RU2831362C1 - Use of 1-((2-benzoylhydrazinyl)(4-methylphenyl)methyl)cyclohexane-1-carboxylate as agent having analgesic activity - Google Patents
Use of 1-((2-benzoylhydrazinyl)(4-methylphenyl)methyl)cyclohexane-1-carboxylate as agent having analgesic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2831362C1 RU2831362C1 RU2024109367A RU2024109367A RU2831362C1 RU 2831362 C1 RU2831362 C1 RU 2831362C1 RU 2024109367 A RU2024109367 A RU 2024109367A RU 2024109367 A RU2024109367 A RU 2024109367A RU 2831362 C1 RU2831362 C1 RU 2831362C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- benzoylhydrazinyl
- cyclohexane
- methylphenyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- -1 1-((2-benzoylhydrazinyl)(4-methylphenyl)methyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-bromocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Br)CCCCC1 RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZBRMRLBEFLVNA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methylphenyl)methylideneamino]benzamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=NNC(=O)C1=CC=CC=C1 TZBRMRLBEFLVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуального соединения 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата 1, формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, namely to the use of the individual compound 1-((2-benzoylhydrazinyl)(4-methylphenyl)methyl)cyclohexane-1-carboxylate 1, of the formula:
обладающего анальгетической (антиноцицептивной) активностью, в фармакологии в качестве анальгетического средства.possessing analgesic (antinociceptive) activity, in pharmacology as an analgesic agent.
Аналогами по структуре заявляемому соединению являются метиловые эфиры 1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианопропил)циклогексанкарбоновых кислот 2а-г [Н.Ф. Кириллов, P.P. Махмудов, Е.А. Никифорова, Л.Г. Марданова / Синтез и анальгетическая активность метил 1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианопропил)циклогексанкарбоксилатов // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. - Вып. 9. - С. 29-30. (N.F. Kirillov, R.R. Makhmdov, Е.А. Nikiforova, L.G. Mardanova / Synthesis and Analgesic activity of Methyl-1-(1-aryl-3-arylamino-3-oxo-2-cyanopropyl)Cyclohexane Carboxylates // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - Vol. 46. - № 9. P. 549-550. DOI: 10.1007/s11094-012-0844-7)], формулы:The structural analogues of the claimed compound are methyl esters of 1-(1-aryl-3-arylamino-3-oxo-2-cyanopropyl)cyclohexanecarboxylic acids 2a-g [N.F. Kirillov, R.P. Makhmudov, E.A. Nikiforova, L.G. Mardanova / Synthesis and analgesic activity of methyl 1-(1-aryl-3-arylamino-3-oxo-2-cyanopropyl)cyclohexanecarboxylates // Chemical and Pharmaceutical Journal. - 2012. - Vol. 46. - Issue. 9. - P. 29-30. (N.F. Kirillov, R.R. Makhmdov, E.A. Nikiforova, L.G. Mardanova / Synthesis and Analgesic activity of Methyl-1-(1-aryl-3-arylamino-3-oxo-2-cyanopropyl)Cyclohexane Carboxylates // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - Vol. 46. - No. 9. P. 549-550. DOI: 10.1007/s11094-012-0844-7)], formulas:
где 2: X=C1, Ar=Ph (a); X=Br, Ar=Ph (б), 4-MeC6H4 (в), 4-MeOC6H4 (г); обладающие анальгетической активностью, представленной в таблице:where 2: X=C1, Ar=Ph (a); X=Br, Ar=Ph (b), 4-MeC 6 H 4 (c), 4-MeOC 6 H 4 (d); possessing analgesic activity presented in the table:
В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия (анальгин).The analgesic drug metamizole sodium (analgin), well known in practical medicine, was chosen as a standard of comparison for pharmacological action.
Задачей изобретения является изыскание в ряду 1-((2-бензоилгидразинил)арилметил)циклоалкан-1 -карбоксилатов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.The objective of the invention is to find new compounds in the series of 1-((2-benzoylhydrazinyl)arylmethyl)cycloalkane-1-carboxylates that have analgesic activity and to expand the arsenal of means of influencing a living organism.
Поставленная задача решается синтезом 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата 1, который обладает выраженной анальгетической активностью.The problem is solved by synthesizing 1-((2-benzoylhydrazinyl)(4-methylphenyl)methyl)cyclohexane-1-carboxylate 1, which has pronounced analgesic activity.
Синтезируют заявляемое соединение 1 по известной методике [Е.А. Никифорова, P.P. Махмудов, Д.П. Зверев, М.В. Дмитриев, С.Н. Шуров, Н.Ф. Кириллов / Синтез и анальгетическая активность N-(l-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)-бензамидов // Журнал общей химии. - 2023. - Т. 93. - Вып. 8. - С. 1162-1172. DOI: 10.31857/S0044460X23080024 (Е.А. Nikiforova, R.R. Makhmudov, D.P. Zverev, et al. / Synthesis and Analgesic Activity of N-(l-Aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)benzamides // Russian Journal of General Chemistry. - 2023. - Vol. 93. - № 8. P. 1941-1950. DOI: 10.1134/sl070363223080029)] путем взаимодействия бензоилгидразона 4-метилбензойного альдегида 3 с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом 4 и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта известными методами, по следующей схеме:The claimed compound 1 is synthesized according to a known method [E.A. Nikiforova, R.R. Makhmudov, D.P. Zverev, M.V. Dmitriev, S.N. Shurov, N.F. Kirillov / Synthesis and analgesic activity of N-(l-aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-benzamides // Journal of General Chemistry. - 2023. - Vol. 93. - Issue. 8. - P. 1162-1172. DOI: 10.31857/S0044460X23080024 (E.A. Nikiforova, R.R. Makhmudov, D.P. Zverev, et al. / Synthesis and Analgesic Activity of N-(l-Aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)benzamides // Russian Journal of General Chemistry. - 2023. - Vol. 93. - No. 8. P. 1941-1950. DOI: 10.1134/sl070363223080029)] by reacting 4-methylbenzoaldehyde benzoylhydrazone 3 with methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate 4 and zinc in a solvent medium, followed by isolation of the target product by known methods, according to the following scheme:
Процесс ведут при температуре 105-115°С, а в качестве растворителя используют толуол.The process is carried out at a temperature of 105-115°C, and toluene is used as a solvent.
Анальгетическая (антиноцицептивная) активность 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата 1 ранее не была исследована.The analgesic (antinociceptive) activity of 1-((2-benzoylhydrazinyl)(4-methylphenyl)methyl)cyclohexane-1-carboxylate 1 has not been previously studied.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. 1-((2-Бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилат (1).Example 1. 1-((2-Benzoylhydrazinyl)(4-methylphenyl)methyl)cyclohexane-1-carboxylate (1).
К раствору 1.49 г (0.005 моль) бензоилгидразона 4-метилбензойного альдегида 3, 2.21 г (0.01 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты 4, 0.98 г (0.015 моль) цинка, 15 мл толуола, 1.5 мл ГМФТА и 10 мг (0.04 ммоль) сулемы. Смесь кипятили в течение 4 часов, охлаждали, декантировали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ной уксусной кислотой. Органический слой отделяли, из водного слоя продукт реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и продукт перекристаллизовывали из этанола.To a solution of 1.49 g (0.005 mol) of 4-methylbenzoaldehyde benzoylhydrazone 3, 2.21 g (0.01 mol) of methyl 1-bromocyclohexanecarboxylate 4, 0.98 g (0.015 mol) of zinc, 15 ml of toluene, 1.5 ml of HMPA and 10 mg (0.04 mmol) of corrosive sublimate. The mixture was boiled for 4 hours, cooled, decanted from excess zinc, and hydrolyzed with 5% acetic acid. The organic layer was separated, and the reaction product was extracted twice with ethyl acetate from the aqueous layer. After drying the extract with anhydrous sodium sulfate, the solvents were distilled off and the product was recrystallized from ethanol.
Выход 52%, т.пл. 172-173°С. Соединение (1) C23H28N2O3.Yield 52%, mp 172-173°C. Compound (1) C 23 H 28 N 2 O 3 .
Найдено, %: С 72.73; Н 7.37; N 7.42.Found, %: C 72.73; H 7.37; N 7.42.
Вычислено, %: С 72.60; Н 7.42; N 7.36.Calculated, %: C 72.60; H 7.42; N 7.36.
Соединение (1) - белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.Compound (1) is a white crystalline substance, readily soluble in DMSO and DMF, poorly soluble in less polar organic solvents, and insoluble in water. Stable when stored under normal conditions.
ИК спектр, ν, см-1: 3271, 3201 (N-H), 1681 (С=Оэф), 1630 (C=Oамид.).IR spectrum, ν, cm -1 : 3271, 3201 (NH), 1681 (C=O eff ), 1630 (C=O amide ).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (CDC13): 1.14-1.27 м (2Н), 1.35-1.52 м (2Н), 1.53-1.68 м (4Н), 1.83-1.90 м (1H), 2.24-2.38 м (1H) [(СН2)5], 2.31 с (3Н, Me), 3.28 с (3Н, МеО), 4.08 с (1H, СН), 7.11 с 7.44 т (2Н, J 7.6 Гц), 7.53 т (1Н, J 7.6 Гц), 7.86 д (2Н, J 7.6 Гц) (Ph), 9.21 д, 9.54 д (2Н, J 5.6 Гц, 2 NH). 1H NMR spectrum, δ, ppm (CDC1 3 ): 1.14-1.27 m (2H), 1.35-1.52 m (2H), 1.53-1.68 m (4H), 1.83-1.90 m (1H), 2.24- 2.38 m (1H) [(CH 2 ) 5 ], 2.31 s (3H, Me), 3.28 s (3H, MeO), 4.08 s (1H, CH), 7.11 s 7.44 t (2H, J 7.6 Hz), 7.53 t (1H, J 7.6 Hz), 7.86 d (2H, J 7.6 Hz) (Ph), 9.21 d, 9.54 d (2H, J 5.6 Hz, 2 NH).
Пример 2. Фармакологическое исследование соединений (1) на наличие анальгетической активности.Example 2. Pharmacological study of compounds (1) for analgesic activity.
Оценку анальгетических свойств соединения (1) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).The analgesic properties of compound (1) were studied on outbred mice weighing 18-22 grams using the "hot plate" thermal stimulation method according to Eddy and Leimbarh (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). Analgin was used as a comparison drug (M.D. Mashkovsky, "Medicines", Vol. 1, p. 184, Moscow, Medicine, 1978).
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение (1) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют.The conducted studies have shown (see table) that compound (1) has analgesic activity. There is no data on the pharmacological activity of the claimed compound in the available literature.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет выраженную анальгетическую активность, превышающую активность препарата сравнения. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.As can be seen from the table, the claimed compound exhibits pronounced analgesic activity, exceeding the activity of the comparison drug. Consequently, the claimed compound can find application in medical practice as an analgesic drug.
