ES2310410T3 - Preparacion de risperidona. - Google Patents
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Abstract
Risperidona caracterizada porque presenta unos picos de difracción de rayos X en polvo a 14,0 ñ 0,2, 17,5 ñ 0,2 y 21,7 ñ 0,2 grados dos theta.
Description
Preparación de risperidona.
\global\parskip0.980000\baselineskip
La presente invención se refiere a una forma
polimórfica novedosa de la risperidona. La presente invención se
refiere asimismo a procedimientos para preparar formas polimórficas
de la risperidona.
RISPERDAL® (risperidona) es un agente
antipsicótico perteneciente a una nueva clase química, los derivados
de benzisoxazola. El nombre químico es
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
La patente US nº 4.804.663 describe una síntesis
de risperidona. La risperidona se puede preparar por condensación de
los dos productos intermedios siguientes:
6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazola
(compuesto I) y
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto II) en dimetilformamida (DMF) en condiciones básicas
(Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}) con una cantidad catalítica de
yoduro de potasio (KI). El producto crudo de risperidona (III) se
cristaliza a partir de una mezcla de DMF e isopropanol con un
rendimiento global del 46%.
El polimorfismo es la existencia de diferentes
formas cristalinas de un único compuesto y es una propiedad de
algunos compuestos y complejos. De este modo, los polimorfos son
sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, aunque
cada polimorfo puede presentar distintas propiedades físicas. En
consecuencia, un único compuesto puede dar lugar a una variedad de
formas polimórficas, cada una de las cuales tiene propiedades
físicas diferentes y distintas, como por ejemplo diferentes perfiles
de solubilidad, diferentes puntos de fusión y/o diferentes picos de
difracción de rayos X. Dado que la solubilidad de cada polimorfo
puede variar, la identificación de la existencia de polimorfos
farmacéuticos resulta esencial para obtener productos farmacéuticos
con perfiles de solubilidad predecibles. Resulta deseable investigar
todas las formas de estado sólido de un fármaco, incluyendo todas
las formas polimórficas, y determinar la estabilidad y las
propiedades de disolución y flujo de cada forma polimórfica. Las
formas polimórficas de un compuesto se pueden distinguir en un
laboratorio por espectroscopia de difracción de rayos X y mediante
otros procedimientos tales como espectrometría de infrarrojos. Para
un estudio general de los polimorfos y sus aplicaciones
farmacéuticas, véase G.M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J.K.
Haleblian y W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); y J.K.
Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).
La presente invención da a conocer una
risperidona caracterizada porque presenta unos picos de difracción
de rayos X en polvo en 14,0 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2 y 21,7 \pm
0,2 grados dos theta.
Se ha descubierto que la risperidona cruda se
puede cristalizar eficazmente con un alto rendimiento a partir de un
alcohol, por ejemplo, isopropanol, butanol, etanol o metanol; o a
partir de una cetona, por ejemplo, acetona o etil metil cetona, sin
necesidad de utilizar DMF, que es dañino para los humanos y
constituye un disolvente muy difícil de eliminar.
Los polimorfos de la risperidona se mencionan en
la Summary Basis of Approval (SBA) de New Drug Application
20-272 y 20-588. Sin embargo, la SBA
no los identifica mediante procedimientos reconocidos de
identificación de estructura cristalina, tal como la difracción por
rayos X.
La presente invención da a conocer una forma de
risperidona designada risperidona forma B.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La risperidona forma A está caracterizada porque
presenta unos picos de difracción de rayos X en polvo a 14,2 \pm
0,2 y 21,3 \pm 0,2 grados dos theta. La risperidona forma A está
caracterizada asimismo porque presenta unos picos de difracción de
rayos X en polvo a 10,6 \pm 0,2, 11,4 \pm 0,2, 16,4 \pm 0,2,
18,9 \pm 0,2, 19,9 \pm 0,2, 22,5 \pm 0,2, 23,3 \pm 0,2, 25,4
\pm
0,2, 27,6 \pm 0,2 y 29,0 \pm 0,2 grados dos theta.
0,2, 27,6 \pm 0,2 y 29,0 \pm 0,2 grados dos theta.
