[go: up one dir, main page]

RU98103680A - A NEW METHOD OF OBTAINING NORBENZOMORFAN, INTERMEDIATE PRODUCT BY APPLICATION OF APPLICATION OF APPLICATION OF APPLICATION OF PHARMACEUTICALLY VALUABLE DERIVATIVES OF BENZOMORFAN, IN PARTICULAR (-) - (1R, 5S, 2'R) -3'-HYDROXY-3-HYDROXY-3-HYDROXY-3-HYDROXY, 9-TRIMETHYL-6,7-BENZO MORPHAN - Google Patents

A NEW METHOD OF OBTAINING NORBENZOMORFAN, INTERMEDIATE PRODUCT BY APPLICATION OF APPLICATION OF APPLICATION OF APPLICATION OF PHARMACEUTICALLY VALUABLE DERIVATIVES OF BENZOMORFAN, IN PARTICULAR (-) - (1R, 5S, 2'R) -3'-HYDROXY-3-HYDROXY-3-HYDROXY-3-HYDROXY, 9-TRIMETHYL-6,7-BENZO MORPHAN

Info

Publication number
RU98103680A
RU98103680A RU98103680/04A RU98103680A RU98103680A RU 98103680 A RU98103680 A RU 98103680A RU 98103680/04 A RU98103680/04 A RU 98103680/04A RU 98103680 A RU98103680 A RU 98103680A RU 98103680 A RU98103680 A RU 98103680A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
general formula
acid
reaction
alkyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
RU98103680/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2167868C2 (en
Inventor
Грауэрт Маттиас
Мерц Херберт
Балтес Ханфрид
Original Assignee
Берингер Ингельхайм КГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19528472A external-priority patent/DE19528472A1/en
Application filed by Берингер Ингельхайм КГ filed Critical Берингер Ингельхайм КГ
Publication of RU98103680A publication Critical patent/RU98103680A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2167868C2 publication Critical patent/RU2167868C2/en

Links

Claims (1)

Способ получения норбензоморфанов общей формулы 1
Figure 00000001

где R1 - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1-8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, нитро-группа, циано-группа, группы -NH2, -NH(C1-С8-алкил), -Н(С1-С8-алкил)2, при этом алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, -NН-ацил-(С1-С8-алкил), где ацил означает бензоил или алкилкарбонильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена,
отличающийся тем, что
а) бензилцианид общей формулы 2, где R2 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1-8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, вместе со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где R3 означает алкил с 1 - 8 атомами углерода или бензил, в присутствии алкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде инертного растворителя и в присутствии селективного в отношении восстановления иминофункций восстановителя подвергают реакции Реформатского и выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4
Figure 00000002

и
б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, где R4 означает алкил с 1 - 8 атомами углерода или бензил, подвергают реакции Михаэля и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5
Figure 00000003

и
в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде инертного растворителя в присутствии соединения с основной реакцией подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана с выделением производного пиперидона общей формулы 6
Figure 00000004

г) производное пиперидона общей формулы 6 в кислых или щелочных условиях в среде полярного растворителя или смеси растворителей при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль
Figure 00000005

и
д) полученную смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в инертной реакционной среде, смешивают с пригодным стереоизомером органической кислоты, пригодной для солеобразования со стереоизомером энантиомерной смеси, желаемый стереоизомер выделяют в виде его аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый изомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, после чего выделяют имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер, в случае необходимости при добавлении нерастворителя в отношении желаемой соли, и в случае необходимости данный процесс повторяют,
Figure 00000006

и
e) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде инертного растворителя смешивают с образующим метиленовую группу реагентом Виттига в присутствии соединения с основной реакцией и выделяют продукт общей формулы 9, или соответствующий стереоизомер в случае необходимости выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли,
Figure 00000007

и
ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде органического растворителя, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью агента формилирования с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера
Figure 00000008

и
з) полученное таким образом формальное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде инертного растворителя и подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11
Figure 00000009

и
и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана растворяют в среде полярного растворителя и подвергают взаимодействию с соединением с кислой реакцией, после чего выделяют деформилированный норбензоморфан общей формулы 12, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли
Figure 00000010

и
й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R2 - если он означает алкокси-группу - переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формуле 1
Figure 00000011

2. Способ получения норбензоморфанов общей формулы 1 по п. 1
Figure 00000012

где R1 водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 -6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, нитро-группа, циано-группа, группы -NH2, -NH(C1-С8-алкил), -N(С1-С8-алкил)2, при этом алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, -NН-ацил-(С1-С8-алкил), где ацил означает бензоил или алкилкарбонильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1-6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена,
отличающийся тем, что
а) бензилцианид общей формулы 2, где R2 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, вместе со сложным эфиром бромизомасляной кислоты общей формулы 3, где R3 означает алкил с 1-8 атомами углерода или бензил, в присутствии алкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде инертного растворителя, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют селективный в отношении восстановления иминофункций восстановитель, реакционную смесь разбавляют алканолом, после чего смешивают с водным раствором соединения с основной реакцией, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в инертный растворитель, полученный раствор экстрагируют водным раствором кислоты, объединенные водные экстракты подщелачивают соединением с основной реакцией, данный щелочной раствор экстрагируют органическим растворителем, не смешиваемым с водой, после чего выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметил-бутановой кислоты общей формулы 4
Figure 00000013

и
б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, где R4 означает алкил с 1 - 8 атомами углерода или бензил, подвергают реакции Михаэля в среде инертного растворителя, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-(2-этоксикарбонил-этил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5
Figure 00000014

и
в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде инертного растворителя в присутствии соединения с основной реакцией подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с водным раствором соединения с кислой реакцией, к смеси добавляют не смешиваемый с водой органический растворитель и водный раствор соединения с основной реакцией, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6
Figure 00000015

и
г) производное пиперидона общей формулы 6 в кислых или щелочных условиях в среде полярного растворителя или смеси растворителей при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль
Figure 00000016

и
д) полученную смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в инертной в отношении разделения энантиомеров реакционной среде, смешивают с пригодным стереоизомером органической кислоты, пригодной для солеобразования со стереоизомером энантиомерной смеси, желаемый стереоизомер выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, после чего выделяют имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер, в случае необходимости при добавлении нерастворителя в отношении желаемой соли, и в случае необходимости данный процесс повторяют,
Figure 00000017

и
е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде инертного растворителя в присутствии образующего метиленовую группу реагента Виттига и соединения с основной реакцией подвергают реакции Виттига в диапазоне температур от 0 до 80°С, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и органическим растворителем, не смешиваемым с водой, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9, или же - после добавления кислоты - соответствующий стереоизомер в виде его кислотно-аддитивной соли,
Figure 00000018

и
ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде органического растворителя, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью агента формилирования с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера
Figure 00000019

и
з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде инертного растворителя и подвергают взаимодействию с кислотой Льюиса, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11
Figure 00000020

