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TWI845819B - 用作激酶抑制劑的化合物及其應用 - Google Patents

用作激酶抑制劑的化合物及其應用 Download PDF

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TWI845819B
TWI845819B TW110106655A TW110106655A TWI845819B TW I845819 B TWI845819 B TW I845819B TW 110106655 A TW110106655 A TW 110106655A TW 110106655 A TW110106655 A TW 110106655A TW I845819 B TWI845819 B TW I845819B
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鈞 李
牛成山
梁阿朋
豫生 吳
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大陸商浙江同源康醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明屬於醫藥技術領域，具體公開了一種用於治療ROS1、NTRK、ALK等激酶媒介的疾病的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，所述化合物的結構如說明書所述。

Description

用作激酶抑制劑的化合物及其應用
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及用作原肌球蛋白受體激酶抑制劑的化合物，其製備方法，以及在製備用於治療ROS1、NTRK、ALK等激酶媒介的疾病的藥物方面的應用。
原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族屬於跨膜受體酪氨酸激酶（RTKs），參與調節哺乳動物神經系統的突觸生長與功能維持、記憶的發生發展以及保護神經元免受損傷等。TRK激酶是一類神經生長因子受體，其家族由高度同源性的原肌球蛋白相關激酶A（Tropomyosin-related kinase A, TRKA）、原肌球蛋白相關激酶B（Tropomyosin-related kinase B, TRKB）、原肌球蛋白相關激酶C（Tropomyosin-related kinase C, TRKC）組成，分別有NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。完整的TRK激酶包括胞外區、跨膜區和胞內區三個部分，和其他的RTKs一樣，TRK激酶的胞外區與相應的配體結合之後，形成二聚體，能夠引起TRK激酶的胞內區發生自體磷酸化從而激活自身的激酶活性，進一步激活下游的信號轉導通路。TRK激酶通過Ras/MAPK、PI3K/AKT和PLCγ等下游通路影響細胞的增殖、分化、代謝和凋亡。當NTRKs基因發生融合或突變後，會改變或消除胞外區受體（Greco,A. et.al, Mol. Cell. Biol. 1995, 15, 6118;Oncogene 1998, 16, 809），而融合或突變的TRK蛋白在不需要配體結合的情況下，自身處於高度活化的激酶活性狀態，從而能夠持續性的激活下游的信號轉導通路，可導致TRK激酶下游信號通路調控失常，誘導細胞的增殖，促進腫瘤的發生和發展。NTRKs基因融合出現在多種成人和兒童實體瘤中，包括乳腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、Spitz樣黑色素瘤、神經膠質瘤以及各種肉瘤等。在常見的癌症中，如非小細胞肺癌、結直腸癌等中，NTRK基因融合的發生率較低，大致為1%-3%，但在一些罕見的癌症中，如嬰兒纖維肉瘤、乳腺分泌型癌等，NTRK基因融合的發生率可達90%以上。最早的TPM3-TRKA融合蛋白是在結腸癌細胞中發現的。後來在不同的臨床腫瘤病人樣本如乳腺癌、非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、Spitz樣黑色素瘤、神經膠質瘤等中發現了更多類型的NTRK融合蛋白，如CD74-NTRKA、MPRIP-NTEKA、QKI-NTRKB、ETV6-NTRKC、BTB1-NTRKC等。因此，近年來，NTRK融合蛋白成為了一個有效的抗癌靶點，成為了抗癌藥物研發的一個熱點。隨著近年來人們對TRK激酶的進一步的深入瞭解，發現了更多的TRK融合蛋白類型及突變類型（Russo, M. et.al Cancer Discovery, 2016, 6, 36;Drilon, A. et. al, Annals of Oncology, 2016, 27, 920），所以臨床上急需開發活性更好，作用更廣泛的新型NTRK抑制劑，從而解決這些NTRK蛋白融合或突變所引起的腫瘤的治療問題。
ROS1（c-ros oncogene 1 receptor kinase）是一種人體內由ROS1原癌基因編碼的酪氨酸蛋白激酶，定位於6q22.1染色體，屬於酪氨酸激酶胰島素受體基因，由胞內酪氨酸激酶活性區、跨膜區及胞外區3部分組成，編碼具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。基本結構由胞外N-末端配體結合區(氨基酸1-1861)、跨膜區(氨基酸1862-1882)及胞內C-末端464個氨基酸構成的酪氨酸激酶活性區(氨基酸1883-2347)組成。ROS1基因發生重排時刪除細胞外區域，保留跨膜區和胞內酪氨酸激酶區域，重排位點主要發生在ROS1 基因的32~36外顯子。ROS1基因突變主要發生在肺癌患者中，患者比例為1%-2%。在NSCLC中ROS1基因主要與SLC34A2、CD74發生融合，並持續激活ROS1酪氨酸激酶區及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信號通路，進而引起腫瘤的發生。在大量地文獻和臨床上均已經證實，通過抑制突變的ROS1激酶的活性，就可以達到治療由ROS1過度激活所導致的疾病，尤其是癌症。目前上市的用於ROS1陽性非小細胞肺癌的治療藥物有克唑替尼和恩曲替尼，他們均屬第一代的小分子ROS1抑制劑。但是，在服用克唑替尼或恩曲替尼的治療過程中，大約在15個月左右會產生耐藥，發生疾病進展。在發生耐藥的患者中，最為常見的耐藥突變就是G2032R等溶劑前端突變，對於耐藥的患者，目前還沒有治療藥物上市。所以目前急需研發針對ROS1的新抑制劑，尤其是針對使用克唑替尼或恩曲替尼等一代ROS1抑制劑產生耐藥的新的ROS1抑制劑藥物用於臨床的治療。
NSCLC中有2-5%的病例為間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排型，間變性淋巴瘤激酶是胰島素受體超家族的一個受體型蛋白質酪氨酸磷酸激酶。最初人們是在間變性大細胞淋巴瘤中以一種激活的融合癌基因的形式發現了ALK，隨後連續的研究在多種癌症中發現了ALK的融合形式，其中包括系統性組織異常增生、炎性肌纖維細胞癌、非小細胞肺癌等。ALK在多種癌症中的突變和異常的活性，已經使其成為一個治療ALK陽性癌症的藥物靶點。目前上市了多個ALK激酶抑制劑，隨著這些藥物在臨床上的應用，患者都會發生耐藥突變，如果G1202R等耐藥突變，導致這些藥物失去療效。
隨著近年來人們對ROS1、NTRK、ALK等激酶的進一步的深入瞭解，以及臨床耐藥患者的增多，所以臨床上急需開發活性更好，作用更廣泛的新型酪氨酸激酶抑制劑，從而解決這些由ROS1、NTRK、ALK等激酶蛋白融合或突變所引起的腫瘤的治療問題。
本發明提供了一種能同時作用於NTRK、ALK和/或ROS1等致癌蛋白的新的、高效、廣效的激酶抑制劑。
本發明第一方面，提供了一種式Ⅰ所示的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物： Ⅰ 式Ⅰ中： A為，其中，X獨立地選自下組：NR6 、O、CR1 R2 、S、S(O)或S(O)2 ； B選自下組：單環芳烴、雙環芳烴、單環雜芳烴或雙環雜芳烴，其中，所述B的任意碳原子上的H均可以被以下取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、醯基、酯基、烷基、環烷基、烷胺基、烷氧基、環烷氧基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代環烷氧基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代環烷氧基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立地選自下組：氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基； C獨立地為或，其中，Y獨立地選自下組：O、NRA 或CR1 R2 ，代表Z式或E式； 其中，R1 、R2 各自獨立地選自下組：氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立地選自下組：氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基；或者R1 和R2 與其連接的C原子一起連接成取代或未取代的3-7元的環烷烴、氮雜環烷烴、氧雜環烷烴或硫雜環烷烴；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：烷基、醯基、酯基、磺醯基、亞磺醯基； R3 和R4 各自獨立地選自下組：氫原子、氨基、羥基、醯基、酯基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立地選自下組：鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基； 或者R3 和R4 與其連接的C原子一起連接成取代或未取代的3-7元的環烷烴、氮雜環烷烴、氧雜環烷烴、硫雜環烷烴或氧代基（=O）；或者RA 和R4 與他們鄰接的原子一起形成取代或未取代的3-7元的環烷烴、氮雜環烷烴、氧雜環烷烴或硫雜環烷烴；或者R3 與Y稠合形成取代或未取代的3-7元的環烷烴、氮雜環烷烴、氧雜環烷烴或硫雜環烷烴；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：烷基、醯基、酯基、磺醯基、亞磺醯基； Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 各自獨立地選自下組：N、CR5 或NR6 ； R5 獨立地任意選自：氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立的任意選自鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基； R6 和RA 各自獨立地任意選自：氫原子、醯基、酯基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立的任意選自鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基。
在另一優選例中，A為，其中，*表示掌性中心；R1 、R2 、X的定義如上所述。
在另一優選例中，A為，其中，*表示R構型，R1 、R2 、X的定義如上所述。
在另一優選例中，X為NH、O。
在另一優選例中，R1 和R2 各自獨立地為H、烷基、鹵代烷基、環烷基。
在另一優選例中，C選自下組:、、，其中，Z為O；R1 、R2 、R3 、R4 和RA 的定義如上所述。
在另一優選例中，C為，R1 、R2 、R3 、R4 、RA 的定義如上所述，或者R1 和R4 與他們連接的C原子一起稠合形成取代或未取代的3-7元的環烷烴、氮雜環烷烴、氧雜環烷烴或硫雜環烷烴，其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：烷基、醯基、酯基、磺醯基、亞磺醯基。
在另一優選例中，C為，R3 、R4 、RA 的定義如上所述，或者R3 和R4 與他們連接的C原子一起稠合形成取代或未取代的3-7元的環烷烴、氮雜環烷烴、氧雜環烷烴或硫雜環烷烴，其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：烷基、醯基、酯基、磺醯基、亞磺醯基。
在另一優選例中，部分為。
在另一優選例中，所述的式Ⅰ化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物： Ⅰ 式Ⅰ中： A為，其中，所述X為NR6 、O、CR1 R2 、S、S(O)或S(O)2 ； B任意選自單環芳烴、雙環芳烴、單環雜芳烴或雙環雜芳烴，其中所述B的任意碳原子上的H均可以被以下取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、酯基、烷基、鹵代烷基、烷胺基、烷氧基、芳基或雜芳基； C任意選自或，其中所述R1 、R2 、R3 、R4 各自獨立的任意選自氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立的任意選自鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基，R1 和R2 、R2 和R3 、R3 和R4 或者R1 和R4 可以連接成3-7元的環烷烴、氮雜環烷烴、氧雜環烷烴或硫雜環烷烴； Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 各自獨立的任意選自N、CR5 或NR6 ； R5 、R6 各自獨立的任意選自氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、環烷基、鹵代烷基、鹵代環烷基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立的任意選自鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基。
在另一優選例中，所述的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，其具有式II所示的結構： II 式II中， *表示掌性中心； X選自：NR6 、O、CR1 R2 、S、S(O)或S(O)2 ； R1 和R2 不同，且各自獨立地選自下組：氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基； R6 獨立地選自下組：氫原子、烷基、單取代或多取代烷基，所述單取代或多取代烷基的取代基獨立地選自下組：鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基； B、C、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 和Z7 的定義如上所述。
在另一優選例中，Z1 、Z4 、Z5 均為N。
在另一優選例中，Z2 、Z4 、Z6 均為N。
在另一優選例中，Z2 、Z3 、Z4 、Z6 均為N。
在另一優選例中，Z3 、Z6 、Z7 均為CR5 ，其中，R5 獨立地選自下組：氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立的任意選自鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基；優選地R5 為H或鹵素。
在另一優選例中，所述的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，其中，B獨立地選自下組：、、、、、、、、、、、、、、、、； 其中，為單鍵或雙鍵； Z8 、Z9 各自獨立地選自：CR11 或N； P獨立地選自：O、NH、S； 當為雙鍵時，Q獨立地選自：CR11 或N；當為單鍵時，Q獨立地選自：O、S、CR11 R12 或NH； 各R7 各自獨立地選自下組：氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立地選自下組：氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基； R11 和R12 各自獨立地選自下組：H、羥基、鹵素、氨基、氰基、醯基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基； e為0、1、2、3或4。
在另一優選例中，B獨立地選自下組：、、、、、、；其中，Z8 、Z9 各自獨立地選自：CR11 或N； 各R7 各自獨立地選自下組：氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立的任意選自氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基； 各R11 獨立地選自下組：H、羥基、鹵素、氨基、氰基、醯基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基； e為0、1、2； P、Q、的定義如上所述。
在另一優選例中，B獨立地為、，其中，Z9 為CR11 或N； 各R7 各自獨立地選自下組：氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基、單取代或多取代環烷基、單取代或多取代芳基、單取代或多取代雜芳基的取代基獨立的任意選自下組：氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳基和雜芳基； 各R11 獨立地選自下組：H、羥基、鹵素、氨基、氰基、醯基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基； e為0、1、2。
在另一優選例中，所述的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，其中，C為，其中，R3 和R4 的定義如上所述。
在另一優選例中，R3 和R4 各自獨立地選自下組：氫原子、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代環烷基的取代基獨立地選自下組：鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基。
在另一優選例中，R3 和R4 與其連接的C原子一起連接成取代或未取代的3-7元的環烷烴、氮雜環烷烴、氧雜環烷烴或氧代基（=O）；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：烷基、醯基、酯基、磺醯基、亞磺醯基。
在另一優選例中，所述的式I化合物或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，具有選自下組的一個或多個特徵： A為，其中，X為NH或O；R1 和R2 各自獨立地為H、烷基、鹵代烷基； B獨立地為、，其中，Z9 為CR11 或N； 各R7 各自獨立地選自下組：氫原子、鹵素、羥基、醯基、烷基、環烷基、烷氧基、單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基；所述單取代或多取代烷基、單取代或多取代烷氧基的取代基獨立的任意選自下組：氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、烷基、鹵代烷基、環烷基、鹵代環烷基、烷氧基、鹵代烷氧基； 各R11 獨立地選自下組：H、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基； e為0、1、2； C獨立地為，優選地C為其中，Y選自下組：O、CR1 R2 ；R3 和R4 各自獨立地選自下組：H、烷基、單取代或多取代烷基、苯基、吡啶基、單取代或多取代苯基、單取代或多取代吡啶基；或者R3 和R4 與其連接的C原子一起構成取代或未取代的3-8元環烷基或雜環基，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：鹵素、烷氧基、酯基、磺醯基； Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 各自獨立地為N或CR5 ，其中，R5 選自下組：H、鹵素。
在另一優選例中，所述的式I化合物或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，其具有式III所示的結構， III 式中，B、X、Y、R1 、R2 、R3 和R4 的定義如上所述。
在另一優選例中，A、B、C、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 為實施例中各具體化合物相對應的具體基團。
在另一優選例中，所述的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，其中，式Ⅰ所示的化合物任意選自如下化合物： 。
本發明第二方面，提供一種式Ⅰ'所示的化合物、其立體異構體、互變異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥， I' 式中， *為R或S構型； Z'1 、Z'2 、Z'3 各自獨立地選自：N或CR'13 ； X'選自下組：NR6 、O、CR'1 R'2 、S、S(O)或S(O)2 ； R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'5 、R'6 和R'13 各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：H、鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、醯基、酯基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜環基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、5-14元雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； A'選自：、、、、、、、或； R'7 、R'8 、R'9 、R'10 、R'11 和R''11 各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫原子、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C14芳基和5-14元雜芳基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； R'12 選自：C1-C6烷基或羥基取代的C1-C6烷基； R選自：氘、鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、醯基、酯基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C8環烷基、C3-C8鹵代環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C6-C14芳基和5-14元雜芳基。
在另一優選例中，部分選自取代或未取代的下組基團：苯基和吡啶基；其中，所述的取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基。
在另一優選例中，所述的式Ⅰ'化合物、其立體異構體、互變異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其具有式II'所示的結構： II' 式中， *為R或S構型； Z'1 、Z'2 、Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'5 、R'6 和A'的定義如上所述。