El polimorfo de risperidona forma A está
caracterizado porque presenta un patrón de difracción de rayos X en
polvo sustancialmente tal como se representa en la figura 1.
La presente invención da a conocer risperidona
forma B caracterizada porque presenta unos picos de difracción de
rayos X en polvo a 14,0 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2 y 21,7 \pm 0,2
grados dos theta.
El polimorfo de risperidona B está caracterizado
porque presenta un patrón de difracción de rayos X en polvo
sustancialmente tal como se representa en la figura 2.
La presente invención también da a conocer
risperidona forma B caracterizada asimismo porque presenta unos
picos de difracción de rayos X en polvo a 10,8 \pm 02, 11,9 \pm
0,2, 12,6 \pm 0,2, 14,0 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2, 18,3 \pm 0,2,
19,9 \pm 0,2, 21,0 \pm 0,2 y 21,7 \pm 0,2 grados dos
theta.
La risperidona forma E está caracterizada porque
presenta unos picos de difracción de rayos X en polvo a 16,5 \pm
0,2 y 21,7 \pm 0,2 grados dos theta.
La risperidona forma E está caracterizada
asimismo porque presenta unos picos de difracción de rayos X en
polvo a 16,5 \pm 0,2, 12,6 \pm 0,2, 21,7 \pm 0,2, 15,6 \pm
0,2, 17,0 \pm 0,2, 18,4 \pm 0,2, 19,1 \pm 0,2, 21,3 \pm 0,2,
24,0 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2 y 27,0 \pm 0,2 grados dos
theta.
El polimorfo de risperidona forma E se
caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo
sustancialmente tal como se representa en la figura 3.
La presente invención también da a conocer un
procedimiento para preparar risperidona forma B que comprende las
etapas siguientes: disolver risperidona en un alcohol
sustancialmente soluble en agua que presenta entre 1 y 4 átomos de
carbono, siendo la relación de risperidona con respecto a alcohol de
aproximadamente 1:7,5 a aproximadamente 1:9; añadir agua a efectos
de facilitar la precipitación; y aislar la risperidona forma B.
La presente invención también da a conocer un
procedimiento para preparar risperidona forma B que comprende las
etapas de: disolver la risperidona en cloroformo; añadir ciclohexano
o hexano a efectos de facilitar la precipitación; y aislar la
risperidona forma B.
La presente invención también da a conocer un
procedimiento para preparar risperidona forma B que comprende las
etapas de: disolver la risperidona en una solución acuosa de HCl;
añadir una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}; y aislar la
risperidona forma B.
Un procedimiento para preparar risperidona forma
A comprende las etapas siguientes: disolver la risperidona en un
disolvente orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en
dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, benceno, etil metil
cetona, n-butanol, metanol, isopropanol, etanol
absoluto, acetonitrilo, tolueno, dimetilsulfóxido, isobutanol y
acetato de etilo o mezclas de los mismos; calentar el disolvente a
reflujo; enfriar el disolvente a efectos de facilitar la
precipitación; y aislar la risperidona forma A.
Un procedimiento para preparar risperidona forma
A comprende las etapas siguientes: disolver la risperidona en
diclorometano; añadir ciclohexano o hexano a efectos de facilitar la
precipitación; y aislar la risperidona forma A.
Un procedimiento para preparar risperidona forma
A comprende las etapas siguientes: calentar la risperidona forma B a
una temperatura comprendida entre aproximadamente 25ºC y
aproximadamente 80ºC durante un tiempo suficiente para inducir la
formación de la risperidona forma A; y aislar la risperidona forma
A. En otra forma de realización, el calentamiento se lleva a cabo
bajo presión reducida o a presión atmosférica. En otra forma de
realización, la temperatura es de aproximadamente 80ºC. En otra
forma de realización, el tiempo de calentamiento está comprendido
entre aproximadamente 16 y aproximadamente 20 horas.
Un procedimiento para preparar risperidona forma
E comprende las etapas siguientes: disolver la risperidona en
isopropanol, siendo la relación de risperidona con respecto a
isopropanol de aproximadamente 1:12; añadir agua a efectos de
facilitar la precipitación; y aislar la risperidona forma E.
