RU2808999C1 - Применение n-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2 ил)фенил]-3-бромбензамида в качестве анальгетического средства - Google Patents
Применение n-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2 ил)фенил]-3-бромбензамида в качестве анальгетического средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808999C1 RU2808999C1 RU2023111459A RU2023111459A RU2808999C1 RU 2808999 C1 RU2808999 C1 RU 2808999C1 RU 2023111459 A RU2023111459 A RU 2023111459A RU 2023111459 A RU2023111459 A RU 2023111459A RU 2808999 C1 RU2808999 C1 RU 2808999C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diphenyl
- analgesic
- azaspiro
- phenyl
- bromobenzamide
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title 1
- -1 N-[2-(1-oxo-3,5-diphenyl-2-azaspiro[5.5]undec-3-ene-2- yl)phenyl]-3-bromobenzamide Chemical compound 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-bromocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Br)CCCCC1 RNWRVPVPLQMTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006362 organocatalysis Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению N-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамида формулы 1 в качестве анальгетического средства. Технический результат – соединение формулы 1, обладающее выраженной анальгетической активностью. 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к N-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамиду формулы 1:
обладающему антиноцицептивной активностью, который может быть использован в качестве анальгетического средства в фармакологии.
Аналогом по структуре заявляемому соединению является 9-(1-гидроксиаллил)-7-тозил-8-фенил-7-азаспиро[4.5]дец-8-ен-1,6-дион, обладающий биологической активностью [X. Jiang, X. Shi, S. Wang, Т. Sun, Y. Cao, R. Wang / Bifunctional Organocatalytic Strategy for Inverse-Electron-Demand Diels-Alder Reactions: Highly Efficient In Situ Substrate Generation and Activation to Construct Azaspirocyclic Skeletons // Angewandte Chemie. 2012. Vol. 124. No 9. P. 2126-2129. DOI: 10.1002/ange.201107716], формулы:
Задачей изобретения является изыскание в ряду спиро-δ-лактамов новых соединений, обладающих анальгетической активностью и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается синтезом N-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамида 1, который обладает выраженной анальгетической активностью.
Синтезируют заявляемое соединение 1 путем взаимодействия 1-(3-бромбензоил)-2,4-дифенил-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепина 2 с метил 1-бромциклогексанкарбоксилатом и цинком в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 140-145°С, а в качестве растворителя используют оксилол.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. N-[2-(1-Оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамид (1)
Смесь 2,8 г (0,007 моль) 1-(3-бромбензоил)-2,4-дифенил-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепина 2, 1,83 г (0,028 моль) металлического цинка, 40 мл безводного оксилола, 4 мл ГМФТА, каталитического количество сулемы и 3,09 г (0,014 моль) метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятили в течение 6 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляли 5% уксусную кислоту до растворения осадка. Затем водный слой отделяли и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки объединяли и сушили прокаленным сульфатом натрия. Растворители отгоняли, к остатку добавляли 15 мл этанола и оставляли кристаллизоваться. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 21%, Т.пл.=187-190°С.
ПК спектр, ν, см-1: 3356 (NH), 1678, 1658 (СО), 1588 (С=С).
Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.05-1.99 м (10Н, 5СН2); 3.62 д (0.87Н, С5Н, J 7.6); 3.81 д (0.13Н, С5Н, J 4.8); 5.60 д (0.13Н, С4Н, J 4.8); 5.76 д (0.87Н, С4Н, J 7.2); 6.85-7.65 м (14.26Н, Ar); 7.87 д (1.74Н, Ph, J 8.0); 7.98 с (0.13Н, 3-BrC6H4); 8.05 с (0.87Н, 3-BrC6H4); 8.40 с (0.13Н, NH); 8.52 с (0.87Н, NH). Соединение 1 представляет собой белое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, хлороформе, ацетоне, трудно растворимое в спирте и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (1) на наличие анальгетической активности
Оценку анальгетических свойств соединения 1 изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.- Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (метамизол натрия) (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).
Исследуемое соединение, вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 2 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах.
Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединение 1 обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.
Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную анальгетическую активность, превышающую таковую для препарата сравнения - анальгина. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве анальгетического лекарственного средства.
