RU2450823C2 - Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства - Google Patents
Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2450823C2 RU2450823C2 RU2009140209/15A RU2009140209A RU2450823C2 RU 2450823 C2 RU2450823 C2 RU 2450823C2 RU 2009140209/15 A RU2009140209/15 A RU 2009140209/15A RU 2009140209 A RU2009140209 A RU 2009140209A RU 2450823 C2 RU2450823 C2 RU 2450823C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gly
- knd
- ala
- trp
- lys
- Prior art date
Links
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 claims abstract description 11
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 4
- CCLQKVKJOGVQLU-QMMMGPOBSA-N L-homocarnosine Chemical compound NCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CCLQKVKJOGVQLU-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 3
- 108700002498 homocarnosine Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N Ser-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N 0.000 claims 1
- DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- -1 powder spray Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 abstract 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 62
- ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N 0.000 description 53
- 108010051088 Delta Sleep-Inducing Peptide Proteins 0.000 description 53
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 37
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 34
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 31
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 16
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 9
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 5
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 5
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 4
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 4
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 2
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 2
- 101000614020 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 3B Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040582 Lysine-specific demethylase 3B Human genes 0.000 description 2
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 102000005396 glutamine synthetase Human genes 0.000 description 2
- 108020002326 glutamine synthetase Proteins 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074870 Histone Demethylases Proteins 0.000 description 1
- 102000008157 Histone Demethylases Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000016624 JmjC domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006228 JmjC domains Proteins 0.000 description 1
- 108010051918 Jumonji Domain-Containing Histone Demethylases Proteins 0.000 description 1
- 102000019065 Jumonji Domain-Containing Histone Demethylases Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 101100366137 Mesembryanthemum crystallinum SODCC.1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100096142 Panax ginseng SODCC gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008496 central nervous system homeostasis Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002398 geroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 101150076630 jhdm-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000639 membranetropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 101150017120 sod gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и фармакологии. Средство для лечения и профилактики связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных представляет собой нонапептид KND следующей формулы: Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala-Ser-Gly-Glu, или нонапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, или гексапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala, или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных включает нонапептид KND или нонапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, или гексапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala и глицин и/или естественный антиоксидант, в частности карнозин или гомокарнозин. Соотношение компонентов в фармацевтической композиции: нонапептид или гексапептид: глицин:естественный антиоксидант по массе составляет 1:(10-125):(10-125). Фармацевтическая композиция используется в форме носовых капель, в виде спрея, распыляемого порошка, аэрозоля, сублингвально, в форме рассасывающихся таблеток, капсул и порошков, в виде различных инъекций, в виде суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов. Способ лечения и профилактики связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных заключается во введении в организм указанной фармацевтической композиции в дозе от 10 мкг/кг до 10 мг/кг из расчета на нонапептид KND или нонапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, или гексапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения и профилактики связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.
Description
Данное изобретение относится к олигопептидам с положительными фармакологическими свойствами и применению этих олигопептидов для лечения и/или предотвращения, в частности, связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных.
Изобретение также охватывает применение этих пептидов для приготовления фармацевтических композиций. Дальнейшим объектом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики, в частности, связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, с применением заявленных пептидов, в частности, в терапевтически эффективном количестве. Заявленные олигопептиды обладают фармакологической активностью и являются пригодными веществами для терапии и предотвращения, в частности, возникающих связанных со стрессом патологических состояний, которые относятся к центральной нервной системе (ЦНС).
Сокращения
АДГ - антидиуретический гормон
ВОЗ - всемирная организация здравоохранения
ДСИП - дельта-сон индуцирующий пептид
СДСИП - семейство дельта-сон индуцирующего пептида
KND - KN-DSIP, KN-ДСИП, (что соответствует (Lys,Asn)-DSIP. Согласно однобуквенному коду аминокислот Lys обозначается символом К, a Asn обозначается символом N)
CKND - семейство KND-пептидов
USP = фармакопея США
ЦНС - центральная нервная система
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер
МАО - моноаминооксидаза
МДА - малоновый диальдегид
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота
НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат
Аналоги пептидов
В смысле заявленного изобретения термин "аналог" относится к пептидам, отличающимся от пептида с основной заявляемой аминокислотной последовательностью (I) или заменой одних аминокислотных остатков на другие или изменением длины аминокислотной цепи или соответствует продуктам модификации пептидной цепи.
Протеиногенными (белковыми) аминокислотами называются аминокислоты, являющиеся структурными элементами белков живых организмов.
Фармацевтически приемлемыми солями называются соли, приведенные в Фармакопее США или любой другой принятой фармакопее.
К этим солям относятся, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот, таких как угольной, соляной, серной кислоты, фосфорной кислоты, а также молочной, бензойной, лимонной, щавелевой кислоты и других кислот, в том числе и соответствующие кислотно-аддитивные соли.
Носители и вспомогательные вещества (адъюванты)
Соответствующие носители и вспомогательные вещества обеспечивают возможность медицинского применения и/или введения фармацевтической композиции и при необходимости способствуют стабильности заявленных олигопептида(ов), в частности при хранении и производстве готовых лекарственных форм.
Указанные вещества хорошо известны специалистам и могут быть найдены в стандартной литературе.
Соответствующими, но не ограничивающимися только нижеследующими являются, например, карбонат/фосфат кальция, различные моно- и дисахариды, полисахариды (например, крахмал), жиры, биополимеры, такие как человеческий альбумин, а также биосовместимые полимеры, например, полиэтиленгликоль.
Стресс отнесен ВОЗ к одному из основных угрожающих здоровью человека факторов 21 века. Стрессовые реакции являются физиологическим ответом организма на повреждающие факторы различного происхождения или угрозу воздействия таких факторов.
