RU2845847C1

RU2845847C1 - Polypill solid dosage form in the form of a capsule containing mini-tablets for the treatment of arterial hypertension and a method for its preparation

Info

Publication number: RU2845847C1
Application number: RU2024123701A
Authority: RU
Inventors: Ксения Михайловна Церковная; Елена Владимировна Флисюк; Игорь Анатольевич Наркевич; Дмитрий Юрьевич Ивкин; Сергей Владимирович Оковитый; Елизавета Сергеевна Сурбеева; Александр Николаевич Куликов
Filing date: 2024-08-14
Publication date: 2025-08-26

Abstract

FIELD: medical science.

SUBSTANCE: invention relates to the field of pharmacy and medicine, can be used for the treatment of arterial hypertension and is a polypill in the form of a transparent capsule, containing film-coated mini-tablets of amlodipine 2.5 mg and (or) 5 mg, candesartan 8 mg and (or) 16 mg and indapamide 1.5 mg, and a method for preparing same. Declared invention enables selecting the minimum effective dose for each specific patient with a specific dosage increment taking into account 16 versions of the triple combinations. Technical result is aimed at improving patient's adherence to treatment due to possibility of administration of several drugs once a day as part of one capsule containing three to five mini-tablets of three active pharmaceutical substances in different dosages.

EFFECT: selection of the minimum effective dose for each specific patient.

2 cl, 8 dwg, 8 tbl, 7 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретение Field of technology to which the invention relates

Настоящее изобретение относится к области фармации и медицины, может быть использовано для терапии артериальной гипертензии и представляет собой полипилл в виде прозрачной капсулы, содержащей мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и (или) 5 мг, кандесартана 8 мг и (или) 16 мг и индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой, и способ его получения.The present invention relates to the field of pharmacy and medicine, can be used for the treatment of arterial hypertension and is a polypill in the form of a transparent capsule containing mini-tablets of amlodipine 2.5 mg and (or) 5 mg, candesartan 8 mg and (or) 16 mg and indapamide 1.5 mg, film-coated, and a method for producing it.

Уровень техникиState of the art

Распространенность артериальной гипертензии среди взрослого населения Российской Федерации составляет 30-45%, достигая более 60% среди лиц старше 60 лет. Повышенное артериальное давление является основной причиной преждевременной смерти, вследствие ишемической болезни сердца и инсультов. Кроме того, артериальная гипертензия является ведущим фактором риска развития сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, хронической болезни почек, заболеваний периферических артерий и когнитивных нарушений [Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2020. - 161 с; 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией / Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23. -№ 12. - С. 143-228].The prevalence of arterial hypertension among the adult population of the Russian Federation is 30-45%, reaching more than 60% among people over 60 years of age. High blood pressure is the leading cause of premature death due to coronary heart disease and strokes. In addition, arterial hypertension is a leading risk factor for heart failure, atrial fibrillation, chronic kidney disease, peripheral artery disease and cognitive impairment [Clinical guidelines "Arterial Hypertension in Adults" / Ministry of Health of the Russian Federation. - 2020. - 161 p; 2018 EOC/EOAS Guidelines for the Treatment of Patients with Arterial Hypertension / Russian Journal of Cardiology. - 2018. - Vol. 23. - No. 12. - P. 143-228].

В настоящее время для терапии артериальной гипертензии рекомендуется использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы кальциевых каналов (БКК), тиазидные и тиазидоподобные диуретики (ТД), β-адреноблокаторы (ББ) [Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2020. -161 с].Currently, five main classes of antihypertensive drugs are recommended for the treatment of arterial hypertension: angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), angiotensin II receptor blockers (ARBs), calcium channel blockers (CCBs), thiazide and thiazide-like diuretics (TDs), β-blockers (BB) [Clinical guidelines "Arterial hypertension in adults" / Ministry of Health of the Russian Federation. - 2020. - 161 p.].

Согласно основной стратегии лекарственной терапии больных артериальной гипертензией, лечение следует начинать с комбинации двух лекарственных средств в составе одной лекарственной формы: иАПФ или БРА в сочетании с БКК или ТД. В случае недостижения целевых значений артериального давления при приеме двойной комбинации, необходимо назначение тройной комбинации: иАПФ или БРА в сочетании с БКК и ТД. Исключением является небольшое число пациентов с низким исходным уровнем артериального давления, близким к рекомендованным целевым показателям, для которых может быть эффективна монотерапия, а также ослабленные пожилые пациенты, которым требуется постепенное снижение давления [Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2020. - 161 с; 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией / Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23. - № 12. -С. 143-228; Чазова И.Е., Чихладзе Н.М., Блинова Н.В., Белая Ж.Е., Данилов Н.М., Елфимова Е.М., Литвин А.Ю., Рожинская Л.Я., Свириденко Н.Ю., Швецов М.Ю., Азизов В.А., Григоренко Е.А., Митьковская Н.П., Мустафаев И.И., Полупанов А.Г., Сарыбаев А.Ш., Хамидуллаева Г.А. Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению вторичных (симптоматических) форм артериальной гипертонии (2022) / Евразийский кардиологический журнал. - 2023. -№ 1. - С. 6-65].According to the main strategy of drug therapy for patients with arterial hypertension, treatment should be initiated with a combination of two drugs in a single dosage form: an ACE inhibitor or ARB in combination with a CCB or TD. If the target blood pressure values are not achieved when taking the double combination, a triple combination should be prescribed: an ACE inhibitor or ARB in combination with a CCB and TD. The exception is a small number of patients with low baseline blood pressure close to the recommended targets, for whom monotherapy may be effective, as well as weakened elderly patients who require a gradual reduction in pressure [Clinical guidelines "Arterial Hypertension in Adults" / Ministry of Health of the Russian Federation. - 2020. - 161 p; 2018 EOC/EOAS Recommendations for the treatment of patients with arterial hypertension / Russian Journal of Cardiology. - 2018. - Vol. 23. - No. 12. - P. 143-228; Chazova I.E., Chikhladze N.M., Blinova N.V., Belaya Zh.E., Danilov N.M., Elfimova E.M., Litvin A.Yu., Rozhinskaya L.Ya., Sviridenko N.Yu., Shvetsov M.Yu., Azizov V.A., Grigorenko E.A., Mitkovskaya N.P., Mustafaev I.I., Polupanov A.G., Sarybaev A.Sh., Khamidullaeva G.A. Eurasian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of secondary (symptomatic) forms of arterial hypertension (2022) / Eurasian Journal of Cardiology. - 2023. - No. 1. - P. 6-65].

Комбинированная терапия, включающая иАПФ или БРА в сочетании с БКК или тиазидным/тиазидоподобым диуретиком, основана на взаимодополняющем действии препаратов, поскольку БКК и диуретики ведут к активации ренин-ангиотензиновой системы, что компенсируется совместным использованием иАПФ или БРА. Эти комбинации также снижают вероятность развития нежелательных явлений, характерных для монотерапии БКК или диуретиками, поскольку способствуют уменьшению риска гипокалиемии, обусловленной диуретиками, и периферических отеков, связанных с приемом БКК. Указанные комбинации также обеспечивают блокаду ренин-ангиотензиновой системы, что является важной для многих категорий пациентов терапевтической стратегией, например, при диагностированном сахарном диабете, гипертрофии левого желудочка или протеинурии [2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией /Российский кардиологический журнал. - 2018. -Т. 23. - № 12. - С. 143-228].Combination therapy including an ACE inhibitor or ARB in combination with a CCB or thiazide/thiazide-like diuretic is based on the complementary action of the drugs, since CCBs and diuretics lead to activation of the renin-angiotensin system, which is compensated for by the combined use of ACE inhibitors or ARBs. These combinations also reduce the likelihood of adverse events typical of CCB or diuretic monotherapy, since they help to reduce the risk of diuretic-induced hypokalemia and CCB-associated peripheral edema. These combinations also provide blockade of the renin-angiotensin system, which is an important therapeutic strategy for many categories of patients, for example, with diagnosed diabetes mellitus, left ventricular hypertrophy or proteinuria [2018 ESC/EOAS Guidelines for the Treatment of Patients with Arterial Hypertension / Russian Journal of Cardiology. - 2018. -V. 23. - No. 12. - P. 143-228].

