RU2845847C1 - Твердая лекарственная форма полипилла в виде капсулы, содержащей мини-таблетки, для терапии артериальной гипертензии и способ ее получения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области фармации и медицины, может быть использовано для терапии артериальной гипертензии и представляет собой полипилл в виде прозрачной капсулы, содержащей мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и (или) 5 мг, кандесартана 8 мг и (или) 16 мг и индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой, и способ его получения. Заявленное изобретение обеспечивает возможность подбора минимальной эффективной дозы для каждого конкретного пациента с определенным шагом дозирования с учетом 16 вариантов тройных комбинаций. Техническим результатом заявленного технического решения является обеспечение возможности подбора минимальной эффективной дозы для каждого конкретного пациент. Технический результат направлен на улучшение приверженности пациентов лечению благодаря возможности приема нескольких лекарственных средств один раз в сутки в составе одной капсулы, содержащей от трех до пяти мини-таблеток трех активных фармацевтических субстанций в разных дозировках. 2 н.п. ф-лы, 8 ил., 8 табл., 7 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармации и медицины, может быть использовано для терапии артериальной гипертензии и представляет собой полипилл в виде прозрачной капсулы, содержащей мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и (или) 5 мг, кандесартана 8 мг и (или) 16 мг и индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой, и способ его получения.

Уровень техники

Распространенность артериальной гипертензии среди взрослого населения Российской Федерации составляет 30-45%, достигая более 60% среди лиц старше 60 лет. Повышенное артериальное давление является основной причиной преждевременной смерти, вследствие ишемической болезни сердца и инсультов. Кроме того, артериальная гипертензия является ведущим фактором риска развития сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, хронической болезни почек, заболеваний периферических артерий и когнитивных нарушений [Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2020. - 161 с; 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией / Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23. -№ 12. - С. 143-228].

В настоящее время для терапии артериальной гипертензии рекомендуется использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), тиазидные и тиазидоподобные диуретики (ТД), β-адреноблокаторы (ББ) [Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2020. -161 с].

Согласно основной стратегии лекарственной терапии больных артериальной гипертензией, лечение следует начинать с комбинации двух лекарственных средств в составе одной лекарственной формы: иАПФ или БРА в сочетании с БКК или ТД. В случае недостижения целевых значений артериального давления при приеме двойной комбинации, необходимо назначение тройной комбинации: иАПФ или БРА в сочетании с БКК и ТД. Исключением является небольшое число пациентов с низким исходным уровнем артериального давления, близким к рекомендованным целевым показателям, для которых может быть эффективна монотерапия, а также ослабленные пожилые пациенты, которым требуется постепенное снижение давления [Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2020. - 161 с; 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией / Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23. - № 12. -С. 143-228; Чазова И.Е., Чихладзе Н.М., Блинова Н.В., Белая Ж.Е., Данилов Н.М., Елфимова Е.М., Литвин А.Ю., Рожинская Л.Я., Свириденко Н.Ю., Швецов М.Ю., Азизов В.А., Григоренко Е.А., Митьковская Н.П., Мустафаев И.И., Полупанов А.Г., Сарыбаев А.Ш., Хамидуллаева Г.А. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению вторичных (симптоматических) форм артериальной гипертонии (2022) / Евразийский кардиологический журнал. - 2023. -№ 1. - С. 6-65].

Комбинированная терапия, включающая иАПФ или БРА в сочетании с БКК или тиазидным/тиазидоподобым диуретиком, основана на взаимодополняющем действии препаратов, поскольку БКК и диуретики ведут к активации ренин-ангиотензиновой системы, что компенсируется совместным использованием иАПФ или БРА. Эти комбинации также снижают вероятность развития нежелательных явлений, характерных для монотерапии БКК или диуретиками, поскольку способствуют уменьшению риска гипокалиемии, обусловленной диуретиками, и периферических отеков, связанных с приемом БКК. Указанные комбинации также обеспечивают блокаду ренин-ангиотензиновой системы, что является важной для многих категорий пациентов терапевтической стратегией, например, при диагностированном сахарном диабете, гипертрофии левого желудочка или протеинурии [2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией /Российский кардиологический журнал. - 2018. -Т. 23. - № 12. - С. 143-228].

