PL185218B1 - Sposób wytwarzania norbenzomorfanów - Google Patents
Sposób wytwarzania norbenzomorfanówInfo
- Publication number
- PL185218B1 PL185218B1 PL96324859A PL32485996A PL185218B1 PL 185218 B1 PL185218 B1 PL 185218B1 PL 96324859 A PL96324859 A PL 96324859A PL 32485996 A PL32485996 A PL 32485996A PL 185218 B1 PL185218 B1 PL 185218B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- acid
- isolated
- general formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 63
- -1 bromoisobutyric acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- JQRDIZQROJQBDM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid Chemical class CC(N)C(C)(C)C(O)=O JQRDIZQROJQBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BXBXOFAFCCGPPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5,5-dimethyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(=O)C(C(=O)OCC)CNC1CC1=CC=CC(OC)=C1 BXBXOFAFCCGPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- KFOIKUNCIYGCRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3,3-trimethylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(C(=O)CCN2C)(C)C)=C1 KFOIKUNCIYGCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MVISXGNQHJETMC-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethylpiperidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CC2C(C(=O)CCN2)(C)C)=C1 MVISXGNQHJETMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VCGTVWAYTIKLRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidin-2-one Chemical class CC1(C)CCCNC1=O VCGTVWAYTIKLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VYBJSIPVTHZLBH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3,3-trimethyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC(C2C(C(=C)CCN2C)(C)C)=C1 VYBJSIPVTHZLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 16
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 2
- WYCHMZIYSMFDBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-ethyl-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)(CC)CC(C)C WYCHMZIYSMFDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- CXRDYPBJSLUFOT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-ethyl-4-methylpentanoic acid Chemical compound BrC(C(=O)O)(CC)CC(C)C CXRDYPBJSLUFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 claims 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims 1
- SUODVLHCRFQSIA-UHFFFAOYSA-N amino 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)ON SUODVLHCRFQSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- BUKOXOOECMFPCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoate Chemical class CCOC(=O)C(C)(C)C(N)CC1=CC=CC(OC)=C1 BUKOXOOECMFPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKBPHSDOBHRPPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3,3-trimethylpiperidin-1-ium-4-one 2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.COC1=CC=CC(C2C(C(=O)CC[NH+]2C)(C)C)=C1 QKBPHSDOBHRPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N m-methoxyphenylacetonitrile Natural products COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- RRUOKFVDRAFMMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2,3,3-trimethyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C2(C)C(C(=C)CCN2C=O)(C)C)=C1 RRUOKFVDRAFMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- MIJINUYVBNMBPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]-4-(3-methoxyphenyl)-2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC(C(C)(C)C(=O)OCC)CC1=CC=CC(OC)=C1 MIJINUYVBNMBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- KXBPUMSPCLLXRZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidin-4-one Chemical class CC1(C)CNCCC1=O KXBPUMSPCLLXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUINLMKSLOUSGI-UHFFFAOYSA-N Cl.COC=1C=C(C=CC1)C1N(CCC(C1(C)C)=C)C Chemical compound Cl.COC=1C=C(C=CC1)C1N(CCC(C1(C)C)=C)C WUINLMKSLOUSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOIQHKQLNIFAMJ-UHFFFAOYSA-N bromo 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OBr AOIQHKQLNIFAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940051805 benzomorphan derivative analgesics Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- UFFXMRJQXSNRDW-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound CN1CCC(=C)C(C)(C)C1 UFFXMRJQXSNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZZQQKKBCQHIH-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)C(C)(C)C1 BUZZQQKKBCQHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIUJFDWRKRCRKP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical class CC1(C)CN(C=O)CCC1=C RIUJFDWRKRCRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RDSSFJPVRUMCRS-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1-phenylbutan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 RDSSFJPVRUMCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical class C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPXWIICHEUJIHI-UHFFFAOYSA-N CC1C(C)(C)C(C2=CC(OC)=CC=C2)N(C)CC1 Chemical compound CC1C(C)(C)C(C2=CC(OC)=CC=C2)N(C)CC1 LPXWIICHEUJIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania norbenzomorfanów o ogólnym wzorze 1 (1 ) w którym R1 oznacza wodór, C 1 -C6-alkil, chlorowiec, hydroksyl, C 1 -C8-alkoksyl, grupe benzoilowa zwiazana poprzez atom tlenu lub grupe alki- lokarboksylowa z prosta lub rozgaleziona nizsza grupa C 1 -C6-alkilowa, która ewentualnie moze byc podstawiona jednym lub wiecej atoma- mi chlorowców, które moga byc takie same lub rózne - grupe nitrowa, cyjanowa, NH 2, NH (C1 -C8-alkilowa), N (C1 -C8-alkilowa)2, w których grupy alkilowe moga byc takie same lub rózne, grupe NH-acylo-(C1 -C8-alkilowa), w której grupa acylowa oznacza grupe benzoilowa lub aikilokarbonylowa zawierajaca prostolancuchowa lub rozgaleziona nizsza grupe C 1 -C6-alkilowa, przy czym grupa alkilowa ewentualnie moze byc podstawiona jednym lub wiecej atomami chlorowców, które moga byc takie same lub rózne, znamienny tym, ze a) cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza wodór, C 1 -C6-alkil, chlorowiec, hydroksyl, C 1 -C8-alkoksyl, grupe benzoi- lowa zwiazana poprzez atom tlenu lub grupe alkilokarboksylowa z prosta lub rozgaleziona nizsza grupa C 1 -C6-alkilowa, która ewentualnie moze byc podstawiona jednym lub wiecej atomami chlorowca poddaje sie warunkom reakcji Reformatsky’ego z estrem kwasu bromoizo- maslowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza C 1 -C8-alkil lub benzyl, w obecnosci alkilochlorowcosilanu i sproszkowanego cynku w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci srodka redukujacego, który jest selektywny w odniesieniu do redukcji iminowych grup funkcyj- nych 1 wyodrebnia sie wytworzona pochodna 3-amino-2,2-dimetylo-butanianu o ogólnym wzorze 4 ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) oraz b) pochodna 3-amino-2,2-dimetylobutamanu o ogólnym wzorze 4 poddaje sie warunkom reakcji addycji Michaela z estrem kwasu akry- lowego, w którym skladnik alkoholowy R4 oznacza C 1 -C6-alkil lub benzyl, wyodrebnia sie wytworzona pochodna 3- (2-karbonyloetylo)ami- no-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 5 PL PL PL
Description
20 185 218 oraz j) po uwolnieniu z chlorowodorku wolnego (-)-3'-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomor-fanu typu 12 (R2 = 3'-CH30), 3'-metoksylową grupę funkcyjną podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przeprowadza się w wolną hydroksylową grupę funkcyjną przy użyciu wodnego roztworu kwasu bromowodorowego, a (-)-3'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomor-fan typu 1, który odpowiada ogólnemu wzorowi 1, stosując kwas bromowodorowy przeprowadza się w bromowodorek (-)-3'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 13 (R2 = 3-OH).
Η H / /
6. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 znamienny tym, że gdy Rj oznacza grupę nitrową, cyjanową, -NH2, -NH (CrC8-alkilową), -N(C1-Cg-alkilową)2 w których rodniki alkilowe mogąbyć takie same lub różne, grupę -NH-acylo-(C j-C8-alkilową), w któ rej acyl może również oznaczać rodnik benzoilowy lub alki-lokarbonylowy z rozgałęzioną lub nierozgałęzioną niższą grupą alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, przy czym rodnik alkilowy może być podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowców, które mogą być takie same lub różne, związek o wzorze 12, w którym R2 oznacza wodór poddaje się reakcjom znanymi sposobami i uzyskuje się związek o wzorze 13, który ma wyżej określone grupy funkcyjne. H ✓
w którym to wzorze: R, oznacza wodór, C^-alkil, chlorowiec, hydroksyl, C^-alkoksyl, grupę benzoilową związaną poprzez atom tlenu lub grupę alkilokarboksylową z prostą lub rozgałęzioną niższą gmpąCj^-alicilową, która ewentualnie może być podsta wioną jednym lub więcej atomami chlorowców, które mogą być takie same lub różne - grupę nitrową, cyjanową, NH2, NH (C^-alkilową), N(CM-aIkilową)2, w których grupy alkilowe mogąbyć takie same lub różne, grupę NH-acylo- (C^g-alkilową), gdzie acyl oznacza benzoil lub grupę alkilokarbonylową zawierającą prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę 21 185218 C, ^-alkilową, przy czym grupa alkilowa ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, które mogą być takie same lub różne.
Jeżeli nie stwierdzono inaczej, stosowane określenia ogólne mająnastępujące znaczenia:
Cj^-alkil lub C,_g-alkil odnosi się zazwyczaj do prostej lub rozgałęzionej grupy węglowodorowej zawierającej 1 do 6 lub 1 do 8 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, korzystnie fluorem, które to atomy mogą być takie same lub różne. Przykładowo wymienić można następujące grupy węglowodorowe: metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl (izopropyl), butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1.1- dimetyloetyl, pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 1,1 -dimetylopropyl, 1.2- dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, 1-etylo-propyl, heksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopen-tyl,3-metylo-pentyl,4-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylo-butyl, 1,3-dimetylobutyl, 2.2- dimetylobutyl, 2,3-dimetylo-butyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-tri-metylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1-etylo-1-metylopropyl i l-etylo-2-metylopropyl. Jeżeli nie stwierdzono inaczej, korzystne są niższe grupy alkilowe zawierające 1 do 3 atomów węgla, takie jak metyl, etyl, propyl i izopropyl.
Określenie „acyl” odnosi się na ogół do grup benzoilowej lub alkilokaibonylowej, takiej jak prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilowa zawierająca 1 do 6 atomów węgla, która jest związana poprzez grupę karbonylową, przy czym grupa alkilowa ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, które mogąbyć takie same lub różne. Korzystne są grupy alkilowe zawierające do 4 atomów węgla. Przykłady takich grup obejmują: acetyl, trifluoroacetyl, etylokarbonyl, propylokarbonyl, izopropylokarbonyl, butylokarbo-nyl i izobutylokarbonyl. Szczególnie korzystna jest grupa acetylowa.
Wymienione powyżej pochodne benzomorfanu stanowią wysoce obiecujące substancje czynne do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych, jak również niedokrwienia mózgu 0 różnym pochodzeniu. Przykładowo można wymienić następujące choroby: stan padaczkowy, hipoglikemia, niedotlenienie narządów i tkanek, anoksja, uraz mózgu, obrzęk mózgu, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, hipotonia, zawał serca, udar mózgu i niedotlenienie okołoporodowe. W niemieckim opisie patentowym Nr DE-OS 41 21 821 opisano między innymi szczczegółowo pochodną benzomorfanu oznaczoną numerem Bill 277 i pokrewne jej benzomorfany.