Стресс может быть вызван рядом факторов, так называемых стрессоров: кроме физических и психических травм, вызванных, например, несчастными случаями или инфекционными заболеваниями, химические раздражения или радиация также способны способствовать возникновению стресса.
Приводимые источники информации (1-28) иллюстрируют как природу стресса, так и являются предшествующим уровнем знаний относительно заявляемых изобретений.
Острый и хронический стресс могут нарушать гомеостаз организма или ослаблять его, что выражается в ухудшении способности поддерживать физиологический баланс жизненно важных функций, например поддержания сердечной деятельности или дыхания.
Потеря организмом способности к поддержанию гомеостаза может приводить к постоянному нарушению функционирования основных органов и систем, таких как центральной нервной, эндокринной и сердечно-сосудистой.
Типичными последствиями нарушения способности адекватно реагировать на продолжительный стресс могут быть: психосоматические или иммунологические расстройства и повреждения органов, такие как инфаркт миокарда или, например, стресс-индуцированные язвы желудка.
Гомеостаз нервной системы и организма в целом поддерживается в существенной степени за счет нейрорегуляторных факторов - нейрогормонов, нейромодуляторов и нейротрансмиттеров, которые могут непосредственно секретироваться клетками гипоталамуса (1), а также различными секреторными клетками, расположенными в том числе и вне пределов ЦНС, например в тонком кишечнике.
Нейрорегуляторные факторы вызывают изменения функционирования организма млекопитающих, некоторые из них способствуют поддержанию гомеостаза.
Часто нейрорегуляторные факторы имеют пептидную природу (2).
В качестве примера таковых можно привести нонапептид АДГ (антидиуретический гормон, вазопрессин), который в качестве "гормона жажды" регулирует реабсорбцию воды в почках.
К эндогенным регуляторным пептидам модуляторного типа относится так называемый дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП), который является наиболее близким аналогом к настоящему изобретению и отличается от заявленных молекул, описанных ниже, своей первичной структурой.
Структура ДСИП была установлена в 1977 г. Было показано, что у кроликов при низкочастотной электростимуляции таламуса в дельта-фазе сна в церебральной венозной крови обнаруживается нейропептид с аминокислотной последовательностью Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (3-4).
Последующее подробное изучение этого фактора различными группами ученых во всем мире показали, что основным возможным полем его применения является не только терапия расстройств сна (5-7), а область предотвращения развития стресс-индуцированной патологии организма и терапия последствий развития патологии.
Исследования физиологических свойств ДСИП показали его терапевтический эффект при эндо- и экзогенных нарушениях гомеостаза ЦНС (8-11).
В ЕР 1949906 А1 (12) ДСИП описывается как средство для лечения и профилактики против стресс-индуцированного массивного повреждения нервных клеток, вызываемого стресс-индуцирующими факторами, такими как радиация, инфекция либо травма.
ДСИП стабилизирует базовые функции ЦНС и вследствие этого оказывает корригирующее действие на нарушения гомеостаза организма в целом.
Различные эффекты ДСИП на эндокринную регуляцию организма не ограничиваются улучшением его сопротивления стрессорам: описаны и более фундаментальные свойства пептида, такие как взаимодействие с системой кортикотропина, антиоксидантные, иммуномодулирующие эффекты и мембранотропные свойства (13-15).
Наличие целого семейства пептидов, к которому относится ДСИП, было предположено еще в 1990-е годы, поскольку известно, что эндогенный ДСИП (как иммунореактивный фактор) может обнаруживаться как в исходной, так и в фосфорилированной или гликолизированной форме (16).
Предшествующим уровнем техники относительно данного изобретения являются также патент ЕР 0065747 В1 (23), который описывает ДСИП в качестве агента, пригодного к контролированию симптомов абстинентного синдрома, патент RU 2099078 С1 (24), описывающий медицинское использование антистрессового средства на основе ДСИП, и патент RU 2115660 С1 (25), описывающий аналоги ДСИП в качестве антистрессовых и противосудорожных агентов.
Задачей настоящего изобретения с учетом ближайшего уровня техники (ДСИП) является предоставление нового семейства фармакологически активных пептидов, более эффективно регулирующих функции организма, с предпочтительно возникающими терапевтическими, в особенности стресс-протективными и адаптогенными свойствами.
Поставленная задача решается основным заявляемым пептидом KND и его предпочтительными аналогами, формулы которых приведены ниже:
Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala-Ser-Gly-Glu (KND)
Trp-Lys-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (KND-5),
гексапептид
Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala
Представлено новое семейство регуляторных пептидов (CKND), родственных ДСИП, но неизвестного ранее строения. Основной заявляемый пептид KND (I) отличается от ДСИП природой двух аминокислотных остатков пептидной цепи, соответствующей известной структуре ДСИП: Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu. Такие изменения в структуре 2-х аминокислотных остатков приводят (см. примеры ниже) к улучшению фармакологических свойств, а также могут привести, в особенности, к усилению предполагаемого терапевтического эффекта, в частности, в предотвращении и лечении связанных со стрессом заболеваний у человека и животных. Пептиды CKND, включающие основной заявляемый пептид KND и родственные ему аналоги, различаются как природой отдельных аминокислотных остатков, так и изменением длины пептидной цепи. Предпочтительные аналоги отличаются от основного заявляемого пептида KND или изменением длины цепи в случае гексапептида или изменением одного аминокислотного остатка в случае нонапептида KND-5.
Приведенные ниже экспериментальные данные физиологического теста с форсированным плаванием крыс однозначно свидетельствуют о том, что заявленным веществом (I) достигается увеличение стресс-устойчивости животных при сравнении с ДСИП, проявляющееся в том числе повышением их выносливости и физической силы.