и
и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана растворяют в среде полярного растворителя, подвергают взаимодействию с соединением с кислой реакцией, и после добавления минеральной кислоты выделяют деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 в виде его кислотно-аддитивной соли
Figure 00000021

и
й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R2 - если он означает алкокси-группу - переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формуле 1
Figure 00000022

3. Способ получения норбензоморфана общей формулы 1, где R1 имеет указанное в п. 1 значение, по п. 2, отличающийся тем, что
а) бензилцианид общей формулы 2, где R2 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1-8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, подвергают взаимодействию со сложным эфиром бромизобутилмасляной кислоты общей формулы 3, где R3 означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, в присутствии триалкилгалогенсилана и порошкового цинка в среде простого эфира и галогеналкана, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют селективное в отношении восстановления иминофункций комплексное производное борана щелочного металла, реакционную смесь разбавляют спиртом с 1 - 4 атомами углерода, после чего смешивают с водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в алифатический или ароматический углеводород, полученный раствор экстрагируют водным раствором минеральной кислоты, объединенные водные экстракты подщелачивают водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют галогенированным углеводородом, после чего выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4
Figure 00000023

и
б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, где R4 означает алкил с 1-8 атомами углерода или бензил, подвергают реакции Михаэля в среде неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5
Figure 00000024

и
в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде алифатического или ароматического углеводорода в присутствии алкоголята щелочного металла неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с водным раствором минеральной кислоты, к смеси добавляют не смешиваемый с водой простой диалкиловый эфир и водный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6
Figure 00000025

и
г) производное пиперидона общей формулы 6 в смеси неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода и воды в присутствии гидроокиси щелочного металла или минеральной кислоты при нагревании подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и в случае необходимости с помощью кислоты получают соответствующую кислотно-аддитивную соль
Figure 00000026

и
д) полученную таким образом смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в среде неразветвленного или разветвленного спирта с 1 - 4 атомами углерода, смешивают с соответствующим энантиомером яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты или камфорной сульфокислоты, желаемый стереоизомер выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли с оптически активной кислотой, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с оптически активной органической кислотой в виде чистых энантиомеров, способной к образованию кислотно-аддитивной соли, имеющийся в виде кислотно-аддитивной соли желаемый стереоизомер в случае необходимости добавлением спирта с 3-8 атомами углерода кристаллизуют и выделяют и в случае необходимости данный процесс повторяют,
Figure 00000027

и
е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде - в случае необходимости циклического - простого эфира вместе с галогенидом метилтрифенилфосфония в присутствии алкоголята щелочного металла в диапазоне температур 20 - 60°С подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и галогеналканом, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9, или же - после добавления кислоты - соответствующий стереоизомер в виде его кислотно-аддитивной соли,
Figure 00000028

и
ж) полученный в результате реакция Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде алкилированного ароматического углеводорода, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью алкилформиата с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера
Figure 00000029

и
з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде галогенированного углеводорода и подвергают взаимодействию с галогенидом алюминия, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11
Figure 00000030

и
и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана общей формулы 11 растворяют в среде алканола, подвергают взаимодействию с водным раствором галогенированной водородной кислоты и полученный в результате реакции деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 - в случае необходимости после добавления кислоты - выделяют в виде его кислотно-аддитивной соли
Figure 00000031

и
й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R2 - если он означает алкокси-группу - переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции общей формулы 13, в случае необходимости в виде его кислотно-аддитивной соли, при этом основание соответствует общей формуле 1
Figure 00000032

4. Способ получения норбензоморфана общей формулы 1, где R1 имеет указанное в п. 1 значение, по п. 3, отличающийся тем, что
а) бензилцианид общей формулы 2, где R2 означает водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, галоген, гидроксил, алкоксил с 1 - 8 атомами углерода, связанный через атом кислорода остаток бензоила или алкилкарбоксильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1 - 6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, подвергают взаимодействию со сложным эфиром бромизобутилмасляной кислоты общей формулы 3, где R3 означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, в присутствии хлортриметилсилана и порошкового цинка в среде дихлорметана после разбавления тетрагидрофураном, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют цианборан натрия, реакционную смесь разбавляют этанолом, после чего смешивают с концентрированным водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в толуол, полученный раствор экстрагируют 2-н. соляной кислотой, объединенные водные экстракты подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном, после чего выделяют полученное производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметил-бутановой кислоты общей формулы 4
Figure 00000033

и
б) производное сложного эфира 3-амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 вместе со сложным эфиром акриловой кислоты, где R4 означает алкил с 1 - 6 атомами углерода, подвергают реакции Михаэля в среде этанола, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученное производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5
Figure 00000034

и
в) полученное таким образом производное сложного эфира 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 в среде толуола в присутствии трет-бутанолата калия подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с концентрированным раствором соляной кислоты, к смеси добавляют простой диалкиловый эфир и концентрированный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют полученное производное пиперидона общей формулы 6
Figure 00000035

и
г) производное пиперидона общей формулы 6 в смеси этанола и воды в присутствии гидроокиси натрия или соляной кислоты или же серной кислоты при нагревании до температуры флегмы подвергают омылению до соответствующего производного 3,3-диметилпиперидона общей формулы 7 с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и в случае необходимости с помощью хлористо- или бромистоводородной кислоты получают соответствующий гидрогалогенид
Figure 00000036

и
д) полученную таким образом смесь стереоизомеров - в случае необходимости после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований - растворяют в среде этанола, смешивают с соответствующим энантиомером (D- или L-формы) винной кислоты, желаемый стереоизомер выделяют в виде соответствующего тартрата, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый энантиомер термически переводят в желаемый стереоизомер, смешивают с D- или L-винной кислотой, кристаллизуют имеющийся в виде соответствующего тартрата желаемый стереоизомер в случае необходимости добавлением изопропанола, осадок выделяют и в случае необходимости данный процесс повторяют,
Figure 00000037

и
е) полученный таким образом чистый стереоизомер после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде тетрагидрофурана вместе с бромидом метилтрифенилфосфо-ния в присутствии трет-бутанолата калия при температуре 40°С подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и дихлорметаном, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют продукт общей формулы 9 или же соответствующий стереоизомер в виде его гидрогалогенида,
Figure 00000038

и
ж) полученный в результате реакции Виттига алкен общей формулы 9 в случае необходимости сначала высвобождают из его кислотно-аддитивной соли и свободное основание формулы 9 растворяют в среде толуола, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью н-бутилформиата с выделением продукта общей формулы 10 или его соответствующего стереоизомера
Figure 00000039

и з) полученное таким образом формильное соединение общей формулы 10 или же соответствующий стереоизомер растворяют в среде дихлорметана и подвергают взаимодействию с хлоридом алюминия при температуре не выше -5°С, после чего выделяют продукт циклизации общей формулы 11
Figure 00000040