Ponadto, w technice znane są inne sposoby syntezy pochodnych benzomorfanu [niemiecki opis patentowy 2 027 077, opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe 0 004 960].
Jednakże, z wyjątkiem DE-OS 41 21 821, w publikacjach tych opisano jedynie sposoby wytwarzania racematów, które należy rozdzielić, ewentualnie odrzucając na końcu 50% niepożądanego izomeru. Ponadto, w niektórych etapach reakcji istnieje ryzyko wytworzenia regioizomerów.
Tak więc celem niniejszego wynalazku jest pokonanie tych niedogodności związanych ze sposobami znanymi w technice i dostarczenie sposobu wytwarzania, który z jednej strony eliminuje tworzenie się regioizomerów podczas syntezy podstawowego związku benzomorfanu, a z drugiej strony umożliwia uzyskanie czynnego farmakologicznie stereoizomeru z wyższymi wydajnościami.
Cel ten osiągnięto poprzez opisany poniżej sposób, a szczególnie poprzez etapy sposobu opisane w przykładach. Różne inne dodatkowe cechy i wykonania związane z niniejszym wynalazkiem będą oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie techniki w oparciu o zamieszczony opis 1 będą bardziej zrozumiałe w powiązaniu z przykładami, które ilustruj ąkorzystne wykonania niniejszego wynalazku. Jednakże na leży podkreślić, że przykłady i towarzyszący im opis przedstawiono jedynie w celu ilustracji, tak więc nie należy ich uważać za ograniczenie wynalazku, zwłaszcza w odniesieniu do wytwarzania (-)-(2R,6S,2'R)-3-(2-metoksypropylo)-6,ll,ll-trime-tylo-l,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-benzo[a]oksacyn-9-olu (ΒΙΠ 277). W porównaniu ze sposobami znanymi w technice, niniejszy wynalazek proponuje ulepszony sposób wytwarzania, w którym, w pierwszym etapie, odpowiednio podstawioną 22 185218 pochodną cyjanku benzylu (2), na przykład przy wytwarzaniu Bill 277 - cyjanek m-metoksyben-zylu, w którym R2 oznacza wodór, CrC6-alkil, chlorowiec, hydroksyl. Cj-C8-alkoksyl, grupę ben-zoilową związaną poprzez atom tlenu lub grupę alkilokarboksylową z prostą lub rozgałęzioną niższą grupą Ct-C6 alkilową, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, poddaje się reakcji z bromoizomaślanem (3), w którym R3 oznacza CrCg-alkil lub benzyl i korzystnie CrC6-alkil, szczególnie korzystnie z bromoizomaślanem etylu (R3 = C^Hj) i otrzymuje się odpowiednio podstawioną pochodną 3-amino-2,2-dimetylobutanianu (4) - przy wytwarzaniu BΙΠ 277 3-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2,2-dimetylobutanianu etylu:
Tak więc, proponowany przez wynalazek sposób umożliwia zsyntetyzowanie prekursora kwasu 3-aminodimetylobutanowego, znanego z DE OS 20 27 077, w jednym etapie reakcji, przy użyciu niekosztownych materiałów wyjściowych, podczas gdy sposoby znane z techniki wymagają 4 etapów. W celu przeprowadzenia reakcji, będącej typem reakcji Reformatsky’ego, alkilochlo-rowcosilan, korzystnie trialkilochlorosilan, a najkorzystniej trimetylochlorosilan, i sproszkowany cynk umieszcza się w rozpuszczalniku, który jest obojętny w wybranych warunkach reakcji, korzystnie w eterze lub w chlorowcowanym węglowodorze, a bardziej korzystnie w dichlorometanie. Po rozcieńczeniu mieszaniny obojętnym polarnym rozpuszczalnikiem, korzystnie cyklicznym eterem, a bardziej korzystnie tetrahydrofuranem, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, korzystnie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, i miesza się z mieszaniną bromoizomaślanu (3) i odpowiednio podstawionego cyjanku benzylu (2) i ogrzewa dalej, korzystnie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej i odsączeniu sproszkowanego cynku mieszaninę łączy się ze środkiem redukującym, który jest selektywny pod względem redukcji iminowych grup funkcyjnych, korzystnie z pochodnąkompleksowąborowodorku metalu alkalicznego, a bardziej korzystnie z cyjanoborowodorkiem sodu, a następnie z alkanolem, korzystnie z prostołańcuchowym lub rozgałęzionym CM-alkohołem, a najkorzystniej z etanolem. Następnie, dodaje się wodnego roztworu zasadowo reagującego związku, korzystnie roztworu amoniaku, a najkorzystniej stężonego roztworu amoniaku i oddziela się fazę organiczną z mieszaniny reakcyjnej. Po wysuszeniu i odparowaniu pod próżnią uzyskaną pozostałość pochłania się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w alifatycznym lub aromatycznym węglowodorze, najkorzystniej w toluenie, i ekstrahuje się wodnym roztworem kwasu, korzystnie kwasu nieorganicznego, a najkorzystniej 2N roztworem kwasu solnego. W końcu, fazę wodną alkalizuje się wodnym roztworem zasadowo reagującego związku, korzystnie roztworem amoniaku, a najkorzystniej stężonym roztworem amoniaku, po czym ekstrahuje się organicznym, nie mieszającym się z wodą środkiem ekstrahującym, korzystnie chlorowcowanym węglowodorem, a najkorzystniej dichlorometanem. Otrzymany w ten sposób ekstrakt suszy się i odparowuje i wyodrębnia się pochodną 3-amino-2,2-dimetylobutanianu o wzorze (4).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że w tym etapie reakcji reakcję sprzęgania C-C i redukcję grupy iminowej do aminy można prowadzić w jednym etapie, bez uprzedniego wyodrębniania i oczyszczania iminy, co jest konieczne przy katalitycznym uwodornianiu. Eliminuje to tworzenie się produktów hydrolizy, których występowanie prowadzi do zmniejszenia wydajności podczas konwencjonalnej obróbki wodnej. 23 185 218 W drugim etapie reakcji pochodną3-amino-2,2- dimetylobutanianu (4) poddaje się reakcji z akrylanem (estrem kwasu akrylowego) (-CH2 = CH-COOR4; R4= CrC8 -alkil lub benzyl, korzystnie Cj - C6-alkil, najkorzystniej etyl), z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 3-(2-karbonyloetylo)amino-2,2-dimetylobutanianu (5), którą w przypadku wytwarzania ΒΙΠ 277 może być, na przykład, 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-4-(3-metoksyfenylo)-2,2-di-metylobutanian etylu (R2 = CH30):
(4) (5) W celu przeprowadzenia tej addycji Michaela, pochodną 3-amino-2^2-dimetylobutanianu (4) rozpuszcza się razem z akrylanem w środowisku reakcji, które jest obojętne w wybranych warunkach reakcji, korzystnie w prostołańcuchowym lub rozgałęzionym Cł4-alkanolu, a najkorzystniej w etanolu, i ogrzewa się, korzystnie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną Po reakcji rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią i wyodrębnia się wytworzony 3- (2-karbonyloetylo)amino-2,2-dimety-lobutanian (5). W następnym, trzecim etapie reakcji wytworzoną w po przednim etapie pochodną 3-(2-karbonyloetylo)amino-2,2-dimetylobutanianu (5), np. w przypadku wytwarzania Bill 277 - 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-4-(3-metoksy-fenylo)-2-dimetylobutanian - cykli-zuje się, z wytworzeniem odpowiedniego piperydonu, w przypadku wytwarzania Bill 277 -5-kar-boetoksy-3,3-dimetylo-2-(3-metoksyfenylo)- metylo-4-piperydonu (6):
W celu przeprowadzenia etapu cyklizacji, który jest typem kondensacji estrowej Dieckmanna, pochodną 3-(2-karbonyloetylo)amino-2, 2-dimetylobutanianu (5) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, który jest obojętny w warunkach cyklizacji, korzystnie w alifatycznym lub aromatycznym węglowodorze, a najkorzystniej w toluenie, i ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności zasadowo reagującego związku, korzystnie w obecności alkoholanu metalu alkalicznego rozgałęzionego lub nierozgałęzionego C,^-alkoholu, a najkorzystniej 24 185 218 w obecności tert-butanolanu potasu, i składniki mieszaniny reakcyjnej, które są lotne w tych temperaturach usuwa się przez oddestylowanie, np. na drodze destylacji azeotropowej. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się i łączy z wodnym roztworem kwasowo reagującego związku, korzystnie z wodnym roztworem kwasów nieorganicznych, a najkorzystniej ze stężonym kwasem solnym. Następnie dodaje się czynnika ekstrahującego, który jest obojętny w tych warunkach reakcji i nie miesza się z wodą, korzystnie eteru dialkilowe-go, a najkorzystniej eteru dietylowego, i miesza się z wodnym roztworem zasadowo reagującego związku, korzystnie z wodnym roztworem amoniaku, a najkorzystniej ze stężonym roztworem amoniaku. Po oddzieleniu fazy organicznej, fazę wodną dokładnie ekstrahuje się, połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą, suszy pod próżnią, odparowuje i wyodrębnia się wytworzony piperydon typu (6) mianowicie, w przypadku wytwarzania Bill 277 - 5-karboeto-ksy-3,3-dimetylo-2-(3-me- toksyfenylo)metylo-4-piperydon. Alternatywnie, opisaną powyżej kondensację Dieckmanna można również prowadzić stosując tetrachlorek tytanu w chlorowcowanym węglowodorze, korzystnie w dichlorometanie (M.N. Deshmukh i in., Synth. Commun. 25 (1995) 177). W czwartym etapie reakcji pochodnąpiperydonu (6) zmydla się w warunkach alkalicznych lub kwasowych i dekarboksyluje, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 3,3-dimetylo-4-pi-perydonu (7). Dobór warunków reakcji będzie zależny od chemicznego charakteru substancji wyjściowych; tak więc, na przykład, przy wytwarzaniu ΒΙΠ 277 obróbkę prowadzi się w warunkach alkalicznego zmydlania, z wytworzeniem 2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4--piperydonu, który można wyodrębnić w postaci soli addycyjnej z kwasem, korzystnie w postaci chlorowcowodorku:
W tym celu pochodną estrową piperydonu 6 ogrzewa się w polarnym wodnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników - korzystnie w mieszaninie prostołańcucho-wego lub rozgałęzionego CM-alkoholu i wody, a najkorzystniej w mieszaninie etanolu i wody -z zasadowo lub kwasowo reagującym związkiem, korzystnie z wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub z nieorganicznym kwasem, najkorzystniej z wodorotlenkiem sodu lub, gdy stosuje się kwas, na przykład w obecności kwasu solnego lub siarkowego; i korzystnie mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po zmydleniu środowisko reakcji usuwa się pod próżnią a pozostałość pochłania się w rozpuszczalniku, który jest odpowiedni do następnego wytworzenia soli, korzystnie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, a najbardziej korzystnie w acetonie, i wytrąca się sól addycyjną z kwasem.