Настоящее изобретение, в частности, относится к профилактике и лечению патологических и связанных со стрессом нарушений гомеостаза организма человека и животных.
Что касается механизма действия олигопептидов из CKND, авторы изобретения предполагают, что предлагаемые пептиды оказывают модулирующее влияние на уровень возбуждающих и ингибиторных нейротрансмиттеров, в том числе ГАМК, серотонина или глутамата.
Как и СДСИП, предлагаемые пептиды CKND (I-IV), предположительно могут также модулировать активность ключевых мембранных митохондриальных ферментов, а также ферментов, контролирующих метаболизм в ЦНС и периферических тканях, таких как: моноаминоксидазы А, гексокиназы, НАДФ-зависимой малатдегидрогеназы, креатинкиназы, ферментов дыхательной цепи, гипоталамической глутаминсинтетазы, супероксиддисмутазы (8, 9, 13).
Компьютерный поиск аминокислотных последовательностей, гомологичных веществу согласно изобретению с помощью программы поиска BLAST (PubMed, Basic Local Alignment Search Tool) выявил наличие 100%-ного соответствия основного пептида KND участку человеческого ядерного белка 1В, (называемого «Jumonji domain containing 1B»), продукта гена, локализованного на 5 хромосоме генома человека, и состоящего из 1551 аминокислотных остатков (17).
JMJD1B является членом семейства гистоновых деметилаз типа JHDM1 и JHDM2, включающих домен JmjC.
JmjC-домен-содержащие гистоновые деметилазы способны деметилировать лизиновые остатки гистонов, консервативны у разных видов от дрожжей до человека. Метилирование-деметилирование гистонов является важным механизмом посттрансляционных модификаций и играет исключительную роль в регуляции структуры хроматина и транскрипции генов. Сайт-специфичное обратимое деметилирование гистонов отражает процесс динамичной регуляции активности хроматина в ответ на возникающие потребности клеток адаптироваться к действию стрессовых внешних и внутренних стимулов. Эти ферменты убиквитарно экспрессируются в различных тканях млекопитающих. Первые исследования базового гена JMJ предполагают его важную роль в развитии нервной системы и некоторых органов, таких как печень, селезенка, тимус (18, 19).
В ЕР 1950286А1 (22) описывается использование смеси деметилирующих ферментов, содержащих домен Jumonji, в особенности для лечения рака предстательной железы.
Согласно предпочтительной форме выполнения заявленного изобретения предлагаемый пептид KND из группы пептидов CKND общей формулы (I) имеет структуру: Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala-Ser-Gly-Glu. Другими предпочтительными формами выполнения изобретения являются приведенные ниже пептиды семейства KND (CKND) или аналоги KND (2-4):
Trp-Lys-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (KND-2),
Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala-Ser-Gly-Glu-Pro (KND-3),
Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala (KND-4).
Вышеприведенные пептиды семейства KND можно синтезировать классическими методами синтеза пептидов, как традиционным способом синтеза в растворе, так и твердофазным способом синтеза на полимерном носителе. Очистку пептидов проводят хроматографическими методами. Анализ структуры и степени индивидуальности синтетических пептидов осуществляют современными физико-химическими методами. Эти методы хорошо разработаны и описаны в соответствующей литературе (20, 21).
Пептиды CKND и их фармацевтически приемлемые соли полностью или частично могут входить в состав фармацевтических композиций с фармацевтически приемлемыми носителями.
Данное изобретение также относится к смесям, соответственно, комбинациям пептидов настоящего изобретения с другими нейропептидами, например ДСИП, его аналогами и с фармацевтически подходящими растворителями и/или растворами, и/или наполнителями, например дистиллированная вода, физиологический раствор, подходящие буферные растворы, карбонат/фосфат кальция, различные моно- и дисахариды, полисахариды, жиры, и прочими инертными наполнителями. Данное изобретение также относится к смесям с другими известными нейропротективными агентами, такими как, например, пирацетам или мексидол.
Можно полагать, что совместное применение пептидов данного изобретения с пирацетамом или мексидолом будет способствовать усилению протективного эффекта, как это было описано ранее для смеси ДСИП и пирацетама или его комбинации с мексидолом (27-28).
Эти смеси могут быть использованы в производстве фармацевтических композиций, при получении лекарственных форм, подходящих для лечения и/или предотвращения заболеваний, в особенности связанных со стресс-индуцированными заболеваниями и расстройствами функций организма у людей и животных.
Предметом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, соответственно, комбинации пептидов семейства KND и одного или более прочих действующих компонентов, таких как белковые аминокислоты (например, нейротрансмиттер глицин или прочие аминокислоты), естественные антиоксиданты, например карнозин, гомокарнозин или их предшественники, например ацетилпроизводные.
Соотношение основных компонентов вышеуказанных фармацевтических композиций по массе предпочтительно следующее: пептид CKND:аминокислотный компонент:естественный антиоксидант: 1:(10-125):(10-125) для трехкомпонентных композиций или следующее для двухкомпонентных композиций типа: пептид CKND: аминокислотный компонент (или естественный антиоксидант): 1:(10-125).
Композиции могут включать другие приемлемые ингредиенты, обычно используемые для приготовления лекарств, такие как наполнители, улучшители вкуса и отдушки, подсластители, консерванты и т.д.
Настоящие композиции могут также включаться в парафармацевтические биологически активные добавки, гомеопатические средства и детское питание.
Согласно изобретению предлагаемое вещество в основном используют в терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в диапазоне доз от 10 мкг/кг до 10 мг/кг или в гомеопатических дозах в случае гомеопатических лечебных форм (26).
Известно, что вещества пептидной природы оказывают свое действие не только при введении путем различных инъекций, но и с использованием других способов введения, в частности интраназального (11) или сублингвального.