и
и) полученное в результате циклизации производное бензоморфана общей формулы 11 растворяют в среде н-пропанола, подвергают взаимодействию с концентрированной соляной кислотой и полученный в результате реакции деформилированный норбензоморфан общей формулы 12 выделяют в виде его гидрохлорида
Figure 00000041

и
й) при желании после выделения свободного основания бензоморфана заместитель R2 - если он означает алкокси-группу - переводят в свободную гидроксифункцию путем расщепления простого эфира с последующим выделением продукта реакции в случае необходимости после добавления хлористо- или бромистоводородной кислоты в виде его гидрогалогенида общей формулы 13, при этом основание соответствует общей формуле 1
Figure 00000042

5. Способ получения норбензоморфана общей формулы 1, где R1 означает гидроксильную группу, находящуюся в положении 3', по п. 4, отличающийся тем, что
а) бензилцианид общей формулы 2, где R2 означает метоксигруппу, находящуюся в положении 3, подвергают взаимодействию со сложным этиловым эфиром бромизобутилмасляной кислоты общей формулы 3 (R3= C2H5) в присутствии хлортриметилсилана и порошкового цинка в среде дихлорметана после разбавления тетрагидрофураном, реакционную смесь нагревают, после окончания реакции смеси дают охлаждаться, порошковый цинк отделяют, к реакционной смеси добавляют цианборан натрия, реакционную смесь разбавляют этанолом, после чего смешивают с концентрированным водным раствором аммиака, органическую фазу отделяют и сгущают, остаток подают в толуол, полученный раствор экстрагируют 2-н. соляной кислотой, объединенные водные экстракты подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака, данный щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном, после чего выделяют полученное производное сложного этилового эфира 3-амино-4-(3-метокси-фенил)-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 (R2=3-OCH3)
Figure 00000043

и
б) производное сложного этилового эфира 3-амино-4-(3-метокси-фенил)-2,2-диметилбутановой кислоты общей формулы 4 (R2=3-OCH3) вместе со сложным этиловым эфиром акриловой кислоты (R4=C2H5) подвергают реакции Михаэля в среде этанола, после окончания реакции реакционную среду удаляют и выделяют полученный сложный этиловый эфир 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 (R2=3-OCH3)
Figure 00000044

и
в) сложный этиловый эфир 3-(2-этоксикарбонилэтил)амино-4-(3-метоксифенил)-2-диметилбутановой кислоты общей формулы 5 (R2=3-OCH3) в среде толуола в присутствии трет-бутанолата калия подвергают сложноэфирной конденсации Дикмана, летучие компоненты полученной в результате циклизации реакционной смеси удаляют перегонкой, смесь гидролизуют и смешивают с концентрированной соляной кислотой, к смеси добавляют простой диэтиловый эфир и концентрированный раствор аммиака, объединенные органические экстракты сгущают и выделяют 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифенил)метил-4-пиперидона общей формулы 6 (R2=3-OCH3)
Figure 00000045

и
г) 5-карбоэтокси-3,3-диметил-2-(3-метоксифенил)метил-4-пиперидона общей формулы 6 (R2=3-OCH3) в смеси этанола и воды в присутствии гидроокиси натрия или соляной кислоты или же серной кислоты при нагревании до температуры флегмы подвергают омылению до соответствующего гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 7 (R2=m-CH3O) с последующим декарбоксилированием, после чего продукт выделяют и с помощью хлористоводородной кислоты получают соответствующий гидрохлорид 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона
Figure 00000046

и
д) полученную таким образом смесь стереоизомеров гидрохлорида 2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидона общей формулы 7 (R2=3-OCH3) после высвобождения соответствующих энантиомерных свободных оснований растворяют в среде этанола, смешивают с D-(-)-винной кислотой, желаемый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R2=3-OCH3) выделяют, маточный раствор, содержащий нежелаемый изомер, нагревают, при этом нежелаемый (-)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидон формулы 8В (R2=3-OCH3) термически переводят в желаемый (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидон формулы 8А, смешивают с D-(-)-винной кислотой, желаемый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R2=3-OCH3) добавлением изопропанола кристаллизуют, осадок выделяют и данный процесс повторяют,
Figure 00000047

и
е) полученный таким образом чистый гидротартрат (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-пиперидония формулы 8А (R2=3-OCH3) после высвобождения из кислотно-аддитивной соли в виде чистых энантиомеров в среде тетрагидрофурана вместе с бромидом метилтрифенилфосфония в присутствии трет-бутанолата калия при температуре 40°С подвергают реакции Виттига, после окончания реакции реакционную смесь смешивают с водой и дихлорметаном, водную фазу полностью экстрагируют, после чего выделяют (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 9, после чего с помощью хлористоводородной кислоты переводят в гидрохлорид (+)-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина общей формулы 9 (R2=3-OCH3)
Figure 00000048

и
ж) полученный в результате реакции Виттига (3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 9 (R2=3-OCH3) высвобождают из его гидрохлорида, свободное основание растворяют в среде толуола, после чего осуществляют формилирование азота пиперидина с помощью н-бутилформиата с выделением (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидина формулы 10 (R2=3-OCH3)
Figure 00000049

и
з) (+)-N-формил-2-(3-метоксифенил)метил-3,3-диметил-4-метилен-пиперидин общей формулы 10 (R2= 3-OH3) растворяют в среде дихлорметана и подвергают взаимодействию с хлоридом алюминия, после чего выделяют полученный в результате реакции (-)-2-формил-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 11 (R2=3'-CH3O)
Figure 00000050

и
и) полученный в результате циклизации (-)-2-формил-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 11 (R2=3'-CH3O) растворяют в среде н-пропанола, подвергают взаимодействию с концентрированной соляной кислотой и полученный в результате реакции (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 12 (R2=3'-CH3O) с помощью хлористоводородной кислоты переводят в гидрохлорид
Figure 00000051

и
й) после выделения свободного (-)-3'-метокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 12 (R2=3'-CH3O) из гидрохлорида 3'-метоксифункцию с помощью водной бромистоводородной кислоты в условиях обратного холодильника переводят в свободную гидроксифункцию, после чего (-)-3'-гидрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфан общей формулы 1 с помощью бромистоводородной кислоты переводят в соответствующий гидробромид (-)-3'-гидрокси-5,9,9-триметил-6,7-бензоморфана общей формулы 13 (R2= 3'-ОН), соответствующей общей формуле 1:
Figure 00000052