在另一優選例中，所述的式Ⅰ'化合物、其立體異構體、互變異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其具有式III'或IV'所示的結構：III'IV' 式中， *為R或S構型； Z'1 、Z'2 、Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'5 、R'6 、R'7 、R'8 、R'9 、R'10 和R'11 的定義如上所述。
在另一優選例中，Z'1 為CR'13 ，優選地為CH。
在另一優選例中，Z'2 為CR'13 ，優選地為CH。
在另一優選例中，所述的式Ⅰ'化合物、其立體異構體、互變異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其具有式V'或VI'所示的結構：V'VI' 式中， *為R或S構型； R'4 選自：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵代烷基； Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'5 、R'6 、R'7 、R'8 、R'9 、R'10 和R'11 的定義如上所述。
在另一優選例中，所述的式Ⅰ'化合物、其立體異構體、互變異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中，R'1 、R'2 和R'3 各自獨立的選自：氫、鹵素或氨基； R'4 選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵代烷基； R'5 選自：氫、鹵素； R'6 選自：氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷胺基、鹵代C3-C6環烷基； R'7 、R'8 、R'9 、R'10 和R'11 各自獨立地選自：氫、取代或未取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。
在另一優選例中，所述的式Ⅰ'化合物、其立體異構體、互變異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其具有式VII'或VIII'所示的結構：VII'VIII' 式中， *為R或S構型； Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'6 、R'7 、R'8 、R'9 、R'10 和R'11 的定義如上所述。
在另一優選例中，R'6 選自：鹵素、鹵代C1-C3烷氧基、鹵代C1-C6烷胺基。
在另一優選例中，式I'中，R'5 為F。
在另一優選例中，R'7 、R'8 、R'9 、R'10 各自獨立地選自：氫、C1-C3烷基和鹵代C1-C3烷基。
在另一優選例中，式I'中，Z'1 、Z'2 、Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'5 、R'6 、X'和A'的為實施例各具體化合物所對應基團。
在另一優選例中，所述的式Ⅰ'化合物、其立體異構體、互變異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其中，所述化合物選自下組： 。
在另一優選例中，式Ⅰ和I'所示的化合物選自本發明實施例所示的化合物。
本發明第三方面，提供一種式Ⅰ和式I'化合物的可藥用的鹽，所述可藥用的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽；所述有機酸鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苦味酸鹽、谷氨酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽。
本發明第四方面，提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的第一方面或第二方面所述的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，以及一種或多種藥學上可以接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在另一優選例中，所述藥物組合物還包括選自下組的藥物：PD-1抑制劑(如納武單抗、派姆單抗、pidilizumab、cemiplimab、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述藥物的生物類似藥等)、PD-L1抑制劑(如度伐單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗(avelumab)、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL -A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述藥物的生物類似藥等)、CD20抗體(如利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗、奧法木單抗、veltuzumab、托西莫單抗、131I-托西莫單抗、替伊莫單抗、90Y-替伊莫單抗、90In-替伊莫單抗、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)等)、CD47抗體(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制劑(如色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼、勞拉替尼、奧卡替尼)、PI3K抑制劑(如艾代拉裡斯、Duvelisib、Dactolisib、Taselisib、Bimiralisib、Omipalisib、Buparlisib等)、BTK抑制劑(如依魯替尼、Tirabrutinib、阿卡替尼、贊布替尼、Vecabrutinib等)、EGFR抑制劑(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、達克替尼、埃克替尼、卡奈替尼、沙普替尼、Naquotinib、吡咯替尼、羅樂替尼、奧希替尼等)、VEGFR抑制劑(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、司曲替尼、Ningetinib、卡博替尼、舒尼替尼、多納非尼等)、HDAC抑制劑(如Givinostat、Tucidinostat、伏立諾他、Fimepinostat、Droxinostat、恩替諾特、達西司特、Quisinostat、泰克地那林等)、CDK抑制劑(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib等)、MEK抑制劑(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、Pimasertib (AS-703026)、PD184352(CI-1040)等)、mTOR抑制劑(如Vistusertib等)、SHP2抑制劑(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)，或其組合。
本發明第五方面，提供一種藥物組合物的製備方法，包括步驟：將藥學上可接受的載體與本發明所述第一方面所述的化合物或其立體異構體或光學異構體、藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物進行混合，從而形成藥物組合物。
在另一優選例中，本發明化合物可以製備成散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等。
本發明第六方面，提供一種第一或第二方面所述的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，或含有式Ⅰ或式I'所示的化合物的組合物在製備用於預防和/或治療ROS1、NTRK、ALK等媒介的病理學特徵的疾病的藥物方面的用途。
在另一優選例中，所述ROS1、NTRK、ALK等媒介的病理學特徵的疾病包括癌症、肉瘤和疼痛。
在另一優選例中，所述的癌症是乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、乳突腎性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、甲狀腺瘤中的任一種。
本發明提供的藥物組合物可以製成適合的劑型施用。這些劑型包括適用於口服、直腸投藥、局部投藥、口內投藥以及其他非胃腸道施用（例如，皮下、肌肉、靜脈等）的那些。
本發明的藥物組合物可以以符合醫學實踐規範的方式配製，定量和投藥。給予化合物的“有效量”由要治療的具體病症、治療的個體、病症的起因、藥物的靶點以及投藥方式等因素決定。
本申請發明人經過廣泛而深入的研究，意外發現一種新的化合物，這些化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥突變具有優異的抑制活性，尤其是針對耐藥突變具有較好的抑制活性，且具有更好的藥效學、藥代動力學性能和更低的毒副作用，非常有潛力開發成目前臨床急需的用於耐藥病人的有效藥物。
[術語]
除非特別說明，否則在本申請（包括說明書和申請專利範圍）所用的以下術語具有下面所給出的定義。
“烷基”指的是僅由碳和氫原子組成的含有1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈飽和烴基團。“烷基”優選為1至6個碳原子的烷基基團，即C1 -C6 烷基，更優選為C1 -C4 烷基。烷基基團的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。在本發明中，烷基還意在包括氘代烷基，氘代烷基實例包括但不限於CD3 、CD2 CD3 、CD2 CD2 CD3 。
“伸烷基”（單獨或作為其它基團的一部分）是指如上所述的烷基去掉一個氫原子後所得的基團，如亞甲基（-CH2 -）、伸乙基（-CH2 CH2 -）等。
“烷氧基”指的是式-OR或-R'-OR基團，其中R是本文所定義的烷基基團，R'為伸烷基。烷氧基基團的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、-CH2 O-CH3 、-CH2 CH2 -O-CH3 、-CH2 -O-CH2 CH3 等。
“鹵素(鹵代)”是指氟、氯、溴或碘取代基。
“鹵代烷基”指的是其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素代替的本文所定義的烷基。“鹵代烷基”優選鹵代C1 -C6 烷基，更優選地為鹵代C1 -C4 烷基，鹵代烷基的實例包括-CH2 Cl、-CH2 CF3 、-CH2 CCl3 、全氟烷基(例如，-CF3 -、-CF2 CF3 )等。
“鹵代烷氧基”指的是式-OR基團，其中R是本文所定義的鹵代烷基基團。鹵代烷氧基基團的實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“環烷基”（單獨或作為其它基團的一部分）指的是由單-或二環組成的單價飽和碳環基團，其具有3-12個（C3 -C12 ）、優選3-10個（C3 -C10 ）、更優選3-6個環原子（C3 -C6 ）。環烷基的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。環烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，其中，各取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環烷基基團的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
“環烷氧基”指的是式-OR基團，其中R為如本文所定義的環烷基。示例性的環烷基氧基包括環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。
“醯基”指的是式-C(O)R基團，其中R為如本文所定義的烷基或烷氨基。“醯基”優選地為-C(O)C1 -C6 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHC1 -C6 烷基、-C(O)N（C1 -C6 烷基）2 ，更優選地為-C(O)C1 -C3 烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHC1 -C3 烷基、-C(O)N（C1 -C3 烷基）2 ，示例性的醯基包括乙醯基、正丙醯基、異丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、第三丁醯基、-C(O)NH2 、-C(O)NHCH3 、-C(O)N（CH3 ）2 等。
“烷氨基”指的是式-NRaRb基團，其中Ra和Rb相同或不同，且各自獨立地為H或如本文所定義的烷基。
酯基是指式-C(O)OR的基團，其中R為如本文所定義的烷基。酯基優選地為-C(O)OC1 -C6 烷基，更優選地為-C(O)OC1 -C4 烷基，示例性的酯基包括-C(O)OMe、-C(O)OEt、-C(O)O-C(CH3 )3 等。
磺醯基是指式-S（O）2 -R，其中R為如本文所定義的烷基。磺醯基優選地為-S（O）2 -C1 -C6 烷基，示例性地包括-S（O）2 -Me、-S（O）2 -Et等。
亞磺醯基指式-SO-R，其中R為如本文所定義的烷基。亞磺醯基優選地為-SO-C1 -C6 烷基，示例性地包括-SO-Me、-SO-Et等。
“烷硫基”指的是式-SRa基團，其中Ra為H或如本文所定義的烷基。
“環烷氨基”指的是式-NRaRb基團，其中Ra為H、如本文所定義的烷基或如本文所定義的環烷基，Rb為如本文所定義的環烷基；或者Ra和Rb與其連接的N原子一起形成3-6元含N雜環基，如四氫吡咯基。
“雜環（基）”（單獨或作為其它基團的一部分）是指完全飽和的或部分不飽和的的環狀基團（包含但不限於如3-7元單環，6-11元雙環，或8-16元三環系統），其中至少有一個雜原子存在於至少有一個碳原子的環中。每個含有雜原子的雜環帶有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被四級銨化。雜環烷烴（基）是指完全飽和的雜環（基）。雜環基團可以連接到環或環系分子的任何雜原子或碳原子的殘基上。典型的單環雜環包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、氧雜環丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、㗁唑烷基、異㗁唑烷基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氫吖庚因基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啡啉基、硫代嗎啡啉基、硫代嗎啡啉亞碸基、硫代嗎啡啉碸基、1,3-二㗁烷基和四氫-1,1-二氧噻吩等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團通過單鍵相連接，或者通過環上的任意兩個或兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
“芳烴（基）”（單獨或作為其它基團的一部分）是指芳香環狀烴類化合物基團，具有1-5個環，尤其指單環和雙環基團，凡含有兩個或兩個以上芳香環（雙環等），芳基基團的芳香環可由單鍵聯接（如聯苯），或稠合（如萘、蒽等等）。芳基優選地為C6-C12芳基，是指包含6、7、8、9、10、11或12個環碳原子的芳香環狀烴類化合物基團。芳基（尤其指單環和雙環基團）的實例包括但不限於苯基、聯苯基或萘基。芳基可以與雜環基通過單鍵或者任意兩個相鄰的環C原子稠合，例如：苯并四氫呋喃基、苯并四氫吡喃基、苯并二氧六環基、等。
“雜芳烴（基）” （單獨或作為其它基團的一部分）指的是5至12個環原子（5-12元）的單環、二環或三環基團，其含有至少1個（如1、2或3個）選自N、O或S的環雜原子、剩餘的環原子是C的芳環，應當清楚地是，雜芳基的連接點應當位於雜芳環上。雜芳基優選具體5-8個環原子（5-8元），更優選具有5-6個環原子（5-6元）。雜芳基基團的實例包括但不限於：咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹㗁啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、哢唑基、氮雜䓬基、二氮雜䓬基、吖啶基等。
“多取代”是指包括兩個或兩個以上（如2、3或4）的取代。
本發明中，所述烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基等基團，在未特別說明的情況下包括取代的烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基等，所述取代基例如(但並不限於)：鹵素、羥基、氰基、醯基、磺醯基、酯基、亞磺醯基、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、醯基、酯基等。
“氘代物”指的是化合物中一個氫原子（H）或多個氫原子（H）被氘原子（D）取代後所得到的化合物。
[活性成分]
如本文所用，術語“本發明的化合物”或“本發明的活性成分”可互換使用，指式I化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物。
式I化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物具有如下結構， I 其中，A、B、C、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 的定義如上所述。
優選地，式I化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體及內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體及鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物具有式III所示的結構， III 式中，B、X、Y、R1 、R2 、R3 和R4 的定義如上所述。
式I’化合物、其立體異構體、互變異構體、晶型、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥，具有如下結構， I' 其中， *為R或S構型； A'、Z'1 、Z'2 、Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'5 、R'6 和X'的定義如上所述。
優選地，所述式I'化合物具有式II'所示的結構： II' 式中， *為R或S構型； Z'1 、Z'2 、Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'5 、R'6 和A的定義如上所述。
優選地，所述式I'化合物具有式III'或IV'所示的結構：III'IV' 式中， *為R或S構型； Z'1 、Z'2 、Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'5 、R'6 、R'7 、R'8 、R'9 、R'10 和R'11 的定義如上所述。
優選地，式I'化合物具有式V'或VI'所示的結構：V'VI' 式中， *為R或S構型； R'4 選自：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵代烷基； Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'5 、R'6 、R'7 、R'8 、R'9 、R'10 和R'11 的定義如上所述。
優選地，式I'化合物具有式VII'或VIII'所示的結構：VII'VIII' 式中， *為R或S構型； Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'6 、R'7 、R'8 、R'9 、R'10 和R'11 的定義如上所述。
優選地，式I'-VIII'中，R'6 選自：鹵素、鹵代C1-C3烷氧基、鹵代C1-C6烷胺基。
優選地，式I'-VIII'中，R'1 、R'2 和R'3 各自獨立的選自：氫、鹵素或氨基； R'4 選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵代烷基； R'5 選自：氫、鹵素； R'6 選自：氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷胺基、鹵代C3-C6環烷基。
優選地，式III'-VIII'中，R'7 、R'8 、R'9 、R'10 各自獨立地選自：氫、C1-C3烷基和鹵代C1-C3烷基。
優選地，式I'-IV'中，Z'1 為CR'13 ，優選地為CH。
優選地，式I'-IV'中，Z'2 為CR'13 ，優選地為CH。
優選地，式III'-VII'I中，R'1 、R'2 和R'3 各自獨立的選自：氫、鹵素或氨基； R'4 選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵代烷基； R'5 選自：氫、鹵素； R'6 選自：氫、鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷胺基、鹵代C3-C6環烷基； R'7 、R'8 、R'9 、R'10 和R'11 各自獨立地選自：氫、取代或未取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：氘、鹵素、氨基、氰基、羥基、醯基、酯基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵代C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C6-C10芳基和5-10元雜芳基。
本發明中的化合物可能形成的鹽也是屬本發明的範圍。除非另有說明，本發明中的化合物被理解為包括其鹽類。在此使用的術語“鹽”，指用無機或有機酸和鹼形成酸式或鹼式的鹽。此外，當本發明中的化合物含一個鹼性片段時，它包括但不限於吡啶或咪唑，含一個酸性片段時，包括但不限於羧酸，可能形成的兩性離子(“內鹽”)包含在術語“鹽”的範圍內。藥學上可接受的(即無毒，生理可接受的)鹽是首選，雖然其他鹽類也有用，例如可以用在製備過程中的分離或純化步驟。本發明的化合物可能形成鹽，例如，化合物I或I'與一定量如等當量的酸或鹼反應，在介質中鹽析出來，或在水溶液中冷凍乾燥得來。
本發明中的化合物含有的鹼性片段，包括但不限於胺或吡啶或咪唑環，可能會和有機或無機酸形成鹽。可以成鹽的典型的酸包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽；所述有機酸鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苦味酸鹽、谷氨酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽等等。
本發明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限於羧酸，可能會和各種有機或無機鹼形成鹽。典型的鹼形成的鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽如鈉、鋰、鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣、鎂鹽和有機鹼形成的鹽(如有機胺)，如苄星、二環已基胺、海巴胺(與N,N-二(去氫樅基)乙二胺形成的鹽)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺、第三丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、離氨酸等等形成的鹽。鹼性含氮基團可以與鹵化物四級銨鹽，如小分子烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸鹽(如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)，長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基鹵化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本發明中化合物的前藥及溶劑合物也在涵蓋的範圍之內。此處術語“前藥”是指一種化合物，在治療相關疾病時，經過代謝或化學過程的化學轉化而產生本發明中的化合物、鹽、或溶劑合物。本發明的化合物包括溶劑合物，如水合物。
