RU98103680A - Новый способ получения норбензоморфана, промежуточного продукта при получении фармацевтически ценных производных бензоморфана, в частности (-)-(1r,5s,2''r)-3'-гидрокси-2-(2-метокси-пропил)-5,9,9-триметил-6,7-бензо морфана - Google Patents

Claims (1)

1. Способ получения норбензоморфанов общей формулы 1
   

   

   
   где R₁ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1-8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, нитро-группа, циано-группа, группы -NH₂, -NH(C₁-С₈-алкил), -Н(С₁-С₈-алкил)₂, при этом алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, -NН-ацил-(С₁-С₈-алкил), где ацил означает бензоил или алкилкарбонильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена,
   отличающийся тем, что
   а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1-8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, вместе со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где R₃ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода или бензил, в присутствии алкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде инертного растворителя и в присутствии селективного в отношении восстановления иминофункций восстановителя подвергают реакции Реформатского и выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4
   

   

   
   и
   б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, где R₄ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода или бензил, подвергают реакции Михаэля и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5
   

   

   
   и
   в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде инертного растворителя в присутствии соединения с основной реакцией подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана с выделением производного пиперидона общей формулы 6
   

   

   
   г) производное пиперидона общей формулы 6 в кислых или щелочных условиях в среде полярного растворителя или смеси растворителей при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль
   

   

   
   и
   д) полученную смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в инертной реакционной среде, смешивают с пригодным стереоизомером органической кислоты, пригодной для солеобразования со стереоизомером энантиомерной смеси, желаемый стереоизомер выделяют в виде его аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый изомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, после чего выделяют имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер, в случае необходимости при добавлении нерастворителя в отношении желаемой соли, и в случае необходимости данный процесс повторяют,
   

   

   
   и
   e) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде инертного растворителя смешивают с образующим метиленовую группу реагентом Виттига в присутствии соединения с основной реакцией и выделяют продукт общей формулы 9, или соответствующий стереоизомер в случае необходимости выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли,
   

   

   
   и
   ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде органического растворителя, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью агента формилирования с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера
   

   

   
   и
   з) полученное таким образом формальное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде инертного растворителя и подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11
   

   

   
   и
   и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана растворяют в среде полярного растворителя и подвергают взаимодействию с соединением с кислой реакцией, после чего выделяют деформилированный норбензоморфан общей формулы 12, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли
   

   

   
   и
   й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R₂ - если он означает алкокси-группу - переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формуле 1
   

   

   
   2. Способ получения норбензоморфанов общей формулы 1 по п. 1
   

   

   
   где R₁ водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 -6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, нитро-группа, циано-группа, группы -NH₂, -NH(C₁-С₈-алкил), -N(С₁-С₈-алкил)₂, при этом алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, -NН-ацил-(С₁-С₈-алкил), где ацил означает бензоил или алкилкарбонильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1-6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена,
   отличающийся тем, что
   а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, вместе со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где R₃ означает алкил с 1-8 атомами углерода или бензил, в присутствии алкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде инертного растворителя, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют селективный в отношении восстановления иминофункций восстановитель, реакционную смесь разбавляют алканолом, после чего смешивают с водным раствором соединения с основной реакцией, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в инертный растворитель, полученный раствор экстрагируют водным раствором кислоты, объединенные водные экстракты подщелачивают соединением с основной реакцией, данный щелочной раствор экстрагируют органическим растворителем, не смешиваемым с водой, после чего выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметил-бутановой кислоты общей формулы 4
   

   

   
   и
   б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, где R₄ означает алкил с 1 - 8 атомами углерода или бензил, подвергают реакции Михаэля в среде инертного растворителя, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-(2-этоксикарбонил-этил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5
   

   

   
   и
   в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде инертного растворителя в присутствии соединения с основной реакцией подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с водным раствором соединения с кислой реакцией, к смеси добавляют не смешиваемый с водой органический растворитель и водный раствор соединения с основной реакцией, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6
   

   

   
   и
   г) производное пиперидона общей формулы 6 в кислых или щелочных условиях в среде полярного растворителя или смеси растворителей при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль
   

   

   
   и
   д) полученную смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в инертной в отношении разделения энантиомеров реакционной среде, смешивают с пригодным стереоизомером органической кислоты, пригодной для солеобразования со стереоизомером энантиомерной смеси, желаемый стереоизомер выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, после чего выделяют имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер, в случае необходимости при добавлении нерастворителя в отношении желаемой соли, и в случае необходимости данный процесс повторяют,
   

   

   
   и
   е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде инертного растворителя в присутствии образующего метиленовую группу реагента Виттига и соединения с основной реакцией подвергают реакции Виттига в диапазоне температур от 0 до 80°С, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и органическим растворителем, не смешиваемым с водой, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9, или же - после добавления кислоты - соответствующий стереоизомер в виде его кислотно-аддитивной соли,
   

   

   
   и
   ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде органического растворителя, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью агента формилирования с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера
   

   

   
   и
   з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде инертного растворителя и подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11
   

   