Заявляемые вещества или фармацевтические композиции с ними могут вводиться, например, интраназально в форме носовых капель, в виде спрея, распыляемого порошка, аэрозоля, сублигвально, в форме рассасывающихся таблеток, капсул и порошков; в виде различных инъекций (внутривенных, внутримышечных, подкожных и внутрикожных); чрескожно с помощью приборов для лечебного электрофореза; в виде суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов, а также включаться в продукты детского питания.
Настоящее изобретение относится к веществам, которые обладают фармакологической активностью и, в частности, являются средствами, пригодными для терапии и предотвращения стресс-индуцированных патологических изменений. Эти изменения относятся, в основном, к ЦНС, но только ей не ограничиваются.
Экзогенные и эндогенные факторы, такие как интоксикации, травма, тяжелые заболевания, вызывают стресс и могут провоцировать нарушение гомеостаза организма в целом. В случае если организм не способен справиться с данными нарушениями гомеостаза, вследствие различных заболеваний или хронических нарушений, как функциональных, так и органических, могут развиваться так называемые стресс-индуцированные заболевания и расстройства.
Часто имеют место не только функциональные, но и морфологически видимые органические повреждения ЦНС, характеризующиеся массивной гибелью нейронов. Предлагаемые вещества, в особенности предпочтительные формы выполнения изобретения, равно как и фармацевтически приемлемые соли, способны предотвращать развитие дефицита эндогенных регуляторных пептидов, например ДСИП и прочих, которые могут возникать в случае тяжелых или хронических стрессовых ситуаций.
Эксперименты на животных показали сходную направленность действия ДСИП и KND, причем KND превосходил ДСИП по эффективности действия.
Нижеприведенные опыты иллюстрируют заявленное изобретение. Заявленное изобретение не ограничивается данными примерами.
Вышеупомянутая активность заявленного вещества KND и его аналогов KND-(2-4) однозначно вытекает из нижеприведенных опытов, при проведении которых проводилось сравнение заявленного вещества с известным пептидом ДСИП и контрольной группой.
Примеры.
1. Исследование токсичности (см. пункт 1 формулы изобретения).
18 крыс-самцов линии Вистар в возрасте 3 месяца были разделены на 3 группы по 6 крыс. Животные в каждой группе получали подкожно в течение 2 периодов введения по 4 суток в течение 2 недель дозы по 100 мкг/кг пептида KND или 100 мкг/кг ДСИП, растворенных в воде для инъекций в объеме 0,2 мл, либо воду для инъекций в объеме 0,2 мл на крысу. Введение пептидов осуществлялось утром, по окончанию эксперимента оценивали изменение массы тела животных. Изменения массы тела взрослых грызунов является общепринятым параметром для исследования токсичности различных веществ. Увеличение массы тела между днями первого и последнего введений было одинаковым во всех экспериментальных группах (таблица 1).
Таким образом, исследованное вещество KND не является токсичным.
| Таблица 1 | |||
| Сравнение среднего увеличения массы тела | |||
| Увеличение массы тела, г | Контроль | ДСИП | KND |
| Среднее значение | 22,20 | 24,00 | 22,00 |
| Стандартное отклонение | 7,79 | 5,90 | 13,13 |
| N | 5 | 5 | 6 |
2. Тест форсированного плавания (см. пункт 1 формулы изобретения).
Через два часа после последнего введения KND, ДСИП или воды в условиях предыдущего исследования на токсичность подопытные крысы прошли исследование в тесте форсированного плавания, который позволяет оценивать как физическую силу и выносливость животного, так и его психоэмоциональное состояние.
Тест проводился в бассейне с водой, температура которой составляла на протяжении всего эксперимента 30±1°С. К шее крыс на мягком не стесняющем движений животного и не затрудняющем приток воздуха ошейнике крепился груз, состоящий из металлических элементов, вес которых рассчитывался, исходя из веса крысы, и всегда составлял 20% от него.
Крысу взвешивали, и вес металлических элементов рассчитывали непосредственно перед погружением животного в воду. После погружения крысы в воду оценивали продолжительность плавания, которую фиксировали секундомером и измеряли в секундах.
За конец времени плавания принимался момент, когда крыса переставала плавать, опускалась на дно бассейна и в течение как минимум 10 секунд не предпринимала дальнейших попыток всплыть. В этот момент животное извлекали из воды для дальнейшего исследования. В то время как в группе, получавшей ДСИП, наблюдалось только немногим большее время плавания, чем в группе контроля, в группе KND время плавания было чаще всего значительно более длительным, чем в группах ДСИП и контроля (таблица 2).
| Таблица 2 | |||
| Показатели крыс в тесте плавания с форсированием | |||
| продолжительность плавания, с | контроль | ДСИП | KND |
| средняя | 306,25 | 329,50 | 568,00 |
| стандартное отклонение | 110,56 | 237,32 | 327,76 |
| N | 4 | 5 | 5 |
Исходя из полученных результатов, можно констатировать, что при применении KND не только не наблюдалось ухудшения физической силы, выносливости и психоэмоционального состояния, но имело место явное улучшение этих параметров по сравнению как с группой контроля, так и с группой, получавшей ДСИП.
Как показано в приведенном примере, крысы, получавшие по 100 мкг/кг средства KND, чаще всего имели большую выносливость по показателю плавания в воде, чем контрольные животные. Это указывает на большую физическую силу, а равно и лучшую стресс-устойчивость. Результаты теста форсированного плавания демонстрируют потенциал предмета изобретения по поддержке физической силы при стрессе, что является чрезвычайно важной характеристикой при тяжелых заболеваниях. Также очевидно превосходство KND по этому показателю не только по сравнению с контрольной группой, но и с группой ДСИП.