Перспективным решением в области комбинированной терапии артериальной гипертензии является персонализированный подбор комбинаций и дозировок в виде полипиллов [Церковная К.М., Коцур Ю.М., Оковитый С.В., Ивкин Д.Ю., Куликов А.Н., Флисюк Е.В., Наркевич И.А. Концепция «полипилл» в лечении артериальной гипертензии (обзор) / Химико-фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56. -№5. - С. 3-9]. Полипилл - это фиксированная комбинация трех и более лекарственных препаратов в составе одной таблетки или капсулы для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [Тео К., Yusuf S. Polypill variants (Quarter pill trials) / American Journal of Hypertension. - 2018. - Vol. 31. - № 7. - P. 758-761]. Впервые термин был предложен английскими учеными N.J. Wald и M.R. Law. Концепция полипилл возникла из теоретического предположения, что прием различных препаратов в виде фиксированной комбинации, используемых для контроля различных факторов сердечно-сосудистого риска, может снизить частоту сердечно-сосудистых событий на 80% [Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% / BMJ. - 2003. - Vol. 326. - № 7404. - P. 1419]. Полипиллы могут быть представлены многослойными таблетками и лекарственными формами, состоящими из мультичастиц, таких как таблетки, мини-таблетки (микротаблетки), гранулы (пеллеты), порошки [Janczura М., Sip S., Cielecka-Piontek J. The Development of Innovative Dosage Forms of the Fixed-Dose Combination of Active Pharmaceutical Ingredients / Pharmaceutics. -2022. - Vol.A promising solution in the field of combination therapy of arterial hypertension is a personalized selection of combinations and dosages in the form of polypills [Tserkovnaya K.M., Kotsur Yu.M., Okovity S.V., Ivkin D.Yu., Kulikov A.N., Flisyuk E.V., Narkevich I.A. The concept of "polypill" in the treatment of arterial hypertension (review) / Chemical-pharmaceutical journal. - 2022. - Vol. 56. - No. 5. - P. 3-9]. A polypill is a fixed combination of three or more drugs in a single tablet or capsule for primary or secondary prevention of cardiovascular diseases [Teo K., Yusuf S. Polypill variants (Quarter pill trials) / American Journal of Hypertension. - 2018. - Vol. 31. - No. 7. - P. 758-761]. The term was first proposed by English scientists N.J. Wald and M.R. Law. The polypill concept arose from the theoretical assumption that taking various drugs in a fixed combination used to control various cardiovascular risk factors could reduce the incidence of cardiovascular events by 80% [Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% / BMJ. - 2003. - Vol. 326. - No. 7404. - P. 1419]. Polypills can be represented by multilayer tablets and dosage forms consisting of multiparticles, such as tablets, mini-tablets (microtablets), granules (pellets), powders [Janczura M., Sip S., Cielecka-Piontek J. The Development of Innovative Dosage Forms of the Fixed-Dose Combination of Active Pharmaceutical Ingredients / Pharmaceutics. -2022. - Vol.

14. - P. 834; Menditto E., Orlando V, De Rosa G., Minghetti P., Musazzi U.M., Cahir C, Kurczewska-Michalak M., Kardas P., Costa E., Sousa Lobo J.M., Almeida I.F. Patient Centric Pharmaceutical Drug Product Design - The Impact on Medication Adherence / Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12. - № 1. -P. 44; Церковная K.M., Коцур Ю.М., Флисюк E.B., Наркевич И.А. Технология получения полипиллов как персонализированной лекарственной формы (обзор) / Химико-фармацевтический журнал. - 2023. - Т. 57. - № 1. - С. 43-51].14. - P. 834; Menditto E., Orlando V, De Rosa G., Minghetti P., Musazzi U.M., Cahir C, Kurczewska-Michalak M., Kardas P., Costa E., Sousa Lobo J.M., Almeida I.F. Patient Centric Pharmaceutical Drug Product Design - The Impact on Medication Adherence / Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12. - No. 1. -P. 44; Tserkovnaya K.M., Kotsur Yu.M., Flisyuk E.V., Narkevich I.A. Technology of producing polypills as a personalized dosage form (review) / Chemical and Pharmaceutical Journal. - 2023. - Vol. 57. - No. 1. - P. 43-51].

Первый полипилл представлял собой теоретически обоснованную фиксированную комбинацию статина, ацетилсалициловой кислоты, фолиевой кислоты и трех антигипертензивных препаратов (иАПФ, ТД, ББ). Половинные дозировки антигипертензивных препаратов, использованные в составе полипилла, существенно снижали уровень артериального давления при меньшем проявлении побочных эффектов [Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% / BMJ. - 2003. - Vol. 326. - № 7404. - P. 1419].The first polypill was a theoretically sound fixed combination of a statin, acetylsalicylic acid, folic acid, and three antihypertensive drugs (ACE inhibitors, TD, and beta-blockers). Half the doses of antihypertensive drugs used in the polypill significantly reduced blood pressure with fewer side effects [Wald N.J., Law M.R. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80% / BMJ. - 2003. - Vol. 326. - No. 7404. - P. 1419].

Основной отличительной особенностью полипилл-препаратов является одновременное воздействие на несколько патогенетических паттернов формирования и прогрессирования заболевания. За счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии эффект усиливается, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением артериального давления [Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Загребельный А.В., Лукьянов М.М., Воробьев А.Н., Правкина Е.А., Мясникова Н.О. Комбинированная антигипертензивная терапия в реальной клинической практике. Фокус на фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (по данным амбулаторных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ) / Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2017. - Т. 13. - № 3. - С 323-329; Трухан Д.И., Поздняков Ю.М. Актуальные аспекты рациональной фармакотерапии в кардиологии. Плюсы и минусы фиксированных и произвольных комбинаций антигипертензивных препаратов / Consilium Medicum. - 2016. - Т. 18. -№ 1. - С. 25-31].The main distinctive feature of polypill drugs is the simultaneous effect on several pathogenetic patterns of disease formation and progression. Due to the multidirectional action of drugs on the pathogenetic mechanisms of arterial hypertension development, the effect is enhanced, which increases the number of patients with a stable decrease in blood pressure [Martsevich S.Yu., Lukina Yu.V., Zagrebelny A.V., Lukyanov M.M., Vorobyov A.N., Pravkina E.A., Myasnikova N.O. Combination antihypertensive therapy in real clinical practice. Focus on fixed combinations of antihypertensive drugs (according to the outpatient registries REKVAZA and PROFILE) / Rational pharmacotherapy in cardiology. - 2017. - V. 13. - No. 3. - P 323-329; Trukhan D.I., Pozdnyakov Yu.M. Current aspects of rational pharmacotherapy in cardiology. Pros and cons of fixed and arbitrary combinations of antihypertensive drugs / Consilium Medicum. - 2016. - V. 18. - № 1. - P. 25-31].

Кроме того, прием полипилла обеспечивает наиболее эффективную органопротекцию, уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений. Современные исследования, сравнивающие антигипертензивную терапию полипиллами и нефиксированными комбинациями, демонстрируют хорошую переносимость и более выраженную коррекцию факторов риска в группах пациентов, получавших полипилл, а не препараты в свободных комбинациях [Чазова И.Е., Аксенова А.В., Жернакова Ю.В. Концепция «полипилл» в современной кардиологии / Системные гипертензии. - 2018. - Т. 15. - № 4. - С. 6-7].In addition, taking a polypill provides the most effective organ protection, reducing the risk and number of cardiovascular complications. Modern studies comparing antihypertensive therapy with polypills and non-fixed combinations demonstrate good tolerability and more pronounced correction of risk factors in groups of patients receiving a polypill, rather than drugs in free combinations [Chazova I.E., Aksenova A.V., Zhernakova Yu.V. The concept of "polypill" in modern cardiology / Systemic hypertension. - 2018. - Vol. 15. - No. 4. - P. 6-7].

Использование полипиллов взамен свободных комбинаций способствует большей приверженности пациентов лечению и лучшим клиническим результатам. Уменьшение числа принимаемых таблеток является одним из значимых факторов, повышающих приверженность пациентов лечению и улучшающих клинические эффекты [Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Загребельный А.В., Лукьянов М.М., Воробьев А.Н., Правкина Е.А., Мясникова Н.О. Комбинированная антигипертензивная терапия в реальной клинической практике. Фокус на фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов (по данным амбулаторных регистров РЕКВАЗА и ПРОФИЛЬ) / Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2017. - Т. 13. - № 3. - С. 323-329]. Снижается вероятность того, что пациенты прекратят лечение в тех ситуациях, в которых при назначении препаратов в свободных комбинациях они прекращали прием. Например, при отсутствии ощущаемых пациентами симптомов заболевания, недостижении целевых цифр, сложных схемах назначения и большом количестве назначаемых препаратов, желании снизить расходы, отказавшись от покупки наиболее дорогостоящих препаратов [Чазова И.Е., Аксенова А.В., Жернакова Ю.В. Концепция «полипилл» в современной кардиологии / Системные гипертензии. -2018. -Т. 15. -№ 4.-С. 6-7].The use of polypills instead of free combinations contributes to greater patient compliance and better clinical outcomes. Reducing the number of pills taken is one of the significant factors increasing patient compliance and improving clinical effects [Martsevich S.Yu., Lukina Yu.V., Zagrebelny A.V., Lukyanov M.M., Vorobyov A.N., Pravkina E.A., Myasnikova N.O. Combination antihypertensive therapy in real clinical practice. Focus on fixed combinations of antihypertensive drugs (according to the outpatient registries REKVAZA and PROFILE) / Rational Pharmacotherapy in Cardiology. - 2017. - V. 13. - No. 3. - P. 323-329]. The likelihood that patients will discontinue treatment is reduced in those situations in which they stopped taking drugs when prescribed in free combinations. For example, in the absence of symptoms of the disease felt by patients, failure to achieve target figures, complex prescription schemes and a large number of prescribed drugs, a desire to reduce costs by refusing to purchase the most expensive drugs [Chazova I.E., Aksenova A.V., Zhernakova Yu.V. The concept of "polypills" in modern cardiology / Systemic hypertension. - 2018. - Vol. 15. - No. 4. - P. 6-7].