   
   и
   и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана растворяют в среде полярного растворителя, подвергают взаимодействию с соединением с кислой реакцией, и после добавления минеральной кислоты выделяют деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 в виде его кислотно-аддитивной соли
   

   

   
   и
   й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R₂ - если он означает алкокси-группу - переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формуле 1
   

   

   
   3. Способ получения норбензоморфана общей формулы 1, где R₁ имеет указанное в п. 1 значение, по п. 2, отличающийся тем, что
   а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1-8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, подвергают взаимодействию со сложным эфиром бромизобутилмасляной кислоты общей формулы 3, где R₃ означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, в присутствии триалкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде простого эфира и галогеналкана, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют селективное в отношении восстановления иминофункций комплексное производное борана щелочного металла, реакционную смесь разбавляют спиртом с 1 - 4 атомами углерода, после чего смешивают с водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в алифатический или ароматический углеводород, полученный раствор экстрагируют водным раствором минеральной кислоты, объединенные водные экстракты подщелачивают водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют галогенированным углеводородом, после чего выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4
   

   

   
   и
   б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, где R₄ означает алкил с 1-8 атомами углерода или бензил, подвергают реакции Михаэля в среде неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5
   

   

   
   и
   в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде алифатического или ароматического углеводорода в присутствии алкоголята щелочного металла неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с водным раствором минеральной кислоты, к смеси добавляют не смешиваемый с водой простой диалкиловый эфир и водный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6
   

   

   
   и
   г) производное пиперидона общей формулы 6 в смеси неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода и воды в присутствии гидроокиси щелочного металла или минеральной кислоты при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль
   

   

   
   и
   д) полученную таким образом смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в среде неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода, смешивают с соответствующим энантиомером яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты или камфорной сульфокислоты, желаемый стереоизомер выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер в случае необходимости добавлением спирта с 3-8 атомами углерода кристаллизуют и выделяют и в случае необходимости данный процесс повторяют,
   

   

   
   и
   е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде - в случае необходимости циклического - простого эфира вместе с галогенидом метилтрифенилфосфония в присутствии алкоголята щелочного металла в диапазоне температур 20 - 60°С подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и галогеналканом, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9, или же - после добавления кислоты - соответствующий стереоизомер в виде его кислотно-аддитивной соли,
   

   

   
   и
   ж) полученный в результате реакция Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде алкилированного ароматического углеводорода, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью алкилформиата с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера
   

   

   
   и
   з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде галогенированного углеводорода и подвергают взаимодействию с галогенидом алюминия, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11
   

   

   
   и
   и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана общей формулы 11 растворяют в среде алканола, подвергают взаимодействию с водным раствором галогенированной водородной кислоты и полученный в результате реакции деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 - в случае необходимости после добавления кислоты - выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли
   

   

   
   и
   й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R₂ - если он означает алкокси-группу - переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формуле 1
   

   

   
   4. Способ получения норбензоморфана общей формулы 1, где R₁ имеет указанное в п. 1 значение, по п. 3, отличающийся тем, что
   а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, подвергают взаимодействию со сложным эфиром бромизобутилмасляной кислоты общей формулы 3, где R₃ означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, в присутствии хлортриметилсилана и порошкового цинка в среде дихлорметана после разбавления тетрагидрофураном, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют цианборан натрия, реакционную смесь разбавляют этанолом, после чего смешивают с концентрированным водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в толуол, полученный раствор экстрагируют 2-н. соляной кислотой, объединенные водные экстракты подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном, после чего выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметил-бутановой кислоты общей формулы 4
   

   

   
   и
   б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, где R₄ означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, подвергают реакции Михаэля в среде этанола, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5
   

   

   
   и
   в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде толуола в присутствии трет-бутанолата калия подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с концентрированным раствором соляной кислоты, к смеси добавляют простой диалкиловый эфир и концентрированный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6
   

   

   
   и
   г) производное пиперидона общей формулы 6 в смеси этанола и воды в присутствии гидроокиси натрия или соляной кислоты или же серной кислоты при нагревании до температуры флегмы подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и в случае необходимости с помощью хлористо- или бромистоводородной кислоты получают соответствующий гидрогалогенид
   

   

   
   и
   д) полученную таким образом смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в среде этанола, смешивают с соответствующим энантиомером (D- или L-формы) винной кислоты, желаемый стереоизомер выделяют в виде соответствующего тартрата, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с D- или L-винной кислотой, кристаллизуют имеющийся в виде соответствующего тартрата желаемый стереоизомер в случае необходимости добавлением изопропанола, осадок выделяют и в случае необходимости данный процесс повторяют,
   

   

   
   и
   е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде тетрагидрофурана вместе с бромидом метилтрифенилфосфо-ния в присутствии трет-бутанолата калия при температуре 40°С подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и дихлорметаном, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9 или же соответствующий стереоизомер в виде его гидрогалогенида,
   

   

   
   и
   ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде толуола, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью н-бутилформиата с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера
   

   

   
   и з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде дихлорметана и подвергают взаимодействию с хлоридом алюминия при температуре не выше -5°С, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11
   

   

   
   и
   и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана общей формулы 11 растворяют в среде н-пропанола, подвергают взаимодействию с концентрированной соляной кислотой и полученный в результате реакции деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 выделяют в виде его гидрохлорида
   

