UA64699C2 - A method of preparing norbenzomorphane, an intermediate product in preparing pharmaceutically valuable benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane - Google Patents
A method of preparing norbenzomorphane, an intermediate product in preparing pharmaceutically valuable benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane Download PDFInfo
- Publication number
- UA64699C2 UA64699C2 UA98031076A UA98031076A UA64699C2 UA 64699 C2 UA64699 C2 UA 64699C2 UA 98031076 A UA98031076 A UA 98031076A UA 98031076 A UA98031076 A UA 98031076A UA 64699 C2 UA64699 C2 UA 64699C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- general formula
- isolated
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 56
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- -1 bromobutyric acid ester Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 19
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 16
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 12
- JQRDIZQROJQBDM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(N)C(C)(C)C(O)=O JQRDIZQROJQBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 9
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- BXBXOFAFCCGPPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(=O)C(C(=O)OCC)CNC1CC1=CC=CC(OC)=C1 BXBXOFAFCCGPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- MBKVSAZQEJHRDT-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(CC2C(C(=O)CCN2)(C)C)=C1 MBKVSAZQEJHRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MVISXGNQHJETMC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethylpiperidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CC2C(C(=O)CCN2)(C)C)=C1 MVISXGNQHJETMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHZRIZCRJPWLPD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(N)C(C)(C)C(O)=O)=C1 JHZRIZCRJPWLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 4
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 3
- UQDFPUOBXNBENB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC(CC2C(C(=C)CCN2)(C)C)=C1 UQDFPUOBXNBENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 2
- KMWVLLGKLRJPFH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC(CN2CC(C)(C)C(=C)CC2)=C1 KMWVLLGKLRJPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFOIKUNCIYGCRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3,3-trimethylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(C(=O)CCN2C)(C)C)=C1 KFOIKUNCIYGCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPLQBRAWVFHILW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-4-methylidenepiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CC2C(C(=C)CCN2)(C)C)=C1 NPLQBRAWVFHILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXRDYPBJSLUFOT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-ethyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound BrC(C(=O)O)(CC)CC(C)C CXRDYPBJSLUFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- KXBPUMSPCLLXRZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidin-4-one Chemical class CC1(C)CNCCC1=O KXBPUMSPCLLXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940051805 benzomorphan derivative analgesics Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VCGTVWAYTIKLRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidin-2-one Chemical class CC1(C)CCCNC1=O VCGTVWAYTIKLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical class C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004922 Vigna radiata Species 0.000 description 1
- 235000010721 Vigna radiata var radiata Nutrition 0.000 description 1
- 235000011469 Vigna radiata var sublobata Nutrition 0.000 description 1
- YQKFJYBRZVNXKQ-UHFFFAOYSA-N [Na].BC#N Chemical compound [Na].BC#N YQKFJYBRZVNXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Винахід відноситься до нового способу одержання норбензоморфану - основного проміжного продукту при одержанні фармацевтично цінних похідних бензоморфану загальної формули (1), зокрема (-)-(18,55,2"Р)-3'- гідрокси-2-(2-метоксипропіл)-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану або ж ((-)-(28,65,2'8)-3-(2-метоксипропіл)- 6,11,11-триметил-1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-бензо|дДоксацин-9-ола| (коду ВИ! 277) т гля ях і де
А: водень, алкіл із 1-6 атомами вуглецю, галоген, гідроксил, алкоксил із 1-3 атомами вуглецю, зв'язаний через атом кисню залишок бензоїлу або алкілкарбоксильний залишок з лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, нітрогрупа, ціаногрупа, групи -МН», -МН(Сі-Св-алкіл), -
М(С1-Св-алкіл)г, при цьому алкільні залишки можуть бути однаковими або різними, -МН-ацил-( Сі-Св-алкіл), де ацил означає бензоїл або алкілкарбонільний залишок із лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену.
Якщо в конкретному випадку нічого іншого не зазначено, то діють такі загальні визначення:
Алкіл із 1-6 атомами вуглецю або ж алкіл із 1-34 атомами вуглецю в загальному означає лінійний або розгалужений вуглеводневий залишок із 1-6 або ж 8 атомами вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, переважно фтору. У якості прикладів можна назвати такі вуглеводневі залишки: метил, етил, пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1- диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропш, 1,2-диметилпропіл, 2,2- диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1- диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, З3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і 1-етил-2- метилпропіл. Кращими є - якщо нічого іншого не зазначено - залишки нижчих алкілів із 1-3 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл.
Ацил у загальному означає бензоїл або алкілкарбонільні залишки, наприклад лінійний або розгалужений нижчий алкіл із 1-6 атомами вуглецю, зв'язані через карбонільну групу, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену. Кращими є алкільні залишки з 1-4 атомами вуглецю. У якості прикладів можна назвати: ацетил, трифторацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, бутилкарбоніл і ізобутилкарбоніл. Особливо віддають - перевагу ацетилу.
Вище названі похідні бензоморфану являють собою багатообіцяючі активні речовини для лікування нейродегенеративних захворювань, а також ішемій мозку різної генези. У якості прикладів можна назвати: епілептичний статус, гіпоглікемія, гіпоксія, аноксія, травма мозку, набряк мозку, аморфний бічний склероз, хвороба Хантингтона, хвороба Альцгеймера, гіпотонія, інфаркт міокарда, крововилив у мозок і перинатальна асфіксія. Похідна бензоморфану коду ВІЇ! 277 і споріднені бензоморфани докладно описані, наприклад, у заявці
ОЕ Мо41 21 821.
Крім цього в рівні техніки описуються подальші способи одержання похідних бензоморфану, наприклад, у заявці ОЕ Ме2 027 077 і європейській заявці Ме0 004 960. Однак за винятком заявки ОЕ Ме41 21 821 у даних публікаціях описуються лише способи одержання рацематів, при розчепленні яких у кінцевому рахунку доводиться видаляти 5095 небажаного ізомеру. Крім цього на окремих стадіях реакції є ризик утворення регіоізомерів.
Тому завданням цього винаходу є подолання недоліків відомих із рівня техніки способів і розробка способу, у рамках якого, з одного боку, уникається утворення можливо виникаючих регіоіїзомерів при утворенні основної структури бензоморфану і, з іншого боку, забезпечується одержання фармакологічно більш ефективного стереоізомеру з більш високим виходом.
Це завдання вирішується описаним нижче способом і, зокрема, приведеними в прикладах стадіями способу. Різні, інші і подальші ознаки, варіанти способу і т.п., що відносяться до цього винаходу, випливають із опису і стають ще більш зрозумілим фахівцю в поєднанні з прикладами, у яких приведені кращі в даний час варіанти даного винаходу. Однак варто спеціально зазначити, що приклади і відповідний опис передбачені лише для пояснення й опису і не обмежують винахід, зокрема одержання (-)-(28,65,2)-3-(2-метоксипропіл)- 6,11,11-триметил- 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метано-бензо (доксацин-9-олу (коду ВІ 277).
На відміну від відомих способів цей винахід пропонує поліпшений спосіб одержання, у рамках якого на першій стадії заміщена придатним чином похідна бензилціаніду формули 2 - при одержанні продукту коду ВІЇ! 277, наприклад, т-метоксибензилціаніду - де Н2 означає водень, алкіл із 1-6 атомами вуглецю, галоген, гідроксил, алкоксил із 1-3 атомами вуглецю, зв'язаний через атом кисню залишок бензоїлу або алкілкарбоксильний залишок з лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, піддають взаємодії зі складним ефіром бромізомасляної кислоти загальної формули 3, де Аз означає алкіл із 1-8 атомами вуглецю або бензил, переважно алкіл із 1-6 атомами вуглецю, особливо переважно зі складним етиловим ефіром бромізомасляної кислоти, де Аз означає Се2Н5, з одержанням відповідно заміщеної похідної складного ефіру 3-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 - при одержанні продукту коду ВІ! 277: складного етилового ефіру 3-аміно-4-(З-метоксифеніл)-2,2-диметилбутанової кислоти:
штат а сама че і Кк и: й х ї ву яв, ший ву й ї ук й ни о. х, і 2 У к
У такий спосіб запропонований спосіб забезпечує одержання відомого з заявки ОЕ Ме20 27 077 попереднього продукту З-амінодиметилбутанової кислоти на одній стадії виходячи з загальнодоступних вихідних матеріалів, для чого в зазначеному рівні техніки вимагаються 4 стадії.
Для здійснення цього синтезу типу реакції Реформатського алкілгалогенсилан, переважно триалкілхлорсилан, особливо переважно триметилхлорсилан, і порошковий цинк змішують у середовищі інертного в умовах реакції розчинника, переважно простого ефіру або галогенованого вуглеводню, особливо переважно дихлорметану. Після розведення цієї суміші в середовищі полярного-інертного-розчинника, переважно циклічного простого ефіру, особливо переважно тетрагідрофурану, реакційну суміш нагрівають, переважно до температури флегми, змішують із сумішшю складного ефіру бромізомасляної кислоти загальної формули З і заміщеного придатним чином бензилціаніду загальної формули 2 і продовжують нагрівати, переважно до температури флегми. Після охолодження порошковий цинк відфільтровують і реакційну суміш змішують із селективним щодо відновлення імінофункцій відновником, переважно комплексним похідним борану лужного металу, особливо переважно ціанбораном натрію, а потім алканолом, переважно лінійним або розгалуженим спиртом із 1-4 атомами вуглецю, особливо переважно етанолом. Продукт змішують із водним розчином сполуки з основною реакцією, переважно розчином аміаку, особливо переважно концентрованим розчином аміаку, після чого органічну фазу виділяють. Сушать, згущують у вакуумі і залишок подають в інертний розчинник, переважно аліфатичний або ароматичний вуглеводень, особливо переважно толуол, і екстрагують водним розчином кислоти, переважно мінеральної кислоти, особливо переважно 2-н. соляної кислоти. Потім водну фазу підлужують за допомогою водного розчину сполуки з основною реакцією, переважно розчину аміаку, особливо переважно концентрованого розчину аміаку, після чого екстрагують органічним агентом, що не змішується з водою і може бути екстрагованим, переважно галогенованим вуглеводнем, особливо переважно дихлорметаном. Отриманий у такий спосіб екстракт сушать, згущують і виділяють похідну складного ефіру 3-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4.
