RU2663460C2 - Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления - Google Patents
Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663460C2 RU2663460C2 RU2015143218A RU2015143218A RU2663460C2 RU 2663460 C2 RU2663460 C2 RU 2663460C2 RU 2015143218 A RU2015143218 A RU 2015143218A RU 2015143218 A RU2015143218 A RU 2015143218A RU 2663460 C2 RU2663460 C2 RU 2663460C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- valsartan
- rosuvastatin
- treatment
- pharmaceutical composition
- calcium
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 103
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 102
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 title claims abstract description 45
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 49
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 49
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 19
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 14
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 5
- 229940079278 rosuvastatin and valsartan Drugs 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003175 Arterial spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 89
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 25
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 25
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034599 Dysbetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- DWBWDSBGZPFQLD-UHFFFAOYSA-N bis(3-hydroxypropyl) hydrogen phosphate Chemical compound OCCCOP(O)(=O)OCCCO DWBWDSBGZPFQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, содержащей валсартан и розувастатин кальция, применению композиции для получения препарата для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, к способу ее изготовления и способу профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания. Осуществление изобретения позволяет улучшить соблюдение режима и схемы лечения больных, которые страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, гиперлипидемическими заболеваниями или комплексом этих заболеваний, и усиливает лечебный и профилактический эффекты, в частности приводит к синергетическим эффектам в лечении гиперлипидемии и повышает степень растворения валсартана и розувастатина кальция. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 пр., 8 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей валсартан и розувастатин кальция в качестве активных ингредиентов и к способу ее получения.
Уровень техники
Гипертензия и гиперлипидемия хорошо известны как важные факторы атеросклероза. Согласно исследованию сердца, риск атеросклероза, обусловленный гиперлипидемией, составляет 49%, который является наивысшим, и риск, обусловленный гипертензией, составляет 18%, который является также важным фактором риска. Среди заболеваний взрослых пациентов гипертензия, которая имеет наивысший сопутствующий риск атеросклероза после гиперлипидемии, является заболеванием с самым большим числом пострадавших.
Гипертензия и гиперлипидемия возникают вместе во многих случаях, и соответственно число назначений средства для лечения гипертензии и средства для лечения гиперлипидемии в комбинации является высокой. Поскольку большинство пациентов, имеющих гипертензию и гиперлипидемию, должны принимать несколько лекарственных средств в больших количествах в течение длительного времени, точность приема лекарственного средства является очень важной. Если точность приема лекарственного средства низкая, возрастают рецидивы инфаркта миокарда. В частности, многие пациенты проявляют низкую точность в приеме липидо-снижающего агента. По результатам исследования, пациент, который принимал одну таблетку, показал точность приема приблизительно на 20% выше чем пациент, который принимал две таблетки. Таким образом, если разработан комбинированный препарат для гипертензии и для гиперлипидемии, имеющий комбинацию ингредиентов, он может обеспечить отличное преимущество по снижению нагрузки для пациента по количеству и стоимости назначенных ему лекарственных средств.
Принимая во внимание тот факт, что гипертензия и гиперлипидемия являются важными факторами атеросклероза, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки новой композиции, посредством которой средство для лечения гипертензии и средство для лечения гиперлипидемии вводят в комбинации и которые проявляют синергизм повышения эффективности лечения, снижения побочных эффектов и улучшения соблюдения режима и схемы лечения больных, страдающих как гипертензией так и гиперлипидемией. В результате, авторы настоящего изобретения установили, что комбинированное применение известного валсартана и розувастатина кальция может достигать целей в обеспечении синергетического эффекта при лечении гипертензии, улучшении лечебного эффекта при сердечно-сосудистом заболевании и гиперлипидемии, снижении побочных эффектов и улучшении соблюдения режима и схемы лечения больных. В частности, авторы настоящего изобретения установили, что комбинированный препарат специфической структуры, содержащий данные лекарственные средства, может быть применен предпочтительно для таких целей, и пришли к созданию настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
Технические цели
Одна цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, которая может улучшить эффект лечения, снизить побочные эффекты и улучшить соблюдение режима и схемы лечения больных, страдающих как гипертензией так и гиперлипидемией, с помощью комбинированного применения средства для лечения гипертензии и средства для лечения гиперлипидемии, имеющих отличающиеся друг от друга механизмы действия.
Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ для получения комбинированного препарата для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, который содержит средство для лечения гипертензии и средство для лечения гиперлипидемии, имеющие отличающиеся друг от друга механизмы действия.
Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для лечения гипертензии, которая проявляет синергетический эффект за счет комбинированного применения средства для лечения гипертензии и средства для лечения гиперлипидемии, имеющих отличающиеся друг от друга механизмы действия.
Технические средства
Для достижения указанной цели, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, содержащая валсартан и розувастатин кальция в качестве активных ингредиентов.
В фармацевтической композиции настоящего изобретения, валсартан и розувастатин кальция могут присутствовать в разделенном состоянии, и в частности, предпочтительно розувастатин кальция примешивается к грануле валсартана, и предпочтительнее фармацевтическая композиция находится в форме двухслойной таблетки, где каждый из валсартана и розувастатина кальция присутствует в каждом из отдельных слоев.
Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать розувастатин и валсартан в массовом отношении от 1:2 до 1:32, и особенно предпочтительно массовое отношение 1:4, 1:8, 1:16 или 1:32.
Для достижения указанной другой цели, в настоящем изобретении предлагается способ получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, состоящий из стадий: (а) гранулирование смеси валсартана и фармацевтически приемлемой добавки; и (b) примешивание розувастатина кальция и фармацевтически приемлемой добавки к грануле варсартана стадии (а).