   

   
   и
   й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R₂ - если он означает алкокси-группу - переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции в случае необходимости после добавления хлористо- или бромистоводородной кислоты в виде его гидрогалогенида общей формулы 13, при этом основание соответствует общей формуле 1
   

   

   
   5. Способ получения норбензоморфана общей формулы 1, где R₁ означает гидроксильную группу, находящуюся в положении 3', по п. 4, отличающийся тем, что
   а) бензилцианид общей формулы 2, где R₂ означает метоксигруппу, находящуюся в положении 3, подвергают взаимодействию со сложным этиловым эфиром бромизобутилмасляной кислоты общей формулы 3 (R₃= C₂H₅) в присутствии хлортриметилсилана и порошкового цинка в среде дихлорметана после разбавления тетрагидрофураном, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют цианборан натрия, реакционную смесь разбавляют этанолом, после чего смешивают с концентрированным водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в толуол, полученный раствор экстрагируют 2-н. соляной кислотой, объединенные водные экстракты подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном, после чего выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-амино-4-(3-метокси-фенил)-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 (R₂=3-OCH₃)
   

   

   
   и
   б) производное сложного этилового эфира 3-амино-4-(3-метокси-фенил)-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 (R₂=3-OCH₃) вместе со сложным этиловым эфиром акриловой кислоты (R₄=C₂H₅) подвергают реакции Михаэля в среде этанола, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученный сложный этиловый эфир 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 (R₂=3-OCH₃)
   

   

   
   и
   в) сложный этиловый эфир 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 (R₂=3-OCH₃) в среде толуола в присутствии трет-бутанолата калия подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с концентрированной соляной кислотой, к смеси добавляют простой диэтиловый эфир и концентрированный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифенил)метил-4-пиперидона общей формулы 6 (R₂=3-OCH₃)
   

   

   
   и
   г) 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифенил)метил-4-пиперидона общей формулы 6 (R₂=3-OCH₃) в смеси этанола и воды в присутствии гидроокиси натрия или соляной кислоты или же серной кислоты при нагревании до температуры флегмы подвергают омылению до соответствующего гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 7 (R₂=m-CH₃O) с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и с помощью хлористоводородной кислоты получают соответствующий гидрохлорид 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона
   

   

   
   и
   д) полученную таким образом смесь стереоизомеров гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 7 (R₂=3-OCH₃) после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований растворяют в среде этанола, смешивают с D-(-)-винной кислотой, желаемый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R₂=3-OCH₃) выделяют, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый (-)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидон формулы 8В (R₂=3-OCH₃) термически переводят в желаемый (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидон формулы 8А, смешивают с D-(-)-винной кислотой, желаемый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R₂=3-OCH₃) добавлением изопропанола кристаллизуют, осадок выделяют и данный процесс повторяют,
   

   

   
   и
   е) полученный таким образом чистый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R₂=3-OCH₃) после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде тетрагидрофурана вместе с бромидом метилтрифенилфосфония в присутствии трет-бутанолата калия при температуре 40°С подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и дихлорметаном, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 9, после чего с помощью хлористоводородной кислоты переводят в гидрохлорид (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина общей формулы 9 (R₂=3-OCH₃)
   

   

   
   и
   ж) полученный в результате реакции Виттига (3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 9 (R₂=3-OCH₃) высвобождают из его гидрохлорида, свободное основание растворяют в среде толуола, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью н-бутилформиата с выделением (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина формулы 10 (R₂=3-OCH₃)
   

   

   
   и
   з) (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 10 (R₂= 3-OH₃) растворяют в среде дихлорметана и подвергают взаимодействию с хлоридом алюминия, после чего выделяют полученный в результате реакции (-)-2-формил-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 11 (R₂=3'-CH₃O)
   

   

   
   и
   и) полученный в результате циклизации (-)-2-формил-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 11 (R₂=3'-CH₃O) растворяют в среде н-пропанола, подвергают взаимодействию с концентрированной соляной кислотой и полученный в результате реакции (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 12 (R₂=3'-CH₃O) с помощью хлористоводородной кислоты переводят в гидрохлорид
   

   

   
   и
   й) после выделения свободного (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 12 (R₂=3'-CH₃O) из гидрохлорида 3'-метоксифункцию с помощью водной бромистоводородной кислоты в условиях обратного холодильника переводят в свободную гидроксифункцию, после чего (-)-3'-гидрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 1 с помощью бромистоводородной кислоты переводят в соответствующий гидробромид (-)-3'-гидрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 13 (R₂= 3'-ОН), соответствующей общей формуле 1:
   

   

   
   6. Способ по одному из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что если R₁ означает нитро-группу, циано-группу, группы -NH₂, -NH(С₁-С₈-алкил), -N(С₁-C₈-алкил)₂, при этом алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, -NН-ацил-(С₁-С₈-алкил), где ацил означает бензоил или алкилкарбонильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1-6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, то соединение общей формулы 12, где R₂ означает водород, общеизвестным образом переводят в соответственно функционализированное соединение общей формулы 13.