Неочікувано було виявлено, що на цій стадії вуглець-вуглецева реакції сполучення і відновлення іміногрупи до аміну можна здійснювати на одній стадії без попереднього виділення й очищення іміну, що звичайно потрібно при проведенні каталітичних гідрувань. Завдяки цьому, можна уникнути утворення продуктів гідролізу, виникнення яких при стандартній водній переробці призводить до зменшення виходу.
На другій стадії реакції отриману в такий спосіб похідну складного етилового ефіру 3-аміно-2,2- диметилбутанової кислоти загальної формули 4 піддають взаємодії зі складним ефіром акрилової кислоти (СН».-СН-СООНа, при цьому В4 означає алкіл із 1-3 атомами вуглецю або бензил, переважно алкіл із 1-6 атомами вуглецю й особливо переважно етил) з одержанням відповідної похідної складного етилового ефіру 3- (2-етоксикарбоніл-етил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 - при одержанні продукту коду ВІЇ 277, наприклад, складного етилового ефіру 3-(2-етоксикарбонілетил)аміно-4-(З-метоксифеніл)-2,2- диметилбутанової кислоти (Н2-СНзо-): : ї ох. маш;
А я ве 1 (то / з /х -ш 52 ви
КИТ ще ї- ї 5
Для здійснення цієї реакції Міхаеля похідну складного етилового ефіру З-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 і складний ефір акрилової кислоти розчиняють в інертному в даних умовах реакції середовищі, переважно в середовищі лінійного або розгалуженого алканолу з 1-4 атомами вуглецю, особливо переважно етанолу, і нагрівають, переважно до температури флегми. По закінченні реакції розчинник видаляють у вакуумі, після чого виділяють отриману похідну складного етилового ефіру 3-(2- етоксикарбонілетил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5.
На наступній третій стадії реакції отриману на попередній стадії похідну складного етилового ефіру 3-(2- етоксикарбонілетил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 - у випадку синтезу продукту коду ВІ! 277: складного ефіру 3-(2-етоксикарбонілетил)аміно-4-(З-метоксифеніл)-2-диметилбутанової кислоти - піддають циклізації з одержанням відповідного піперидону - у випадку синтезу продукту коду ВІЇ 277: 5- карбоетокси-3,3-диметил-2-(З-метоксифеніл)метил-4-піперидону загальної формули 6:
з і о
Зно пух с бум 2 ї У х ! ве -е г
Для проведення циклізації типу складноефірної конденсації Дікмана похідну складного ефіру 3-(2- етоксикарбонілетил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 розчиняють у середовищі інертного в умовах циклізації розчинника, переважно аліфатичного або ароматичного вуглеводню, особливо переважно толуолу, і в присутності сполуки з основною реакцією, переважно алкоголяту лужного металу лінійного або розгалуженого спирту з 1-4 атомами вуглецю, особливо переважно трет-бутилату калію, нагрівають до температури флегми, а летючі при таких температурах компоненти реакційної суміші видаляють перегонкою, наприклад у рамках азеотропної реакції. Після закінчення реакції реакційну суміш гідролізують і змішують із водним розчином сполуки з кислою реакцією, переважно з водними мінеральними кислотами, особливо переважно з концентрованою соляною кислотою. Потім до суміші добавляють інертний у даних умовах агент, що не змішується з водою і що може бути екстрагованим, переважно простий діалкіловий ефір, особливо переважно простий діетиловий ефір, після чого змішують із водним розчином сполуки з основною реакцією, переважно водним розчином аміаку, особливо переважно концентрованим розчином аміаку.
Органічні фази» відокремлюють, водну фазу цілком екстрагують, об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать і згущують у вакуумі. Виділяють отриманий піперидон загальної формули 6 - у випадку одержання продукту коду ВІЇ 277: 5-карбоетокси-3,3-диметил-2-(З-метоксифеніл)метил-4-піперидон. У вигляді альтернативи вищеописану конденсацію Дікмана можна також здійснювати за допомогою тетрахлориду титану в середовищі галогенованого вуглеводню, переважно дихлорметану (див. М. Оезптики та ін. у джерелі 5Зупій. (1995р.), стор.177).
На четвертій стадії реакції похідну піперидону загальної формули б піддають лужному або кислому омиленню до відповідної похідної 3,3-диметил-4-піперидону загальної формули 7 із наступним декарбоксилюванням. При цьому умови реакції вибирають у залежності від хімічних властивостей вихідної речовини. Так, наприклад, у випадку одержання продукту коду ВІЇ 277 працюють в умовах лужного омилення з одержанням 2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидону, що можна виділяти у вигляді кислотно- адитивної солі, переважно у вигляді його гідрогалогеніду: . я : і ку Же отих я А ; І ща п- і : Ц х : ще ши льш ву шя
ІН х Їй х й г Ху Е х тч т.
Для цього похідну складного ефіру піперидону загальної формули 6 нагрівають у середовищі полярного водовмісного розчинника або ж суміші розчинників, переважно в середовищі суміші лінійного або розгалуженого алканолу з 1-4 атомами вуглецю і води, особливо переважно суміші етанолу і води, у присутності сполуки з основною або кислою реакцією, переважно в присутності гідроксиду лужного металу або мінеральної кислоти, особливо переважно гідроксиду натрію або, при застосуванні кислоти, наприклад у присутності соляної кислоти або сірчаної кислоти; переважно нагрівають до температури флегми. Після омилення реакційне середовище видаляють у вакуумі, залишок подають у придатний для наступного солеутворення розчинник, переважно полярний органічний розчинник, особливо переважно ацетон, після чого осаджують кислотно-адитивну сіль.
Наступне розчеплення отриманої в такий спосіб суміші енантіомерних 3,3-диметил-4-піперидонів - у випадку продукту коду ВІЇ 277: гідрохлориду 2-(3-метоксифеніл)-метил-3,3-диметил-4-піперидону-загальної формули 7 у результаті відомих методів поділу енантіомерів, наприклад шляхом взаємодії з яблучною кислотою, винною кислотою, мигдальною кислотою або камфорною сульфокислотою, переважно винною кислотою, одержують такі сполуки; і Й мит Ж т Шах т 3 й
І . й виш
І хі дж СУ. й - оч п к ге Й
Так, наприклад, у результаті взаємодії з 0-(-)-винною кислотою одержують відповідну чисту енантіомерну похідну 3.3-диметил-4-піперидону загальної формули 8А або а88В у вигляді її гідротартрату, у випадку продукту коду ВІН 277, наприклад, гідротартрат (ж)-2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидонію (Нг-:мета- метокси).
Для поділу ізомерів, наприклад за допомогою відповідних тартратів, похідну піперидону загальної формули 7 у вигляді її кислотно-адитивної солі, наприклад у вигляді гідрохлориду, розчиняють у воді і змішують із сполукою з основною реакцією або, переважно, її водним розчином. Особливо переважно застосовують концентрований водний розчин аміаку. Водну фазу екстрагують органічним розчинником, що не змішується з водою, переважно галогеналканом, особливо переважно дихлорметаном. Після сушіння і згущення у вакуумі залишок розчиняють у реакційному середовищі, інертному в даних умовах реакції, переважно в середовищі лінійного або розгалуженого алканолу з 1-4 атомами вуглецю, особливо переважно в середовищі етанолу, після чого змішують із відповідним стереоізомером однієї з названих кислот, наприклад 0О-(-)-винної кислоти. У разі потреби добавляють достатню кількість нерозчинника стосовно бажаної солі, переважно відповідного гідротартрату, переважно лінійний або розгалужений алканол із 3-34 атомами вуглецю, особливо переважно ізопропанол, після чого ізомер піперидону у вигляді чистих енантіомерів кристалізується в якості гідротартрату піперидонію. У випадку одержання продукту коду Вій 277 мова йде про гідротартрат (ж)-2-(3- метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидонію (Нг-мета-метокси).
Неочікувано було встановлено, що після нагрівання маткового лугу, що містить головним чином інший енантіомер, при новій спробі кристалізації в аналогічних умовах можна ще раз одержувати велику частину бажаного енантіомеру, наприклад у вигляді його гідротартрату. Термічну рацемізацію небажаного енантіомеру і наступний процес одержання бажаного стереоізомеру можна цілком здійснювати декілька разів. У такий" спосіб у випадку гідротартрату (ж)-2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидонію загальний вихід бажаного ізомеру можна підвищити до понад 75 905.
Наступна реакція Віттіга в присутності броміду метилтрифенілфосфонію на наступній стадії приводить до одержання відповідної похідної 4-метилен-піперидину загальної формули 9-у випадку продукту коду ВІ 277: (4)-2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидину (Нг-мета-метокси), який можна виділяти у вигляді його кислотно-адитивної солі, переважно у вигляді гідрогалогеніду, особливо переважно у вигляді його гідрохлориду. ї В р и, ек й що У чо зай т зе ос х ! х
Е 72 я ї 5.