Rozdzielenie wytworzonej mieszaniny enancjomerów 3,3-dimetylo-4-piperydonu - w przypadku wytwarzania ΒΙΠ 277 -chlorowodorku 2-(3-metoksyfenylo)-metylo-3,3-dimetylo-4-pi-perydonu typu 7, prowadzi się znanymi sposobami rozdzielania enancjomerów, na przykład przez reakcję z kwasem jabłkowym, winowym, migdałowym lub kamforosulfonowym, przy czym korzystny jest kwas winowy; 25 185218
Η I
Η I
W tym przypadku, w wyniku reakcji z kwasem D-(-)-winowym otrzymuje się odpowiednie enancjomerycznie czyste pochodne 3,3-dimetylo-4-piperydonu typu 8A albo 8B w postaci wodorowinianu, a na przykład w przypadku wytwarzania ΒΙΠ 277 otrzymuje się wodo-rowinian (+)-2-(3-metoksyfenylo)-metyło-3,3-dimetylo-4-piperydonu (R2 = metametoksyl). W celu rozdzielenia izomerów, na przykład przez odpowiednie winiany, pochodną pipery-donu 7 w postaci jej soli addycyjnej z kwasem, np. chlorowodorku, rozpuszcza się w wodzie i miesza z zasadowo reagującym związkiem, lub korzystnie jego wodnym roztworem, a szczególnie korzystne jest stosowanie stężonego wodnego roztworu amoniaku. Fazę wodną ekstrahuje się organicznym, nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem, korzystnie chlorowcoalka-nem, a najkorzystniej dichlorometanem. Po wysuszeniu i odparowaniu pod próżnią pozostałość rozpuszcza się w środowisku reakcji, które jest obojętne w warunkach reakcji, jakie stosuje się przy wytwarzaniu soli, korzystnie w rozgałęzionym lub nierozgałęzionym CM- alkoholu, a najbardziej korzystnie w etanolu, i miesza się z odpowiednim stereoizomerem jednego z wymienionych powyżej kwasów, takim jak kwas D-(-)-winowy. W razie potrzeby dodaje się wystarczającą ilość nie rozpuszczalnika - korzystnie rozgałęzionego lub nierozgałęzionego C3.8-alkanolu, a najkorzystniej izopropanolu, w stosunku do żądanej soli, korzystnie odpowiedniego wodorowinianu, w wyniku czego wykrystalizowuje enacjonerycznie czysty izomer piperydonu w postaci wodorowinianu piperydonu, tj. w przypadku wytwarzania ΒΙΠ 277 odpowiedni wodorowinian (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydonu (R2 = metametoksyl).
Nieoczekiwanie stwierdzono obecnie, że po ogrzewaniu roztworu macierzystego, który w przeważającej części zawiera inny enancjomer, świeży rzut krystalizacji w analogicznych warunkach da w rezultacje dużą ilość żądanego enancjomeru, np. w postaci wodorowinianu. Racemizację termiczną niepożądanego enancjomeru i następnie odzyskanie żądanego enancjomeru można z pewnością prowadzić kilka razy. W ten sposób, w przypadku wodorowinianu (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydonu całkowitą wydajność żądanego izomeru można zwiększyć do ponad 75%. W następnym etapie, w wyniku reakcji Wittiga z bromkiem metylotrifenylofosfoniowym, uzyskuje się odpowiednią pochodną 4-metyleno-piperydyny 9 - w przypadku wytwarzania Bill 277, (+)-2-(3-metoksyfenyfo)metylo-3,3-dimetylo-4-metyleno-piperydynę (R2=meta-meto-ksyl), którą można wyodrębnić w postaci soli addycyjnej z kwasem, korzystnie w postaci chlo-rowcowodorku, a bardziej korzystnie w postaci chlorowodorku. 26 185218 Η
Ο (8) (9) W celu przeprowadzenia reakcji Wittiga, pochodną 3,3-dimetylopiperydonu 8 w postaci soli addycyjnej z kwasem, np. w postaci chlorowodorku, rozpuszcza się w wodzie, i miesza się z zasadowo reagującym związkiem, albo, korzystnie, z jego wodnym roztworem, a szczególnie korzystnie stosuje się stężony wodny roztwór amoniaku. Fazę organiczną ekstrahuje się organicznym, nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem, korzystnie chlorowcoalkanem, a najkorzystniej dichlorometanem. Po wysuszeniu i odparowaniu pod próżniąpozostałość pochłania się w środowisku reakcji, obojętnym w warunkach reakcji stosowanych przy reakcji Wittiga, korzystnie w cyklicznym eterze, a najkorzystniej w tetrahydrofuranie, i miesza się z odczynnikiem Wittiga, który wytwarza grupę metylenową, korzystnie z halogenkiem metylo-trifenylofosfonio-wym, a najkorzystniej z bromkiem metylo-trifenylofosfoniowym, w obecności zasadowo reagującego związku, korzystnie alkoholanu metalu alkalicznego, a najkorzystniej tert-butanolanu potasu, i reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od 0 do 80°C, w zależności od reaktywności stosowanych eduktów, korzystnie w zakresie od 20 do 60°C, a najkorzystniej w temperaturze około 40°C. Po za kończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą i nierozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie chlorowcoalkanem, a najkorzystniej dichlorometanem, i oddziela się fazę organiczną. Fazę wodną ekstrahuje się całkowicie, po czym połączone ekstraty suszy się i usuwa środek ekstrahujący, a pozostałość rozpuszcza się w rozpuszczalniku odpowiednim przy wytwarzaniu soli addycyjnej z kwasem, korzystnie w rozgałęzionym lub nierozgałęzionym CM-alkanolu, a najkorzystniej w izopropa-nolu, i miesza się z odpowiednim kwasem, korzystnie z kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, najkorzystniej ze stężonym kwasem solnym, i wyodrębnia się przez krystalizację sól addycyjną z kwasem produktu reakcji Wittiga 9. W następnym, siódmym etapie reakcji azot piperydyny formyluje się, np. mrówczanem n-butylu, z wytworzeniem odpowiedniej enancjomerycznie czystej pochodnej N-formylo-3,3-di-metylo-4-metyleno-piperydyny typu 10 - a w przypadku wytwarzania ΒΙΠ 277 - odpowiedniej (+)-N-formylo-2-(3-metoksjdenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-metyleno-piperydyny (R2=meta-me-toksyl):
(9) (10)
Aby przeprowadzić tę reakcję, pochodnąpiperydyny typu 9, którą wyodrębniono wpostaci chlorowcowodorku w poprzednim etapie, najpierw przeprowadza się w odpowiednią wolną zasadę, na przykład przez rozpuszczenie pochodnej piperydyny 9 w postaci chlorowcowodorku w wodzie i zmieszanie z zasadowo reagującym związkiem, korzystnie z jego wodnym roztwo- 27 185 218 rem, a najkorzystniej ze stężonym roztworem amoniaku. Wolną piperydynę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie chlorowcowanym węglowodorem, a najkorzystniej dichlorometanem. Po wysuszeniu ekstraktu i oddestylowaniu środka ekstrahującego, wolną zasadę pochłania się w organicznym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór, a korzystnie w związku alkiloaromatycznym, najkorzystniej w toluenie, i poddaje się reakcji z czynnikiem formylującym, korzystnie z mrówczanem alkilu, a najkorzystniej z mróczanem n-butylu, i wyodrębnia się produkt reakcji. W następnej reakcji cyklizacji, w 8 etapie reakcji, syntezuje się w końcu strukturę benzo-morfanu w obecności reaktywnych kwasów Lewisa, a najkorzystniej w obecności halogenków glinu (ΠΙ), a zwłaszcza w obecności trichlorku glinu, i w przypadku wytwarzania Bill 277 otrzymuje się (-)-2-formylo-3-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan(l 1) (R2=meta-metoksyl).
R (10) dl) W tym celu pochodną piperydyny 10 dodaje się do zawiesiny wspomnianego powyżej kwasu Lewisa, na przykład w obecności chlorku glinu (ΙΠ), w rozpuszczalniku, który jest obojętny w dobranych warunkach reakcji, korzystnie w chlorowcowanym węglowodorze, a najkorzystniej w dichlorometanie. Po zakończeniu reakcji cyklizacji mieszaninę ostrożnie hydrolizuje się. Następnie fazę wodną oddziela się i ekstrahuje. Połączone fazy organiczne suszy się i odparowuje i wyodrębnia się pochodną benzomorfanu typu 11.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że gdy, w przeciwieństwie do sposobów znanych w technice, reakcję cyklizacji prowadzi się stosując A1C13, uzyskuje się produkt cyklizacji z faktycznie lepszą wydajnością ilościową. Gdy układ fenylowy jest podstawiony w pozycji meta, sposób według wynalazku ma również tę zaletę, że cyklizacja zachodzi selektywnie w pozycji para w stosunku do położenia R2. W następnym, dziewiątym etapie reakcji odszczepia się grupę formylowąi otrzymuje się norbenzomorfan 12 przykładowo odpowiedni 3'-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan 12. >
W tym celu formylobenzomorfan 11 rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w alkanolu, a najkorzystniej w n-propanolu, i miesza się z kwasowo reagującym związkiem, korzystnie z wodnym roztworem nieorganicznego kwasu, a najkorzystniej ze stężonym roztworem kwasu solnego, po czym ogrzewa się. Po odszczepieniu grupy formylowej, mieszaninę reakcyjnąodparowuje się, miesza z wodąi ekstrahuje nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem, korzystnie estrem kwasu karboksylowego, a najkorzystniej octanem etylu. Tak oczysz- 28 185 218 czonąfazę wodną korzystnie alkalizuje się stężonym roztworem amoniaku i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie chlorowcowanym węglowodorem, a najkorzystniej dichlorometanem. Po wysuszeniu i odparowaniu połączonych ekstraktów organicznych otrzymuje się, na przykład odpowiedni (-)-3'-metoksy-5,9,9-trimetylo-6, 7-benzomorfan (R2 = m-CH30). W tym etapie, w razie potrzeby, można wprowadzić chemiczną modyfikację podstawnika (R2) w strukturze fenylowej, a jeżeli nie wprowadza się takiej zmiany R2 ma znaczenie takie samo jak Rj. Tak więc, wytworzoną w poprzednim etapie reakcji pochodną benzomorfanu 12 można poddać rekcji rozszczepienia eteru w warunkach kwasowych, korzystnie z kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, a bardziej korzystnie z kwasem bromowodorowym, co powoduje wytworzenie odpowiedniej częściowej struktury wolnego fenolu.