La figura 1 es un espectro característico de
difracción de rayos X en polvo de risperidona forma A;
la figura 2 es un espectro característico de
difracción de rayos X en polvo de risperidona forma B;
la figura 3 es un espectro característico de
difracción de rayos X en polvo de risperidona forma E.
La risperidona se puede preparar mediante los
dos productos intermedios siguientes:
6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-beazisoxazola
(I) y
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(II) utilizando acetonitrilo, isopropanol, isobutanol o metil etil
cetona como disolvente, lo que elimina la necesidad de utilizar DMF
como disolvente. Mediante los procedimientos descritos en la
presente memoria, la risperidona se prepara mezclando
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto II o "derivado de cloro");
6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazola
(compuesto I o "derivado de piperidina"); carbonato de sodio;
y yoduro de potasio (66 mg) en un matraz que contiene el disolvente
isopropanol, acetonitrilo, metil etil cetona o isobutanol.
Preferentemente, el compuesto I y el compuesto II están presentes en
una relación de aproximadamente 1:1. A continuación, la mezcla de
reacción se calienta mediante procedimientos conocidos en la
técnica, tales como colocar el matraz en un baño de aceite que se
calienta desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 85ºC, y
la reacción se deja refluir durante un tiempo suficiente para
completar la formación de risperidona, desde aproximadamente 9
horas hasta toda la noche. Preferentemente, la mezcla de reacción
se calienta desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 67ºC.
Preferentemente, la reacción se calienta durante aproximadamente 9
horas cuando el disolvente es isopropanol. Preferentemente, la
mezcla de reacción se calienta durante toda la noche cuando el
disolvente es metil etil cetona o isobutanol. Preferentemente, la
reacción se calienta durante aproximadamente 17 horas cuando el
disolvente es acetonitrilo. Tras la compleción de la reacción, la
mezcla se enfría mediante procedimientos conocidos en la técnica a
efectos de inducir la precipitación de la risperidona.
La risperidona precipitada resultante se filtra
y la galleta de filtrado se lava en el filtro con una pequeña
cantidad de isopropanol, acetona o una mezcla de acetona y agua. A
continuación la galleta de filtrado se convierte en lodo, se filtra
y se seca fácilmente mediante procedimientos convencionales a
efectos de obtener risperidona cruda con un rendimiento comprendido
aproximadamente entre 63 y 74%. Este procedimiento elimina la
difícil etapa de eliminar el DMF de la risperidona cruda.
En la presente memoria también se describen
procedimientos para recristalizar la risperidona cruda a partir de:
un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol, propanol,
butanol, sec-butanol y t-butanol;
una mezcla de alcoholes que contiene cualquier combinación de
metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol,
sec-butanol y t-butanol; o una
mezcla de agua y alcohol, siendo dicho alcohol uno o varios de los
siguientes alcoholes: metanol, etanol, isopropanol, propanol,
butanol, sec-butanol y t-butanol. La
recristalización descrita en la presente memoria elimina la
utilización del disolvente DMF, difícil de eliminar y potencialmente
dañino. Preferentemente, el disolvente es isopropanol. Mediante los
procedimientos descritos en la presente memoria, la risperidona
cruda se recristaliza disolviendo dicha risperidona cruda en un
disolvente caliente. Preferentemente, el disolvente se calienta a
reflujo. Preferentemente, la risperidona cruda y el disolvente están
presentes en una relación de aproximadamente 10 a aproximadamente
15, más preferentemente dicha relación es aproximadamente de 11 a
13, y de la forma más preferente dicha relación es de
aproximadamente 11,5 a aproximadamente 12,5. Preferentemente, el
disolvente es isopropanol. A continuación, la mezcla caliente se
filtra en caliente y se deja enfriar, tras lo cual precipita la
risperidona purificada. La mezcla se filtra mediante procedimientos
convencionales, obteniéndose risperidona de alta pureza con una
pureza comprendida entre aproximadamente 99,7 y aproximadamente
99,8%. El rendimiento global del presente procedimiento de síntesis
y recristalización de risperidona está comprendido entre
aproximadamente 60 y aproximadamente 63%.