Перспективным решением в области комбинированной терапии артериальной гипертензии является персонализированный подбор комбинаций и дозировок в виде полипиллов [Церковная К.М., Коцур Ю.М., Оковитый С.В., Ивкин Д.Ю., Куликов А.Н., Флисюк Е.В., Наркевич И.А. Концепция «полипилл» в лечении артериальной гипертензии (обзор) / Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56. -№5. - С. 3-9]. Полипилл - это фиксированная комбинация трех и более лекарственных препаратов в составе одной таблетки или капсулы для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [Тео К., Yusuf S. Polypill variants (Quarter pill trials) / American Journal of Hypertension. - 2018. - Vol. 31. - № 7. - P. 758-761]. Впервые термин был предложен английскими учеными N.J. Wald и M.R. Law. Концепция полипилл возникла из теоретического предположения, что прием различных препаратов в виде фиксированной комбинации, используемых для контроля различных факторов сердечно-сосудистого риска, может снизить частоту сердечно-сосудистых событий на 80% [Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% / BMJ. - 2003. - Vol. 326. - № 7404. - P. 1419]. Полипиллы могут быть представлены многослойными таблетками и лекарственными формами, состоящими из мультичастиц, таких как таблетки, мини-таблетки (микротаблетки), гранулы (пеллеты), порошки [Janczura М., Sip S., Cielecka-Piontek J. The Development of Innovative Dosage Forms of the Fixed-Dose Combination of Active Pharmaceutical Ingredients / Pharmaceutics. -2022. - Vol.

14. - P. 834; Menditto E., Orlando V, De Rosa G., Minghetti P., Musazzi U.M., Cahir C, Kurczewska-Michalak M., Kardas P., Costa E., Sousa Lobo J.M., Almeida I.F. Patient Centric Pharmaceutical Drug Product Design - The Impact on Medication Adherence / Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12. - № 1. -P. 44; Церковная K.M., Коцур Ю.М., Флисюк E.B., Наркевич И.А. Технология получения полипиллов как персонализированной лекарственной формы (обзор) / Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - Т. 57. - № 1. - С. 43-51].

Первый полипилл представлял собой теоретически обоснованную фиксированную комбинацию статина, ацетилсалициловой кислоты, фолиевой кислоты и трех антигипертензивных препаратов (иАПФ, ТД, ББ). Половинные дозировки антигипертензивных препаратов, использованные в составе полипилла, существенно снижали уровень артериального давления при меньшем проявлении побочных эффектов [Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% / BMJ. - 2003. - Vol. 326. - № 7404. - P. 1419].

Основной отличительной особенностью полипилл-препаратов является одновременное воздействие на несколько патогенетических паттернов формирования и прогрессирования заболевания. За счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии эффект усиливается, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением артериального давления [Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Загребельный А.В., Лукьянов М.М., Воробьев А.Н., Правкина Е.А., Мясникова Н.О. Комбинированная антигипертензивная терапия в реальной клинической практике. Фокус на фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (по данным амбулаторных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ) / Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2017. - Т. 13. - № 3. - С 323-329; Трухан Д.И., Поздняков Ю.М. Актуальные аспекты рациональной фармакотерапии в кардиологии. Плюсы и минусы фиксированных и произвольных комбинаций антигипертензивных препаратов / Consilium Medicum. - 2016. - Т. 18. -№ 1. - С. 25-31].

Кроме того, прием полипилла обеспечивает наиболее эффективную органопротекцию, уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений. Современные исследования, сравнивающие антигипертензивную терапию полипиллами и нефиксированными комбинациями, демонстрируют хорошую переносимость и более выраженную коррекцию факторов риска в группах пациентов, получавших полипилл, а не препараты в свободных комбинациях [Чазова И.Е., Аксенова А.В., Жернакова Ю.В. Концепция «полипилл» в современной кардиологии / Системные гипертензии. - 2018. - Т. 15. - № 4. - С. 6-7].

Использование полипиллов взамен свободных комбинаций способствует большей приверженности пациентов лечению и лучшим клиническим результатам. Уменьшение числа принимаемых таблеток является одним из значимых факторов, повышающих приверженность пациентов лечению и улучшающих клинические эффекты [Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Загребельный А.В., Лукьянов М.М., Воробьев А.Н., Правкина Е.А., Мясникова Н.О. Комбинированная антигипертензивная терапия в реальной клинической практике. Фокус на фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (по данным амбулаторных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ) / Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2017. - Т. 13. - № 3. - С. 323-329]. Снижается вероятность того, что пациенты прекратят лечение в тех ситуациях, в которых при назначении препаратов в свободных комбинациях они прекращали прием. Например, при отсутствии ощущаемых пациентами симптомов заболевания, недостижении целевых цифр, сложных схемах назначения и большом количестве назначаемых препаратов, желании снизить расходы, отказавшись от покупки наиболее дорогостоящих препаратов [Чазова И.Е., Аксенова А.В., Жернакова Ю.В. Концепция «полипилл» в современной кардиологии / Системные гипертензии. -2018. -Т. 15. -№ 4.-С. 6-7].

Канадские ученые проводили исследование, в котором сравнивали базы клинических данных двух групп пациентов в возрасте 65 лет и старше, находившихся на терапии артериальной гипертензии полипиллами и свободными комбинациями. В этом исследовании было обнаружено, что среди пациентов, получавших терапию в виде фиксированных комбинаций, уровень госпитализации и летальных исходов, связанных с сердечной недостаточностью, инфарктом или инсультом, был значительно ниже, чем в группе пациентов, принимавших свободные антигипертензивные комбинации. Ученые сделали вывод, что прием полипилла повышает приверженность лечению, улучшает клинические результаты и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений [Verma А.А., Khuu W., Tadrous M., Gomes Т., Mamdani M.M. Fixed-dose combination antihypertensive medications, adherence, and clinical outcomes: A population-based retrospective cohort study / PLoSMed. - 2018. - Vol.15. -№ 6].

Имеются данные о том, что приверженность пациента терапии находится в обратной зависимости от сложности назначенного режима лечения и числа принимаемых препаратов. Так, при назначении одной таблетки низкая приверженность встречалась менее чем в 10% случаев, при назначении двух таблеток частота повышалась примерно до 20%, при приеме трех таблеток - до 40%, а если больному было назначено пять или более таблеток частота несоблюдения рекомендаций имела очень высокую частоту вплоть до полного отказа от лечения [Gupta P., Patel P., Strauch В., Lai F.Y., Akbarov A., Gulsin G.S., Beech A., Maresova V, Topham P.S., Stanley A., Thurston H, Smith P.R., Home R., Widimsky J., Keavney В., Heagerty A., Samani N.J., Williams В., Tomaszewski M. Biochemical Screening for Nonadherence Is Associated With Blood Pressure Reduction and Improvement in Adherence / Hypertension. - 2017. - Vol.70. - № 5. - P. 1042-1048].

Предлагаемая в изобретении тройная антигипертензивная комбинация включает БКК амлодипин, БРА кандесартан и ТД индапамид. Данная комбинация является эффективной и рациональной, так как основана на взаимодополняющем действии препаратов, а также снижает вероятность развития нежелательных явлений, характерных для монотерапии БКК или диуретиками [Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2020. -161 с; Оковитый С.В. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник / под ред. С.В. Оковитого, А.Н. Куликова. - 2022. - С 339-378; Ковальская Г.Н., Жукова Д.Я., Михалевич Е.Н. Взаимодействие лекарственных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний /Acta biomedica scientifica. - 2019. - Т. 4. - № 1. - С. 36-42].

До настоящего времени не описан в научной литературе и патентах, а также не зарегистрирован антигипертензивный комбинированный препарат, содержащий в своем составе амлодипин, кандесартан и индапамид.

Ближайшими косвенными аналогами предлагаемой комбинации выступают тройные антигипертензивные комбинации, содержащие БКК амлодипин; БРА валсартан/телмисартан или иАПФ периндоприл/лизиноприл и диуретик гидрохлоротиазид/индапамид; а именно:

- комбинация амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, выпускаемая в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, под торговыми наименованиями «Ко-Эксфорж^®» (Новартис Фарма, Швейцария) и «Ко-Вамлосет^®» (КРКА-РУС, Россия);

- комбинация амлодипина, гидрохлоротиазида и телмисартана, выпускаемая в форме таблеток под торговым наименованием «Телмиста^®-амло Н» (КРКА, Словения);

- комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла, выпускаемая в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, под торговыми наименованиями «Трипликсам^®» (Сервье, Франция) и «Ко-Дальнева^®» (КРКА-РУС, Россия);

- комбинация амлодипина, индапамида и лизиноприла, выпускаемая в форме капсул с модифицированным высвобождением под торговым наименованием «Эквапресс^®» (Гедеон Рихтер, Венгрия).

Следует отметить преимущества предлагаемой в изобретении комбинации БКК амлодипина, БРА кандесартана и ТД индапамида перед описанными выше антигипертензивными комбинациями. Данные плацебоконтролируемых рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что БРА так же эффективны и безопасны, как и иАПФ, но преимущество БРА заключается в лучшей переносимости, а именно: для БРА не характерен такой побочный эффект как сухой кашель [Messerli F.H., Bangalore S., Rimoldi S.F., Gqsowski J., Nussberger J. Are ACE inhibitors acceptable ingredients in polypills? / The Lancet. - 2017. - Vol. 3907 - № 10089. - P. 26; Карпов Ю.А., Мелехов A.B. Кандесартан: выход за пределы сердечнососудистого континуума / Атмосфера. Новости кардиологии. - 2019. - № 2. -С 31-40; Евдокимова А.Г., Коваленко Е.В., Евдокимов В.В. Особенности применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов в клинической практике (фокус на кандесартан) / Терапия. - 2017. - Т. 6. - № 16. - С. 29-38]. Выбор БРА в пользу кандесартана в предлагаемой комбинации обусловлен меньшими суточными дозами (8-32 мг) в сравнении с валсартаном (80-320 мг) и телмисартаном (40-80 мг), что важно для дальнейшей разработки состава и технологии мини-таблеток, содержащих АФС класса БРА. Индапамид, входящий в состав разрабатываемого полипилла, в отличие от гидрохлоротиазида, имеет более продолжительный период действия, обладает лучшим метаболическим профилем и способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка [Кочетков А.И. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в лечении артериальной гипертонии: есть ли различия? / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2020. - Т. 16. -№ 6. - С. 994-1001; Chen P., Chaugai S., Zhao F., Wang D.W. Cardioprotective Effect of Thiazide-Like Diuretics: A Meta-Analysis / American Journal of Hypertension. - 2015. - Vol. 28. - № 12. - P. 1453-1463; Olde Engberink R.H, Frenkel W.J., van den Bogaard В., Brewster L.M., Vogt L., van den Born B.J. Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality: systematic review and meta-analysis /Hypertension. - 2015. - Vol.65. - № 5. - P. 1033-1040]. Кроме того, представленные на фармацевтическом рынке фиксированные антигипертензивные комбинации не дают возможности лечащему врачу индивидуально для каждого пациента подобрать комбинацию антигипертензивных средств и их дозировки.

Известна композиция для амбулаторного лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая терапевтические количества вазодилататора, ингибитора ренин-ангиотензиновой системы, ингибитора агрегации тромбоцитов, агента, снижающего уровень холестерина, и антигипоксанта. Данная композиция может быть конструктивно выполнена в виде таблетки, покрытой или не покрытой полимерной оболочкой, или в виде капсулы, которую заполняют гранулятом, мини- или микротаблетками [Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний. Патент РФ № RU 2491070 С2 от 27.08.2013, дата приоритета от 11.10.2011 / СБ. Германов, A.M. Гомжин, В.Г. Тимко]. Однако данная комбинация предназначена для лечения комплекса сердечнососудистых заболеваний, а не для терапии артериальной гипертензии.

Другим косвенным аналогом описываемого изобретения является полипилл «Триномия^®» (Ferrer, Испания) - фиксированная комбинация антигипертензивного средства, статина и антиагреганта, представленная на рынке Европы и Латинской Америки [Tamargo J., Castellano J.M., Fuster V. The Fuster-CNIC-Ferrer Cardiovascular Polypill: a polypill for secondary cardiovascular prevention / International Journal of Cardiology. - 2015. - Vol. 201. - № 1. - P. 15-22]. Данный препарат также предназначен для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, является фиксированной комбинацией и не может быть использован в целях персонализированного подбора комбинаций и дозировок.

Известна твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения [Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан. Патент РФ № RU 2698703 С2 от 29.08.2019, дата приоритета от 01.09.2015 / Л. Pox, Х.Т Им, Й.С. Йоон, Й.Л. Ким, Д.Х. Парк, Д.С. Boo], однако данная комбинация является двухкомпонентной и не содержит диуретик. Позднее авторским коллективом патента РФ № RU 2698703 С2 был описан состав и способ получения двухслойной таблетки, содержащей кроме амлодипина и лозартана еще и ТД хлорталидон [Сложный фармацевтический состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон. Патент РФ № RU2713883 С2 от 10.02.2020, дата приоритета от 11.03.2016 /Й.Л. Ким, X.T. Им, Л. Рох, Й. Йоон, Д.Х. Парк, Д.С. Воо]. Композиция по патенту РФ № RU 2713883 С2 отличается от настоящего изобретения лекарственной формой, а также представителями классов БРА и ТД.

Раскрытие сущности изобретения

Техническим результатом заявленного технического решения является обеспечение возможности подбора минимальной эффективной дозы для каждого конкретного пациента с определенным шагом дозирования с учетом 16 вариантов тройных комбинаций. Технический результат направлен на улучшение приверженности пациентов лечению, благодаря возможности приема нескольких лекарственных средств в составе одной капсулы один раз в сутки, путем применения полипилла, содержащего от трех до пяти мини-таблеток трех активных фармацевтических субстанций (АФС) в разных дозировках.

Сущностью заявленного технического решения является полипилл в виде прозрачной капсулы, содержащей мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и (или) 5 мг, кандесартана 8 мг и (или) 16 мг и индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой, и способ его получения.

Конструктивно заявляемый полипилл представляет собой прозрачную капсулу размера «1» (19,4 мм х 6,0 мм), содержащую от трех до пяти мини-таблеток трех АФС (амлодипина, кандесартана и индапамида) в разных дозировках. Данный размер капсулы, с одной стороны, позволяет вместить до 5 мини-таблеток диаметром 5 мм, высотой 2,7-3,0 мм, массой 60,0-70,0 мг, с другой стороны, не вызывает значительных проблем с проглатыванием капсулы пациентом.

С целью защиты таблеточного ядра от воздействия влаги и света, улучшения распознаваемости мини-таблеток с различными АФС и дозировками (как компонентов полипилла), а также для преодоления возможных химических и физико-химических несовместимостей между АФС на мини-таблетки-ядра наносится цветная пленочная оболочка. Для оптимизации технологического процесса на все ядра наносятся оболочки идентичного состава, отличающиеся лишь используемым красителем, с целью различия АФС и их дозировок в мини-таблетках. В качестве пленкообразующей композиции используется готовое к применению универсальное пленочное покрытие, пленкообразователем в котором выступает гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), также в состав покрытия входит: титана диоксид, макрогол и тальк. Нанесение пленочного покрытия осуществляется в лабораторной установке коатер с помощью 15%-й водной суспензии. Для сохранения целевой геометрии мини-таблеток пленочная оболочка наносится до достижения массовой доли 2% от массы ядра.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 приведены фотографии мини-таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

На Фиг. 2 представлен график, отражающий профили высвобождения амлодипина из мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг, покрытых пленочной оболочкой.

На Фиг. 3 представлен график, отражающий профили высвобождения кандесартана цилексетила из мини-таблеток, содержащих комплекс включения с β-циклодекстрином, и из мини-таблеток, содержащих твердую дисперсную систему.

На Фиг. 4 представлен график, отражающий профили высвобождения кандесартана цилексетила из мини-таблеток кандесартана 8 мг и 16 мг, покрытых пленочной оболочкой.

На Фиг. 5 представлен график, отражающий профили высвобождения индапамида из матричных мини-таблеток экспериментальных составов.

На Фиг. 6 представлен график, отражающий профиль высвобождения индапамида из мини-таблеток индапамида 1,5 мг, покрытых пленочной оболочкой.

На Фиг. 7 приведена схема, отражающая 16 вариантов тройных комбинаций в полипилле.

На Фиг. 8 приведена фотография полипилла, содержащего мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и 5 мг, кандесартана 8 мг и 16 мг, индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой.

Осуществление изобретения

Пример 1. Получение мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг, покрытых пленочной оболочкой.

Для получения мини-таблеток амлодипина был выбран метод прямого прессования, как наиболее экономически выгодная и рациональная технология получения таблеток.

Учитывая неудовлетворительные технологические свойства АФС и низкие дозировки (2,5 мг и 5 мг амлодипина, что соответствует 3,47 мг и 6,94 мг амлодипина безилата) наиболее важной задачей при разработке состава и технологии мини-таблеток являлось обеспечение однородности распределения амлодипина в таблеточной смеси и готовой лекарственной форме.

В качестве наполнителей были выбраны: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и кальция гидрофосфат безводный. В ходе исследования был проведен сравнительный анализ 4-х составов таблеточных смесей амлодипина 2,5 мг, отличающихся комбинациями наполнителей (Таблица 1). Смешение компонентов таблеточных смесей проводили в лабораторном смесителе типа «пьяная бочка». Все смеси обладали удовлетворительными показателями сыпучести и насыпной плотности и могли быть использованы в технологии прямого прессования. Для получения мини-таблеток использовали лабораторный автоматический однопуансонный таблеточный пресс.

Исследования показали, что однородность дозирования АФС наблюдалась только в мини-таблетках состава № 4. На основании полученных результатов для мини-таблеток с дозировкой вдвое больше (5 мг) был предложен состав, приведенный в таблице 2.

Полученные мини-таблетки амлодипина 2,5 мг (Таблица 1, состав № 4) и амлодипина 5 мг (Таблица 2) по всем показателям качества соответствовали требованиям Государственной фармакопеи РФ XV издания (Таблица 3). Таким образом, был обоснован оптимальный состав вспомогательных веществ группы наполнителей (лактозы моногидрат, МКЦ и кальция гидрофосфат безводный в соотношении 1:1:1) для получения мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг методом прямого прессования [Церковная К.М., Флисюк Е.В., Коцур Ю.М., Наркевич И.А., Смехова И.Е., Ивкин Д.Ю., Филимонова Н.В. Разработка мини-таблеток амлодипина как компонента полипилла для персонализированной терапии артериальной гипертензии /Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12.- № 4. -С. 155-164].

На мини-таблетки-ядра амлодипина 2,5 мг наносили пленочное покрытие светло-зеленого цвета, на мини-таблетки-ядра амлодипина 5 мг -ярко-зеленого цвета. Получение необходимого цвета пленкообразующей суспензии и, как следствие, оболочки достигалось за счет введения рассчитанного количества водорастворимого красителя R100 Зеленое яблоко на этапе приготовления 15%-й пленкообразующей суспензии на основе ГПМЦ. Покрытие наносили в лабораторной установке коатер до достижения массовой доли 2% от массы ядра. На Фиг. 1 приведены фотографии полученных мини-таблеток амлодипина, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 2. Исследование профилей высвобождения амлодипина из мини-таблеток.

Для полученных мини-таблеток амлодипина, покрытых оболочкой, с дозировками 2,5 мг и 5 мг проводили изучение профилей высвобождения АФС. Условия растворения: среда - 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты; объем среды - 500 мл; аппарат и скорость вращения - лопастная мешалка, 75 об/мин; точки отбора проб - 15 мин, 30 мин, 45 мин. Количество высвободившегося амлодипина определяли методом УФ-спектрофотометрии. Измеряли оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 239 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали среду растворения.

Анализ профилей высвобождения амлодипина из мини-таблеток, покрытых оболочкой, с дозировкой 2,5 мг показал, что через 15 мин в раствор переходит (89,29±0,88) % амлодипина; полное высвобождение АФС происходит через 30 мин - (100,59±1,39) % (Фиг. 2).

Анализ профилей высвобождения амлодипина из мини-таблеток, покрытых оболочкой, с дозировкой 5 мг показал, что через 15 мин в раствор переходит (88,66±1,19) % АФС; полное высвобождение амлодипина происходит через 30 мин - (98,82±0,86) % (Фиг. 2).

Пример 3. Получение мини-таблеток кандесартана 8 мг и 16 мг, покрытых пленочной оболочкой.

Кандесартана цилексетил относится ко II классу по биофармацевтической классификационной системе, характеризуется низкой растворимостью и высокой проницаемостью. В связи с этим в ходе разработки состава и технологии мини-таблеток кандесартана 8 мг было проведено сравнение двух технологических подходов к повышению биодоступности АФС: образование комплекса включения с β-циклодекстрином (β-ЦД) и получение твердой дисперсной системы (ТДС) методом экструзии горячего расплава.

В ходе исследования был проведен сравнительный анализ 11 составов мини-таблеток кандесартана 8 мг (Таблица 4). Мини-таблетки составов № 1-4 получали методом прямого прессования, составы № 1-3 содержали полученные разными способами комплексы кандесартана с β-ЦД в соотношении 1:1 (сухим смешением, методом пасты, лиофилизацией). Мини-таблетки составов № 5-7 получали технологией влажного гранулирования, составы № 5 и № 7 содержали комплекс кандесартана с β-ЦЦ в соотношении 1:1, полученный методом пасты. Составы № 8-11 содержали ТДС кандесартана и сополимера поливинилпирролидона и винилацетата (PVP/VA 64) в соотношении 3:7, отличались массой мини-таблеток и содержанием дезинтегранта кармеллозы кальция. Для получения мини-таблеток на основе ТДС использовали технологию прямого прессования. Составы № 4 и № 6 не содержали β-ЦД и ТДС и использовались в качестве составов сравнения для анализа влияния технологических подходов на характер высвобождения АФС. Мини-таблетки прессовали на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе.

В результате сравнительного анализа технологических подходов к повышению биодоступности кандесартана цилексетила в мини-таблетках (Фиг. 3) установлено следующее:

- создание комплекса включения кандесартана с β-ЦД в соотношении 1:1 методом пасты с последующим применением технологии влажного гранулирования позволяет получить мини-таблетки, из которых высвобождается (88,42±0,47) % АФС уже через 15 мин, полное высвобождение субстанции в среду растворения наступает через 45 мин -(99,60±0,65) %;

- применение ТДС в технологии мини-таблеток с целью улучшения биодоступности кандесартана затруднено из-за высокой массовой доли ТДС в составе таблеточной смеси, приводящей к «склеивающему» эффекту в процессе прессования, и, как следствие, к замедлению высвобождения АФС.

Создание комплекса включения с β-ЦД с последующим применением технологии влажного гранулирования способствует ускорению высвобождения труднорастворимой АФС кандесартана и является рациональной технологией мини-таблеток с дозировкой не только 8 мг, но и 16 мг.

В Таблице 5 представлены разработанные составы мини-таблеток кандесартана 8 мг и 16 мг, которые по всем показателям качества соответствовали требованиям Государственной фармакопеи РФ XV издания и статье «Candesartan Cilexetil Tablets» Американской фармакопеи (Таблица 6).

На мини-таблетки-ядра кандесартана 8 мг наносили пленочное покрытие светло-розового цвета, на мини-таблетки-ядра кандесартана 16 мг-ярко-розового цвета. Получение необходимого цвета пленкообразующей суспензии и, как следствие, оболочки достигалось за счет введения рассчитанного количества водорастворимого красителя Кислотный красный 2С на этапе приготовления 15%-й пленкообразующей суспензии на основе ГПМЦ. Покрытие наносили в лабораторной установке коатер до достижения массовой доли 2% от массы ядра. На Фиг. 1 приведены фотографии полученных мини-таблеток кандесартана, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 4. Исследование профилей высвобождения кандесартана из мини-таблеток.

Для полученных мини-таблеток кандесартана, покрытых оболочкой, с дозировками 8 мг и 16 мг проводили изучение профилей высвобождения АФС. Условия растворения: среда - 0,05 М фосфатный буферный раствор рН 6,5, содержащий 0,35% полисорбата 20; объем среды - 900 мл; аппарат и скорость вращения - лопастная мешалка, 50 об/мин; точки отбора проб - 15 мин, 30 мин, 45 мин. Количество высвободившегося кандесартана цилексетила определяли с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографа с диодно-матричным детектором.

Анализ профилей высвобождения кандесартана цилексетила из мини-таблеток, покрытых оболочкой, с дозировкой 8 мг показал, что через 15 мин в раствор переходит (80,51±1,09) % АФС; полное высвобождение кандесартана цилексетила происходит через 45 мин - (96,80±0,12) % (Фиг. 4).

Из мини-таблеток кандесартана 16 мг, покрытых оболочкой, через 15 мин в раствор переходит (82,38±0,46) %; через 30 мин - (87,29±0,77) %; через 45 мин - (92,83±0,68) % АФС (Фиг. 4).

Пример 5. Получение мини-таблеток индапамида 1,5 мг, покрытых пленочной оболочкой.

Для разработки мини-таблеток индапамида 1,5 мг с пролонгированным высвобождением в качестве матрицеобразующего полимера были выбраны специально подготовленные смеси ГПМЦ и карбоксиметилцеллюлозы натрия (Na-КМЦ) низкой, средней и высокой вязкости для контролируемого высвобождения АФС из матричных таблеток. Учитывая, что Na-КМЦ набухает быстрее, чем ГПМЦ, при этом ГПМЦ образует более стабильный гелевый слой, комбинация ГПМЦ/Na-КМЦ позволяет использовать преимущества обоих компонентов: получить быстро набухающую матричную систему со стабильной гелевой структурой.

В ходе исследования был проведен сравнительный анализ 9-ти составов таблеточных смесей индапамида 1,5 мг, отличающихся вязкостью и концентрацией матрицеобразующего полимера (Таблица 7). Смешение компонентов таблеточных смесей проводили в лабораторном смесителе типа «пьяная бочка». Для полученных таблеточных смесей проводили оценку технологических свойств. Анализ результатов показал, что все смеси обладали удовлетворительной сыпучестью и насыпной плотностью и могли быть использованы в технологии прямого прессования. Прессование осуществляли на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе.

С целью выбора оптимального состава изучали профили высвобождения индапамида из полученных мини-таблеток (Фиг. 5). Для состава № 3, содержащего матрицеобразователь высокой вязкости в концентрации 30%, установлена линейная зависимость степени растворения индапамида от времени. Несмотря на небольшую площадь поверхности мини-таблеток, значительно затрудняющую достижение необходимого пролонгирования высвобождения, подбор вязкости и концентрации матрицеобразователя позволил получить стабильный гидрогелевый слой, что, в свою очередь, обеспечило линейное высвобождение индапамида в течение суток.

Разработанные мини-таблетки индапамида 1,5 мг с пролонгированным высвобождением по всем показателям качества соответствовали требованиям Государственной фармакопеи РФ XV издания (Таблица 8).

На мини-таблетки-ядра индапамида 1,5 мг наносили пленочное покрытие желтого цвета. Получение необходимого цвета пленкообразующей суспензии и, как следствие, оболочки достигалось за счет введения рассчитанного количества водорастворимого красителя Е104 Хинолиновый желтый на этапе приготовления 15%-й пленкообразующей суспензии на основе ГПМЦ. Покрытие наносили в лабораторной установке коатер до достижения массовой доли 2% от массы ядра. На Фиг. 1 приведены фотографии полученных мини-таблеток индапамида, покрытых пленочной оболочкой.

Пример 6. Исследование профилей высвобождения индапамида из мини-таблеток.