Rozszczepienie eteru prowadzi się w warunkach kwasowych, a szczególne korzyści daje stosowanie kwasów mineralnych. Stwierdzono, że w przypadku (-)-3'-metoksy-5,9,9-trimety-lo-6,7-benzomorfanu szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu bromowodorowego. Uzyskany w wyniku tej reakcji produkt reakcji zmydlania można otrzymać jako bromowodorek [bromowo-dorek (-)-3'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu] w postaci krystalicznej.
Przykłady
Pierwszy etap reakcii 3-amino-4(3-metoksyfenylo)-2-dimetylobutanian etylu (4) [R2 = m-CH30]. 229,3 g (3,5 mola) cynku w 3,0 litrach dichlorometanu zmieszano pod azotem z 230 ml trimetylochlorosilanu i mieszano przez 20 minut w temperaturze otoczenia. Następnie dodano 1,1 litra absolutnego tetrahydrofuranu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do mieszaniny tej wkroplono mieszaninę 500 g (2,6 mola) bromoizomaślanu etylu (1) i 226,4 g (1,5 mola) cyjanku m-metoksybenzylu (2), po czym wytworzoną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono do oziębienia, zdekantowano znad nadmiaru cynku i po oziębieniu do temperatury około 10°C zmieszano z 96,7 g (1,5 mola) cyjanoborowodorku sodu. Następnie powoli wkroplono 300 ml etanolu (wydzielił się gaz). Reakcja przebiegała jeszcze przez 20 minut, po czym dodano 1,01 stężonego roztworu amoniaku, rozdzielono fazy i fazę organiczną przemyto jeszcze raz mieszaniną 500 ml stężonego roztworu amoniaku i 500 ml wody. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w 2,31 toluenu i ekstrahowano dwukrotnie 1,812N kwasu solnego. Następnie fazę wodną zalkalizowano dodatkiem 700 ml stężonego roztworu amoniaku i dwa razy ekstrahowano 2,21 dichlorometanu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano pod próżnią. Wyodrębniono 3-ami-no-4-(3-metoksyfenylo)-2-dimetylobutanian etylu (4) z wydajnością 322,5 g (81% wydajności teoretycznej) w postaci żółtego oleju.
Drugi etap reakcii 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-dimetylobutanian etylu (5)[R2 = m-CH30] 382,2 g (1,4 mola) 3 -amino-4-(3 -metoksyfenylo)-2-dimetylobutanianu etylu (4) i 195,4 ml (1,8 mola) akrylanu etylu rozpuszczono w 570 ml absolutnego etanolu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 7 dni. Następnie mieszaninę całkowicie odparowano pod próżnią. 29 185218
Wyodrębniono 3 -(2-etoksykarbonylo-etyloamino)-4-(3 -metoksyfenylo)-dimetylobutanian etylu (5) z wydajnością469,2 g (89,2% wydajności teoretycznej) w postaci czerwonawo-brązo-wego oleju.
Trzeci etap reakcii 5-karboetoksy-3,3-dimetylo-2-(3-metoksyfenylo)metylo-4-piperydon (6) [R2 = m-CH3 O] 469,2 g (1,3 mola) 3-(2-etoksykarbonyloetylo)-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-dimetylo-butanianu etylu (5) [R2 = m-CH30] rozpuszczono w 7,8 1 toluenu i najpierw oddestylowa no około 100 ml mieszaniny rozpuszczalnik/woda. Pozostałość pozostawiono aby oziębiła się do około 70°C, zmieszano z 158,3 g (1,4 mola) tert-butanolanu potasu i ogrzewano do 105°C przez 40 minut, po czym wytworzony etanol oddestylowano. Następnie mieszaninę oziębiono do temperatury 5°C i mieszano z 1,21 wody z lodem i 280 ml stężonego kwasu sol nego. Dodano 1,21 eteru i 220 ml stężonego roztworu amoniaku, fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną, ekstrahowano jeszcze dwa razy 600 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemyto dwa razy 600 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod próżnią. Wyodrębniono 5-karboetoksy-3,3-dimetylo-2-(3-metoksyfenylo)-metylo^4-piperydon (6) z wydajnością 390,1 g (95,1% wydajności teoretycznej) w postaci czerwonawo-brązowego oleju.
Czwarty etap reakcii
Chlorowodorek 2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydonu (7) [R2=m-CH30] 390,1 g (1,22 mola) 5-karboetoksy-3,3-dimetylo-2-(3-metoksyfenylo)metylo-4-piperydo-nu (6) [R2=m-CH30] rozpuszczono w mieszaninie 204,8 g (5,1 mola) wodorotlenku sodu, 680 ml etanolu i 680 ml wody i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 20 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość pochłonięto w acetonie i przy użyciu eterowego roztworu kwasu solnego wytrącono chlorowodorek. Wyodrębniono chlorowodorek 2-(3-metoksy-fenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydonu (7) z wydajnością 311,9 g (90,1% wydajności teoretycznej) w postaci białych kryształów, temp. topn. 224-225°C.
Piaty etap reakcii
Rozdzielenie enancjomerów piperydonu
Wodorowinian (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydonu (8) [R2=m-CH30] 28,7 g (101 mmoli) chlorowodorku 2-(3-metoksyfenylo)-metylo-3,3-dimetylo-4-pipe-rydonu (7) rozpuszczono w 57 ml wody. Fazę wodną ekstrahowano trzy razy 35 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne przemyto 25 ml wody, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią Pozostałość suszono w temperaturze 80°C pod próżnią, aż do stałej wagi (24,7 g). Następnie ciepłą pozostałość rozpuszczono w 200 ml etanolu razem z 15 g (100 mmoli) kwasu D-(-)-winowego i 50 ml izopropanolu i podczas mieszania dodano małą ilość kryształów zaszczepiających. Mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania na 24 godziny w temperaturze otoczenia i odsączono przez filtr próżniowy, aby usunąć kryształy (15 g, temp. topn. 142°C; [a]25!) = +31,7° (c = 1 w MeOH)). Roztwór macierzysty odparowano do suchości pod próżnią, połączono z 150 ml mieszaniny etanolu i izopropanolu (80:20) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Następnie roztwór ponownie zmieszano z małą ilością kryształów zaszczepiających i pozostawiono do odstania na 6 dni, po czym ponownie odsączono przez filtr próżniowy (6,65 g, temp. topn. 142°C; [a]25D = +32,2° (c = 1 w metanolu)). Roztwór macierzysty ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąjeszcze przez 20 godzin, a następnie odparowano do suchości. Pozostałość pochłonięto w 100 ml wody, dodano 10 ml 2N kwasu solnego i mieszaninę ekstrahowano trzy razy 25 ml eteru dietylowego. Fazę eterową odrzucono (zanieczyszczenia niezasadowe), a fazę wodną zalkalizowano stężonym roztworem amoniaku i ekstrahowano jeszcze trzy razy 30 ml eteru dietylowego. Połączone fazy eterowe wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią (10,35 g pozostałości). Ciepłą pozostałość rozpuszczono razem z 6,28 g (42 mola) kwasu D-(+)-winowego w 104 ml mieszaniny etanolu i izopropanolu (80:20). Dodano kryształów zaszczepiających i mieszaninę pozostawiono do wykrystalizowania na 1 dzień w temperaturze otoczenia. Kryształy odsączono przez filtr próżniowy (5,8 g, temp. topn. 142°C, [a]2SD - +31,6° (c=l w metanolu)). Roztwór macierzysty odpa rowano (11,5 g), a pozostałość rozpuszczono w 72 ml mieszaniny etanoluiizo- 30 185 218 propanolu ¢80:20) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Następnie dodano kryształów zaszczepiających i mieszaninę pozostawiono do odstania na 6 dni w temperaturze otoczenia. Wytrącone kiyształy odsączono przez filtr próżniowy (2,66 g, temp. topn. 140°C; [a]25D = +31,8° (c—1 w metanolu) i połączone z poprzednimi frakcjami. W ten sposób otrzymano wodorowinian (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydonu (8) z całkowitą wydajnością 30,11 g (75% wydajności teoretycznej).
Szósty etap reakcji
Chlorowodorek (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-metyleno-piperydyny (9) 24,0 g (60,3 mmola) wodorowinianu (+)-2-(3-metoksy fenylo)metylo-3,3-dimetylo-4--piperydonu (8) rozpuszczono w 50 ml wody i połączono z 15 ml stężonego roztworu amoniaku i 50 ml dichlorometanu. Rozdzielono fazy, fazę wodną ekstrahowano dwa razy 25 ml dichlorometanu, a połączoną fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość pochłonięto w 30 ml absolutnego tetrahydrofuranu. 25.7 g (720 mmoli) bromku metylothfenylofosfoniowego zawieszono w 205 ml absolutnego tetrahydrofuranu i pod azotem w temperaturze otoczenia połączono z 8,1 g (720 mmoli) tert-butanolanu potasu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 40°C, oziębiono jeszcze raz do temperatury otoczenia i w ciągu 10 minut połączono z wytworzonym uprzednio roztworem piperydonu w 30 ml tetrahydrofuranu. Wytworzoną mieszaninę pozostawiono do przereagowania na 1 godzinę w temperaturze otoczenia, oziębiono do 10°C, po czym w ciągu 15 minut zmieszano z 66 ml wody. Następnie tetrahydrofuran usunięto pod próżnią, a pozostałość zmieszano z 46 ml dichlorometanu i 30 ml wody z lodem. Rozdzielono fazy, fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 15 ml dichlorometanu, a połączone ekstrakty organiczne ekstrahowano jeszcze raz 40 ml wody. Następnie mieszaninę wysuszono nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w 85 ml izopropanolu i podczas oziębiania lo dem dodano 5,7 ml stężonego kwasu solnego. Po 1 godzinie mieszaninę przesączono przez filtr próżniowy (8,5 g), roztwór macierzysty zmieszano z 150 ml eteru (Metylowego w celu rekrystalizowania, a po 1 godzinie znowu odsączono przez filtr próżniowy (5,2 g). Roztwór macierzysty odparowano pod próżnią, pozostałość pochłonięto w 30 ml izopropanolu i zmieszano z 200 ml eteru dietylowego. Po 3 godzinach krystalizacji w temperaturze otoczenia mieszaninę przesączono przez filtr próżniowy (2,1 g) i następnie wszystkie frakcje z krystalizacji wysuszono w temperaturze 60°C. Metodą chromatografii cienkowarstwowej potwierdzono identyczność wszystkich frakcji (dichlorometan:metanol:stężony amoniak = 95:5:0,1). W ten sposób wyodrębniono (+)-2-(3-metoksyfenylo)-metylo-3,3-dimetylo-4-metylęno-pipe-rydynę (9) w postaci chlorodoworku z wydajnością 15,8 g (93,2% wydajności teoretycznej), temp. topn. 199-200°C; [a]25D = +59,9° (c=l w metanolu).