3. Сравнительная оценка влияния ДСИП и KND на состояние антиокислительной системы организма при стрессе (см. пункт 1 формулы изобретения).
Непосредственно после окончания теста форсированного плавания животных сакрифицировали путем гильотинирования и проводили аутопсию. Кровь забирали на анализ содержания малонового диальдегида (МДА). Показано, что применение как ДСИП, так и KND не приводило к достоверному изменению уровня антиокислительной активности организма в условиях теста форсированного плавания (Таблица 3).
| Таблица 3 | |||
| Уровень МДА в крови животных | |||
| Активность МДА, ед. | Контроль | ДСИП | KND |
| средняя | 9,84 | 11,04 | 10,92 |
| стандартное отклонение | 1,80 | 1,21 | 0,91 |
| N | 5 | 5 | 5 |
Сравнивались средние значения по группам для демонстрации тенденций.
В целом увеличение содержания МДА может рассматриваться как последствие хронического стресса. Однако проведенные ранее эксперименты продемонстрировали, что ДСИП в первые минуты после введения, равно как и в первые минуты после стрессового воздействия, оказывает легкое прооксидантное действие, затем сменяющееся достоверным антиоксидантным (14).
4. Опыт по гипокинетическому стрессу (см. пункты 1-4 формулы изобретения).
Кроме основной группы экспериментов по изучению действия KND на животных в условиях гипокинетического стресса, была проведена дополнительная оценка эффективности KND в различных дозах, либо в смеси с фармакологически активной аминокислотой глицином или в смеси с глицином и прямым антиоксидантом карнозином, или в смеси только с карнозином.
Опыты проводили на белых крысах обоего пола массой 150-200 г. Гипокинетический стресс вызывали помещением крыс в специальные камеры, ограничивающие подвижность животных сроком на 6 часов. За 1 час до начала стресса крысам вводили внутрибрюшинно KND в различных дозах, либо в смеси с глицином или карнозином или в смеси глицина и карнозина, либо только физиологический раствор.
Об уровне стресса судили по накоплению в мозге животных МДА. Были получены следующие результаты (Таблица 4). Длительная гипокинезия приводила к двукратному увеличению содержания МДА в мозге, в то время как предварительное введение животным KND или его композиций с глицином и/или карнозином полностью предотвращало стресс-индуцированное накопление МДА в мозге.
Таким образом, KND и его композиции с глицином и/или карнозином проявили выраженные антиоксидантные свойства и полностью предотвращали стресс-индуцированное накопление в мозге конечных продуктов перекисного окисления липидов клеточных мембран.
| Таблица 4 | |
| Контроль | 35,47±2,53 |
| Гипокинезия + физиологический раствор (гипокинезия) | 70,05±2.61* |
| Гипокинезия + KND (120 мкг/кг) | 35.58±2.20** |
| Гипокинезия + KND (120 мкг/кг) + глицин (1,2 мг/кг) | 32.72±1.45** |
| Гипокинезия + KND (200,0 мкг/кг) + глицин (10 мг/кг) | 29.91±1.63** |
| Гипокинезия + KND (200 мкг/кг) + глицин (10 мг/кг) + карнозин (15 мг/кг) | 28,04±1.45** |
| Гипокинезия + KND (120 мкг/кг) + карнозин (15 мг/кг) | 26,33±1.85** |
| * - достоверность отличий по сравнению с контролем p<0,05 | |
| ** - достоверность отличий по сравнению с гипокинезией p<0,05, в каждой группе по 6 крыс. Содержание МДА указано в нмолях на 1 г ткани мозга | |
5. Опыт по гипоксическому стрессу (см. пункт 1 формулы изобретения).
Эксперименты по гипоксическому стрессу проводили на белых крысах самках Rattus norvegicus массой 180-200 г в возрасте 6 месяцев, все животные были разделены на 4 группы по 8 крыс: 1 группа - контроль - интактные животные; 2 группа - крысы, подвергнутые действию гипобарической гипоксии; 3 группа - крысы, которым внутрибрюшинно за 20 мин до гипоксии вводили пептид KND в дозе 120 мкг/кг веса в физиологическом растворе, 4 группа - контрольные крысы, которым внутрибрюшинно вводили пептид в дозе 120 мкг/кг веса в физиологическом растворе.
Моделирование гипоксии осуществляли в режиме 230 мм рт. ст. (9000 м над уровнем моря) в течение 180 минут. Подопытные животные помещались в барокамеру объемом 20 л, снабженную щелочным поглотителем углекислоты. Декомпрессию и компрессию проводили в течение 15 мин. Изопрессия составляла 150 минут.
По завершению сеанса гипоксии и декапитации животных определяли известными методами биохимические показатели состояния процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран клеток крови: уровень малонового диальдегида (МДА), шиффовых оснований (ШО) и диеновых конъюгатов (ДК).
Действие гипоксии, соответствующей высоте 9000 м над уровнем моря в течение 3 часов, сопровождалось активизацией ПОЛ, что выражалось в достоверном накоплении первичных (ДК), вторичных (МДА) и конечных (ШО) продуктов окисления липидов в плазме крови. Было обнаружено, что вследствие гипоксии содержание ДК, МДА и ШО в плазме крови крыс достоверно увеличивалось на 50,7%, 23,7% и 31,6%, соответственно, по сравнению с контролем (Р<0,05).
Применение к животным преадаптации путем введения пептида KND перед сеансом гипоксии оказывало корригирующее влияние на процессы ПОЛ. По сравнению с показателями животных, подвергнутых гипоксии без введения пептида, содержание ДК, МДА и ШО в плазме крови крыс, которым вводили KND, было статистически достоверно меньше на 23,4%, 41,7% и 31,4%, соответственно, Р<0,05.