本發明中的化合物、鹽或溶劑合物，可能存在的互變異構形式(例如醯胺和亞胺醚)。所有這些互變異構體都是本發明的一部分。
所有化合物的立體異構體(例如，那些由於對各種取代可能存在的不對稱碳原子)，包括其鏡像體形式和非鏡像形式，都屬本發明的設想範圍。本發明中的化合物獨立的立體異構體可能不與其他異構體同時存在(例如，作為一個純的或者實質上是純的光學異構體具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋體，或與所有其他立體異構體或其中的一部分形成的混合物。本發明的掌性中心有S或R兩種構型，由國際純化學暨應用化學聯合會(IUPAC)1974年建議定義。外消旋形式可通過物理方法解決，例如分步結晶，或通過衍生為非鏡像異構體分離結晶，或通過掌性柱色譜法分離。單個的光學異構體可通過合適的方法由外消旋體得到，包括但不限於傳統的方法，例如與光學活性酸成鹽後再結晶。
本發明中的化合物，依次通過製備、分離純化獲得的該化合物其重量含量等於或大於90%，例如，等於或大於95%，等於或大於99%(“非常純”的化合物)，在正文描述列出。此處這種“非常純”本發明的化合物也作為本發明的一部分。
本發明的化合物所有的構型異構體都在涵蓋的範圍之內，無論是混合物、純的或非常純的形式。在本發明化合物的定義包含順式(Z)和反式(E)兩種烯烴異構體，以及碳環和雜環的順式和反式異構體。
在整個說明書中，基團和取代基可以被選擇以提供穩定的片段和化合物。
特定官能團和化學術語定義都詳細介紹如下。對本發明來說，化學元素與Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.中定義的一致。特定官能團的定義也在其中描述。此外，有機化學的基本原則以及特定官能團和反應性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:  1999，也有說明，其全部內容納入參考文獻之列。
本發明的某些化合物可能存在於特定的幾何或立體異構體形式。本發明涵蓋所有的化合物，包括其順式和反式異構體、R和S鏡像異構體、非鏡像體、(D)型異構體、(L)型異構體、外消旋混合物和其它混合物。另外不對稱碳原子可表示取代基，如烷基。所有異構體以及它們的混合物，都包涵在本發明中。
按照本發明，同分異構體的混合物含有異構體的比率可以是多樣的。例如，在只有兩個異構體的混合物可以有以下組合：50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1，或100:0，異構體的所有比率都在本發明範圍之內。本專業內一般技術人員容易理解的類似的比率，及為更複雜的異構體的混合物的比率也在本發明範圍之內。
本發明還包括同位素標記的化合物，等同於原始化合物在此公開。不過實際上對一個或更多的原子被與其原子量或質量序數不同的原子取代通常會出現。可以列為本發明的化合物同位素的例子包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分別如2 H、3 H、13 C、11 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F和36 Cl。本發明中的化合物，或鏡像體，非鏡像體，異構體，或藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本發明的範圍之內。本發明中某些同位素標記化合物，例如3 H和14 C的放射性同位素也在其中，在藥物和基質的組織分佈實驗中是有用的。氚，即3 H和碳-14，即14 C，它們的製備和檢測比較容易。是同位素中的首選。此外，較重同位素取代如氘，即2 H，由於其很好的代謝穩定性在某些療法中有優勢，例如在體內增加半衰期或減少用量，因此，在某些情況下可以優先考慮。同位素標記的化合物可以用一般的方法，通過用易得的同位素標記試劑替換為非同位素的試劑，用批露在示例中的方案可以製備。
如果要設計一個本發明的化合物特定的鏡像體的合成，它可以不對稱合成製備，或用掌性輔劑衍生化，將所產生的非鏡像混合物分離，再除去掌性輔劑而得到純的鏡像體。另外，如果分子中含有一個鹼性官能團，如氨基酸，或酸性官能團，如羧基，可以用合適的光學活性的酸或鹼的與之形成非鏡像異構體鹽，再通過分離結晶或色譜等常規手段分離，然後就得到了純的鏡像體。
如本文所述，本發明中的化合物可與任何數量取代基或官能團取而擴大其包涵範圍。通常，術語“取代”不論在術語“可選”前面或後面出現，在本發明配方中包括取代基的通式，是指用指定結構取代基，代替氫自由基。當特定結構中的多個在位置被多個特定的取代基取代時，取代基每一個位置可以是相同或不同。本文中所使用的術語“取代”包括所有允許有機化合物取代。從廣義上講，允許的取代基包括非環狀的、環狀的、支鏈的非支鏈的、碳環的和雜環的，芳環的和非芳環的有機化合物。在本發明中，如雜原子氮可以有氫取代基或任何允許的上文所述的有機化合物來補充其價態。此外，本發明是無意以任何方式限制允許取代有機化合物。本發明認為取代基和可變基團的組合在以穩定化合物形式在疾病的治療上是很好的。此處術語“穩定”是指具有穩定的化合物，在足夠長的時間內檢測足以維持化合物結構的完整性，最好是在足夠長的時間內都有效，本文在此用於上述目的。
本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的代謝產物，以及可以在體內轉變為本申請所涉及的化合物及其藥學可接受的鹽的結構的前藥，也包含在本申請的申請專利範圍中。
[製備方法]
本發明化合物可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便地製得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易地進行。
通常，在製備流程中，各反應通常在惰性溶劑中，在-60℃-100℃，優選-60℃-80℃下進行。反應時間通常為0.1小時-60小時，較佳地為0.5-48小時。
優選的合成路線如下：路線1路線2路線3 式中，Z為O；R為C1-C6烷基； A、B、C、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、Z6 、Z7 、R3 、R4 、RA 的定義如上所述；
其中：路線1中：（1）在惰性溶劑（如乙醇、甲醇）中，化合物1和化合物2在鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等）的作用下，發生親核取代反應，生成化合物3；（2）在惰性溶劑（如乙醇、甲醇）中，在鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等)的作用下，化合物3與鹽酸羥胺反應，生成化合物4；（3）在惰性溶劑（如1,2-二氯乙烷和/或冰醋酸）中，化合物4與二甲氧基縮丙酮發生反應，得到最終產物5。
路線2中：（1）在惰性溶劑（如乙醇、甲醇）中，化合物1和化合物2在鹼（例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等）的作用下，發生親核取代反應，生成化合物3；（2）在惰性溶劑（如乙醇、甲醇）中，在鹼(例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等)的作用下，化合物3與鹽酸羥胺反應，生成化合物4；（3）在惰性溶劑（如1,2-二氯乙烷和/或冰醋酸）中，化合物4與二甲氧基縮丙酮，得到最終產物5。
路線3中：（1）在惰性溶劑（如甲苯）中，化合物1和化合物2在鹼（例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等）的作用下，發生親核取代反應，生成化合物3；（2）在惰性溶劑（如甲苯）中，三甲基鋁存在下，化合物3與發生反應，得到最終產物4。
式I'化合物優選的合成路線如下：
路線1： （1）在惰性溶劑（如乙醇、甲醇）中，化合物1'和化合物2'在鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等）的存在下，發生親核取代反應，生成化合物3'； （2）在惰性溶劑（如乙醇、甲醇）中，化合物3'經過還原後，生成化合物4'； （3）在惰性溶劑（如1,2-二氯乙烷和/或四氫呋喃）中，化合物4'與硫羰基二咪唑和氨基醇原料發生反應，得到化合物5'； （4）在惰性溶劑（如1,2-二氯乙烷和/或四氫呋喃）中，化合物5'在鹼的作用下，生成最終式I'-1所示化合物；；
路線2： （1）在惰性溶劑（如乙醇、甲醇）中，化合物1''和化合物2''在鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、三乙胺、吡啶等）的存在下，發生親核取代反應，生成化合物3''； （2）在惰性溶劑（如乙醇、甲醇）中，化合物3''經過還原後，生成化合物4''； （3）在惰性溶劑（如1,2-二氯乙烷和/或四氫呋喃）中，化合物4''在鹼的存在下，生成最終式I'-2所示化合物；；
路線3： （1）在惰性溶劑（如乙醇或甲醇）中，化合物1'''和化合物2'''在鹼（例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等）的存在下，發生親核取代反應，生成化合物3'''； （2）在惰性溶劑（如乙醇）中，酸性條件下，生成化合物4'''； （3）在惰性溶劑（如甲苯或二甲苯）中，酸催化下，化合物4'''與氨基酸原料反應，得到最終式I'-3所示化合物；；
路線4： （1）在惰性溶劑（如乙醇或甲醇）中，化合物1''''和化合物2''''在鹼（例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等）的存在下，發生親核取代反應，生成化合物3''''； （2）在惰性溶劑（如乙醇）中，鹼性條件下，化合物3''''與鹽酸羥胺反應，生成化合物4''''； （3）在惰性溶劑（如甲苯或二甲苯）中，化合物4''''與相應原料反應，得到最終式I'-4所示化合物；； 式中， Z'1 、Z'2 、Z'3 、R'1 、R'2 、R'3 、R'4 、R'5 、R'6 、R'7 、R'8 、R'9 、R'10 、R'11 、X'的定義如上所述。
本發明的起始原料都是已知並有市售的，或者可以按照本領域已報道的文獻資料合成的。
[藥物組合物和施用方法]
本發明所述的藥物組合物用於預防和/或治療以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代謝性疾病。
本發明所述化合物可以與已知的治療或改進相似病狀的其他藥物聯用。聯合投藥時，原來藥物的投藥方式和劑量可以保持不變，而同時或隨後服用本發明的化合物。當本發明化合物與其它一種或幾種藥物同時服用時，可以優選使用同時含有一種或幾種已知藥物和本發明化合物的藥用組合物。藥物聯用也包括在重疊的時間段服用本發明化合物與其它一種或幾種已知藥物。當本發明化合物與其它一種或幾種藥物進行藥物聯用時，本發明化合物或已知藥物的劑量可能比它們單獨用藥的劑量低。
本發明所述藥物組合物的劑型包括（但並不限於）：注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用擦劑、控釋型、緩釋型或納米製劑。
本發明的藥物組合物包含安全有效量範圍內的本發明化合物或其藥理上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有1-2000mg本發明化合物/劑，更佳地，含有10-1000mg本發明化合物/劑。較佳地，所述的“一劑”為一個膠囊或藥片。
“藥學上可以接受的載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組分能和本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥學上可以接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
本發明化合物或藥物組合物的施用方式沒有特別限制，代表性的施用方式包括(但並不限於)：口服、瘤內、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、和局部投藥。
用於口服投藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a) 填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b) 黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c) 保濕劑，例如，甘油；(d) 崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e) 緩溶劑，例如石蠟；(f) 吸收加速劑，例如，四級胺化合物；(g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h) 吸附劑，例如，高嶺土；和(i) 潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服投藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部投藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明治療方法可以單獨施用，或者與其它治療手段或者治療藥物聯用。
使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效投藥劑量，對於60kg體重的人而言，日投藥劑量通常為1-2000mg，優選10-1000mg。當然，具體劑量還應考慮投藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
本發明還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括步驟：將藥學上可接受的載體與本發明所述化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥進行混合，從而形成藥物組合物。
本發明還提供了一種治療方法，它包括步驟：給需要治療的對象施用本發明中所述化合物，或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑化物或前藥，或施用本發明所述的藥物組合物，用於選擇性地抑制ROS1、NTRK、ALK等的融合突變及其耐藥突變。
本發明具有以下主要優點： （1）本發明化合物對ROS1、NTRK、ALK激酶均有很好的抑制能力，尤其是對這些靶點耐藥突變的活性非常出色； （2）本發明化合物具有更好的藥效學、藥代動力學性能和更低的毒副作用； （3）本發明化合物非常有潛力開發成目前臨床急需的用於耐藥病人的有效藥物。
下面對本發明的技術方案作進一步的說明，但本發明的保護範圍不限於此。
下面列舉一些具體實施例進行說明。
實施例1
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：100mL單口瓶，冷凝管，氬氣保護。秤取化合物1（5.2g），加入的甲醇（50mL）和的四氫呋喃（25mL），氬氣保護下升溫到60℃，緩慢滴加1M甲醇鈉的甲醇溶液（32mL） (自製)，1小時滴完，然後60℃下攪拌過夜。次日，旋乾溶劑，加水和乙酸乙酯分液，然後用乙酸乙酯再萃取一次，將有機相合併，乾燥，旋乾，過柱，得到4.21g油狀物產品。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.48 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 9.2, 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。
（2）化合物3的合成：250mL單口瓶，冷凝管上面密封，加入化合物2（4.01g）、(R)-第三丁亞磺醯胺(3.87g，1.5eq)、鈦酸四乙酯(9.73g，2.0eq)、四氫呋喃（100mL），80℃下攪拌過夜，次日降溫。加入大量的飽和鹽水和乙酸乙酯,分液，水相再用二氯甲烷萃取一次，有機相合併，乾燥，旋乾，過柱，得到產品4.73g油狀物，1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.93 (s, 1H), 7.23 (dd,J = 9.1, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
（3）化合物4的合成：250mL三口瓶中，加入化合物3（4.73g）、四氫呋喃（200mL），氬氣保護，先室溫攪拌10min，降溫到-60℃，加入3M的甲基氯化鎂的四氫呋喃溶液(25ml，3eq)，反應慢慢升溫到室溫，攪拌過夜。次日，TLC監測反應完全。加入水和乙酸乙酯分液，然後用乙酸乙酯再萃取一次，有機相合併，乾燥，旋乾，過柱，得到4.525g固體產品1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.01 (td,J = 9.2, 8.4 Hz, 1H), 6.76 (ddd,J = 9.1, 6.9, 4.1 Hz, 1H), 5.33–4.39 (m, 2H), 3.87 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.57 (dd,J = 56.9, 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d,J = 28.1 Hz, 9H)。
（4）化合物5的合成：500mL單口瓶，加入化合物4（4.525g）、鹽酸/二氧六環（150mL）。室溫攪拌4小時，TLC監測，原料反應完。直接旋乾溶劑，加水，用碳酸鈉水溶液調pH到9-10。用乙酸乙酯萃取，萃取兩次，乾燥，濃縮，得到2.86g淺黃色油狀物。
（5）化合物6的合成：100mL單口瓶，化合物5（1.06g）、5-氯吡唑并嘧啶-3-甲腈(0.93g，1.0eq)、乙醇（60mL）、三乙胺(1.581g，3.0eq)加入單口瓶中，加冷凝管，氬氣保護，先室溫攪拌10min，之後55℃反應過夜。次日，TLC監測反應完全，直接抽濾，得到0.93g粉末固體產品。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.02 (dd,J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.82 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。
（6）化合物7的合成：100mL單口瓶中，加入化合物6（0.93g）、無水碳酸鉀(1.12g，3eq)、鹽酸羥胺(0.563g，3eq)、乙醇（40mL）、二氧六環（20mL），80℃反應過夜。次日，TLC監測反應完全。直接旋乾溶劑，加入水和乙酸乙酯，水相再用二氯甲烷萃取一次，有機相合併，乾燥，旋乾，過柱，得到純品0.411g，1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 6.44 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.89–5.61 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.54 (d,J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物實施例1的合成：秤取化合物7（0.411g），加入二甲氧基縮丙酮(0.457g，4eq)、1,2-二氯乙烷（15mL）、冰醋酸（7.5mL），80℃下攪拌4小時，TLC監測反應完全，直接旋乾溶劑，加入水和二氯甲烷，乾燥，旋乾，過柱，得到170mg最終產品。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.25–8.12 (m, 2H), 7.05 (dd,J = 9.1, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 6.08 (t,J = 30.1 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 1.58 (t,J = 5.8 Hz, 8H)。
實施例2
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：500mL三口瓶，加溫度計，冷凝管，氬氣保護。秤取化合物1（14.77g），加入甲醇（200mL）和四氫呋喃（85mL），氬氣保護下升溫到60℃，緩慢滴加1M甲醇鈉的甲醇溶液（85mL）(自製)，1小時滴完。之後60℃下攪拌過夜。次日，旋乾溶劑，加水和乙酸乙酯萃取，然後用乙酸乙酯再萃取一次，得到12g油狀物產品。
（2）化合物3的合成：500mL單口瓶，冷凝管上面密封，加入化合物2（12g）、(R)-第三丁亞磺醯胺(19.52g，2.5eq)、鈦酸四乙酯(36.8g，2.5eq)、四氫呋喃（300mL）。80℃下攪拌過夜，次日降溫。加入大量的飽和鹽水和乙酸乙酯分層，水相再用二氯甲烷萃取一次，有機相合併，乾燥，旋乾，過柱，得到產品3.0g油狀物。
（3）化合物4的合成：500mL單口瓶中，加入化合物3（3.0g）、四氫呋喃（200mL），氬氣保護，先室溫攪拌10min，之後乾冰降溫到-60℃，加入硼氫化鈉(1.2g，3.0eq)，反應慢慢升溫到室溫，攪拌過夜。次日，TLC監測反應完全。加入水和乙酸乙酯萃取，然後用乙酸乙酯再萃取一次。合併有機相，乾燥，旋乾，過柱，得到2.25g油狀物產品。
（4）化合物5的合成：100mL單口瓶，加入化合物4（2.25g）、鹽酸/二氧六環（50mL），室溫攪拌4小時，檢測，原料反應完。直接旋乾溶劑，加水，用碳酸鈉水溶液調pH到9-10。用乙酸乙酯萃取，萃取兩次，乾燥，濃縮得到1.8g淺黃色油狀物。
（5）化合物6的合成：100mL單口瓶，化合物5（0.92g）、5-氯吡唑并嘧啶-3-甲腈(0.81g，1.1eq)、乙醇（40mL）、三乙胺(1.25g，3.0eq)加入其中，加冷凝管，氬氣保護，先室溫攪拌10min，之後55℃反應過夜。次日，TLC監測反應完全，直接旋乾，加水和乙酸乙酯萃取，合併有機相，乾燥，旋乾，過柱，得到0.95g油狀物產品。
（6）化合物7的合成：100mL單口瓶中，加入化合物6（0.95g）、無水碳酸鉀(0.8g，2eq)、鹽酸羥胺(0.4g，2eq)、乙醇（40mL）、二氧六環（20mL）。80℃反應過夜，次日，TLC監測反應完全。直接旋乾溶劑，加入水和乙酸乙酯，水相再用二氯甲烷萃取一次。合併有機相，乾燥，旋乾，過柱，得到純品0.4g，1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.20 (ddd,J = 11.1, 9.2, 5.2 Hz, 1H), 6.98 (td,J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (d,J = 11.3 Hz, 2H), 5.55–5.33 (m, 1H), 3.91 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 1.59 (d,J = 7.1 Hz, 3H)。