6. Способ по одному из пп. 1 - 5, отличающийся тем, что если R1 означает нитро-группу, циано-группу, группы -NH2, -NH(С1-С8-алкил), -N(С1-C8-алкил)2, при этом алкильные остатки могут быть одинаковыми или различными, -NН-ацил-(С1-С8-алкил), где ацил означает бензоил или алкилкарбонильный остаток с неразветвленным или разветвленным остатком низшего алкила с 1-6 атомами углерода, при этом алкильный остаток может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, то соединение общей формулы 12, где R2 означает водород, общеизвестным образом переводят в соответственно функционализированное соединение общей формулы 13.The method of obtaining norbenzomorfan general formula 1
Figure 00000001

where r one - hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy with 1-8 carbon atoms, bonded through an oxygen atom benzoyl residue or alkylcarboxylic residue with unbranched or branched lower alkyl residue with 1-6 carbon atoms, while the alkyl residue may be substituted by one or more identical or different halogen atoms, nitro group, cyano group, -NH groups 2 -NH (C one -WITH eight -alkyl) -N (C one -WITH eight -alkyl) 2 while the alkyl residues may be the same or different, —NH-acyl- (C one -WITH eight -alkyl), where acyl means benzoyl or alkylcarbonyl residue with an unbranched or branched residue of lower alkyl with 1 to 6 carbon atoms, while the alkyl residue may be substituted by one or more identical or different halogen atoms,
characterized in that
a) benzyl cyanide of the general formula 2, where R 2 means hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy with 1-8 carbon atoms, linked through an oxygen atom benzoyl residue or alkylcarboxylic residue with unbranched or branched lower alkyl residue with 1-6 carbon atoms, while the alkyl residue may be substituted by one or more identical or different halogen atoms, together with a bromisobutyric acid ester of the general formula 3, where R 3 means alkyl with 1 to 8 carbon atoms or benzyl, in the presence of alkyl halo silane and powdered zinc in an inert solvent and in the presence of a reducing agent that is selective for the reduction of imino functions, is subjected to a Reformatsky reaction and the resulting 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester is obtained Formula 4
Figure 00000002

and
b) a 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of general formula 4 together with an acrylic ester, where R four means alkyl with 1 to 8 carbon atoms or benzyl, is subjected to Michael's reaction and the resulting 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative is obtained with the general formula 5
Figure 00000003

and
c) the derivative of the 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester obtained by the general formula 5 thus obtained is subjected to Dickman ester condensation in the presence of an inert solvent in the presence of a compound with the main reaction and separating the piperidone derivative of the general formula 6
Figure 00000004

d) a piperidone derivative of general formula 6 under acidic or alkaline conditions in a polar solvent or solvent mixture when heated is subjected to saponification to the corresponding 3,3-dimethylpiperidone derivative of general formula 7, followed by decarboxylation, after which, if necessary, using the corresponding acid additive salt
Figure 00000005

and
e) the resulting mixture of stereoisomers - if necessary after the release of the corresponding enantiomeric free bases - is dissolved in an inert reaction medium, mixed with a suitable stereoisomer of an organic acid, suitable for salification with the stereoisomer of an enantiomeric mixture, the desired stereoisomer is isolated as its additive salt with an optically active acid, the mother liquor containing the undesired isomer is heated, while the undesired isomer is thermally transferred to the desired stereoisomer, mixed with op nical active organic acid in enantiomerically pure form, capable of forming an acid addition salt, then isolated available in the form of an acid addition salt of the desired stereoisomer, where necessary by adding a non-solvent in relation to the desired salt, and if necessary, the process repeated
Figure 00000006

and
e) the pure stereoisomer thus obtained, after being released from the acid additive salt as pure enantiomers, is mixed in an inert solvent with Wittig reagent in the presence of a compound with a basic reaction and the product of general formula 9 is isolated, or the corresponding stereoisomer is isolated, if necessary in the form of its acid addition salt,
Figure 00000007

and
g) the resulting Wittig reaction alkene of the general formula 9, if necessary, is first released from its acid addition salt and the free base of formula 9 is dissolved in an organic solvent medium, followed by the formylation of piperidine nitrogen using a formylation agent to isolate the product of the general formula 10 or its corresponding stereoisomer
Figure 00000008

and
h) the formal compound of the general formula 10 thus obtained or the corresponding stereoisomer is dissolved in an inert solvent and reacted with a Lewis acid, after which the cyclization product of the general formula 11 is isolated
Figure 00000009

and
i) the benzomorphane derivative obtained as a result of cyclization is dissolved in the medium of a polar solvent and reacted with an acidic compound, after which the deformed norbenzomorfan of general formula 12 is isolated, if necessary in the form of its acid addition salt
Figure 00000010

and
d) if desired, after isolation of the free base of benzomorphan, the R substituent 2 - if it means an alkoxy group - is transferred to the free hydroxy function by splitting an ether, followed by separation of the reaction product of the general formula 13, if necessary, in the form of its acid additive salt, wherein the base corresponds to the general formula 1
Figure 00000011

2. The method of producing norbenzomorphanes of general formula 1 according to claim 1
Figure 00000012

where r one hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy with 1-8 carbon atoms, linked through an oxygen atom benzoyl residue or alkylcarboxylic residue with unbranched or branched lower alkyl residue with 1-6 carbon atoms, while the alkyl residue can be substituted by one or more of the same or different halogen atoms, nitro group, cyano group, -NH groups 2 -NH (C one -WITH eight -alkyl), -N (С one -WITH eight -alkyl) 2 while the alkyl residues may be the same or different, —NH-acyl- (C one -WITH eight -alkyl), where acyl means benzoyl or alkylcarbonyl residue with an unbranched or branched residue of lower alkyl with 1-6 carbon atoms, while the alkyl residue may be substituted by one or more identical or different halogen atoms,
characterized in that
a) benzyl cyanide of the general formula 2, where R 2 means hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy with 1-8 carbon atoms, linked through an oxygen atom benzoyl residue or alkylcarboxylic residue with unbranched or branched lower alkyl residue with 1-6 carbon atoms, while the alkyl residue may be substituted by one or more identical or different halogen atoms, together with a bromisobutyric acid ester of the general formula 3, where R 3 means alkyl with 1-8 carbon atoms or benzyl, in the presence of alkyl halosilane and zinc powder in an inert solvent, the reaction mixture is heated, after the reaction is completed, the mixture is allowed to cool, powdered zinc is separated, a reducing agent is used to reduce the imino function, the reaction mixture diluted with alkanol, then mixed with an aqueous solution of the compound with the main reaction, the organic phase is separated and concentrated, the residue is fed into an inert solvent, obtained the target is extracted with an aqueous acid solution, the combined aqueous extracts are alkalinized with a basic reaction compound, this alkaline solution is extracted with an organic solvent not miscible with water, after which the resulting 3-amino-2,2-dimethyl-butanoic acid ester is obtained with the general formula 4
Figure 00000013

and
b) a 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of general formula 4 together with an acrylic ester, where R four means alkyl with 1 to 8 carbon atoms or benzyl, is subjected to Michael's reaction in an inert solvent, after the end of the reaction, the reaction medium is removed and the resulting 3- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ethyl ester derivative is isolated Formula 5
Figure 00000014