Канадские ученые проводили исследование, в котором сравнивали базы клинических данных двух групп пациентов в возрасте 65 лет и старше, находившихся на терапии артериальной гипертензии полипиллами и свободными комбинациями. В этом исследовании было обнаружено, что среди пациентов, получавших терапию в виде фиксированных комбинаций, уровень госпитализации и летальных исходов, связанных с сердечной недостаточностью, инфарктом или инсультом, был значительно ниже, чем в группе пациентов, принимавших свободные антигипертензивные комбинации. Ученые сделали вывод, что прием полипилла повышает приверженность лечению, улучшает клинические результаты и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений [Verma А.А., Khuu W., Tadrous M., Gomes Т., Mamdani M.M. Fixed-dose combination antihypertensive medications, adherence, and clinical outcomes: A population-based retrospective cohort study / PLoSMed. - 2018. - Vol.15. -№ 6].Canadian scientists conducted a study comparing the clinical databases of two groups of patients aged 65 years and older who were treated for hypertension with polypills and loose combinations. This study found that among patients receiving therapy in the form of fixed combinations, the rate of hospitalization and deaths associated with heart failure, heart attack or stroke was significantly lower than in the group of patients taking loose antihypertensive combinations. The scientists concluded that taking a polypill increases treatment adherence, improves clinical outcomes and reduces the risk of cardiovascular complications [Verma A.A., Khuu W., Tadrous M., Gomes T., Mamdani M.M. Fixed-dose combination antihypertensive medications, adherence, and clinical outcomes: A population-based retrospective cohort study / PLoSMed. - 2018. - Vol.15. - № 6].

Имеются данные о том, что приверженность пациента терапии находится в обратной зависимости от сложности назначенного режима лечения и числа принимаемых препаратов. Так, при назначении одной таблетки низкая приверженность встречалась менее чем в 10% случаев, при назначении двух таблеток частота повышалась примерно до 20%, при приеме трех таблеток - до 40%, а если больному было назначено пять или более таблеток частота несоблюдения рекомендаций имела очень высокую частоту вплоть до полного отказа от лечения [Gupta P., Patel P., Strauch В., Lai F.Y., Akbarov A., Gulsin G.S., Beech A., Maresova V, Topham P.S., Stanley A., Thurston H, Smith P.R., Home R., Widimsky J., Keavney В., Heagerty A., Samani N.J., Williams В., Tomaszewski M. Biochemical Screening for Nonadherence Is Associated With Blood Pressure Reduction and Improvement in Adherence / Hypertension. - 2017. - Vol.70. - № 5. - P. 1042-1048].There is evidence that patient adherence to therapy is inversely related to the complexity of the prescribed treatment regimen and the number of medications taken. Thus, when prescribing one tablet, low adherence was observed in less than 10% of cases, when prescribing two tablets, the frequency increased to approximately 20%, when taking three tablets - up to 40%, and if the patient was prescribed five or more tablets, the frequency of non-adherence to recommendations had a very high frequency up to complete refusal of treatment [Gupta P., Patel P., Strauch B., Lai F.Y., Akbarov A., Gulsin G.S., Beech A., Maresova V, Topham P.S., Stanley A., Thurston H, Smith P.R., Home R., Widimsky J., Keavney B., Heagerty A., Samani N.J., Williams B., Tomaszewski M. Biochemical Screening for Nonadherence Is Associated With Blood Pressure Reduction and Improvement in Adherence / Hypertension. - 2017. - Vol.70. - No. 5. - P. 1042-1048].

Предлагаемая в изобретении тройная антигипертензивная комбинация включает БКК амлодипин, БРА кандесартан и ТД индапамид. Данная комбинация является эффективной и рациональной, так как основана на взаимодополняющем действии препаратов, а также снижает вероятность развития нежелательных явлений, характерных для монотерапии БКК или диуретиками [Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых» / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2020. -161 с; Оковитый С.В. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник / под ред. С.В. Оковитого, А.Н. Куликова. - 2022. - С 339-378; Ковальская Г.Н., Жукова Д.Я., Михалевич Е.Н. Взаимодействие лекарственных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний /Acta biomedica scientifica. - 2019. - Т. 4. - № 1. - С. 36-42].The triple antihypertensive combination proposed in the invention includes the CCB amlodipine, the ARB candesartan and the TD indapamide. This combination is effective and rational, since it is based on the complementary action of the drugs, and also reduces the likelihood of adverse events typical for monotherapy with CCBs or diuretics [Clinical guidelines "Arterial hypertension in adults" / Ministry of Health of the Russian Federation. - 2020. -161 p; Okovity S.V. Clinical pharmacology and pharmacotherapy: textbook / edited by S.V. Okovity, A.N. Kulikov. - 2022. - P 339-378; Kovalskaya G.N., Zhukova D.Ya., Mikhalevich E.N. Interaction of drugs used to treat cardiovascular diseases / Acta biomedica scientifica. - 2019. - T. 4. - No. 1. - P. 36-42].

До настоящего времени не описан в научной литературе и патентах, а также не зарегистрирован антигипертензивный комбинированный препарат, содержащий в своем составе амлодипин, кандесартан и индапамид.To date, an antihypertensive combination drug containing amlodipine, candesartan and indapamide has not been described in scientific literature or patents, and has not been registered.

Ближайшими косвенными аналогами предлагаемой комбинации выступают тройные антигипертензивные комбинации, содержащие БКК амлодипин; БРА валсартан/телмисартан или иАПФ периндоприл/лизиноприл и диуретик гидрохлоротиазид/индапамид; а именно:The closest indirect analogues of the proposed combination are triple antihypertensive combinations containing the CCB amlodipine; the ARB valsartan/telmisartan or the ACE inhibitor perindopril/lisinopril and the diuretic hydrochlorothiazide/indapamide; namely:

- комбинация амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, выпускаемая в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, под торговыми наименованиями «Ко-Эксфорж^®» (Новартис Фарма, Швейцария) и «Ко-Вамлосет^®» (КРКА-РУС, Россия);- a combination of amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide, produced in the form of film-coated tablets under the trade names Co- ^Exforge® (Novartis Pharma, Switzerland) and Co- ^Vamloset® (KRKA-RUS, Russia);

- комбинация амлодипина, гидрохлоротиазида и телмисартана, выпускаемая в форме таблеток под торговым наименованием «Телмиста^®-амло Н» (КРКА, Словения);- a combination of amlodipine, hydrochlorothiazide and telmisartan, produced in the form of tablets under the trade name "Telmista ^® -amlo N" (KRKA, Slovenia);

- комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла, выпускаемая в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, под торговыми наименованиями «Трипликсам^®» (Сервье, Франция) и «Ко-Дальнева^®» (КРКА-РУС, Россия);- a combination of amlodipine, indapamide and perindopril, produced in the form of film-coated tablets under the trade names "Triplixam® ^" (Servier, France) and "Co-Dalneva® ^" (KRKA-RUS, Russia);

- комбинация амлодипина, индапамида и лизиноприла, выпускаемая в форме капсул с модифицированным высвобождением под торговым наименованием «Эквапресс^®» (Гедеон Рихтер, Венгрия).- a combination of amlodipine, indapamide and lisinopril, produced in the form of modified-release capsules under the trade name "Ekvapress® ^" (Gedeon Richter, Hungary).