En la presente memoria también se describen
procedimientos para recristalizar risperidona cruda a partir de un
disolvente que es una cetona, tal como la acetona. La
recristalización elimina la utilización del disolvente DMF, difícil
de eliminar y potencialmente dañino. Preferentemente, el disolvente
es acetona. Mediante los procedimientos descritos en la presente
memoria, la risperidona cruda se recristaliza disolviendo dicha
risperidona cruda en una cetona caliente. Preferentemente, la
cetona se calienta a reflujo. Preferentemente, la risperidona cruda
y el disolvente están presentes en una relación de aproximadamente
25 a aproximadamente 40, más preferentemente dicha relación es de
aproximadamente 28 a aproximadamente 32. Preferentemente, el
disolvente es acetona. A continuación, la mezcla caliente se filtra
en caliente y se deja enfriar, tras lo cual precipita la risperidona
purificada. La mezcla se filtra mediante procedimientos
convencionales, obteniéndose risperidona de alta pureza con una
pureza comprendida entre aproximadamente 99,7 y aproximadamente
99,8%. El rendimiento global del presente procedimiento de síntesis
y recristalización de risperidona está comprendido entre
aproximadamente 60 y aproximadamente 63%.
La risperidona forma A está caracterizada porque
presenta unos picos únicos e intensos de difracción de rayos X en
polvo a 14,2 \pm 0,2 y 21,3 \pm 0,2 grados dos theta y picos de
intensidad media a 10,6 \pm 0,2, 11,4 \pm 0,2, 16,4 \pm 0,2,
18,9 \pm 0,2, 19,9 \pm 0,2, 22,5 \pm 0,2, 23,3 \pm 0,2, 27,6
\pm 0,2, 25,4 \pm 0,2 y 29,0 \pm 0,2 grados dos theta.
A. En un procedimiento para preparar risperidona
forma A, la risperidona forma A se cristaliza a partir de
risperidona a la temperatura de reflujo de un disolvente orgánico,
tal como DMF, tetrahidrofurano (THF), acetona, benceno, etil metil
cetona, n-butanol, etanol, isopropanol, metanol
absoluto, acetonitrilo, tolueno, dimetilsulfóxido (DMSO),
isobutanol o acetato de etilo. Mediante los procedimientos según la
presente invención, la risperidona se añade a una cantidad mínima
de disolvente orgánico calentando la mezcla a efectos de facilitar
la disolución de la risperidona. Tras la disolución completa de la
risperidona, la solución se deja enfriar a temperatura ambiente a
efectos de inducir la precipitación de risperidona forma A. Después
de que la solución haya alcanzado la temperatura ambiente, se enfría
adicionalmente en un baño de hielo y a continuación se filtra a
efectos de aislar la risperidona forma A. Los volúmenes adecuados de
disolvente requeridos para los procedimientos presentes se indican a
continuación, en el ejemplo 11 y en la tabla 1.
En la presente memoria también se describe un
procedimiento para preparar risperidona forma A; o una mezcla de
risperidona forma A y otras formas de risperidona, incluyendo
risperidona forma B, disolviendo risperidona en diclorometano y
añadiendo ciclohexano o hexano a efectos de inducir la
precipitación. Mediante los procedimientos descritos en la presente
memoria, la risperidona se disuelve en diclorometano en una relación
de aproximadamente 1 a aproximadamente 9. A continuación se añaden
hexano o ciclohexano hasta obtener una dispersión turbia. A
continuación, la risperidona forma A se aísla por filtración.
En la presente memoria también se describe un
procedimiento para preparar risperidona forma A calentando
risperidona forma B. Mediante los procedimientos descritos en la
presente memoria, la risperidona forma A se prepara calentando
risperidona forma B o una mezcla de risperidona forma A y B, a
temperaturas superiores a la temperatura ambiente, preferentemente
a aproximadamente 80ºC, bajo presión reducida o a presión
atmosférica, durante un período de entre diversos minutos y
diversas horas, preferentemente entre 16 y 20 horas. Una forma de
realización del procedimiento para preparar risperidona forma A
consiste en calentar risperidona forma B, o una mezcla de
risperidona forma B y risperidona forma A a una temperatura de 80ºC
durante la noche, bajo una presión reducida o a presión
atmosférica, y aislando los cristales resultantes de la risperidona
forma A. Un procedimiento alternativo para preparar risperidona
forma A calentando risperidona forma B incluye calentar risperidona
forma B en un calorímetro diferencial de barrido, a una velocidad de
entre 5 y 20 grados por minuto, a efectos de obtener risperidona
forma A.