Таким образом, KND в условиях экспериментальной гипоксии проявил при предварительном введении крысам достоверные и выраженные антиоксидантные свойства по подавлению стресс-индуцированного накопления в крови начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов клеточных мембран.
6. Оценка детоксицирующего действия пептидов CKND (см. пункт 1 формулы изобретения).
Проведена серия экспериментов по оценке детоксицирующего действия KND и нонапептида KND-2 в сравнении с ДСИП в различных дозах на мышах, получавших полулетальную дозу цитотоксического препарата «цисплатин». ДСИП, KND и KND-2 вводили внутривенно в течение 4-х дней в разовой дозе 50 мкг/кг или 100 мкг/кг через 24 ч после введения цитостатика. Цитостатик цисплатин вводился однократно внутривенно в разовой дозе 15 мг/кг, вызывающей 50% гибель животных. Исследования проведены на 50 мышах, гибридах BDF1, самках. Регистрировали гибель животных от острой токсичности цитостатика.
Введение KND в курсовой дозе 200 и 400 мкг/кг приводило к двукратному снижению гибели животных от острой токсичности цисплатина. KND-2 в тех же дозах вызывал снижение гибели животных на 30%, а ДСИП в этих же дозах вообще не снижал токсичности цитостатика, а проявлял детоксицирующее действие лишь при увеличении курсовой дозы до 1000 мкг/кг. Таким образом, в этой серии экспериментов показано выраженное антитоксическое действие пептидов CKND, которое было значительно более эффективным, чем в случае ДСИП.
7. Кардиопротективные свойства пептидов CKND (см. пункт 1 формулы изобретения).
Проведено исследование кардиопротективной активности некоторых пептидов CKND, а именно: нонапептида KND и гексапептида в сравнении с ДСИП на модели острого инфаркта миокарда у крыс линии CD. Животных под уретановым наркозом подвергали 25-минутной окклюзии левой коронарной артерии с последующей 2-часовой реперфузией при искусственной вентиляции легких. В момент снятия окклюдера, крысы получали внутрибрюшинную инъекцию одного из изучаемых пептидов в дозе 150 мкг/кг. Контролем служили животные, которым вводился растворитель в эквивалентном объеме. Эффекты веществ оценивали путем определения отношения зоны инфаркта к зоне риска при сканировании специальным образом прокрашенных срезов сердца. Пептиды CKND и ДСИП, введенные в начале реперфузии, как видно из таблицы 5, достоверно уменьшали зону инфаркта. Пептид KND оказался значительно эффективнее ДСИП и статистически достоверно уменьшал зону инфаркта в 2 раза по сравнению с контролем (19,1±2,6 против 42,1±4,1) и достоверно превышал активность ДСИП. Пептиды KND-3, KND-4 и ДСИП также достоверно уменьшали зону инфарктного поражения в 1,5 раза по сравнению с контролем.
| Таблица 5 | |
| Группы крыс (n=8) | Зона инфаркта/зона риска в % |
| Контроль (острый инфаркт) | 42,1±4,1 |
| KND (120 мкг/кг) | 19,1±2,6*,** |
| гексапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala | |
| 29,8±1,8* | |
| ДСИП | 28,7±3,3* |
Размер зоны инфаркта, выраженный в процентах от зоны риска в контрольной и опытных группах. * - Р<0.05 по t-критерию Стьюдента относительно группы «контроль»; ** - Р<0.05 по t-критерию Стьюдента относительно группы «ДСИП»
Таким образом, пептиды CKND обладают кардиопротективной активностью при введении в раннем реперфузионном периоде, являются потенциальными кардиопротекторами и могут найти применение в кардиохирургии.
8. Противосудорожная активность пептида KND (см. пункт 1 формулы изобретения).
С целью оценки противосудорожной активности KND проведены эксперименты по изучению влияния KND на коразоловые судороги у крыс линии Вистар. Исследование выполнено на крысах-самцах весом 200-220 г. KND вводили животным внутрибрюшинно в дозе 100 мкг/кг веса. Контрольным животным вводили стерильную воду для инъекций. В качестве активного контроля использовалась группа крыс с введением ДСИП внутрибрюшинно в дозе 100 мкг/кг веса. Тестирование крыс начиналось через 3 часа после введения пептидных препаратов.
Судороги у крыс индуцировали внутрибрюшинной инъекцией конвульсантной дозы коразола (50 мг/кг, пентилентетразол, Sigma, США). Период наблюдения судорожной активности и последующих двигательных нарушений составлял 30 мин после введения коразола. Регистрировали следующие поведенческие показатели: латентный период (ЛП) судорожного припадка, который оценивался от момента введения коразола до первого миоклонического подергивания скелетной мускулатуры туловища, ЛП генерализованного клонического припадка, продолжительность генерализованного клонического и тонического компонентов судорог, количество животных с клоническими и тоническими судорогами. В связи с этими особенностями для оценки тяжести коразоловых судорог использовали модификацию шкалы Рэсин (Racine 1972). После окончания судорожного припадка регистрировали тяжесть симптомов атаксии. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием статпакетов EXCEL и Statistica. При сравнении средних значений анализируемых показателей применялся параметрический t-критерий Стьюдента и двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA (LSD тест) или непараметрический критерий Вилкоксона. Различия полученных результатов считались статистически достоверными при уровне значимости р<0.05.