Следует отметить преимущества предлагаемой в изобретении комбинации БКК амлодипина, БРА кандесартана и ТД индапамида перед описанными выше антигипертензивными комбинациями. Данные плацебоконтролируемых рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что БРА так же эффективны и безопасны, как и иАПФ, но преимущество БРА заключается в лучшей переносимости, а именно: для БРА не характерен такой побочный эффект как сухой кашель [Messerli F.H., Bangalore S., Rimoldi S.F., Gqsowski J., Nussberger J. Are ACE inhibitors acceptable ingredients in polypills? / The Lancet. - 2017. - Vol. 3907 - № 10089. - P. 26; Карпов Ю.А., Мелехов A.B. Кандесартан: выход за пределы сердечнососудистого континуума / Атмосфера. Новости кардиологии. - 2019. - № 2. -С 31-40; Евдокимова А.Г., Коваленко Е.В., Евдокимов В.В. Особенности применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов в клинической практике (фокус на кандесартан) / Терапия. - 2017. - Т. 6. - № 16. - С. 29-38]. Выбор БРА в пользу кандесартана в предлагаемой комбинации обусловлен меньшими суточными дозами (8-32 мг) в сравнении с валсартаном (80-320 мг) и телмисартаном (40-80 мг), что важно для дальнейшей разработки состава и технологии мини-таблеток, содержащих АФС класса БРА. Индапамид, входящий в состав разрабатываемого полипилла, в отличие от гидрохлоротиазида, имеет более продолжительный период действия, обладает лучшим метаболическим профилем и способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка [Кочетков А.И. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики в лечении артериальной гипертонии: есть ли различия? / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2020. - Т. 16. -№ 6. - С. 994-1001; Chen P., Chaugai S., Zhao F., Wang D.W. Cardioprotective Effect of Thiazide-Like Diuretics: A Meta-Analysis / American Journal of Hypertension. - 2015. - Vol. 28. - № 12. - P. 1453-1463; Olde Engberink R.H, Frenkel W.J., van den Bogaard В., Brewster L.M., Vogt L., van den Born B.J. Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality: systematic review and meta-analysis /Hypertension. - 2015. - Vol.65. - № 5. - P. 1033-1040]. Кроме того, представленные на фармацевтическом рынке фиксированные антигипертензивные комбинации не дают возможности лечащему врачу индивидуально для каждого пациента подобрать комбинацию антигипертензивных средств и их дозировки.It should be noted that the combination of the CCB amlodipine, the ARB candesartan and the TD indapamide proposed in the invention has advantages over the antihypertensive combinations described above. Data from placebo-controlled randomized trials indicate that ARBs are as effective and safe as ACE inhibitors, but the advantage of ARBs is their better tolerability, namely: ARBs do not typically have a side effect such as dry cough [Messerli F.H., Bangalore S., Rimoldi S.F., Gqsowski J., Nussberger J. Are ACE inhibitors acceptable ingredients in polypills? / The Lancet. - 2017. - Vol. 3907 - No. 10089. - P. 26; Karpov Yu.A., Melekhov A.V. Candesartan: going beyond the cardiovascular continuum / Atmosphere. Cardiology News. - 2019. - No. 2. - P 31-40; Evdokimova A.G., Kovalenko E.V., Evdokimov V.V. Features of the use of angiotensin receptor blockers in clinical practice (focus on candesartan) / Therapy. - 2017. - Vol. 6. - No. 16. - P. 29-38]. The choice of ARB in favor of candesartan in the proposed combination is due to lower daily doses (8-32 mg) in comparison with valsartan (80-320 mg) and telmisartan (40-80 mg), which is important for further development of the composition and technology of mini-tablets containing APS class ARBs. Indapamide, which is part of the developed polypill, unlike hydrochlorothiazide, has a longer period of action, has a better metabolic profile and the ability to reduce left ventricular hypertrophy [Kochetkov A.I. Thiazide and thiazide-like diuretics in the treatment of arterial hypertension: are there any differences? / Rational Pharmacotherapy in Cardiology. - 2020. - Vol. 16. - No. 6. - P. 994-1001; Chen P., Chaugai S., Zhao F., Wang D.W. Cardioprotective Effect of Thiazide-Like Diuretics: A Meta-Analysis / American Journal of Hypertension. - 2015. - Vol. 28. - No. 12. - P. 1453-1463; Olde Engberink R.H, Frenkel W.J., van den Bogaard B., Brewster L.M., Vogt L., van den Born B.J. Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality: systematic review and meta-analysis /Hypertension. - 2015. - Vol.65. - № 5. - P. 1033-1040]. In addition, the fixed antihypertensive combinations available on the pharmaceutical market do not allow the attending physician to individually select a combination of antihypertensive agents and their dosages for each patient.

Известна композиция для амбулаторного лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая терапевтические количества вазодилататора, ингибитора ренин-ангиотензиновой системы, ингибитора агрегации тромбоцитов, агента, снижающего уровень холестерина, и антигипоксанта. Данная композиция может быть конструктивно выполнена в виде таблетки, покрытой или не покрытой полимерной оболочкой, или в виде капсулы, которую заполняют гранулятом, мини- или микротаблетками [Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний. Патент РФ № RU 2491070 С2 от 27.08.2013, дата приоритета от 11.10.2011 / СБ. Германов, A.M. Гомжин, В.Г. Тимко]. Однако данная комбинация предназначена для лечения комплекса сердечнососудистых заболеваний, а не для терапии артериальной гипертензии.A composition for outpatient treatment and prevention of cardiovascular diseases is known, containing therapeutic amounts of a vasodilator, a renin-angiotensin system inhibitor, a platelet aggregation inhibitor, a cholesterol-lowering agent, and an antihypoxant. This composition can be structurally implemented as a tablet, coated or not coated with a polymer shell, or as a capsule filled with granulate, mini- or microtablets [Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Russian Federation Patent No. RU 2491070 C2 dated 27.08.2013, priority date dated 11.10.2011 / SB. Germanov, A.M. Gomzhin, V.G. Timko]. However, this combination is intended for the treatment of a complex of cardiovascular diseases, and not for the treatment of arterial hypertension.

Другим косвенным аналогом описываемого изобретения является полипилл «Триномия^®» (Ferrer, Испания) - фиксированная комбинация антигипертензивного средства, статина и антиагреганта, представленная на рынке Европы и Латинской Америки [Tamargo J., Castellano J.M., Fuster V. The Fuster-CNIC-Ferrer Cardiovascular Polypill: a polypill for secondary cardiovascular prevention / International Journal of Cardiology. - 2015. - Vol. 201. - № 1. - P. 15-22]. Данный препарат также предназначен для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, является фиксированной комбинацией и не может быть использован в целях персонализированного подбора комбинаций и дозировок.Another indirect analogue of the described invention is the polypill "Trinomia ^® " (Ferrer, Spain) - a fixed combination of an antihypertensive agent, a statin and an antiplatelet agent, presented on the market in Europe and Latin America [Tamargo J., Castellano JM, Fuster V. The Fuster-CNIC-Ferrer Cardiovascular Polypill: a polypill for secondary cardiovascular prevention / International Journal of Cardiology. - 2015. - Vol. 201. - No. 1. - P. 15-22]. This drug is also intended for the treatment of cardiovascular diseases, is a fixed combination and cannot be used for the purpose of personalized selection of combinations and dosages.

Известна твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения [Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан. Патент РФ № RU 2698703 С2 от 29.08.2019, дата приоритета от 01.09.2015 / Л. Pox, Х.Т Им, Й.С. Йоон, Й.Л. Ким, Д.Х. Парк, Д.С. Boo], однако данная комбинация является двухкомпонентной и не содержит диуретик. Позднее авторским коллективом патента РФ № RU 2698703 С2 был описан состав и способ получения двухслойной таблетки, содержащей кроме амлодипина и лозартана еще и ТД хлорталидон [Сложный фармацевтический состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон. Патент РФ № RU2713883 С2 от 10.02.2020, дата приоритета от 11.03.2016 /Й.Л. Ким, X.T. Им, Л. Рох, Й. Йоон, Д.Х. Парк, Д.С. Воо]. Композиция по патенту РФ № RU 2713883 С2 отличается от настоящего изобретения лекарственной формой, а также представителями классов БРА и ТД.A solid pharmaceutical composition containing amlodipine and losartan and a method for producing the same are known [Solid pharmaceutical composition containing amlodipine and losartan. Russian Federation Patent No. RU 2698703 C2 dated 08/29/2019, priority date dated 09/01/2015 / L. Pox, H.T. Im, Y.S. Yoon, Y.L. Kim, D.H. Park, D.S. Boo], however, this combination is two-component and does not contain a diuretic. Later, the authors of Russian Federation Patent No. RU 2698703 C2 described the composition and method for producing a two-layer tablet containing, in addition to amlodipine and losartan, also the TD chlorthalidone [Complex pharmaceutical composition including amlodipine, losartan and chlorthalidone. Russian Patent No. RU2713883 C2 dated 10.02.2020, priority date dated 11.03.2016 /Y.L. Kim, H.T. Im, L. Roh, Y. Yoon, D.H. Park, D.S. Voo]. The composition according to Russian Patent No. RU 2713883 C2 differs from the present invention in the dosage form, as well as in the representatives of the ARB and TD classes.