Согласно способу получения по настоящему изобретению, предпочтительно гранулируют смесь 1 части по массе валсартана и от 1 до 3 частей по массе фармацевтически приемлемой добавки на указанной стадии (а), и предпочтительно 1 часть по массе розувастатина кальция и от 1 до 10 частей по массе фармацевтически приемлемой добавки смешивают на указанной стадии (b).
Для достижения указанной другой цели, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения с синергизмом гипертензии, содержащая валсартан и розувастатин кальция в качестве активных ингредиентов. Предпочтительно, эта композиция представляет собой таблетку и содержит, на таблетку, 160 мг валсартана и 20 мг розувастатина.
К тому же, настоящее изобретение включает применение фармацевтической композиции, содержащей валсартан и розувастатин кальция в качестве активных ингредиентов, для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, включающий стадию введения фармацевтической композиции, содержащей валсартан и резувастатин кальция в качестве активных ингредиентов, нуждающемуся в этом субъекту.
Настоящее изобретение представлено более подробно ниже.
Валсартан, который является антагонистом рецепторов ангиотензина II, обладающий эффектом по сужению кровеносных сосудов и по удерживанию натрия, снижает кровяное давления путем расширения кровеносных сосудов. Валсартан может быть получен приобретением коммерчески доступной таблетки Tager® или приготовлением по известному способу. Например, сведения по способу получения валсартана раскрыты в пат. США 5399578. Также как в изолированной форме, валсартан может быть использован в любой подходящей солевой форме для цели настоящего изобретения. В данном патенте США, валсартан, как средство для лечения гиперлипидемии, применен в начальной дозе от 80 до 160 мг, ежедневно и может быть предписан в максимальной дозе 320 мг, ежедневно. В Корее валсартан предписан для пациентов с сердечной недостаточностью или синдромом постмиокардиального инфаркта в дозе 160 мг, два раза в день. Однако, если давление крови пациента не достигает желаемого значения с предписанной дозой 160 мг, ежедневно, валсартан заменяют другим лекарственным средством(ами). Валсартан обычно применяют в дозе от приблизительно 40 мг до приблизительно 320 мг, предпочтительно от приблизительно 80 мг до приблизительно 320 мг, и наиболее предпочтительно от приблизительно 80 мг до приблизительно 16 мг, в таблетке.
Розувастатин кальция является ингибитором HMG-CoA-редуктазы и применяется в лечении первичной гиперхолестеринемии (тип IIa, включающей гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию), комплексной гиперлипидемии (тип IIb), первичной дисбеталипопротеинемии (тип III) и гомозиготной семейной гиперхолестеринемии. До и в течение введения данного лекарственного средства, пациенты будут иметь стандартную диету с низким холестерином и она должна быть сохранена в течение периода лечения. Данное лекарственное средство может быть принято в любое время суток без связи с приемом пищи. Начальная доза равна 5 мг один раз в сутки, и если требуется дальнейшее снижение уровня ЛПНП/LDL-холестерина, она может быть отрегулирована для сохранения дозы и введена. Поддерживающая доза составляет 10 мг один раз в сутки, и почти все пациенты подвержены контролю в данной дозе. Поддерживающая доза должна быть отрегулирована должным образом согласно уровню ЛПНП/LDL-холестерина, цели лечения и ответу пациента с интервалом в 4 недели или дольше, и может быть увеличена максимум до 20 мг в сутки. Риск сердечно-сосудистого заболевания снижается за счет введения данного лекарственного средства. Несмотря на то, что отсутствует клиническое доказательство коронарного заболевания сердца, для пациентов мужчин в возрасте 50 лет или старше или женщин в возрасте 60 лет или старше, и имеют 2 мг/л или больше высоко чувствительного С-реактивного белка (hsCRP) и по меньшей мере один или несколько факторов риска сердечно-сосудистого заболевания (например, гипертензия, низкий уровень ЛПВП/НDL-холестерина, курение или семейная история раннего начала заболевания коронарного заболевания сердца, и т.д.) риск удара, риск инфаркта миокарда и риск пластики артериальных сосудов снижен.
Розувастатин кальция продается под коммерческим названием Crestor® tab, приготовленный в форме таблетки, содержащей 5 мг, 10 мг или 20 мг. Розувастатин кальция коммерчески доступен от фирмы AstraZeneca (GB) и может быть получен согласно US RE37314 и корейскому патенту №10-0105432, полный контекст которого процитирован здесь. Кроме того, патент США 6316460 раскрывает способ лечения пациентов, страдающих от гиперлипидемии, который включает введение комбинированного препарата, содержащего розувастатин кальция в качестве активного ингредиента.
В настоящем изобретении, комбинированным применением валсартана и розувастатин кальция и путем синергетического взаимодействия лекарственных средств преследуется цель усилить эффект профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания по сравнению с существующим одиночным препаратом, снизить побочные эффекты каждого из лекарственных средств и улучшить соблюдения режима и схемы лечения больных. Соответственно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения, содержащая валсартан и розувастатин кальция, может быть эффективно применена для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемии. Примеры сердечно-сосудистого заболевания включают грудную жабу, гипертензию, артериоспазм, сердечную аритмию, гипертрофию сердца, инфаркт мозга, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, и т.д., но не ограничены только этим.
Однако, если комбинированный препарат настоящего изобретения, содержащий валсартан и розувастатин кальция, получен смешиванием двух лекарственных средств, могут быть некоторые проблемы, вызванные различием между физическими свойствами, присущими валсартану и розувастатин кальцию.