Для проведення реакції Віттіга похідну 3,3-диметилпіперидону загальної формули 8 у вигляді її кислотно- адитивної солі, наприклад, у вигляді гідрохлориду, розчиняють у воді і змішують із сполукою з основною реакцією, переважно його водним розчином. Особливо переважно використовують концентрований водний розчин аміаку. Водну фазу екстрагують органічним розчинником, що не змішується з водою, переважно галогеналканом, особливо переважно дихлорметаном. Продукт сушать, згущують у вакуумі і залишок подають в інертне в умовах реакції Віттіга реакційне середовище, переважно в циклічний простий ефір, особливо переважно в тетрагідрофуран, після чого змішують з утворюючим метиленову групу реагентом Віттіга, переважно галогенідом метилтрифенілфосфонію, особливо переважно бромідом метилтрифенілфосфонію, у присутності сполуки з основною реакцією, переважно алкоголяту лужного металу, особливо переважно трет- бутанолату калію, і піддають реакції - у залежності від реакційної здатності застосовуваних у конкретному випадку вихідних речовин - при. температурі від 0 до 80"С, переважно від 20 до 60"С і особливо переважно при температурі близько 40"С. Після здійснення реакції реакційну суміш змішують із водою і органічним розчинником, що не змішується з водою переважно галогеналканом, особливо переважно дихлорметаном, і органічну фазу відокремлюють. Після повного екстрагування водної фази і сушіння об'єднаних екстрактів екстрагувальний агент видаляють, залишок розчиняють у середовищі відповідного для утворення кислотно- адитивної солі розчинника, переважно в середовищі лінійного або розгалуженого алканолу з 1-4 атомами вуглецю, особливо переважно ізопропанолу. Потім змішують із придатною кислотою, переважно мінеральною кислотою, наприклад галогенованою водневою кислотою, особливо переважно концентрованою соляною кислотою. Викристалізовану кислотно-адитивну сіль продукту реакції Віттіга загальної формули 9 виділяють.
На наступній сьомій стадії реакції здійснюють формілування азоту піперидину, наприклад за допомогою н- бутилформіату, з одержанням відповідної похідної пі-форміл-3,3-диметил-4-метилен-піперидину у вигляді чистих енантіомерів - у випадку одержання продукту коду ВІЇ 277: відповідного (ж)-М-форміл-2-(3- метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидину (АЯг-мета-метокси) загальної формули 10:13 хх і ; одини 7» і ЩЕ Ще з
І Н рух ннлечнян Н М Н зи вл
І х х. | ХУ
К за
Для цього похідну піперидину загальної формули 9, яку на попередній стадії виділяли у вигляді гідрогалогеніду, спочатку переводять у відповідну вільну основу, наприклад шляхом розчинення похідної піперидину загальної формули 9 у вигляді її гідрогалогеніду у воді і змішування зі сполукою з основною реакцією, переважно водним розчином сполуки з основною реакцією й особливо переважно концентрованим розчином аміаку. Потім вільний піперидин екстрагують органічним розчинником, переважно галогенованим вуглеводнем і особливо переважно дихлорметаном. Екстракт сушать, екстрагувальний агент відганяють і вільну основу подають в органічний розчинник, наприклад вуглеводень, переважно алкілований ароматичний вуглеводень, особливо переважно толуол. Суміш доводять до реакції за допомогою агента формілування, переважно алкілформіату, особливо переважно н-бутилформіату, і продукт реакції виділяють.
На восьмій стадії реакції, під час наступної реакції циклізації в присутності відповідно реакційноздатних кислот Льюїса, наприклад мінеральних кислот, зокрема бромистоводневої кислоти, переважно сульфокислоти, особливо переважно в присутності галогенідів алюмінію(І!), зокрема переважно в присутності трихлориду алюмінію, у кінцевому рахунку відбувається утворення структури бензоморфану, що у випадку одержання продукту коду ВІЇ 277 приводить до одержання відповідного (-)-2-форміл-3'-метокси-5,9,9-триметил-б,7- бензоморфану загальної формули 11 (На-т-ОсН»). у се Ко поту ять ; шоу лья ря ке те не й х в 5;
Похідну піперидину загальної формули 10 добавляють до суспензії зазначеної кислоти Льюїса, наприклад у присутності хлориду алюмінію (ІІ), у середовищі інертного в умовах реакції розчинника, переважно галогенованого вуглеводню, особливо переважно дихлорметану. Після закінчення реакції циклізації реакційну суміш обережно гідролізують. Потім водну фазу відокремлюють і екстрагують. Об'єднані органічні фази сушать і згущують, після чого виділяють похідну бензоморфану загальної формули 11.
Неочікувано було встановлено, що при проведенні реакції циклізації - на відміну від відомих способів рівня техніки - продукт циклізації при застосуванні АІСІз одержують у майже кількісному виході. У випадку мета- заміщення фенільної системи запропонований спосіб відрізняється ще тією перевагою, що циклізація відбувається селективно в пара-положенні відносно положення Р».
На наступній дев'ятій стадії реакції формільну групу віддеплюють з одержанням відповідного 3'-метокси- 5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану загальної формули 12. х х ї ту о юХх я - Ту
Ка Н І т ЩІ
Для цього формілбензоморфан загальної формули 11 розчиняють у полярному розчиннику, переважно в алканолі, особливо переважно в н-пропанолі, і змішують із сполукою з кислою реакцією, переважно водним розчином мінеральної кислоти, особливо переважно концентрованою соляною кислотою, після чого суміш нагрівають. Після відщеплення формільної групи реакційну суміш згущують і змішують із водою і екстрагують розчинником, що не змішується із водою, переважно складним ефіром карбонової кислоти, особливо переважно складним етиловим ефіром оцтової кислоти. Очищену в такий спосіб водну фазу підлужують переважно за допомогою концентрованого розчину аміаку і екстрагують органічним розчинником, переважно" галогенованим вуглеводнем, особливо переважно дихлорметаном. Після сушіння і згущення об'єднаних органічних екстрактів можна виділяти, наприклад, відповідний (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан (Аг-т-СНзо).
На цій стадії можна - при бажанні - здійснювати, хімічну модифікацію замісника А»: у фенільній структурі. В іншому випадку Аг одержує зазначене у формулі винаходу значення замісника Ві. На наступній стадії синтезу отриману на попередній стадії реакції похідну бензоморфану загальної формули 12 можна піддавати розчепленню простого ефіру в кислих умовах, переважно мінеральної кислоти, наприклад галогенованої водневої кислоти, особливо переважно бромисто-водневої кислоти, у результаті чого одержують відповідну вільну фенольну структуру.
Кк Х дню т--7тв
Го '
Кк, - ЯК
А ка АЖ г і Кк, і 2 і їЕ 15
Розчеплення простого ефіру відбувається в кислих умовах, при цьому застосування мінеральних кислот виявилося переважним. У випадку (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану особливо переважним є застосування бромисто-водневої кислоти. У такий спосіб отриманий у результаті цієї реакції омилення продукт омилення можна одержувати у вигляді його гідроброміду Ігідроброміду (-)-3'-гідрокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензо- морфана)| у кристалічній модифікації.
Приклади 1-а стадія реакції
Складний етиловий ефір 3-аміно-4-(З-метоксифеніл)-2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4
ІВг2-т-СНзО) 229,3г (3,5моль) цинку в З,0л дихлорметану в атмосфері азоту змішують із 230мл триметилхлорсилану і перемішують при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До суміші добавляють 1,1л абсолютного тетрагідрофурану і нагрівають із зворотним холодильником, після чого краплями додають суміш 500г (2,бмоль) складного етилового ефіру бромізомасляної кислоти загальної формули 1 і 226,4г (1, моль) т- метоксибензилціаніду загальної формули 2 і нагрівають із зворотним холодильником протягом 1,5 годин.
Суміші дають охолоджуватися, декантують від надлишкового цинку, охолоджують до температури близько 107 і змішують із 96,7г (1,5моль) ціаноборогідриду натрію. Потім до суміші повільно краплями додають 300 мл етанолу (виділення газу). Суміш залишають стояти ще 20 хвилин, потім змішують із 1,0л конц. розчину аміаку, фази розділяють і органічну фазу ще раз промивають сумішшю 500мл конц. розчину аміаку і 500мл води.
Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і згущують у вакуумі. Залишок подають у 2,3Зл толуолу і два рази струшують 2-н. соляною кислотою, взятою у кількості по 1,9л. Водну фазу підлужують 700мл конц. розчину аміаку і два рази екстрагують дихлорметаном, узятим у кількості по 2,2л. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і згущують у вакуумі. Одержують 322,5г (81905 теорії) складного етилового ефіру 3-аміно-4-(3- метоксифеніл)-2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 у формі жовтого масла. 2-а стадія реакції
Складний етиловий ефір 3-(2-етоксикарбонілетил)аміно-4-(3-метоксифеніл)-2-диметил-бутанової кислоти загальної формули 5 (Н2--т-СНзО) 382,2г (1,4моль) складного етилового ефіру З3-аміно-4-(З3-метоксифеніл)-2-диметил-бутанової кислоти загальної формули 4 і 195,4мл (1,8моль) складного етилового ефіру акрилової кислоти розчиняють у 570мл абс. етанолу і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 7 днів. Реакційну суміш цілком згущують у вакуумі. Виділяють 469,2г (89,295 теорії) складного етилового ефіру 3-(2-етоксикарбонілетил)аміно-4-(3- метоксифеніл)-2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 у формі червоно-коричневого масла.
З-я стадія реакції
Б5-карбоетокси-3,3-диметил-2-(З-метоксифеніл)-метил-4-піперидон загальної формули 6 (Н2-т-СНзО) 469,2г (1,моль) складного етилового ефіру 3-(2-етоксикарбонілетил)аміно-4-(З-метокси-феніл)-2- диметилбутанової кислоти загальної формули 5 |Н2-т-СНзО) розчиняють у 7,вл толуолу і близько 100мл суміші розчинника і води відганяють. Суміші дають охолоджуватися до температури близько 70"С, змішують із 158,3г (1,4моль) трет-бутилату калію і нагрівають до 1057"С протягом 40 хвилин, при цьому етанол, що утвориться, відганяють. Потім охолоджують до 5"С і змішують із 1,2л крижаної води і 280мл конц. соляної кислоти.