Раскрытие сущности изобретенияDisclosure of the essence of the invention

Техническим результатом заявленного технического решения является обеспечение возможности подбора минимальной эффективной дозы для каждого конкретного пациента с определенным шагом дозирования с учетом 16 вариантов тройных комбинаций. Технический результат направлен на улучшение приверженности пациентов лечению, благодаря возможности приема нескольких лекарственных средств в составе одной капсулы один раз в сутки, путем применения полипилла, содержащего от трех до пяти мини-таблеток трех активных фармацевтических субстанций (АФС) в разных дозировках.The technical result of the claimed technical solution is to ensure the possibility of selecting the minimum effective dose for each specific patient with a certain dosing step taking into account 16 variants of triple combinations. The technical result is aimed at improving patient compliance with treatment, due to the possibility of taking several drugs in one capsule once a day, by using a polypill containing from three to five mini-tablets of three active pharmaceutical substances (APS) in different dosages.

Сущностью заявленного технического решения является полипилл в виде прозрачной капсулы, содержащей мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и (или) 5 мг, кандесартана 8 мг и (или) 16 мг и индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой, и способ его получения.The essence of the claimed technical solution is a polypill in the form of a transparent capsule containing mini-tablets of amlodipine 2.5 mg and (or) 5 mg, candesartan 8 mg and (or) 16 mg and indapamide 1.5 mg, film-coated, and a method for its production.

Конструктивно заявляемый полипилл представляет собой прозрачную капсулу размера «1» (19,4 мм х 6,0 мм), содержащую от трех до пяти мини-таблеток трех АФС (амлодипина, кандесартана и индапамида) в разных дозировках. Данный размер капсулы, с одной стороны, позволяет вместить до 5 мини-таблеток диаметром 5 мм, высотой 2,7-3,0 мм, массой 60,0-70,0 мг, с другой стороны, не вызывает значительных проблем с проглатыванием капсулы пациентом.Structurally, the claimed polypill is a transparent capsule of size "1" (19.4 mm x 6.0 mm), containing from three to five mini-tablets of three APS (amlodipine, candesartan and indapamide) in different dosages. This capsule size, on the one hand, allows to accommodate up to 5 mini-tablets with a diameter of 5 mm, a height of 2.7-3.0 mm, a weight of 60.0-70.0 mg, on the other hand, does not cause significant problems with swallowing the capsule by the patient.

С целью защиты таблеточного ядра от воздействия влаги и света, улучшения распознаваемости мини-таблеток с различными АФС и дозировками (как компонентов полипилла), а также для преодоления возможных химических и физико-химических несовместимостей между АФС на мини-таблетки-ядра наносится цветная пленочная оболочка. Для оптимизации технологического процесса на все ядра наносятся оболочки идентичного состава, отличающиеся лишь используемым красителем, с целью различия АФС и их дозировок в мини-таблетках. В качестве пленкообразующей композиции используется готовое к применению универсальное пленочное покрытие, пленкообразователем в котором выступает гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), также в состав покрытия входит: титана диоксид, макрогол и тальк. Нанесение пленочного покрытия осуществляется в лабораторной установке коатер с помощью 15%-й водной суспензии. Для сохранения целевой геометрии мини-таблеток пленочная оболочка наносится до достижения массовой доли 2% от массы ядра.In order to protect the tablet core from moisture and light, improve the recognition of mini-tablets with different APIs and dosages (as components of the polypill), and overcome possible chemical and physicochemical incompatibilities between the APIs, a colored film coating is applied to the mini-tablet cores. To optimize the technological process, coatings of identical composition are applied to all cores, differing only in the dye used, in order to distinguish between the APIs and their dosages in the mini-tablets. A ready-to-use universal film coating is used as a film-forming composition, the film-forming agent in which is hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), the coating also includes: titanium dioxide, macrogol and talc. Film coating is applied in a coater laboratory unit using a 15% aqueous suspension. To maintain the target geometry of the mini-tablets, the film coating is applied until the mass fraction reaches 2% of the core mass.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На Фиг. 1 приведены фотографии мини-таблеток, покрытых пленочной оболочкой.Fig. 1 shows photographs of film-coated mini-tablets.

На Фиг. 2 представлен график, отражающий профили высвобождения амлодипина из мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг, покрытых пленочной оболочкой.Fig. 2 shows a graph showing the release profiles of amlodipine from amlodipine 2.5 mg and 5 mg film-coated minitablets.

На Фиг. 3 представлен график, отражающий профили высвобождения кандесартана цилексетила из мини-таблеток, содержащих комплекс включения с β-циклодекстрином, и из мини-таблеток, содержащих твердую дисперсную систему.Fig. 3 is a graph showing the release profiles of candesartan cilexetil from mini-tablets containing an inclusion complex with β-cyclodextrin and from mini-tablets containing a solid dispersion system.

На Фиг. 4 представлен график, отражающий профили высвобождения кандесартана цилексетила из мини-таблеток кандесартана 8 мг и 16 мг, покрытых пленочной оболочкой.Fig. 4 shows a graph showing the release profiles of candesartan cilexetil from candesartan 8 mg and 16 mg film-coated minitablets.

На Фиг. 5 представлен график, отражающий профили высвобождения индапамида из матричных мини-таблеток экспериментальных составов.Fig. 5 shows a graph showing the release profiles of indapamide from matrix mini-tablets of the experimental formulations.

На Фиг. 6 представлен график, отражающий профиль высвобождения индапамида из мини-таблеток индапамида 1,5 мг, покрытых пленочной оболочкой.Fig. 6 is a graph showing the release profile of indapamide from 1.5 mg film-coated indapamide minitablets.

На Фиг. 7 приведена схема, отражающая 16 вариантов тройных комбинаций в полипилле.Fig. 7 shows a diagram reflecting 16 variants of triple combinations in a polypill.

На Фиг. 8 приведена фотография полипилла, содержащего мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и 5 мг, кандесартана 8 мг и 16 мг, индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой.Fig. 8 shows a photograph of a polypill containing mini-tablets of amlodipine 2.5 mg and 5 mg, candesartan 8 mg and 16 mg, indapamide 1.5 mg, film-coated.

Осуществление изобретенияImplementation of the invention

Пример 1. Получение мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг, покрытых пленочной оболочкой.Example 1. Production of film-coated amlodipine mini-tablets 2.5 mg and 5 mg.

Для получения мини-таблеток амлодипина был выбран метод прямого прессования, как наиболее экономически выгодная и рациональная технология получения таблеток.To obtain amlodipine mini-tablets, the direct compression method was chosen as the most cost-effective and rational technology for producing tablets.

Учитывая неудовлетворительные технологические свойства АФС и низкие дозировки (2,5 мг и 5 мг амлодипина, что соответствует 3,47 мг и 6,94 мг амлодипина безилата) наиболее важной задачей при разработке состава и технологии мини-таблеток являлось обеспечение однородности распределения амлодипина в таблеточной смеси и готовой лекарственной форме.Considering the unsatisfactory technological properties of the API and low dosages (2.5 mg and 5 mg of amlodipine, which corresponds to 3.47 mg and 6.94 mg of amlodipine besylate), the most important task in developing the composition and technology of mini-tablets was to ensure the uniformity of the distribution of amlodipine in the tablet mixture and the finished dosage form.

В качестве наполнителей были выбраны: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и кальция гидрофосфат безводный. В ходе исследования был проведен сравнительный анализ 4-х составов таблеточных смесей амлодипина 2,5 мг, отличающихся комбинациями наполнителей (Таблица 1). Смешение компонентов таблеточных смесей проводили в лабораторном смесителе типа «пьяная бочка». Все смеси обладали удовлетворительными показателями сыпучести и насыпной плотности и могли быть использованы в технологии прямого прессования. Для получения мини-таблеток использовали лабораторный автоматический однопуансонный таблеточный пресс.The following fillers were selected: lactose monohydrate, microcrystalline cellulose (MCC) and calcium hydrogen phosphate anhydrous. The study included a comparative analysis of 4 compositions of amlodipine 2.5 mg tablet mixtures with different filler combinations (Table 1). Mixing of the tablet mixture components was performed in a laboratory "drunk barrel" mixer. All mixtures had satisfactory flowability and bulk density and could be used in direct compression technology. A laboratory automatic single-punch tablet press was used to produce mini-tablets.

Исследования показали, что однородность дозирования АФС наблюдалась только в мини-таблетках состава № 4. На основании полученных результатов для мини-таблеток с дозировкой вдвое больше (5 мг) был предложен состав, приведенный в таблице 2.The studies showed that the homogeneity of the AFS dosage was observed only in mini-tablets of composition No. 4. Based on the obtained results, the composition given in Table 2 was proposed for mini-tablets with a dosage twice as high (5 mg).