Исследования показали, что введение крысам (n=10) конвульсантных доз коразола приводило к развитию судорожного припадка с латентным периодом 58±3,9 с. Припадок начинался с отдельных подергиваний скелетной мускулатуры туловища и развитием орально-лицевых судорог, далее следовала фаза клонических судорог (длительностью 14,7±5,0 с), а затем фаза тонических судорог (длительностью 9,8±2,3 с). После окончания судорожного припадка у животных наблюдались двигательные нарушения в виде симптомов атаксии (длительностью 872±149 с). Длительность и тяжесть атаксии оценивались по шкале Стерджин (Рукояткина и др., 2000). Симптомы атаксии проявлялись в виде значительного ухудшения антигравитационных рефлексов, полной неспособности к перемещению.
В получавших KND и ДСИП группах наблюдалось увеличение ЛП судорожного припадка на 22,0±1,7 с и на 11,6±1,9 с соответственно. После инъекций KND обнаружено значительное снижение смертности животных (Рис.1). Эти данные свидетельствуют о наличии защитного действия у KND и, в меньшей степени, у ДСИП. Достоверного влияния на длительность атаксии не выявлено.
Рис.1. Изменения показателей судорожного припадка, вызванного коразолом (50 мг/кг) через 3 часа после введения ДСИП или KND в дозе 100 мкг/кг. * - достоверные различия при p<0.05.
Таким образом, в исследовании показано, что KND способствует уменьшению длительности компонентов судорожного припадка и летальности животных на моделях коразол-индуцированных судорог. Сходное защитное действие KND было выявлено также и на модели аудиогенных судорог.
Полученные в дополнительных экспериментах результаты свидетельствуют о том, что применение пептидов CKND способствует повышению активности системы антистрессорной защиты организма, подавляет вызываемую гипокинетическим воздействием интенсификацию окислительных процессов, ограничивает зону инфарктного поражения сердца в ишемических условиях при моделирования острого инфаркта миокарда у экспериментальных животных, а также увеличивает выживаемость животных в условиях воздействия токсических препаратов.
Показано выраженное антистрессорное, антиишемическое, нейротропное и антитоксическое действие пептидов CKND.
В целом, результаты указывают на то, что заявляемые пептиды CKND оказывают нормализующее действие в условиях выраженных стресс-индуцированных нарушений гомеостаза, предположительно, посредством нормализации в организме баланса возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров, таких как ГАМК, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и серотонин и таким образом проявляют антиоксидантное, ангипоксическое, противосудорожное и антитоксическое действие.
Среди возможных объектов воздействия KND могут быть митохондриальные ферменты, контролирующие метаболизм ЦНС и периферических нервных тканей, например МАО А, гексокиназа, НАДФ-зависимая малатдегидрогеназа, креатинкиназа, а также ферменты дыхательной цепи, гипоталамическая глутаминсинтетаза, СОД и каталаза.
Средство - семейство фармакологически активных пептидов, CKND - вследствие этого потенциально пригодно для терапии широкого круга заболеваний, связанных со стрессом, так и в виде фармацевтических комбинаций с различными лекарственными препаратами, травяными препаратами, пищевыми добавками, а также для терапии различных проявлений и последствий нарушенного гомеостаза.
Таковые включают в себя, но не ограничиваются нейрогуморальными и эндокринными расстройствами, вызванными внешними и внутренними нарушениями.
Механизм действия предлагаемых пептидов может быть описан, например, как стресс-протективный, адаптогенный, нейропротективный, антиоксидантный, кардио- и геропротективный, противосудорожный, антитоксический.
Пептиды CKND, очевидно, по аналогии с родственными пептидами СДСИП, подходят для терапии и предотвращения первичной тяги к наркотическим веществам, абстинентного синдрома, нарушений сна, энцефалопатий, неврозов, вегетативных расстройств, когнитивных нарушений, дефицита внимания, эпизодов депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний мозговых сосудов, аутоиммунных и эндокринологических заболеваний.
Хорошо известно, что физиологически активные пептиды вследствие быстрого ферментативного разрушения в ЖКТ только относительно пригодны для перорального приема.
Предпочтительной формой применения потенциальных лекарственных средств на основе предмета изобретения вследствие этого становится интраназальное или сублингвальное введение. Данные формы введения предоставляют возможность избежать интестинально-кровяного барьера, таким образом, позволяя существенно снизить дозу вводимого вещества. Кроме того, при использовании этих форм введения исключается риск возникновения инфекции, введение безболезненно, а также не требует наличия специально обученного медицинского персонала.
Однако средство может вводиться любым из путей введения.
Убеждением изобретателей является то, что вещество KND, так же, как и ДСИП, способно преодолевать ГЭБ.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
Claims (6)
1. Средство для лечения и профилактики связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, которое представляет собой нонапептид KND следующей формулы: Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala-Ser-Gly-Glu, или нонапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, или гексапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala, или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, характеризующаяся тем, что включает нонапептид KND или нонапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu или гексапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala и глицин и/или естественный антиоксидант.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, характеризующаяся тем, что включает в качестве естественного антиоксиданта карнозин или гомокарнозин.
4. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, характеризующаяся тем, что соотношение компонентов: нонапептид или гексапептид:глицин:естественный антиоксидант по массе составляет 1:(10-125):(10-125).
5. Фармацевтическая композиция по п.2 используется в форме носовых капель, в виде спрея, распыляемого порошка, аэрозоля, сублингвально, в форме рассасывающихся таблеток, капсул и порошков, в виде различных инъекций, в виде суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов.