Siódmy etap reakcii (+)-N-formylo-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-metyleno-piperydyna (10) [R2 = 3-CH30] 12.7 g (45 mmoli) chlorowodorku (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-mety-leno-piperydyny (9) rozpuszczono w 50 ml wody i połączono z 8 ml stężonego amoniaku. Mieszaninę ekstrahowano trzy razy 20 ml dichlorometanu, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość pochłonięto w 15 ml toluenu i odparowano jeszcze raz, pochłonięto znowu w 75 ml toluenu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny z 23,1 g (22 mmoli) mrówczanu n-butylu. Mieszaninę następnie odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 12,2 g (99,5% wydajności teoretycznej (+)-N-for-mylo-2-(3-metoksy-fenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-metylenopiperydyny (10) w postaci oleju, [a]25D = +52,0° (c = 1 w metanolu). Ósmy etap reakcji (-)-2-formylo-3-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan (11) [R2 = 3'-CH30] 16 mg (120 mmoli) chlorku glinu w temperaturze -10°C dodano do 140 ml dichlorometanu i wkroplono 10,9 g (40 mmoli) (+)-N-formylo-2-(3-metoksyfenylo)-metylo-3,3-dimetylo-4-me-tylenopiperydyny rozpuszczonej w 35 ml dichlorometanu tak powoli, aby temperatura nie 31 185218 przekroczyła -5°C (około 45 minut). Następnie mieszaninę pozostawiono do przereagowania na 30 minut w temperaturze 0°C, przelano do 100 g lodu i energicznie mieszano. Oddzielono fazę organiczną, fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwa razy 30 ml dichlorometanu, połączone ekstrakty wysuszono, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. W ten sposób otrzymano (-)-2-formylo-3'-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan (11) z wydajnością 10,9 g (99,6% wydajności teoretycznej, w postaci oleju; [a]2^ = -198,4° (c = 1 w metanolu).
Dziewiąty etap reakcji (-)-3-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan (12) [R2 = 3-CH30] 9,57 g (35 mmoli) (-)-2-formylo-3'-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu (11) rozpuszczono w 75 ml n-propanolu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną razem z 25 ml stężonego kwasu solnego i 14,3 ml wody przez 14 godzin. Mieszaninę następnie odparowano pod próżnią, pozo stałość pochłonięto w 50 ml wody z lodem i ekstrahowano trzy razy 20 ml octanu etylu (który odrzucano). Fazę wodną połączono z 55 ml stężonego amoniaku i ekstrahowano trzy razy 25 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod próżnią. W ten sposób wyodrębniono (-)-3'-metoksy-5,9,9-trimety-lo-6,7-benzomorfan (11) z wydajnością 7,9 g (92,0% wydajności teoretycznej) w postaci oleju; [<x]25d = -66,0° (c=lw metanolu).
Dziesiąty etan reakcji
Bromowodorek (-)-3'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu (13) [Ri = 3-OH] 10 g (41 mmoli) (-)-3'-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu (12) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 2 godziny razem z 22,5 ml wody i 77,5 ml 62% kwasu bro-mowodorowego. Następnie mieszaninę odparowano pod próżnią, a pozostałość rekrystalizowa-no z 80 ml acetonu, z wytworzeniem 11,8 g (92,8% wydajności teoretycznej) bromowodorku (-)-3'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu (13) w postaci kryształów, temp. topn.>290°C; [a]25p = -55,8° (c = 1 w metanolu).
Claims (4)
- Sposób wytwarzania norbenzomorfanów Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania norbenzomorfanów o ogólnym wzorze 1 H /w którym Rj oznacza wodór, CrC6-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CrC8-alkoksyl, grupę benzoilową związaną poprzez atom tlenu lub grupę alkilokarboksylową z prostą lub rozgałęzioną niższą grupą CrC6-alkilową, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, które mogą być takie same lub różne - grupę nitrową, cyjanową, NH2, NH (C,-C8-alkilową), N (CrC8-alkilową)2, w których grupy alkilowe mogą być takie same lub różne, grupę NH-acylo-(Cj-Cg-alkilową), w której grupa acylowa oznacza grupę benzoilową lub alkilokarbonylową zawierającą prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę CrC6-alkilową, przy czym grupa alkilowa ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, które mogą być takie same lub różne, znamienny tym, że a) cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza wodór, C^-C^-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CrC8-alkoksyl, grupę benzoilową związanąpoprzez atom tlenu lub grupę alkilokarboksylową z prostą lub rozgałęzioną niższą grupą CrC6-alkilową, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowca poddaje się warunkom reakcji Reformatsky’ego z estrem kwasu bromoizomasłowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza Cj-Cg-alkil lub benzyl, w obecności alkilochlorowcosilanu i sproszkowanego cynku w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności środka redukującego, który jest selektywny w odniesieniu do redukcji iminowych grup funkcyjnych i wyodrębnia się wytworzoną pochodną 3-ami-no-2,2-dimetylo-butanianu o ogólnym wzorze 4oraz b) pochodną 3-amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 4 poddaje się warunkom reakcji addycji Michaela z estrem kwasu akrylowego, w którym składnik alkoholowy R4 oznacza C1-C6-alkiI lub benzyl, wyodrębnia się wytworzoną pochodną 3- (2-kaibonyloetylo)amino-2, 2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 5 185218 3oraz c) wytworzony w ten sposób 3-(2-karbonyloetylo)amino-2,2-dimetylobutanian o wzorze ogólnym 5 poddaje się warunkom kondensacji estrowej Dieckmanna w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności zasadowo reagującego związku i wyodrębnia się wytworzoną pochodną piperydonu o wzorze ogólnym 6oraz d) pochodną piperydonu 6 zmydla się w warunkach kwasowych lub zasadowych w polarnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników podczas ogrzewania, następnie de-karboksyluje się, i wyodrębnia się odpowiednią pochodną 3,3-dimetylopiperydonu o ogólnym wzorze 7, którą w razie potrzeby przy użyciu kwasu przeprowadza się w odpowiednią sól addycyjną z kwasem i wyodrębnia Η Horaz e) tak wytworzoną mieszaninę stereoizomerów rozpuszcza się, ewentualnie po uwolnieniu enancjomerycznych wolnych zasad, w ośrodku reakcyjnym, który jest obojętny reakcji rozdzielania enancjomerów, po czym łączy się z odpowiednim stereoizomerem organicznego kwasu odpowiedniego do utworzenia soli ze stereoizomerem z mieszaniny enancjomerów, wyodrębnia się żądany stereoizomer w postaci soli addycyjnej z optycznie czynnym kwasem, roztwór macierzysty zawierający niepożądany izomer ogrzewa się, przy czym niepożądany enancjomer prze- 4 185 218 prowadza się na drodze termicznej w żądany stereoizomer, który z optycznie czynnym enancjomerycznie czystym kwasem organicznym zdolnym do utworzenia soli addycyjnej przeprowadza się w sól addycyjnążądanego stereoizomeru z kwasem, i występujący jako sól addycyjna z kwasem żądany stereoizomer wyodrębnia się ewentualnie po uprzednim dodaniu ośrodka, który pełni rolę nierozpuszczalnika w stosunku do żądanej soli i ewentualnie proces powtarza się.oraz ° f) tak wytworzony czysty stereoizomer, po uwolnieniu z soli addycyjnej z enancjomerycznie czystego kwasu, poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku z odczynnikiem Wittiga wytwarzającym grupę metylenową, w obecności zasadowo reagującego związku i wyodrębnia się produkt reakcji typu 9 lub odpowiedni stereoizomer, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem H IHoraz g) wytworzony w reakcji Wittiga alken 9 ewentualnie najpierw uwalnia się z soli addycyjnej z kwasem, a wolną zasadę typu 9 rozpuszcza się w organicznym rozpuszczalniku i poddaje reakcji formylowania czynnikiem formylującym przy azocie piperydyny i wyodrębnia się produkt reakcji typu 10 lub odpowiedni stereoizomer H(9) ♦(10) 5 185218 oraz h) tak wytworzony związek formylowy 10, lub odpowiedni stereoizomer, rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku i poddaje się reakcji z kwasem Lewisa, i wyodrębnia się wytworzony w tej reakcji produkt cyklizacji typu 11oraz i) wytworzoną w reakcji cyklizacji pochodnąbenzenomorfanu rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku i poddaje reakcji z kwasowo reagującym związkiem i wyodrębnia się wytworzony w tej reakcji deformylowany norbenzomorfan typu 12 ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem >oraz j) w razie potrzeby, po uwolnieniu wolnej zasady benzomorfanu, podstawnik R2, jeśli tworzy grupę alkoksylową, przeprowadza się przez rozszczepienie eteru w wolnąhydroksylowągru-pę funkcyjną i wyodrębnia się produkt reakcji, zasadę odpowiadającą wzorowi ogólnemu 1, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem typu 13.