La presente invención se refiere a una forma
cristalina novedosa de risperidona, designada risperidona forma B.
La risperidona forma B está caracterizada porque presenta unos picos
únicos e intensos de difracción de rayos X en polvo a 14,0 \pm
0,2 y 21,7 \pm 0,2 grados dos theta, y picos medios a 10,8 \pm
0,2, 11,9 \pm 0,2, 12,6 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2, 18,3 \pm
0,2, 19,9 \pm 0,2, 21,0 \pm 0,2 y 21,3 \pm 0,2 grados dos
theta, y se distingue bien de la risperidona forma A. La presencia
de risperidona forma B en una mezcla con risperidona forma A se
detecta por la aparición principalmente de los picos más intensos a
21,7 \pm 0,2, 17,5 \pm 0,2 y 18,4 \pm 0,2, y también por los
otros picos que aparecen a 11,9 \pm 0,2 y 12,6 \pm 0,2 grados
dos theta.
El termograma DSC de la risperidona forma B se
caracteriza por una transición sólido-sólido hacia
risperidona forma A detectada en una pequeña endotermia a 164ºC
seguida por una pequeña exotermia y una endotermia de fusión de
risperidona forma A a 171ºC.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para preparar risperidona forma B disolviendo
risperidona en un alcohol que presenta entre 1 y 4 átomos de
carbono, seguida por la adición de agua a efectos de facilitar la
precipitación de la risperidona forma B. Preferentemente, la
relación de risperidona con respecto al alcohol está comprendida
entre aproximadamente 1:7,5 y aproximadamente 1:9. Preferentemente,
el alcohol es etanol o metanol.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para preparar risperidona forma B pura o en una
mezcla con otra forma de risperidona, tal como risperidona forma A,
el cual incluye disolver risperidona en una solución caliente de
HCl acuoso seguido de la adición de Na_{2}CO_{3} acuoso para
inducir la precipitación de la risperidona forma B. Mediante los
procedimientos según la presente invención, la risperidona se añade
a HCl 0,5 N en una relación de aproximadamente 1:6. Se añade agua en
una cantidad igual a aproximadamente dos tercios del volumen de HCl
utilizado. La solución se calienta a efectos de inducir la
disolución de la risperidona. A continuación el carbonato de sodio
se añade hasta alcanzar un pH de aproximadamente 8 a efectos de
facilitar la precipitación. La solución se enfría y la risperidona
forma B se aísla por filtración.
Otro aspecto de la presente invención es un
procedimiento para preparar risperidona forma B pura o en una mezcla
con otra forma de risperidona, tal como risperidona forma A, en el
que la risperidona se disuelve en cloroformo seguido de la adición
de ciclohexano o hexano a efectos de facilitar la precipitación.
Mediante los procedimientos según la presente invención, la
risperidona se disuelve en cloroformo en una relación de
aproximadamente 1:6, seguido de la adición de hexano o ciclohexano
en una cantidad suficiente para producir una dispersión turbia. A
continuación, la risperidona forma B se aísla por filtración.
La risperidona forma E está caracterizada porque
presenta unos típicos picos intensos de difracción de rayos X en
polvo a 16,5 \pm 0,2 y 21,7 \pm 0,2 grados dos theta, y picos
medios de rayos X a 12,6 \pm 0,2, 15,6 \pm 0,2, 17,0 \pm 0,2,
18,4 \pm
0,2, 19,1 \pm 0,2, 21,3 \pm 0,2, 24,0 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2 y 27,0 \pm 0,2 grados dos theta.
0,2, 19,1 \pm 0,2, 21,3 \pm 0,2, 24,0 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2 y 27,0 \pm 0,2 grados dos theta.