and
c) the 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of the general formula 5 thus obtained is subjected to Dickman ester condensation in an inert solvent in the presence of a compound with the main reaction; the volatile components of the resulting cyclization reaction mixture are removed by distillation, the mixture is hydrolyzed and mixed with an aqueous solution of the compound with an acidic reaction, an organic solvent not miscible with water and an aqueous solution of the compound with the main reaction, o combined organic extracts thicken and produce the resulting piperidone derivative of general formula 6
Figure 00000015

and
d) a piperidone derivative of general formula 6 under acidic or alkaline conditions in a polar solvent or solvent mixture when heated is subjected to saponification to the corresponding 3,3-dimethylpiperidone derivative of general formula 7, followed by decarboxylation, after which, if necessary, using the corresponding acid additive salt
Figure 00000016

and
e) the resulting mixture of stereoisomers, if necessary after the release of the corresponding enantiomeric free bases, is dissolved in an inert reaction medium for separation of enantiomers, mixed with a suitable organic acid stereoisomer suitable for salt formation with the stereoisomer of the enantiomeric mixture, the desired stereoisomer is isolated as its acid additive salts with an optically active acid, the mother liquor containing the undesired isomer is heated, while the undesired enantiomer is thermally transferred to the desired stereoisomer, mixed with an optically active organic acid in the form of pure enantiomers, capable of forming an acid additive salt, after which the desired stereoisomer present in the form of an acid additive salt is isolated, if necessary with the addition of a non-solvent for the desired salt, and If necessary, this process is repeated,
Figure 00000017

and
e) the pure stereoisomer thus obtained, after being released from the acid additive salt as pure enantiomers in an inert solvent, in the presence of the Wittig reagent forming the methylene group and the main reaction compound, is subjected to the Wittig reaction in the temperature range from 0 to 80 ° C, after the reaction ends the reaction mixture is mixed with water and an organic solvent not miscible with water, the aqueous phase is completely extracted, after which the product of general formula 9 is isolated, or - after adding acid - the corresponding stereoisomer as its acid addition salt,
Figure 00000018

and
g) the resulting Wittig reaction alkene of the general formula 9, if necessary, is first released from its acid addition salt and the free base of formula 9 is dissolved in an organic solvent medium, followed by the formylation of piperidine nitrogen using a formylation agent to isolate the product of the general formula 10 or its corresponding stereoisomer
Figure 00000019

and
h) the formyl compound of the general formula 10 thus obtained or the corresponding stereoisomer is dissolved in an inert solvent and reacted with a Lewis acid, after which the cyclization product of the general formula 11 is isolated
Figure 00000020

and
i) the benzomorphane derivative obtained as a result of cyclization is dissolved in the medium of a polar solvent, reacted with an acidic compound, and after the addition of mineral acid, deformed norbenzomorphan of general formula 12 is isolated in the form of its acid addition salt
Figure 00000021

and
d) if desired, after isolation of the free base of benzomorphan, the R substituent 2 - if it means an alkoxy group - is transferred to the free hydroxy function by splitting an ether, followed by separation of the reaction product of the general formula 13, if necessary, in the form of its acid additive salt, wherein the base corresponds to the general formula 1
Figure 00000022

3. The method of obtaining norbenzomorfan of General formula 1, where R one has the value specified in paragraph 1, according to claim 2, characterized in that
a) benzyl cyanide of the general formula 2, where R 2 means hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy with 1-8 carbon atoms, linked through an oxygen atom benzoyl residue or alkylcarboxylic residue with unbranched or branched lower alkyl residue with 1-6 carbon atoms, while the alkyl residue may be substituted by one or more identical or different halogen atoms, reacted with bromoisobutyl butyric acid ester of general formula 3, where R 3 means alkyl with 1-6 carbon atoms, in the presence of trialkylhalogenosilane and zinc powder in ether and halogenalkane environment, the reaction mixture is heated, after the reaction is completed, the mixture is allowed to cool, the zinc powder is separated, and the complex derivative of irano-functional borane alkali is added to the reaction mixture metal, the reaction mixture is diluted with alcohol with 1 to 4 carbon atoms, then mixed with an aqueous solution of ammonia, the organic phase is separated and concentrated, the residue is fed into alif An aromatic or aromatic hydrocarbon, the resulting solution is extracted with an aqueous solution of mineral acid, the combined aqueous extracts are alkalinized with an aqueous solution of ammonia, this alkaline solution is extracted with a halogenated hydrocarbon, and then the resulting 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ethyl ester is obtained with the general formula 4
Figure 00000023

and
b) a 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of general formula 4 together with an acrylic ester, where R four means alkyl with 1-8 carbon atoms or benzyl, is subjected to Michael reaction in an unbranched or branched alcohol with 1 to 4 carbon atoms, after the end of the reaction, the reaction medium is removed and the resulting 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2 ester derivative is isolated, 2-dimethylbutanoic acid of General formula 5
Figure 00000024

and
c) the 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of the general formula 5 thus obtained in the environment of an aliphatic or aromatic hydrocarbon in the presence of an alkali metal alcoholate of 1 or 4 carbon atoms of an alkali metal alcohol is subjected to ester condensation Dickman, the volatile components of the resulting cyclization of the reaction mixture are removed by distillation, the mixture is hydrolyzed and mixed with an aqueous solution of a mineral acid, the mixture is mixed with Doi dialkyl ether and an aqueous ammonia solution, the combined organic extracts were concentrated and isolated the resulting piperidone derivative of general formula 6
Figure 00000025

and
d) a piperidone derivative of general formula 6 in a mixture of unbranched or branched alcohol with 1-4 carbon atoms and water in the presence of an alkali metal hydroxide or mineral acid is heated by saponification to the corresponding 3,3-dimethylpiperidone derivative of general formula 7 with heating, followed by decarboxylation, after which the product is isolated and, if necessary, the corresponding acid additive salt is obtained with an acid.
Figure 00000026

and
e) the mixture of stereoisomers thus obtained — if necessary, after the release of the corresponding enantiomeric free bases — is dissolved in an unbranched or branched alcohol with 1-4 carbon atoms, mixed with the corresponding enantiomer of malic acid, tartaric acid, mandelic acid or camphor sulfonic acid, the desired stereoisomer isolated in the form of its acid additive salt with an optically active acid, the mother liquor containing the undesired isomer is heated, while the undesirable enanth The omer is thermally converted to the desired stereoisomer, mixed with the optically active organic acid in the form of pure enantiomers, capable of forming an acid additive salt, present in the form of an acid additive salt, the desired stereoisomer, if necessary, by crystallization with 3-8 carbon atoms is crystallized and isolated and if necessary, this process is repeated,
Figure 00000027