6. Способ лечения и профилактики связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, характеризующийся тем, что введение в организм фармацевтической композиции по пп.2-5 осуществляют в дозе от 10 мкг/кг до 10 мг/кг из расчета на нонапептид KND, или нонапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, или гексапептид Trp-Lys-Gly-Gly-Asn-Ala.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009140209/15A RU2450823C2 (ru) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства |
| PCT/RU2010/000615 WO2011053191A1 (ru) | 2009-10-26 | 2010-10-18 | Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009140209/15A RU2450823C2 (ru) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009140209A RU2009140209A (ru) | 2011-05-10 |
| RU2450823C2 true RU2450823C2 (ru) | 2012-05-20 |
Family
ID=43922318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009140209/15A RU2450823C2 (ru) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2450823C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011053191A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663460C2 (ru) * | 2013-03-12 | 2018-08-06 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537171C2 (ru) * | 2013-03-04 | 2014-12-27 | Фармаплант Фабрикацион Хемишер Продукте ГмбХ | Биологически активный пептид и способы его применения |
| RU2549496C1 (ru) * | 2014-02-19 | 2015-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "АлексАнн" | Гомеопатическое лекарственное средство, оказывающее стресспротективное и ростостимулирующее действие, регулирующее обмен веществ у молодняка сельскохозяйственных животных и птицы |
| CN113214354B (zh) * | 2021-03-04 | 2022-03-25 | 北京北科华夏生物医药科技有限公司 | 改性九肽及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2099078C1 (ru) * | 1994-12-08 | 1997-12-20 | Акционерное общество закрытого типа "КОМКОН" | Средство, обладающее антистрессовым, стресспротекторным, ноотропным, антиалкогольным и антинаркотическим действием, способы профилактики и лечения с его использованием |
| RU2111762C1 (ru) * | 1984-07-16 | 1998-05-27 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | Вещество, способное снижать влечение к этанолу |
| RU2115660C1 (ru) * | 1997-01-28 | 1998-07-20 | Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН | Пептиды, обладающие антистрессорным, противосудорожным и нейропротекторным действием |
| RU2209084C1 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-07-27 | Эпштейн Олег Ильич | Лекарственное средство и способ лечения депрессивных расстройств |
-
2009
- 2009-10-26 RU RU2009140209/15A patent/RU2450823C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-18 WO PCT/RU2010/000615 patent/WO2011053191A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2111762C1 (ru) * | 1984-07-16 | 1998-05-27 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | Вещество, способное снижать влечение к этанолу |
| RU2099078C1 (ru) * | 1994-12-08 | 1997-12-20 | Акционерное общество закрытого типа "КОМКОН" | Средство, обладающее антистрессовым, стресспротекторным, ноотропным, антиалкогольным и антинаркотическим действием, способы профилактики и лечения с его использованием |
| RU2115660C1 (ru) * | 1997-01-28 | 1998-07-20 | Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН | Пептиды, обладающие антистрессорным, противосудорожным и нейропротекторным действием |
| RU2209084C1 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-07-27 | Эпштейн Олег Ильич | Лекарственное средство и способ лечения депрессивных расстройств |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663460C2 (ru) * | 2013-03-12 | 2018-08-06 | ЭлДжи КЕМ, ЛТД. | Комбинированный препарат, содержащий валсартан и розувастатин кальция и способ его изготовления |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011053191A1 (ru) | 2011-05-05 |
| RU2009140209A (ru) | 2011-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240059735A1 (en) | Compositions and methods for the prevention and treatment of mitochondrial myopathies | |
| US6369106B1 (en) | Treatment of ischemic brain injuries with brain targeted anti oxidant compounds | |
| JP2019069985A (ja) | ミトコンドリア標的化抗酸化剤は機械的人工呼吸誘発性横隔膜機能障害および骨格筋萎縮を防止する | |
| US20090098096A1 (en) | Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro-endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions | |
| CN112654264A (zh) | 使用至少一种甘氨酸或其衍生物、至少一种n-乙酰半胱氨酸或其衍生物和至少一种烟酰胺核糖核苷或nad+前体的组合物和方法 | |
| RU2450823C2 (ru) | Средство для лечения связанных со стрессовыми условиями заболеваний и расстройств у человека и животных, а также способ лечения и/или профилактики с использованием этого средства | |
| JP2003171271A (ja) | 耐糖能異常用薬剤 | |
| US20200253906A1 (en) | Compositions comprising amino acids for use in the treatment of mitochondrial dysfunction-related diseases | |
| CA2494503C (en) | Treatment of multiple sclerosis with brain targeted anti oxidant compounds | |
| US20230241231A1 (en) | Central nervous system delivery of psilocybin | |
| US20060241183A1 (en) | Compositions and methods of using D-DOPA to treat Parkinson's disease | |
| KR20200086198A (ko) | 수소 흡장 금속을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US20210308177A1 (en) | Method and Composition for Enhancing the Quality and Benefits of Sleep | |
| US11970521B2 (en) | Neuroprotective beta amyloid core peptides and peptidomimetic derivatives | |
| US20240156902A1 (en) | Methods of treating neurodegenerative disorders with intranasal nf-kappab essential modifier (nemo)-binding domain (nbd) peptide | |
| US20100087383A1 (en) | Intracerebral oxidation inhibitor and use thereof | |
| TW202535438A (zh) | 雞肉水解物用於治療或預防藥物性肝臟損傷之用途 | |
| JP2004531480A (ja) | 神経変性疾患の処置のためのトリペプチド誘導体 | |
| KR20240176447A (ko) | 신규 펩티드 및 이의 용도 | |
| CN120187313A (zh) | 神经系统细胞的炎症的预防或抑制用组合物 | |
| HK40007579A (en) | Compositions and methods for the prevention and treatment of mitochondrial myopathies | |
| JP2016135746A (ja) | 新規トリペプチド及びそれを含有する医薬 | |
| HK40050780A (en) | Compositions and methods using at least one glycine or derivative thereof, at least one n-acetylcysteine or derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or nad+ precursor | |
| US20090298782A1 (en) | Compounds for Delivering Amino Acids or Peptides with Antioxidant Activity into Mitochondria and Use Thereof | |
| US20050192228A1 (en) | Tripeptide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191027 |