（7）化合物實施例2的合成：秤取化合物7（0.3g），加入二甲氧基縮丙酮(0.345g，4eq)、1,2-二氯乙烷（10mL）、冰醋酸（5mL），80℃下攪拌4小時，TLC監測反應完全，直接旋乾溶劑，加入水和二氯甲烷。乾燥，旋乾，過柱，得到130mg最終產物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.20 (s, 1H), 8.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (ddd,J = 10.8, 9.2, 5.3 Hz, 1H), 6.75 (td,J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.79–5.59 (m, 2H), 4.03 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 1.72–1.64 (m, 5H), 1.60 (s, 3H)。
實施例3
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：500mL三口瓶，加溫度計，冷凝管，氬氣保護。秤取化合物1（9.65g），加入二氯甲烷（350mL）和對甲苯磺醯氯(23.84g，1.3eq)，氬氣保護下降溫到0℃，緩慢滴加三乙胺(29.24g，3.0eq)，10min滴完，之後室溫下攪拌過夜。次日，加水和二氯甲烷，二氯甲烷再萃取一次，乾燥，旋乾，過柱，得到20g產品。
（2）化合物4的合成：500mL三口瓶，加溫度計，冷凝管，氬氣保護。秤取化合物2（20g），加入N,N-二甲基甲醯胺（350mL）和化合物3(12.13g，1eq)，再加入無水碳酸鉀(54.33g，5eq)，氬氣保護下升溫到110℃，攪拌過夜。次日，加水和乙酸乙酯，乙酯再萃取一次，乾燥，旋乾，過柱，得到13g油狀物產品。收率70.3%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (dd,J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.19 (ddd,J = 9.0, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.43 (q,J = 7.9 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)。
（3）化合物5的合成：500mL單口瓶，冷凝管上面密封，加入化合物4（13g）、(R)-第三丁亞磺醯胺(13.33g，2eq)、鈦酸四乙酯(25.13g，2eq)、四氫呋喃（300mL），80℃下攪拌過夜，次日降溫。加入大量的飽和鹽水和乙酸乙酯，分層，水相再用二氯甲烷萃取一次，有機相合併，乾燥，旋乾，過柱，得到產品9.6g油狀物，收率51.6%。
（4）化合物6的合成：250mL單口瓶中，加入化合物5（9.6g）、四氫呋喃（150mL），氬氣保護，先室溫攪拌10min，之後乾冰降溫到-60℃，加入硼氫化鈉(3.23g，3eq)，反應慢慢升溫到室溫，攪拌過夜。次日，TLC檢測。加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，乙酸乙酯再萃取一次。合併有機相，乾燥，旋乾，過柱，得到0.9g油狀物產品。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.05 (dd,J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.94 (ddd,J = 8.9, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 4.67 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 4.47–4.32 (m, 2H), 3.79 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 1.50 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H)。
（5）化合物7的合成：100mL單口瓶，加入化合物6（0.9g）、鹽酸/二氧六環（50mL），室溫攪拌4小時，TLC檢測，原料反應完。直接旋乾溶劑，得到0.865g淺黃色固體。
（6）化合物9的合成：100mL單口瓶，加入化合物7（0.865g）、5-氯吡唑并嘧啶-3-甲腈(0.562g，1eq)、乙醇（40mL）、三乙胺(0.96g，3eq)。加冷凝管，氬氣保護，先室溫攪拌10min，之後55℃反應過夜。次日，直接旋乾，加水和乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾，過柱，得到0.988g油狀物產品。
（7）化合物10的合成：100mL單口瓶中，加入化合物9（0.988g）、無水碳酸鉀(1.08g，3eq)、鹽酸羥胺(0.544g，3eq)、乙醇（40mL）、二氧六環（20mL），80℃反應過夜，次日，TLC檢測。直接旋乾溶劑，加入水和乙酸乙酯，水相再用二氯甲烷萃取一次，合併有機相，乾燥，旋乾，過柱，得到純品0.65g產品，收率60.5%。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.55 (dd,J = 38.2, 7.8 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 33.3 Hz, 1H), 7.18–7.02 (m, 3H), 6.47 (dd,J = 77.2, 7.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.44–5.27 (m, 1H), 5.08–4.74 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。
化合物實施例3的合成：化合物10（0.65g）、二甲氧基縮丙酮(0.656g，4eq)、1,2-二氯乙烷（15mL）、冰醋酸（7.5mL）加入反應瓶中，80℃下攪拌4小時。直接旋乾溶劑，加入水和二氯甲烷萃取，乾燥，旋乾，過柱，得到180mg最終產物。液相純度99%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29–8.10 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.00–6.92 (m, 1H), 6.83 (dd,J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.51 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.53–4.29 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。
實施例4
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：將化合物1（6.6 g，42.8 mmol，1eq）溶於乙腈（100 mL）溶液中，加入CD3 OTs（9.72 g，51.4 mmol，1.2eq）和K2 CO3 （8.88 g，64.2 mmol，1.5eq），80℃下反應12 h，待原料反應完畢後，加入水和乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，得到化合物2（7.0 g，40.9mmol，收率95.5 %）。
（2）化合物3的合成：將化合物2（6.0 g，35.1 mmol，1.0eq）溶於60 mL乾燥THF溶液中，加入(R)-(+)-第三丁基亞磺醯胺（8.5 g，70.1 mmol，2eq）和Ti(OEt)4 （16.0 g，70.1 mmol，2eq），70℃下反應12 h，待原料反應完畢後，加入水和乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=4:1）得到化合物3（8.0 g，29.1 mmol，收率83.2 %）。
（3）化合物4的合成：將化合物3（3.0 g，10.9 mmol，1.0eq）溶於30 mL乾燥THF溶液中，-50℃加入NaBH4 （1.24 g，32.8 mmol，3eq），-50℃下繼續反應4 h，待原料反應完畢後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得到化合物4（1 g，3.62mmol，收率33.1 %）。
（4）化合物5的合成：將化合物4(1.0 g，3.62 mmol，1eq)冰浴下加入4M鹽酸二氧六環（10 mL），0℃繼續反應1h，待原料反應完畢後，加入飽和碳酸鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，得到化合物5（0.5 g，黃色油狀液體，收率80.2 %）。
（5）化合物6的合成：將化合物5（500 mg，2.9 mmol，1eq）溶於乙醇（8 mL）中，然後加入化合物5a(622 mg，3.48 mmol，1.2 eq)和三乙胺(881 mg，8.71 mmol，2 eq)，然後升溫至60℃反應2 h，待原料反應完畢後，旋乾溶劑，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到化合物6（0.75 g，2.39mmol，收率82.2%）。MS: 300 [M+H]+ 。
（6）化合物7的合成：將化合物6（700 mg，2.23 mmol， 1eq）溶於乙醇（10 mL）中，然後加入鹽酸羥胺(310 mg，4.45 mmol，2 eq)和碳酸鉀(616 mg，4.45 mmol，2 eq)，然後升溫至80℃反應12 h，待原料反應完畢後，加入水和乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=50:1）得到化合物7（700 mg，2.02mmol，收率90.5%）。
化合物實施例4的合成：將化合物7（400 mg，1.15 mmol，1eq）溶於醋酸（5 mL）和1,2-二氯乙烷（5 mL）中，然後加入化合物7a() (480 mg，4.61 mmol，4 eq)，然後升溫至80℃反應2h，待原料反應完畢後，加入飽和碳酸鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=0:1），得到化合物實施例4（300 mg，白色固體，0.77mmol，收率67.2 %）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.98 (dd,J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 6.95 – 6.88 (m, 1H), 6.86 (dd,J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.86 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)。
實施例5
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：將化合物1（8 g，32.6 mmol，1eq）溶於乾燥四氫呋喃（60 mL）中，-70℃下滴加甲基溴化鎂溶液（21 mL，65.2 mmol，3 M，2eq），滴加完畢後繼續保溫反應2h，待原料反應完畢後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=4:1）得到化合物2（2 g，黃色固體，收率23.5 %）。
（2）化合物3的合成：將化合物2(1.5 g，5.74 mmol，1eq)冰浴下加入4M鹽酸二氧六環（10 mL），0℃繼續反應1 h，待原料反應完畢後，加入飽和碳酸鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，得到化合物3（0.8 g，黃色油狀液體，收率88.7 %）。
（3）化合物4的合成：將化合物3（200 mg，1.27 mmol，1eq）溶於乙醇（4 mL）中，然後加入化合物3a(272 mg，1.53 mmol，1.2 eq)和三乙胺(257 mg，2.55 mmol，2 eq)，然後升溫至55℃反應2 h，待原料反應完畢後，旋乾溶劑，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到化合物4（150 mg白色固體，收率39.4 %）。MS: 300[M+H]+ 。
（4）化合物5的合成：將化合物4（150 mg， 0.5 mmol， 1eq）溶於乙醇（2 mL）中，然後加入鹽酸羥胺(70 mg，1.0 mmol，2 eq)和碳酸鉀(138 mg，1.0 mmol，2 eq)，然後升溫至80℃反應12 h，待原料反應完畢後，加入水和乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=50:1）得到化合物5（50 mg，棕色油狀液體，收率30.0 %）。
化合物實施例5的合成：將化合物5（50 mg，0.15 mmol，1eq）溶於醋酸（0.5 mL）和1,2-二氯乙烷（0.5 mL）中，然後加入化合物5a (62 mg,0.6 mmol,4 eq)，然後升溫至80℃反應2 h，待原料反應完畢後, 加入飽和碳酸鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=0:1），得到實施例5（20 mg，白色固體，收率35.7 %）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.09 – 6.99 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.55 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。MS: 373 [M+H]+ 。
實施例6
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：將化合物1a（10 g，92.5 mmol， 1eq）和化合物1（17.3 g，97.1 mmol，1.05 eq）溶於200 mL乙醇中，加入EtONa（8.81 g，129.5 mmol，1.4 eq），然後升溫至80℃反應12 h，待原料反應完畢後，旋乾溶劑，加入水，用1M HCl調節pH為2-3，有沉澱析出，沉澱過濾，乾燥得到化合物2（14 g，72.12 mmol收率66.8 %）。
（2）化合物3的合成：將化合物2(14 g，72.12 mmol，1eq)加入POCl3 （100 mL），100℃反應12 h，待原料反應完畢後，旋乾溶劑，柱層析純化得到化合物3（2.2 g，9.52 mmol，收率13.2 %）。
（3）化合物4的合成：將化合物3（2.2g，9.52 mmol，1eq）溶於乙醇（42 mL）、四氫呋喃（14 mL）和水（28 mL）中，然後加入Zn粉(3.11g，47.6 mmol，5 eq)和NH4 Cl (2.04g， 38.1 mmol，4 eq)，然後80℃反應12小時，待原料反應完畢後， 加入水和乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化得到化合物4（1.0 g，5.09 mmol，收率53.4 %）。
（4）化合物5的合成：將化合物4a（500 mg，3.22 mmol，1eq）溶於乙醇（6 mL）中，然後加入化合物4 (696 mg， 3.54 mmol，1.1 eq)和三乙胺(978 mg，9.67 mmol，3 eq)，然後升溫至60℃反應2 h，待原料反應完畢後，旋乾溶劑，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到化合物5（600 mg白色固體，收率59.0 %）。
（5）化合物6的合成：將化合物5（600 mg，1.9 mmol， 1eq）溶於6 mL乙腈中，然後加入CD3 OTs (432 mg，2.28 mmol，1.2 eq)和碳酸鉀(395 mg，2.85 mmol，2 eq)，然後升溫至80℃反應2 h，待原料反應完畢後，加入水和乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化得到化合物6（400 mg，1.2mmol，收率63.2 %）。
（6）化合物7的合成：將化合物6（250 mg， 0.75 mmol，1eq）溶於乙醇（5 mL）中，然後加入鹽酸羥胺(105 mg，1.5 mmol，2 eq)和碳酸鉀(208 mg，1.5 mmol，2 eq)，然後升溫至80℃反應12 h，待原料反應完畢後，加入水和乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（二氯甲烷：甲醇=50:1）得到化合物7（250 mg，棕色油狀液體，收率91.0 %）。
化合物實施例6的合成：將化合物7（250 mg，0.68 mmol，1eq）溶於醋酸（2 mL）和1,2-二氯乙烷（2 mL）中，然後加入化合物7a (285 mg，2.74 mmol，4 eq)，然後升溫至80℃反應2 h，待原料反應完畢後, 加入飽和碳酸鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，用鹽水洗三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，旋乾有機相，柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯=0:1），得到實施例6（50 mg，白色固體，收率18.0%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.44 (s, 3H)。
實施例7
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：在100 mL三口燒瓶中將6 g化合物1和三乙胺(4.97 g，1.2 eq)溶於二氯甲烷中，0℃下緩慢加入乙酸酐 (5.03 g，1.2 eq)，TLC監測反應至完全。加水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析得7 g化合物2。GC-MS[M]為188。
（2）化合物3的合成：在100 mL圓底燒瓶中加入化合物2（7 g），三氯化鋁（14.86 g，3 eq），升溫至160 ℃，攪拌反應1 h，TLC監測反應完全。加鹽酸（6 mol/L），乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析，得6.16 g化合物3。GC-MS[M]為188。
（3）化合物4的合成：在100 mL圓底燒瓶中將化合物3（2 g）和碳酸鉀（7.3 g，5 eq）溶於丙酮中，攪拌下加入碘甲烷(7.5 g，5 eq)，升溫至60℃，TLC監測反應至完全。乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，柱層析分離，得2.05 g化合物4。LC-MS[M+1]為203。
（4）化合物5的合成：在100 mL圓底燒瓶中將化合物4（2.05 g）和R-第三丁基亞磺醯胺(2.42 g，2 eq)溶於無水四氫呋喃中，攪拌下加入鈦酸乙酯(4.56 g，2 eq)，升溫至60℃。TLC監測反應至完全，加水，抽濾，乙酸乙酯萃取，旋乾，柱層析分離得2.63 g 化合物5。LC-MS[M+1]為306。
（5）化合物6的合成：在100 mL三口燒瓶中將化合物5（2.63 g）溶於無水四氫呋喃中，-50℃下加入硼氫化鈉（0.98 g，3 eq），TLC監測反應至完全。氯化銨水溶液淬滅，加乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離得1.76 g化合物6。LC-MS[M+1]為308。
（6）化合物7的合成：將化合物6（1.76 g）加在100 mL圓底燒瓶中，加入鹽酸二氧六環（10 mL），攪拌1 h後，TLC顯示反應結束。抽濾，得濾餅1.1 g化合物7。
（7）化合物8的合成：在100 mL圓底燒瓶中將化合物7（1.1 g）和5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-α]嘧啶(0.98 g，1.2 eq)溶解在無水乙醇中，攪拌下滴加三乙胺(1.8 g，4 eq)，升溫至60 ℃，TLC監測反應至完全。旋乾溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離，得1.35 g化合物8。LC-MS[M+1]為346。
（8）化合物9的合成：在100 mL圓底燒瓶中分別加入化合物8（1.35 g）、鹽酸羥胺(1 g，4 eq)、碳酸鉀(2 g，4 eq)、乙醇（10 mL）。升溫至80 ℃，TLC監測反應至完全。旋乾溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離，得0.73 g化合物9。LC-MS[M+1]為379。
實施例7的合成：在100 mL圓底燒瓶中將化合物9（0.73 g）溶於乙酸（4 mL）和1,2-二氯乙烷（4 mL）中，攪拌下加入2,2-二甲氧基丙烷(1 g，5 eq)，升溫至80℃，TLC監測反應至完全。加入碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥有機相，柱層析分離，得0.36 g實施例8。LC-MS[M+1] = 419。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (dd,J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.07 (dt,J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.33 – 6.21 (m, 2H), 5.58 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.62 – 1.55 (m, 6H)。
實施例8
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：將第三丁醇鈉(0.07g，1.5eq)溶於5ml甲苯中，0℃加入化合物1（0.1g，1eq），5min後將化合物1’（5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯）(0.13g，1.2eq)加入反應體系，逐步升至室溫(簡稱rt)反應2h。點板反應完畢，氯化銨溶液淬滅，EA萃取乾燥，拌樣過柱，得到0.1g化合物2，收率50%。
化合物實施例8的合成：將1,2-二氨基-2-甲基丙烷（1.5eq）溶於乾燥的甲苯（3ml）中，Ar保護下，0℃滴加三甲基鋁（5eq），滴畢，升至rt反應2h，再降溫到0℃滴加化合物2（0.1g，1eq）的甲苯溶液（3ml），保溫反應30min後升至80℃反應3h。TLC監測反應至完全，甲醇淬滅，調pH=8-9，EA萃取乾燥，製備板分離得到20mg，收率20%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.63 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 7.13 (dd,J = 8.9, 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 27.5, 10.7 Hz, 2H), 1.86 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.58 (d,J = 4.4 Hz, 6H)。
實施例9
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：將第三丁醇鈉(0.35g，1.5eq)溶於25ml甲苯中，0℃加入化合物1（0.5g，1eq），5min後將化合物1’（0.51g，1.2eq）加入反應體系，逐步升至rt反應2h。TLC監測反應至完全，氯化銨溶液淬滅，EA萃取乾燥，拌樣過柱，得到0.7g，收率83%。
（2）化合物3的合成：將化合物2(0.7g，1eq)、鹽酸羥胺（0.28g，2eq）和碳酸鉀（0.56g，2eq）依次加入到無水乙醇（7ml）中，80℃反應過夜，反應完畢後，加水，EA萃取乾燥拌樣過柱，得到0.3g，收率39.5%。LCMS（384.0,386.0）。