Змішують із 1,2л діетилового ефіру і 220мл конц. розчину аміаку, органічну фазу відокремлюють і водну фазу два рази екстрагують діетиловим ефіром, узятим у кількості по бООмл. Об'єднані органічні фази двічі промивають водою, взятою у кількості по б0Омл, після чого сушать над сульфатом натрію і згущують у вакуумі.
Виділяють 390,1г (95,195 теорії) 5-карбоетокси-3,3-диметил-2-(З-метоксифеніл)-метил-4-піперидон загальної формули 6 у формі червоно-коричневого масла. 4-а стадія реакції
Гідрохлорид 2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4,4-піперидону загальної формули 7 |Нг2-т-СНзо) 390,1г (1,22моль) 5-карбоетокси-3,3-диметил-2-(З-метоксифеніл)-метил-4-піперидону загальної формули 6 (Аг-т-СНЗзОЇ розчиняють у суміші 204,8г (5,1моль) гідроксиду натрію, бвОмл етанолу і б8Омл води і нагрівають із зворотним холодильником протягом 20 хвилин. Розчинник відганяють у вакуумі, залишок подають в ацетон і гідрохлорид осаджують за допомогою ефірної соляної кислоти. Одержують 311,9г (90,195 теорії), гідрохлориду 2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4,4-піперидону загальної формули 7 у формі білих кристалів. Т.пл.: 224- 22576. 5-а стадія реакції
Поділ енантіомерів піперидону
Гідротартрат (ї)-2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидонію формули 8
ІАг-т-СНзО 28,7г (101ммоль) гідрохлориду 2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидону формули 7 розчиняють у 57мл води. Водну фазу три рази екстрагують дихлорметаном, узятим у кількості по З5мл. Об'єднані органічні фази промивають 25мл води, сушать над сульфатом натрію і розчинник відганяють у вакуумі. Залишок сушать у вакуумі при температурі 80"С до досягнення сталості ваги (24,7г). Залишок при нагріванні розчиняють у 200мл етанолу в присутності 15г (10О0ммоль) О-(-)-винної кислоти, після чого до суміші при перемішуванні добавляють 5Омл ізопропанолу і невелику кількість затравних кристалів. Суміші дають кристалізуватися протягом 24 годин при кімнатній температурі і відсмоктують від кристалів (15г, т.пл.: 142"; |"бо-31,77 (с-1 у метанолі)).
Матковий розчин упарюють у вакуумі насухо, змішують із 150мл суміші етанолу і ізопропанолу в співвідношенні 80:20 і нагрівають із зворотним холодильником протягом 20 годин. Потім до розчину ще раз добавляють невелику кількість затравних кристалів і суміш залишають стояти протягом 6 діб. Ще раз відсмоктують (6,65Гг, т.пл.: 14220; |що 32,27 (с-1 у метанолі)). Матковий розчин нагрівають із зворотним холодильником протягом годин і потім упарюють насухо. Залишок подають у 100мл води, до суміші добавляють 10мл 2-н. соляної кислоти і три рази екстрагують діетиловим ефіром, узятим у кількості по 25мл. Ефірну фазу видаляють (неосновні домішки), водну фазу підлужують конц. розчином аміаку і ще тричі екстрагують діетиловим ефіром, узятим у кількості по ЗОмл. Об'єднані ефірні фази сушать над сульфатом магнію і згущують у вакуумі (10,35г залишку). Залишок і 6,28г (42ммоль) 0О-(-)-винної кислоти при нагріванні розчиняють у 104мл суміші етанолу і ізопропанолу в співвідношенні 80:20. До суміші добавляють затравні кристали і суміш залишають стояти протягом доби при кімнатній температурі. Кристали відсмоктують (5,8г, т.пл.: 14220: |Зо-н31,67 (с-1 у метанолі)). Матковий розчин упарюють, залишок (11,5г) розчиняють у 72мл суміші етанолу і ізопропанолу у співвідношенні 80:20 і нагрівають із зворотним холодильником протягом 20 годин. Потім до суміші добавляють затравні кристали і залишають стояти протягом б діб при кімнатній температурі. Кристали, що випали, відсмоктують (2,66г, т.пл.: 1402С; (дош 31,82 (с-1 у метанолі)) і об'єднують із попередніми фракціями. У такий спосіб одержують 30,11г (7595 теорії) гідротартрату (ж)-2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидонію формули 8. б-а стадія реакції
Гідрохлорид (жз)-2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидину формули 9 24,0г (60,Зммоль) гідротартрату (ж)-2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидонію формули 8 розчиняють у 50мл води, після чого змішують із ї5мл конц. розчину аміаку і бо0мл дихлорметану. Фази розділяють, водну фазу два рази екстрагують дихлорметаном. узятим у кількості по 25мл, і об'єднану органічну фазу сушать над сульфатом магнію. Потім розчинник видаляють у вакуумі і залишок подають у ЗОмл абс. тетрагідрофурану. 25,7г (720ммоль) броміду метилтрифенілфосфонію суспендують у 205мл абсолютного тетрагідрофурану. В атмосфері азоту при кімнатній температурі суспензію змішують із 8,1г (720ммоль) трет-бутилату калію.
Перемішують протягом 30 хвилин при 40"С, охолоджують до кімнатної температури і протягом 10 хвилин змішують із вищеотриманим розчином піперидону в ЗОмл тетрагідрофурану. Суміш залишають стояти при кімнатній температурі протягом години, охолоджують до 10"С і протягом 15 хвилин змішують із ббмл води.
Потім тетрагідрофуран видаляють у вакуумі і залишок змішують із Абмл дихлорметану і ЗоОмл крижаної води.
Фази розділяють, водну фазу два рази екстрагують дихлорметаном, узятим у кількості по 15мл, і об'єднані органічні екстракти струшують 40мл води. Потім сушать над сульфатом магнію, розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у 85мл ізопропанолу і при охолодженні льодом змішують із 5,7мл конц. соляної кислоти.
Через годину відсмоктують (8,5г), матковий розчин змішують із 150мл діетилового ефіру для повторної кристалізації і через годину ще раз відсмоктують (5,2г). Матковий розчин упарюють у вакуумі, залишок подають у ЗОмл ізопропанолу і змішують із 200мл діетилового ефіру. Після тригодинної кристалізації при кімнатній температурі відсмоктують (2,1г), а потім усі кристалізаційні фракції сушать при 60"С. Всі три фракції є ідентичними відповідно до даних тонкошарової хроматографії (елюент: суміш дихлорметану, метанолу і конц. аміаку в співвідношенні 95:5:0,1). У такий спосіб одержують 15,8г (93,2905 теорії) гідрохлориду (ж)-2-(3- метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидину формули 9 із температурою плавлення 199-2007С, (сот 59,92 (с-1 у метанолі). 7-а стадія реакції (4)-М-форміл-2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидин формули 10 (Н2-3-СНзО) 12,7г (45ммоль) гідрохлориду (ж)-2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидину формули 9 розчиняють у 50мл води, після чого змішують із Змл конц. аміаку. Три рази екстрагують дихлорметаном, узятим у кількості по 20мл, сушать над сульфатом магнію і розчинник відганяють у вакуумі. Залишок подають у 15 мл толуолу, упарюють, подають у 75мл толуолу і разом із 23,1г (22ммоль) н-бутилформіату нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім упарюють у вакуумі з одержанням 12,2г (99,59 теорії) (3-М- форміл-2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидину формули 10 у формі масла, (со 52,07 (с-1 у метанолі). 8-а стадія реакції (-)-2-форміл-3'-метокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан формули 11 |Н2-3-СНзО) 16г (120ммоль) хлориду алюмінію подають у 140мл дихлорметану при температурі -1070. 10,9г (40ммоль) (4)-М-форміл-2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидину, розчиненого в З5мл дихлорметану, краплями додають до суміші так повільно, щоб температура не перевищувала -57С (близько 45 хвилин).
Залишають стояти ще 30 хвилин при 0"С, після чого суміш подають на 100г льоду й інтенсивно перемішують.
Органічну фазу відокремлюють, водну фазу два рази екстрагують дихлорметаном, узятим у кількості по ЗОмл, об'єднані органічні екстракти сушать і розчинник видаляють у вакуумі. У такий спосіб одержують 10,9г (99,695 теорії) (-)-2-форміл-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфану формули 11 у формі масла, (оЦ"бо--198,42 (се1 у метанолі). 9-а стадія реакції (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфан формули 12 |Н2-3-СНзО) 9,57г (ЗБммоль) (-)-2-форміл-3'-метокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану формули 11 розчиняють у 75мл н-пропанолу і разом із 25мл конц. Соляної кислоти і 14,3мл води нагрівають із зворотним холодильником протягом 14 годин. Упарюють у вакуумі, залишок подають у 5Обмл крижаної води і три рази екстрагують складним етиловим ефіром оцтової кислоти, узятим у кількості по 20мл (органічну фазу видаляють). Водну фазу змішують із 55мл конц. аміаку і три рази екстрагують дихлорметаном, узятим у кількості по 25мл.
Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію і згущують у вакуумі. У такий спосіб одержують 7,9г (9295 теорії). (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6б,7-бензоморфану формули 12 у формі масла. Іосд"бо--66,07 (с-1 у метанолі). 10-а стадія реакції
Гідробромід (-)-3'-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану формули 13 ІНІ-3-ОН|І 10г (41ммоль) (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану формули 12 змішують із 22,5мл води і 77,5мл 6296-ною бромисто-водневою кислотою і нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин.
Потім згущують у вакуумі і залишок перекристалізують із близько 80мл ацетону, після чого одержують 11,8г (92,895 теорії) гідроброміду (-)-3'-гідрокси-5,9,9-триметил-б,7-бензоморфану формули 13 у формі кристалів із. температурою плавлення » 2902. (оЦ"бо--55,82 (с-1 у метанолі).