(i) 6 185218 w którym R, oznacza wodór, C,.6-alkil, chlorowiec, hydroksyl, Cj.g-alkoksyl, grupę benzoilową związaną poprzez atom tlenu lub grupę alkilokarboksylową z prostą lub rozgałęzioną niższą grupą C ^-alkilową, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, które mogą być takie same lub różne - grupę nitrową, cyjanową, NH2, NH (C ^-alkilową), N(C,.8-alkilową)2, w których grupy alkilowe mogą by takie same lub różne, grupę NH-acylo-(C (_g-alkilową), gdzie acyl oznacza benzoil lub grupę alkilokarbonylową zawierającą prostołańcuchową lub rozgałęzioną niższą grupę Cj^-alkilową, przy czym grupa alkilowa ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowców, które mogą być takie same lub różne, znamienny tym, że a) cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza wodór, CrC6-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CrC8-alkoksyl, grupę benzoilowązwiązanąpoprzez atom tlenu lub grupę alkilokarboksylową z prostą lub rozgałęzioną niższą grupą CrC6-alkilową, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowca poddaje się reakcji z estrem kwasu bro-moizomasłowego o ogólnym o wzorze 3, w którym R3 oznacza CrC8-alkil lub benzyl, w obecności alkilochlorowcosilanu i sproszkowanego cynku w obojętnym rozpuszczalniku, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, po zakończeniu reakcji pozostawia do oziębienia, oddziela się sproszkowany cynk i mieszaninę reakcyjną miesza się z czynnikiem redukującym, który selektywnie redukuje iminowe grupy funkcyjne, mieszaninę rozcieńcza się alkanolem, a następnie miesza z wodnym roztworem zasadowo reagującego związku, fazę organiczną usuwa się i odparowuje, pozostałość pochłania się w obojętnym rozpuszczalniku, wytworzony roztwór ekstrahuje się wodnym roztworem kwasu, połączone ekstrakty wodne alkalizuje się zasadowo reagującym związkiem, zalkalizowany roztwór ekstrahuje się nie mieszającym się z wodą organicznym rozpuszczalnikiem i wyodrębnia się wytworzoną pochodną 3-amino-2,2-dimetylo-butanianu o ogólnym wzorze 4(2) (3) (4) b) pochodną 3-amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 4 poddaje się reakcji addycji Michaela z akrylanem, w którym składnik alkoholowy R* oznacza CrC8-alkil lub benzyl w obojętnym rozpuszczalniku, po zakończeniu reakcji usuwa się ośrodek reakcji i wyodrębnia się wytworzonąpochodną3-(2-karbonyloetylo)amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 5(4) (5) 7 185 218 oraz c) tak wytworzoną pochodną 3-(2-karbonyloetylo) amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 5 poddaje się warunkom kondensacji estrowej Dieckmanna w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasadowo reagującego związku, wytworzone w reakcji cyklizacji składniki lotne usuwa się przez destylację, po czym mieszaninę hydrolizuje się i miesza z wodnym roztworem kwasowo reagującego związku, wytworzoną mieszaninę łączy się z nie mieszającym się w wodzie organicznym rozpuszczalnikiem i wodnym roztworem zasadowo reagującego związku, połączone ekstrakty organiczne odparowuje się i wyodrębnia się wytworzoną pochodną piperydonu o wzorze ogólnym 6(5)(6) oraz d) pochodną piperydonu 6 zmydla się w warunkach kwasowych lub zasadowych w polarnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników podczas ogrzewania, następnie de-karboksyluje się, z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 3,3-dimetylopiperydonu o ogólnym wzorze 7, którą wyodrębnia się i w razie potrzeby przy użyciu kwasu przeprowadza się w odpowiednią sól addycyjną z kwasem i wydziela, Η N 1 I(6) (7) oraz e) tak wytworzoną mieszaninę stereoizomerów rozpuszcza się, ewentualnie po uwolnieniu enancjomeiycznych wolnych zasad, w ośrodku reakcyjnym, który jest obojętny reakcji rozdzielania enancjomerów, miesza się z odpowiednim stereoizomerem kwasu organicznego, który jest odpowiedni do utworzenia soli ze stereoizomerem z mieszaniny enancjomerów, żądany enancjo-mer wyodrębnia się w postaci soli addycyjnej z optycznie czynnym kwasem, roztwór macierzysty zawierający niepożądany izomer ogrzewa się, przy czym niepożądany izomer przeprowadza się na drodze termicznej w żądany stereoizomer, który z optycznie czynnym, enancjomerycznie czystym kwasem organicznym, zdolnym do utworzenie soli addycyjnej przeprowadza się w sól addycyjną żądanego stereoizomeru z kwasem, i występujący jako sól addycyjna z kwasem żądany stereoizomer wyodrębnia się ewentualnie po uprzednim dodaniu ośrodka, który pełni rolę rozpuszczalnika w stosunku do żądanej soli i ewentualnie proces powtarza się 8 185218 Η(7) ΗΗ oraz (8^ f) tak wytworzony czysty stereoizomer, po uwolnieniu z soli addycyjnej z enancjomery-cznie czystego kwasu, poddaje się reakcji Wittiga w obojętym rozpuszczalniku przy użyciu reagenta Wittiga wytwarzającego grupę metylenową, w obecności zasadowo reagującego związku i w temperaturze w zakresie od 0 do 80°C, po czym mieszaninę reakcyjną łączy się z wodą i nie mieszającym się w wodzie rozpuszczalnikiem organicznym, fazę wodną dokładnie ekstrahuje się, wyodrębnia się produkt reakcji typu 9, albo po dodaniu protonowego kwasu wyodrębnia się odpowiedni stereoizomer w postaci soli addycyjnej z kwasemoraz g) wytworzony w reakcji Wittiga alken 9 ewentualnie najpierw uwalnia się z soli addycyjnej z kwasem, a wolną zasadę typu 9 rozpuszcza się w organicznym rozpuszczalniku i poddaje reakcji formylowania czynnikiem formylującym przy azocie piperydyny i wyodrębnia się produkt reakcji typu 10 lub odpowiedni stereoizomeroraz h) tak wytworzony związek formylowy 10, lub odpowiedni stereoizomer, rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku i poddaje się reakcji z kwasem Lewisa, i wyodrębnia się wytworzony w tej reakcji produkt cyklizacji t^u 11 9 185218(10) >oraz i) wytworzoną w reakcji cyklizowania pochodną benzomorfanu rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku i poddaje się reakcji z kwasowo reagującym związkiem i wytworzony w tej reakcji deformylowany norbenzomorfan typu 12 ewentualnie po dodaniu nieorganicznego kwasu wyodrębnia się w postaci soli addycyjnej z kwasem, o >j) w razie potrzeby, po uwolnieniu wolnej zasady benzomorfanu, podstawnik R2, jeśli tworzy grupę alkoksylową, przeprowadza się przez rozszczepienie eteru w wolną hydroksylową grupę funkcyjną i wyodrębnia się produkt reakcji, zasadę odpowiadającą ogólnemu wzorowi 1 ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem typu 13.
- 3. Sposób wytwarzania norbenzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ma znaczenie określone jak w zastrz. 1, według zastrz. 2, znamienny tym, że a) cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza wodór, CrC6-alkil, chlorowiec, hydroksyl, Cj-C8-alkoksyl, grupę benzoilowązwiązanąpoprzez atom tlenu lub grupę alki-lokarboksylową z prostą lub rozgałęzioną niższą grupą C l -C6-alkilową, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowca poddaje się reakcji z bromoizobutylo-maślanem o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza Cj-Cg-alkil w obecności trialkilochlorow-cosilanu i sproszkowanego cynku w eterze i chlorowcoalkanie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, po zakończeniu reakcji pozostawia do oziębienia, sproszkowany cynk usuwa się i mieszaninę reakcyjną łączy się z kompleksem pochodnej borowodorku metalu alkalicznego, który jest selektywny w stosunku do redukcji iminowych grup funkcyjnych, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się C1-C4-alkoholem, a następnie wodnym roztworem amoniaku, fazę organiczną 10 185 218 oddziela się i odparowuje, pozostałość pochłania się w alifatycznym lub aromatycznym węglowodorze i otrzymany roztwór ekstrahuje się wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, połączone ekstrakty wodne alkalizuje się wodnym roztworem amoniaku, zalkalizowany roztwór ekstrahuje się chlorowcowanym węglowodorem i wyodrębnia się wytworzonąpochodną3-ami-no-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 4oraz b) pochodną 3-amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 4 poddaje się reakcji ad-dycji Michaela z akrylanem, w którym składnik alkoholowy R* oznacza C,-C8-alkil lub benzyl, w prostołańcuchowym lub rozgałęzionym CM-alkoholu, po zakończeniu reakcji ośrodek reakcji usuwa się i wyodrębnia się wytworzoną pochodną 3-(2-karbonyloetylo)amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 5oraz c) tak wytworzonąpochodną3-(2-karbonyloetyIo)amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 5 poddaje się warunkom kondensacji estrowej Dieckmanna w alifatycznym lub aromatycznym węglowodorze w obecności alkoholanu metalu alkalicznego prostołańcuchowego lub rozgałęzionego CM-alkoholu, wytworzone w reakcji cyklizacji składniki lotne usuwa się przez destylację, po czym mieszaninę hydrolizuje się i miesza z wodnym roztworem nieorganicznego kwasu, wytworzoną mieszaninę łączy się z nie mieszającym się z wodą eterem dialkilowym i wodnym roztworem amoniaku, połączone ekstrakty organiczne odparowuje się i wyodrębnia się wytworzoną pochodną piperydonu o ogólnym wzorze 6(5) (6) 11 185 218 oraz d) pochodną piperydonu 6 zmydla się w mieszaninie prostołańcuchowego lub rozgałęzionego CM-alkoholu i wody w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego lub nieorganicznego kwasu podczas ogrzewania, dekarbóksyluje się z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 3,3-dimetylopiperydonu o ogólnym wzorze 7, produkt wyodrębnia się i przy użyciu protonowego kwasu ewentualnie wytwarza się odpowiednią sól addycyjną z kwasem,oraz e) tak wytworzoną mieszaninę stereoizomerów rozpuszcza się, ewentualnie po uwolnieniu enancjomerycznych wolnych zasad, w prostołańcuchowym lub rozgałęzionym CM-alkoholu, miesza się z odpowiednimi enancjomerami kwasu jabłkowego, winowego, migdałowego lub kamforosulfonowego, wyodrębnia się żądany stereoizomer w postaci soli addycyjnej z optycznie czynnym kwasem, roztwór macierzysty zawierający niepożądany izomer ogrzewa się i w ten sposób niepożądany enancjomer na drodze termicznej przeprowadza się w żądany stereoizomer, miesza się z optycznie czynnym, enancjomerycznie czystym kwasem organicznym zdolnym do utworzenia soli i żądany stereoizomer występujący jako sól ąddycyjną z kwasem ewentualnie krystalizuje się dodatkiem C3.8-alkoholu a następnie wyodrębnia i w razie potrzeby powtarza się tę procedurę, HHh Horaz f) tak wytworzony czysty stereoizomer uwalnia się z soli addycyjnej z enancjomerycznie czystego kwasu, po czym poddaje się reakcji Wittiga, ewentualnie w cyklicznym eterze, z halogenkiem metylotrifenylofosfoniowym w obecności alkoholanu metalu alkalicznego i w temperaturze w zakresie od 20 do 60°C, a po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną miesza się 12 185 218 z wodą z chlorowcoalkanem, fazę wodną ekstrahuje się dokładnie i wyodrębnia się produkt reakcji typu 9 lub ewentualnie odpowiedni stereoizomer, a po dodaniu kwasu protonowego w postaci soli addycyjnej z kwasem,g) wytworzony w reakcji Wittiga alken 9, ewentualnie najpierw uwalnia się z soli addycyjnej z kwasem, a wolną zasadę typu 9 rozpuszcza się w związku alkiloaromatycznym jako rozpuszczalniku, poddaje się reakcji formylowania mrówczanem alkilu przy azocie piperydyny i wyodrębnia się produkt reakcji typu 10 lub jego odpowiedni stereoizomer,oraz h) tak wytworzony związek formylowy 10, lub jego odpowiedni stereoizomer, rozpuszcza się w chlorowcowanym węglowodorze, poddaje reakcji z halogenkiem glinu (ID), i wyodrębnia się wytworzony w tej reakcji produkt cyklizacji typu 11,(10) (11.) oraz i) wytworzoną w tej reakcji cyklizacji pochodną benzomorfanu 11 rozpuszcza się w alka-nolu i poddaje reakcji z wodnym roztworem kwasu chlorowcowodorowego i wyodrębnia się wytworzony w tej reakcji deformylowany norbenzomorfan typu 12, ewentualnie po dodaniu kwasu protonowego w postaci soli addycyjnej z kwasem,13 185 218 j) w razie potrzeby, po uwolnieniu wolnej zasady benzomorfanu, podstawnik R2, jeżeli oznacza grupę alkoksylową, przeprowadza się w wolną hydroksylową grupę funkcyjną metodą rozszczepienia eteru i wyodrębnia się produkt reakcji, zasadę odpowiadającą ogólnemu wzorowi 1, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, typu 13,