Claims (3)
- Применение N-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2-ил)фенил]-3-бромбензамида формулы 1
-
- в качестве анальгетического средства.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2808999C1 true RU2808999C1 (ru) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002085354A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Euro-Celtique S.A. | Spiroindene and spiroindane compounds |
| RU2455284C1 (ru) * | 2011-03-15 | 2012-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002085354A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Euro-Celtique S.A. | Spiroindene and spiroindane compounds |
| RU2455284C1 (ru) * | 2011-03-15 | 2012-07-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" | Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Никифорова Е.А. и др. Взаимодействие 1-бензоил-2,4-дифенил-2,3-дигидро-1H-1,5-бензодиазепина с алициклическими реактивами Реформатского. Химия гетероциклических соединений 2021, 57 (1), с.92-94. Зверев Д.П. и др. Синтез и структура N-(2-(3-спиро-2-оксо-4,6-дифенил-3,4-дигидропиридин-1(2N)-ил)фенил)бензамидов. Современные аспекты химии. Материалы VII молодежной школы-конференции, Пермь, 2020, с.193-196. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2808999C1 (ru) | Применение n-[2-(1-оксо-3,5-дифенил-2-азаспиро[5.5]ундец-3-ен-2 ил)фенил]-3-бромбензамида в качестве анальгетического средства | |
| RU2626650C2 (ru) | 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью | |
| RU2809056C1 (ru) | Применение 4-фенил-2,3-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-1-она в качестве анальгетического средства | |
| RU2831248C1 (ru) | Применение 6-бром-4-гидроксиспиро[хроман-3,1'-циклопентан]-2-она в качестве анальгетического средства | |
| RU2809008C1 (ru) | Применение 1'-арилдиспиро[циклоалкан-1,3'-азетидин-2',3''-индолин]-2'',4'-дионов в качестве анальгетических средств | |
| RU2810704C1 (ru) | Применение n-[1-арил-3-оксо-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил]бензамидов в качестве анальгетических лекарственных средств | |
| RU2831124C1 (ru) | 1-амино-1,6-диоксо-6-(п-толил)-2-циано-4-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)гекса-2,4-диен-3-олат натрия, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2808997C1 (ru) | 6-(4-БРОМФЕНИЛ)-6-ОКСО-1-(ФЕНИЛИМИНО)-2-ЦИАНО-4-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-1-ЭТОКСИГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2525397C2 (ru) | 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2722178C1 (ru) | (Z)-4-Арил-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден]бутанамиды, обладающие анальгетической активностью | |
| RU2785784C1 (ru) | Применение 4-(4-метоксифенил)-4-оксо-2-[(3-(циано)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]бут-2-еновой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства | |
| RU2810078C1 (ru) | 2-ЦИАНО-4-[6-(4-БРОМФЕНИЛ)-1,6-ДИОКСО-1-МЕТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2810252C1 (ru) | 5-Амино-1-(2-оксо-2-фенилэтилиден)-3-(пирролидин-1-карбонил)-6,7,8,9-тетрагидробензо[4,5]тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидин-2(1Н)-он, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2831362C1 (ru) | Применение 1-((2-бензоилгидразинил)(4-метилфенил)метил)циклогексан-1-карбоксилата в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
| RU2836298C1 (ru) | N-бензил-2-[(2-(4-метилбензоил)гидразинилиден]-4-(нафталин-2-ил)-4-оксобутанамид, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2763737C1 (ru) | 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью | |
| RU2763733C1 (ru) | 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, обладающего анальгетической активностью и способ его получения | |
| RU2829963C1 (ru) | 4-бром-n'-((2-((2-(4-бромбензоил)-3-оксо-6-фенил-2,3-дигидропиридазин-4-ил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-ил)(имино)метил)бензогидразид, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2631649C1 (ru) | Этиловый эфир 2-(((z)-амино((z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2798429C1 (ru) | 2-ЦИАНО-4-[1,6-ДИОКСО-6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ЭТОКСИ-4-(3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКСА-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2798424C1 (ru) | Бензиловый эфир 2-((3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2808995C1 (ru) | 2-((6-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)-3-ОКСО-2-ЭТИЛ-2,3-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-4-ИЛ)АМИНО)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНИТРИЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2810070C1 (ru) | Этиловый эфир 2-амино-(3-циано-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)-5-(2-(4-этилфенил)-2-оксоэтилиден)-4-оксо-4,5-дигидро-1h-пиррол-3-карбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2785786C1 (ru) | Применение 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бутановой кислоты в качестве анальгетического лекарственного средства | |
| RU2810072C1 (ru) | 4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-4-ОКСО-N-ФЕНИЛ-2-((3-ЦИАНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)БУТ-2-ЕНАМИД, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ. |