Claims (5)
1. Спосіб одержання норбензоморфанів загальної формули 1 р! КЕ, І з в якій А: може означати водень, алкіл із 1-6 атомами вуглецю, галоген, гідроксил, алкоксил із 1-8 атомами вуглецю, зв'язаний через атом кисню залишок бензоїлу або алкілкарбоксильний залишок з лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, групи -МНе, -МН(С1-Св-алкіл), -М(С1-Св-алкіл)», при цьому алкільні залишки можуть бути однаковими або різними, -МН-ацил-(С1-Св-алкіл), де ацил означає бензоїл або алкілкарбонільний залишок із лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену який відрізняється тим, що а) бензилціанід формули 2, в якій Кг означає водень, алкіл із 1-6 атомами вуглецю, галоген, гідроксил, алкоксил із 1-8 атомами вуглецю, зв'язаний через атом кисню залишок бензоїлу або алкілкарбоксильний залишок з лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, піддають взаємодії зі складним ефіром бромізомасляної кислоти загальної формули 3, в якій Кз означає алкіл із 1-8 атомами вуглецю або бензил, в присутності алкілгалогенсилану та цинкового порошку в інертному розчиннику та в присутності селективного стосовно відновлення імінофункцій відновлювального засобу в умовах реакції Реформатського і виділяють одержану похідну етилового складного ефіру 3-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 ке ня Іо 2 во -ж о.
Кк. 3
КЗ. О мн, о з з а також тим, що
Б) похідну складного етилового ефіру З-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 піддають взаємодії зі складним ефіром акрилової кислоти, в якому Ка означає алкіл із 1-34 атомами вуглецю або бензил, в умовах реакції приєднання Міхаєля і виділяють одержану похідну складного етилового ефіру 3-(2- етоксикарбонілетил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 В, В, мн, 9 то 4 й й о -о0 в. НМ а також тим, що с) отриману таким чином похідну складного етилового ефіру 3-(2-етоксикарбоніл- етил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 в інертному розчиннику в присутності сполуки з основною реакцією піддають умовам складноефірної конденсації Дікмана і виділяють одержану похідну піперидону загальної формули 6 іх
0.0 А й о -о Кк НМ -- -Ь -2-ьжждч 5 Н М зо І 6 а також тим, що а) похідну піперидону загальної формули б піддають лужному або кислому омиленню в полярному розчиннику або в суміші розчинників до відповідної похідної З,З-диметилпіперидону загальної формули 7 із наступним декарбоксилюванням, виділяють і при необхідності за допомогою кислоти одержують і виділяють відповідну кислотно-адитивну сіль
Н М | с --- 2 2-Х /0 зо І 6 Н 7 ОО І 7 а також тим, що е) одержану таким чином суміш стереоізомерів при необхідності після звільнення енантіомерних вільних основ розчиняють у інертному з точки зору розділення енантіомерів реакційному середовищі, змішують з підходящим стереоізомером придатної до утворення солей зі стереомером енантіомерної суміші органічної кислоти, бажаний стереоізомер виділяють в формі його солі приєднання оптично активної кислоти, матковий розчин, що містить небажані ізомери, нагрівають і при цьому небажаний енантіомер термічно переводять в бажаний стереоізомер, змішують із оптично активною енантіомерно чистою, придатною для утворення солі, органічною кислотою і одержаний таким чином бажаний стереоізомер у формі кислотно-адитивної солі при необхідності з додаванням середовища, що не розчиняє бажану сіль, виділяють і при необхідності цей процес повторюють Н М сх --як І (б; В. 7 н Осо Й о В. 8А Н М | с ЇЇ (б; В. Зв а також тим, що І) одержаний таким чином чистий стереоізомер після вивільнення із енантіомерно чистої кислотно-адитивної солі в інертному розчиннику піддають реакції з реагентом Віттіга, що генерує метиленову групу, в присутності сполуки з основною реакцією і виділяють реакційний продукт типу 9 або відповідний стереоізомер при необхідності в формі його кислотно-адитивної солі н Мо» ЖК - 0 8 Кк, Н 9 Кк, а також тим, що 9) одержаний в результаті реакції Віттіга алкен 9 при необхідності спочатку вивільняють із його кислотно-адитивної солі, вільну основу типу 9 розчиняють в органічному розчиннику і здійснюють реакцію формілування азоту піперидину, і виділяють реакційний продукт 10 або його відповідний стереоізомер н Мою ї ОХ 9 в, о М в, а також тим, що Р) одержану таким чином формільну сполуку 10 або відповідний стереоізомер розчиняють в інертному розчиннику, перетворюють кислотою Льюіса і виділяють одержаний в результаті цього перетворення циклізований продукт типу 10 (6; З Мою Е ОХ 10 в,
о »
Іо, 11 а також тим, що ї) одержану в результаті реакції циклізації похідну бензоморфану розчиняють у полярному розчиннику, вводять в реакцію з кислотно реагуючою сполукою і виділяють одержаний в результаті цієї реакції деформільований норбензоморфан типу 12 при необхідності в формі його кислотно-адитивної солі о); й М уяв Іо 11 Ів ра 7 Іо 12 а також тим, що ) при бажанні після вивільнення основи бензоморфану замісник Ке2 - коли він приєднаний до алкоксигрупи - шляхом розщеплення складного ефіру переводять у вільну гідроксильну функцію і виділяють реакційний продукт - при необхідності в формі його кислотно-адитивної солі - типу 13, причому основа відповідає загальній формулі 1 Н р ї І
М К, 13 ,
2. Спосіб одержання норбензоморфанів згідно з п. 1 загальної формули 1 р! 7 К, І з в якій А: може означати водень, алкіл із 1-6 атомами вуглецю, галоген, гідроксил, алкоксил із 1-8 атомами вуглецю, зв'язаний через атом кисню залишок бензоїлу або алкілкарбоксильний залишок з лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, нітрогрупу, ціаногрупу, групи -МН»е, -МН(С1-Св-алкіл), -М(С1-Св-алкіл)»ь, при цьому алкільні залишки можуть бути однаковими або різними, -МН-ацил-(С1-Св-алкіл), де ацил означає бензоїл або алкілкарбонільний залишок із лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену який відрізняється тим, що а) бензилціанід формули 2, в якій Кг означає водень, алкіл із 1-6 атомами вуглецю, галоген, гідроксил, алкоксил із 1-8 атомами вуглецю, зв'язаний через атом кисню залишок бензоїлу або алкілкарбоксильний залишок з лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, піддають взаємодії зі складним ефіром бромізомасляної кислоти загальної формули 3, в якій Кз означає алкіл із 1-8 атомами вуглецю або бензил, в присутності алкілталогенсилану та цинкового порошку в інертному розчиннику, реакційну суміш нагрівають, після закінчення реакції дають охолонути, цинковий порошок відокремлюють і реакційну суміш змішують із селективним стосовно відновлення імінофункцій відновлювальним засобом, реакційну суміш розводять алканолом і після цього змішують з водним розчином сполуки з основною реакцією, органічну фазу відокремлюють і згущують, залишок розчиняють в інертному розчиннику, одержаний розчин екстрагують водним розчином кислоти, об'єднані водні екстракти підлуговують сполукою з основною реакцією, цей лужний розчин екстрагують органічним розчинником, що не змішується з водою, і виділяють одержану в результаті реакції похідну складного ефіру З-аміно-2,2- диметилбутанової кислоти формули 4 шк тя Іо
Вг хо -- - Я ль о.