化合物實施例9的合成：將化合物3(0.1g，1eq)和2,2-二甲氧基丙烷（0.11g，4eq）加入到乙酸（4ml）中，50℃反應過夜，待反應完畢，碳酸氫鈉溶液調鹼，EA萃取，乾燥，拌樣過柱，得到0.07g，收率63.6%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 6.59 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 1.81 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
實施例10
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：將化合物1(5g，1eq)溶於THF（50ml）中，加入R-第三丁基亞磺醯胺(7.25g，2eq)，後將鈦酸四乙酯(13.75g，2eq)加入反應體系，在60℃反應過夜。TLC監測反應至完全，拌樣過柱（PE：EA=10:1—5:1），得到4.3g化合物2，收率53.7%。
（2）化合物3的合成：將化合物2(4.4g，1eq)溶於THF（35ml）中，-50℃下分批加入硼氫化鈉（1.85g，3eq），後逐步升至rt反應5h，待反應完畢，後處理：加水，EA萃取，拌樣過柱，得到2.6g+1g交叉（含其非鏡像異構體），收率59.1%。
（3）化合物4的合成：取化合物3(0.8g，1eq)加入8ml 4M的鹽酸二氧六環中，rt反應4h，TLC監測反應至完全，加入碳酸鈉溶液調pH=9-10，EA萃取，乾燥旋乾，得到0.5g化合物4，收率98%。
（4）化合物5的合成：取化合物4(0.5g，1eq)加入15ml無水乙醇，隨後加入5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-氰基(0.58g，1.1eq)和三乙胺(0.9g，3eq)，在60℃反應過夜。TLC監測反應至完全，加入PE，過濾，得到0.4g，收率43.5%。
（5）化合物6的合成：將化合物5(0.4g，1eq)，鹽酸羥胺（0.18g，2eq）和碳酸鉀（0.36g，2eq）依次加入到無水乙醇:二氧六環=2:1的混合溶劑（15ml）中，80℃反應過夜，反應完畢後，加水，EA萃取，乾燥，拌樣過柱，得到0.4g，收率91%。
化合物實施例10的合成：將化合物6(0.2g，1eq)和2,2-二甲氧基丙烷（0.25g，4eq）加入到乙酸:1,2-二氯乙烷=1:1的混合溶劑（6ml）中，80℃反應2h，待反應完畢，碳酸氫鈉溶液調鹼，EA萃取，乾燥，拌樣過柱，得到0.13g，收率59.1%。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (m,J = 13.3, 8.8, 3.7 Hz, 3H), 6.09 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
實施例11
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2合成：向化合物1（1.0g，1.5eq）中加入10ml無水乙醇，隨後分別加入INT-1（947mg，1.0eq）與TEA（1.6ml，3.0eq），置換氮氣後於60℃反應18h，TLC監控反應完畢，旋乾乙醇，然後向反應體系中加入水（50ml）後，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到1.1g化合物2（收率86%）。
（2）化合物3的合成：向150ml三頸燒瓶中加入50ml甲苯，降溫至-10~0℃之間，然後向甲苯中通入氨氣至飽和，之後於0℃下滴加三甲基鋁（12.4ml，4.5eq），滴畢，升至室溫攪拌2h，然後降溫至0℃滴加化合物2（1.1g，1.0eq）的甲苯溶液，滴畢，升溫至80℃反應18h。TLC監控反應完畢後，過濾，EA洗濾餅，收集濾液，向濾液中加水，分液，收集有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到600mg化合物3（收率51%）。
（3）化合物4的合成：向化合物3（600mg，1.0eq）中加入三氯氧磷（10ml），80℃攪拌5h，TLC監控反應完全，旋乾三氯氧磷，然後用碳酸氫鈉水溶液調pH至7-8，之後加入EA（40X3）萃取，分液，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到120mg化合物4（收率21%）。
（4）化合物5的合成：向化合物4（80mg，1.0eq）中加入無水乙醇（3ml）與1,4-二氧六環（3ml），然後加入鹽酸羥胺（42.6mg，2.0eq）與碳酸鉀（85mg，2eq），置換氮氣，80℃反應16h，TLC監控反應完全，過濾，旋乾，直接過柱，得到70mg化合物5（收率79%）。
實施例11的合成：向化合物5（70mg，1.0eq）中加入1ml冰乙酸與1,2-二氯乙烷（1ml），之後加入2,2-二甲氧基丙烷（81mg，4eq），置換氮氣，80℃反應1h。TLC監控反應完全，旋乾溶劑，然後向體系中加入碳酸氫鈉水溶液，調pH至7~8，然後加入EA（10mlX3）萃取，合併EA相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到15mg（收率19%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 – 6.82 (m, 3H), 5.84 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.24 – 5.13 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
實施例12
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：向化合物1（15g，1.0eq）中加入BAST（23g，1.5eq），置換氮氣，70℃下反應18h。TLC監控原料消失，向反應體系中加入水（100ml），然後加入乙醚（100ml）萃取，收集乙醚相，然後加入10%檸檬酸水溶液洗，分液，然後加入碳酸氫鈉水溶液洗，分液，加入鹽水洗一次，收集有機相乾燥，低溫旋乾乙醚，純石油醚過柱，得到9.6g化合物2（收率58%）。
（2）化合物3的合成：向化合物2（5g）中加入無水THF（50ml），降溫至-78℃，然後緩慢滴加n-BuLi（10.08ml，1.2eq），滴畢，保持低溫攪拌1h，之後滴加INT-1（1.6g，1.2eq）的THF溶液，滴畢，保溫反應1h。TLC監控反應完畢，向反應體系中加入氯化銨水溶液淬滅，之後加入EA萃取，收集EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到680mg化合物3（收率16%）。
（3）化合物4的合成：將化合物3（680mg，1.0eq）溶於無水THF（8ml），然後加入R-第三丁基亞磺醯胺（814.6mg，2eq），之後加入鈦酸四乙酯（1.56g，2eq），60℃反應2h。TLC監控反應完全，將反應液傾入水中，有固體析出，過濾，收集濾液，加水和EA萃取，收集EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，旋乾過柱，得到900mg化合物4（收率87%）。
（4）化合物5的合成：將化合物4（900mg，1.0eq）溶於THF（10ml）中，降溫至-50℃後，分批加入硼氫化鈉（224mg，2eq），加畢，逐漸升至室溫反應2h，TLC監控反應完畢，向反應體系中加入水，然後加入EA（30mlX3）萃取，收集EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，旋乾過柱，得到115mg化合物5（收率12.7%）。
（5）化合物6的合成：向化合物5（115mg，1.0eq）中加入鹽酸二氧六環（2ml），室溫反應2h，TLC監控反應完全，旋乾溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至7-8，然後加入二氯甲烷與甲醇，萃取多次，收集有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾旋乾得到80mg化合物6（收率95%）。
（6）化合物7的合成：向化合物6（80mg，1.0eq）中加入無水乙醇（10ml），隨後分別加入INT-2（84mg，1.1eq）與TEA（0.17ml，3.0eq），置換氮氣後於60℃反應18h，TLC監控反應完畢，旋乾乙醇，然後向反應體系中加入水後，加入EA（10mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到120mg化合物7（收率88%）。
（7）化合物8的合成：向化合物4（120mg，1.0eq）中加入無水乙醇（1.2ml）與1,4-二氧六環（0.4ml），然後加入鹽酸羥胺（63.9mg，2.0eq）與碳酸鉀（127.5mg，2.0eq），置換氮氣，80℃反應16h，TLC監控反應完全，過濾，旋乾，直接過柱，得到100mg化合物8（收率76%）。
實施例12的合成：向化合物8（100mg，1.0eq）中加入冰乙酸（1ml）與1,2-二氯乙烷（1ml），之後加入2,2-二甲氧基丙烷（112mg，4eq），置換氮氣，80℃反應1h。TLC監控反應完全，旋乾溶劑，然後向體系中加入碳酸氫鈉水溶液，調pH至7-8，然後加入EA（20mlX3）萃取，合併EA相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到40mg實施例14（收率36%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 – 7.08 (m, 1H), 6.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.87 (t,J = 18.2 Hz, 3H), 1.67 – 1.58 (m, 6H), 1.53 (s, 3H)。
實施例13
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：將化合物1（3g，1.0eq）溶於無水THF（10ml），然後加入R-第三丁基亞磺醯胺（4.17g，2.0eq），之後加入鈦酸四乙酯（7.86g，2.0eq），60℃反應2h。TLC監控反應完全，將反應液傾入水中，有固體析出，過濾，收集濾液，加水和EA（150mgX3）萃取，收集EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，旋乾過柱，得到3.8g化合物2（收率97%）。
（2）化合物3的合成：將化合物2（3.8g，1.0eq）溶於THF（40ml）中，降溫至-50℃後，分批加入硼氫化鈉（1.04g，2.0eq），加畢，逐漸升至室溫反應2h，TLC監控反應完畢，向反應體系中加入水，然後加入EA（100mlX3）萃取，收集EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，旋乾過柱，得到1.2g化合物3（收率31%）。
（3）化合物4的合成：向化合物3（1.2g，1.0eq）中加入鹽酸二氧六環，室溫反應2h，TLC監控反應完全，旋乾溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調PH至7-8，然後加入二氯甲烷與甲醇，萃取多次，收集有機相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到700mg化合物4（收率93%）。
（4）化合物5的合成：向化合物4（700mg，1.0eq）中加入10ml無水乙醇，隨後分別加入INT-1（783mg，1.1eq）與TEA（1.2ml，3.0eq），置換氮氣後於60℃反應18h，TLC監控反應完畢，旋乾乙醇，然後向反應體系中加入水後，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到900mg化合物5（收率71%）。
（5）化合物6的合成：向化合物5（900mg，1.0eq）中加入無水乙醇（8ml）與1,4-二氧六環（4ml），然後加入鹽酸羥胺（394.6mg，2.0eq）與碳酸鉀（783.6mg，2.0eq），置換氮氣，80℃反應16h，TLC監控反應完全，過濾，旋乾直接過柱，得到730mg化合物6（收率74%）。
實施例13的合成：向化合物8（700mg，1.0eq）中加入冰乙酸（7ml）與1,2-二氯乙烷（7ml），之後加入2,2-二甲氧基丙烷（832mg，4.0eq），置換氮氣，80℃反應1h。TLC監控反應完全，旋乾溶劑，然後向體系中加入碳酸氫鈉水溶液，調pH至7~8，然後加入EA（30mlX3）萃取，合併EA相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，過柱，得到42mg（收率5%）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.85 (dd,J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 6.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.60 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 – 5.37 (m, 1H), 1.60 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H)。
實施例14
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：在250 mL圓底燒瓶中將10 g化合物1和MsCl(7.1 g，1.3 eq)溶於甲苯溶劑中，再加入三乙胺(7.3 g，1.5 eq)作鹼，室溫條件下反應4小時，TLC監測反應至完全。萃取，乾燥，旋乾有機相，用石油醚：乙酸乙酯（10:1）過柱，得13.1 g淡黃色液態化合物2。
（2）化合物3的合成：將化合物2（13g）置於100 mL圓底燒瓶中，加入DMF（60 ml）作溶劑，隨後加入NaN3 (5.9 g，2.0 eq)，50℃條件下反應3.5小時，TLC監測反應至完全。加水和乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，旋乾。用石油醚：乙酸乙酯（10:1）過柱，得10.2 g化合物3。
（3）化合物4的合成：將化合物3（10.2 g）置於250 mL圓底燒瓶中，加入乙醇（102 ml）和水（34 ml）（3:1）作混合溶劑，再加入Zn (3.7g，1.3 eq)和NH4 Cl（5.85g，2.5 eq），80℃回流加熱6小時，監測反應結束。過濾，乙酸乙酯萃取，乾燥有機相，旋乾。用石油醚：乙酸乙酯（10:1）過柱，得7.3 g化合物4。
（4）化合物5的合成：取化合物4（1.5g）置於100 ml圓底燒瓶中，隨後加入化合物a（1.56g，1.2eq），加三乙胺（3ml，3eq）和乙醇（50ml）作溶劑，回流加熱，2小時左右監測反應結束。旋去少量乙醇，加水和乙酸乙酯萃取。隨後用石油醚：乙酸乙酯（3:1）過柱，得2.1 g化合物5。
（5）化合物6的合成：取化合物5（1.0g）置於100 ml圓底燒瓶中，再加入鹽酸羥胺（1.12g，5.6 eq）和無水碳酸鉀（2.2g，5.6 eq），隨後加入乙醇（50ml）作溶劑，80℃回流加熱過夜，監測反應結束。旋去少量乙醇，加水和乙酸乙酯萃取。隨後用石油醚：乙酸乙酯（3:1）過柱，得0.6 g化合物6。
實施例14的合成：秤取化合物6（0.2g）置於50 ml圓底燒瓶中，再加入2,2-二甲氧基丙烷（0.22g，4 eq），量取1,2-二氯乙烷（4 ml）和乙酸（4 ml）為混合溶劑，80℃回流加熱2小時，監測反應結束。加入少量水，再加飽和碳酸氫鈉中和反應體系中的乙酸，隨後使用二氯甲烷萃取。隨後用二氯甲烷：甲醇（30:1）過柱，得66 mg最終化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.59(d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.55(d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.97(s,1H), 7.52(brs, 1H), 7.40(t,J = 8.7Hz, 1H), 6.51(d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.65-5.59(m, 1H),1.59(d,J = 7.2 Hz, 3H),1.48(s,3H), 1.39(s,3H)。
實施例15
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：在100 mL圓底燒瓶中加入DMF（20 mL）作反應溶劑，隨後降溫到0 ℃，然後加入三氟乙醇（4.29g，2.5eq，42.9mmol），再緩慢加入NaH（1.71g，2.5 eq，42.9 mmol），加入完畢後繼續反應30 min左右，分批少量加入2-氯-5-氟煙酸(3 g，17.1 mmol)，然後升溫到室溫反應，待反應4 h後，加熱至75℃過夜，可以得到化合物2，不需要進行處理，直接進行下一步。
（2）化合物3的合成：在化合物2的基礎上，滴加碘乙烷(4.01 g，1.5 eq，25.7 mmol)，然後反應半個小時，停止反應。先用旋蒸旋去大量的DMF，然後用乙酸乙酯萃取，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，用石油醚：乙酸乙酯(20:1)過柱，提純處理，得到1.3 g化合物3。
（3）化合物4的合成：把化合物3（1.3 g，4.87 mmol）置於100 mL三口瓶中，加入DCM（20 mL）為反應溶劑，氮氣保護，隨後降溫到-78 ℃，待穩定後，逐滴加入DIBAL-H (3.4 mL，1.05 eq，5.11 mmol)，保持溫度在-78℃，1 h左右，檢測反應結束。加水和甲醇淬滅反應，產生難溶固體，加少量NaOH溶液，固體消失，使用DCM萃取反應，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，用石油醚：乙酸乙酯(20:1)過柱提純處理，得到0.63 g化合物4。
（4）化合物5的合成：將化合物4(0.63 g，2.8 mmol)置於100 mL圓底燒瓶中，加入乙酸乙酯（10 mL）作反應溶劑，隨後加入IBX(1.88 g，2.4 eq，6.72 mmol)，80℃加熱反應，2 h左右反應結束，用砂芯漏斗抽濾，乙酸乙酯洗滌，收集濾液，旋乾濃縮，得到0.35 g化合物5。液質產生的質譜峰分子量比化合物多了18，等於結合了一個水，不影響下一步反應。
（5）化合物6的合成：把化合物5(0.35 g，1.57 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，隨後秤取(R)-第三丁基亞磺醯胺(0.29 g，1.5 eq, 2.35 mmol)和碳酸銫(0.36 g，0.7 eq, 1.1 mmol)加入圓底燒瓶中，加入二氯甲烷（10 mL）為反應溶劑，室溫反應，2 h左右反應結束，加二氯甲烷萃取，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，用石油醚：乙酸乙酯(10:1)過柱提純處理，得到0.6 g化合物6。
（6）化合物7的合成：把(0.6 g，1.84 mmol)化合物6置於100 mL三口燒瓶中，加入無水THF（10 mL）作反應溶劑，氮氣保護，降溫到-20 ℃，溫度恆定後，緩慢滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(2.2 mL，1.2 eq, 2.21 mmol)，隨後升溫反應，過夜反應後還有大量原料剩餘，然後再補加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液（2.2 mL），溫度恢復室溫後，檢測反應結束。加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應。乙酸乙酯萃取，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，用石油醚：乙酸乙酯(1.5:1)過柱，提純處理，得到0.2 g化合物7。
（7）化合物8的合成：把化合物7 (0.2 g，0.3 mmol)加入到50 mL圓底燒瓶中，加入HCl/1,4-dioxane（3 mL）和甲醇（3 mL），室溫反應1h左右，反應結束，NaHCO3 溶液中和反應，加入乙酸乙酯萃取，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，得到0.1 g化合物8。
（8）化合物9的合成：取化合物8 (0.1g，0.42 mmol)置於50 mL圓底燒瓶中，隨後加入氯氰基化合物(90 mg，1.2 eq，0.51 mmol)，加三乙胺（0.13 g，3eq）和乙醇（10 mL）作溶劑，回流加熱，2小時左右監測反應結束。旋去少量乙醇，加水和乙酸乙酯萃取。隨後用石油醚：乙酸乙酯(3:1)過柱，得55 mg化合物9。
（9）化合物10的合成：取化合物9 (55 mg，0.15 mmol)置於50 mL圓底燒瓶中，再加入鹽酸羥胺(56 mg，5.6 eq)和無水碳酸鉀(113 mg，5.6 eq)，隨後加入乙醇（5 ml）作溶劑，80 ℃回流加熱，監測反應結束。旋去少量乙醇，加水和乙酸乙酯萃取。隨後用石油醚：乙酸乙酯(3:1)過柱，得41 mg化合物10。
（10）實施例15的合成：將化合物10(41 mg，0.1 mmol)置於50 ml圓底燒瓶中，再加入2,2-二甲氧基丙烷（61.95 mg，6 eq，0.6 mmol），量取1,2-二氯乙烷（2 mL）和乙酸（2 mL）為混合溶劑，80℃回流加熱2小時，監測反應結束。加入少量水，再加飽和碳酸氫鈉中和反應體系中的乙酸，隨後使用二氯甲烷萃取。隨後用二氯甲烷：甲醇（30:1）過柱，得15 mg最終化合物。
實施例16
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：在250 mL三口燒瓶中加入化合物1(5 g，32.5 mmol)，加入乙腈和水(1:1)的混合溶液（100 mL）作反應溶劑，氮氣保護，隨後降溫到- 78℃，在降溫的過程中，-50 ℃時反應體系凍成一塊，隨後緩慢滴加溴氟甲基膦酸二乙酯(17.3 g，2 eq，65 mmol)，加入完畢後升至室溫攪拌，反應4 h左右，監測反應結束，加乙酸乙酯萃取，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，用石油醚：乙酸乙酯(19:1)過柱提純處理，得到5.6 g化合物2，產物無質譜吸收峰。
（2）化合物3的合成：把化合物2 (3.04 g，14.9 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，加入(R)-第三丁基亞磺醯胺(3.62 g，2 eq，29.8 mmol)和鈦酸四乙脂(8.5 g，2.5 eq，37.3 mmol)，取無水THF（20 mL）為反應溶劑，80 ℃條件下反應，4 h左右監測反應結束，加水之後反應體系產生大量固體，用矽藻土抽濾，洗滌，然後用乙酸乙酯萃取，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，用石油醚：乙酸乙酯(4:1)過柱，提純處理，得到4.827 g化合物3。
（3）化合物4的合成：把化合物3(4.827 g，15.7 mmol)加入100 mL圓底燒瓶中，取無水甲醇（10 mL）為反應溶劑，冰浴條件下緩慢加入硼氫化鈉(1.487 g，2.5 eq，39.3 mmol)，加入完畢後升溫攪拌30 min，反應結束，緩慢加水和乙酸乙酯萃取，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，用石油醚：乙酸乙酯(1.5:1)過柱，提純處理，得到1.82 g化合物4。