Полученные мини-таблетки амлодипина 2,5 мг (Таблица 1, состав № 4) и амлодипина 5 мг (Таблица 2) по всем показателям качества соответствовали требованиям Государственной фармакопеи РФ XV издания (Таблица 3). Таким образом, был обоснован оптимальный состав вспомогательных веществ группы наполнителей (лактозы моногидрат, МКЦ и кальция гидрофосфат безводный в соотношении 1:1:1) для получения мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг методом прямого прессования [Церковная К.М., Флисюк Е.В., Коцур Ю.М., Наркевич И.А., Смехова И.Е., Ивкин Д.Ю., Филимонова Н.В. Разработка мини-таблеток амлодипина как компонента полипилла для персонализированной терапии артериальной гипертензии /Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2023. - Т. 12.- № 4. -С. 155-164].The obtained mini-tablets of amlodipine 2.5 mg (Table 1, composition No. 4) and amlodipine 5 mg (Table 2) met the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, 15th edition (Table 3) in all quality indicators. Thus, the optimal composition of excipients of the filler group (lactose monohydrate, MCC and calcium hydrogen phosphate anhydrous in a ratio of 1:1:1) was substantiated for obtaining mini-tablets of amlodipine 2.5 mg and 5 mg by the direct compression method [Tserkovnaya K.M., Flisyuk E.V., Kotsur Yu.M., Narkevich I.A., Smekhova I.E., Ivkin D.Yu., Filimonova N.V. Development of amlodipine mini-tablets as a component of a polypill for personalized therapy of arterial hypertension / Development and registration of drugs. - 2023. - T. 12. - No. 4. -S. 155-164].

На мини-таблетки-ядра амлодипина 2,5 мг наносили пленочное покрытие светло-зеленого цвета, на мини-таблетки-ядра амлодипина 5 мг -ярко-зеленого цвета. Получение необходимого цвета пленкообразующей суспензии и, как следствие, оболочки достигалось за счет введения рассчитанного количества водорастворимого красителя R100 Зеленое яблоко на этапе приготовления 15%-й пленкообразующей суспензии на основе ГПМЦ. Покрытие наносили в лабораторной установке коатер до достижения массовой доли 2% от массы ядра. На Фиг. 1 приведены фотографии полученных мини-таблеток амлодипина, покрытых пленочной оболочкой.The 2.5 mg amlodipine core mini-tablets were coated with a light green film coating, and the 5 mg amlodipine core mini-tablets were coated with a bright green film coating. The required color of the film-forming suspension and, as a consequence, the coating were obtained by introducing the calculated amount of water-soluble dye R100 Green Apple at the stage of preparing the 15% film-forming suspension based on HPMC. The coating was applied in a laboratory Coater setup until the mass fraction reached 2% of the core mass. Fig. 1 shows photographs of the obtained film-coated amlodipine mini-tablets.

Пример 2. Исследование профилей высвобождения амлодипина из мини-таблеток.Example 2. Study of release profiles of amlodipine from mini-tablets.

Для полученных мини-таблеток амлодипина, покрытых оболочкой, с дозировками 2,5 мг и 5 мг проводили изучение профилей высвобождения АФС. Условия растворения: среда - 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты; объем среды - 500 мл; аппарат и скорость вращения - лопастная мешалка, 75 об/мин; точки отбора проб - 15 мин, 30 мин, 45 мин. Количество высвободившегося амлодипина определяли методом УФ-спектрофотометрии. Измеряли оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 239 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали среду растворения.The obtained film-coated amlodipine minitablets with dosages of 2.5 mg and 5 mg were used to study the release profiles of the API. Dissolution conditions: medium - 0.01 M hydrochloric acid solution; medium volume - 500 ml; apparatus and rotation speed - paddle stirrer, 75 rpm; sampling points - 15 min, 30 min, 45 min. The amount of released amlodipine was determined by UV spectrophotometry. The optical density of the test and standard solutions was measured on a spectrophotometer at the absorption maximum at a wavelength of 239 nm in a cuvette with a layer thickness of 10 mm. The dissolution medium was used as a reference solution.

Анализ профилей высвобождения амлодипина из мини-таблеток, покрытых оболочкой, с дозировкой 2,5 мг показал, что через 15 мин в раствор переходит (89,29±0,88) % амлодипина; полное высвобождение АФС происходит через 30 мин - (100,59±1,39) % (Фиг. 2).Analysis of the release profiles of amlodipine from film-coated mini-tablets with a dosage of 2.5 mg showed that after 15 min (89.29±0.88)% of amlodipine passes into solution; complete release of the API occurs after 30 min - (100.59±1.39)% (Fig. 2).

Анализ профилей высвобождения амлодипина из мини-таблеток, покрытых оболочкой, с дозировкой 5 мг показал, что через 15 мин в раствор переходит (88,66±1,19) % АФС; полное высвобождение амлодипина происходит через 30 мин - (98,82±0,86) % (Фиг. 2).Analysis of the release profiles of amlodipine from film-coated mini-tablets with a dosage of 5 mg showed that after 15 min (88.66±1.19)% of the APS passes into solution; complete release of amlodipine occurs after 30 min - (98.82±0.86)% (Fig. 2).

Пример 3. Получение мини-таблеток кандесартана 8 мг и 16 мг, покрытых пленочной оболочкой.Example 3. Preparation of film-coated candesartan minitablets 8 mg and 16 mg.

Кандесартана цилексетил относится ко II классу по биофармацевтической классификационной системе, характеризуется низкой растворимостью и высокой проницаемостью. В связи с этим в ходе разработки состава и технологии мини-таблеток кандесартана 8 мг было проведено сравнение двух технологических подходов к повышению биодоступности АФС: образование комплекса включения с β-циклодекстрином (β-ЦД) и получение твердой дисперсной системы (ТДС) методом экструзии горячего расплава.Candesartan cilexetil belongs to class II according to the biopharmaceutical classification system, is characterized by low solubility and high permeability. In this regard, during the development of the composition and technology of candesartan 8 mg mini-tablets, a comparison of two technological approaches to increasing the bioavailability of the API was carried out: the formation of an inclusion complex with β-cyclodextrin (β-CD) and the production of a solid dispersed system (SDS) by hot melt extrusion.

В ходе исследования был проведен сравнительный анализ 11 составов мини-таблеток кандесартана 8 мг (Таблица 4). Мини-таблетки составов № 1-4 получали методом прямого прессования, составы № 1-3 содержали полученные разными способами комплексы кандесартана с β-ЦД в соотношении 1:1 (сухим смешением, методом пасты, лиофилизацией). Мини-таблетки составов № 5-7 получали технологией влажного гранулирования, составы № 5 и № 7 содержали комплекс кандесартана с β-ЦЦ в соотношении 1:1, полученный методом пасты. Составы № 8-11 содержали ТДС кандесартана и сополимера поливинилпирролидона и винилацетата (PVP/VA 64) в соотношении 3:7, отличались массой мини-таблеток и содержанием дезинтегранта кармеллозы кальция. Для получения мини-таблеток на основе ТДС использовали технологию прямого прессования. Составы № 4 и № 6 не содержали β-ЦД и ТДС и использовались в качестве составов сравнения для анализа влияния технологических подходов на характер высвобождения АФС. Мини-таблетки прессовали на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе.The study included a comparative analysis of 11 formulations of 8 mg candesartan mini-tablets (Table 4). Mini-tablets of formulations No. 1-4 were produced by direct compression, formulations No. 1-3 contained candesartan complexes with β-CD obtained in a 1:1 ratio (dry mixing, paste method, lyophilization). Mini-tablets of formulations No. 5-7 were produced by wet granulation technology, formulations No. 5 and No. 7 contained a candesartan complex with β-CD in a 1:1 ratio, obtained by the paste method. Formulations No. 8-11 contained candesartan TDS and a copolymer of polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate (PVP/VA 64) in a ratio of 3:7, differed in the weight of the mini-tablets and the content of the disintegrant calcium carmellose. Direct compression technology was used to obtain mini-tablets based on TDS. Formulations No. 4 and No. 6 did not contain β-CD and TDS and were used as comparison formulations to analyze the effect of technological approaches on the nature of the release of the API. Mini-tablets were pressed on a laboratory automatic single-punch tablet press.