and
e) the pure stereoisomer thus obtained, after being released from the acid additive salt in the form of pure enantiomers, in the medium, if necessary, cyclic ether, together with methyltriphenylphosphonium halide in the presence of an alkali metal alcoholate, in the temperature range 20 - 60 ° C, is subjected to Wittig reaction, after the end of the reaction, the reaction mixture is mixed with water and a halogen-alkane, the aqueous phase is completely extracted, after which the product of the general formula 9 is isolated, or, after adding the acid, the corresponding stereoisomer in the form of its acid additive salt,
Figure 00000028

and
g) the resulting Wittig reaction of an alkene of the general formula 9, if necessary, is first released from its acid addition salt and the free base of formula 9 is dissolved in an alkyl aromatic hydrocarbon medium, followed by the formation of nitrogen of piperidine using alkyl formate to isolate the product of general formula 10 or its corresponding stereoisomer
Figure 00000029

and
h) the formyl compound of the general formula 10 thus obtained or the corresponding stereoisomer is dissolved in the medium of a halogenated hydrocarbon and reacted with an aluminum halide, after which the cyclization product of the general formula 11 is isolated
Figure 00000030

and
i) the resulting benzomorphane derivative of the general formula 11 obtained as a result of cyclization is dissolved in an alkanol medium, reacted with an aqueous solution of halogenated hydrogen acid and the resulting deformed norbenzomorfane of the general formula 12 obtained as a result of the reaction is isolated as an acid salt in the reaction
Figure 00000031

and
d) if desired, after isolation of the free base of benzomorphan, the R substituent 2 - if it means an alkoxy group - is transferred to the free hydroxy function by splitting an ether, followed by separation of the reaction product of the general formula 13, if necessary, in the form of its acid additive salt, wherein the base corresponds to the general formula 1
Figure 00000032

4. The method of obtaining norbenzomorfan of General formula 1, where R one has the value specified in paragraph 1, according to claim 3, characterized in that
a) benzyl cyanide of the general formula 2, where R 2 means hydrogen, alkyl with 1-6 carbon atoms, halogen, hydroxyl, alkoxy with 1-8 carbon atoms, linked through an oxygen atom benzoyl residue or alkylcarboxylic residue with unbranched or branched lower alkyl residue with 1-6 carbon atoms, while the alkyl residue may be substituted by one or more identical or different halogen atoms, reacted with bromoisobutyl butyric acid ester of general formula 3, where R 3 means alkyl with 1-6 carbon atoms, in the presence of chlorotrimethylsilane and powdered zinc in dichloromethane medium after dilution with tetrahydrofuran, the reaction mixture is heated, after the reaction the mixture is allowed to cool, powdered zinc is separated, sodium cyanborane is added to the reaction mixture, the reaction mixture is diluted with ethanol, after which is mixed with a concentrated aqueous solution of ammonia, the organic phase is separated and concentrated, the residue is fed into toluene, the resulting solution is extracted with 2-n. hydrochloric acid, the combined aqueous extracts are alkalinized with a concentrated aqueous ammonia solution, this alkaline solution is extracted with dichloromethane, after which the resulting 3-amino-2,2-dimethyl-butanoic acid ester derivative is obtained with the general formula 4
Figure 00000033

and
b) a 3-amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of general formula 4 together with an acrylic ester, where R four means alkyl with 1-6 carbon atoms, is subjected to Michael reaction in ethanol, after the end of the reaction, the reaction medium is removed and the resulting 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of the general formula 5 is isolated.
Figure 00000034

and
c) the 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-2,2-dimethylbutanoic acid ester derivative of the general formula 5 thus obtained in toluene in the presence of potassium tert-butanolate is subjected to Dickman ester condensation; the volatile components of the resulting cyclization reaction mixture are removed by distillation the mixture is hydrolyzed and mixed with a concentrated solution of hydrochloric acid, dialkyl ether and a concentrated solution of ammonia are added to the mixture, the combined organic extracts are concentrated and recovered The piperidone derivative of the general formula 6
Figure 00000035

and
d) a piperidone derivative of general formula 6 in a mixture of ethanol and water in the presence of sodium hydroxide or hydrochloric acid or sulfuric acid when heated to reflux temperature is subjected to saponification to the corresponding 3,3-dimethylpiperidone derivative of general formula 7, followed by decarboxylation, after which the product is isolated and if necessary, using hydrochloric or hydrobromic acid, the corresponding hydrohalide is obtained
Figure 00000036

and
e) the mixture of stereoisomers thus obtained, if necessary after the release of the corresponding enantiomeric free bases, is dissolved in ethanol, mixed with the corresponding enantiomer (D- or L-form) of tartaric acid, the desired stereoisomer is isolated as the corresponding tartrate, the mother liquor containing the undesired isomer is heated, while the undesired enantiomer is thermally transferred to the desired stereoisomer, mixed with D-or L-tartaric acid, crystallized available in the form of the corresponding tartrate and the desired stereoisomer, if necessary, by the addition of isopropanol, the precipitate is isolated and, if necessary, this process is repeated,
Figure 00000037

and
e) the pure stereoisomer thus obtained, after being released from the acid additive salt as pure enantiomers in tetrahydrofuran medium, together with methyltriphenylphosphonium bromide in the presence of potassium tert-butanolate at 40 ° C, is subjected to a Wittig reaction; after the end of the reaction, the reaction mixture is mixed with water and dichloromethane, the aqueous phase is completely extracted, after which the product of general formula 9 or the corresponding stereoisomer is isolated in the form of its hydrohalide,
Figure 00000038

and
g) the resulting Wittig reaction alkene of general formula 9, if necessary, is first released from its acid addition salt and the free base of formula 9 is dissolved in toluene medium, followed by the formation of nitrogen of piperidine using n-butylformate with separation of the product of general formula 10 or its corresponding stereoisomer
Figure 00000039

and h) the formyl compound of the general formula 10 thus obtained or the corresponding stereoisomer is dissolved in dichloromethane and reacted with aluminum chloride at a temperature not higher than -5 ° C, after which the cyclization product of the general formula 11 is isolated
Figure 00000040

and
i) the cyclization-derived benzomorphane derivative of general formula 11 is dissolved in n-propanol medium, reacted with concentrated hydrochloric acid, and the resulting deformed norbenzomorfane of general formula 12 obtained as a result of the reaction is isolated as its hydrochloride
Figure 00000041

and
d) if desired, after isolation of the free base of benzomorphan, the R substituent 2 - if it means an alkoxy group - transferred to the free hydroxy function by splitting an ether, followed by separation of the reaction product, if necessary, after adding hydrochloric or hydrobromic acid in the form of its hydrohalide of general formula 13, wherein the base corresponds to the general formula 1
Figure 00000042