- 4. Sposób wytwarzania norbenzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ma znaczenie określone w zastrz. 1, według zastrz. 3, znamienny tym, że a) cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 2, w którym Rj oznacza wodór, CrC6-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CrC8-alkoksyl, grupę benzoilowązwiązanąpoprzez atom tlenu lub grupę alki-lokarboksylowąz prostą lub rozgałęzioną niższą grupą CrC6-alkilową, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej atomami chlorowca poddaje się reakcji z estrem bromoizo-masłowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza CrC6-alkil w obecności chlorotrimety-losilanu i sproszkowanego cynku w dichlorometanie po rozcieńczeniu tetrahydrofuranem, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, po czym po zakończeniu reakcji oziębia się, sproszkowany cynk oddziela się i mieszaninę reakcyjną łączy się z cyjanoborowodorkiem sodu, wytworzoną mieszaninę rozcieńcza się etanolem, po czym miesza ze stężonym wodnym roztworem amoniaku, fazę organiczną oddziela się i odparowuje, pozostałość pochłania się w toluenie, uzyskany roztwór ekstrahuje się 2N kwasem solnym, połączone ekstrakty wodne alkalizuje się stężonym roztworem amoniaku, zalkalizowany roztwór ekstrahuje się dichlorometanem i wyodrębnia się wytworzoną pochodną 3-amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 4Br(3]b) pochodną3-amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 4 podaje się w etanolu jako rozpuszczalniku reakcji addycji Michaela z akrylanem, w którym składnik alkoholowy R^ oznacza Cj^-alkil natychmiast po zakończeniu reakcji środowisko reakcji usuwa się i wyodrębnia się wytworzoną pochodną 3-(2-karbonyloetylo)amino-2,2-dirnetylobutanianu o ogólnym wzorze 5, r, I414 185218 oraz c) tak wytworzoną pochodną 3- (2-karbonyloetylo)amino-2,2-dimetylobutanianu o ogólnym wzorze 5 poddaje się warunkom reakcji kondensacji estrowej Dieckmanna w toluenie w obecności tert-butanolanu potasu, wytworzone w reakcji cyklizacji składniki lotne usuwa się z mieszaniny reakcyjnej przez destylację, po czym mieszaninę hydrolizuje się i łączy ze stężonym kwasem solnym, wytworzoną mieszaninę łączy się z eterem dietylowym i stężonym roztworem amoniaku, połączone ekstrakty organiczne odparowuje się i wyodrębnia się wytworzoną pochodną piperydonu o ogólnym wzorze 6oraz d) pochodną piperydonu o ogólnym wzorze 6 zmydla się w mieszaninie etanol/woda w obecności wodorotlenku sodu lub kwasu solnego lub kwasu siarkowego, przy ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, i dekarboksyluje się z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 3,3-dimetylopiperydonu o ogólnym wzorze 7, produkt reakcji wyodrębnia się i ewentualnie, stosując kwas solny lub bromowodorowy, wytwarza się odpowiedni chlorowcowodorek,oraz e) tak wytworzoną mieszaninę stereoizomerów rozpuszcza się w etanolu, ewentualnie po uwolnieniu enancjomerycznych wolnych zasad, miesza się z odpowiednim enancjomerem (w postaci D- lub L-) kwasu winowego, wyodrębnia się żądany stereoizomer w postaci odpowiedniego winianu, roztwór macierzysty zawierający niepożądany izomer ogrzewa się i w ten sposób niepożądany enancjomer przeprowadza ssię na drodze termiczniej w żądany stereoizomer, po czym miesza się z kwasem D- lub L-winowym i żądany stereoizomer w postaci odpowiedniego winianu ewentualnie krystalizuje się dodatkiem izopropanolu, a osad wyodrębnia się, i w razie potrzeby powtarza się tę procedurę, 15 185 218oraz f) tak wytworzony czysty stereoizomer, po uwolnieniu z soli addycyjnej z enancjomerycz-nie czystego z kwasu, podda je się reakcji Wittiga w tetrahydrofuranie z bromkiem metylo-trifenylofosfoniowym w obecności tert-butanolanu potasu w temperaturze 40°C, po czym po zakończeniu reakcji mieszani nę łączy się z wodą i dichlorometanem, fazę wodną ekstrahuje się dokładnie, i wyodrębnia się produkt reakcji typu9 lub jego odpowiedni stereoizomer wyodrębnia się w postaci chlorowcowodoiku,oraz g) wytworzony w reakcji Wittiga alken 9 ewentualnie najpierw uwalnia się z soli addycyjnej z kwasem, a wolną zasadę typu 9 rozpuszcza się w toluenie i poddaje reakcji formylowania przy azocie piperydyny stosując mrówczan n-butylu, i wyodrębnia się produkt reakcji typu 10 lub jego odpowiedni stereoizomerH Ioraz h) tak wytworzony związek formylowy 10 - lub jego odpowiedni stereoizomer - rozpuszcza się w dichlorometanie i poddaje reakcji z chlorkiem glinu (ΙΠ) w temperaturze nie wyższej niż -5°C, i wyodrębnia się wytworzony w tej reakcji produkt cyklizacji typu 11, 16 185218>oraz i) wytworzoną w reakcji cyklizacji pochodną benzomorfanu o wzorze 11 rozpuszcza się w n-propanolu i poddaje reakcji ze stężonym kwasem solnym i wyodrębnia się wytworzony w tej reakcji deformylowany norbenzomorfan typu 12 w postaci chlorowodorku, Ooraz j) w razie potrzeby, po uwolnieniu wolnej zasady benzomorfanu, podstawnik R2, jeżeli oznacza grupę alkoksylową, przeprowadza się w wolną hydroksylową grupę funkcyjną przez rozszczepienie eteru, i wyodrębnia się produkt reakcji, zasadę odpowiadającą ogólnemu wzorowi 1, ewentualnie po dodaniu kwasu solnego lub bromowodorowego w postaci chlo-rowcowodorku o ogólnym wzorze 13,N /
- 5. Sposób wytwarzania norbenzomorfanu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę hydroksylową w położeniu 3', według zastrz. 4, znamienny tym, że a) cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę metoksylową w położeniu 3, poddaje się reakcji z bromoizobutylomaślanem etylu (3) (R3 = (¾¾) w obecności chlorotrimetylosilanu i sproszkowanego cynku w dichlorometanie po rozcieńczeniu tetrahydro-furanem, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się, po zakończeniu reakcji pozostawia do oziębienia, usuwa się sproszkowany cynk i mieszaninę reakcyjną łączy się z cyjanoborowodorkiem sodu, po czym roz cieńcza się etanolem, a następnie miesza ze stężonym roztworem amoniaku, fazę organiczną oddziela się i odparowuje, pozostałość pochłania się w toluenie, uzyskany roztwór ekstrahuje się 2N kwasem solnym, połączone ekstrakty wodne alkalizuje się stężonym wodnym roztworem amoniaku, zalkalizo-wany roztwór ekstrahuje się dichlorometanem i wyodrębnia się wytworzonąpochodną 3-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2,2-dimetylobutanianu etylu (4, R2=3-OCH3)oraz b) pochodną 3-amino-4-(3-metoksyfenylo)-2,2-dimetylobutanianu etylu (4, R2=3-OCH3) poddaje się reakcji addycji Michaela z akrylanem etylu (R4=C2H5) w etanolu jako rozpuszczalniku, po czym po zakończeniu reakcji środowisko reakcji usuwa się i wyodrębnia się 3-(2-etoksykaibonyloetylo)amino-4-(3-metoksyfenylo)-2-dimetylobutanian etylu (5, R2=3-OCH3)(4) (5) oraz c) 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-4-(3-metoksyfenylo) 2-dimetylobutanian etylu (5, R2 = 3-OCH3) poddaje się warunkom kondensacji estrowej Dieckmanna w toluenie w obecności tert-butanolanu potasu, wytworzone w reakcji cyklizacji składniki lotne usuwa się przez destylację, po czym mieszaninę hydrolizuje się i miesza ze stężonym kwasem solnym, wytworzoną mieszaninę łączy się z eterem dietylowym i ze stężonym roztworem amoniaku, połączone ekstrakty organiczne odparowuje się i wyodrębnia się 5-karboetoksy-3,3-dimetylo-2-(3-meto-ksyfenylo)metylo-4-piperydon (6, R2 = 3-OCH3),oraz d) 5-karboetoksy-3,3-dimetylo-2-(3-metoksyfenylo)-metylo-4-piperydon (6, R2 = 3-OCH3) zmydla się w mieszaninie etanol/woda w obecności wodorotlenku sodu lub kwasu solnego lub kwasu siarkowego, przy ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dekarboksyluje i wyodrębnia się produkt reakcji chlorowodorek 2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydonu 18 185218 (7, R2 = m-CH30), a odpowiedni chlorowodorek 2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4--piperydonu wytrąca się kwasem solnym,oraz e) tak wytworzonąmieszaninę stereoizomerów chlorowodorku 2-(3-metoksyfenylo)mety-lo-3,3-dimetylo-4-pipeiydonu typu 7 (R2 = 3-OCH3) po uwolnieniu enancjomerycznych wolnych zasad rozpuszcza się w etanolu, po czym miesza się z kwasem D-(-)-winowym, wyodrębnia się żądany wodorowinian (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydonu typu 8A (R2 = 3-OCH3), roztwór macierzysty zawierający niepożądany izomer ogrzewa się i w ten sposób niepożądany (-)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-piperydon (8B, R2 = 3-OCH3) przeprowadza się na drodze termicznej w żądany (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dime-tylo-4-piperydon (8A), miesza się z kwasem D-(-)-winowym i żądany wodorowinian (+)-2-(3-metoksyfenylo) metylo-3, 3-dimetylo-4-piperydonu typu 8A (R2 = 3-OCH3) krystalizuje się dodatkiem izopropanolu, osad wytrąca się i procedurę powtarza się,oraz f) tak wytworzony czysty wodorowinian (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4--piperydonu typu 8A(R2 = 3-OCH3) uwalnia się z soli addycyjnej z enancjomerycznie czystego kwasem, po czym poddaje się reakcji Wittiga w tetrahydrofuranie z bromkiem metylotri-fenylofosfoniowym w obecności tert-butanolanu potasu w temperaturze 40°C, po zakończeniu reakcji mieszaninę łączy się z wodąi z dichlorometanem, fazę wodną dokładnie ekstrahuje się i wyodrębnia się (+)-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-metyleno-piperydynę (9), 19 185 218 którą stosując kwas solny przeprowadza się w chlorowodorek (+)-2-(3-metoksyfenylo)mety-lo-3,3-dimetylo-4-metylenopiperydyny typu 9 (R2 = 3-OCH3),oraz g) wytworzoną w reakcji Wittiga (3-metoksyfenylo)-metylo-3,3-dimetylo-4-mety-leno-piperydynę (9) (R2 = 3-OCH3) uwalnia się z chlorowodorku, a wolną zasadę rozpuszcza się w toluenie i poddaje reakcji formylowania przy azocie piperydyny z mrówczanem n-butylu i wyodrębnia się (+)-N-fomylo-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-metyleno-pipeiydy-nę typu 10 (R2 = 3-OCH3)oraz h) (+)-N-fonrmylo-2-(3-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-4-metyleno-piperydynętypu 10 (R2 = 3-OCH3) rozpuszcza się w dichlorometanie, poddaje reakcji z chlorkiem glinu (ΙΠ) i wyodrębnia się wytworzony w tej reakcji (-)-2-formylo-3'-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan typu 11 (R2 = 3'-CH30)i) wytworzony w reakcji cyklizacji (-)-2-formylo-3'-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzo-morfan typu 11 (R2 = 3'-CH30) rozpuszcza się w n-propanolu i poddaje reakcji ze stężonym kwasem solnym i wytworzony w tej reakcji (-)-3-metoksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan typu 12 (R2 = 3-CH30) przeprowadza się stosując kwas solny w chlorowodorek >(11) H /(12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19528472A DE19528472A1 (de) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| PCT/EP1996/003401 WO1997006146A1 (de) | 1995-08-03 | 1996-08-02 | Neues verfahren zur herstellung von norbenzomorphan einer zwischenstufe bei herstellung von pharmazeutisch wertvollen benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1r,5s,2'r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324859A1 PL324859A1 (en) | 1998-06-22 |
| PL185218B1 true PL185218B1 (pl) | 2003-04-30 |
Family
ID=7768562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324859A PL185218B1 (pl) | 1995-08-03 | 1996-08-02 | Sposób wytwarzania norbenzomorfanów |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5945535A (pl) |
| EP (1) | EP0842153B1 (pl) |
| JP (1) | JP3887756B2 (pl) |
| KR (1) | KR100399669B1 (pl) |
| CN (1) | CN1125053C (pl) |
| AR (1) | AR003167A1 (pl) |
| AT (1) | ATE201672T1 (pl) |
| AU (1) | AU703700B2 (pl) |
| BR (1) | BR9609959A (pl) |
| CA (1) | CA2228511C (pl) |
| CO (1) | CO4750808A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ292589B6 (pl) |
| DE (2) | DE19528472A1 (pl) |
| DK (1) | DK0842153T3 (pl) |
| ES (1) | ES2157004T3 (pl) |
| GR (1) | GR3036417T3 (pl) |
| HU (1) | HU222038B1 (pl) |
| IL (1) | IL118992A (pl) |
| MX (1) | MX9800357A (pl) |
| NO (1) | NO308247B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ316463A (pl) |
| PL (1) | PL185218B1 (pl) |
| PT (1) | PT842153E (pl) |
| RU (1) | RU2167868C2 (pl) |
| SI (1) | SI0842153T1 (pl) |
| TR (1) | TR199800164T1 (pl) |
| TW (1) | TW350847B (pl) |
| UA (1) | UA64699C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997006146A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA966588B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| DE19740110A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19822822A1 (de) * | 1998-05-20 | 1999-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Norbenzomorphanderivaten |
| DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
| US6495694B2 (en) | 2000-06-16 | 2002-12-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer |
| DE10029851A1 (de) * | 2000-06-16 | 2001-12-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Enantiomerentrennung von Piperidon-Derivaten unter gleichzeitiger in situ Racemisierung des unerwünschten Enantiomers |
| DE10130020A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
| CN1171892C (zh) * | 2001-06-25 | 2004-10-20 | 李晶 | 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途 |
| KR20040039732A (ko) * | 2002-11-04 | 2004-05-12 | 주식회사 동진쎄미켐 | 캠포릴이 결합된 펜던트 기를 가지는 화학적으로 증폭된고분자와 그 제조방법, 및 이를 포함하는 레지스트 조성물 |
| CN104829662B (zh) * | 2015-03-30 | 2017-11-07 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种阿奇霉素有关物质的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE34235B1 (en) * | 1969-06-04 | 1975-03-19 | Acf Chemiefarma Nv | 6,7-benzomorphans and their preparation |
| US4012392A (en) * | 1969-06-04 | 1977-03-15 | Acf Chemiefarma N.V. | 2-Benzyl-4-piperidones useful as intermediates in the production of 6,7-benzomorphan derivatives |
| DE2828039A1 (de) * | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| NL7907800A (nl) * | 1979-10-23 | 1981-04-27 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
| DE4121821A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1995
- 1995-08-03 DE DE19528472A patent/DE19528472A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-08 UA UA98031076A patent/UA64699C2/uk unknown
- 1996-07-23 TW TW085108979A patent/TW350847B/zh active
- 1996-08-01 AR ARP960103851A patent/AR003167A1/es unknown
- 1996-08-01 IL IL11899296A patent/IL118992A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 EP EP96929198A patent/EP0842153B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 AT AT96929198T patent/ATE201672T1/de active
- 1996-08-02 ES ES96929198T patent/ES2157004T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 PT PT96929198T patent/PT842153E/pt unknown
- 1996-08-02 KR KR10-1998-0700757A patent/KR100399669B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 AU AU68702/96A patent/AU703700B2/en not_active Ceased
- 1996-08-02 CO CO96041095A patent/CO4750808A1/es unknown
- 1996-08-02 RU RU98103680/04A patent/RU2167868C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 CN CN96195646A patent/CN1125053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 US US08/982,000 patent/US5945535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 WO PCT/EP1996/003401 patent/WO1997006146A1/de not_active Ceased
- 1996-08-02 CZ CZ1998315A patent/CZ292589B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 SI SI9630312T patent/SI0842153T1/xx unknown
- 1996-08-02 ZA ZA966588A patent/ZA966588B/xx unknown
- 1996-08-02 HU HU9900360A patent/HU222038B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-08-02 BR BR9609959A patent/BR9609959A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-02 DK DK96929198T patent/DK0842153T3/da active
- 1996-08-02 CA CA002228511A patent/CA2228511C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-02 PL PL96324859A patent/PL185218B1/pl unknown
- 1996-08-02 NZ NZ316463A patent/NZ316463A/xx unknown
- 1996-08-02 DE DE59607007T patent/DE59607007D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-02 TR TR1998/00164T patent/TR199800164T1/xx unknown
- 1996-08-02 JP JP50810597A patent/JP3887756B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-12 MX MX9800357A patent/MX9800357A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-02 NO NO980449A patent/NO308247B1/no unknown
-
1999
- 1999-02-24 US US09/256,909 patent/US6054604A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-18 US US09/442,567 patent/US6140502A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-20 GR GR20010401268T patent/GR3036417T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5654466A (en) | Process for the preparation of a disubstituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane | |
| PL185218B1 (pl) | Sposób wytwarzania norbenzomorfanów | |
| PL178720B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych azabicyklicznych | |
| CZ296909B6 (cs) | 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-olové deriváty | |
| BG64673B1 (bg) | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли | |
| CA1105026A (en) | 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindines | |
| RU98103680A (ru) | Новый способ получения норбензоморфана, промежуточного продукта при получении фармацевтически ценных производных бензоморфана, в частности (-)-(1r,5s,2''r)-3'-гидрокси-2-(2-метокси-пропил)-5,9,9-триметил-6,7-бензо морфана | |
| HRP980003A2 (en) | Tricyclic benzo/e/ isoindoles and benzo/h/isoquinolines | |
| US6136980A (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane | |
| HK1015362B (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| US5786500A (en) | Process for the preparation of a substituted 2.5-diamino-3-hydroxyhexane | |
| HK1010537B (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| SK103095A3 (en) | Method of preparation(-)-n-methyl-n-£4-(4-phenyl-4- -acetylamino-piperidine-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl ) butyl| benzamide and its pharmaceutical acceptable salts | |
| KR20000070464A (ko) | (ｚ)-아자비시클로 옥심 에테르의 단일 포트 제조 방법 | |
| HK1097845A1 (zh) | 制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法 | |
| HK1097845B (zh) | 制备2-(乙氧基甲基)-托烷衍生物的方法 | |
| MXPA99006173A (en) | TRICYCLIC BENZO[e]ISOINDOLES AND BENZO[h]ISOQUINOLINES |