В результате сравнительного анализа технологических подходов к повышению биодоступности кандесартана цилексетила в мини-таблетках (Фиг. 3) установлено следующее:As a result of a comparative analysis of technological approaches to increasing the bioavailability of candesartan cilexetil in mini-tablets (Fig. 3), the following was established:

- создание комплекса включения кандесартана с β-ЦД в соотношении 1:1 методом пасты с последующим применением технологии влажного гранулирования позволяет получить мини-таблетки, из которых высвобождается (88,42±0,47) % АФС уже через 15 мин, полное высвобождение субстанции в среду растворения наступает через 45 мин -(99,60±0,65) %;- the creation of a candesartan inclusion complex with β-CD in a 1:1 ratio using the paste method followed by the use of wet granulation technology allows for the production of mini-tablets from which (88.42±0.47)% of the API is released after 15 minutes, with the complete release of the substance into the dissolution medium occurring after 45 minutes - (99.60±0.65)%;

- применение ТДС в технологии мини-таблеток с целью улучшения биодоступности кандесартана затруднено из-за высокой массовой доли ТДС в составе таблеточной смеси, приводящей к «склеивающему» эффекту в процессе прессования, и, как следствие, к замедлению высвобождения АФС.- the use of TDS in mini-tablet technology for the purpose of improving the bioavailability of candesartan is difficult due to the high mass fraction of TDS in the tablet mixture, which leads to a “gluing” effect during the pressing process and, as a consequence, to a slowdown in the release of the API.

Создание комплекса включения с β-ЦД с последующим применением технологии влажного гранулирования способствует ускорению высвобождения труднорастворимой АФС кандесартана и является рациональной технологией мини-таблеток с дозировкой не только 8 мг, но и 16 мг.The creation of an inclusion complex with β-CD followed by the use of wet granulation technology facilitates the acceleration of the release of the poorly soluble API candesartan and is a rational technology for mini-tablets with a dosage of not only 8 mg, but also 16 mg.

В Таблице 5 представлены разработанные составы мини-таблеток кандесартана 8 мг и 16 мг, которые по всем показателям качества соответствовали требованиям Государственной фармакопеи РФ XV издания и статье «Candesartan Cilexetil Tablets» Американской фармакопеи (Таблица 6).Table 5 presents the developed compositions of candesartan mini-tablets 8 mg and 16 mg, which, in all quality indicators, met the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XV edition, and the article “Candesartan Cilexetil Tablets” of the American Pharmacopoeia (Table 6).

На мини-таблетки-ядра кандесартана 8 мг наносили пленочное покрытие светло-розового цвета, на мини-таблетки-ядра кандесартана 16 мг-ярко-розового цвета. Получение необходимого цвета пленкообразующей суспензии и, как следствие, оболочки достигалось за счет введения рассчитанного количества водорастворимого красителя Кислотный красный 2С на этапе приготовления 15%-й пленкообразующей суспензии на основе ГПМЦ. Покрытие наносили в лабораторной установке коатер до достижения массовой доли 2% от массы ядра. На Фиг. 1 приведены фотографии полученных мини-таблеток кандесартана, покрытых пленочной оболочкой.The 8 mg candesartan mini-core tablets were film-coated in light pink, and the 16 mg candesartan mini-core tablets were film-coated in bright pink. The required color of the film-forming suspension and, as a consequence, the coating was achieved by introducing the calculated amount of water-soluble dye Acid Red 2C at the stage of preparing the 15% film-forming suspension based on HPMC. The coating was applied in a laboratory Coater setup until the mass fraction reached 2% of the core mass. Fig. 1 shows photographs of the obtained film-coated candesartan mini-tablets.

Пример 4. Исследование профилей высвобождения кандесартана из мини-таблеток.Example 4. Study of release profiles of candesartan from mini-tablets.

Для полученных мини-таблеток кандесартана, покрытых оболочкой, с дозировками 8 мг и 16 мг проводили изучение профилей высвобождения АФС. Условия растворения: среда - 0,05 М фосфатный буферный раствор рН 6,5, содержащий 0,35% полисорбата 20; объем среды - 900 мл; аппарат и скорость вращения - лопастная мешалка, 50 об/мин; точки отбора проб - 15 мин, 30 мин, 45 мин. Количество высвободившегося кандесартана цилексетила определяли с использованием высокоэффективного жидкостного хроматографа с диодно-матричным детектором.The obtained film-coated candesartan minitablets with dosages of 8 mg and 16 mg were used to study the API release profiles. Dissolution conditions: medium - 0.05 M phosphate buffer solution, pH 6.5, containing 0.35% polysorbate 20; medium volume - 900 ml; apparatus and rotation speed - paddle stirrer, 50 rpm; sampling points - 15 min, 30 min, 45 min. The amount of released candesartan cilexetil was determined using a high-performance liquid chromatograph with a diode array detector.

Анализ профилей высвобождения кандесартана цилексетила из мини-таблеток, покрытых оболочкой, с дозировкой 8 мг показал, что через 15 мин в раствор переходит (80,51±1,09) % АФС; полное высвобождение кандесартана цилексетила происходит через 45 мин - (96,80±0,12) % (Фиг. 4).Analysis of the release profiles of candesartan cilexetil from film-coated mini-tablets with a dosage of 8 mg showed that after 15 min (80.51±1.09)% of the API passes into solution; complete release of candesartan cilexetil occurs after 45 min - (96.80±0.12)% (Fig. 4).

Из мини-таблеток кандесартана 16 мг, покрытых оболочкой, через 15 мин в раствор переходит (82,38±0,46) %; через 30 мин - (87,29±0,77) %; через 45 мин - (92,83±0,68) % АФС (Фиг. 4).From the film-coated mini-tablets of candesartan 16 mg, after 15 minutes (82.38±0.46)% passes into solution; after 30 minutes - (87.29±0.77)%; after 45 minutes - (92.83±0.68)% of the APS (Fig. 4).

Пример 5. Получение мини-таблеток индапамида 1,5 мг, покрытых пленочной оболочкой.Example 5. Preparation of 1.5 mg film-coated indapamide mini-tablets.

Для разработки мини-таблеток индапамида 1,5 мг с пролонгированным высвобождением в качестве матрицеобразующего полимера были выбраны специально подготовленные смеси ГПМЦ и карбоксиметилцеллюлозы натрия (Na-КМЦ) низкой, средней и высокой вязкости для контролируемого высвобождения АФС из матричных таблеток. Учитывая, что Na-КМЦ набухает быстрее, чем ГПМЦ, при этом ГПМЦ образует более стабильный гелевый слой, комбинация ГПМЦ/Na-КМЦ позволяет использовать преимущества обоих компонентов: получить быстро набухающую матричную систему со стабильной гелевой структурой.To develop mini-tablets of indapamide 1.5 mg with prolonged release, specially prepared mixtures of HPMC and sodium carboxymethylcellulose (Na-CMC) of low, medium and high viscosity were selected as a matrix-forming polymer for controlled release of the API from matrix tablets. Considering that Na-CMC swells faster than HPMC, while HPMC forms a more stable gel layer, the combination of HPMC/Na-CMC allows using the advantages of both components: obtaining a rapidly swelling matrix system with a stable gel structure.

В ходе исследования был проведен сравнительный анализ 9-ти составов таблеточных смесей индапамида 1,5 мг, отличающихся вязкостью и концентрацией матрицеобразующего полимера (Таблица 7). Смешение компонентов таблеточных смесей проводили в лабораторном смесителе типа «пьяная бочка». Для полученных таблеточных смесей проводили оценку технологических свойств. Анализ результатов показал, что все смеси обладали удовлетворительной сыпучестью и насыпной плотностью и могли быть использованы в технологии прямого прессования. Прессование осуществляли на лабораторном автоматическом однопуансонном таблеточном прессе.The study involved a comparative analysis of 9 compositions of indapamide 1.5 mg tablet mixtures differing in viscosity and concentration of the matrix-forming polymer (Table 7). Mixing of the tablet mixture components was performed in a laboratory "drunk barrel" mixer. The resulting tablet mixtures were evaluated for their technological properties. Analysis of the results showed that all mixtures had satisfactory flowability and bulk density and could be used in direct pressing technology. Pressing was performed on a laboratory automatic single-punch tablet press.

С целью выбора оптимального состава изучали профили высвобождения индапамида из полученных мини-таблеток (Фиг. 5). Для состава № 3, содержащего матрицеобразователь высокой вязкости в концентрации 30%, установлена линейная зависимость степени растворения индапамида от времени. Несмотря на небольшую площадь поверхности мини-таблеток, значительно затрудняющую достижение необходимого пролонгирования высвобождения, подбор вязкости и концентрации матрицеобразователя позволил получить стабильный гидрогелевый слой, что, в свою очередь, обеспечило линейное высвобождение индапамида в течение суток.In order to select the optimal composition, the release profiles of indapamide from the obtained mini-tablets were studied (Fig. 5). For composition No. 3, containing a high-viscosity matrix former at a concentration of 30%, a linear dependence of the degree of indapamide dissolution on time was established. Despite the small surface area of the mini-tablets, which significantly complicates achieving the required prolongation of release, the selection of viscosity and concentration of the matrix former made it possible to obtain a stable hydrogel layer, which, in turn, ensured a linear release of indapamide over 24 hours.