En la presente memoria también se describe un
procedimiento para preparar risperidona forma E. Mediante los
procedimientos descritos en la presente memoria, la risperidona se
disuelve en isopropanol en una relación comprendida entre
aproximadamente 1 y 12. A continuación se añade agua hasta que se
forma una dispersión turbia, facilitándose de este modo la
precipitación de la risperidona forma E. La risperidona forma E se
aísla por filtración de la dispersión.
De acuerdo con la presente invención, la
risperidona forma B se puede preparar en forma de composiciones
farmacéuticas que resultan particularmente útiles para el
tratamiento de las manifestaciones de desórdenes psicóticos. Dichas
composiciones comprenden risperidona forma B con portadores y/o
excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos por el experto en
la técnica.
Preferentemente, estas composiciones se preparan
como medicamentos para ser administrados por vía oral o intravenosa.
Las formas adecuadas para la administración oral incluyen
comprimidos, píldoras comprimidas o recubiertas, grageas, bolsitas,
cápsulas duras o gelatinosas, comprimidos sublinguales, jarabes y
suspensiones. Aunque el experto en la materia entenderá que las
dosificaciones variarán de acuerdo con la indicación, la edad del
paciente, etc., en general las formas polimórficas de la risperidona
según la presente invención se administrarán con una dosis diaria
comprendida entre aproximadamente 4 y aproximadamente 16 mg por día,
y preferentemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 mg por
día.
A continuación, la presente invención se
describe con mayor detalle en los ejemplos siguientes. Sin embargo,
la presente invención no se debe considerar limitada por dichos
ejemplos.
Condiciones para obtener patrones de difracción
de rayos X en polvo (PXRD): los patrones de difracción de rayos X en
polvo se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la técnica
utilizando un difractómetro de rayos X en polvo Philips, Philips
Generator TW1830; goniómetro PW3020; MPD Control PW3710; tubo de
rayos X con ánodo diana de Cu; contador proporcional monocromador,
ranuras de divergencia 1º, ranura de recepción 0,2 mm. Ranura de
dispersión 1º; 40KV, 30mA; y etapa de velocidad de barrido 0,05
grados a 2 grados/min.
Los termogramas de calorímetro diferencial de
barrido se obtuvieron mediante procedimientos conocidos en la
técnica utilizando un DSC Mettler 821 Starº. El peso de las muestras
fue de aproximadamente 3-5 mg. El intervalo de
temperaturas de los barridos fue de 30ºC-250ºC a una
velocidad de 10ºC/min. Las muestras se purgaron con nitrógeno
gaseoso con una velocidad de flujo de 40 ml/min. Se utilizaron
crisoles estándar de aluminio de 40 \mul provistos de tapas con
tres pequeños orificios.
Se introdujeron isopropanol (20 ml),
3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(compuesto II) ("derivado de cloro") (2,63 g, 10 mmoles, 1 eq),
6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazola
(compuesto I) ("derivado de piperidina") (2,17 g, 10 mmoles, 1
eq), carbonato de sodio (3,18 g, 30 mmoles, 3 eq), y yoduro de
potasio (66 mg) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se agitó
con una barra agitadora magnética. El matraz se introdujo en un baño
de aceite a 80ºC y se dejó refluir durante 9 horas. A continuación,
el matraz se enfrió en un baño de aceite y se filtró el contenido.
La galleta de filtrado se lavó en el mismo filtro con una pequeña
cantidad de isopropanol. A continuación, la galleta de filtrado se
convirtió en lodo 3 veces en 20 ml de agua y se filtró. El lodo
resultante se secó, obteniéndose 3 g de material con un 73% de
rendimiento. El lodo se recristalizó disolviendo en 37 ml de
isopropanol hirviendo, se filtró en caliente, se dejó enfriar y se
filtró, obteniéndose un material con una pureza del 99,7% y un
rendimiento global del 60%.
Se utilizaron los mismos materiales y
procedimientos que en el ejemplo 1, excepto porque se utilizó metil
etil cetona (MEK) (15 ml) en lugar de 20 ml de isopropanol. El
matraz se introdujo en un baño de aceite a 79-83ºC
durante una noche, se enfrió, se filtró y se lavó con acetona y
agua, obteniéndose 2,19 g, 53% de rendimiento.