Первая проблема состоит в гелеобразовании валсартана. Валсартан начинает образовывать гель при рН 4,0 или ниже из-за его низкой растворимости и растворяется очень медленно. Такое замедленное растворение вызывает замедленную абсорбцию валсартана в тонкой кишке. Кроме того, гелеобразование валсартана может замедлять растворение розувастатина кальция. Такое затруднение может вредно воздействовать на абсорбцию розувастатина кальция, который быстро диспергируется и абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, существует потребность в разработке препарата без гелеобразования валсартана даже при условии низкого значения рН.
Вторая проблема состоит в том, что в опыте для получения составного препарата смешиванием валсартана и розувастатина кальция вместе и гранулированием смеси наблюдается явление по снижению растворения лекарственных средств и такое явление по снижению растворения серьезно влияет на абсорбцию и биодоступность обоих лекарственных средств. То есть, эффективность комбинированного препарата, как ожидают, уменьшается вследствие изменения в биодоступности, и таким образом требуется новый способ создания препарата, который может быть лучше.
В настоящем изобретении, при создании препарата валсартана и розувастатина кальция, был разработан способ гранулирования валсартана и последующего примешивания розувастатина кальция для преодоления различных проблем способа получения комбинированного препарата из валсартана и розувастатин кальция. Комбинированный препарат согласно этому проявляет хорошие скорости растворения для каждого из валсартана и розувастатина кальция.
В качестве варианта осуществления по настоящему изобретению, комбинированный препарат из валсартана и розувастатин кальция может быть получен способом, состоящим из стадий: (а) гранулирование смеси валсартана и фармацевтически приемлемой добавки; и (b) примешивание розувастатина кальция и фармацевтически приемлемой добавки к грануле валсартана стадии (а).
Например, комбинированный препарат настоящего изобретения может быть получен примешиванием розувастатина кальция к грануле валсартана, полученной на стадии (а), и прессованием смеси в таблетку. Комбинированный препарат, полученный таким образом, обладает более высокими скоростями растворения валсартана и розувастатин кальция по сравнению с таблеткой, полученной простым смешиванием валсартана и розувастатин кальция и влажным гранулированием смеси.
В качестве другого конкретного варианта осуществления, в настоящем изобретении предлагается комбинированная двухслойная таблетка валсартана и розувастатина кальция. Составная двухслойная таблетка может быть получена прессованием гранул валсартана в первый слой таблетки и затем прессованием смеси розувастатина кальция и добавки во второй слой таблетки с применением двухслойного таблеточного пресса.
В комбинированном препарате согласно настоящему изобретению, активные ингредиенты, валсартан и розувастатин кальция, могут содержаться в композиции в массовом отношении от 2 до 32 частей по массе валсартана в расчете на 1 часть по массе розувастатина.
Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемии согласно настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемый носитель или добавку в каждой грануле валсартана и розувастатина кальция. Примеры фармацевтически приемлемого носителя или добавки включают микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, дезинтеграторы (такие как натрий кроскармелоза, кросповидон, натрия крахмал гликолят) и связующие вещества для гранулирования (такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза) и гидрофосфат кальция. Кроме того, может быть включен загуститель, такой как коллоидный диоксид кремния, безводный диоксид кремния, стеарат магния, стеарилфумарат натрия (коммерческое название: Pruv), глицерилбегенат (коммерческое название: Сompritol 888), стеарат кальция, стеариновая кислота и тальк.
В способе получения по настоящему изобретению, при последующем перемешивании розувастатина кальция, фармацевтически приемлемая добавка может быть включена в количестве от 1 до 10 частей по массе в расчете на 1 часть по массе розувастатина кальция, и гранула валсартана может включать фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 1 до 3 частей по массе в расчете на 1 часть по массе валсартана. Такие количественные отношения применимы ко всем составам настоящего изобретения, включая отдельные гранулы. Если состав имеет соотношение за границами вышеуказанных интервалов, таблетки могут стать слишком маленькими или слишком большими, и растворение может быть замедлено или ускорено.
Кроме того, комбинированный препарат по настоящему изобретению может быть покрыт пленкой, и примеры средств, доступных для пленочного покровного слоя, включают обычные средства, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, серии Opadry, серии Eudragit, и т.д., но не ограничены только ими.
Эффект изобретения
Комбинацией лекарственных средств, имеющих механизмы действия, отличные один от другого, фармацевтическая композиция, содержащая валсартан и розувастатин кальция, по настоящему изобретению может снижать побочный эффект(ы) существующего отдельного препарата, улучшать соблюдение режима и схемы лечения у больных, имеющих гипертензию, гиперлипидемию и их сочетание; улучшать лечебный и профилактический эффект, и в частности, обеспечивать синергетический эффект при лечении гипертензии.
Кроме того, согласно способу получения настоящего изобретения, комбинированный препарат основан на гранулировании валсартана и последующем смешивании с розувастатина кальцием, посредством чего проблема замедляющегося растворения из-за перемешивания отдельно взятого валсартана и розувастатина кальция преодолена и лечебный эффект повышается.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 представляет собой график, сравнивающий и показывающий степени растворения во времени для розувастатина кальция комбинированных препаратов примеров (прим.) от 1 до 4 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит. пример) 1, в тесте по их растворению.
Фигура 2 представляет собой график, сравнивающий и показывающий степени растворения во времени для валсартана комбинированных препаратов примеров (прим.) от 1 до 4 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит прим.) 1, в тесте по их растворению.
Фигура 3 представляет собой график, сравнивающий и показывающий степени растворения во времени для розувастатина кальция комбинированных препаратов примеров (прим.) от 5 до 8 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит. прим.) 1, в тесте по их растворению.
Фигура 4 представляет собой график, сравнивающий и показывающий степени растворения во времени для валсартана комбинированных препаратов примеров (прим.) от 5 до 8 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит. прим.) 1, в тесте по их растворению.