Разработанные мини-таблетки индапамида 1,5 мг с пролонгированным высвобождением по всем показателям качества соответствовали требованиям Государственной фармакопеи РФ XV издания (Таблица 8).The developed mini-tablets of indapamide 1.5 mg with prolonged release met all quality indicators in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XV edition (Table 8).

На мини-таблетки-ядра индапамида 1,5 мг наносили пленочное покрытие желтого цвета. Получение необходимого цвета пленкообразующей суспензии и, как следствие, оболочки достигалось за счет введения рассчитанного количества водорастворимого красителя Е104 Хинолиновый желтый на этапе приготовления 15%-й пленкообразующей суспензии на основе ГПМЦ. Покрытие наносили в лабораторной установке коатер до достижения массовой доли 2% от массы ядра. На Фиг. 1 приведены фотографии полученных мини-таблеток индапамида, покрытых пленочной оболочкой.A yellow film coating was applied to the 1.5 mg indapamide core mini-tablets. The required color of the film-forming suspension and, as a consequence, the coating was achieved by introducing the calculated amount of water-soluble dye E104 Quinoline yellow at the stage of preparing the 15% film-forming suspension based on HPMC. The coating was applied in a laboratory Coater unit until a mass fraction of 2% of the core mass was achieved. Fig. 1 shows photographs of the resulting film-coated indapamide mini-tablets.

Пример 6. Исследование профилей высвобождения индапамида из мини-таблеток.Example 6. Study of release profiles of indapamide from mini-tablets.

Для полученных мини-таблеток индапамида 1,5 мг, покрытых оболочкой, проводили изучение профилей высвобождения АФС. Условия растворения: среда - 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты; объем среды - 500 мл; аппарат и скорость вращения - лопастная мешалка, 50 об/мин; точки отбора проб - 4 ч, 8 ч, 20 ч, 24 ч. Несмотря на то, что мини-таблетки характеризуются пролонгированным высвобождением, в качестве среды растворения был выбран 0,01 М раствор хлористоводородной кислоты с постоянным значением рН, так как в ходе предварительных испытаний было доказано, что индапамид обладает рН независимым высвобождением из матричных лекарственных форм. Для изучения кинетики растворения технически проще использовать условия постоянного рН. Количество высвободившегося индапамида определяли методом УФ-спектрофотометрии. Измеряли оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в максимуме поглощения при длинах волн 240 нм и 280 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали среду растворения. Анализ профилей высвобождения индапамида 1,5 мг из мини-таблеток, покрытых оболочкой, показал, что через 4 ч в раствор переходит (24,50±0,62) %; через 8 ч - (40,99±1,01) %; через 20 ч - (82,70±0,20) %; через 24 часа - (90,71±0,64) % АФС (Фиг. 6). Важно отметить линейный характер высвобождения индапамида в течение суток, соответствующий кинетике нулевого порядка (величина достоверности аппроксимации составила 0,9828), что является предпочтительной моделью для таблеток с пролонгированным высвобождением.The obtained film-coated indapamide 1.5 mg mini-tablets were used to study the API release profiles. Dissolution conditions: medium - 0.01 M hydrochloric acid solution; medium volume - 500 ml; apparatus and rotation speed - paddle stirrer, 50 rpm; sampling points - 4 h, 8 h, 20 h, 24 h. Despite the fact that the mini-tablets are characterized by prolonged release, 0.01 M hydrochloric acid solution with a constant pH value was chosen as the dissolution medium, since preliminary tests showed that indapamide has pH-independent release from matrix dosage forms. To study the dissolution kinetics, it is technically easier to use constant pH conditions. The amount of released indapamide was determined by UV spectrophotometry. The optical density of the test and standard solutions was measured on a spectrophotometer at the absorption maximum at wavelengths of 240 nm and 280 nm in a cuvette with a layer thickness of 10 mm. The dissolution medium was used as a comparison solution. Analysis of the release profiles of 1.5 mg indapamide from film-coated mini-tablets showed that after 4 hours (24.50±0.62)%; after 8 hours - (40.99±1.01)%; after 20 hours - (82.70±0.20)%; after 24 hours - (90.71±0.64)% of the API (Fig. 6). It is important to note the linear nature of the release of indapamide over the course of 24 hours, corresponding to zero-order kinetics (the approximation reliability value was 0.9828), which is the preferred model for extended-release tablets.

Пример 7. Получение твердой лекарственной формы полипилла, варианты наполнения капсулы мини-таблетками.Example 7. Obtaining a solid dosage form of polypill, options for filling the capsule with mini-tablets.

Способ получения полипилла включает стадии:The method for producing a polypill includes the following stages:

a) получение мини-таблеток амлодипина 2,5 мг и 5 мг, покрытых пленочной оболочкой;a) obtaining amlodipine 2.5 mg and 5 mg film-coated mini-tablets;

b) получение мини-таблеток кандесартана 8 мг и 16 мг, покрытых пленочной оболочкой;b) production of film-coated candesartan mini-tablets 8 mg and 16 mg;

c) получение мини-таблеток индапамида 1,5 мг, покрытых пленочной оболочкой;c) obtaining indapamide 1.5 mg film-coated mini-tablets;

d) наполнение прозрачных капсул мини-таблетками, полученными на стадиях а, b, с, с учетом 16 вариантов тройных комбинаций.d) filling transparent capsules with mini-tablets obtained in stages a, b, c, taking into account 16 variants of triple combinations.

Полипилл может содержать от трех до пяти мини-таблеток трех АФС (амлодипина, кандесартана, индапамида) в разных дозировках, что дает возможность реализовать 16 вариантов тройных комбинаций для терапии артериальной гипертензии различной степени тяжести с учетом индивидуальных особенностей пациента, обеспечивая вариабельность и персонализацию проводимой терапии (Фиг. 7).The polypill can contain from three to five mini-tablets of three APS (amlodipine, candesartan, indapamide) in different dosages, which makes it possible to implement 16 variants of triple combinations for the treatment of arterial hypertension of varying severity, taking into account the individual characteristics of the patient, ensuring variability and personalization of the therapy (Fig. 7).

На Фиг. 8 приведена фотография разработанного полипилла, содержащего мини-таблетки амлодипина 2,5 мг и 5 мг, кандесартана 8 мг и 16 мг, индапамида 1,5 мг, покрытые пленочной оболочкой (вариант наполнения № 11).Fig. 8 shows a photograph of the developed polypill containing mini-tablets of amlodipine 2.5 mg and 5 mg, candesartan 8 mg and 16 mg, indapamide 1.5 mg, film-coated (filling variant No. 11).

Технически наполнение капсул мини-таблетками можно проводить тремя способами:Technically, filling capsules with mini-tablets can be done in three ways:

- автоматизированно с помощью капсулонаполняющей машины;- automatically using a capsule filling machine;

- вручную;- manually;

- с помощью дозаторов (индивидуальных счетчиков мини-таблеток).- using dispensers (individual counters for mini-tablets).

Claims

1. A solid dosage form of a polypill intended for the treatment of arterial hypertension, characterized in that it is a transparent capsule filled with mini-tablets weighing 60-70 mg, each film-coated, where one of the mini-tablets is a mini-tablet of indapamide included in an amount of 1.5 mg, in which the excipients contain lactose, aerosil, magnesium stearate, and a mixture of HPMC and sodium carboxymethylcellulose as a matrix-forming polymer, and the rest are a mixture of one or two mini-tablets containing amlodipine and, as excipients, lactose monohydrate, MCC and anhydrous calcium hydrogen phosphate in a weight ratio of 1:1:1, and one or two mini-tablets containing candesartan cilexetil in the form of an inclusion complex with beta-cyclodextrin in a weight ratio of 1:1, and as auxiliary substances - lactose monohydrate, MCC, povidone K-30, carmellose calcium and magnesium stearate, where the content of amlodipine in a mini-tablet is selected from 2.5 and 5 mg in each independently, and the content of candesartan in a mini-tablet is selected from 8 and 16 mg in each independently.

2. A method for producing a solid dosage form of a polypill intended for the treatment of arterial hypertension according to paragraph 1, which includes the following stages:

a) obtaining amlodipine mini-tablets by mixing the components, tabletting by direct compression and film coating;

b) obtaining mini-tablets of candesartan cilexetil by obtaining its inclusion complex with beta-cyclodextrin in a weight ratio of 1:1, followed by tabletting using wet granulation technology and film coating;

c) obtaining indapamide mini-tablets by mixing the components, tabletting by direct compression methods and film coating;

d) filling capsules with mini-tablets obtained in stages a, b, c.