Кк. 3
В3.. в О мн, о 4 а також тим, що Б) похідну складного ефіру З-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 піддають взаємодії зі складним ефіром акрилової кислоти, в якому Ка означає алкіл із 1-34 атомами вуглецю або бензил, в умовах реакції приєднання Міхаєля в інертному розчиннику, по закінченні реакції реакційне середовище видаляють і виділяють одержану похідну складного ефіру /3-(2- етоксикарбонілетил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 В, лу мн, 9 то хи 4 їх оо; Ж й о -0 ВЕ, НМ а також тим, що с) отриману таким чином похідну складного ефіру 3-(2-етоксикарбонілетил)аміно- 2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 в інертному розчиннику в присутності сполуки з основною реакцією піддають умовам складноефірної конденсації Дікмана, летючі складові видаляють із одержаної реакційної суміші шляхом дистилювання, після цього суміш гідролізують і змішують з водним розчином сполуки з кислотною реакцією, результуючу суміш змішують із незмішуваним з водою органічним розчинником та водним розчином сполуки з основною реакцією, об'єднані органічні екстракти згущують і виділяють одержану похідну піперидону загальної формули 6 іх
0.0 А й о -о Кк НМ -- -Ь -2-ьжждч Н М зо І 6 а також тим, що а) похідну піперидону загальної формули б піддають лужному або кислому омиленню в полярному розчиннику або в суміші розчинників до відповідної похідної З,З-диметилпіперидону загальної формули 7/ із наступним декарбоксилюванням, виділяють і при необхідності за допомогою кислоти одержують і виділяють відповідну кислотно-адитивну сіль Н М --- - - --ял 6 зо І 6 Н Осо о І 7 а також тим, що е) одержану таким чином суміш стереоізомерів при необхідності після звільнення енантіомерних вільних основ розчиняють у інертному з точки зору розділення енантіомерів реакційному середовищі, змішують з підходящим стереоізомером придатної до утворення солей зі стереомером енантіомерної суміші органічної кислоти, бажаний стереоізомер виділяють в формі його солі приєднання оптично активної кислоти, матковий розчин, що містить небажані ізомери, нагрівають і при цьому небажаний енантіомер термічно переводять в бажаний стереоізомер, змішують із оптично активною енантіомерно чистою, придатною для утворення солі, органічною кислотою і одержаний таким чином бажаний стереоізомер у формі кислотно-адитивної солі при необхідності з додаванням середовища, що не розчиняє бажану сіль, виділяють і при необхідності цей процес повторюють
Н М ху ---О- (б; КЕ, 7 н ОГО о Іо 8А Н М ве КЕ, Вв а також тим, що І) одержаний таким чином чистий стереоізомер після вивільнення із енантіомерно чистої кислотно-адитивної солі в інертному розчиннику піддають реакції з реагентом Віттіга, що генерує метиленову групу, в присутності сполуки з основною реакцією в інтервалі температур від 0"С до 80"С, після закінчення перетворення реакційну суміш змішують з водою, а також з не змішуваним з водою органічним розчинником, водну фазу вичерпно екстрагують і виділяють реакційний продукт типу 9 або - після додавання протонної кислоти - відповідний стереоізомер в формі його кислотно-адитивної солі н Мо» ЖК - 0 8 Кк, Н 9 Кк, а також тим, що 9) одержаний в результаті реакції Віттіга алкен 9 при необхідності спочатку вивільняють із його кислотно-адитивної солі, вільну основу типу 9 розчиняють в органічному розчиннику і здійснюють реакцію формілування азоту піперидину, і виділяють реакційний продукт 10 або його відповідний стереоізомер н Мою ї ОХ 9 в, о їх в, а також тим, що Р) одержану таким чином формільну сполуку 10 або відповідний стереоізомер розчиняють в інертному розчиннику, перетворюють кислотою Льюіса і виділяють одержаний в результаті цього перетворення циклізований продукт типу 11 (6; З Мою Е ОХ 10 в, о й 7 Іо 11 а також тим, що ї) одержану в результаті реакції циклізації похідну бензоморфану розчиняють у полярному розчиннику, вводять в реакцію з кислотно реагуючою сполукою і виділяють одержаний в результаті цієї реакції деформільований норбензоморфан типу 12 - після додавання мінеральної кислоти - в формі його кислотно-адитивної солі о); й М уяв Іо ув! Іо 12 ; а також тим, що ) при бажанні після вивільнення основи бензоморфану замісник К2 - коли він приєднаний до алкоксигрупи - шляхом розщеплення складного ефіру переводять у вільну гідроксильну функцію і виділяють реакційний продукт - при необхідності в формі його кислотно-адитивної солі - типу 13, причому основа відповідає загальній формулі 1 нн ї -- Я 2 25ьк І 12 н ї К, 13 ,
3. Спосіб одержання норбензоморфану згідно з п. 2 загальної формули 1, в якій Кі має значення, наведене в п. 1, який відрізняється тим, що а) бензилціанід формули 2, в якій Кг означає водень, алкіл із 1-6 атомами вуглецю, галоген, гідроксил, алкоксил із 1-8 атомами вуглецю, зв'язаний через атом кисню залишок бензоїлу або алкілкарбоксильний залишок з лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, піддають взаємодії зі складним ефіром бромізобутилмасляної кислоти загальної формули 3, в якій Кз означає алкіл із 1-6 атомами вуглецю, в присутності триалкілгалогенсилану та цинкового порошку в простому ефірі та галогеноалкані, реакційну суміш нагрівають, після закінчення реакції дають охолонути, цинковий порошок відокремлюють і реакційну суміш змішують із селективною стосовно відновлення імінофункцій комплексною похідною борогідриду лужного металу, реакційну суміш розводять спиртом з 1-4 атомами вуглецю і після цього змішують з водним розчином аміаку, органічну фазу відокремлюють і згущують, залишок розчиняють в аліфатичному або ароматичному вуглеводні, одержаний розчин екстрагують водним розчином мінеральної кислоти, підлуговують об'єднані водні екстракти водним розчином аміаку, цей лужний розчин екстрагують галогеновуглеводнем і виділяють одержану в результаті реакції похідну етилового ефіру 3З-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти формули 4 дО чо о Кк, 2 Вг 29 --ж о.
Кк. 3
В3. О мн, 07 4 а також тим, що Б) похідну складного етилового ефіру З-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 піддають взаємодії зі складним ефіром акрилової кислоти, в якому Ка означає алкіл із 1-34 атомами вуглецю або бензил, в умовах реакції приєднання Міхаєля в лінійному або розгалуженому спирті з 1-4 атомами вуглецю, по закінченні реакції реакційне середовище видаляють і виділяють одержану похідну складного ефіру 3-(2-етоксикарбонілетил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 В, В, мн, 9 то 4 їх й о -о0 в. НМ а також тим, що с) отриману таким чином похідну складного етилового ефіру 3-(2-етоксикарбоніл- етил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 в аліфатичному або ароматичному вуглеводні в присутності алкоголяту лужного металу лінійного або розгалуженого спирту з 1-4 атомами вуглецю піддають умовам складноефірної конденсації Дікмана шляхом дистилювання видаляють летючі складові із одержаної в результаті реакції циклізації реакційної суміші, після цього суміш гідролізують і змішують з водним розчином мінеральної кислоти, результуючу суміш змішують із незмішуваним з водою діалкіловим ефіром та водним розчином аміаку, об'єднані органічні екстракти згущують і виділяють одержану похідну піперидону загальної формули б іх
0.0 А й о -о Кк НМ -- -Ь -2-ьжждч Н М зо І 6 а також тим, що а) похідну піперидону загальної формули 6 в суміші, що складається із лінійного або розгалуженого спирту з 1-4 атомами вуглецю та води, в присутності гідроксиду лужного металу або мінеральної кислоти при нагріванні омилюють та декарбоксилюють до одержання відповідної похідної З3,3З-диметилпіперидону загальної формули 7, виділяють і при необхідності за допомогою протонної кислоти одержують і виділяють відповідну кислотно-адитивну сіль Н М хх о --ж рай зо І 6 Н 7 ОО І 7 а також тим, що е) одержану таким чином суміш стереоізомерів при необхідності після звільнення енантіомерних вільних основ розчиняють у лінійному або розгалуженому спирті з 1-4 атомами вуглецю, змішують з відповідним енантіомером яблучної, винної, мигдалевої або камфорносульфонової кислоти, бажаний стереоізомер виділяють в формі його солі приєднання оптично активної кислоти, матковий розчин, що містить небажані ізомери, нагрівають і при цьому небажаний енантіомер термічно переводять в бажаний стереоізомер, змішують із оптично активною енантіомерно чистою, придатною для утворення солі, органічною кислотою і одержаний таким чином бажаний стереоізомер у формі кислотно-адитивної солі при необхідності з додаванням середовища, що не розчиняє бажану сіль, виділяють і при необхідності цей процес повторюють
Н М ху ---О- (б; КЕ, 7 н ОГО о Іо 8А н М о в, Зв а також тим, що І) одержаний таким чином чистий стереоізомер після вивільнення із енантіомерно чистої кислотно-адитивної солі в - при необхідності циклічному - простому ефірі піддають реакції Віттіга з галогенідом метилтрифенілфосфонію в присутності алкоголяту лужного металу в інтервалі температур від 207С до 60"С, після закінчення перетворення реакційну суміш змішують з водою, а також з галогеноалканом, водну фазу вичерпно екстрагують і виділяють реакційний продукт типу 9 або - після додавання протонної кислоти - відповідний стересоізомер в формі його кислотно-адитивної солі н Мо с с-яддк о 8 Кк, Н 9 Кк, а також тим, що 9) одержаний в результаті реакції Віттіга алкен 9 при необхідності спочатку вивільняють із його кислотно-адитивної солі, вільну основу типу 9 розчиняють в розчиннику - ароматичному алкілі - і за допомогою алкілформіату здійснюють реакцію формілування азоту піперидину, виділяють реакційний продукт 10 або його відповідний стереоізомер н Мою ї ОХ 9 в, о їх в, а також тим, що Р) одержану таким чином формільну сполуку 10 або відповідний стереоізомер розчиняють в галогенізованому вуглеводні, перетворюють галогенідом алюмінію (ПІ) ї виділяють одержаний в результаті цього перетворення циклізований продукт типу 11 (6; М Мою Е ОХ 10 в. о й М у іх 11 а також тим, що ї) одержану в результаті реакції циклізації похідну бензоморфану розчиняють у алканолі, вводять в реакцію з водним розчином галогеноводневої кислоти і виділяють одержаний в результаті цієї реакції деформільований норбензоморфан типу 12 - після додавання протонної кислоти - в формі його кислотно-адитивної солі о); й М уяв Іо ув! Іо 12 ; а також тим, що ) при бажанні після вивільнення основи бензоморфану замісник Ке2 - коли він приєднаний до алкоксигрупи - шляхом розщеплення складного ефіру переводять у вільну гідроксильну функцію і виділяють реакційний продукт - при необхідності в формі його кислотно-адитивної солі - типу 13, в якому основа відповідає загальній формулі 1 нн ї -- Я 2 25ьк І 12 н ї К, 13 ,
4. Спосіб одержання норбензоморфану згідно з п. З загальної формули 1, в якій Кі має значення, наведене в п. 1, який відрізняється тим, що а) бензилціанід формули 2, в якій Кг означає водень, алкіл із 1-6 атомами вуглецю, галоген, гідроксил, алкоксил із 1-8 атомами вуглецю, зв'язаний через атом кисню бензоїльний залишок або алкілкарбоксильний залишок з лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, після розведення тетрагідрофураном піддають взаємодії зі складним ефіром бромізобутилмасляної кислоти загальної формули 3, в якій Кз означає алкіл із 1-6 атомами вуглецю, в присутності хлортриметилсилану та цинкового порошку в дихлорметані, реакційну суміш нагрівають, після закінчення реакції дають охолонути, цинковий порошок відокремлюють і реакційну суміш змішують із ціаноборогідридом натрію, реакційну суміш розводять етанолом і після цього змішують з концентрованим водним розчином аміаку, органічну фазу відокремлюють і згущують, залишок розчиняють в толуолі, одержаний розчин екстрагують 2-н. соляною кислотою, підлуговують об'єднані водні екстракти концентрованим водним розчином аміаку, цей лужний розчин екстрагують дихлорметаном і виділяють одержану в результаті реакції похідну ефіру З-аміно- 2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 дО чо а М ка Кк, 2 Вг 29 - -
о.