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2831362C1 true RU2831362C1 (en) | 2024-12-04 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809000C1 (en) * | 2023-05-03 | 2023-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Method of producing methyl 1-{[2-(2-chlorobenzoyl)hydrazinylidene](2-chlorophenyl)methyl}cycloalkane-1-carboxylate |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809000C1 (en) * | 2023-05-03 | 2023-12-05 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Method of producing methyl 1-{[2-(2-chlorobenzoyl)hydrazinylidene](2-chlorophenyl)methyl}cycloalkane-1-carboxylate |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| E.A.Nikiforova, R.R. Makhmudov, D.P. Zverev, et al, Synthesis and Analgesic Activity of N-(1-Aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)benzamides, Russian Journal of General Chemistry, Vol. 93, N 8, P. 1941-1950, 2023. * |
| Н.Ф. Кириллов и др.,Синтез и анальгетическая активность метил 1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианопропил)циклогексанкарбоксилатов, Химико-фармацевтический журнал, Т. 46, Вып. 9, С. 29-30, 2012. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5146965B2 (en) | Method for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities | |
| US20180237378A1 (en) | Asymmetric Bisamidation of Malonic Ester Derivatives | |
| RU2707197C1 (en) | 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyethyl)-1,3,6-triazaspiro[4,4]non-8-ene-2,4,7-trions, having analgesic activity, and a method for production thereof | |
| RU2831362C1 (en) | Use of 1-((2-benzoylhydrazinyl)(4-methylphenyl)methyl)cyclohexane-1-carboxylate as agent having analgesic activity | |
| US8519168B2 (en) | Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds | |
| US6797828B1 (en) | Processes for the preparation of 4(5)-amino-5(4)-carboxamidoimidazoles and intermediates thereof | |
| RU2827552C1 (en) | Use of 1-[(z)-3-((e)-3-aryl-1-hydroxyallylidene)-2-oxochroman-4-yl]cyclohexane carboxylates as agents having analgesic activity | |
| CA1109077A (en) | 2-hydrazonopropionic acid derivatives and the preparation thereof | |
| RU2845048C1 (en) | Use of methyl-1-{(z)-3-[(e)-1-hydroxyallylidene-3-(4-dimethylaminophenyl)]-2-oxochroman-4-yl} cyclopentane-1-carboxylate as an agent having analgesic activity | |
| RU2810704C1 (en) | Use of n-[1-aryl-3-oxo-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]benzamides as analgesic medicinal products | |
| RU2808988C1 (en) | Use of 2-(4-bromophenyl)-3-(2-phenylethenyl)-2-azaspiro[3.5]nonan-1-one as an agent with analgesic activity | |
| RU2629117C1 (en) | Method of producing 4-substituted 2-[2-oxo-1-pyrrolidinyl] acetamide | |
| SU609464A3 (en) | Method of obtaining n-(2-pyrrolidinylmethyl)-benzamides or salts thereof | |
| SU936811A3 (en) | Process for producing pyridazinylhydrazones or their acid additive salts | |
| RU2808986C1 (en) | Use of 3,3'-(1,4-phenylene)bis[2-aryl-2-azaspiro[3.5]nonan-1-ones] as agents with analgesic activity | |
| RU2809056C1 (en) | Use of 4-phenyl-2,3-diazaspiro[4.4]non-3-en-1-one as an analgetic | |
| RU2808999C1 (en) | Use of n-[2-(1-oxo-3,5-diphenyl-2-azaspiro[5.5]undec-3-en-2 il)phenyl]-3-bromobenzamide as analgesic | |
| JPH0535145B2 (en) | ||
| RU2831248C1 (en) | Use of 6-bromo-4-hydroxyspiro[chroman-3,1'-cyclopentane]-2-one as analgesic agent | |
| RU2763737C1 (en) | 2-((3-(4-bromobenzoyl)-4-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrrol-2-yl)thio) acetic acid with analgesic activity | |
| JP4790901B2 (en) | Process for producing 4-amino-5-cyanoimidazole derivative and its intermediate | |
| RU2809008C1 (en) | Use of 1'-aryldispiro[cycloalkane-1,3'-azetidine-2',3''-indoline]-2'',4'-diones as analgesics | |
| JP7578670B2 (en) | Process for the preparation of substituted pyrazole derivatives | |
| RU2831124C1 (en) | SODIUM 1-AMINO-1,6-DIOXO-6-(P-TOLYL)-2-CYANO-4-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE, HAVING ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2810074C1 (en) | Use of 9-aroyl-8-hydroxy-6-(2-hydroxyaryl)-2-thioxo-1,3,6-triazaspiro[4.4]non-8-ene-4,7-diones as agents with analgesic activity |