5. The method of producing norbenzomorfan of the general formula 1, where R one means a hydroxyl group in position 3 ', under item 4, characterized in that
a) benzyl cyanide of the general formula 2, where R 2 means the methoxy group in position 3 is reacted with ethyl bromisobutyl butyric acid ethyl ester of the general formula 3 (R 3 = C 2 H five ) in the presence of chlorotrimethylsilane and powdered zinc in dichloromethane, after dilution with tetrahydrofuran, the reaction mixture is heated, after the reaction is allowed to cool, powdered zinc is separated, sodium cyanobran is added to the reaction mixture, the reaction mixture is diluted with ethanol, and then mixed with concentrated aqueous ammonia solution the organic phase is separated and concentrated, the residue is taken up in toluene, the resulting solution is extracted with 2-n. hydrochloric acid, the combined aqueous extracts are made alkaline with a concentrated aqueous solution of ammonia, this alkaline solution is extracted with dichloromethane, after which the resulting 3-amino-4- (3-methoxy-phenyl) -2,2-dimethylbutanoic acid ethyl ester is obtained having the general formula 4 ( R 2 = 3-OCH 3 )
Figure 00000043

and
b) a 3-amino-4- (3-methoxy-phenyl) -2,2-dimethylbutanoic acid ethyl ester derivative of the general formula 4 (R 2 = 3-OCH 3 ) together with ethyl ester of acrylic acid (R four = C 2 H five ) subjected to Michael's reaction in ethanol, after the completion of the reaction, the reaction medium is removed and the obtained ethyl 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-4- (3-methoxyphenyl) -2-dimethylbutanoic acid ethyl ester is obtained with the general formula 5 (R 2 = 3-OCH 3 )
Figure 00000044

and
c) 3- (2-ethoxycarbonylethyl) amino-4- (3-methoxyphenyl) -2-dimethylbutanoic acid ethyl ester of general formula 5 (R 2 = 3-OCH 3 ) in toluene medium in the presence of potassium tert-butanolate, Dickman ester condensation, the volatile components of the reaction mixture obtained by cyclization are removed by distillation, the mixture is hydrolyzed and mixed with concentrated hydrochloric acid, simple diethyl ether and concentrated ammonia are added to the mixture, the combined organic extracts are concentrated. and 5-carboethoxy-3,3-dimethyl-2- (3-methoxyphenyl) methyl-4-piperidone of the general formula 6 is isolated (R 2 = 3-OCH 3 )
Figure 00000045

and
g) 5-carboethoxy-3,3-dimethyl-2- (3-methoxyphenyl) methyl-4-piperidone of the general formula 6 (R 2 = 3-OCH 3 ) in a mixture of ethanol and water in the presence of sodium hydroxide or hydrochloric acid or sulfuric acid when heated to reflux temperature, is subjected to saponification to the corresponding 2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone hydrochloride of general formula 7 (R 2 = m-CH 3 O) followed by decarboxylation, after which the product is isolated and with the aid of hydrochloric acid, the corresponding 2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone hydrochloride is obtained
Figure 00000046

and
d) the mixture of the stereoisomers of 2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone hydrochloride thus obtained is of the general formula 7 (R 2 = 3-OCH 3 ) after the release of the corresponding enantiomeric free bases is dissolved in ethanol, mixed with D - (-) - tartaric acid, the desired (+) - 2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium hydrotartrate of formula 8A ( R 2 = 3-OCH 3 ) isolate, the mother liquor containing the undesired isomer is heated, while the undesired (-) - 2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone of formula 8B (R 2 = 3-OCH 3 ) thermally transferred to the desired (+) - 2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidone of formula 8A, mixed with D - (-) - tartaric acid, the desired (+) - 2- ( 3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium of formula 8A (R 2 = 3-OCH 3 ) crystallized by the addition of isopropanol, the precipitate is isolated and the process is repeated,
Figure 00000047

and
e) the pure (+) -2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-piperidonium hydrotartrate thus obtained, of the formula 8A (R 2 = 3-OCH 3 after releasing from the acid additive salt in the form of pure enantiomers in tetrahydrofuran medium together with methyltriphenylphosphonium bromide in the presence of potassium tert-butanolate at a temperature of 40 ° C is subjected to Wittig reaction, after the end of the reaction the reaction mixture is mixed with water and dichloromethane, the aqueous phase is completely extracted, after which (+) -2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine of the general formula 9 is isolated, then with hydrochloric acid it is transferred to hydrochloride (+) - 2- (3-methoxyphenyl a) methyl 3,3-dimethyl-4th Ethylene Piperidine of General Formula 9 (R 2 = 3-OCH 3 )
Figure 00000048

and
g) (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine obtained by the Wittig reaction with the general formula 9 (R 2 = 3-OCH 3 ) it is released from its hydrochloride, the free base is dissolved in toluene medium, and then piperidine nitrogen is formylated using n-butyl formate to release (+) - N-formyl-2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4 -methylene piperidine of formula 10 (R 2 = 3-OCH 3 )
Figure 00000049

and
h) (+) - N-formyl-2- (3-methoxyphenyl) methyl-3,3-dimethyl-4-methylene-piperidine of the general formula 10 (R 2 = 3-OH 3 ) is dissolved in dichloromethane and reacted with aluminum chloride, after which the (-) - 2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane of the general formula 11 obtained by the reaction is isolated (R 2 = 3'-CH 3 O)
Figure 00000050

and
i) obtained as a result of cyclization of (-) - 2-formyl-3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan of the general formula 11 (R 2 = 3'-CH 3 O) is dissolved in n-propanol medium, reacted with concentrated hydrochloric acid and the resulting (-) - 3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane of the general formula 12 (R) 2 = 3'-CH 3 O) using hydrochloric acid is transferred to the hydrochloride
Figure 00000051

and
d) after isolation of free (-) - 3'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan of the general formula 12 (R 2 = 3'-CH 3 O) from hydrochloride 3'-methoxy function using aqueous hydrobromic acid under reflux conditions is transferred to the free hydroxy function, after which (-) - 3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane of general formula 1 using hydrobromic acid is transferred to the corresponding hydrobromide (-) - 3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan of the general formula 13 (R 2 = 3'-OH) corresponding to the general formula 1:
Figure 00000052

6. The method according to one of paragraphs. 1 - 5, characterized in that if R one means nitro, cyano, -NH groups 2 -NH (С one -WITH eight -alkyl), -N (С one -C eight -alkyl) 2 while the alkyl residues may be the same or different, —NH-acyl- (C one -WITH eight -alkyl), where acyl means benzoyl or alkylcarbonyl residue with an unbranched or branched residue of lower alkyl with 1-6 carbon atoms, while the alkyl residue may be substituted by one or more identical or different halogen atoms, the compound of General formula 12, where R 2 means hydrogen, is generally known to be converted into a correspondingly functionalized compound of general formula 13.
RU98103680/04A 1995-08-03 1996-08-02 Methods of synthesis of norbenzomorphane RU2167868C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19528472.0 1995-08-03
DE19528472A DE19528472A1 (en) 1995-08-03 1995-08-03 New process for the production of norbenzomorphan of an intermediate stage in the production of pharmaceutically valuable benzomorphan derivatives, in particular of (-) - (1R, 5S, S "R) -3'-hydroxy-2- (2-methoxypropyl -) - 5.9.9 -trimethyl-6.7 benzomorphan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98103680A true RU98103680A (en) 1999-12-10
RU2167868C2 RU2167868C2 (en) 2001-05-27