Кк. 3
КЗ. О мн, 07 4 а також тим, що Б) похідну складного етилового ефіру З-аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 4 піддають взаємодії зі складним ефіром акрилової кислоти, в якому Ка означає алкіл із 1-6 атомами вуглецю, в умовах реакції приєднання Міхаєля в етанолі як розчиннику, по закінченні реакції реакційне середовище видаляють і виділяють одержану похідну складного ефіру /3-(2- етоксикарбонілетил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 В, лу мн, 9 То хи 4 їх оо; Ж й о -0 ВЕ, НМ а також тим, що с) отриману таким чином похідну складного етилового ефіру 3-(2-етоксикарбоніл- етил)аміно-2,2-диметилбутанової кислоти загальної формули 5 в толуолі в присутності калій-трет.-бутанолату піддають умовам складноефірної конденсації Дікмана шляхом дистилювання видаляють летючі складові із одержаної в результаті реакції циклізації реакційної суміші, після цього суміш гідролізують |і змішують з концентрованою соляною кислотою, результуючу суміш змішують із дієтиловим ефіром та концентрованим розчином аміаку, об'єднані органічні екстракти згущують і виділяють одержану похідну піперидону загальної формули б іх
0.0 А й о -о Кк НМ -- -Ь -2-ьжждч Н М зо І 6 а також тим, що а) похідну піперидону загальної формули 6 в суміші, що складається із етанолу та води, в присутності гідроксиду натрію або соляної чи сірчаної кислоти при нагріванні до температури кипіння із зворотним холодильником омилюють та декарбоксилюють до одержання відповідної похідної З3,3З-диметилпіперидону загальної формули 7, виділяють і при необхідності за допомогою хлористо- або бромистоводневої кислоти одержують відповідний гідрогалогенід Н М хх о --ж рай зо І 6 Н 7 І 7 а також тим, що е) одержану таким чином суміш стереоізомерів при необхідності після звільнення енантіомерних вільних основ розчиняють в етанолі, змішують з відповідним енантіомером (у О- або І -формі) винної кислоти, бажаний стереоізомер виділяють в формі відповідного тартрату, матковий розчин, що містить небажані ізомери, нагрівають і при цьому небажаний енантіомер термічно переводять в бажаний стереоіїзомер, змішують із Ю- або Ї-формою винної кислоти і одержаний таким чином бажаний стереоїзомер у формі відповідного тартрату при необхідності шляхом додаванням ізопропанолу кристалізують, осад виділяють і при необхідності цей процес повторюють
Н М ху ---О- (б; КЕ, 7 н ОГО о Іо 8А н М СО Кк ВВ 2 а також тим, що І) одержаний таким чином чистий стереоізомер після вивільнення із енантіомерно чистої кислотно-адитивної солі в тетрагідрофурані піддають реакції Віттіга з бромідом метилтрифенілфосфонію в присутності калій-трет.-бутанолату при температурі 4090, після закінчення перетворення реакційну суміш змішують з водою, а також з дихлорметаном, водну фазу вичерпно екстрагують і виділяють реакційний продукт типу 9 або - після додавання протонної кислоти - відповідний стереоізомер в формі його гідрогалогеніду н Мо» ОК - 0 8 Кк, Н 9 Кк, а також тим, що 9) одержаний в результаті реакції Віттіга алкен 9 при необхідності спочатку вивільняють із його кислотно-адитивної солі, вільну основу типу 9 розчиняють в толуолі і за допомогою н-бутилформіату здійснюють реакцію формілування азоту піперидину, виділяють реакційний продукт 10 або його відповідний стереоізомер н ЛО) 9 в, о їх ЛО) в, а також тим, що Р) одержану таким чином формільну сполуку 10 або відповідний стереоізомер розчиняють в дихлорметані, при температурі, не вищій від -5"С перетворюють хлоридом алюмінію (І) ї виділяють одержаний в результаті цього перетворення циклізований продукт типу 11 їх Мо 10 в. о й М дО іх 11 а також тим, що ї) одержану в результаті реакції циклізації похідну 11 бензоморфану розчиняють у н-пропанолі, вводять в реакцію з концентрованою соляною кислотою і виділяють одержаний в результаті цієї реакції деформільований норбензоморфан типу 12 - після додавання протонної кислоти - в формі його гідрохлориду о); й 7 ; Іо
Ів ра Іо 12 а також тим, що ) при бажанні після вивільнення основи бензоморфану замісник Ке2 - коли він приєднаний до алкоксигрупи - шляхом розщеплення складного ефіру переводять у вільну гідроксильну функцію і виділяють реакційний продукт - при необхідності після додавання хлористо- або бромистоводневої кислоти - в формі його галогеніду типу 13, причому основа відповідає загальній формулі 1 Н р ї І 12 Ів ра ї К, 13
5. Спосіб одержання норбензоморфану згідно з п. 4 загальної формули 1, в якій Кі означає гідроксильну групу, який відрізняється тим, що а) бензилціанід загальної формули 2, в якій К» означає метоксильну групу, що стоїть в положенні 3, після розведення тетрагідрофураном піддають взаємодії з етиловим ефіром бромізобутилмасляної кислоти загальної формули З (Кз-СегНвб) в присутності хлортриметилсилану та цинкового порошку в дихлорметані, реакційну суміш нагрівають, після закінчення реакції дають охолонути, цинковий порошок відокремлюють і реакційну суміш змішують із ціаноборогідридом натрію, реакційну суміш змішують з ціаноборогідридом натрію, розводять етанолом і після цього змішують з концентрованим водним розчином аміаку, органічну фазу відокремлюють і згущують, залишок розчиняють в толуолі, одержаний розчин екстрагують 2-н. соляною кислотою, підлуговують об'єднані водні екстракти концентрованим водним розчином аміаку, цей лужний розчин екстрагують дихлорметаном і виділяють одержаний в результаті реакції етиловий ефір З-аміно- 4-(З-метоксифеніл)-2,2-диметилбутанової кислоти (4, К2-3-ОСНЗз) ьо а М ку, Кк,
Вг 50 -- -- -
о.
Кк. 3
В3.. в О мн, о 4 а також тим, що Б) етиловий ефір З-аміно-4-(З-метоксифеніл)-2,2-диметилбутанової кислоти (4, А2-3-ОСН»з) піддають взаємодії з етиловим ефіром акрилової кислоти (Ка- С2Нбв), в умовах реакції приєднання Міхаєля в етанолі як розчиннику, по закінченні реакції реакційне середовище видаляють і виділяють етиловий ефір 3-(2- етоксикарбонілетил)аміно-40(3-метоксифеніл)-2-диметилбутанової кислоти (5, Аг -3-ОСНЗ) В, В, мн, 9 то 4 їх й о -о0 в. НМ а також тим, що с) етиловий ефір 3-(2-етоксикарбонілетил)аміно-40(3-метоксифеніл)-2- диметилбутанової кислоти (5, К2-3-ОСНз) в толуолі в присутності калій-трет.- бутанолату піддають умовам складноефірної конденсації Дікмана, із одержаної в результаті реакції циклізації реакційної суміші шляхом дистилювання видаляють летючі складові, після цього суміш гідролізують і змішують з концентрованою соляною кислотою, результуючу суміш змішують із діетиловим ефіром та концентрованим розчином аміаку, об'єднані органічні екстракти згущують |і виділяють 5-карбоетокси-3,3-диметил-2-(3З-метоксифеніл)метил-4-піперидон (6, А2-3-ОСНЗ)
іх же, А й о -о
ВЕ. НМ с-щж Н М говагі Кк, оо В. 6 а також тим, що а) 5-карбоетокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифеніл)метил-4-піперидон (б, Ко-3- ОСН»з) в суміші, що складається із етанолу та води, в присутності гідроксиду натрію або соляної чи сірчаної кислоти при нагріванні до температури кипіння із зворотним холодильником омилюють та декарбоксилюють до одержання гідрохлориду 2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидону (7, Кг-м-СНзо), виділяють реакційний продукт і за допомогою хлористоводневої кислоти осаджують відповідний гідрохлорид 2-(3-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4- піперидону Н М | с о; зо І 6 Н 7 І 7 а також тим, що е) одержану таким чином суміш стереоізомерів гідрохлориду -2-(3- метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидону типу 7 (Ко-3-ОСНз) після вивільнення енантіомерних вільних основ розчиняють в етанолі, змішують із ЮО-(-)- винною кислотою, виділяють бажаний гідротартрат (-)-2-(З-метоксифеніл)метил- 3,З-диметил-4-піперидонію типу 8А (К2-3-ОСНз), матковий розчин, що містить небажані ізомери, нагрівають і при цьому небажаний (-)-2-(З-метоксифеніл)-метил- 3,З-диметил-4-піперидон типу 88 (К2-3-ОСН»з) термічно переводять в бажаний (-)- 2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидон (8А), змішують із ЮО-(-)-винною кислотою і одержаний таким чином бажаний гідротартрат /(-)-2-(3- метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-піперидонію типу 8А (К2-3-ОСНз) шляхом додаванням ізопропанолу кристалізують, осад виділяють і при необхідності цей процес повторюють Н СО) (б; В. 7 н ше о Іо 8А Н М УК (б; В. 8 а також тим, що І) одержаний таким чином чистий гідротартрат (ж)-2-(З-метоксифеніл)метил-,3,3- диметил-4-піперидонію типу 8А (К2-3-ОСНЗз) після вивільнення із енантіомерно чистої кислотно-адитивної солі в тетрагідрофурані піддають реакції Віттіга з бромідом метилтрифенілфосфонію в присутності калій-трет.-бутанолату при температурі 409О0, після закінчення перетворення реакційну суміш змішують з водою, а також з дихлорметаном, водну фазу вичерпно екстрагують і виділяють (-)-2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метиленпіперидин (9) ії за допомогою хлористоводневої кислоти переводять в гідрохлорид (-)-2-(3-метоксифеніл)метил- 3,3-диметил-4-метиленпіперидину типу 9 (К2-3-ОСНЗз) Н ее 0 8 Кк, Н 9 Кк, а також тим, що 9) одержаний в результаті реакції Віттіга (З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4- метилен-піперидин типу 9 (К2-3-ОСН»з) вивільняють із його гідрохлориду, вільну основу розчиняють в толуолі і за допомогою н-бутилформіату здійснюють реакцію формілування азоту піперидину, виділяють (-)-М-форміл-2-(3- метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метиленпіперидин типу 10 (К2-3-ОСНз) Н ЛО) 9 в, о їх ЛО) в, а також тим, що Р) (4)-М-форміл-2-(З-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метиленпіперидин типу 10 (А2-3-ОСН»з) розчиняють в дихлорметані, перетворюють хлоридом алюмінію (ІП) ї виділяють одержаний в результаті цього перетворення (-)-2-форміл-3'-метокси- 5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан типу 11 (К2-3-СНзо) їх ЛО) 10 в. о й М дО іх 11 а також тим, що ії) одержаний в результаті реакції циклізації (-)-2-форміл-3'-метокси-5,9,9-триметил- 6,7-бензоморфан типу 11 (К2-3-СНзО) розчиняють у н-пропанолі, вводять в реакцію з концентрованою соляною кислотою, виділяють одержаний в результаті цієї реакції (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан типу 12 (Н2-3-СНзоО) і за допомогою хлористоводневої кислоти переводять в гідрохлорид о); й 7 ; Іо