Фигура 5 представляет собой график, показывающий, что комбинированное введение валсартана и розувастатина согласно настоящему изобретению проявляет синергетический эффект в снижении sitDBP по сравнению с введением по отдельности.
Фигура 6 представляет собой график, показывающий, что комбинированное введение валсартана и розувастатина согласно настоящему изобретению проявляет дополнительный эффект в снижении LDL-C по сравнению с одиночным введением.
Наилучший способ осуществления данного изобретения
Настоящее изобретение поясняется более подробно следующими примерами. Однако данные примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения ими не органичен.
Примеры от 1 до 4
Получение комбинированной таблетки валсартана и розувастатина кальция
| Таблица 1 | ||||
| Ингредиенты | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 44 |
| Валсартан | 80,0 мг | 80,0 мг | 160,0 мг | 160,0 мг |
| Розувастатин кальция | 10,4 мг | 20,8 мг | 10,4 мг | 20,8 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,5 мг | 24,0 мг | 45,0 мг | 45,0 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 25,0 мг | 26,0 мг | 50,0 мг | 50,0 мг |
| Кросповидон | 15,0 мг | 15,0 мг | 30,0 мг | 30,0 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 6,0 мг | 6,0 мг | 12,0 мг | 12,0 мг |
| Безводный гидрофосфат кальция | 13,5 мг | 14,5 мг | 27,0 мг | 27,0 мг |
| Водный диоксид кремния | 5,0 мг | 5,2 мг | 10,0 мг | 10,0 мг |
| Стеарат магния | 2,5 мг | 2,5 мг | 5,0 мг | 5,0 мг |
| Всего | 179,9 мг | 194,0 мг | 349,4 мг | 359,8 мг |
Вышеприведенные композиции валсартана гранулировали с увлажнением путем применения дистиллированной воды, сушили и измельчали до 30 меш. Гранулы смешивали с розувастатина кальцием и прессовали в комбинированные таблетки, которые затем покрывали пленкой. Вещество для покрытия Opadry (Colorcon) использовали в качестве пленочного покровного материала, и пленочное покрытие выполняли тем же самым образом во всех последующих примерах и сравнительном примере.
Смесь объединяли в течение 5-минутного периода или более, так чтобы дезинтегрирующее средство, которое добавляли в процесс влажного гранулирования, достаточно увлажнялось. Такое достаточное время объединения повышает пористость гранул и снижает время дезинтеграции таким образом, что явление гелеобразования может быть предотвращено. В последующих примерах, все процессы влажного гранулирования выполняли аналогичным образом, как описано выше.
Примеры от 5 до 8
Получение комбинированной двухслойной таблетки валсартана и розувастатина кальция
| Таблица 2 | ||||
| Ингредиенты | Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | Пример8 |
| Гранула валсартана | ||||
| Валсартан | 80,0 мг | 80,0 мг | 160,0 мг | 160,0 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 22,5 мг | 24,0 мг | 45,0 мг | 45,0 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 25,0 мг | 26,0 мг | 50,0 мг | 50,0 мг |
| Кросповидон | 15,0 мг | 15,0 мг | 30,0 мг | 30,0 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 6,0 мг | 6,0 мг | 12,0 мг | 12,0 мг |
| Водный диоксид кремния | 5,0 мг | 5,2 мг | 10,0 мг | 10,0 мг |
| Стеарат магния | 2,5 мг | 2,5 мг | 5,0 мг | 5,0 мг |
| Итого | 156,0 мг | 158,7 мг | 312,0 мг | 312,0 мг |
| Гранула розувастатина | ||||
| Розувастатин кальция | 10,4 мг | 20,8 мг | 10,4 мг | 20,8 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 60,0 мг | 60,0 мг | 120,0 мг | 120,0 мг |
| Кросповидон | 8,0 мг | 8,0 мг | 16,0 мг | 16,0 мг |
| Безводный гидрофосфат кальция | 13,5 мг | 14,5 мг | 27,0 мг | 27,0 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг | 1,5 мг | 3,0 мг | 3,0 мг |
| Итого | 93,4 мг | 104,8 мг | 176,4 мг | 186,8 мг |
| Всего | 249,4 мг | 263,5 мг | 488,4 мг | 498,8 мг |
Вышеприведенные гранулированные композиции валсартана гранулировали с увлажнением путем применения дистиллированной воды, сушили и измельчали до 30 меш. Аналогичным образом, гранулированные композиции розувастатина гранулировали с увлажнением путем применения дистиллированной воды, сушили и измельчали до 30 меш.
Гранулы валсартана и гранулы розувастатина кальция прессовали в двухслойные твердые формы для введения и полученные двухслойные твердые таблетки, затем покрывали пленкой. Opadry (Colorcon) использовали в качестве пленочного покровного материала.
Сравнительный пример 1
Получение простой смесевой таблетки валсартана и розувастатина кальция
| Таблица 3 | |
| Ингредиенты | Сравнит. пример 1 |
| Валсартан | 160,0 мг |
| Розувастатин кальция | 20,8 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 45,0 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 50,0 мг |
| Кросповидон | 30,0 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 12,0 мг |
| Безводный гидрофосфат кальция | 27,0 мг |
| Водный диоксид кремния | 10,0 мг |
| Стеарат магния | 5,0 мг |
| Всего | 359,8 мг |
Те же количества валсартана и розувастатин кальция, как и количества в примере 4, смешивали вместе с эксципиентами, гранулировали с увлажнением путем применения дистиллированной воды, сушили и измельчали до 30 меш. Гранулы прессовали в таблетки, которые затем покрывали пленкой. Opadry (Colorcon) использовали в качестве пленочного покровного материала.
