方法，其 特徵包括： a) 室溫下製備鹼式恩丹西酮於二氯甲烷中之飽和溶液； b) 藉由添加C5-C7烷使結晶形沉澱；以及 c) 回收該結晶形。 12.如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該C5-C7烷係正· φ 己烷或正·戊烷。 1 3. —種製備申請專利範圍第2項之D形多形物之方法，其 特徵包括： a) 於回流下將鹼式恩丹西酮溶於Ci-C4醇中； b) 添加第三-丁基-甲基·醚接著進行冷卻；以及 c) 回收該結晶形。 1 4 · 一種製備申請專利範圍第3項之E形多形物之方法，其 特徵包括： a)將恩丹西酮鹽酸鹽溶解於醇與水之混合物中； -24- 200528100 b) 藉由鹼化該溶液使鹼式恩丹西酮沉澱； c) 濾出該固體且以水洗滌； d) 於攬拌回流下將階段c)所得之經水濕潤之固體懸浮於 甲醇中；以及 e) 回收該結晶形。 1 5 ·如申請專利範圍第1 3或1 4項之方法，其中該醇爲甲醇。 16.如申請專利範圍第14項之方法，其中階段b)之鹼化作 用係藉由添加氨水進行。 • 17.—種醫藥組成物，其包含治療活性量之申請專利範圍第 1至1 0項中任一項之多形物以及適量之至少一種賦形 ， 劑。 1 8.如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之多形物，係用 於製造用以治療及預防手術後噁心與嘔吐’以及控制由 放射線療法及細胞毒性化療引起之噁心與嘔吐之藥物。

   -25- 200528100 七、指定代表圖·· (一）本案指定代表圖為：無。 - (二)本代表圖之元件符號簡單說明: Μ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：