Ів ра Іо 12 а також тим, що Ї) після вивільнення (-)-3'і-метокси-5,9,9-триметил-б6,7-бензоморфану типу 12 (Я2-3-СНзО) із гідрохлориду 3З-метоксильну функцію за допомогою бромистоводневої кислоти за умов кип'ятіння із зворотним холодильником переводять у вільну гідроксильну функцію, а (-)-3'-гідрокси-5,9,9-триметил-б, 7- бензоморфан типу 1 за допомогою бромистоводневої кислоти переводять у відповідний гідробромід (-)-3'-гідрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфану загальної формули 13, (К2-3-ОН), який відповідає загальній формулі 1 Н р ї І 12 Ів ра 7 К, 13 б. Спосіб згідно з пп. 1-5, який відрізняється тим, що в разі, коли Кі означає нітрогрупу, ціаногрупу, групи -МН», -МН(Сч-Св-алкіл), -М(С1-Св-алкіл)», при цьому алкільні залишки можуть бути однаковими або різними, -МН-ацил-(С1-Св-алкіл), де ацил означає бензоїл або алкілкарбонільний залишок із лінійним або розгалуженим залишком нижчого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, при цьому алкільний залишок може бути заміщений одним або декількома однаковими або різними атомами галогену, сполуку загальної формули 12, в якій Кг означає водень, відомим чином переводять у відповідно функціоналізовану сполуку загальної формули 13.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19528472A DE19528472A1 (de) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| PCT/EP1996/003401 WO1997006146A1 (de) | 1995-08-03 | 1996-08-02 | Neues verfahren zur herstellung von norbenzomorphan einer zwischenstufe bei herstellung von pharmazeutisch wertvollen benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1r,5s,2'r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64699C2 true UA64699C2 (en) | 2004-03-15 |
Family
ID=7768562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98031076A UA64699C2 (en) | 1995-08-03 | 1996-02-08 | A method of preparing norbenzomorphane, an intermediate product in preparing pharmaceutically valuable benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5945535A (uk) |
| EP (1) | EP0842153B1 (uk) |
| JP (1) | JP3887756B2 (uk) |
| KR (1) | KR100399669B1 (uk) |
| CN (1) | CN1125053C (uk) |
| AR (1) | AR003167A1 (uk) |
| AT (1) | ATE201672T1 (uk) |
| AU (1) | AU703700B2 (uk) |
| BR (1) | BR9609959A (uk) |
| CA (1) | CA2228511C (uk) |
| CO (1) | CO4750808A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292589B6 (uk) |
| DE (2) | DE19528472A1 (uk) |
| DK (1) | DK0842153T3 (uk) |
| ES (1) | ES2157004T3 (uk) |
| GR (1) | GR3036417T3 (uk) |
| HU (1) | HU222038B1 (uk) |
| IL (1) | IL118992A (uk) |
| MX (1) | MX9800357A (uk) |
| NO (1) | NO308247B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ316463A (uk) |
| PL (1) | PL185218B1 (uk) |
| PT (1) | PT842153E (uk) |
| RU (1) | RU2167868C2 (uk) |
| SI (1) | SI0842153T1 (uk) |
| TR (1) | TR199800164T1 (uk) |
| TW (1) | TW350847B (uk) |
| UA (1) | UA64699C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997006146A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA966588B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| DE19740110A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19822822A1 (de) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Norbenzomorphanderivaten |
| DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
| US6495694B2 (en) | 2000-06-16 | 2002-12-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer |
| DE10029851A1 (de) * | 2000-06-16 | 2001-12-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des unerwünschten Enantiomers |
| DE10130020A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
| CN1171892C (zh) * | 2001-06-25 | 2004-10-20 | 李晶 | 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途 |
| KR20040039732A (ko) * | 2002-11-04 | 2004-05-12 | 주식회사 동진쎄미켐 | 캠포릴이 결합된 펜던트 기를 가지는 화학적으로 증폭된고분자와 그 제조방법, 및 이를 포함하는 레지스트 조성물 |
| CN104829662B (zh) * | 2015-03-30 | 2017-11-07 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种阿奇霉素有关物质的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34235B1 (en) * | 1969-06-04 | 1975-03-19 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans and their preparation |
| US4012392A (en) * | 1969-06-04 | 1977-03-15 | Acf Chemiefarma N.V. | 2-Benzyl-4-piperidones useful as intermediates in the production of 6,7-benzomorphan derivatives |
| DE2828039A1 (de) * | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| NL7907800A (nl) * | 1979-10-23 | 1981-04-27 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
| DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1995
- 1995-08-03 DE DE19528472A patent/DE19528472A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-08 UA UA98031076A patent/UA64699C2/uk unknown
- 1996-07-23 TW TW085108979A patent/TW350847B/zh active
- 1996-08-01 AR ARP960103851A patent/AR003167A1/es unknown
- 1996-08-01 IL IL11899296A patent/IL118992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 EP EP96929198A patent/EP0842153B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 AT AT96929198T patent/ATE201672T1/de active
- 1996-08-02 ES ES96929198T patent/ES2157004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96929198T patent/PT842153E/pt unknown
- 1996-08-02 KR KR10-1998-0700757A patent/KR100399669B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 AU AU68702/96A patent/AU703700B2/en not_active Ceased
- 1996-08-02 CO CO96041095A patent/CO4750808A1/es unknown
- 1996-08-02 RU RU98103680/04A patent/RU2167868C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CN CN96195646A patent/CN1125053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 US US08/982,000 patent/US5945535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 WO PCT/EP1996/003401 patent/WO1997006146A1/de not_active Ceased
- 1996-08-02 CZ CZ1998315A patent/CZ292589B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 SI SI9630312T patent/SI0842153T1/xx unknown
- 1996-08-02 ZA ZA966588A patent/ZA966588B/xx unknown
- 1996-08-02 HU HU9900360A patent/HU222038B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 BR BR9609959A patent/BR9609959A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 DK DK96929198T patent/DK0842153T3/da active
- 1996-08-02 CA CA002228511A patent/CA2228511C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 PL PL96324859A patent/PL185218B1/pl unknown
- 1996-08-02 NZ NZ316463A patent/NZ316463A/xx unknown
- 1996-08-02 DE DE59607007T patent/DE59607007D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 TR TR1998/00164T patent/TR199800164T1/xx unknown
- 1996-08-02 JP JP50810597A patent/JP3887756B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-12 MX MX9800357A patent/MX9800357A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 NO NO980449A patent/NO308247B1/no unknown
-
1999
- 1999-02-24 US US09/256,909 patent/US6054604A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 US US09/442,567 patent/US6140502A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-20 GR GR20010401268T patent/GR3036417T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8212026B2 (en) | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof | |
| IE43450B1 (en) | New 6,7-benzomorphans, methods for their preparation and new intermediates | |
| UA64699C2 (en) | A method of preparing norbenzomorphane, an intermediate product in preparing pharmaceutically valuable benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| LU86435A1 (fr) | Nouveaux derives du morphinane et de la morphine,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP1076650B1 (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds | |
| SU574153A3 (ru) | Способ получени 1,3-дикетооктагидроизохинолинов | |
| PL198486B1 (pl) | Podstawione pochodne 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający i ich zastosowanie | |
| US20040102651A1 (en) | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor | |
| SU741798A3 (ru) | Способ получени производных октагидропиридоиндолилбензазепинов или их солей | |
| US6136980A (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane | |
| HK1015362B (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| KR20000070464A (ko) | (ｚ)-아자비시클로 옥심 에테르의 단일 포트 제조 방법 | |
| HK1010537B (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| CZ20003972A3 (cs) | Aryl-arelované azapolycyklické sloučeniny | |
| MXPA00010540A (en) | Aryl fused azapolycyclic compounds |