Тест-пример 1
Тест по растворению валсартана и розувастатина кальция для препаратов примеров с 1 по 4
Для комбинированных таблеток, полученных в примерах от 1 до 4, и для таблетки, полученной в сравнительном примере 1, тесты на растворение выполняли при следующих условиях.
Условия для растворения
Элюат: первый раствор теста на дезинтеграцию в общих тест-способах корейской фармакопеи (рН 1,2)
Объем элюата: 900 мл
Измерительный прибор: USP Paddle Method, 50 об./м
Температура: 37°С±0,5°С
Условия для анализа
Колонка: Capcellpack C18 ACR, 4,5 мм I.D.×150 мм, 5 мкм (или ее эквивалент)
Мобильная фаза: ацетонитрил/дистиллированная вода/уксусная кислота = 500/500/1 (об./об./об.)
Температура колонки: 25°С
Скорость потока: приблизительно 1,0 мл/мин
Объем инъекции: 20 мкл
Детектор: УФ спектрофотометр (длина волны для измерения: 242 нм)
Результаты
Фигуры 1 и 2 представляют собой графики, сравнивающие и показывающие степени растворения во времени для розувастатина кальция и валсартана комбинированных препаратов примеров от (примеры) 1 до 4 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит пример) 1, полученные из теста по растворению.
Как подтверждено фигурами 1 и 2, степени растворения розувастатина кальция и валсартана в комбинированных препаратах примеров от 1 до 4, в которых препараты готовили влажным гранулированием валсартана и последующим примешиванием к нему розувастатина кальция, показали исключительно высокий уровень при сравнении с уровнем таблетки сравнительного примера 1, которую готовили простым смешиванием валсартана и розувастатина кальция.
Тест-пример 2
Тест по растворению валсартана и розувастатина кальция для препаратов примеров с 5 по 8
Для составных двухслойных таблеток, полученных в примерах с 5 до 8, и таблетки, полученной в сравнительном примере 1, степени растворения осуществляли в тех же условиях, как условия тест-примера 1.
Результаты
Фигуры 3 и 4 представляют собой графики, сравнивающие и показывающие степени растворения во времени для розувастатина кальция и валсартана комбинированных двухслойных таблеток примеров от (пример) 5 до 8 согласно настоящему изобретению и препарата сравнительного примера (сравнит прим.) 1, полученные в тесте по растворению.
Как подтверждено фигурами 3 и 4, степени растворения розувастатина кальция и валсартана в комбинированных двухслойных таблетках примеров от 5 до 8, в которых препараты готовили влажным гранулированием валсартана и розувастатина кальция отдельно и прессованием гранул в двухслойные таблетки, показали исключительно высокий уровень при сравнении с уровнем таблетки сравнительного примера 1, которую готовили простым смешиванием валсартана и розувастатин кальция.
Тест-пример 3
Клинический эффект комбинированного введения валсартана и розувастатина
Следующие тесты проводили для пациентов с гипертензией и гиперлипидемией для оценки эффективности и безопасности комбинированного введения 160 мг валсартана и 20 мг розувастатина по сравнению с одиночным введением каждого из них.
Скрининговую оценку проводили для субъектов, которые были пациентами от 20- до 80-летнего возраста, страдающие от гипертензии и гиперлипидемии, чтобы выяснить, удовлетворяют ли они критерию отбора/исключения, при этом прекращали введение лекарственных средств для лечения гипертензии и гиперлипидемии, которые эти субъекты принимали. Все пациенты, которые проходили скрининговую оценку, были подвержены терапевтическому изменению стиля жизни (TLC) в течение от 4 до 6 недель и давление их крови и уровень липидов сыворотки крови натощак определяли окончательно при втором 2 (0 недель) осмотре. Если измеренные величины рассматривали как подходящие для следующих критериев, пациента произвольно определяли в одну группу из четырех (4) групп для лечения.
1) Давление крови: 90 мм Hg или выше sitDBP (диастолическое давление крови) (при условии, что если пациент попадает на группу D, “высокого риска”, в последующих критериях отбора по величине LDL-C, его/ее sitDBP будет составлять 80 мм Hg или выше)
2) Липиды сыворотки: LDL-C (холестерин липопротеинов низкой плотности)
| Таблица 4 | ||
| Классификация группы риска | Величина LDL-C | |
| На основе скрининга | На основе замера 2 (0 сутки) | |
| А. Низкий риск: 0~1 фактор сердечно-сосудистого риска | 160 мг/дл или выше | 160 мг/дл или выше |
| В. Умеренный риск: 2 или более факторов сердечно-сосудистого риска | 130 мг/дл или выше | 160 мг/дл или выше |
| С. Умеренно высокий риск: 2 или более факторов сердечно-сосудистого риска, от 10% до 20% 10-летнего риска | 130 мг/дл или выше | 130 мг/дл или выше |
| D. Высокий риск: фактор риска для ишемической болезни сердца или ее эквивалента**, более чем 20% 10-летнего риска | 100 мг/дл или выше | 100 мг/дл или выше |
| * Факторы сердечно-сосудистого риска. - Курение. - Гипертензия: 140 мм Hg или выше SBP, или 90 мм Hg или выше DBP, или потребление антигипертензивных лекарственных средств. - Низкий HDL-C: ниже чем 40 мг/дл (если HDL-C составляет 60 мг/дл или выше, это рассматривается как фактор защиты и общее количество факторов риска снижается на 1). - Возраст: 45 лет или старше для мужчин, 55 лет или старше для женщин. - Семейная история раннего начала ишемической болезни сердца: в случае ишемической болезни сердца, происходящей у мужчины моложе 55 лет или у женщины моложе 65 лет среди родителей, братьев и сестер. - Ишемическая болезнь сердца включает инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, оперативное вмешательство по поводу коронарной артерии (ангиопластика или шунтирование) или состояние миокардиальной ишемии, имеющей клиническое значение. |
||
Фактор риска для ишемической болезни сердца или ее эквивалента включает случаи атеросклеротического заболевания (заболевание периферических сосудов, абдоминальная аневризма аорты, сонная болезнь [транзиторная церебральная ишемия, или удар связанный с сонной артерией или вследствие стеноза сонной артерии на 50% или больше]), диабет, 20% или выше 10-летнего риска для ишемической болезни сердца и 2 или более факторов риска.