Family

ID=7768562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98103680/04A RU2167868C2 (en) 1995-08-03 1996-08-02 Methods of synthesis of norbenzomorphane

Country Status (30)

Country Link
US (3) US5945535A (en)
EP (1) EP0842153B1 (en)
JP (1) JP3887756B2 (en)
KR (1) KR100399669B1 (en)
CN (1) CN1125053C (en)
AR (1) AR003167A1 (en)
AT (1) ATE201672T1 (en)
AU (1) AU703700B2 (en)
BR (1) BR9609959A (en)
CA (1) CA2228511C (en)
CO (1) CO4750808A1 (en)
CZ (1) CZ292589B6 (en)
DE (2) DE19528472A1 (en)
DK (1) DK0842153T3 (en)
ES (1) ES2157004T3 (en)
GR (1) GR3036417T3 (en)
HU (1) HU222038B1 (en)
IL (1) IL118992A (en)
MX (1) MX9800357A (en)
NO (1) NO308247B1 (en)
NZ (1) NZ316463A (en)
PL (1) PL185218B1 (en)
PT (1) PT842153E (en)
RU (1) RU2167868C2 (en)
SI (1) SI0842153T1 (en)
TR (1) TR199800164T1 (en)
TW (1) TW350847B (en)
UA (1) UA64699C2 (en)
WO (1) WO1997006146A1 (en)
ZA (1) ZA966588B (en)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19528472A1 (en) * 1995-08-03 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg New process for the production of norbenzomorphan of an intermediate stage in the production of pharmaceutically valuable benzomorphan derivatives, in particular of (-) - (1R, 5S, S "R) -3'-hydroxy-2- (2-methoxypropyl -) - 5.9.9 -trimethyl-6.7 benzomorphan
DE19740110A1 (en) 1997-09-12 1999-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, process for their preparation and their use as medicaments
DE19822822A1 (en) * 1998-05-20 1999-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Norbenzomorphan derivative preparation from piperidine derivative in high yield without N-protection stage, used e.g. as pharmaceutical intermediate
DE19826365A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Gruenenthal Gmbh Use of benzomorphan derivatives as an analgesic
US6495694B2 (en) 2000-06-16 2002-12-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer
DE10029851A1 (en) * 2000-06-16 2001-12-20 Boehringer Ingelheim Pharma Optical resolution of 2-substituted 4-piperidone derivatives, for use as pharmaceutical intermediates, by simultaneous formation of salt with optically active acid and racemization
DE10130020A1 (en) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituted 1-oxa-2,8-diaza-spiro [4.5] dec-2-ene derivatives
CN1171892C (en) * 2001-06-25 2004-10-20 李晶 Thienothiazine compound with anti-inflammatory and antalgic activity and its preparing process and usage
KR20040039732A (en) * 2002-11-04 2004-05-12 주식회사 동진쎄미켐 Chemically amplified polymer having pendant group with camphoryl and resist composition comprising the same
CN104829662B (en) * 2015-03-30 2017-11-07 石药集团欧意药业有限公司 A kind of preparation method of azithromycin about material

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE34235B1 (en) * 1969-06-04 1975-03-19 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans and their preparation
US4012392A (en) * 1969-06-04 1977-03-15 Acf Chemiefarma N.V. 2-Benzyl-4-piperidones useful as intermediates in the production of 6,7-benzomorphan derivatives
DE2828039A1 (en) * 1978-06-26 1980-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim 2- (2-ALKOXYETHYL) -2'-HYDROXY-6,7-BENZOMORPHANES THEIR ACID ADDITION SALTS, THESE MEDICINAL PRODUCTS, AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
NL7907800A (en) * 1979-10-23 1981-04-27 Acf Chemiefarma Nv Novel 6,7-benzomorphan derivatives and their acid addition salts, pharmaceutical compositions containing such a compound, and process for the preparation of these compounds and their pharmaceutical compositions.
DE4121821A1 (en) * 1991-07-02 1993-01-14 Boehringer Ingelheim Kg NEW BENZOMORPHANE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
US5607941A (en) * 1992-06-26 1997-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Useful for treating neurodegenerative diseases
DE19528472A1 (en) * 1995-08-03 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg New process for the production of norbenzomorphan of an intermediate stage in the production of pharmaceutically valuable benzomorphan derivatives, in particular of (-) - (1R, 5S, S "R) -3'-hydroxy-2- (2-methoxypropyl -) - 5.9.9 -trimethyl-6.7 benzomorphan

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2753548C1 (en) Method for producing nicotine
RU98103680A (en) A NEW METHOD OF OBTAINING NORBENZOMORFAN, INTERMEDIATE PRODUCT BY APPLICATION OF APPLICATION OF APPLICATION OF APPLICATION OF PHARMACEUTICALLY VALUABLE DERIVATIVES OF BENZOMORFAN, IN PARTICULAR (-) - (1R, 5S, 2'R) -3'-HYDROXY-3-HYDROXY-3-HYDROXY-3-HYDROXY, 9-TRIMETHYL-6,7-BENZO MORPHAN
RU2167868C2 (en) Methods of synthesis of norbenzomorphane
PL198486B1 (en) Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methane-3-benzazocin-10-ol derivatives, method of their preparation, pharmaceutical preparation containing them and their use
BG64673B1 (en) Method for the preparation of (1r, 2s, 4r)-(-)-2-[(2'-{n,n-dimethylamino}-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable with acid salts
EP1347960B1 (en) Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1
CZ20011465A3 (en) Process for preparing 4-arylpiperidine-3-methanols and related compounds
JP2000507970A (en) Efficient synthesis of chiral mediators
RU2008108169A (en) METHOD FOR PRODUCING PHENYL CARBAMATES (OPTIONS) AND THEIR COMPOUNDS (OPTIONS)
JP6234999B2 (en) Process for preparing optically active 3,3-diphenylpropylamine
HK1010537B (en) Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane
JP2001500881A (en) Selective alkylation of alcohol-substituted phenolic compounds
CZ216495A3 (en) Process for preparing (-)-n-methyl-n-/4-(4-phenyl-4-acetylamino-piperidin-1-yl) -2-(3,4-dichlorophenyl)butyl/benzamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
Rao et al. An improved preparation of (R)-3-aminobutanol, a key intermediate for the synthesis of dolutegravir sodium
HK1015362B (en) Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1r,5s,2"r)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane
US6136980A (en) Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane
US20010053862A1 (en) Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
EP1721889A1 (en) Process for the preparation of phenethylamine derivatives
SK287537B6 (en) Method of producing N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenylpropylamine in its racemic or optically active form