Для полученных мини-таблеток индапамида 1,5 мг, покрытых оболочкой, проводили изучение профилей высвобождения АФС. Условия растворения: среда - 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты; объем среды - 500 мл; аппарат и скорость вращения - лопастная мешалка, 50 об/мин; точки отбора проб - 4 ч, 8 ч, 20 ч, 24 ч. Несмотря на то, что мини-таблетки характеризуются пролонгированным высвобождением, в качестве среды растворения был выбран 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты с постоянным значением рН, так как в ходе предварительных испытаний было доказано, что индапамид обладает рН независимым высвобождением из матричных лекарственных форм. Для изучения кинетики растворения технически проще использовать условия постоянного рН. Количество высвободившегося индапамида определяли методом УФ-спектрофотометрии. Измеряли оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в максимуме поглощения при длинах волн 240 нм и 280 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали среду растворения. Анализ профилей высвобождения индапамида 1,5 мг из мини-таблеток, покрытых оболочкой, показал, что через 4 ч в раствор переходит (24,50±0,62) %; через 8 ч - (40,99±1,01) %; через 20 ч - (82,70±0,20) %; через 24 часа - (90,71±0,64) % АФС (Фиг. 6). Важно отметить линейный характер высвобождения индапамида в течение суток, соответствующий кинетике нулевого порядка (величина достоверности аппроксимации составила 0,9828), что является предпочтительной моделью для таблеток с пролонгированным высвобождением.

Пример 7. Получение твердой лекарственной формы полипилла, варианты наполнения капсулы мини-таблетками.

Способ получения полипилла включает стадии:

a) получение мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг, покрытых пленочной оболочкой;

b) получение мини-таблеток кандесартана 8 мг и 16 мг, покрытых пленочной оболочкой;

c) получение мини-таблеток индапамида 1,5 мг, покрытых пленочной оболочкой;

d) наполнение прозрачных капсул мини-таблетками, полученными на стадиях а, b, с, с учетом 16 вариантов тройных комбинаций.

Полипилл может содержать от трех до пяти мини-таблеток трех АФС (амлодипина, кандесартана, индапамида) в разных дозировках, что дает возможность реализовать 16 вариантов тройных комбинаций для терапии артериальной гипертензии различной степени тяжести с учетом индивидуальных особенностей пациента, обеспечивая вариабельность и персонализацию проводимой терапии (Фиг. 7).

На Фиг. 8 приведена фотография разработанного полипилла, содержащего мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и 5 мг, кандесартана 8 мг и 16 мг, индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой (вариант наполнения № 11).

Технически наполнение капсул мини-таблетками можно проводить тремя способами:

- автоматизированно с помощью капсулонаполняющей машины;

- вручную;

- с помощью дозаторов (индивидуальных счетчиков мини-таблеток).

Claims (6)

1. Твердая лекарственная форма полипилла, предназначенная для терапии артериальной гипертензии, характеризующаяся тем, что представляет собой прозрачную капсулу, заполненную мини-таблетками, массой 60-70 мг, каждая покрыта пленочной оболочкой, где одна из мини-таблеток представляет собой мини-таблетку индапамида, включенного в количестве 1,5 мг, в которой вспомогательные вещества содержат лактозу, аэросил, магния стеарат, и в качестве матрицеобразующегося полимера смесь ГПМЦ и карбоскиметилцеллюлозы натрия, а остальные представляют собой смесь одной-двух мини-таблеток, содержащих амлодипин и в качестве вспомогательных веществ - лактозы моногидрат, МКЦ и кальция гидрофосфат безводный в массовом соотношении 1:1:1, и одной-двух мини-таблеток, содержащих кандесартана цилексетила в виде комплекса включения с бета-циклодекстрином в массовом соотношении 1:1, и в качестве вспомогательных веществ - лактозу моногидрат, МКЦ, повидон К-30, кармеллозы кальция и магния стеарат, где содержание амлодипина в мини-таблетке выбрано из 2,5 и 5 мг в каждой независимо, а содержание кандесартана в мини-таблетке выбрано из 8 и 16 мг в каждой независимо.

2. Способ получения твердой лекарственной формы полипилла, предназначенной для терапии артериальной гипертензии по п. 1, который включает следующие стадии:

a) получение мини-таблеток амлодипина путем смешения компонентов, таблетирования методом прямого прессования и нанесения пленочной оболочки;

b) получение мини-таблеток кандесартана цилексетила путем получения его комплекса включения с бета-циклодекстрином в массовом соотношении 1:1 с последующим таблетированием с применением технологии влажного гранулирования и нанесением пленочного покрытия;

c) получение мини-таблеток индапамида путем смешения компонентов, таблетирования методов прямого прессования и нанесения пленочной оболочки;

d) наполнение капсул мини-таблетками, полученными на стадиях а, b, с.