（4）化合物5的合成：把化合物4(1.82 g，0.3 mmol)加入到100 mL圓底燒瓶中，加入HCl/1,4-二氧六環（5 mL）和甲醇（5 mL），室溫反應1 h左右，反應結束，NaHCO3 溶液中和反應，加入乙酸乙酯萃取，Na2 SO4 乾燥，旋乾溶劑，得到1.4 g化合物6。
（5）化合物6的合成：取化合物5(0.5 g，2.44 mmol)置於50 mL圓底燒瓶中，隨後加入氯氰基化合物(0.52 g，1.2 eq， 2.93 mmol)，加三乙胺（0.65 mL，2eq）和乙醇（10 mL）作溶劑，回流加熱，2小時左右監測反應結束。旋去少量乙醇，加水和乙酸乙酯萃取。隨後用石油醚：乙酸乙酯(3:1)過柱，得0.53 g化合物6。
（6）化合物7的合成：取化合物6 (0.53 g，1.53 mmol)置於50 mL圓底燒瓶中，再加入鹽酸羥胺(0.59 g，5.6 eq)和無水碳酸鉀(1.18 g，5.6 eq)，隨後加入乙醇（10 ml）作溶劑，80℃回流加熱，監測反應結束。旋去少量乙醇，加水和乙酸乙酯萃取。隨後用二氯甲烷：甲醇(30:1)過柱，得420 mg化合物7。
實施例16的合成：將化合物7(420 mg，1.1 mmol)置於50 ml圓底燒瓶中，再加入2,2-二甲氧基丙烷（0.46 g，4eq，4.44 mmol），量取1,2-二氯乙烷（3mL）和乙酸（3 mL）為混合溶劑，80℃回流加熱，監測反應結束後。加入少量水，再加飽和碳酸氫鈉中和反應體系中的乙酸，隨後使用二氯甲烷萃取。隨後用二氯甲烷：甲醇（30:1）過柱，得最終化合物26mg。
實施例1-16匯總如下表1-1：
表1-1
編號 結構式 化合物表徵數據（MS/HNMR）
實施例1 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.25–8.12 (m, 2H), 7.05 (dd,J = 9.1, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 6.08 (t,J = 30.1 Hz, 4H), 3.91 (s, 2H), 1.58 (t,J = 5.8 Hz, 8H)。
實施例2   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.20 (s, 1H), 8.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (ddd,J = 10.8, 9.2, 5.3 Hz, 1H), 6.75 (td,J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.06 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.79–5.59 (m, 2H), 4.03 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 1.72–1.64 (m, 5H), 1.60 (s, 3H)。
實施例3   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.29–8.10 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.00–6.92 (m, 1H), 6.83 (dd,J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 6.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.51 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.53–4.29 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。
實施例4   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.98 (dd,J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 6.95 – 6.88 (m, 1H), 6.86 (dd,J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.17 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.86 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)。
實施例5   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.09 – 6.99 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.55 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)。MS: 373 [M+H]+ 。
實施例6   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.87 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.36 (m, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.44 (s, 3H)。
實施例7   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (dd,J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.07 (dt,J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 7.01 (dd,J = 7.4, 2.6 Hz, 1H), 6.33 – 6.21 (m, 2H), 5.58 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.62 – 1.55 (m, 6H)。
實施例8   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.63 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 7.13 (dd,J = 8.9, 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 27.5, 10.7 Hz, 2H), 1.86 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.58 (d,J = 4.4 Hz, 6H)。
實施例9   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.43 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.31 – 7.27 (m, 1H), 7.07 (dd,J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 6.59 (q,J = 6.9 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 1.81 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
實施例10   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.92 (m,J = 13.3, 8.8, 3.7 Hz, 3H), 6.09 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
實施例11   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 – 6.82 (m, 3H), 5.84 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.24 – 5.13 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (d,J = 6.7 Hz, 6H)。
實施例12   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 – 7.08 (m, 1H), 6.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.87 (t,J = 18.2 Hz, 3H), 1.67 – 1.58 (m, 6H), 1.53 (s, 3H)。
實施例13   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.85 (dd,J = 8.3, 4.9 Hz, 2H), 6.17 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.60 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 – 5.37 (m, 1H), 1.60 (d,J = 7.0 Hz, 6H), 1.51 (s, 3H)。
實施例14   1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.59(d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.55(d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.97(s,1H), 7.52(brs, 1H), 7.40(t,J = 8.7Hz, 1H), 6.51(d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.65-5.59(m, 1H),1.59(d,J = 7.2 Hz, 3H),1.48(s,3H), 1.39(s,3H)。
實施例15   [M+H]+ 454.1
實施例16   [M+H]+ 421.1
同時，參照以上實施例，合成了實施例17-83，具體見表1-2：
表1-2
實施例 化合物結構式 化合物表徵數據（MS/HNMR）
17   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 – 8.16 (m, 2H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.12 (dd,J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.00 (ddd,J = 9.0, 7.5, 3.1 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.38 (m,, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.57 (m, 6H).
18   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 – 8.11 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.12 (dd,J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.06 – 6.96 (m, 1H), 6.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 1.69 – 1.53 (m, 9H).
19   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.18 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.99 – 6.94 (m, 1H), 6.91 (dd,J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.66 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 2.8 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 6H), 1.41 (m, 2H), 1.00 (t,J = 7.4 Hz, 3H).
20   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.27 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.98 – 6.91 (m, 2H), 6.91 – 6.85 (m, 1H), 5.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.36 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.62 (m, 6H), 1.44 (s, 3H).
21   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (dd,J = 8.8,3.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.11 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H)
22   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (s, 1H), 8.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (dd,J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (d,J = 7.2 Hz, 6H).
23   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.13 (dd,J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.28 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.39 – 5.28 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.55 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H).
24   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (dd,J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.21 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.8 Hz, 4H), 1.43 (s, 3H).
25   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.32 (dd,J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.04 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (d,J = 7.2 Hz, 3H),1.41 (s, 3H).
26   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.18 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.26 – 7.17 (m, 2H), 6.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.83 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.56 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H).
27   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.93 – 6.84 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.86 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.01 – 4.90 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H).
28   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.24 (dd,J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.17 – 5.04 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H).
29   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.10 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.69 (t,J = 10.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.55 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H).
30   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (t,J = 3.8 Hz, 2H), 6.86 (ddd,J = 8.8, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (ddd,J = 11.1, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 6.27 – 6.10 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H).
31   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.33 (td,J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 – 7.01 (m, 1H), 6.97 (tdd,J = 8.5, 2.5, 0.8 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.48 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 5.08 – 4.91 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
32   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.09 (dd,J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.74 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.29 – 5.21 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H).  
33   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 7.71 (dd,J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 7.11 – 7.00 (m, 1H), 6.29 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.44 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
34   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (t,J = 3.8 Hz, 2H), 6.86 (ddd,J = 8.8, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (ddd,J = 11.1, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 6.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.11 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.56 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H).
35   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (dd,J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.07 (dt,J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 7.03 – 6.99 (m, 1H), 6.49 (d,J = 45.3 Hz, 1H), 6.32 – 6.19 (m, 2H), 5.58 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.61 – 1.56 (m, 6H).
36   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.18 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (dd,J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 6.14 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 5.76 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.62 – 5.50 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.60 – 1.56 (m, 6H).
37   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.03 – 7.01 (m, 2H), 6.25 – 6.23 (m, 3H), 5.57 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.0 Hz, 6H).
38   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.01 – 7.00 (m, 1H), 6.19 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 6.08 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 5.62 – 5.51 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.60 – 1.56 (m, 6H).