Se utilizaron los mismos materiales y
procedimientos que en el ejemplo 1, excepto porque se utilizaron 20
ml de acetonitrilo en lugar de 20 ml de isopropanol. El matraz se
introdujo en un baño de aceite a 79-83ºC durante 17
horas, a continuación se dejó en el congelador durante 2 horas, se
filtró y la galleta de filtrado se lavó con acetona hasta que el
filtrado perdió todo el color. A continuación, la galleta de
filtrado se convirtió en lodo en 25 ml de agua 3 veces, se filtró y
se secó, obteniéndose 3,03 g, 74% de rendimiento de risperidona
cruda. La risperidona cruda se recristalizó a partir de 35 ml de
isopropanol, se filtró en caliente, se enfrió, se filtró y se secó
obteniéndose 2,47 g de risperidona, con un 60% de rendimiento
global, un 99,8% de pureza por HPLC.
Se utilizaron los mismos materiales y
procedimientos que en el ejemplo 1, excepto porque se utilizaron 20
ml de acetonitrilo en lugar de 20 ml de isopropanol. El matraz se
introdujo en un baño de aceite a 79-83ºC durante 17
horas, a continuación se dejó en el congelador durante 2 horas, se
filtró y la galleta de filtrado se lavó con acetona hasta que el
filtrado perdió todo el color. A continuación, la galleta de
filtrado se convirtió en lodo en 25 ml de agua 3 veces, se filtró y
se secó, obteniéndose 3,03 g, 74% de rendimiento de risperidona
cruda. La risperidona cruda se recristalizó a partir de 75 ml de
acetona, se filtró en caliente, se enfrió, se filtró y se secó
obteniéndose 2,25 g de risperidona, con un 60% de rendimiento
global, un 99,9% de pureza por HPLC.
Se utilizaron los mismos materiales y
procedimientos que en el ejemplo 1, excepto porque se utilizaron 20
ml de isobutanol en lugar de 20 ml de isopropanol, seguido de
agitación en un baño de aceite a 78ºC durante una noche. Se aisló la
risperidona con un rendimiento del 63%.
Se disolvió risperidona (5,3 g) en cloroformo
(30 ml). Se añadió lentamente ciclohexano (280 ml) a la solución
hasta que se formó una dispersión turbia. La suspensión se filtró.
El filtrado, analizado por PXRD, contenía risperidona forma B. El
calentamiento adicional durante una noche a 80ºC bajo presión
reducida produjo risperidona forma A, hecho que se confirmó mediante
análisis por PXRD.
Se disolvió risperidona (5,0 g) en 30 ml de
cloroformo. Se añadió hexano (250 ml) a la solución hasta que se
formó una dispersión turbia. La suspensión se filtró. El filtrado
aislado, analizado por PXRD, contenía risperidona forma B. El
calentamiento adicional durante una noche a 80ºC bajo presión
reducida produjo risperidona forma A, hecho que se confirmó mediante
análisis por PXRD.
Se disolvió risperidona (5,3 g) en 40 ml de
etanol. Se añadió agua (100 ml) a la solución hasta que se formó una
dispersión turbia. La suspensión resultante se filtró. El filtrado
aislado, analizado por PXRD, contenía risperidona forma B. El
calentamiento adicional durante una noche a 80ºC bajo presión
reducida produjo risperidona forma A, hecho que se confirmó mediante
análisis por PXRD.
Se disolvió risperidona (5,0 g) en metanol (45
ml). Se añadió agua (70 ml) a la solución hasta que se formó una
dispersión turbia. La suspensión se filtró. El filtrado aislado,
analizado por PXRD, contenía risperidona forma B. El calentamiento
adicional durante una noche a 80ºC bajo presión reducida produjo
risperidona forma A, hecho que se confirmó mediante análisis por
PXRD.
Se disolvió risperidona (6 g) a temperatura
ambiente en 60 ml de HCl 0,5 N y se añadió agua (40 ml). La solución
se calentó en un baño de agua hirviendo y se agitó con una barra
agitadora magnética. Se añadió en porciones carbonato de sodio
acuoso concentrado a la solución a efectos de facilitar la
precipitación, hasta alcanzar un pH de aproximadamente 8. Se formó
un precipitado. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
enfrió en un baño de hielo y se filtró, obteniéndose una mezcla de
risperidona forma A y risperidona forma B con un rendimiento del
82%.
(Referencia)
Se añadió risperidona (6 g) en porciones y se
disolvió en una cantidad mínima de disolvente calentando en un baño
de agua hirviendo (aproximadamente 95ºC). Los disolventes adecuados
y los correspondientes volúmenes adecuados se indican en la
siguiente tabla 1. Los disolventes que tienen un punto de ebullición
menor de 95ºC se calentaron hasta su punto de ebullición. Las
soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente a efectos de
facilitar la precipitación de risperidona forma A. A continuación,
la mezcla se enfrió adicionalmente en un baño de hielo y
posteriormente se filtró. El precipitado se analizó por PXRD y se
comprobó que era risperidona forma A.
(Referencia)
Se disolvió risperidona (5,6 g) en 50 ml de
diclorometano. Se añadió ciclohexano (170 ml) a la solución hasta
que se formó una dispersión turbia. La suspensión resultante se
filtró. El filtrado aislado, analizado por PXRD, contenía
risperidona forma A y una cantidad menor de risperidona forma B.
(Referencia)
Se disolvió risperidona (5,1 g) en 30 ml de
diclorometano. Se añadió n-hexano (150 ml) a la solución a
efectos de facilitar la precipitación hasta que se formó una
dispersión turbia. La suspensión resultante se filtró. El filtrado,
analizado por PXRD, contenía risperidona forma A y una cantidad
menor de risperidona forma B.
(Referencia)
Se disolvió risperidona (5 g) en 60 ml de
isopropanol. Se añadió agua (950 ml) a la solución a efectos de
facilitar la precipitación hasta que se formó una dispersión turbia.
La suspensión resultante se filtró. El filtrado, analizado por PXRD,
contenía risperidona forma E.
Aunque en la presente memoria se han descrito
algunas formas de realización actualmente preferidas de la
invención, resultará evidente para el experto en la materia a la que
pertenece la invención que se pueden llevar a cabo variaciones y
modificaciones de las formas de realización descritas sin apartarse,
por ello, del alcance de la invención. En consecuencia, se pretende
que la invención esté limitada únicamente en la medida requerida por
las reivindicaciones adjuntas y las normas legislativas
aplicables.
Claims (5)
1. Risperidona caracterizada porque
presenta unos picos de difracción de rayos X en polvo a 14,0 \pm
0,2, 17,5 \pm 0,2 y 21,7 \pm 0,2 grados dos theta.
2. Risperidona según la reivindicación 1,
caracterizada asimismo porque presenta unos picos de
difracción de rayos X en polvo a 10,8 \pm 0,2, 11,9 \pm 0,2,
12,6 \pm 0,2, 18,3 \pm 0,2, 19,9 \pm 0,2 y 21,0 \pm 0,2
grados dos theta.
3. Procedimiento para preparar risperidona según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las
etapas siguientes:
- (a)
- disolver risperidona en un alcohol soluble en agua que presenta entre 1 y 4 átomos de carbono, siendo la relación de risperidona con respecto al alcohol de entre aproximadamente 1:7,5 y aproximadamente 1:9;
- (b)
- añadir agua a efectos de facilitar la precipitación; y
- (c)
- aislar la risperidona.
4. Procedimiento para preparar risperidona según
la reivindicación 1 ó 2, que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- disolver la risperidona en cloroformo;
- (b)
- añadir ciclohexano o hexano a efectos de facilitar la precipitación; y
- (c)
- aislar la risperidona.
5. Procedimiento para preparar risperidona según
la reivindicación 1 ó 2, que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- disolver la risperidona en una solución acuosa de HCl;
- (b)
- añadir Na_{2}CO_{3} acuoso a efectos de facilitar la precipitación; y
- (c)
- aislar la risperidona.
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