Согласно произвольному распределению, каждого субъекта приписывали с одинаковой вероятностью к одной из общих четырех групп, состоящих из одной группы для комбинированного введения (группа 1), двух групп для одиночного введения (группы 2 и 3) и одной группы плацебо (группа 4), как показано в следующей таблице. В течение общего периода исследования из 12-14 недель, проводили скрининговый осмотр (от 0 недели до 6 недель или 4 недель). Осуществляли терапевтическое изменение стиля жизни (TLC) и делали 0-недельный, 4-недельный и 8-недельный осмотры в течение периода лечения из 8 недель после произвольного распределения. Окно для осмотра составляло ± 4 суток при каждом осмотре, и выбор времени осмотра определяли стандартом 0 недели. Субъекты принимали лекарственное средство при двойном слепом исследовании в течение периодов измерения и введения. В это время использовали коммерчески доступную таблетку Diovan® (160 мг) с пленочным покрытием в качестве валсартана и коммерчески доступную таблетку Сrestor® (20 мг) в качестве розувастатина. Для того чтобы сохранить двойной слепой метод, плацебо препараты, соответствующие каждому из одиночных препаратов, получали так чтобы их внешний вид не отличался от двух тестируемых лекарственных средств.
| Таблица 5 | ||||
| Измерение 1 (-42~ -28 сутки) -6~ -4 недели |
Терапевтическое изменение стиля жизни (TLC) (осуществленное в течение 4-6 недель) |
Измерение 2 (0 сутки) 0 неделя |
Измерение 3 (28±4 сутки) 4 недели |
Измерение 4 (56±4 сутки) 8 недель |
| Период скрининга | Период введения двойным слепым методом | |||
| Промывание | Группа 1 | валсартан (V) 160 мг + розувастатин (R) 20 мг | ||
| Группа 2 | валсартан (V) 160 мг + розувастатин плацебо (R) 20 мг | |||
| Группа 3 | валсартан плацебо(V) 160 мг + розувастатин (R) 20 мг | |||
| Группа 4 | валсартан плацебо (V) 160 мг + розувастатин плацебо (R) 20 мг | |||
В каждой точке измерения, давление крови субъекта измеряли согласно руководящим указаниям по контролю давления крови, данным Корейским обществом гипертензии для вычисления изменения DBP от основной линии через 8 недель (величины через 8 недель - основная линия) и LDL-C измеряли и анализировали в центральной лаборатории стандартизованным методом для вычисления изменения LDL-C от основной линии через 8 недель (величины через 8 недель - основная линия). Эффекты одиночного введения и комбинированного введения сравнивали. Результаты показаны в таблице 6.
| Таблица 6 | |||||
| Комбинированный препарат | Одиночный препарат | sitDBP | LDL-C | ||
| Разность | Двусторонний 95% CI | Разность | Двусторонний 95% CI | ||
| V160+R20 | R20 | -7,56 мм Hg | -10,76, -4,37 |
||
| V160+R20 | V160 | -47,68% | -54,1, -41,25 | ||
Вышеприведенная таблица 6 приводит среднеквадратичное среднее, которое представляет собой исправленное среднее значение, оцененное путем ковариационного анализа изменений sitDBP и степени изменения LDL-C для каждого теста, для каждой группы, и получением двустороннего 95% доверительного интервала (CI) для разности среднего давления крови и степени изменения LDL-C между группой комбинированного введения и группой раздельного введения и плацебо группой, чем доказано, что обнаружено значительное различие, когда верхний предел доверительного интервала равен меньше чем 0. Конкретно, среднее значение изменения sitDBP составляет -11,21 мм Hg для группы с комбинированным введением и -3,64 мм Hg для группы с розувастатином, а разность между группами составляет -7,56 мм Hg, и 95% доверительный интервал для разности составляет (-10,76, -4,37), где верхний предел доверительного интервала равен меньше 0, вследствие чего можно утверждать, что группа с комбинированным введением показывает лучший эффект в снижении sitDBP по сравнению с группой с введением одного розувастатина. Средняя степень изменения LDL-C составляет -52,19% для группы с комбинированным введением и -4,52% для группы с валсартаном, и разность между группами составляет -47,68%, и 95% доверительный интервал для разности составляет (-54,1, -41,25), где верхний предел доверительного интервала равен меньше 0, из чего можно заключить, что группа с комбинированным введением показывает лучший эффект в снижении sitDBP по сравнению с группой с введением одного валсартана.
Таким образом, статистически доказано, что после 8 недель группа с комбинированным введением розувастатина и валсартана показывает превосходство в изменении sitDBP от основной линии, по сравнению с группой с введением одного розувастатина. Также статистически доказано, что данная группа с комбинированным введением показывает превосходство в степени изменения LDL-C по сравнению с группой с введением одного валсартана.