39   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.07 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.78 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 5.29 – 5.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H).
40   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.06 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.93 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.66 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 5.28 – 5.18 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H).
41   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.09 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (d,J = 3.4 Hz, 6H).
42   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 – 8.13 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (td,J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.42 (d,J = 28.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
43   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 – 8.10 (m, 2H), 7.16 (dd,J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 7.02 (dt,J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 6.87 (td,J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.11 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 5.37 (d,J = 55.7 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.54 (d,J = 6.9 Hz, 3H).
44   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.20 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 6.98 – 6.81 (m, 3H), 6.08 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.27 – 1.64 (m, 8H), 1.26 (s, 3H).
45   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (t,J = 3.8 Hz, 2H), 7.01 – 6.81 (m, 3H), 6.07 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 5.55 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.84 (ddd,J = 42.1, 36.8, 11.4 Hz, 8H), 1.42 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 3H).
46   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 – 8.13 (m, 2H), 7.02 – 6.84 (m, 3H), 6.17 – 6.02 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (ddd,J = 19.8, 9.0, 5.2 Hz, 4H), 2.00 (ddd,J = 20.9, 13.3, 4.5 Hz, 4H), 1.26 (s,3H).
47   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 – 8.15 (m, 2H), 7.73 – 7.60 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 – 6.69 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.12 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.38–5.24 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.53 (dd,J = 6.7, 3.7 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H).
48   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.55 (dd,J = 22.0, 4.5 Hz, 1H), 8.19 – 8.10 (m, 2H), 7.84 – 7.58 (m, 2H), 7.40 (d,J = 40.0 Hz, 1H), 7.21 (dd,J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 7.13 – 6.75 (m, 3H), 6.02 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 5.82 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.87 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 1.95 (d,J = 12.4 Hz, 3H), 1.61 (dd,J = 11.8, 6.8 Hz, 3H).
49   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (dd,J = 19.6, 6.8 Hz, 2H), 7.05 – 6.77 (m, 3H), 6.15 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.62 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 – 3.17 (m, 4H), 2.13 – 1.62 (m, 4H), 1.48 (d,J = 17.8 Hz, 9H), 1.26 (s, 3H).
50   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.25 – 8.16 (m, 2H), 6.98 – 6.82 (m, 3H), 6.08 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.20 – 4.01 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.47 (t,J = 7.0 Hz, 6H).
51   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.26 – 8.13 (m, 2H), 6.98 – 6.81 (m, 3H), 6.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.59 (dt,J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.41 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.36 (d,J = 6.0 Hz, 3H).
52   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.22 (dd,J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (td,J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.28 (d,J = 19.7 Hz, 2H), 2.88 – 2.66 (m, 2H), 1.59 (d,J = 7.5 Hz, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (t,J = 7.6 Hz, 3H).
53   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.88 (dd,J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 7.65 – 7.54 (m, 2H), 7.35 (ddd,J = 20.2, 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 1.71 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (d,J = 31.4 Hz,6H).
54   1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.24 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.88 (dd,J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 7.35 (ddd,J = 23.9, 9.5, 2.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.60 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 1.72 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d,J = 32.7 Hz, 6H).
55   1 H NMR (400 MHz, CH3 Cl) δ: 8.20 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (s,1H), 6.94 (t,J = 10.7 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.14 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.61 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.86 (s,3H), 3.75 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.08 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H).
56   1 H NMR (400 MHz, CH3 Cl) δ: 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (s,1H), 6.93 (t,J = 9.3 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 3.4 Hz, 1H), 6.12 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.20- 4.10 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.91 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.28 (m, 3H).
57   1 H NMR (400 MHz, CH3 Cl) δ: 8.21 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (s,1H), 6.94 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 6.15 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85- 3.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.54 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (d,J = 9.2 Hz, 1H).
58   [M+H]+ 414.2
59   [M+H]+ 405.1
60   [M+H]+ 440.1
61   [M+H]+ 414.2
62   [M+H]+ 406.2
63   [M+H]+ 412.2
64   [M+H]+ 426.2
65   [M+H]+ 371.2
66   [M+H]+ 415.2
67     [M+H]+ 355.1
68   [M+H]+ 371.1
69   [M+H]+ 399.2
70   [M+H]+ 405.1/407.1
71   [M+H]+ 386.1
72   [M+H]+ 407.2
73   [M+H]+ 439.1
74   [M+H]+ 399.2
75   [M+H]+ 400.2
76   [M+H]+ 429.2
77   [M+H]+ 443.2
78   [M+H]+ 386.2
79   [M+H]+ 411.1
80   [M+H]+ 411.1
81   [M+H]+ 385.2
82   [M+H]+ 386.2
83   [M+H]+ 397.2
實施例84  實施例25及其鏡像異構體
掌性胺中間體的合成路線：
參照實施例12中掌性胺中間體化合物4的合成，實施例84的合成，以對氟苯乙酮和（R）-第三丁基亞磺醯胺為原料，經過生成亞胺，然後硼氫化鈉還原，兩個步，得到一對非鏡像異構體化合物3和化合物3’，通過柱層析將兩個化合物分開，然後脫掉第三丁基亞磺醯基就得到R和S構型的兩個掌性胺中間體。兩個掌性胺中間體各自反應，就能得到實施例84為R（即，實施例25）和S兩個構型的化合物，兩個掌性胺中間體混合，得到實施例84，其為消旋體。
實施例85  實施例48的解析
兩個化合物通過製備液相分離，分離條件如下： 儀器：waters2525&waters2767; 色譜柱：Innoval ODS-2 (30 X 100毫米, 5微米)； 流速：15.0毫升/分鐘，檢測波長254納米； 溶劑：甲醇，樣品濃度12毫克/毫升； 進樣量：0.5毫升，延遲時間：24秒； 閾值：20000，時間表：2.00； 流動相：A：水（0.1%三氟乙酸），B；甲醇。
梯度程式：
t（min） A相 B相
0 41 59
22 41 59
25 10 90
27 10 90
28 41 59
30 41 59
實施例86
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成
將化合物1（1g，1eq）溶於EtOH：THF=24ml:6ml的混合溶劑中，加入5-氯-3-硝基吡唑[1,5-a]嘧啶(1.01g，1.05eq)和DIEA(1.9g，3eq)，N2 保護下55℃反應4h，反應完畢後拌樣過柱，得1.5g化合物2。
（2）化合物3的合成
將化合物2（1.5g，1eq）加入到EtOH（45ml）中，加入Fe粉（0.76g，3eq）和NH4 Cl（0.7g，3eq），N2 保護下85℃反應3h，反應完畢，過濾旋出EtOH，加水EA萃取旋乾，得到1.4g化合物3，直接用於下一步。
（3）化合物4的合成
N2 保護、-10℃下，將硫羰基二咪唑(0.065g，1.1eq)溶於THF（1.5ml）中，再加入化合物3（0.1g，1eq）的THF溶液（1.5ml），保溫反應5min，將2-氨基-2-甲基-1-丙醇（0.04g，1.3eq）的溶液（0.5ml）滴入反應體系，室溫反應過夜，反應完畢，拌樣過柱，得到0.15g化合物4。
（4）實施例86：化合物T-01（化合物5）的合成
將化合物4（0.15g，1eq）加入到5ml THF中，加入NaOH（0.09g，6eq），隨後加入TosCl（0.06g，0.9eq），N2 保護下室溫反應3h，反應完畢，加水EA萃取旋乾，得到0.18g化合物5。
實施例87
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：
向化合物1（2.04g，1.0eq）中加入無水乙醇（20ml），隨後分別加入INT-2（1.9g，1.0eq）與DIPEA（6.34ml，4.0eq），置換氮氣後於60℃反應4h，TLC監控反應完畢，旋乾乙醇，然後向反應體系中加入水後，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到1.75g化合物3。
（2）化合物3的合成：
向1.75g化合物2（1.0eq）中加入乙醇（40ml）和水（60ml），然後加入鐵粉（0.87g，3.0eq）與氯化銨（0.83g，3.0eq），升溫至85℃反應2h，TLC監控反應完畢，旋乾乙醇，向反應體系中加入水，然後加入EA（50mlX3）萃取，收集EA相，加入無水硫酸鈉乾燥後過濾，旋乾，得到1.5g化合物3。
（3）化合物4的合成：
將硫羰基二咪唑（0.7g，1.1eq）溶於THF，然後降溫至-10℃，攪拌加入化合物3（1.1g，1.0eq）的THF溶液，攪拌5min後加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇（0.41g，1.3eq）的THF溶液，自然升至室溫過夜。TLC監控反應完畢，向反應體系中加入水後，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到1.5g化合物4。
（4）實施例87：化合物T-02的合成：
將化合物4（1.5g，1.0eq）溶於THF，然後加入TosCl（588mg，0.9eq），NaOH（820.8mg，6eq），室溫攪拌過夜。TLC監控反應完畢，向反應體系中加入水後，加入EA（30mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到0.7g T-02，[M+H]+ = 405.2。
實施例88
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：
向化合物1（36.4g，1.0eq）中加入鹽酸二氧六環（30ml），室溫反應2h，TLC監控反應完全，旋乾溶劑，加入PE打漿，過濾收集濾餅，旋乾，得到26.2g化合物2。
（2）化合物3的合成：
向化合物2（20g，1.0eq）中加入200ml無水乙醇，隨後分別加入INT-1（16.8g，1.0eq）與DIPEA（46.2ml，4.0eq），置換氮氣後於60℃反應4h，TLC監控反應完畢，旋乾乙醇，然後向反應體系中加入水後有固體析出，過濾，旋乾過柱，得到26.6g化合物3。
（3）化合物4的合成：
向化合物3（10.6g，1.0eq）中加入無水乙醇（100ml）與1,4-二氧六環（100ml），然後加入鹽酸羥胺（13.9g，6.0eq）與碳酸鉀（55.4g，12.0eq），置換氮氣，80℃反應16h，TLC監控反應完全，過濾，旋乾直接過柱，得到8.3g化合物4。
（4）化合物5的合成：
將化合物4（3.3g，1.0eq）溶於DMSO，然後加入溴乙縮醛（3.7g，2.0eq）和KOH（2.48g，4.0eq），升溫至60℃反應6h，TLC監控反應完畢，向反應體系中加入水後有固體析出，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到1.9g化合物5。
（5）實施例88：化合物T-05的合成：
將化合物5（1.9g，1.0eq）溶於DCE（20ml），然後加入TFA（2ml），80℃下反應1h後，TLC監控原料消失，之後降溫分批加入氰基硼氫化鈉（1.02g，4.0eq），加畢，升溫至80℃反應過夜。反應完畢後，降溫，向反應體系中加入碳酸氫鈉水溶液，調pH至7-8，之後加入DCM（50mlX3）萃取，合併DCM相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到400mg T-05，[M+H]+ = 377.2。
實施例89
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成
N2 保護、0℃下，將化合物1(2g，1eq)溶於THF（40ml）中，再加入N-羥基鄰苯二甲醯亞胺（4.53g，1eq）和PPh3 (8.7g，1.2eq)，然後滴加DEAD(5.8g，1.2eq)到反應體系，逐步升到室溫反應過夜，反應完畢，拌樣過柱，得到4.4g化合物2。
（2）化合物3的合成
0℃下，將化合物2(3.7g，1eq)溶於氯乙腈（3.23ml，3eq）和乙酸（3ml，3eq）的混合溶劑中，然後緩慢滴加98%H2 SO4 (3.5ml，2eq)到反應體系，滴加過程中放熱，室溫反應1.5h，反應完畢，緩慢加冰水EA萃取，拌樣過柱，得到2g化合物3。
（3）化合物4的合成
將化合物3(2g，1eq)加入到6N HCl(40ml)中，回流反應1.5h，反應完畢，直接旋乾，再用水溶解，MTBE洗兩次，水相旋乾，EtOH打漿，得到0.3g化合物4。
（4）化合物6的合成
將化合物5(0.3g，1eq)加入到6N鹽酸乙醇(2ml)中，室溫反應過夜。然後加入K2 CO3 (0.7g，3eq)，攪拌1個小時，過濾，旋乾，得到0.2g化合物5，直接用於下一步。
（5）實施例89：化合物T-07的合成
將化合物6（0.2g，1eq）加入2ml乙酸，然後加入化合物4（0.2g，3eq），N2 保護下100℃反應，待反應完畢，NaHCO3 水溶液調鹼，EA萃取旋乾，製備得0.3g最終化合物T-07，[M+H]+ = 405.2。
實施例90
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：100ml單口瓶，氮氣保護，秤取化合物1 (0.6g，1.65mmol)，加入THF（6ml）、甲醇（3ml）、水（1ml），再加入氫氧化鋰 (0.35g，8.25mmol,5eq)，室溫攪拌過夜。次日，處理，過柱，得到0.38g產品，收率68%。
（2）化合物3的合成：250ml單口瓶，氮氣保護。秤取化合物2有 (1.425g，4.24mmol)，加入二氯甲烷（80ml），加2-氨基-2-甲基1-丙醇 (1.34g，12.73mmol,3eq)，DIEA (1.095g，8.48mmol,2eq)，PyBop (2.65g，5.09mmol,1.2eq)。室溫攪拌4小時，點板，反應完畢，處理，多次過柱，得到1.61g的白色固體產品。
（3）化合物4的合成：100ml單口瓶中，加入化合物3（0.284g）、EA（30ml）。氮氣保護，加入IBX（0.39g）先室溫攪拌10min，之後升溫到85℃，反應4小時，處理，過柱，得到0.255g白色固體產品。
（4）實施例90：化合物T-09的合成
100ml單口瓶，加入化合物4（0.2g），加入單鹽酸肼 (33.8mg，1eq)、氫氧化鈉固體 (19.76mg，1eq)、無水乙醇（20ml），先室溫攪拌20min，滴入一滴HOAc，80℃反應過夜，點板，處理，過柱，得到130mg產品，[M+H]+ = 402.2。
實施例91
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：
將化合物1（1g，4.14mmol，1eq）和INT-1（0.75g，4.23mmol，1.02eq），加入到乙醇中，隨後加入三乙胺（1.25g， 12.44mmol，3eq），升溫至55℃反應2小時，TLC監控，原料反應完後，降溫，向反應體系中加入大量的水，有固體析出，過濾，濾餅用石油醚洗，乾燥，得到1.2g化合物2。
（2）化合物3的合成：
將化合物2（1.2g，3.45mmol，1eq）溶於EtOH/HCl（50ml）中，室溫攪拌過夜。TLC監控反應完全，旋乾乙醇，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7-8，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到0.75 g化合物3。
（3）實施例91：化合物T-12的合成
將化合物3（0.75 g，1.90mmol，1eq）溶於二甲苯（10ml），然後加入2-氨基異丁酸乙酯（0.75 g，5.72mmol，3eq）與乙酸2-3滴催化，置換氮氣，升溫至130℃反應6h，TLC監控反應完全，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7-8，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到169 mg T-12，[M+H]+ = 433.2。
實施例92
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：
向化合物1（4.6g，1.0eq）中加入無水乙醇（50ml），隨後分別加入INT-1（4.0g，1.0eq）與DIPEA（11.7ml，4.0eq），置換氮氣後於60℃反應4h，TLC監控反應完畢，旋乾乙醇，然後向反應體系中加入水後有固體析出，收集濾餅旋乾得到3.5g化合物2。
（2）化合物3的合成：
將化合物2（3.5g，1.0eq）溶於EtOH/HCl（50ml）中，室溫攪拌過夜。TLC監控反應完全，旋乾乙醇，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7~8，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到3.7g化合物3。
（3）實施例92：化合物T-17的合成
將化合物3（1.7g，1.0eq）溶於二甲苯（17ml），然後加入2-氨基異丁酸乙酯（1.87g，3eq）與乙酸（0.002g，0.006eq），置換氮氣，升溫至130℃反應6h，TLC監控反應完全，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7~8，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到320mg T-17，[M+H]+ = 397.2。
實施例93
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：
將化合物1（5g，20.7mmol，1eq）和INT-1（3.75g， 21.15mmol，1.02eq），加入到乙醇中，隨後加入三乙胺（6.25g，62.2mmol，3eq），升溫至55℃反應2小時，TLC監控，原料反應完後，降溫，向反應體系中加入大量的水，有固體析出，過濾，濾餅用石油醚洗，乾燥，得到5.6g化合物2。
（2）化合物3的合成：
將化合物2（4g，12.6mmol，1eq）溶於EtOH/HCl（100ml，溶解度較差）中，室溫攪拌過夜。TLC監控反應完全，旋乾乙醇，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7~8,加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱得到2.4 g化合物3。
（3）實施例93：化合物T-36的合成
將化合物3（1.2 g，3.3mmol，1eq）溶於二甲苯（20ml），然後加入2-氨基異丁酸乙酯（1.29g，9.91mmol，3eq）與乙酸(0.1 mL)催化，置換氮氣，升溫至130℃反應6h，TLC監控反應完全，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7-8，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到520 mg T-36，[M+H]+ = 403.1。
實施例94
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：
將化合物1（1g，4.14mmol，1eq）和INT-1（0.75g， 4.23mmol，1.02eq），加入到乙醇中，隨後加入三乙胺（1.25g， 12.44mmol，3eq），升溫至55℃反應2小時，TLC監控，原料反應完後，降溫，向反應體系中加入大量的水，有固體析出，過濾，濾餅用石油醚洗，乾燥，得到1.2g化合物2。
（2）化合物3的合成：
將化合物2（1.2 g，3.45mmol，1eq）中加入到無水乙醇（10ml）與1,4-二氧六環（10ml）中，然後加入鹽酸羥胺（1.9 g，27.6mmol，8eq）與碳酸鉀（3.8 g，27.6mmol，8eq），置換氮氣，80℃反應16h，TLC監控反應完全，過濾，旋乾直接過柱，得到670mg化合物3。
（3）化合物4的合成：
將化合物3（0.67 g，1.76mmol，1eq）溶於DMSO中，然後加入溴乙縮醛（0.69 g，3.52mmol，2eq）和KOH（0.39 g，7.05mmol，4eq），升溫至60℃反應6h，TLC監控反應完畢，向反應體系中加入水後有固體析出，加入EA（10mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到0.48g化合物4。
（4）實施例94：化合物T-37的合成
將化合物4（0.48 g，0.96mmol，1eq）溶於DCE（5ml），然後加入TFA（0.2ml），80℃下反應1h後，TLC監控原料消失，之後降溫分批加入氰基硼氫化鈉（0.24 g，3.87mmol，4eq），加畢，升溫至80℃反應過夜。反應完畢後，降溫，向反應體系中加入碳酸氫鈉水溶液，調pH至7-8，之後加入DCM（10mlX3）萃取，合併DCM相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到90 mg T-37，[M+H]+ = 407.1。
實施例95
合成路線：反應步驟：
（1）化合物2的合成：
向化合物1（1.85g，1.0eq）中加入無水乙醇（20ml），隨後分別加入INT-1（1.6g，1.0eq）與DIPEA（4.68ml，4.0eq），置換氮氣後於60℃反應4h，TLC監控反應完畢，旋乾乙醇，然後向反應體系中加入水後有固體析出，收集濾餅旋乾，得到1.12g化合物2。
（2）化合物3的合成：
將化合物2（1.12g，1.0eq）溶於EtOH/HCl（20ml）中，室溫攪拌過夜。TLC監控反應完全，旋乾乙醇，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7-8，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到1.5g化合物3。
（3）實施例95：化合物T-42的合成
將化合物3（1.5g）溶於二甲苯（15ml），然後加入2-氨基異丁酸乙酯（1.65g，3.0eq）與乙酸（1.85mg，0.006eq），置換氮氣，升溫至130℃反應6h，TLC監控反應完全，降溫，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7-8，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到680mg T-42，[M+H]+ = 398.2。
實施例96
合成路線：
反應步驟：
（1）化合物2的合成：
將化合物1（2g，12.6mmol，1eq）溶於EtOH/HCl（50ml，溶解度較差）中，室溫攪拌過夜。TLC監控反應完全，旋乾乙醇，然後向體系中加入NaHCO3 水溶液調pH值至7-8，加入EA（50mlX3）萃取，合併EA相，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾過柱，得到1.3 g化合物2。
（2）化合物3的合成：
將化合物2（1.3g）加入到50mL氨氣的乙醇溶液中，然後加熱到50度過夜攪拌反應。將反應直接旋乾，過柱，得到0.8g的化合物3，[M+H]+ = 335.1。
（3）將化合物3（0.8g，2.4mmol）加入到二氯甲烷（50mL）中，然後加入三乙胺（3.0eq，7.2mmol），0℃下滴加氯甲酸正丙酯（1.2eq，2.9mmol），加畢緩慢升溫到室溫過夜，反應液加入飽和食鹽水洗滌，然後乾燥，旋乾過柱，得325mg最終產物T-11，[M+H]+ = 421.1。
同時，參照以上實施例86-96，合成了實施例97-113，具體見表1-3。
表1-3
實施例 化合物結構式 化合物表徵數據（MS）
97   [M+H]+ = 398.2
98   [M+H]+ = 396.1
99   [M+H]+ = 399.2
100   [M+H]+ = 405.1
101   [M+H]+ = 435.2
102   [M+H]+ = 404.2
103   [M+H]+ = 417.2
104   [M+H]+ = 427.1
105   [M+H]+ = 415.2
106   [M+H]+ = 451.2
107   [M+H]+ = 386.2
108   [M+H]+ = 466.1
109   [M+H]+ = 366.1
110   [M+H]+ = 452.1
111   [M+H]+ = 425.1
112   [M+H]+ = 409.1
113   [M+H]+ = 391.1
測試例1：本發明化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥激酶的抑制活性
化合物對蛋白激酶的活性抑制實驗在Reaction Biology Corporation放射性標記的HotSpot激酶實驗平臺開展。製備含相應基質的新鮮反應液（20 mM HEPESpH 7.5、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/mL BSA、0.1 mM Na3 VO4 、2 mM DTT、1% DMSO），加入所需輔因子和待測激酶至上述溶液並輕輕混勻，使用Echo550移液系統向每孔加入待測化合物DMSO溶液（空白對照組加入相應體積DMSO），加入33P-ATP(最終比活度0.01 µCi/µL)以開始反應，反應液於室溫孵育120分鐘。將孵育後的反應液轉移至P81離子交換層析紙(Whatman # 3698-915)上，用0.75%的磷酸溶液洗脫，檢測層析紙上剩餘含放射性的磷酸化基質的量。
表2給出了本發明化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥激酶的抑制活性IC50 值，其中，A＜0.5nM、 0.5nM≤B≤5.0nM、5.0nM＜C＜50nM、50nM≤D≤500nM、E＞500nM；
表2
實施例 ROS1 (IC50 /nM) ROS1 (G2032R) (IC50 /nM) TRKA (IC50 /nM) TRKA (G677C) (IC50 /nM) TRKA (G595R) (IC50 /nM) TRKB (IC50 /nM) TRKC (IC50 /nM) ALK (IC50 /nM) ALK (G1202R) (IC50 /nM)
4 A A A C C A A B C
5 A A B C C A A B C
9 A   A D   B A D  
10 A A A B B A A C B
14 B B B C C B B   C
23 B B B C C B B   C
24     E            
25     D            
25消旋體     D            
26 B   B     B B C  
27 B   B     B B C  
28 A A A C B A A C B
41     D            
42 B   B     B B C  
43     D            
44       B          
45       C          
46       C          
47       D          
48       D          
50 A A B B B A A C B
51 A A B C C A A C B
52 A B B D C B A D C
55 A A B   B A A    
54 A A B   B B A    
57 A A B   B B A    
65 A A B   B B A    
66 A A B   B B A    
67 B C C   C B B    
68 A A A   A A A    
69 A A A   A A A    
71 B B B   B B B    
86 B B B B       B C
87 B B B B       B C
88 A A A A       B B
89 A B A B       B C
90 B C B C       C C
91 A A A A       B C
92 A A A A       B C
93 A A A A       B C
94 A A A A       B C
95 A A A A       B C
96 B C B C       D D
97 B C B C       C C
98 C D C D       D D
99 B C B C       D D
100 B C B C       D D
101 B C B C       C D
102 B C B C       D D
103 B C B C       C D
104 B C B C       C D
105 A B A B       B C
106 A B A B       B C
107 A B A B       B C
108 A B A B       C D
109 C D C D       C D
110 A B A B       B C
111 A B A B       B C
112 B D B D       C D
113 B D B D       C D
Staurosporine 0.246 13.0 2.11   5.3 0.473 0.106    
經激酶活性測試，表明本發明的系列化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥突變有很好的抑制活性，尤其是對耐藥突變的抑制更出色。
本發明化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥突變中的一種或多種的活性均比目前在臨床上的藥物有更好的抑制劑活性。
本發明大部分化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥突變的一種或多種活性優於或與目前在臨床上的藥物相當。
本發明化合物非常有潛力應用於由ROS1、NTRK和ALK等所媒介的疾病的治療。
測試例2：化合物對細胞的增殖抑制
化合物對細胞的增殖抑制實驗在合肥中科普瑞昇生物醫藥科技有限公司開展。穩定轉染不同激酶基因的Ba/F3工程細胞株復蘇後採用RPMI 1640 培養基(Biological Industries，Israel) +10%胎牛血清(Biological Industries，Israel) + 1%雙抗（Penicillin Streptomycin solution，Coring，USA）培養兩代，取對數生長期細胞懸液，以2000細胞/孔，接種於96孔白色細胞培養板(Corning 3917，NY，USA)，每孔體積為95 μL。取5 μL 20×待測化合物DMSO溶液加入上述含95 μL細胞懸液的培養板中，空白對照組加入相應體積DMSO，混勻，於37℃、5% CO2 培養箱中孵育72小時，採用CellTiter-Glo檢測細胞活力。
表3給出了本發明化合物對ROS1、NTRK和ALK或它們的耐藥突變的Ba/F3工程細胞株的抑制活性IC50 值。
表3
實施例 Ba/F3-CD74-ROS1  (IC50 /nM) Ba/F3-CD74-ROS1-G2032R (IC50 /nM) Ba/F3-LMNA-NTRK1 (IC50 /nM) Ba/F3-LMNA-NTRK1-G595R (IC50 /nM) Ba/F3-TEL-ALK-G1202R (IC50 /nM)
1       457.9  
2       112.6  
3 2.8 10.3 2.1 3.3  
6 6.0 43.7 2.0 2.8  
9 26.2 154.8 100.5 890.1  
10 2.8 7.9 1.3 2.2 87.5
13 5.2 45.9 5.1 12.5  
15 4.9 34.8 3.8 8.6  
17 2.8 23.5 2.3 5.1  
19   139.8      
20   43.6      
29       386.6  
30 2.2 16.3 5.8 7.0  
31   54.4   3.5  
32 52.1   45.8 161.2  
33 15.7 120.5 25.9 386.5  
44 6.9 59.2 14.2 13.9  
53 8.4 81.1 18.2 30.1  
55 6.6 47.9 26.7 25.4  
57 4.5 38.9 26.2 45.3  
71 32.2 185 76.9 109.7  
91   24.1   13.4 110.3
92   54.6   36.1  
94   31.6   6.1 75.6
111   35.2   11.2 100.2
經細胞活性測試，發現本發明的系列化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥突變的Ba/F3工程細胞株有很好的抑制活性，尤其是對耐藥突變的抑制更出色。本發明的化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥突變的Ba/F3工程細胞株活性均很好的抑制劑活性，且本發明大部分化合物對ROS1、NTRK和ALK及它們的耐藥突變的Ba/F3工程細胞株活性也非常優異，非常有潛力應用於由ROS1、NTRK和ALK等所媒介的疾病的治療。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

Claims (13)

  1. 一種化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體或包含內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體或包含鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，其中，所述化合物任意選自如下化合物：
    Figure 110106655-A0305-02-0147-1
    Figure 110106655-A0305-02-0148-2
    Figure 110106655-A0305-02-0149-3
    Figure 110106655-A0305-02-0150-4
  2. 一種式I'所示的化合物、其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，
    Figure 110106655-A0305-02-0150-5
     式中，*為R或S構型；Z'1、Z'2、Z'3各自獨立地選自：N或CR'13；X'選自下組：NR'6、O、CR'1R'2、S、S(O)或S(O)2；R'1、R'2、R'3、R'5、R'6和R'13各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：H、鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；R'4選自取代或未取代的下組基團：鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代； A'選自：
    Figure 110106655-A0305-02-0151-11
    、
    Figure 110106655-A0305-02-0151-7
    、
    Figure 110106655-A0305-02-0151-8
    、
    Figure 110106655-A0305-02-0151-9
    、
    Figure 110106655-A0305-02-0151-10
    、
    Figure 110106655-A0305-02-0151-12
    、
    Figure 110106655-A0305-02-0151-13
    或
    Figure 110106655-A0305-02-0151-14
    ；R'7、R'8、R'9、R'10、R'11和R"11各自獨立地選自取代或未取代的下組基團：氫原子、氰基、C1-C6烷基；其中，所述取代是指被一個或多個R取代；R'12選自：C1-C6烷基或羥基取代的C1-C6烷基；R選自：氘、鹵素、氨基、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基。
  3. 如請求項2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，其具有式II'所示的結構：
    Figure 110106655-A0305-02-0151-15
     式中，*為R或S構型； Z'1、Z'2、Z'3、R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6和A'的定義如請求項2所述。
  4. 如請求項2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，其具有式III'或IV'所示的結構：
    Figure 110106655-A0305-02-0152-16
     式中，*為R或S構型；Z'1、Z'2、Z'3、R'1、R'2、R'3、R'4、R'5、R'6、R'7、R'8、R'9、R'10和R'11的定義如請求項2所述。
  5. 如請求項2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，其具有式V'或VI'所示的結構：
    Figure 110106655-A0305-02-0152-17
     式中，*為R或S構型；R'4選自：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基；Z'3、R'1、R'2、R'3、R'5、R'6、R'7、R'8、R'9、R'10和 R'11的定義如請求項2所述。
  6. 如請求項2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，R'1、R'2和R'3各自獨立的選自：氫、鹵素或氨基；R'4選自：C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基；R'5選自：氫、鹵素；R'6選自：氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷胺基；R'7、R'8、R'9、R'10和R'11各自獨立地選自：氫、取代或未取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被選自下組的一個或多個基團取代：氘、鹵素、氨基、氰基、羥基。
  7. 如請求項2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，其具有式VII'或VIII'所示的結構：
    Figure 110106655-A0305-02-0153-18
     式中， *為R或S構型；Z'3、R'1、R'2、R'3、R'4、R'6、R'7、R'8、R'9、R'10和R'11的定義如請求項2所述。
  8. 一種化合物、其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中，所述化合物選自下組：
    Figure 110106655-A0305-02-0154-19
    Figure 110106655-A0305-02-0155-20
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物的可藥用的鹽，其中，所述可藥用的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽；所述有機酸鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丙酮酸鹽、羥乙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苦味酸鹽、谷氨酸鹽、抗壞血酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽。
  10. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的請求項1-8中任一項所述的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體或包含內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異 構體、非鏡像異構體或包含鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，以及一種或多種藥學上可以接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  11. 一種如請求項1-8中任一項所述的化合物，或其互變異構體，或其內消旋體、外消旋體或包含內消旋體和外消旋體的混合物，或其鏡像異構體、非鏡像異構體或包含鏡像異構體和非鏡像異構體的混合物，或其可藥用的鹽，或其氘代物，或如請求項10所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療ROS1、NTRK、ALK媒介的病理學特徵的疾病的藥物中的用途。
  12. 如請求項11所述的用途，其中，所述ROS1、NTRK、ALK媒介的病理學特徵的疾病包括癌症、肉瘤和疼痛。
  13. 如請求項12所述的用途，其中，所述的癌症是乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、乳突腎性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、甲狀腺瘤中的任一種。
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