Дополнительно, таблица 7 показывает разность исправленного количественного изменения sitDBP через 8 недель от основной линии между группой с комбинированным введением и группой с введением одного валсартана.
| Таблица 7 | |||
| Комбинированный препарат (V160+R20) |
Одиночный препарат (V160) |
sitDBP | |
| Разность | Двусторонний 95% СI | ||
| -11,15 мм Hg | -7,26 Hg | -3,89 мм Hg | -7,1, -0,68 |
Как можно видеть из результатов таблицы 7, между двумя группами разность в количественном изменении sitDBP равна -3,89 мм Hg, что является статистически значимым, и таким образом этим подтверждено, что комбинированное введение валсартана и розувастатина имеет дополнительную эффективность по снижению давления крови по сравнению с введением одного валсартана.
Следующая таблица 8 показывает среднюю степень исправленного количественного изменения LDL-C через 8 недель от основной линии для группы с комбинированным введением и группы с введением одного розувастатина.
| Таблица 8 | |||
| Комбинированный препарат (V160+R20) | Одиночный препарат (R20) |
LDL-C | |
| Разность | Двусторонний 95% СI | ||
| -51,82% | -47,27% | -4,55% | -10,92, 1,81 |
Как можно видеть из результатов таблицы 8, различие между группой с комбинированным введением и группой с введением одного розувастатина составляет -4,55% и дополнительная эффективность снижения LDL-C показана в группе с комбинированным введением, но не подтверждено статистически значимое различие между данными двумя группами.
Фигура 5 представляет собой график, показывающий, что комбинированное введение валсартана и розувастатина по настоящему изобретению проявляет синергетический эффект в снижении sitDBP по сравнению с одиночным введением, и фигура 6 представляет собой график, показывающий, что комбинированное введение валсартана и розувастатина по настоящему изобретению проявляет дополнительный эффект в снижении LDL-C по сравнению с одиночным введением.
Claims (14)
1. Способ получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, включающий стадии:
(а) влажное гранулирование смеси валсартана и фармацевтически приемлемой добавки, где смесь объединяют в течение 5 минут или более с последующей сушкой и измельчением гранул до 30 меш; и
(b) примешивание розувастатина кальция и фармацевтически приемлемой добавки к грануле валсартана стадии (а), где
массовое отношение розувастатина и валсартана составляет 1:4, 1:8, 1:16 или 1:32.
2. Способ получения по п.1, в котором смесь 1 части по массе валсартана и от 1 до 3 частей по массе фармацевтически приемлемой добавки подвергают влажному гранулированию на указанной стадии (а).
3. Способ получения по п.1, в котором 1 часть по массе розувастатина кальция и от 1 до 10 частей по массе фармацевтически приемлемой добавки смешаны на указанной стадии (b).
4. Способ получения по п.1, в котором фармацевтическая композиция содержит розувастатин и валсартан в массовом отношении от 1:2 до 1:32.
5. Способ получения по п.1, который дополнительно включает стадию прессования, в которой фармацевтическая композиция представляет собой таблетку и содержит, на таблетку, 5 мг розувастатина + 80 мг валсартана, 5 мг розувастатина + 160 мг валсартана, 10 мг розувастатина + 80 мг валсартана, 10 мг розувастатина + 160 мг валсартана, 20 мг розувастатина + 80 мг валсартана или 20 мг розувастатина + 160 мг валсартана.
6. Способ получения по п.1, в котором фармацевтическая композиция предназначена для профилактики или лечения одного или более заболеваний, выбранных из грудной жабы, гипертензии, гиперлипидемии, артериоспазма, сердечной аритмии, гипертрофии сердца, инфаркта мозга, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда.
7. Способ получения по п.1, в котором фармацевтическая композиция предназначена для лечения гипертензии.
8. Способ получения по п.1, в котором фармацевтическая композиция представляет собой таблетку и содержит, на таблетку, 160 мг валсартана и 20 мг розувастатина.
9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, полученная по способу по пп.1-8.
10. Применение фармацевтической композиции, полученной способом по п.1, для получения препарата для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания.
11. Способ профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания и гиперлипидемического заболевания, включающий стадию введения фармацевтической композиции, полученной способом по п.1, нуждающемуся в этом субъекту.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20130026146 | 2013-03-12 | ||
| KR10-2013-0026146 | 2013-03-12 | ||
| PCT/KR2014/002008 WO2014142521A1 (ko) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015143218A RU2015143218A (ru) | 2017-04-17 |
| RU2663460C2 true RU2663460C2 (ru) | 2018-08-06 |
Family
ID=51537085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015143218A RU2663460C2 (ru) | 2013-03-12 | 2014-03-11 | Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160045497A1 (ru) |
| EP (1) | EP2977048A4 (ru) |
| JP (1) | JP2016514125A (ru) |
| KR (2) | KR20140111982A (ru) |
| CN (1) | CN105163734A (ru) |
| AU (1) | AU2014230304B2 (ru) |
| CA (1) | CA2903961A1 (ru) |
| MX (1) | MX374223B (ru) |
| RU (1) | RU2663460C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014142521A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20160095826A (ko) * | 2015-02-04 | 2016-08-12 | 제이더블유중외제약 주식회사 | 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물 |
| MX380070B (es) * | 2015-07-08 | 2025-03-11 | Cj Healthcare Corp | Una composición farmacéutica que comprende amlodipino, valsartán y rosuvastatina. |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6316460B1 (en) * | 2000-01-26 | 2001-11-13 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| US20040087484A1 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-06 | Sahota Pritam Singh | Combination of organic compounds |
| US20100074951A1 (en) * | 2006-10-30 | 2010-03-25 | Hanall Pharmaceutical Company, Ltd. | Controlled release complex composition comprising angiotensin-ii-receptor blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
| RU2450823C2 (ru) * | 2009-10-26 | 2012-05-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Центр "Комкон" | Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL97219A (en) | 1990-02-19 | 1995-12-08 | Ciba Geigy Ag | Biphenyl substituted aliphatic amino compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| US6465502B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| WO2009084040A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Once a day formulation of angiotensin receptor blockers |
| CN101632673B (zh) * | 2008-07-24 | 2011-08-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含有氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其新用途 |
| CN101632672B (zh) * | 2008-07-24 | 2011-01-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种用于治疗高血压的复方药物组合物 |
| KR20100045344A (ko) * | 2008-10-23 | 2010-05-03 | 한올바이오파마주식회사 | 방출성이 제어된 베타 아드레날린 차단제와 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제의 신규 복합 조성물 |
| UY33772A (es) * | 2010-12-09 | 2012-07-31 | Lg Life Sciences Ltd | Composición farmacéutica que comprende clorhidrato de lercanidipina y valsartán como componentes activos y a un método para la preparacion de la misma. |
-
2014
- 2014-03-11 AU AU2014230304A patent/AU2014230304B2/en not_active Ceased
- 2014-03-11 CN CN201480022809.2A patent/CN105163734A/zh active Pending
- 2014-03-11 JP JP2015562916A patent/JP2016514125A/ja active Pending
- 2014-03-11 WO PCT/KR2014/002008 patent/WO2014142521A1/ko not_active Ceased
- 2014-03-11 EP EP14764870.3A patent/EP2977048A4/en not_active Withdrawn
- 2014-03-11 CA CA2903961A patent/CA2903961A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-11 MX MX2015012666A patent/MX374223B/es active IP Right Grant
- 2014-03-11 KR KR1020140028375A patent/KR20140111982A/ko not_active Ceased
- 2014-03-11 US US14/775,422 patent/US20160045497A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-11 RU RU2015143218A patent/RU2663460C2/ru active
-
2019
- 2019-09-11 KR KR1020190112921A patent/KR102306005B1/ko not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6316460B1 (en) * | 2000-01-26 | 2001-11-13 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| US20040087484A1 (en) * | 2000-12-01 | 2004-05-06 | Sahota Pritam Singh | Combination of organic compounds |
| US20100074951A1 (en) * | 2006-10-30 | 2010-03-25 | Hanall Pharmaceutical Company, Ltd. | Controlled release complex composition comprising angiotensin-ii-receptor blockers and hmg-coa reductase inhibitors |
| RU2450823C2 (ru) * | 2009-10-26 | 2012-05-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Центр "Комкон" | Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014142521A1 (ko) | 2014-09-18 |
| CA2903961A1 (en) | 2014-09-18 |
| KR20140111982A (ko) | 2014-09-22 |
| KR20190108090A (ko) | 2019-09-23 |
| KR102306005B1 (ko) | 2021-09-28 |
| EP2977048A1 (en) | 2016-01-27 |
| RU2015143218A (ru) | 2017-04-17 |
| AU2014230304A8 (en) | 2015-10-15 |
| AU2014230304B2 (en) | 2018-07-05 |
| MX374223B (es) | 2025-03-05 |
| EP2977048A4 (en) | 2017-04-26 |
| US20160045497A1 (en) | 2016-02-18 |
| CN105163734A (zh) | 2015-12-16 |
| BR112015022103A2 (pt) | 2017-07-18 |
| JP2016514125A (ja) | 2016-05-19 |
| AU2014230304A1 (en) | 2015-10-01 |
| MX2015012666A (es) | 2016-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105792813B (zh) | 一种含有氨氯地平、氯沙坦和罗苏伐他汀的药物组合制剂 | |
| TW201040185A (en) | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation and uses thereof | |
| TW200412944A (en) | Pharmaceutical formulation | |
| Othman et al. | Formulation and Evaluation of Captopril Mouth Dissolving Tablets | |
| US20110086094A1 (en) | Capsule for the prevention of cardiovascular diseases | |
| RU2505286C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения | |
| US20150157575A1 (en) | Pharmaceutical Formulations Comprising Vilazodone | |
| TW202345784A (zh) | 利用鹼性化劑的血液淨化 | |
| CN105120845A (zh) | 药物组合药物 | |
| TWI813560B (zh) | 利用鹼性化劑的血液淨化 | |
| AU2009324243B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin | |
| RU2663460C2 (ru) | Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления | |
| TWI714560B (zh) | 包含安洛待平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）及氯薩利酮（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）的醫藥複合調配物 | |
| CN103249415B (zh) | 包含盐酸乐卡地平和缬沙坦的复合制剂及其制备方法 | |
| JP2009521526A (ja) | カンシル酸アムロジピン及びシンバスタチンを含む複合製剤及びその製造方法 | |
| CN110545801B (zh) | HMG-CoA还原酶抑制剂以及包含钙通道阻滞剂的复合制剂 | |
| CN102485228B (zh) | 一种药物组合物及其用途 | |
| CN106310218B (zh) | 含依那普利和叶酸的片剂组合物及其制备方法 | |
| JPWO2019177132A1 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| CN110913843B (zh) | 药物组合物 | |
| CN109996545A (zh) | 用于治疗2型糖尿病和糖尿病性血脂异常的药物复合物 | |
| Çetin | Fixed-dose combination-orally disintegrating tablet (FDC-ODT) studies for the treatment of type 2 diabetes or cardiovascular diseases-a mini review | |
| CN119679815B (zh) | 一种治疗神经损伤引起的疼痛的组合物 | |
| CN102579442B (zh) | 一种含有盐酸贝尼地平和阿托伐他汀钙的胶囊制剂 | |
| Brampton | PrTARO-TICAGRELOR |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |